DE3641907A1 - 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen derivate - Google Patents

4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen derivate

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DE3641907A1
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Albert Dr Leutwiler
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C07D333/80—Seven-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4H-Benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Pharmazeutika und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Europäischen Patentveröffentlichungen Nrn 00 35 903 und 01 15 690 und das US-Patent Nr. 43 76 124 betreffen bestimmte α-[5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden]-carboxylsäuren, deren entzündumgshemmende und immunomodulatorische Wirkung offenbart wird. In Acta Cryst. 37, 279-281 (1981) und im spanischen Patent Nr. 4 97 898 wird die Verbindung [9,10-Dihydro-4H-benzo- cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden]-essigsäure offenbart und als Zwischenprodukt bei der Synthese von tetracyclischen Verbindungen mit ZNS-Wirkung beschrieben. Die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 01 38 765 offenbart bestimmte α-[5H-Dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-yliden]-carboxylsäuren mit pharmazeutichen, insbesondere entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Eigenschaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft:
Eine [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-yliden]essigsäure oder einen physiologisch-hydrolysierbaren und akzeptablen Ester oder ein Salz davon.
Es wurde nun gefunden, dass die genannten Verbindungen, Ester und Salze neu sind und wie nachstehend beschrieben eine besonders vorteilhafte anti-pyretische wie auch entzündungshemmende und analgetische Wirkung aufweisen. Insbesondere zeigen sie im Vergleich mit strukturell verwandten Verbindungen verbesserte Tolerabilitätscharakteristika auf, z. B. wie in der vorstehenden Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 01 38 765 offenbart.
Der 4H-Benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen-Kern bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann zusätzliche Substituenten, zu den bereits in 2-, 4- und 10-Stellung aufgeführten, tragen. So können die Verbindungen weiter substituiert sein, z. B. mono- substituiert, im Benzolring.
In einer besonderen Ausführung sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I vor, worin
R1 Wasserstoff oder C1-4Alkyl und
R2 Halogen bedeuten
oder einen physiologisch-hydrolysierbaren und akzeptablen Ester oder ein Salz davon.
Alkylteile bei den Verbindungen der Formel I können geradkettig oder verzweigt sein. Unter Halogen wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden.
Vorzugsweise bedeutet R1 C1-4Alkyl, insbesondere Methyl, R2bedeutet vorzugsweise Chlor.
Unter dem Ausdruck "physiologisch-hydrolysierbar und -akzeptabler Ester" wie er bei Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z. B bei Verbindungen der Formel I, angewendet wird, werden Ester verstanden, deren Carboxylgruppe verestert ist und die unter physiologischen Bedingungen hydrolisierbar sind, wobei ein Alkohol erhalten wird. Letzerer ist selbst physiologisch akzeptabel, d. h. nicht toxisch bei einer gewünschten Dosishöhe. Solche Ester umfassen z. B. Ester mit aliphatischen Alkoholen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z. B. von Verbindungen der Formel I, umfassen insbesondere ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Solche pharmazeutisch akzeptablen Salze umfassen z. B. Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze wie auch Erdalkalisalze wie die Calciumsalze.
Es wurde erkannt, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin die 10-Oxy-Gruppe 10-Hydroxy bedeutet, z. B. Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, kommen sowohl in der Keto- als auch in der Enolform vor, z. B. im Falle von Verbindungen der Formel I als Tautomere der Formel I′. worin R2 obige Bedeutung hat.
Bei Vorliegen von tautomeren Formen umfasst die vorliegende Erfindung sowohl die Keto- als auch die Enol-Form, d. h. obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Einfachheit halber nur auf die Enol-Form bezogen sind, so ist die Erfindung nicht so zu verstehen, dass sie in irgend einer Weise durch die verwendete spezielle Nomenklatur oder graphische Darstellung eingeschränkt würde. Aehnliche Ueberlegungen gelten in bezug auf Ausgangsmaterialien, die wie nachstehend beschrieben, eine Keto/Enol- Tautomerisation aufweisen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z. B. Verbindungen der Formel I kommen sowohl in der cis- als auch in der transisomeren Form vor, d. h. als Z- und E-Isomere vor. Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl die einzelnen cis- und trans-Isomeren als auch deren Mischungen. In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen werden cis-(Z) und trans-(E)Isomere in Uebereinstimmung mit der konventionellen CIP-Nomenklatur bezeichnet [Angew. Chem. 94, 614 (1982) und Loc. cit.]. Demgemäss ist das cis-Isomere das Isomere der Formel I″ und das trans-Isomere das Isomere der Formel ′′′.
