DE2251556B2 - a-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

a-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2251556B2 DE19722251556 DE2251556A DE2251556B2 DE 2251556 B2 DE2251556 B2 DE 2251556B2 DE 19722251556 DE19722251556 DE 19722251556 DE 2251556 A DE2251556 A DE 2251556A DE 2251556 B2 DE2251556 B2 DE 2251556B2
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Description

CH,
X —CH-COR
in der R die vorstehende Bedeutung hat, in 1 -Stellung chloriert, oder
c) ein i-Amino-2-naphthyIoxypropionsäurederivat der allgemeinen Formel
NH1
CH.,
CH-COR
in der R die vorstehende Bedeutung hat, diazotiert und die Diazoniumverbindung in die Chlorverbindung überführt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R einen Alkylrest mit 1 —4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure bzw. ein Säurechlorid, ein Säureanhydrid oder einen Ester derselben mit einem entsprechenden Alkanol umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R eine Amino- oder Hydroxylaminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Ester bzw. ein Säurehalogenid der «-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure mit Ammoniak oder Hydroxylamin umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R die 3-Sulfonyl-n-propylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure mit dem inneren Ester der 1,3-Hydroxy-n-propansulfonsäure in einem basischen Medium umsetzt.
6. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
in der R die vorstehende Bedeutung hat und λ jo ein Halogenatom bedeutet, in einem basischen Medium kondensiert,
b) ein 2-Naphthyloxypropionsäurederivat der allgemeinen Formel
CH,
CH-COR
Die Erfindung betrifft a-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-
propionsäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die die Verbindungen der Erfindung zusammen mit üblichen pharmazeuti-
2i> sehen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Beispiele für die Verbindungen der Erfindung sind die folgenden:
1) (X-(I-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäuremethyl-
ester
(R = OCH3)
(Sdp. 155-157° C/0,4 Torr)
2) (X-(I-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäureäthylester (R = OC2H5)
(Sdp. 162-164° C/0,4 Torr)
3) «-(Ι-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure-npropylester
(R = OC3Hm)
(Sdp. 168-170° C/0,4 Torr)
4) (X-(I-Chlor^-naphthyloxyJ-propionsäure-n-J" > butylester
(R = OCiH9-n)
(Sdp. 178-180° C/0,3 Torr)
5) <%-(l -Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure-npropylester-natriumsulfonat
to (R = O(CH2J3SO3Na)
(Schmp. 187 -189° C, Zersetzung)
6) Λ-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäurebenzyiester
(R = OCH2C6H5)
■ti (Sdp. 168 - 170°C/0,4 Torr)
7) (X-(I-Chlor-2-naphthyloxy)-propionamid
(R = NH2)
(Schmp. 179-181 "C)
8) (X-(I-Chlor-2-naphthyloxy)-propionhydroxamsäure ■>o (R = NHOH)
(Schmp. 155-156°C)
Die Verbindungen der Erfindung können in der im folgenden beschriebenen Weise hergestellt werden:
Ester (Verbindungen 1,2,3,4,5,6)
a) Durch Kondensation von l-Chlor-2-naphthol mit einem geeigneten (x-Halogen-propionsäureester in einem basischen Medium.
en b) Durch Halogenierung eines geeigneten Esters der 2-Naphthyloxy-propionsäure in 1-Stellung,
c) Durch Chlorierung eines geeigneten Esters der (l-Amino-2-naphthyloxy)-propionsäure über die Diazoniumverbindung.
b3 d) Durch direkte Veresterung der oc-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure mit einem geeigneten Alkohol oder durch Kondensation des letzteren mit dem Acylchlorid oder Anhydrid der Säure.
e) Durch Kondensation von «-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure mit dem inneren Ester von 1,3-Hydroxypropansulfonsäure in einem basischen Medium.
Amid (Verbindung 7)
a) Durch Kondensation des l-Chlor-2-naphthols mit einem «-Halogen-propionamid in einem basischen Medium.
b) Durch Chlorierung von 2-Naphthyloxy-propionamidin 1-Stellung.
c) Durch Chlorierung von (l-Amino-2-naphthyloxy)-propionamid über die Diazoniumverbindung.
d) Durch Kondensation eines geeigneten Acylhalogenids bzw. eines geeigneten Ester der <x-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure mit Ammoniak.
Beispiel 3
Herstellung aes
a-(l -Chlor-2-naphthyloxy)-propionamids (7)
-) 10 g (X-(I -Chlor-2-naphthyloxy)-propionylchlorid werden unter Rühren und Kühlen bei etwa -50C zu 150 ml wäßrigem, konzentriertem Ammoniak langsam zugetropft. Der gebildete Niederschlag wird gesammelt und weist nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen
ίο Schmelzpunkt von 179- 181°C auf.
