DE1960910A1

DE1960910A1 - Neue Benzylidenamino-oxyalkylcarbonsaeuren und Carbonsaeurederivate

Info

Publication number: DE1960910A1
Application number: DE19691960910
Authority: DE
Inventors: Zwagemakers Johannes Antonius; Volkert Claassen; Jan Van Dijk
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1968-12-17
Filing date: 1969-12-04
Publication date: 1970-07-09
Also published as: AT298449B; CH551388A; FR2026362A1; NO131930C; CH551389A; DE1960910C3; ES374574A1; GB1288647A; CH544743A; NO131930B; IL33530A; DK123471B; AT298448B; CH539617A; AT298450B; DE1960910B2; AT303704B; BE743241A; SE366736B; FR2026362B1

Description

"Neue Benzylidenamino-oxyalkylcarbonsäuren und Carbonsäurederivate ".

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue

Benzylidenamino-oxyalkylcarbonsäuren und -Carbonsäurenderivate .

Es 1st bekannt, dass rheumatische Erkrankungen zu den ernstesten Krankheiten gehören. Zwar sind Mittel bekannt, mit denen diese Erkrankungen bekämpft werden können, aber diese haben meistens ungünstige Nebenwirkungen. So hat die sehr stark wirksame (N-p.Chlorphenyl-5-methoxyindolyl-3)-essigsäure eine hohe Toxizität, wodurch der theurapeutische Index dennoch endgültig einen niedrigen Wert aufweist.

Die Erfindung bezieht sich auf neue Benzylidenamino-oxyalkylcarbonsäuren und -Carbonsäurederivate der Formel:

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., J=N-O-R₅-C^

die, wie gefunden wurde, eine starke antiinflammatorische Wirkung und eine starke analgetische Wirkung aufweisen. Diese Verbindungen haben ausserdem eine sehr geringe Toxizität, während einige eine interessante Wirkung gegexi Rhlnovirus haben.

In der Formel I haben die Symbole folgende Bedeutung: R₁ Halogen, CF , CH , SO₂CH₃ oder SO₂NH₂; R₀ Halogen oder CH„, während entweder R₁ oder R₀ Wasserstoff sein kann; R„ Wasserstoff, oder, wenn R₀ Wasserstoff

ist, Halogen; Rr Wasserstoff oder CH_; R^ eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen; R^- OH, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, NH-NHp, NH₀, Mono- oder Dialkylamino, wobei die Alkylgruppe(n) bis zu 3 Kohlenstoffatomen enthält (enthalten), Benzyloxy oder das Radikal 0R~, wobei R_ ein Metallatom, eine Ammonium-, eine Hydroxyäthyl-dimethylammonium- oder eine Hydroxyäthyldiäthylammoniumgruppe darstellt.

Insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃
C=N-O-(

(/ \y_ (J=N-O-CH₂-C-^^ Ia

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In welcher Formel R₁' Brom oder Chlor und R,-' NH„, OH, Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder das Radikal OR₇ darstellt, wobei R_ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, haben eine sehr starke Wirksamkeit. Dies trifft namentlich für/ (Q\ -Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy / -Essigsäure und ihre Salze und I (o( -Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy I -Essigsäure methylester und insbesondere für F( <j\ -Methyl-4-chlorbenzylidenamino)oxy I -acetamid zu.

Auf Grund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen nach der Erfindung zur Bekämpfung von Rheumatoid-Arthritis, Morbus Bechterew, Arthritis Psoriatica, Kollagenkrankheit, ernste Oesteoarthrose, akuter Gicht, Periatthritis Humero-scapularis, akuter steriler nichtinfizierter Bursitis, Thrombophlebitis und akuter Polyarthritis Rheumatica u.dgl., verwendet werden.

Die Dosierung und die Frequenz der Verabreichung der Verbindungen zur Bekämpfung dieser Infektionen sind von dem Ernst dieser Infektionen abhängig. Es wird dem behandelnden Arzt in der Regel aber nicht schwer fallen, die richtige Behandlung festzustellen. Im allgemeinen beträgt die den Patienten täglich verabreichte Dosis 50 bis 1000 mg, die erforderlichen falls in eine Anzahl von Portionen verteilt wird. In der Regel ist eine tägliche Dosis von 100 .bis 500 mg genügend.

Die antiinflaminatorisehe Wirkung der Verbindungen wurde in dem Carragheeninversuch festgestellt, der nach einer

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Modifikation des Verfahrens gemäss Winter, Risley und Nuss (Proc. Soc. Exp. Biol. 111 5kk (1962)) durchgeführt wurde.

Die Reduktion der durch Carragheenin hervorgerufenen Schwellung dient in diesem Versuch als ein Mass für die antiinflammatorische Wirkung.