Im Allgemeinen sind die cis-(Z)Isomere bevorzugt. Entsprechend liegen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise in der überwiegenden cis-Form vor. Am meisten bevorzugt sind sie in der reinen oder im wesentlichen reinen cis-Form.
Einzelne cis- und trans-Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an und für sich bekannten Methoden erhalten werden, z. B. durch Trennung der cis-/trans-Isomerenmischungen, z. B. wie nachstehend in Beispiel 2 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung vor wie auch von physiologisch-hydrolysierbaren und -akzeptablen Estern und Salze davon, wobei das Verfahren umfasst:
a) zur Herstellung eines physiologisch-hydrolysierbaren und -akzeptablen Esters einer [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden]essigsäure, zum Beispiel ein Ester der Formel Ia, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben und R3 C1-4Alkyl bedeutet, indem man das entsprechende 2-Halogen-10-oxy-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, zum Beispiel eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit einem geeigneten Oxycarbonylmethylen-phosphonat, zum Beispiel eine Verbindung der Formel III, worin R3 obige Bedeutung hat und R4 und R5 je C1-4Alkyl oder Benzyl bedeuten, reagieren lässt;
b) zur Herstellung einer [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-yliden]essigsäure, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I wie oben definiert, indem man einen Ester davon hydrolysiert, zum Beispiel durch Hydrolyse eines Esters der Formel Ia mit obiger Definition;
c) zur Herstellung einer [2-Halogen-10-hydroxy-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden]essigsäure oder eines C1-4Alkylesters davon, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I oder Ia wie oben definiert, worin aber R1 spezifisch Wasserstoff bedeutet, indem man eine entsprechende [10-(C1-4Alkoxy)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-thiophen- 4-yliden]essigsäure oder ein C1-4Alkylester davon, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I oder ein Ester der Formel Ia wie oben definiert, aber worin R1 spezifisch C1-4Alkyl bedeutet, der Aetherspaltung unterwirft;
d) die Umwandlung einer [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-yliden]essigsäure, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I wie oben definiert, in einen physiologisch- hydrolisierbaren und -akzeptablen Ester davon, zum Beispiel in einen Ester der Formel Ia wie oben definiert;
und Wiedergewinnung einer [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-yliden]essigsäure, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I wie oben definiert, so erhalten in freier Form oder in Form eines Salzes davon.
Der obige Verfahrensschritt a) kann auf an sich bekannte Weise ausgeführt werden, z. B unter Horner oder ähnlichen Reaktionsbedingungen, z. B. durch Reaktion von (II) mit (III) in Gegenwart einer Base wie trockenes NaH unter gleichzeitiger Bildung des III-ylid. Es ist geeignet, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxyd bei einer Temperatur von z. B. 50 bis 120°C in einer inerten Atmosphäre durchzuführen. Es ist verständlich, dass der Oxycarbonylteil des Ausgangsmaterials Oxycaronylmethylenphosphat den Esterteil des Endproduktes sichert. Geeignete Oxycarbonylmethylenphosphonate als Ausgangsmaterialien sind demgemäss solche, worin der genannte Oxycarbonylteil einen physiologisch-hydrolysierbaren und -akzeptablen Esterrest im Endprodukt darstellt und worin das Oxyteilstück verschieden von Hydroxy ist. Zweckdienlich wird die 10-Oxygruppe im Ausgangsmaterial, z. B. im Falle von Verbindungen der Formel II die Gruppe R1O-, verschieden von Hydroxy sein, um mögliche unerwünschte Reaktionen in dieser Stellung zu vermeiden. Die 10-Oxygruppe, z. B. R1O- in Formel II, ist geeigneterweise C1-4Alkoxy. Wo solche Ausgangsmaterialien verwendet werden und Endprodukte mit einer 10-Hydroxygruppe verlangt werden, so werden diese geeigneterweise z. B. durch spätere Anwendung des Verfahrens Stufe c) erhalten.
