-
Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Abkömmlingen der Barbitursäure
Es wurde gefunden, daB Barbitursäuren bzw. Thiobarbitursäuren mit ringgebundenen
Methyhmercaptoäthyl-Gruppen pharmakologisch vor ähnlichen bekannten Barbitursäurederivaten
besondere Vorteile haben insofern, als sie bei gleicher narkotischer Wirkung schneller
aus dem Körper wieder ausgeschieden werden. Sie sind daher insbesondere als Einschlafmittel
und zur Verwendung für Kurznarkosen geeignet.
-
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
wobei mindestens einer der Reste R die Gruppe C H3 * S - C H2 - C H2 - darstellt,
während die anderen Reste R ein Wasserstoffatom oder einen beliebigen organischen
Rest, wie eine Aralkyl-; Aryl-, Cycloalkyl-oder gesättigLie oder ungesättigte Alkylgruppe
bzw. einen stickstoff- oder halogenhaltigen Rest, und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
bedeuten. Vorzugsweise ist ferner mindestens einer der beiden am Stickstoff haftenden
Reste R ein Wasserstoffatom. Bei derartigen Verbindungen handelt es sich um zur
Salzbildung befähigte Barbitursäuren, die man leicht durch Einwirkung entsprechender
Basen in die Salze, besonders in die Alkali- oder Erdalkahsalze, überführen kann.
Diese Salze bieten vermöge ihrer Löslichkeitseigenschaften spezielle Vorteile bei
der therapeutischen Verwendung. Besonders das Natriumsälz ist wegen seiner Wasserlöslichkeit
zu Injektionszwecken geeignet.
Die wichtigsten nach der Erfindung
hergestellten Verbindungen enthalten den charakteristischen Rest C H3 - S
- CH, - CH,-- am Kohlenstoffatom 5 des larbitursäureringes und entsprechen
folgenden Formeln:
Hierin bedeutet Y = O oder S; R1 = Wasserstoff oder ein beliebiger organischer Rest,
besonders ein Kohlenwasserstoffrest.
-
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man -entweder.
zur Barbitursäure-Synthese verwendbare, substituierte, funktionelle Derivate der
Malonsäure, wie deren Ester, Amide, Nitrile oder Halogenide, mit Harnstoff, dessen
analogen oder substituierten Abkömmlingen ringschließend kondensiert und hierbei
die Kondensationspartner sowählt, daßmindestens einer von ihnen durch eine CH, -
S - C Hz - C H2 -Gruppesubstituiert ist oder daß man Barbitursäuren bzw. Thiobarbitursäuren,
die noch mindestens ein austauschfähiges Wasserstoffatomenthalten,mit den C H3 -
S. # E HZ - C H2 -Rest abgebenden Mitteln behandelt. Die nach beiden Verfahren erhaltenen,
durch mindestens eine CH, - S C H2 - C HZ -Gruppe substituierten Barbitursäureabkömmlinge
kann man dann gegebenenfalls in an sich üblicher Weise in ihre Salze, vorzugsweise
in die zu Injektionszwecken geeigneten Alkali- oder Erdalkalisalze, überführen.
-
An Stelle der Harnstoff- bzw. Thioharnstoffkomponente der soeben beschriebenen
Kondensationsreaktion kann man auch unsubstituierte oder substituierte Harnstoffabkömmlinge,
wie Guanidin, Thioharnstoffe, Isoharnstoffäther, Dicyandiamidin, verwenden. Man
erhält dann Zwischenprodukte, welche man in üblicher Weise (z. B. durch Hydrolyse
von Imino- oder Cyangruppen) in solche Barbitursäuren bzw. Thiobarbitursäuren überführt,
wie sie auch nach dem vorher beschriebenen Verfahren zugänglich sind.