Der Versuch wird bei männlichen Ratten durchgeführt, die ein Gewicht von etwa 220 g haben. Vor Durchführung des Versuches werden die Tiere 16 Stunden lang nüchtern gehalten. Die zu untersuchenden Substanzen werden in einer 1^-igen Tragacanthlösung suspendiert und oral verabreicht. Sofort nach Verabreichung des Stoffes erfolgt eine Wassercharge bis zu 5 ml pro Tier. Eine Stunde nach Verabreichung des Versuchsstoffes und gegebenenfalls der Wassercharge wird intraplantar 0,05 ml einer 1-g--igen Carragheeninlösung injiziert und wird die Dicke der Pfote (Dorsal-Plantar-Abstand) mittels eines spezial für diesen Zweck entworfenen Mikrometers bestimmt.

Drei Stunden nach der Verabreichung des Carragheenins wird die Dicke des entwickelten Oedems bestimmt. Die Schwellung der Pfote wird in $ in bezug auf den Null-Stundenwert ausgedrückt. Der Hemmungsprozentsatz wird

errechnet nach der Beziehung:

^& Ja Blanko -

Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wurde ein ED 50-Wert errechnet (d.h. eine Dosierung, mit der eine Reduktion von 50$ in bezug auf die Blankogruppe erhalten wird).

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Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen wurde nach einer Modifikation des Verfahrens gemäss Randall und Sellito (Arch. Int. Pharmacodyn. 109 4O9 (1957)) bestimmt .

Die Herabsetzung der Schmerzresponsivität, die durch zunehmenden Druck auf eine mit Hefe infizierte Rattenpfote herbeigeführt wird, dient als Kriterium für die analgetische Wirkung.

Der Versuch wird bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von 100 - 150 g durchgeführt. Eine Stunde vor dem Verabreichen des Versuchspräparats wird den Tieren eine intraplantare Injektion von 0,1 ml einer 20^-igen Hefesuspension verabreicht. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in einer 1$-igen Tragacanthlösung suspendiert und oral verabreicht. 1,2 und h Stunden nach dem Verabreichen der Versuchssubstanz wird der Schmerzschellwert bei zunehmende, Druck auf die infizierte Pfote gemessen.

Vergleichsweise wird die Schmerzreaktion einer nicht mit Pharmacon behandelten Gruppe von Tieren bestimmt.

Die erzielten Ergebnisse werden in $ des mittleren Blankowertes ausgedrückt.

Aus den Ergebnissen einer Reihe von Dosierungen wurde ein ED 50-Wert errechnet, d.h. eine Dosierung, mit der eine Erhöhung von 100$ des Schmerzschwellwertes erhalten wird.

Als Verbindungen mit interessanter Wirkung gegen Rhinovirus können erwähnt werden:

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J (ίλ -Meth.yl-4-ch.lorbenzylidenamino)oxy j -acetamid, lick -Methyl-3t ^--dichlorbenzylidenamino) oxy! -acetamid, N-n.Butyl- / (o( -Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy j -acetamid,

I (^ -Meth.yl-4-clilorbenzylidenamino)oxyJ -acethydrazid

( 4i -Methyl-2,4-dich.lorbenzylidenamino)oxyl -essig- *~- säure,

h- Γ( d\ -Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy j -buttersäure.

Die Verbindungen nach der Erfindung können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden.

Daher bezieht sich die Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzylidenamino-oxyalkylcarbonsäuren und -Carbonsäurederivate, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel

=N-o-R_g-c;

"3
in welcher Formel R₁ Halogen, CF„, CH„, SO₂CH₃ oder SO darstellt, R_? Halogen oder CH„ darstellt, während R₁ oder R₂ Wasserstoff sein kann, R» Wasserstoff, oder, wenn R₂ Wasserstoff ist, Halogen darstellt, R^ Wasserstoff oder CH„, R₁-eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R^ OH, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, NH-NH₃, NH₃, Mono- oder Dialkylamino, wobei die Alkylgruppe(n) bis zu 3 Kohlenstoffatomen enthält (enthalten), oder das Radikal 0R_, wobei R„ ein Metallatom, eine Ammonium-, eine Hydroxyäthyldimethylammonium- oder eine Hydroxyäthyldiäthylammoniumgruppe darstellt, durch zur Herstellung dieser Art Verbindungen bekannte und durch diesen Verfahren analoge Verfahren hergestellt werden.

