NL8603098A - 4h-benzo4,5cyclohepta1,2-bthiofeen-derivaten, farmaceutische preparaten die ze bevatten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. - Google Patents

Description

¥ i - 1 - 4H-benzo/ 4,5_/cyclohepta/ 1,2-b /thiofeen-derivaten, farmaceutische preparaten die ze bevatten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 4H-benzo/ 4,5_/cyclohepta/ 1,2-b /thiofeenderivaten, evenals op werkwijzen voor hun bereiding, hun toepassing als farmaceutica en op farmaceutische preparaten die ze bevatten.

5 De Europese octrooipublikaties no. 0.035.903 en 0.115.690 en het Amerikaanse octrooischrift 4.376.124 hebben betrekking op bepaalde ct-/ 5H-dibenzo/ a,d /cyclohepten-5-yli- deen_/-carbonzuren, die een werking tegen ontstekingen evenals een immunomodulerende werking zouden bezitten. In Acta. Cryst. 37, 10 279-281 (1981) en in het Spaanse octrooischrift 497.898 is de verbinding / 9,10-dihydro-4H-benzocyclohepta/ 1,2-b_7thiofeen-4-« ylideen_/azijnzuur beschreven, welke verbinding als een tussen-produkt voor de synthese van tetracyclische verbindingen die een CNS-werking zouden bezitten, is genoemd. De Europese octrooi-15 publikatie 0,138.765 heeft betrekking op bepaalde a-/ 5H-dibenzo-/ a,d_/cyclohepten-5-ylideen_/carbonzuren met een farmaceutische werking, in het bijzonder een werking tegen ontstekingen, anti-pyretische werking en analgetische werking.

Volgens de onderhavige uitvinding worden; 20 een / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5_7“ cyclohepta/ 1,2-b_/thiofeen-4-ylideen_/azijnzuur, een fysiologisch hydrolyseerbare en -aanvaardbare ester en/of een zout daarvan verschaft.

De genoemde verbindingen, esters en zouten, 25 die nieuw zijn, bleken in het bijzonder een gunstige anti- pyretische werking, evenals een werking tegen ontstekingen en een analgetische werking, zoals hierna zal worden beschreven, te bezitten. Ze vertonen in het bijzonder betere tolerantie-eigen-schappen vergeleken met de wat structuur verwante verbindingen, 30 zoals bijvoorbeeld beschreven in de hiervoor genoemde Europese octrooipublikatie 0.138.765.

8603098 i ï - 2 -

Het zal duidelijk zijn dat de 4H-benzo-/4,5 7cyclohepta/ 1,2-b /thiofeen kern in de verbindingen volgens de uitvinding, behalve die welke voor de 2-, 4- en 10-plaatsen zijn genoemd, substituenten kunnen bevatten. De benzeenring kan 5 dus verder zijn gesubstitueerd, bijvoorbeeld mono-gesubstitueerd.

Volgens een specifieke uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uitvinding, verbindingen met formule I, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 10 1-4 koolstofatomen en R2 een halogeenatoom voorstellen, alsmede de fysiologisch-hydrolyseexbare en -aanvaardbare esters en/of zouten daarvan.

De alkylgroepen in de verbindingen met for-15 mule I kunnen al of niet vertakt zijn. Met halogeen wordt fluor, chloor, broom of jodium bedoeld.

Bij voorkeur stelt R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder de methylgroep, voor. Het verdient aanbeveling dat R^ een chlooratoom is.

20 Met de uitdrukking " fysiologisch hydroly- seerbare en -aanvaardbare ester", toegepast voor de verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld verbindingen met formule I, worden esters bedoeld, waarvan de carboxylgroep veresterd is en die onder fysiologische omstandigheden hydrolyseerbaar zijn onder 25 vorming van een alkohol, die op zichzelf fysiologisch aanvaardbaar, bijvoorbeeld niet toxisch, in de gewenste doseringen is. Onder dergelijke esters vallen bijvoorbeeld esters met alifatische alkoholen met 1-4 koolstofatomen.

