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Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden
6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd ist als pharmazeutisch wertvolle
Verbindung bekannt. Es ist ferner bekannt, daß diese Verbindung sowie ihre in 3-Stellung
durch eine Alkylgruppe substituierten Derivate durch Umsetzung von 3-Chlor-4,6-disulfamylanilin
mit Ameisensäure oder deren Homologen mit Ausbeuten von etwa 80% hergestellt werden
können.
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Es wurde nun gefunden, daß man 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadia.zin-1,1-dioxyde
der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen
und R1 ein Wasserstoff oder Chloratom darstellen, in höheren Ausbeuten erhält, wenn
man ein 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd der allgemeinen
Formel
in wäßrigem, alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa
60° C mit Permanganat oxydiert.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Ausbeuten von 94 bis 96%
erzielt.
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Die Ausgangsstoffe sind in der Literatur nicht vorbeschrieben und
werden durch Kondensation von 3-Chlor- bzw. 2,3-Dichlor-4,6-disulfamylanilin mit
Formaldehyd oder dessen Homologen in Ausbeuten von etwa 96 bis 97% hergestellt.
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Man erhält demnach die 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde
der oben angegebenen allgemeinen Formel, ausgehend von 3-Chlor-4,6-disulfamylanilnen,
in Ausbeuten von etwa 90 bis 93%. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft
mit Kaliumpermanganat und in Gegenwart von etwa 2 Mol Natronlauge pro Mol Ausgangsstoff
durchgeführt, da bei Anwendung dieser Menge an Alkali sowohl das Ausgangsmaterial
als auch das Endprodukt in Lösung bleiben.
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Das Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert. . Beispiel
1 8,9 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (F. 258°
C) werden in einer Mischung aus 50 ccm n-Natronlauge und 20. ccm Wasser gelöst und
zu der Lösung 56 ccm einer 6%igen wäßrigen Kaliumpermanganatlösung in kleinen Anteilen
oder auf einmal hinzugefügt. Die Temperatur steigt auf 40 bis 45° C, während die
Farbe des Permanganats schon früher verschwunden ist. Man läßt einige Stunden stehen,
filtriert den braunen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und säuert das gelbe
Filtrat mit etwa 4,7 ccm konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 3 an. Es fällt
ein kristalliner Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang in Eiswasser
gekühlt; die Kristalle werden dann abgenutscht, mit Wasser halogenfrei gewaschen
und getrocknet. Man erhält etwa 8,4 g 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
; F. 347°C (Zersetzung);
Beispiel 2 6,2 g 3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
(F. 246° C unter Zersetzung) werden in einer Mischung aus 40 ccm n-Natronlauge und-
60 ccm Wasser gelöst; sodann werden zu der Lösung 40 ccm einer 6%igen wäßrigen Kaliumpermanganatlösung
kalt hinzugefügt und die Lösung etwa 1/2 Stunde bei 40° C gerührt. Eventuell noch
vorhandenes Permanganat wird .durch Zugabe einiger Tropfen Bisulfitlösung zerstört.
Der braune . Niederschlag wird abfiltriert und mit 30 ccm Wasser gewaschen. Das
gelbe Filtrat wird mit 1 g Tierkohle entfärbt und filtriert und dann die fast farblose
Lösung mit etwa 4 ccrn konzentrierter Salzsäure auf den pa-Wert 2 bis 3 angesäuert,
worauf gleichmäßige Kristalle ausfallen. Nach Kühlen in Eiswasser werden die Kristalle
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 5,7 g 3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
erhalten; F. 335° C (Zersetzung). Das Produkt färbt sich bereits bei 330° C dunkel.
Das Produkt kann aus etwa der 200fachen Menge heißen Wassers praktisch ohne Verlust
umkristallisiert werden.
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Beispiel 3 0,9 -g 5,6-Dichlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
(F. 298 bis 299° C) werden kalt in 5,6 ccm einer n-Natriumhydroxydlösung gelöst;
dann wird zu der Lösung 5,2 ccm 6%ige Kaliumpermanganatlösung zugefiührt. Danach
läßt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur stehen und entfärbt
nach Absetzen des Mangandioxydschlamms das schwachrosägefärbte Reaktionsgemisch
durch Zugabe einiger Tropfen Natriumbisulfitlösung. Nach Abfiltrieren des Mangandioxyds
wird das Filtrat mit 0,6 ccm konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf das Produkt
in Form von gleichmäßigen kurzen Kristallnadeln ausfällt, die abfiltriert, mit 1
ccm Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40° C bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet werden. Man erhält 0,9 g 5,6-Dichlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd;
F. 333°C.
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Die in den einzelnen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe können
in der folgenden Weise hergestellt werden a) 14,25 g 3-Chlor-4,6-disulfamylanilin
werden mit 80 ccm Wasser angeschlämmt, darauf werden 4 ccm einer etwa 41 %igen Formaldehydlösung
hinzugefügt. 14,3 g des 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds
werden erhalten (Ausbeute: 96,40/0). . b) 2_,85g 3-Chlor-4,6-disulfamylanihn werden
mit 0,48 g Acetaldehyd und 16 ccm Wasser (etwa 6 Stunden lang) erwärmt. 3 g des
3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds werden
erhalten (Ausbeute 96,50%).
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c) 3,25g 2,4-Disulfamyl-5,6-dichloranihn werden mit 20 ccm Wasser
und 0,83 ccm einer 90,70/0igen ' Formaldehydlösung vermischt und die Mischung 2
Stunden unter Rückfluß gekocht. 3,3 g des Rohproduktes werden erhalten; nach Umkristallisieren
aus heißem Aceton erhält man 3,05 g 5,6-Dichlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzotlüadiazin-1,1-dioxyd
(Ausbeute 90,50%).