-
Aus den USA.-Patentschriften 2 354 232 und 2 388 024 sowie aus der
britischen Patentschrift 595 867 sind sehr ähnliche Barbitursäureabkömmlinge bekannt,
welche an Stelle des für vorliegende ErfindungcharakteristischenSubstituentenCHs
- S - CH,
C H2 -Reste der Formel C H2 - C H2 - S - C H2 . C H2 bzw. CH, -
CH, - S - CH2 tragen. DieAnwendung solcher Verbindungen war-durch Einführung entsprechender
Präparate in die therapeutische Praxis versucht worden. Es traten jedoch unangenehme
Nebenerscheinungen äuf, die auf relativ hohe toxische Wirkungen der entsprechenden
Derivate schließen ließen. Umfangreiche Vergleichsversuche am Tier ließen erkennen,
daß die Verbindungen nach vorliegender Erfindung gegenüber den ähnlichsten aus den
genannten Patentschriften bekannten Derivaten wirksamer und gleichzeitig .ungiftiger
sind. Das ist vermutlich dadurch bedingt, daß die nach der Erfindung hergestellten
Barbitursäuiederivate den physiologischen Methylthioäthylrest enthalten, wie er
auch im Methionin vorliegt. - Beim Entgiftungsprozeß dürfte die labile Methylgruppe
mit ihrer I:eberschutzwirkung die .Verträglichkeit der Verbindungen erhöhen, was
bei den bekannten Barbitursäurederivaten nicht der Fall sein kann. Daher sind die
erfindungsgemäß dargestellten Barbitursäurederivate als - Einschlafmittel und für
Kurznarkosen besonders geeignet. .Beispiel r 5-ß-Methylmercapto-äthyl-5-äthyl-barbitursäure
Verfahren: Kondensation von disubstituiertem Malonester mit Harnstoff a) ß-Methylmercaptoäthyl-malonsäurediäthylester
In einem mit Rückflußkühler, Thermometer, Tropftrichter, Rührvorrichtung und Wasserbad
versehenen Kolben werden =6o g Malonsäurediäthylester mit einer Auflösung von 23
g Natrium in 46o ccm absolutem Alkohol versetzt und unter Rühren auf 7o° erwärmt.
Im Verlauf 1/2 Stunde werden unter dauerndem Rühren 116 g ß-Methyhnercapto-äthylchlorid
eingetropft. 'Anschließend wird das Ganze 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit absolutem
Alkohol ausgewaschen und verworfen. Filtrat und Waschalkohol werden vereinigt und
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 750 ccm Äther gelöst, die Ätherlösung
zweimal mit je 50 ccm Wasser gewaschen und über Chlorkalzium getrocknet.
Die filtrierte Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert,
wobei der ß-Methylmercaptoäthyl-malonsäurediäthylester bei Kpls = 153 bis r54° als
farbloses Öl übergeht.
-
b) ß-Methylmercaptoäthyl-äthylmalonsäurediäthylester In der unter
a) benutzten Apparatur werden 8o g ß-Methyhnercaptoäthyl-malonsäurediäthylester
mit einer Auflösung von 7,85 g Natrium in =6o ccm absolutem Alkohol unter Rühren
auf 5o° erwärmt. Unter weiterem Rühren werden 419 Äthylbromid derart eingetragen,
daß die Temperatur nicht über 55° steigt. Das Ganze wird 6 Stunden bei 55° gerührt,
wobei nach je 2 Stunden je 5 g Äthylbromid durch den Kühler nachgegeben werden.
Die Aufarbeitung erfolgt wie oben. Der ß-Methyhnercaptoäthyl-äthylmalonsäurediäthylester
ist ein wasserklares Öl, das bei Kpo,$ = =2o bis i22° siedet.
-
c) 5 ß-Methyhnercaptoäthy1-5-äthylbarbitursäure In der unter a) verwendeten
Apparatur werden 6o g ß-Methyhnercaptoäthyl-äthyl-malonsäurediäthylester und 2o,6
g Harnstoff mit einer Auflösung von 15,8 g Natrium in 320 ccm absolutem Alkohol
versetzt und 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht.
