DE671787C - Verfahren zur Darstellung von Pyrimidinverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Pyrimidinverbindungen Gegenstand des Patents 67o o95 ist ein Verfahren zur Darstellung von Pyrimidinverbindungen. Das Verfahren besteht darin, daß man Amidine von Alkyl- bzw. Aralkylcarbonsäuren mit Essigesterverbindungen, die außer einer Azninoalkyl- bzw. geschützten Aminoalkylgruppe oder einer in eine Aminoalkylgruppe überführbaren Gruppe eine Oxymethylen- oder v erätherte Oxymethylengruppe enthalten, zu entsprechenden 4.-Oxypyrimidinv erbindungen kondensiert, diese in an sich üblicher Weise in .die entsprechende 4-Aminopyrimidinverbindung umwandelt und die etwa in 5-Stellung vorhandene, in eine Aminoalkylgruppe überführbare Gruppe in an sich üblicher Weise in diese Gruppe überführt.
• Es wurde weiterhin gefunden, daß man zu den technisch wertvollen 2-Alky1- bzw. 2-Aralkyl--.-amino-5-aminoalkylpyrimidinen auch dann gelangt, wenn man an Stelle der obengenannten substituierten Essigsäureesterverbindungen Essigsäurenitrilverbindungen, die einerseits eine Oxymethylen- bzw. verätherte Oxymethylengruppe oder eine Carbonsäureestergruppe, andererseits eine Aminoalkyl-bzw. eine geschützte Aminoalkylgruppe oder einen in die Aminoalkylgruppe überführbaren Rest am a-Kohlenstoffatom gebunden enthalten, mit Amidinen von Alky 1- bzw. Aralkv 1-carbonsäuren zu 2-Alkyl- bzw. 2-Aralkyl-¢-aminöpyrimidinen kondensiert und die in 6-Stellung etwa vorhandene Oxo- bzw. Oxygruppe nach an sich bekannten Arbeitsweisen in Wasserstoff und die etwa in , 5-Stellung stehende, in eine Aminoalkylgruppe überführbare Gruppe in an sich üblicher Weise in diese Gruppe umwandelt.
• Läßt man z. B. Acetamidin auf ein Acetonitril einwirken, das einerseits durch den Formylrest, andererseits durch eine Acylatriinoalkylgruppe oder eine andere in die Aminoalkylgruppe überführbare Gruppe substituiert ist, so erhält' man zunächst 2-Alkyl-4.-.aminopyrimidine, die in 5-Stellung eine Acylaminoalkylgruppe bzw. einen anderen in die Aminoalkylgruppe überführbaren Substituenten enthalten. Die in 5-Stellung stehende Gruppe wird in an sich bekannter, im Patent 670 o95 bereits gekennzeichneter Weise in die Aminoalkylgruppe umgewandelt. Eine Acylaminoalkylgruppe wird z. B. zur Aminoalkylgruppe verseift. Andere Substituenten, die in die Aminoalkylgruppe übergeführt werden können, sind Carbonsäureester-, Garbonsäureamid-, Alkylcarbonsäure- und Alkylcarbonsäureestergruppen, ferner Oxy- und Alkoxyalkylgruppen und die Cyangruppe. Die Alkylcarbonsäure- und .die All:ylcarbonsäureestergruppen werden zunächst in die Carbonsäureamidgruppe umgewandelt ueL

  letztere nach den üblichen Abbaureaktioriez@'

  in die Aminoalkylgruppen übergeführt..

  Carbonsäureestergruppe wird gleichfallsi

  nächst in die Amidgruppe und diese in die; Cyangruppe umgewandelt. Cyangruppen werden zu den Aminoalkylgruppen reduziert, Oxyalkyl- und Alkoxyalkylgruppen werden zweckmäßig über die Halogenalkylgruppe in die Aminoalkylgruppe umgewandelt.