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Die Verbindungen nach der Erf induing können z.B. dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel

II

mit einer Verbindung der Formel

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reagieren lässt, in welchen Formeln R₁ - R_ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, M eine Metallatom, z.B. Na oder K, Hai ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und R^" OH, NH-NH₂, NH₂, Mono- oder Dialkylamino, wobei die Alkylgruppe(n) bis zu 3 Kohlenstoffatomen enthält(enthalten), Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy darstellt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Alkoholen u.dgl., bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches und in Gegenwart eines Säurebinders, wie z.B. eines Aethanolats, durchgeführt. Durch diese Reaktion erhaltene Säuren der Formel I können dann in Salze der Formel I (R^ = OR-) umgewandelt werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:.

reagieren lässt, in welchen Formeln die Symbole die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben. Die Reaktion wird gleichfalls vorzugsweise in einem polaren inerten Lösungsmittel, z.B. einem der obenerwähnten Lösungsmittel, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Säuren der Verbindung

=N-O-R '-(

und ihre Salze, in welcher Formel R₁ - Ri die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und R_' eine Propylen- oder eine gegebenenfalls verzweigte Aethylengruppe darstellt, können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel

II

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rait einer Verbindung der Formel:

O-R «-b = O VII

reagieren lässt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. N-Methyl-2-pyrrolidon, Benzol u.dgl., bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel:

C=N-O-R₁. · -C^

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in welcher Formel R₁ - R. und R^ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und R_^! eine Propylen- oder eine gegebenenfalls verzweigte Aethylengruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel

II

mit einer Verbindung der Formel:

reagieren lässt, in welcher Formel R " eine Aethenyl-,

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Propenyl-1, -2 oder —3 Gruppe ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, wie Aethanol, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Verbindungen der Formel:

^0H

und ihre Salze, in welcher Formel R₁ - R₆. die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, können auch dadurch er halten werden, dass man ein Nitril der Formel:

=N-O-R₅-CN XI

in welcher Formel R₁ - R_ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, mit Lauge verseift.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Ester der Formel:

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können auch dadurch erhalten werden, dass ein Nitril der Formel

Λ— C=N-O-R₁,-

XI

mit einem Alkohol ROH in Gegenwart einer Säure zur Reaktion gebracht wird, wonach das Reaktionsprodukt mit Wasser zersetzt wird. In diesen Formeln haben R- - R_ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I. R stellt eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe dar. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Aether, wie Di-isopropyläther, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O C und Uo C.

Säuren der Formel I können, gegebenenfalls

über die Säurechloride, mit Alkoholen in die entsprechenden Ester der Formel I umgewandelt. Ester der Formel I können mit Ammoniak, Mono- oder Dialkylamin bzw. Hydrazin in Amide bzw. Hydrazide der Formel I umgewandelt werden. Aus Amiden und Estern der Formel I können durch Verzeifung die Säuren der Formel I erhalten werden.

Die Verbindungen nach der Erfindung können durch

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an sich bekannte Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten, wie z.B. Tabletten, Pillen, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten, Salben, Suppositorien, Dragees u.dgl. verarbeitet werden. Die Erfindung bezieht sich daher auch auf die Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie auf die Präparate selber.

Als Trägermaterialien eignen sich die Stoffe, die in der Pharmazie üblich sind.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger Beispiele näher erläutert.
1) j(4-Chlorbenzylidenamino)oxy j-Essigsäure.

In 50 ml 90^-igem Aethanol wurden h,2 g 4-Chlorbenzaldehyd und 3»3 g Hemihydrochlorid von Amino-oxyessigsäure gelost. Die Lösung wurde dann mit 7,k g Natriumacetat gemischt und anschliessend 20 Minuten am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde nach Zusatz eines Ueberschusses an 2N Natronlauge zweimal mit Aether extrahiert, wonach die verbleibende wässrige Lösung mit 2N Salzsäure angesäuert und wieder zweimal mit Aether extrahiert wurde. Die letztere ätherische Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aether und Petroläther dann aus stark verdünnten Aethanol und anschliessend noch zweimal aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther kristallisiert. Der erhaltene Stoff schmolz bei 121 - 123°C.

2) Γ( (h -Methyl-3i 4-dichlorbenzylidenamino)oxy "j -essigsäure.

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wurde

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der obenerwähnte Stoff dadurch, erhalten, dass 4,73 g 3,4-Dichlor· acetophenon, 2,7^ g Hemihydrochlorid von Amino-oxyessigsäure und 6,15 g Natriumacetat in 80^~igem Aethanol während einer Stunde gekocht wurden. Nach einmaliger Kristallisierung aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther war der Schmelzpunkt 128-129°C.

3) ((Λ -Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy j-essigsäure

Einer Lösung von 2,13 g Natrium in 80 ml absolutem

Aethanol wurden 15>7 S 4»-Chloracetophenonoxim zugesetzt. Das | Lösungsmittel dieser Lösung wurde im Vakuum möglichst abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 33 g<λ-Chloressigsäureäthylester gemischt und dann während einer halben Stunde am Rückfluss gekocht. Anschliessend wurde der Ueberschuss ano{ -Chloressigsäureester bei 80 C im Vakuum entfernt. Der Rückstand enthielt den Aethylester von J ( <λ -Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy -essigsäure.

Dieser Ester wurde dadurch verseift, dass er während einer Stunde mit 55 ml 2N Natronlauge gekocht wurde.

Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlung fünfmal mit Aether extrahiert. Die extrahierte alkalische Lösung wurde mit 100 ml 2N Salzsäure angesäuert und wiederum dreimal mit Aether extrahiert. Der letztere Aetherextrakt wurde viermal mit Wasser gewaschen, wonach der Aether abdestilliert wurde. Der feste Rückstand wurde einal aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther kristallisiert und dann nochmals dadurch gereinigt, dass eine Lösung desselben in Lauge mit Aether gewaschen und wieder angesäuert wurde. Nach abermaliger Kristallisierung aus einem

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Gemisch von Benzol und Petroläther wurde der Stoff in reinem Zustand erhalten. Der Schmelzpunkt war 115,5 - 116,5°C. 4) 2- j ( i/k -Methyl-4-chlorbenzylidenamino) oxy J -propionsäure .

Einer Lösung von 1,85 g Natrium in 150 ml absolutem Aethanol wurden nacheinander unter Rühren 6,8 g 4-Chlor-aeetophenonoxim und 8,6 göi-Brompropionsäure zugesetzt. Nachdem man das Gemisch während einer Stunde gerührt hatte, wurde das Aethanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gemischt und dieses Gemisch wurde zweimal mit Aether gewaschen. Die wässrige Lösung wurde dann angesäuert und dreimal mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte wurde sechsmal mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Nach Kristallisierung des Rückstandes aus Petroläther wurde der obenerwähnte Stoff erhalten. Nach abermaligem Waschen mit Wasser und nach Kristallisierung aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther war der Schmelzpunkt 88-89°C.
5) I ( oC-Methyl-4"-chlorbenzylidenamino)oxy ι «-acetamid.

Eine Lösung von 2,9 g Natrium in 75 ml absolutem Aethanol wurde mit 21,4 g 4'-Chloracetophenonoxim gemischt ' und dann im Vakuum zu einem konstanten Gewicht eingeengt. Der Rückstand wurde dann, mit 75 ml Dimethylformamid und 11,8 g Ca -Chloracetamid gemischt. Durch Kühlung wurde die Temperatur unterhalb 40 C gehalten. Das Gemisch wurde Übernacht bei Zimmertemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Aether und Wasser gelöst. Die ätherische Lösung wurde zweimal mit 2N Natron.

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lauge und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde mit ein wenig Chloroform gemischt, dann einmal mit Norit und Hyflo behandelt, wonach, nach leichtem Einengen und nach Zusatz von Petroläther, der obenerwähnte Stoff kristallisierte. Er wurde noch einmal aus einem Gemisch von Chloroform, Aether und Petroläther kristallisiert. Schmelzpunkt: 1O3-1O4°C.

6) f (o( -Methyl-fy-chlorbenzylidenamino)oxy f -Essigsäur emethylester.

Eine Lösung von 17,0 g der nach einem der vorher- g gehenden Beispiele erhaltenen I (c\-Methyl-4-chlorbenzylidenamino)oxy I —Essigsäure in 60 ml Methanol, der 1 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt wurde, wurde während 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Methanol wurde dann grösstenteils im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Aether gemischt. Diese ätherische Lösung wurde einmal mit Wasser und viermal mit Portionen von 20 ml 2N Natronlauge gewaschen. Die Lösung wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand lieferte nach Destillation im Vakuum den obener- "

wähnten Stoff. Siedepunkt 13O-132°C bei einem Druck von 0,1 mm.

7) j ( flS~Methyl-4-chlorbenzylidenamino)oxy 1 -N-Methylacetamid.

Ein Gemisch von 5»0 g nach Beispiel 3 erhaltenem j ( oC -Methyl-^-chlorbenzylidenaminoycDytessigsäuremethylester und 40 ml 35$ wässriger Methylaminlösung wurde während 2 Stunden gerührt. Dann wurde der niedergeschlagene Feststoff dadurch gelöst, dass das Gemisch dreimal mit einem Gemisch von

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Aether und Chloroform extrahiert wurde. Der Extrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, dann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingeengt. Durch Kristallisierung des Rückstandes aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther wurde der obenerwähnte Stoff erhalten. Schmelzpunkt 115-116°C.

8) / (<λ -Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy / -N₁N-dime thylace tamid.

Aus 5_t0 g^v I ( Ά -Methyl-4-clilorbenzylidenamino ) oxy j Essigsäuremethylester und 50 ml 25^-igem wässrigem Dimethylamin wurde der obenerwähnte Stoff auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise erhalten. Schmelzpunkt 64,5-68 C. 9 ) / (<Ä -Methyl-3»^-dichlorbenzylidenamino)oxy / -

Acetamid.

Eine Lösung von 5>O g 3'> ^'-Dichloracetophenon in 50 ml 90%-igem Methanol wurde mit 2,4 g Amino-oxyacetamid gemischt und dann gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Aus dem Konzentrat kristallisierte der obenerwähnte Stoff nach dem Zusatz von Aether und Petroläther. Schmelzpunkt 111-111,5°C.

10) I ( d\ -Methyl-fy-chlorbenzylidenamino)oxy 7-Essigsäuremethylester.