Nach
dem Erkalten wird das ausgeschiedene Natriumkarbonat abgesaugt, mit absolutem Alkohol
ausgewaschen und verworfen. Filtrat und Waschalkohol werden im Vakuum eingedampft
und der Rückstand zweimal aus Wasser und einmal aus Benzol umkristallisiert. Die
so erhaltene 5-ß-Methylmercaptoäthyl-5-äthyl-barbitursäure . besteht aus farblosen
Kristallen, die bei 114 bis 115° schmelzen und sich in Wasser von Zimmertemperatur
etwa im Verhältnis i : Zoo lösen.
-
Zur Herstellung des Natriumsalzes wird eine Lösung von 15 g 5-ß-1Vlethylmercaptoäthy1-5-äthyl-barbitursäure
in 45 ccm Alkohol mit 65 ccm n-Natronlauge vermischt und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 45 ccm absolutem Alkohol aufgenommen und langsam mit 25o ccm
trockenem Äther versetzt. Die Fällung wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen
und aus 75 ccm absolutem Alkohol umkristallisiert. Das Natriumsalz der 5-ß-Methyhnercaptoäthyl-5-äthyl-barbitursäure
bildet farblose Kristalle, die sich sehr leicht in Wasser lösen. Der pH-Wert einer
io °/oigen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes ist io,3.
-
Beispiel 2 5, 5-Di-(ß-methylmercaptoäthyl)-barbitursäure Verfahren:
Kondensation von disubstituiertem Malonester mit Harnstoff a) Di-(ß-methylmercaptoäthyl)-malonsäurediäthylester
In der im Beispiel i a beschriebenen Apparatur werden 3709 ß-Methylmercaptoäthyl-malonsäure-diäthylester
(vgl. Beispiel i a) mit einer Auflösung von 36,3 g Natrium in 730 ccm absolutem
Alkohol versetzt und unter Rühren auf 7o° erwärmt. Nach Entfernung des Wasserbades
werden 183,2 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid so eingetragen, daß die Temperatur des
Reaktionsgemisches 75° nicht übersteigt; anschließend wird das Ganze unter weiterem
Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die weitere Verarbeitung wird analog den
Angaben im Beispiel i a durchgeführt. Der Di-(ß-methyl-mercaptoäthyl)-malonsäurediäthylester
wird als farbloses Öl vom KP", = 148 bis 15o° erhalten.
-
b) 5, 5-Di-(ß-methylmercaptoäthyl)-barbitursäure 33g Di-(ß-methylmercaptoäthyl)-malonsäure-diäthylester
und 9,65g Harnstoff werden mit einer Lösung von 7,4g Natrium in 148 ccm absolutem
Alkohol 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das
ausgeschiedene Material abgesaugt und mit absolutem Alkohol ausgewaschen. Filtrat
und `Jaschalkohol werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird
in 55 ccm Wasser aufgenommen und unter Rühren und Kühlung langsam mit Zoo ccm Salzsäure
(d = i,ig) versetzt. Die ausgefallene Barbitursäure wird abgesaugt, gut mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Aus diesem LösÜngsmittel
kommt die 5, 5-Di-(ß-methylmercäptoäthyl)-barbitursäure in farblosen Kristallen
vom Schmelzpunkt 128° heraus. Die Löslichkeit in Wasser bei Zimmertemperatur beträgt
etwa 1 : 12 ooo. Zur Ge-,vinnung des Natriumsalzes wird eine Lösung von 15 g 5,
5-Di-(ß-methylmercaptoäthyl)-barbitursäure in 6o ccm Alkohol mit 54,5 ccm n-Natronlauge
versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus 6o ccm absolutem Alkohol
umkristallisiert. Das Natriumsalz bildet farblose Kristalle, die in Wasser leicht
löslich sind, Der pH-Wert einer io °/pigen wäßrigen Lösung beträgt io,6.
-
Beispiel 3 5-ß-Methylmercaptoäthyl-barbitursäure Verfahren: Kondensation
von monosubstituiertem Maloriester mit Harnstoff 6o g ß-Methyhnercaptoäthyhnalonsäurediäthylester
(vgl. Beispiel i a) werden mit 23,1 g Harnstoff und einer Lösung von 17,7 g Natrium
in 370 ccm absolutem Alkohol in einem Autoklav 5 Stunden auf ioo° erhitzt.