• Kondensiert man eine Ami,dinverbindung mit einem Acetonitril, das einerseits durch eine Carbonsäureestergruppe, andererseits durch eine Aminoalkvl- bzw. geschützte Aminoalkylgruppe oder einen in die Aminoalkylgruppe überführbaren Rest substituiert ist, so erhält man zunächst 2-Alkyl-4-amÜ'o-6-oxypyrimidine, die in 5-Stellung eineAminoalkyl- bzw. geschützte Aminoalkylgruppe oder einen in die Aminoalkylgruppe überführbaren Rest enthalten. In diesen Verbindungen wird einerseits die 6-Oxygruppe zunächst durch Halogen, z. B. durch Einwirken von Phosphorhalogeniden, und dann unter Einwirken von reduzierenden Mitteln, z. B. Zinkstaub, durch Wasserstoff ersetzt, andererseits ein in 5-Stellung etwa vorhandener, in die Aminoalkylgruppe überführbarer Rest in der oben gekennzeichneten Weise in die Aminoalkylgruppe umgewandelt.
• Die als Ausgangsstoffe für die synthetische Herstellung des Vitamins B1 technisch wichtigen2 A1ky1-4-amino-5-aminoalkylpyrimidine sind bisher synthetisch noch nicht hergestellt worden. Gemäß vorliegender Erfindung ist für die Herstellung der neuen Stoffe ein Mehrstufenverfahren erforderlich, bei dem die neuen Stoffe durch die Vereinigung verschiedener chemischer Umsetzungen aus bekannten Ausgangsstoffen über verschiedene bisher nicht bekannte Zwischenprodukte hinweg erhalten werden. Ob mittels dieser neuen Umsetzungen die Umwandlung der durch bestimmte Substituenten gekennzeichneten Ausgangsstoffe und der daraus entstehenden Zwischenprodukte indie 2-Alkyl-4-amino-5-aminoalkylpyrimidine möglich sein würde, war auf Grund bekannter Tatsachen nicht vorauszusehen, zumal in der Pyrimidinreihe bekannte Umsetzungen zeigen, daß das Verhalten der Pyrimi:dinverbindungen gegenüber chemischen Reagenzien von den vorhandenen Substituenten wesentlich. beeinflußt wird und im vorliegenden Falle angesichts der in .I- und 5-Stellung geforderten Substituenten Orthokondensationen zwischen den bei den Umsetzungen auftretenden o-ständigen Gruppen zu befürchten waren. Auf Grund der bekannten Umsetzungen nichtsubstituierter Cyanessigester mit Amidinen zu 4.-Amino-6-oxypyrimi.dinen oder mit Guanidin zu 21, 4-Diaminobarbitursäure bzw. mit Harnstoff zu 4. Aminobarbitursäure, also zu in der 5-Steljüng unsubstituierten Pyrimidinverbindungen, iIconnte man daher nicht wissen, ob die durch eine Aminoalkylgruppe oder durch eine in diese überführbare Gruppe substituierten Cyanessigester bzw. die daraus erhaltenen Zwischenprodukte für die Darstellung der 2-Allcyl-4-amino-5-aminoalkylpyrimidine geeignet sein würden. Das ergibt sich auch aus dem bekannten, wenig glatten Umsetzungsverlauf bei der Kondensation eines substituierten Cyanessigesters, nämlich des Cyanbernsteinsäureesters, mit Harnstoff, bei der inschlechter AusbeuteverschiedenePyrimidinabkömmlinge und schwer abtrennbare Nebenprodukte erhalten wurden. Auch ,die bekannte Darstellung des 2, 4-Dioxy-5-aminomethylpyrimidins aus 2-Äthylmercapto-d.-oxypyrimidin-5-essigester ließ die Darstellung der 2-Alkyl-4-amino-5-aminoalkylpyrimidine gemäß vorliegender Erfindung nicht voraussehen, zumal bekannt ist, ,daß der 2-Äthylmercapto-4-chlorpyrimi@dyl-5-essigester bei der Behandlung mit Ammoniak unter o-Kondensation der in 4- und 5-Stellung stehenden Substituenten das Laktam der 2-Äthvlmercapto-.4-aminopyrimidin-5-essigsäure liefert. Angesichts der bekannten Tatsachen ist es überraschend, daß auf dem nach der vorliegenden Erfindung eingeschlagenen neuen Weg die 2-Alkyl-4-amino-5-aminoalkylpyrimidine in glatter Weise erhalten werden können. Der neue Weg zur Herstellung der für die Synthese des Vitamins B, wichtigen Ausgangsstoffe stellt somit eine bemerkenswerte Bereicherung der Technik dar. Beispiel i 81 g Cyanbernsteinsäureester und 4i,6 g salzsaures Acetamidin werden mit einer Lösung von io g Natrium in Zoo ccm absolutem Alkohol 4 Stunden gekocht. Nach Zusatz von Zoo ccm Wasser und wenig verdünnter Essigsäure kristallisiert der 2-Methyl-4-amino-6-oxypyrimidin-5-essigester aus. Die Verbindung kann aus 8o°/oiger Essigsäure umkristallisiert werden.