Das Verfahrn b) kann nach irgendwelchen für die Hydrolyse von Estern bekannten Methoden ausgeführt werden, zum Beispiel durch alkalische Hydrolyse, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxydes bei einer Temperatur von beispielsweise 20°C bis zur Rückflusstemperatur in Gegenwart eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie Aethanol. C1-4Alkylester, die als Ausgangsmaterial in der Verfahrensstufe b) angewendet werden können in Uebereinstimmung mit Verfahrensstufe a) hergestellt werden. Andere Ester, die als Ausgangsmaterialien geeignet sind, können auf analoge Weise hergestellt werden.
Die Verfahrensstufe c) kann nach irgendwelchen für die Spaltung von Enol-Aether geeigneten Methoden ausgeführt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, z. B einer Mineralsäure wie H2SO4, HCl, HBr oder Phosphorsäure, oder starke organische Säuren wie Trifluoressigsäure als auch aliphatische und aromatische Sulfonsäuren. Geeignet wird die Reaktion ausgeführt z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von z. B. 20°C bis 70°C.
In Uebereinstimmung mit der Verfahrensstufe d) kann die Umwandlung von anfänglich erhaltenen Verbindungen, z. B der Formel I, in physiologisch-hydrolysierbare und -akzeptable Ester nach an sich bekannten Methoden, zum Beispiel durch Reaktion mit einem geeigneten Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmitteln z. B. Aethyläther, bei einer Temperatur von -10°C bis 10°C ausgeführt werden. Wenn die 10-Oxygruppe im Ausgangsmaterial verschieden ist von Hydroxy, d. h. wenn Verbindungen der Formel I, worin R1 C1-4Alkyl bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet werden, so kann die Veresterung begleitet werden von einer Spaltung dieser Gruppe, so dass wenn Endprodukte mit derselben 10-Oxygruppe wie im Ausgangsmaterial benötigt werden, die Ausbeuten reduziert sein können. Die Spaltung in der 10-Stellung kann jedoch herabgesetzt werden durch Auswahl geeigneter Veresterungsmethoden, z. B. indem man über das entsprechende Säurechlorid als Zwischenprodukt vorgeht.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II zur Anwendung in der Verfahrensstufe a) können zum Beispiel hergestellt werden in Uebereinstimmung mit der Reaktionssequenz auf dieser Seite.
Die Reaktionsstufen (e) und (f) können in Uebereinstimmung mit an sich bekannten Verfahren ausgeführt werden, z. B durch (e) Reaktion von IV mit N-Bromsuccinimid und; (f) Reaktion mit einem C1-4Alkanol, z. B. Methanol, gefolgt von einer Behandlung es erhaltenen Produkts mit einem Alkalimetallhydroxyd, z. B. KOH, zum Beispiel in Uebereinstimmung mit den allgemeinen Verfahren, wie sie nachstehend in Beispiel 1 von Stufe ii) an beschrieben sind. Ausgangsmaterialien der Formel IV sind bekannt - siehe z. B. Helv. Chim. Acta. 49, 214 (1966) - oder können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Wenn einzelne Z- oder E-Isomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung benötigt werden, so ist es geeignet, die Trennung der Isomere durch Anwendung der Esterprodukte der obigen Stufe a) durchzuführen. Die einzelnen Z- und E-Ester-Isomere können dann hydrolysiert werden, z. B. in Uebereinstimmung mit Verfahrensstufe b).