Nach dem Erkalten wird das aus der Reaktionsmischung auskristallisierte Natriumsalz
der Barbitursäure isoliert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Zwecks Herstellung
der freien Säure werden 57 g Natriumsalz in 285 ccm Wasser aufgenommen und unter
Rühren und Kühlung allmählich mit 250 ccm Salzsäure (d = i,ig) versetzt.
Die Rohsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus siedendem Wasser unter
Zusatz von etwas Kohle umkristallisiert. Die 5-ß-Methylmercaptoäthyl-barbitursäure
wird so in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 147° erhalten, die sich in Wasser
bei Zimmertemperatur etwa im Verhältnis 1 : 145 lösen.
-
Beispiel 4 5-ß-Methylmercaptoäthyl-5-benzyl-barbitursäure Verfahren:
Kondensation von disubstituiertem Malonester mit Harnstoff a) ß-Methylmercaptoäthyl-benzylmalonsäurediäthylester
In der im Beispiel i a beschriebenen Apparatur werden ioo g ß-Methylmercaptoäthyl-malonsäurediäthylester
mit einer Auflösung von 9,8 g Natrium in 189 ccm absolutem Alkohol versetzt
und unter Rühren auf 70° erwärmt. Nach Entfernung des Wasserbades werden unter weiterem
Rühren 56,7 g Benzylchlorid so eingetragen, daß die Temperatur nicht über 75° steigt.
Das Ganze wird noch 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten
wird das gebildete Natriumchlorid abgesaugt und mit 25o ccm absolutem Alkohol ausgewaschen.
Filtrat und Waschalkohol werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird in 500 ccm Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird zweimal mit je
50 ccm Wasser gewaschen, über Chlorkalzium getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der ß-Methylmercaptoäthyl-benzyl-malonsäure-diäthylester
als farbloses Öl vom Kpo,4 = 16o bis 163° erhalten wird. b) 5 ß-Methylmercaptoäthyl-5-benzylbarbitursäure
88 g ß-Methylmercaptoäthyl-benzyl-malonsäure-diäthylester und 24g Harnstoff werden
mit einer
Lösung von 18,6 g Natrium in 370 ccm absolutem
Alkohol versetzt und unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten
wird vom ausgeschiedenen Natriumkarbonat abfiltriert und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 135 ccm Wasser aufgenommen und unter-Rühren und Kühlung langsam
mit 750 ccm Salzsäure (d - 1,1g) versetzt. Das ausgefallene Material wird
abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren
aus normal Butanol wird die 5-ß-Methylmercaptoäthyl-5-benzyl-barbitursäure in farblosen
Kristallen vom Schmelzpunkt 18q.° erhalten, die sich in Wasser von Zimmertemperatur
etwa im Verhältnis 1 : 12 ooo lösen.
-
Beispiels 5-ß-Methy1mercaptoäthy1-5-(d 1)-cyclohexenylbarbitursäure
Verfahren: Kondensation von disubstituiertem Cyanessigester mit Guanidinkarbonat
zum disubstituierten Cyanacetylguanidin; Verseifung der Cyan- und Iminogruppe und
Ringschluß zur Barbitursäure a) ß-Methylmercaptoäthyl-41-cyclohexenylcyanessigsäureäthylester
In der im Beispiel 1a erwähnten Apparatur werden. roo g d 1-Cyclohexenyl-cyanessigsäureäthylester
mit einer Auflösung von 11,9 g Natrium in 238 ccm absolutem Alkohol versetzt und
unter Rühren auf 7o° erwärmt. Nach Entfernung des Wasserbades werden 6o g ß-Methylmercaptoäthylchlorid
so eingetragen, daß die Temperatur des Gemisches nicht über 75° steigt. Das Ganze
wird 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht und analog den Angaben des Beispiels
1 a weiterverarbeitet. Bei der Fraktionierung im Vakuum wird der ß-Methyhnercaptoäthyl-d
1-cyclohexenyl-cyanessigsäureäthylester als farbloses Öl vom KP", = 142 bis 1q.5°
erhalten.