Von dem durch Reaktion des Natriumsalzes von h'-Chloracetophenonoxim mit Chloracetonitril in Dimethylfor-

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mamid erhaltene j (CS -Methyl-^-chlorbenzylidenamino) oxy / Acetonitril (Schmelzpunkt 57-58,5°C) wurden 11,3 S in Diisopropyläther gelöst, in dem gleichfalls 1,9^ S Chlorwasserstoff und 1,73 S Methanol gelöst waren. Die Lösung wurde mit 25 ml Di-isopropyläther verdünnt und dann übernacht gerührt. Ansehliessend wurde der erhaltene Niederschlag abgesaugt, mit absolutem Aether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Hydrochloric! von Methyl / (-Λ -Methyl-4-chlorbenzyliclenamino ) oxy~7 -Acetimidat schmolz bei 95 C unter Zersetzung. Nachdem dieser- Stoff in Wasser gelöst worden war, scheidete sich aus der Lösimg der obenerwähnte Ester ab. Er wurde mit Aether extrahiert und im Vakuum destilliert. Siedepunkt bei 0,1 mm 13O-132°C.
11) / («X -Methyl-4~chlorbenzylidenamino)oxy| -Essigsäure.

Von dem im Beispiel 10 beschriebenen Γ( Ä -Methyl-4-

chlorberizylidenamino) oxy / -Acetonitril wurde 1,0 gr. in 20 ml

—J

0,5 N alkoholische!¹ Kalilauge gelöst. Nachdem man diese Lösung während 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen hatte, wurde der auskristallisierte Stoff abgesaugt. Er wurde in 20 ml Wasser gelöst, wonach diese Lösung nach Ansäuerung mit 2N Salzsäure mit Aether extrahiert wurde. Aus dieser ätherischen Lösung wurde nach Verdampfung des Lösungsmittel der obenerwähnte Stoff erhalten. Schmelzpunkt 115,5-1i6,5°C.

1 2) Ί- [( Λ "MethyJ^^-chlorbenzyliden_iam_iino)oxy j -Proplcm-

sätire.

Einer Lösung von 1,38 g Natrium in 75 ml Aethanol wurden 10,2 g h'-Chloracetophononoxim zugesetzt. Nach Lösung

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dieses Oxims wurde sofort das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und wurde der Rückstand in 150 ml Benzol suspendiert. Unter Rühren und Kühlen auf 5°C wurde in einer Stickstoffatmosphäre dieser Suspension einer Lösung von 4,32 gP-Propiolacton in 20 ml Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann noch während 1,5 Stunden bei 5 C und anschliessend noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel bei 30 C im Vakuum abdestilliert und wurde der Rückstand

w mit 750 ml Wasser gemischt. Der nichtgelöste Stoff wurde durch Filtrierung entfernt, wonach die erhaltene Lösung mit Essigsäure angesäiiert und dreimal mit 150 ml Aether extrahiert wurde. Der Aetherextrakt wurde dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen und dann mit 2N Natronlauge extrahiert. Der alkalische Extrakt iiiurde noch zweimal mit Aether gewaschen, dann mit 2N Salzsäure angesäuert und anschliessend dreimal mit 150 ml Aether extrahiert. Der letztere Aetherextrakt wurde nach dreimaligem Waschen mit ein wenig Wasser auf Natriumsulfat getrocknet.

A Nach Abdistillation des Aethers blieb ein Feststoff mit der obenerwähnten Struktur zurück, der nach einer Kristallisierung aus Petroläther zwischen 80 und 83 C schmolz, 13) 3- J ( <A-Methyl-4-chlorbenzylidenamino)oxy 1 - _u

Propionsäure.

Einer Lösung von 41,4 g 4'-Chloracetophenonoxim

in 75 ml Natriumäthylatlösung (aus 0,50 g Natrium und Aethanol) wurden unter Rühren in 10 Minuten 75 g Acrylsäureäthylester tropfenweise zugesetzt. Nach dem Zusatz wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur gekühlt und noch während 16 Stunden gerührt.

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Dann wurde es mit 3»O ml Essigsäure gemischt und anschliessend bei. 70 C und einem Druck von 0,01 mm eingeengt, bis keine Ueberdestillation mehr stattfand. Der Rückstand wurde mit 300 ml Petroläther gemischt und die erhaltene Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde dreimal mit verdünnter Natronlauge gewaschen, dann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich bei 50 C unter einem Druck von 12 mm eingeengt. Der Rückstand bestand aus dem Aethylester von J- j («Λ.-Methyl-Jf-chlorbenzylidenamino) oxy I -Propionsäure (Siedepunkt bei einem Druck von 0,7 ram 130-132°C).