Die folgenden Beispiele erläutern die Methoden der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 1 i) Herstellung von [2-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4-yliden]essigsäureäthylester
4,7 g Phosphonoessigsäuretriäthylester werden tropfenweise mit einer Suspension von 0,65 g Natriumhydrid (80% in weissem Oel) in 25 ml Dimethylsulfoxyd vereinigt und das Ganze während 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 3,2 g 2-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-on in 120 ml Dimethylformamid hinzugefügt, die Reaktionsmischung während 5 Stunden bei 80°C gerührt und dann in 1,7 Liter Wasser gegossen. Die wässrige Mischung wird mit Aethylacetat extrahiert, die Aethylacetatphase 3× mit Wasser und 1× mit Salzsole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Titelverbindung wird in Form einer (Z,E)-Isomerenmischung nach Verdampfen des Lösungsmittesl erhalten. Die einzelnen Isomere werden in der Folge in Uebereinstimmung mit den Verfahren des nachstehenden Beispiels 2 erhalten.
ii) Das Ausgangsmaterial für das obige Verfahren wird wie folgt erhalten: iia) 2-Chlor-9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4-on
125 g 2-Chlor-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, 179 g N-Brom-succinimid und 1 g Dibenzoylperoxyd in 1,7 Liter CCl4 werden während 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, während 2 Stunden in einem Eisbad gerührt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 1,5 Liter Hexan gerührt und abfiltriert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Smp. = 130-135°C.
iib) 2-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-on
50,8 g des Produkts der Stufe iia) werden in 1 Liter Methanol suspendiert und während 13 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 21 g Kaliumhydroxyd werden hinzugefügt und die Mischung während weiteren 7 Stunden unter Rückfluss gerührt. Beim Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, welcher abfilteriert und mit Methanol und Wasser gewaschen und hierauf getrocknet wird, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Smp. = 190-194°C.
BEISPIEL 2 [2-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4- yliden]essigsäureäthylester - Trennung der (Z)- und (E)-Isomere
Die in Uebereinstimmung mit Beispiel 1 erhaltene Isomerenmischung wird chromatographisch unter Anwendung von Silicagel 60 (Merck, 0,040-0,063 mm) und Hexan : Toluol (1 : 2) als Eluans getrennt.
Rf-Werte der Isomerenprodukte (Merck DC-Platten, Silicagel 60 F254, Dicke des Ueberzuges 0,25 mm mit Hexan : Tulol Toluol (1 : 2) als Eluans):
(Z)-Isomere = 0,24
(E)-Isomere = 0,15
BEISPIEL 3 [2-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4- yliden]essigsäure
14 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes [(Z)-/(E)-Isomerenmischung] oder der in Beispiel 2 erhaltenen [(Z)- oder (E)- Einzelisomeren] werden in 140 ml Aethanol gelöst und mit 70 ml 2N NaOH vereinigt und während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf 1/3 ihres Volumens eingedampft und auf 250 ml Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 4N HCl auf pH 1 eingestellt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wassr gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
NMR-Daten [(360 MHz) in CDCl3] für die einzelnen (Z)- und (E)-Isomeren:
(Z)-Isomere =H-C3, s, δ = 6,93
H-C9, s, δ = 6,16
O-CO-CH = s, δ = 5,89
(Smp. = 193-196°C mit Zersetzung) (E)-Isomere =H-C3, s, δ = 6,98
H-C9, s, δ = 6,23
O-CO-CH = s, δ = 5,92
(Smp. = 193-196°C mit Zersetzung) (δ in ppm; s = Singlet)
Die folgenden Verbindungen werden analog den obigen Beispielen 1 bis 3 hergestellt:
BEISPIEL 4 (analog zu Beispiel 1) i) [2-Brom-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-yliden]essigsäureäthylester, (Z,E)-Isomerenmischung
Hergestellung via:
iia) 2-Brom-9,10-dibrom-9,10-dhydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4-on: Smp. = 139-147°C mit Zersetzung; und
iib) 2-Brom-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-on: Smp. = 178-179°C.
BEISPIEL 5 (analog zu Beispiel 2) [2-Brom-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-yliden)essigsäureäthylester
Rf-Werte der Isomerenprodukte (Merck Dc-Platten, Silicagel 60 F254, Dicke des Ueberzuges 0,25 mm mit CH2Cl2 als Eluans)
(Z)-Isomere: Rf = 0,45
(E)-Isomere: Rf = 0,43
BEISPIEl 6 (analog zu Beispiel 3) [2-Brom-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-yliden]essigsäure
Smp. für das (Z)-Isomere = 182-191°C mit Zersetzung.