-
b) ß-Methylmercaptoäthyl-d 1-cyclohexenylcyanacetylguanidin In der
im Beispiel 1a angeführten Apparatur werden 74,7 g trockenes Guanidinkarbonat
mit 168 ccm trockenem Benzol und einer Auflösung von 12,1 g Natrium in 168 ccm Methanol
versetzt und q Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des
Wasserbades werden 61 g ß-Methylmercaptoäthyl-d 1-cyclohexenyl-cyanessigsäureäthylester
im Verlauf 1/2 Stunde eingetragen. Das Gemisch wird noch weitere 2 Stunden unter
Rühren unter Rückfluß gekocht. Das nach dem Erkalten abgesaugte und mit Wasser gewaschene
und getrocknete Kristallisat ist für die Weiterverarbeitung genügend rein. Nach
dem Umkristallisieren aüs Wasser schmilzt das ß-Methylinercaptoäthyl-dl-cyclohexenyl-cyanacetylguanidin
bei 251°.
-
c) 5-ß-Methylmercaptoäthyl-5-d l-cyclohexenylbarbitursäure 1o g ß-Methylmercaptoäthyl-d
1-cyclohexenyl-cyanacetylguanidin werden mit Zoo ccm 2o °/oiger Schwefelsäure 2,5
Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Mutterlauge wird unter Eiskühlung
mit 32 °/oiger Natronlauge vorsichtig auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7 eingestellt.
Das ausgefallene Material wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit
dem zuerst erhaltenen Niederschlag vereinigt. Das Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert,
wobei die 5-ß-Methylmercaptoäthyl-5-d 1-cyclohexenyl-barbitursäure in farblosen
Kristallen vom Schmelzpunkt 161° gewonnen wird.
-
Beispiel 6 5 ß-Methylmercaptoäthyl-5-äthyl-2-thiobarbitursäure Verfahren:
Kondensation von disubstituiertem Malonester mit Thioharnstoff Zoo g ß-Methylmercaptoäthyl-äthyl-malonsäurediäthylester
(vgl. Beispiel 1b), 29 g Thioharnstoff und eine Auflösung von 26,3 g Natrium in
526 ccm ab= solutem Alkohol werden 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit absolutem Alkohol
ausgewaschen und verworfen. Filtrat und Waschalkohol werden vereinigt und im Vakuum
eingedampft. Der Rückstand wird in 16o ccm Wasser aufgenommen und unter Rühren und
Eiskühlung langsam mit 300 ccm Salzsäure (d = 1,1g) versetzt. Die Fällung
wird abgesaugt, mit Wasser ausgewaschen und aus 50 °/öigem Alkohol umkristallisiert.
Die 5-ß-Methylmercaptoäthyl-5-äthyl-2-thiobarbitursäure wird so in leicht gelbstickigen
Blättchen vom Schmelzpunkt 126° erhalten.
-
Beispiel 7 5-ß-MethylmercaptoäthYl-5-äthYl-3-methylbarbitursäure Verfahren:
Kondensation von disubstituiertem Malonester mit Methylhamstoff in Gegenwart von
Natriumäthylat Zoo g ß-Methylmercaptoäthyl-äthyl-malonsäurediäthylester (vgl. Beispiel
1b) und 28,2 g Methylharnstoff werden mit einer Auflösung von 26,3 g Natrium in
526 ccm absolutem Alkohol 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem
Erkalten wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit absolutem Alkohol ausgewaschen
und verworfen. Filtrat und Waschalkohol werden vereinigt und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 175 ccm Wasser gelöst und erschöpfend ausgeäthert. Die etwa
8 g Substanz enthaltenden Ätherauszüge werden verwarfen, und die wäßrige Lösung
wird unter Eiskühlung und Rühren mit konzentrierter Salzsäure bis zur deutlich kongosauren
Reaktion versetzt. Die isolierte Rohsäure wird mit Wasser gewaschen -und aus Alkohol
umkristallisiert. Die 5-ß-MethylmercaptoäthYl-5-äthYl-3-methyl-barbitursäure wird
so in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 74 bis 76° erhalten.