Beispiel 4
Hydroxamsäure (Verbindung 8)
a) Durch Kondensation des l-Chlor-2-naphthols mit einer geeigneten oc-Halogen-propion-hydroxamsäure in einem basischen Medium.
b) Durch Chlorierung der 2-Naphthyloxy-propionhydroxamsäure in 1-Stellung.
c) Durch Chlorierung der (l-Amino-2-naphthyloxy)-propionhydroxamsäure über die Diazoniumverbindung.
d) Durch Kondensation eines Esters bzw. des Acylchlorids der «-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure mit Hydroxylamin.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung des «-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäureäthylesters (2)
30 g «-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure in 300 ml absolutem Äthanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter Rückfluß 8 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Schwefelsäure mit 5%iger Natronlauge neutralisiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgearbeitet und wiederholt mit Äther extrahiert. Aus den über wasserfreiem Natriumsulfat getrockneten gesammelten Ätherextrakten wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Anschließend wird die Fraktion aufgefangen, die bei 162 —164°C/ 0,4 Torr destilliert.
Beispiel 2
Herstellung des oc-(l -Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäureester-)>-nairiumsulfonats(5)
Zu 25g «-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure in 300 ml Äthanol, das 2,3 g Natriummetall gelöst enthält, werden 14,5 g des inneren Esters der 1,3-Hydroxy-propansulfonsäure zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird der ausgeschiedene Niederschlag gesammelt, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 187-1890C unter Zersetzung schmilzt.
Herstellung von a-(l -Chlor-2-naphthyloxy)-propionhydroxamsäure (8)
Zu einer Lösung von 3,7 g Hydroxylammoniumchlorid in 60 ml Methanol wird eine Lösung von 1,28 g Natriummetall in 35 ml Methanol zugegeben. Das dabei gebildete Salz wird filtriert. Zu dem Filtrat werden tropfenweise und unter Rühren 10 g <x-(l-ChIor-2-naphthyloxy)-propionsäureäthylester gegeben und das Rühren wird 12 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Lösung wird in kaltes Wasser gegossen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Hexan behandelt und weist nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 155-156° C auf.
Die Verbindungen der Erfindung der vorstehenden
jo allgemeinen Formel weisen eine pharmakologische Wirksamkeit auf und können in der Therapie verwendet werden. Sie zeigen insbesondere eine bisher nicht bekannte antiphlogistische, analgetische und antipyretische Aktivität.
i) In der folgenden Tabelle 1 wird als Beispiel über die antiphlogistische Wirkung (Versuch mit einem Fußsohlenödem aus Carragenin bei der Ratte gemäß A. C. Winter, E. A. Risely.G. W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962) und über die analgetische
■»ο Wirksamkeit (Versuch mit Benzochinon bei kleinen Mäusen gemäß der Technik von E. Sigmund et al., modifiziert gemäß N. Pisanti, G. Volterra, BoIl. Chim. Farm., 107, 769, 1968) einiger dieser oral verabreichten Verbindungen berichtet, wobei Aminophenazon als Vergleichsverbindungen dient.
Tabelle 1
Verbindung
Antiphlogistische Analgetische Wirksamkeit Wirksamkeit*)
Aminophenazon 1 1
1 5,12 2,19
2 3,59 2,19
3 3,88 1,01
4 3,50 1,06
5**) 2,69**) 1,13**)
6 4,36 1,01
7 0,87 1,28
8 3,21 1,10
b5 *) Die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen weisen eine Wirkung auf, die 1 bis 2 Stunden langer andauert als diejenige des Aminophenazons.
**) Subkutan verabreicht.
Die biologische Aktivität der bekannten «-(2-Naphthyloxy)-propionsäure und des a-(l-Chlor-2-naphlhyloxy)-methylpropionats wurde in den folgenden Versuchen verglichen.
a) Antiinflammatorische Wirkung
Die antiinflammatorische Wirkung wurde mit einer modifizierten Form des Rattenpfotenödemtests nach W i η t e r et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111,544,1962) bestimmt.
Gruppen von acht männlichen Wistar-Ratten, die seil dem vorhergehenden Abend nüchtern gehalten wurden, wurden mit abgestuften Dosen der in einem wäßrigen Träger *) suspendierten Produkte bzw. mit dem Träger behandelt. Das Volumen der rechten Hinterpfote wurde mit dem Basile-Pletysmographen gemessen.
Eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Mittel wurde den Ratten in der Ballenfläche der rechten Hinterpfote 0,1 ml einer O,5°/oigen Carr^genin-Suspension in physilogischer Kochsalzlösung eingeimpft. Drei Stunden später wurde das Volumen der Pfote erneut gemessen. Durch Kovarianz-Analyse wurden entsprechende angepaßte Werte erhalten, wobei die Variablen X und Y das Volumen der Pfote vor und nach dem Einimpfen des Carragenins bedeuten. Die mittlere Zunahme des Pfotenvolumens bei den Gruppen der behandelten und der Kontrolltiere wurde verglichen. Mit den so erhaltenen Werten wurde die Analyse der Regressionsgeraden durchgeführt.
b)Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung wurde mit einer modifizierten Form des von S i e g m u η d et al. (Proc. Soc. Εκρ.