Verbindungen in Uebereinstimmungen mit der vorliegenden Erfindung, d. h. Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch-hydrolysierbaren und -akzeptablen Ester und pharmazeutisch akzeptablen Salze (im nachstehenden Text als "aktive Wirkstoffe der Erfindung" bezeichnet) weisen eine pharmakologische Wirkung auf und sind indiziert zur Anwendung als Pharmazeutika.
Insbesondere weisen sie eine entzündungshemmende Aktivität auf, wie sie A) IM ADJUVANS ARTHRITIS-TEST BEI DER RATTE angezeigt wird. In diesem Test wird Adjuvans Arthritis nach der Methode von Pearson und Wood, "Arthr. Rheum." 2, 440 (1959) ausgelöst. Aktive Wirkstoffe der Erfindung sind in diesem Test wirksam gegen etablierte Arthritis in Dosen von 5 bis 30 mg/kg/Tag.
Sie weisen auch eine antipyretische Aktivität auf, wie B) IM LPS (E. coli) AUSGELOESTEN FIEBERTEST BEI DER RATTE angezeigt ist. Für diesen Test werden männliche Ratten (Sprague - Dawley) von 130-180 g Körpergewicht über Nacht fasten gelassen. Am folgenden Morgen wird die Körpertemperatur gemessen, wobei eine Rektalsonde, die mit einem Telethermometer verbunden ist, verwendet wird. 1 ml/150 g Körpergewicht von einer durch Hitze getötete E. coli (Od600 = 1,555) Suspension in Salzlösung wird hierauf s.c. injiziert. Die Körpertemperatur wird 2 Stunden später gemessen und dieser Wert als Initialtemperatur genommen. 6 Stunden nach der Injektion erhalten die Testtiere eine orale Dosis der Testsubstanz suspendiert in 0,5% Tragacanth oder Tragacanth allein (Kontrolle). Die Körpertemperatur wird nach 2 weiteren Stunden wieder gemessen.
Die Temperaturzunahme für jede Ratte wird berechnet und ausgedrückt als % der durchschnittlichen Zunahme wie sie in der Kontrollgruppe (ca. 1,5 bis 2,0°C oberhalb normal) bestimmt wurde. Die durch Regressionsanalyse geschätzte ED50 wird bestimmt, als die Dosierung, bei welcher die Zunahme der Rektaltemperatur, im Verhältnis zu derjenigen der Kontrollgruppe 50% beträgt.
Aktive Wirkstoffe der Erfindung sind bei diesem Test wirksam bei Dosen von 15 bis 50 mg/kg.
Sie weisen auch eine analgetische Aktivität auf, wie C) IM ARTHRITIS-SCHMERZTEST BEI DER RATTE angezeigt ist. Für diesen Test werden männliche Ratten (OFA) von 110-120 g 0,1 ml einer Myobacterium smegmatis-Suspension in Paraffinöl (0,6 mg Mycobact/ 0,1 ml Oel) in die Schwanzwurzel injiziert. Ca. 12 Tage nach der Behandlung entwickelte sich eine ausgeprägte Arthritis in den Hinterpfoten. 30 Minuten vor der Verabreichung der Testsubstanz wurde eine Kontrollmessung durchgeführt, indem unter Verwendung eines Statham Transducers das Fussgelenk der rechten und linken Hinterpfote gebeugt wurden bis Vokalisation stattfand. Ratten, die nicht vokalisieren, wurden ausgeschaltet. Die Testsubstanz wird oral verabreicht und das Beugeverfahren nach 1, 3 und 5 Stunden wiederholt. Die Reaktion, bei welcher Vokalisation erfolgt, wird festgehalten. Der ermittelte Wert für jede Ratte bei jedem Intervall registriert, wobei es sich um den Durchschnittswert von drei successiven Messungen handelt. Tiere, bei welchen die Vokalisationsschwelle im Vergleich zu der Kontrollmessung verdoppelt ist, werden als geschützt angesehen. Die nach der Probit-Methode geschätzte ED50 für jede Nachbehandlungszeit wird genommen als die Dosis bei der 50% der Tiere geschützt sind. Aktive Wirkstoffe der Erfindung sind in diesem Text wirksam in Dosen von 3,2 bis 100 mg/kg.