Beispiel
8 5, 5-Di-(ß-methylmercaptoäthyl)-3-metÜylbarbitursäure Verfahren: Kondensation
von disubstituiertem Malonester mit Methylharnstoff 114 g Di-(ß-methylmercaptoäthyl)-malonsäure-diäthylester
(vgl. Beispiel 2 a) und 27,4 g Methylhamstoff werden mit einer Auflösung von 25,5
g Natrium in 5i0 ccm absolutem Alkohol 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht.
Nach dem Erkalten wird von ausgeschiedenem Natriumkarbonat abültriert, das Filtrat
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 156 ccm Wasser aufgenommen.
In diese Lösung werden unter Rühren und Eiskühlung 125 ccm Salzsäure (d = i,ig)
eingetragen. Die ausgefällte Rohsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus
5o°/°igem Alkohol umkristallisiert. Die 5, 5-Di-(ß-methylmercaptoäthyl)-3-methyl-barbitursäurebüdetfarblose
Kristalle, die bei iig° schmelzen. Zwecks Gewinnung des Natriumsalzes werden 15
g Säure in 6o ccm Alkohol gelöst und mit 52 ccm n-Natronlauge versetzt. Die Mischung
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 55 ccm siedendem absolutem Alkohol
gelöst. Beim Erkalten scheidet sich das Natriumsalz der 5, 5-Di-(ß-methylmercaptoäthyl)-3-methyl-barbitursäure
in farblosen Kristallen ab.
-
Beispiel g 5, 5-Di-(ß-methyhnercaptoäthyl)-2-thio-barbitursäure Verfahren:
Kondensation von disubstituiertem Maionester mit Thioharnstoff ii4gDi-(ß-methylmercaptoäthyl)-malonsäurediäthylester
(vgl. Beispiel 2a) und 27,4g Thioharnstoff werden mit einer Lösung von 25,5 g Natrium
in 510 ccm absolutem Alkohol 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Die
nach dem Erkalten vom ausgeschiedenen Niederschlag abfiltrierte alkoholische Lösung
wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in 153 ccm Wasser aufgenommen
und unter Rühren und Eiskühlung mit iio ccm Salzsäure (d = i,ig) versetzt. Die isolierte
Rohsäure wird mit Wasser gewaschen und aus 5o°/°igem Alkohol umkristallisiert. Die
5, 5-Di-(ß-methyhmercaptoäthyl)-2-thio-barbitursäure wird so in gelben Kristallen
vom Schmelzpunkt i62° erhalten.
-
Zur Darstellung des Natriumsalzes werden 15 g Säure .in 6o ccm Alkohol
gelöst und mit 52 ccm n-Natronlauge vermischt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches
im Vakuum erhaltene Rückstand wird -in 35 ccm heißem absolutem Alkohol gelöst. Beim
Erkalten scheiden sich gelbe Kristalle von 5, 5-di-(ß-methylmercaptoäthyl)-2-thio-barbitursaurem
Natrium ab.
-
_ Beispiel io 5-ß-Methylmercaptoäthyl-5-phenyl-barbitursäure Verfahren:
Kondensation von disubstituiertem Malonester mit Harnstoff a) Phenyl-ß-methyImercaptoäthyl-malonsäurediäthylester
236g Phenylmalonsäurediäthylester werden mit einer Lösung von 23 g Natrium in 46o
ccm absolutem Alkohol unter Rühren auf 70° erwärmt. Im Verlauf einer halben Stunde
werden -1i6 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid unter Rühren in obige Mischung eingetropft,
wobei die Temperatur des Gemisches um etwa 5° steigt. Das Ganze wird 6 Stunden unter
Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag
abgesaugt und mit absolutem Alkohol ausgewaschen. Filtrat und Waschalkohol werden
vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in r,51 Äther' aufgenommen,
die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei der Phenyl ß-methylmercaptoäthyl-malonsäurediäthylester
bei Kp°,4 = =7o bis z72° als farbloses Öl übergeht.