• 41 g dieses Kondensationsproduktes werden mit 4oo ccm Phosphoroxychlorid 3 Stunden gekocht. Es erfolgt Lösung. Der Überschuß des Phosphoroxychlorids wird unter vermindertem Druck abdestilliert. der Rückstand mit Wasser und Ammoniak unter Abkühlen versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Lösemittels wird mit i Liter Alkohol und 5oo cem Wasser zum Kochen erhitzt. Dann werden 120 g Zinkstaub eingetragen und es wird noch ¢ Stunden gekocht. Man saugt vom Zinkschlamm ab, verdampft zur Trockne, digeriert kalt mit Kaliumcarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Nach Abdampfen des Lösemittels hinterbleibt der 2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-essigester in farblosen, prismatischen Kristallen, die aus Benzol umkristallisiert werden. Schmelzpunkt r68°.
• 15 g dieser Verbindung werden mit 12o ccm 2o °/oigem methylalkoholischem Ammoniak 8 Stunden im Autoklaven auf 12o bis 13o° erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und mit wenig Methylalkohol gewaschen. Das erhaltene 2-Methyl-4-aminopyrim.idin-5-acetamid schmilzt bei 25o°. Die Weiterverarbeitung zum 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidin erfolgt in der im Hauptpatent 670095 beschriebenen Weise.
• Beispie12 Zu einer Lösung von Zoo Teilen Äthoxymethyleninalonitril (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.55 [1922], S. 3441) in Alkohol wird eine Lösung von 78 Teilen Acetamidinhvdrochlorid in Alkohol, die zuvor mit der berechneten Menge Natriumäthylat versetzt und filtriert ist, tropfenweise unter Eiskühlung zugefügt. Nach 12stündigem Stehen wird das gebildete 4-Amino-5-cyan-2-methylpy rimidin abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man feine, verfilzte Nadeln vom Schmelzpunkt 249°. Das Pikrat kristallisiert aus Wasser in Nadeln vom Schmelzpunkt 215° unter Zersetzung.
• 1 o Teile 4-Amino-5-cyan-2-methylpyrimidin werden in Eisessig gelöst, das gleiche Volumen Chloywasserstoff-Eisessig sowie 1o Teile Palladiumkohle-Katalysator (1 :4) zugefügt und mit Wasserstoff geschüttelt. Nach 2 Stunden sind :2 Mol Wasserstoff aufgenommen. -Es wird mit dein gleichen Volumen Wasser verdünnt, filtriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne gedampft. Das gebildete 2-Methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimi-dindihydrochlorid wird aus wässerigem Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 268°. Die Ausbeute ist quantitativ. Das Pikrat schmilzt bei 224,50 unter Zersetzung.
• Die entsprechende 2-Äthylverbindung erhält man bei Anwendung von 9o Gewichtsteilen Propionam.idinhydrochlorid an Stelle von 78 Gewichtsteilen Acetamidinhydrochlorid. Das dabei gebildete 4-amino-5-cyan-2-äthylpyrimidin schmilzt bei 1980.
• Durch katalytische Reduktion inder oben angegebenen Weise entsteht daraus das 2-Äthyl-4-am.ino-5-aminomethylpyrimidin, dessen bihydrochlorid bei 25o° schmilzt. Die freie Base bildet mit Benzaldehyd eine in Äther schwer lösliche Verbindung. Beispie13 23 g Natrium werden in 2 Liter wasserfreiem Alkohol gelöst und zusammen mit 170 g salzsaurem Phenylacetamidin und 199 g Cvanbernsteinsäureester 6 Stunden gekocht. Die alkoholische Lösung wird salzsauer gemacht und der Alkohol mit Wasserdampf abgetrieben. Der wässerige Rückstand wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und dreimal mit Äther ausgeschüttelt. Aus der wässerigen Lösung fallen mit Essigsäure Kristalle aus, die- höher als 300° schmelzen. Sie sind der 2-Benzyl-4-amino-6-oxypyrimidin-5-essigester.