Wenn man eine 5$-ige Lösung dieses Esters in 0,5 N alkoholischer Kalilauge Zh Stunden bei Zimmertemperatur stehen Hess, wurde das Kaliumsalz der obenerwähnten Säure erhalten. Dadurch, dass eine Lösung dieses Salzes in Wasser, nach Ansäuerung mit einer äquivalenten Menge 2N Salzsäure, rait Aether extrahiert, der Aetherextrakt getrocknet und dann eingeengt wurde, wurde der obenerwähnte Stoff erhalten. Schmelzpunkt 8O-85°C

14) 3- j (^N-Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy j - · "

Propionamid.

Von dem nach Beispiel 13 erhaltenen Aethylester von 3 f( cC-Methyl-4-chlorbenzylidenamino)oxy j -Propionsäure wurden 15»6 g in 100 ml bei 25°C mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst. Diese Lösung wurde 7 Stunden in einem Autoklaven auf 70°C erhitzt. Dann wurde sie bei 4o°C im Vakuum eingeengt und der festweiche Rückstand wurde wieder mit Hilfe von 200 ml Diäthyläther, 100 ml Benzol, 200 ml Chloroform und 200 ml

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Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit verdünnter Natronlauge extrahiert, dann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum eingengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von 50 ml Benzol, 50 ml Chloroform und 25 ml Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 149-15O°C.

15) 3~ / ( ^-Methyl-4-chlorbenzylidenamino)oxy / -

Propionsäure.

Eine Lösung von 2,k g Natriumhydroxyd in 55 ml 85$-igem Aethanol wurde mit 6,78 g h·-Chloracetophenonoxim und 2,88 g Acrylsäure gemischt. Das Gemisch wurde dann während 2-jr Stunden unter Rückfluss gekocht, anschliessend mit 10 ml Wasser verdünnt und nach 2 Stunden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Aether und 50 ml Wasser gelöst und die Schichten wurden getrennt. Die Wasserschicht wurde noch einmal mit 50 ml Aether extrahiert und dann mit kO ml 2N Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit 100 ml Aether extrahiert und die Aetherlösung wurde auf Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und wurden die letzten Spuren zusammen mit hochsiedenden Stoffen bei einem Druck von 0,01 mm und einer Temperatur von 50 C entfernt. Der Rückstand wurde aus Petroläther kristallisiert, Schmelzpunkt 8O-83°C.

16) k- 1 ( O^-Methyl-4-chlorbenzylidenamino)oxy J -

But t e r s äure.

Eine Lösung von 11,9 S ^'-Chloracetophenonoxim in 28 ml N-Methyl-2-pyrrolidon wurde mit 1,62 g in kleine Stücke geteiltes Natrium gemischt und bei 60 C gerührt,

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bis das Natrium völlig gelöst war. Dann wurde die Reaktionsflüssigkeit auf Zimmertemperatur gekühlt und anschliessend mit 6,0 g J-Butyrolacton gemischt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf die Siedetemperatur erhitzt und während h Stunden unter Rückfluss gekocht. Nachdem ein Teil des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in 1 Liter Wasser ausgegossen. Diese wässrige Lösung wurde filtriert und dann mit Essigsäure angesäuert. Dadurch scheidete sich der Stoff mit der obenerwähnten Struktur ab. Er wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und noch einmal aus 30$- iger Essigsäurekristallisiert. Schmelzpunkt 106,5-108,5 C. 17) I ( <λ -»Methyl—4-chlorbenzylidenamino)oxy / -acethydrazid.

Ein Gemisch von 5,0 g des nach dem Beispiel 10 erhaltenen Stoffes und 10 ml Hydrazinhydrat wurde während einer halben Stunde t>6i Zimmertemperatur gerührt. Der Ueberschuss an Hydrazin wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser und Chloroform gemischt. Nach Abscheidung der Chloroformschicht wurde die Wasserschicht zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen wurden mit ^

Wasser gewaschen und auf Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingegengt, der Rückstand wurde in ein Gemisch von Chloroform, Diäthyläther und Petroläther aufgenommen. Es wurde ©in kristalliner Stoff mit einem Schmelzpunkt von 119-12O°C erhalten.

Die folgenden Stoffe wurden durch Verfahren hergestellt, die den in den Beispielen beschriebenen Verfahren analog sind.

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PHN. 3710

^R1	F	^R2	R₃	H	^R5	^R6	>2	Phys.Konst	. °C	mm	analog. Beispiel
Cl	H	H	CH₃	CH₂	OH		104-105,5			2
H	H	H	CH₃	CH₂	OCH(CH₃		Siedepunkt 130-132	0,7		6
Br	Cl	H	CH₃	CH₂	OH		93-94,5			2
CH₃	H	H	CH₃	^CH2	OH		131-133			2
CH₃SO₂	H	H	CH₃	CH₂	OH		II5-II6		mm	2
Cl	H	H	CH₃	CH₂	OH	5	144-146		mm	2
Cl	H	H	CH₃	CH₂	OnC₈H₁₇		Siedepunkt 173	0,05		6
Cl	H	H	CH₃	^CH2	OCH^C^H 2 0	Siedepunkt 175-195	0,05	6
H	Cl	CH₃	CH₂	OH	87-88		2

18) Tablette mit 0,2 g/ (<K -Methyl-4-chiorbenzylidenamino)oxy 7-Essigsäure.