In Anbetracht ihrer entzündungshemmenden Wirkung sind die aktiven Wirkstoffe der Erfindung indiziert zur Anwendung bei der Behandlung der Entzündung, z. B. bei der Behandlung von Arthritis und rheumatischen Erkrankungen wie Polyarthritis chronica progrediens wie auch andere chronische Entzündungszustände, bei denen anti- arthritische Behandlung indiziert ist.
In Anbetracht ihrer anti-pyretischen Wirkung sind die aktiven Wirkstoffe der Erfindung indiziert zur Anwendung als fieberkontrollierende und -senkende Wirkstoffe, z. B. zur Anwendung bei der Herabsetzung von Fieber in Zusammenhang mit einer Infektionskrankeit oder bei anderen Zuständen, wenn eine unterstützende anti-pyretische Therapie indiziert ist.
In Anbetracht ihrer analgetischen Wirkung sind die aktiven Wirkstoffe der Erfindung auch indiziert zur Anwendung als analgetische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung von Schmerz im Zusammenhang mit Entzündungszuständen.
Aktive Wirkstoffe der Erfindung können auf irgendeinem konventionellen Weg, insbesondere enteral, hauptsächlich oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden. Sie können auch parental verabreicht werden, z. B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen.
Für die obigen Anwendungen wird die benötigte Dosis natürlich in Abhängigkeit von der Verabreichungsart, von dem besonders zu behandelnden Zustand, von der gewünschten Therapie und dem einzelnen verwendeten Wirkstoff der Erfindng abhängen. Im allgemeinen jedoch liegt eine indizierte orale, tägliche Dosis im Bereich von ca. 350 mg bis ca. 1,0 g für entzündungshemmende und analgetische Wirkung und im Bereich von ca. 0,4 bis ca. 2,0 g für anti-pyretische Wirkung. Hierbei wird zweckmässig einmal oder in geteilten Dosen 2 bis 4 mal täglich oder in Retardform verabreicht. Demgemäss erhalten für die orale Verabreichung geeignete Dosierungsformen von ca. 80 mg bis ca. 1,0 g (entzündungshemmende/analgetische Wirkstoffe) oder von ca. 100 mg bis ca. 1,0 g aktiven Wirkstoff der Erfindung, vermischt mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünner.
Im Zusammenhang mit den oben beschriebenen Anwendungen sei besonders darauf hingewiesen, dass aktive Wirkstoffe der Erfindung überraschenderweise wesentlich herabgesetzte Nebenwirkungen, insbesondere Ulcerogenicität, verglichen mit anderen bekannten nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen aufweisen. Wie bereits bemerkt, weisen die aktiven Wirkstoffe der Erfindung verbesserte Tolerabilitätscharakteristika verglichen mit den in der Europäischen Patentveröffentlichung Nr. 01 38 765 offenbarten Verbindung auf.
In Uebereinstimmung mit dem Vorstehenden sieht die vorliegende Erfindung ferner folgendes vor:
i) Einen aktiven Wirkstoff der Erfindung zur Anwendung als Pharmazeutikum, z. B. zur Anwendung als ein entzündungshemmender, anti-pyretischer oder analgetischer Wirkstoff;
ii) Eine Methode zur Behandlung der Entzündung oder zur Kontrolle oder Herabsetzung des Fiebers oder zur Erleichterung des Schmerzes bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, welche die Verabreichung einer entzündungshemmenden, anti-pyretischen oder analgetischen, wirksamen Menge des aktiven Wirkstoffes der Erfindung an den genannten Patienten umfasst; wie auch
iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen aktiven Wirkstoff der Erfindung, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünner oder Träger dafür.

Claims (13)

1. Eine [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-yliden]essigsäure oder ein physiologisch-hydrolysierbarer und -akzeptabler Ester oder ein Salz davon.
2. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin
R1 Wasserstoff oder C1-4Alkyl und
R2 Halogen bedeuten
oder einen physiologisch-hydrolysierbaren und -akzeptablen Ester oder ein Salz davon.
3. [2-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-yliden]essigsäure nach Anspruch 2 oder ein Salz davon.