-
b) 5-Phenyl-5-ß-methylmercaptoäthyl-barbitursäure go g Phenyl-ß-methylmercaptoäthyl-malonester
und 26,1 g Harnstoff werden mit einer Lösung von 2o g Natrium in 40o ccm absolutem
Alkohol 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird vom
ausgeschiedenen Niederschlag abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird mit 250 ccm Wasser auf dem Dampfbad erwärmt; die entstandene Emulsion
wird eisgekühlt und das nunmehr kristallisierende Material abgesaugt und mit ioo
ccm Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwasser werden vereinigt, zum Sieden erhitzt
und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,3 eingestellt. Nach dem Erkalten wird
die Rohsäure abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Xylol umkristallisiert.
Die 5-Pheny1-5 ß-methylmercaptoäthylbarbitursäure wird so in farblosen Kristallen
vom Schmelzpunkt 15i° erhalten.
-
Beispiel ii 5=ß-Methylmercaptoäthyl-5-phenyl-barbitursäure Verfahren:
Einführung des schwefelhaltigen Restes in 5-Phenylbarbitursäure 102 g 5-Phenylbarbitursäure,
500 ccm n-Natronlauge und 61 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid werden im Autoklav
5 Stunden unter Rühren auf ioo° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das auskristallisierte
Material abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. NachAbtrennungvonetwas
nichtumgesetzter 5-Phenylbarbitursäure durch fraktionierte Kristallisation aus Xylol
erhält man die 5-ß-Methylmercaptoäthyl-5-phenyl-barbitursäure mit den im Beispiel
iob angegebenen Eigenschaften.
-
Beispiel 12 5, 5-Diäthyl-3 ß-rnethylthioäthyl-barbitursäure und 5,
5-Diäthyl-i, 3-bis-ß-methylthioäthylbarbitursäure Verfahren: Einführung des ß-Methyhnercaptoäthylrestes
bzw. von zwei ß-Methylmercaptoäthylresten in 5, 5-Diäthyl-barbitursäure 50 g 5,5-diäthyl-barbitursaures
Natrium werden in 250 ccm 500%igem Älkohol unter Erwärmen auf 8o0 gelöst.
Ohne weitere Wärmezufuhr werden unter dauerndem Rühren 40,3 9 ß-Methylmercaptoäthylchlorid
-so
eingetragen, daß. das Reaktionsgemisch im .gelinden Sieden bleibt. Anschließend
wird das Ganze noch 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht",-vom ausgeschiedenen
Kochsalz abfiltriert und im Vakuum eingedadipft. Der Rückstand wird mit 15o ccm
n-Natronlauge. verrieben, das Ungelöste abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
(Weitere Verarbeitung dieses Materials siehe nachstehend.) Mutterlauge und Waschwasser
werden vereinigt und vorsichtig mit Salzsäure angesäuert. Die entstandene Fällung
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das bei 84 bis 85° schmelzende
Röhprodukt wird mit z,21 Petroleumbenzin aufgekocht, das Ungelöstewird abgesaugt,
mit Petroleumbenzin gewaschen und getrocknet; es handelt sich um geringe Mengen
von 5,5-Diäthylbarbitursäure. Mutterlauge und Waschlösungsmittel werden vereinigt
und eingeengt. Nach dem, Erkälten wird die auskristallisierte 5, 5-Diäthyl-3-ß-methyl-thioäthyl-barbitursäure
isoliert, sie besteht aus farblosen Kristallen, die bei g6° schmelzen. Das in üblicher
Weise hergestellte Natriumsalz ist eiii farbloses hygroskopisches Pulver ohne Schmelzpunkt,
däs sich in Wasser spielend löst.
-
Das in n-Natronlauge unlösliche Material wird aus 5o°/oigem Aceton
umkristallisiert. Die so gewonnenen farblosen Kristalle vom Schmelzpunkt 72° liefern
auf die Formel. C"H"03N,S2'.passende Analysenwerte und stellen die 5, 5-Diäthyl-i,
3-bis ß=methylthioäthyl barbitursäure dar.