Biol. Med. 95, 729, 1957) beschriebenen Verfahrens bestimmt. Gruppen von zehn männlichen Swiss-Mäusen, die seit dem vorhergehenden Abend nüchtern gehalten wurden, wurden mit abgestuften Dosen der Mittel sowie mit dem Träger allein behandelt. Eine
κι Stunde nach der Verabreichung der Mittel wurde durch eine Injektion von 0,25 ml einer 0,02%igen Lösung von Phenyl-p-benzochinon ein »writhing syndrom« verursacht. Die Anzahl der »writhing episodes« wurde innerhalb von drei Zeitspannen mit jeweils fünf Minuten Dauer in Abständen von 15 Minuten bestimmt. Die Gesamtzahl der »writhing episodes« für jede Gruppe wurde gemessen. Man erhält einen Mittelwert, indem die Anzahl der »writhing episodes« dividiert, durch die Anzahl der Mäuse sowie multipliziert mit der Zahl der drei Beobachtungen wird. Dieser Wert wird als Prozentzahl der Beobachtungsvorgänge ausgedrückt.
Die aus diesen Daten erhaltenen Regressionsgeraden wurden verglichen.
*) Wäßriger Träger:
Natriumchlorid 0,9%
Polysorbat80 0,4%
Carboxymethylcellulose 0,5%
Benzylalkohol 0,9%.
Tabelle 2
Carrageninoedem bei der Ratte
Produkt Dosis Zahl der Tiere Pfotenvolumen
nach Carragenin-
vcrabreichung		 % Inhibierung**
ι — - Λ . ιίκ
1 I Ό\
Kontrolle - 7 37,31
a-(2-Naphthyloxy)-propionsäure 12,5
25
50		 OO OO OO 36,85
36,64
34,91		 6,29
9,17
32,83
ü--(l-ChIor-2-naphthyloxy)-propionsäure-
methylester		 12,5
25
50		 OO OO OO 34,94
34,66
33,63		 32,42
36,25
49,93
Kontrolle - 7 37,99
ff-(2-Naphthyloxy)-propionsäure 12,5
25
50		 OO OO OO 36,73
35,56
33,34		 9,68
17,90
35,71
a-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäurc-
methylester		 12,5
25
50		 8
8
8		 33,79
32,46
31,44		 32,26
42,47
50,31
**) Angepaßte Mitlelwcrlc aus der Kovarianzanalysc der ITolenvolumina vor und nach dem linimpl'cn des Carragenins
Aus den Regressionsgeraden der Meßwerte erhält man Werte für die Inhibitionswirksamkeit bzw. das Ansprechen auf das Mittel, wobei die aus der Steigung der Geraden gewonnenen Werte für das «-(1-Chlor-2-naphthyloxy)-methylpropionat deutlich höher sind (P kleiner als 0,05), während die Differenz zwischen den SchnittDunkten mit der Abszissenachse sehr deutlich ist
(P kleiner als 0,01).
Das «-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-methylpropionat ist sehr viel aktiver als die ix-(2-naphthyloxy)-propionsäure. Wegen der deutlichen Firallelitätsabweichung der Geraden war es nicht möglich, das exakte Wirksamkeitsverhältnis zu berechnen.
Tabelle 3 Dosis Gesamte
»writhing
episodes«		 Mittlere
»writhing episodes«		 %
Analgesie bei der Maus _ 201 201/30 = 6,70 100
Produkt 12,5 235 235/30 = 7,83 116,9
Kontrolle 12,5 123 123/30 = 4,10 61,2
ff-(2-Naphthyloxypropionsäure - 199 199/30 = 6,63 100
a-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure-
methylester		 25 166 166/27 = 6,15 92,8
Kontrolle 25 54 54/30=1,80 27,2
tf-(2-Naphthyloxy)-propionsäure - 249 249/30 = 8,30 100
a-(l-ChIor-2-naphthyloxy)-propionsüure-
methylester		 50 163 163/30 = 5,43 65,4
Kontrolle 50 52 52/30=1,73 20,2
ff-(2-Naphthyloxy)-propionsäure
a-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäure-
methylester
Es wurden die Regressionsgeraden berechnet, wobei die unabhängige Variable der Logarithmus der Dosis und die abhängige Variable der Ansprechgrad in % war.
Die Steigungen der Geraden unterschieden sich nicht
merklich, während der Unterschied zwischen dei Schnittpunkten sehr deutlich ist (p kleiner 0,05).
Das <x-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-methylpropionat is 2,76mal aktiver als die <x-(2-Naphthyloxy)-propionsäure

Claims (2)

Patentansprüche:
1. a-(l-Chlor-2-naphthyloxy)-propionsäurederivate der allgemeinen Formel
in der R eine Alkoxygruppe mit 1 —4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxylaminogruppe oder ein Salz einer 3-Sulfonyl-n-propoxygruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise
a) l-Chlor-2-Hydroxynaphthalin mit einem «-Halogen-propionsäurederivat der allgemeinen Formel
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