4. [2-Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-yliden]essigsäureäthylester nach Anspruch 2.
5. [2-Brom-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-yliden]essigsäure oder -essigsäureäthylester nach Anspruch 2 oder ein Salz davon.
6. Eine Verbindung, Ester oder Salz nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, vorwiegend in Form des cis-Isomeren.
7. Eine Verbindung, Ester oder Salz nach Anspruch 5, vorwiegend in Form des cis-Isomeren.
8. Eine Verbindung, Ester oder Salz nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, in reiner oder im wesentlichen reiner Form des cis-Isomeren.
9. Eine Verbindung, Ester oder Salz nach Anspruch 5, in reiner oder im wesentlichen reiner Form des cis-Isomeren.
10. Verfahren zur Herstellung einer [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden]essigsäure, insbesondere eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 2 definiert oder einen physiologisch-hydrolysierbaren und -akzeptablen Ester und Salze davon, wobei das Verfahren umfasst:
a) zur Herstellung eines physiologisch hydrolysierbaren und -akzeptablen Esters einer [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo- [4,5]cycloheptal[1,2-b]thiophen-4-yliden]essigsäure, zum Beispiel ein Ester der Formel Ia, worin R1 und R2 wie im Anspruch 2 definiert sind und R3 C1-4Alkyl bedeutet, indem man das entsprechende 2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-on, zum Beispiel eine Verbindung der Formel II, worinR1 und R2 wie im Anspruch 2 definiert sind, mit einem geeigneten Oxycarbonylmethylen-phosphonat, zum Beispiel einer Verbindung der Formel III, worin R3 obige Bedeutung hat und R4 und R5 je C1-2Alkyl oder Benzyl bedeuten, reagieren lässt;
b) zur Herstellung einer [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden]essigsäure, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I wie definiert im Anspruch 2, indem man einen Ester davon hydrolysiert, zum Beispiel durch Hydrolyse eines Esters der Formel Ia mit obiger Definition;
c) zur Herstellung einer [2-Halogen-10-hydroxy-4H-benzo- [4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-yliden]essigsäure oder eines C1-4Alkylesters davon, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I oder Ia wie definiert im Anspruch 2, worin aber R1 spezifisch Wasserstoff bedeutet, indem man eine entsprechende [10-(C1-4Alkoxy)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-4-yliden]essigsäure oder ein C1-4Alkylester davon, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I oder ein Ester der Formel Ia wie definiert im Anspruch 2, aber worin R1 in genannter Formel I oder Ia spezifisch C1-4Alkyl bedeutet, der Aetherspaltung unterwirft;
d) die Umwandlung einer [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]-thiophen-4-yliden]essigsäure, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I wie definiert im Anspruch 2, in einen physiologisch-hydrolisierbaren und -akzeptablen Ester davon, zum Beispiel in einen Ester der Formel Ia wie oben definiert;
und Wiedergewinnung einer [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]- cyclohepta[1,2-b]-thiophen-4-yliden]essigsäure, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I wie definiert im Anspruch 2, so erhalten in freier Form oder in Form eines Salzes davon.
11. Ein [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-yliden]essigsäure nach Anspruch 1, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 2 definiert oder einen physiologisch-hydrolisierbaren und -akzeptablen Ester oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zur Anwendung als Pharmazeutikum, zum Beispiel zur Anwendung als entzündungshemmender, antipyretischer oder analgetischer Wirkstoff.
12. Eine Methode zur Behandlung der Entzündung oder zur Kontrolle oder Herabsetzung des Fiebers oder zur Erleichterung des Schmerzes bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, welche umfasst die Verabreichung einer entzündungshemmenden, antipyretischen oder analgetischen wirksamen Menge einer [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4-yliden]essigsäure nach Anspruch 1, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 2 definiert oder einen physiologisch-hydrolysierbaren und -akzeptablen Ester oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon an den genannten Patienten.
13. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine [2-Halogen-10-oxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-yliden]essigsäure nach Anspruch 1, zum Beispiel eine Verbindung der Formel I wie im Anspruch 2 definiert oder einen physiologisch-hydrolysierbaren und -akzeptablen Ester oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünner oder Träger dafür.
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