• 50g dieser Substanz werden mit 20o ccm Phosphoroxychlorid 11/2 Stunden gekocht. Die klare Lösung wird mit Eiswasser zerlegt und mit Natriumacetat abgestumpft. Dann wird mit Methylenchlorid dreimal ausgeschüttelt und das Methylenchlorid mit Natronlauge und Wasser behandelt. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Methylenchlorids hinterbleiben Kristalle des 2-Benzyl-4-amino-6-chlorpyrimildin-5-essigesters vom Schmelzpunkt r36°. Sie können aus Aceton umkristallisiert werden.
• 20 g dieser Substanz werden mit 3 Liter Wasser und Zoo g Zinkstaub 5 Stunden gekocht. Der Zinkstaub wird heiß abgesaugt und die Lösung mit Schwefelwasserstoff vom Zink befreit. Nach der Entfernung des Sulfidniederschlages wird die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen gebracht und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert. Sie schmelzen bei 13o°. Man erhält so den 2-Benzyl-4-aminopyrimidin-5-essigester.
• 1o g dieser Substanz werden mit Zoo ccm methylalkoholischem Ammoniak 3 Stunden im Autoklaven auf ioo° erhitzt. Nach dein Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Benzyl-4-aminopyrimidin-5-acetamvdvom Schmelzpunkt 239°. Es wird in der in Beispiel 5 des Hauptpatents angegebenen Weise in das salzsaure 2-Benzyl-4-aminopyrimidyl-5-methylaminvom Schmelzpunkt 261° (unter Zersetzung) umgewandelt. Beispiel4 40,7 g Äthoxvinethylenmalodinitril werden in i o0 ccm absolutem Alkohol gelöst und auf 5° gekühlt. Innerhalb 1 Stunde wird eine kalte Lösung von 7,7 g Natrium in 15o ccm absolutem Alkohol, zu der 56,79 salzsaures Phenylacetamidin hinzugefügt werden, eingetropft. Danach wird 12 Stunden bei 2o° gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach dem Klären mit Tierkohle wird die Lösung bis zum Verschwinden der kongosauren Reaktion mit Natriumacetat versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so weiße Nadeln des 2-Benzy1-4-amino-5-cyanpyrimidins vom Schmelzpunkt 18o°.
• 5,39 dieser Substanz werden in 6o ccm n-Salzsäure gelöst und 50 ccm Methanol hinzugefügt. Die Lösung wird mit o,5. g kolloidalem Palladium in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, ,bis etwa 1300 ccm Wasserstoff aufgenommen sind. Dann wird vom Katalysator abgesaugt und,die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird aus Alkohol-:@ther bis zum Schmelzpunkt 26i° umkristallisiert. Man erhält so das salzsaure Salz des ?-Benzyl-4-aminopyrimidin-5-methylamins. Beispiel 5 Eine Lösung von 22 g Natrium in 50o ccm absolutem Alkohol wird m-it i06,5 ccm Cyanessigester und 2395 g Bromäthylphthalim-id Stunden bis zur neutralen Reaktion gekocht. Der Alkohol wird dann mit Wasserdampf abgeblasen und das zurückbleibende Öl in Methvlenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren .des Lösemittels hinterbleibt der Phthalimidoäthylcyanessigester als ein rötliches Öl. 262 g dieses Rohproduktes werden mit 86,7 g salzsaurem Acetamidin und einer Lösung von 21,1 g Natrium in 500 ccm absolutem Alkohol 6 Stunden gekocht. Danach wird das Umsetzungsgemisch schwach angesäuert und der Alkohol mit Wasserdampf abgeblasen. Der nicht flüchtige Rückstand wird mit Natronlauge versetzt und durch Ausschütteln mit Äther von den ungelösten Anteilen getrennt. Aus der wässerig-alkalischen Lösung fallen nach :dem Ansäuern mit Essigsäure langsam Kristalle des 2-Methyl-4-amino-5-phthalimidoäthyl -6-oxypyrimidins vom Schmelzpunkt 3i7° aus. 43 g dieser Verbindung «-erden mit 250 ccm Phosphoroxydchlorid 4 Stunden gekocht. Die klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und