-
Beispiel 13 5-Äthyl-5-phenyl-3-ß-methylthioäthyl-barbitursäure Verfahren:
Einführung des ß-Methylmercaptoäthylrestes in 5 Äthyl-5-phenyl-barbitursäure Eine
Lösung. von 50 g 5-äthyl-5-phenyl-barbitursaurem Natrium in 250 ccm
5o°/oigem Alkohol wird mit 32,6 g ß-Methylmercaptoäthylchlorid, wie im Beispiel
12 angegeben, verarbeitet. Das von Kochsalz befreite Reaktionsprodukt wird ohne
Behandlung mit Natronlauge. mehrfach aus n-Butanol umkristallisiert. Die 5-Äthyl-5-phenyl-3-ß-methylthioäthyl-barbitursäure
bildet farblose Kristalle, die bei 1o3° schmelzen und auf die Formel C15H1803N,S
passende Analysenwerte liefern.
-
Beispiel 1q., 5, 5-DiallYl 3-ß-methylthioäthyl-barbitursäure Verfahren:
Einführung des ß-Methylmercaptoäthyirestes in eine in 5-Stellung durch ungesättigte
Reste disubstituierte Barbitursäure 19,2 g-Ätznatron-werden in 250 ccm Wasser
gelöst und mit 25o ccm Alkohol versetzt. In dieser'Mischung werden Zoo g 5, 5-Diallylbarbitursäure
unter Rühren gelöst, und die Lösung wird auf 8o° erwärmt. Nun werden 8ö g ß-Methylmercapto-äthylchlorid
so eingetragen, daß das Reaktionsgemisch in gelindem Sieden bleibt. Anschließend
wird das Ganze noch 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Die vom Kochsalz
abgetrennte alkoholische Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit
44o ccm n-Natronlauge geschüttelt. Die entstandene Emulsion wird ausgeäthert, die.aunmehr
klare wäßrigalkalische Lösung vorsichtig mit Salzsäure angesäuert und wiederum ausgeäthert.
Die vereinigten sauren Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert, eingeengt und der restliche Äther im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird mehrmals mit Cyclohexan ausgekocht, wobei etwas 5, 5-Diallylbarbitursäure
ungelöst zurückbleibt. Die -Cyclohexanauszüge werden vereinigt und eingeengt, wonach
die 5, 5-Diallyl 3-ß-methylthioäthylbarbitursäure in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt
58° auskristallisiert.
-
Beispiel 15 3, 5-Bis-ß-methylthioäthyl-5-äthyl-barbitursäure Verfahren:
Einführung eines weiteren ß-Methylmercapto-äthylrestes in eine Barbitursäure, die
bereits einen solchen Rest enthält In eine Lösung von 3,8 g Natrium -in 75 ccm absolutem
Alkohol wird eine Auflösung von 38 g 5-ß-Methylthioäthyl-5-äthyl=barbitursäure gegeben
und das. Gemisch, unter Rühren. auf 8o° erwärmt. In dieses Reaktionsgemisch werden
ohne- weitere Erwärmung 25,8 g ß-Methylmercapto-äthylchlorid so eingetragen, da.ß
das Reaktionsgemisch gelinde siedet, Anschließend wird das Ganze noch 3 Stunden
unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie im Beispiel
1q.. Der Rückstand der sauren Ätherauszüge wird aus einem Gemisch von i Volumteil
n-Butanol und 3 Volumteilen Petroleumbenzin umkristallisiert. Die 3, 5-Bis-ß-methyithioäthyl-5-äthylbarbitursäure
bildet farblose Kristalle, die bei 72° schmelzen und auf die Formel C,H"03N,S2
pesende Analysenwerte liefern.
-
Analog werden hergestellt: 5, 5-Di-n-propyl-3-ß-methylthioäthyl-barbitursäure,
aus Petroläther farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 81°; 3, 5-Bis-ß-methylthioäthyl-5-d
1-cyclohexenyl-barbitursäure, aus einem Gemisch gleicher Volumteile Essigester und
Petroleumbenzin farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 7g°.