200 g ι (σ( -Methyl-4-chlort)enzylidenamino)oxy /-Essigsäure wurden mit I90 g Sec.Calciumphosphat, 90 g mikrokristalliner Cellulose und 120 g eines Gemisches aus 200 Teilen Maisstärke, 32 Teilen Talg und 4 Teilen Magnesiumstearat gemischt, bis ein homogenes Gemisch erhalten war. Dann wurden aus diesem Gemisch Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 6ö0 mg geprägt.

19) Suppositorium mit 0,1 g j (o\-Methyl-4-chlorbenzylidenamino)oxy j-Acetamid.

100 mg J ( (K -Methyl-4-chlorbenzylidenamino)ox3r/ -

Acetamid wurden mit 1,5 g Suppositorienmasse zu einem Suppositorium verarbeitet.

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20) In.jektionsf lüssigkeit.

10Og I ( i/y-Methyl-4-ch.lorbenzylidenamino) oxy I Essigsäure wurden in einer äquimolaren Menge 1N Natronlauge gelöst, welche Lösung dann mit 15 g Benzylalkohol gemischt wurde, Die Lösung wurde anschliessend mit destilliertem Wasser bis zu einem Volumen von 1000 ml verdünnt. Dann wurde sie in einem Bakterienfilter filtriert und wurden Ampullen von 1 oder 2 mm aseptisch damit ausgefüllt.

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Claims

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PATENTANSPRUECHE:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzylidenamino-

oxycarbonsäuren und -Carbonsäurederivate, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel

=N-O-R -

.0

in welcher Formel R Halogen, CF„, CH„, SO₂CH₃ oder SO R_ Halogen oder CH„ darstellt, während entweder R₁ oder R„ Wasserstoff sein kann, R„ Wasserstoff oder, wenn R₂ Wasserstoff ist, Halogen darstellt, Rjn Wasserstoff oder CH„, R_ eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R^- OH, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, NH-NH₂, NH₂, Mono- oder Dialkylamino, wobei die Alkylgruppe(n) bis zu 3 Kohlenstoffatomen enthält (enthalten) oder das Radikal OR-, wobei R_ ein Metallatom, eine Ammonium-, eine Hydroxyäthyldimethylammonium- oder eine Hydroxyäthyldiäthylammoniumgruppe darstellt, durch zur Herstellung dieser Art Verbindungen bekannte Verfahren und durch diesen Verfahren analoge Verfahren hergestellt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

/ W-C=N-O-M

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in welcher Formel R₁ - Rr die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und M ein Metallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Hal-R_-C·^ III

5 \

in welcher Formel R- die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, Hai ein Halogenatom und R^". OH, NH-NH₂, NH₂, Mono- oder Dialkylamino darstellt, wobei die Alkylgruppe(n) bis zu 3 I

Kohlenstoffatomen enthält (enthalten), Benzyloxy oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt, zur Reaktion gebracht wird, wobei die erhaltenen Säuren erforderlichenfalls mit Hilfe von Basen in Salze umgewandelt werden. 3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

IV

in welcher Formel R₁ - Rr die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, mit einer Verbindung der Formel

in welcher Formel R₁, und R^ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, zur Reaktion gebracht wird*

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-2.6- _ PHN, 3710

h. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass Säuren der Formel

,ο

VI

und ihre Salze, in welcher Formel R₁ - R^ die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel I und R' eine Propylen- oder eine gegebenenfalls verzweigte Aethylengruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel

C=N-O-M

\\— C=N-O- M II

in welcher Formel R₁ - Rj, die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und M ein Metallatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel

0-R ' -C=O VII

in welcher Formel R-' die gleiche Bedeutung wie in der Formel VI hat, reagieren lässt.

5. Verfahren nach. Anspruch i, dadurch gekennzeichnet^

dass Verbindungen der Formel

^ .0

R » /V—C=N—0—R_' — C^ VIII

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in welcher Formel R₁ - Rjl und R-ς die gleiche Bedeutung wie in·der Formel I haben und R-' eine Propylen- oder eine gegebenen falls verzweigte Aethylengruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel

II

in welcher Formel M ein Metallatom darstellt und R₁ - R^ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, mit einer Verbindung der Formel

IX

in welcher Formel R " eine Aethynyl-, Propenyl-1,-2 oder -3-Gruppe darstellt, zur Reaktion gebracht wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass die Säuren der Formel "

.0

OH

in welcher Formel R₁ - R_ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, und ihre Salze dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel

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1 9 6 G 9 1

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C=N-O-R₅-CN XI

in welcher Formel R₁ - R_ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, mit Lauge verseift wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass Verbindungen der Formel

XII

in welcher Formel R₁ - R„ die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben und R eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe darstellt, dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel

=N-O-R_-CN XI

in welcher Formel R₁ - R,. die gleiche Bedeutung wie in der Formel I haben, in Gegenwart einer Säure mit einem Alkohol ROH zur Reaktion gebracht und das Reaktionspradukt mit Wasser Versetzt wird.