darauf mit Eiswasser zerlegt. Die salzsaure Lösung wird mit Natriumacetat abgestumpft und der Niederschlag abgesaugt. Es wird mehrmals mit eiskalter verdünnter Natronlauge digeriert und abgesaugt. Die unlöslichen Anteile werden aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Methyl-4-amino-5-phthalimi-doäthyl - 6-chlorpyrimidin in weißen Krvstallen vom Schmelzpunkt 231 °. io g :dieser Verbindung werden mit 5o ccm Hydrazinhydrat :4 Stunden auf :dem Wasserbad erhitzt. Aus der zunächst klaren Lösung haben sich danach Kristalle abgeschieden, die abgesaugt werden. Sie werden mit verdünnter Salzsäure digeriert und erneut abgesaugt. Die unlöslichen Anteile sind Phth,alsäurehvdrazid. Aus dem Filtrat fällt die Pikrinsäure ein Pikrat, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 195 bis i96° schmilzt. Es ist das Pikrat des 2-Methyl-4-amino-6-hydrazino-5-aminoäthylpyri:mi:dins. 5 g dieser Verbindung werden mit 5o ccm verdünnter Schwefelsäure verrieben und zur Entfernung der Pikrinsäure mehrmals mit Äther extrahiert. Die farblose schwefelsaure Lösung wird auf 6o° erwärmt und allmählich mit einem überschuß von Kupfersulfat versetzt. Nach mehreren Stunden hat die Stickstoffentwicklung aufgehört. Man entfernt das Kupfer aus der Lösung mit Schwefelwasserstoff und fällt das klare Filtrat mit Pikrinsäure. Man erhält gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 229°. Aus dem Pikrat erhält man in üblicher Weise ein salzsaures Salz vom Schmelzpunkt 264°. Es ist .das 2-Methyl-4Jamino-5-aminoäthylpyrimidinhy drochlorid. Beispiel 6 a5og Kupfersalz des Oxymethylenmalodinitrils werden mit 94,5 g salzsaurem Acetamidin und 5 Liter Alkohol 5 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Man entfernt das Kupfer aus der Lösung mit Schwefelwasserstoff und versetzt das klare Filtrat des Sulfidniederschlages mit Natriumacetat bis zum Verschwinden der kongosaurenReaktion. Das 2-Methyl-4-amino-5-cvanpyrimidin fällt dabei in Kristallen aus. Sie schmelzen nach dem Umkri,stallisieren aus verdünntem Alkohol bei 215°. Die Weiterverarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2.
• Das als Ausgangsmaterial verwandte Kupfersalz wird folgendermaßen hergestellt: 94 g Ä thoxvmethvlenmalodinitril werden mit 500 ccm Wasser digeriert. Tropfenweise wird unter lebhaftem Rühren i Liter n-Natronlauge zugefügt. Die Temperatur wird dabei durch Eiskühlung auf io bis 2o° gehalten. Zum Schluß wird zu der neutralen Lösung eine wässerige Lösung von 125 g Kupferacetat hinzugefügt. Es scheidet sich das Kupfersalz des Oxymethylenmalodinitrils in graugrünen Kristallen ab, die zweckmäßig unmittelbar weiterverarbeitet werden.

Claims (1)

1. PATEN TANSPRUCH : Verfahren zur Darstellung von Pyrimidinverhindungen, dadurch gekennzeichnet, .daß .man in weiterer Ausbildung des Verfahrens des Patentes 670o95 Essigsäurenitrilverhindungen, die einerseits eine Oxymethylen- bzw. verätherte Oxymethylengruppe oder eine Carbonsäureesteräruppe, andererseits eine Aminoallcyl-bzw. eine geschützte Aminoalkylgruppe oder einen in eine Aminoalkylgruppe überführbaren Rest am a-Kohlenstoffatom gebunden enthalten, mit Amidinen von Alky 1- bzw. Aralkylcarbonsäuren zu a-Allcyl- bzw. 2- Aralkyl-4-aminopyrimidineri kondensiert und die in 6-Stellung etwa vorhandene Oxo- bzw. Oxygruppe nach an sich bekannten Arbeitsweisen in Wasserstoff und die etwa in 5-Stellung vor-;, handene, in eine Aminoalkylgruppe über-- fährbare Gruppe in an sich üblicher Weise in diese Gruppe umwandelt.