-29- PHN. 3710

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Säuren mit Alkoholen der Formel KOH, xvobei R eine Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe darstellt, in die entsprechenden Ester umgewandelt werden.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3> 5 und 7> dadurch gekennzeichnet, dass erhaltene Ester mit Ammoniak, Mono- oder Dialkylaminen, wobei die Dialkylgruppe(n) bis zu 3 Kohlenstoffatomen enthält (enthalten) bzw. Hydrazine in die \ entsprechenden Amide und Hydrazide umgewandelt werden.

10, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3> 5 und dadurch gekenzeichnefc, dass erhaltene Amide und Ester durch Verseifung in die entsprechenden Säuren und ihre Salze urnge- ■ wandelt werden.

11, Verbindungen der· allgemeinen Formel

Γ.

in welcher Formel R Halogen, CF„, CH-, SO CH„ oder SO NH₉, R„ Halogen oder CH„ darstellt, während entweder R. oder R₂ Wasserstoff sein kann, R,, Wasserstoff oder, wenn R_p Wasserstoff ist, Halogen darstellt, R. Wasserstoff oder CH „, R„ eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R^ OH, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, NII-NH₂, NH₂, Mono- oder Dialkylamino, wobei die Alkylgruppe(n) bis zu 3 Kohlenstoffatomen enthält (enthalten), Benzyloxy oder das Radikal OR^ wobei R„ ein Metallatom, eine' Ammonium-,

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Hydroxyäthyldimethylammonium- oder eine Hydroxyäthyldiäthylammoniumgruppe darstellt.

12. Verbindungen der allgemeinen Formel

ί^Η3 J>

in xtfelcher Formel R₁ ¹ Chlor oder Brom darstellt und R^' NH_p, OH, Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffat or--^ oder das Radikal OR₇ bezeichnet, wobei R_, die gleiche Bedeutung wie in der Formel X hat>

13» (^ -Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy J -Essigsäure

und ihre Salze.

1^. f( CA -Methyl-4-chlorbenzylidenamino)oxy J -Essig-

säuremethylester.

15· I(cn -Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy J -Acetamid.

16. I(4-Chlorbenzylidenamino)oxy J -Essigsäure.

17· J ( (h -Me thy 1-3 > 4-dichlorbenzylidenamino)oxy|-Essigsäure .

( (λ -Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy / -Propionsäure und ihre Salze.

19. j( (λ-Methy1-4-chlorbenzylidenamino)oxy I -N-methylacetamid.

20. J ( (Λ -Methyl-4-chlorbenzylidenamino)oxy7 -N_fN-dime thylace tamid.

21. j ( Ca -Methyl-3j^-dichlorbenzylidenamino)oxyJ -Acetamid

22. 3- (o( *-Methyl-4-chlorbenzylidenamino) oxyj Propionsäure und ihre Salze.

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23. 3- j (&> -Methyl-^-clilorbenzylidenaminö) oxy j -

Propionamid.

Zk. h- (<A -Methyl-^-chlorbenzylidenamino) oxy J -

Buttersäure und ilire Salze.

25. j (Ά-Methyl-^-fluorbenzylidenamino)oxy J -Essigsäure und ihre Salze.

26. j(Λ -Methyl-^-chlorbenzylidenamino)oxy j -Essigsäureisopropylester.

27. (ίΛ -Methyl-3~chlorbenzylidenamino) oxy J -Essigsäure (| und ihre Salze.

28. J((Λ -Methyl-4-brombenzylidenamino)oxy j -Essigsäure und ihre Salze.

29. J(^ -Methyl-4-methylbenzylidenamino)oxy j-Essigsäure und ihre Salze.

30. j (oC -Methyl-^-methylsulfonylbenzylidenamino)oxy J Essigsäure und ihre Salze.

31. (^-Methyl-4-chlorbenzylidenamino)oxy 7-Essigsäuren.Octylester.

32. I ( ,ΙΛ -Methyl-U-chlorbenzylidenamino)oxy j -Essigsäurebenzylester.

33« /(^ -Methyl-2,4-dichlorbenzylidenaraino)oxy7 -Essigsäure und ihre Salze.

3^· N-n.Butyl j ((X -Methyl-4-chlorbenzylidenaraino)oxy / -

Acetamid.

35· ' I ( <a -Methyl-^-chlorbenzylidenamino) oxy I -acethy— drazid.

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36. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 35 in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht wird.

37· Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 33 mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in diesen Materialien gelöst wird.

38. Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an einer

Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 35 als Wirkstoff. 39· Verfahren zur Behandlung von Patienten, dadurch

gekennzeichnet, dass ein Präparat mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 35 verabreicht wird.

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