Onder zouten van verbindingen volgens de 30 uitvinding, bijvoorbeeld verbindingen met formule I, vallen in het bijzonder hun farmaceutisch, aanvaardbare zouten. Dergelijke farmaceutisch aanvaardbare zouten omvatten bijvoorbeeld alkali-metaalzouten, zoals de natrium- en kaliumzouten, evenals de aardalkalimetaalzouten, zoals de calciumzouten.

35 Het zal duidelijk zijn dat de verbindingen volgens de uitvinding waarin de 10-oxogroep de 10-hydroxylgroep 8603098 - 3 - + » is, bijvoorbeeld verbindingen met formule I, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, zowel in de keto- als in de enolvorm voorkomen, bijvoorbeeld in het geval van verbindingen met formule I, als tautomeren met formule I', waarin R2 een hiervoor gedefinieerde 5 betekenis heeft.

Het zal duidelijk zijn dat indien tautomere vormen voorkomen, de onderhavige uitvinding zowel de keto- als enolvormen omvat, dat wil zeggen^hoewel de verbindingen volgens de uitvinding terwille van het gemak aan de hand van alleen de enol-10 vorm zijn gedefinieerd, dient de uitvinding niet te worden opgevat als op enigerleiwijze beperkt te zijn door de toegepaste speciale nomenclatuur of grafische weergave. Overeenkomstige overwegingen gelden in verband met de uitgangsmaterialen die, zoals hierna zal worden beschreven, keto-enoltautomerie vertonen.

15 De verbindingen volgens de uitvinding, bij voorbeeld die met formule I, komen zowel in de cis- als trans-isomeervormen voor, dat wil zeggen als Z en E isomeren. De onderhavige uitvinding beoogt zowel de afzonderlijke cis- als trans-isomeren, evenals mengsels daarvan, te omvatten. In de onderhavige 20 beschrijving en conclusies zijn de cis (Z) en trans (E) isomeren aangeduid volgens de gebruikelijke CIP-nomenclatuur / Angew. chem.

94, 514 (1982) en Loc. cit._/. Het cisisomeer is dus het isomeer met formule I" en het transisomeer het isomeer met formule I'1'.

In het algemeen hebben de cis(Z)isomeren de 25 voorkeur. Dientengevolge bevinden de verbindingen volgens de uitvinding zich bij voorkeur voornamelijk in de cis-vorm. Het verdient het meest aanbeveling dat ze in een zuivere of vrijwel zuivere cis-vorm zijn.

De individuele cis- en trans-isomeren van 30 de verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens in de stand der techniek bekende methoden worden verkregen, bijvoorbeeld door scheiding van mengsels van cis en transisomeren, zoals bijvoorbeeld hierna in voorbeeld 2 zal worden beschreven.

De onderhavige uitvinding verschaft even-35 eens een werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, evenals de fysiologisch-hydrolyseerbare 8603098 - 4 - 0 Ï en -aanvaardbare esters en zouten daarvan, welke werkwijze omvat: a) voor de bereiding van een fysiologisoh-hydrolyseerbare en -aanvaardbare ester van een / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo-/ 4,5 7cyclohepta/ 1,2-b /thiofeen-4-ylideen /azijnzuur, bij-5 voorbeeld een ester met formule Ia, waarin R^ en de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en R^ een alkylgroep met 1- 4 koolstofatomen voorstelt, reactie van het overeenkomstige 2- halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5 /cyclohepta/ 1,2-b /thiofeen- 4-on, bijvoorbeeld een verbinding met formule II, waarin R^ en 10 R2 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, met een geschikt oxycarbonylmethyleen-fosfonaat, bijvoorbeeld een verbinding met formule III, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en R^ en R,. elk een alkylgroep met 1-4 koolstof a tomen of benzylgroep voorstellen, 15 b) voor de bereiding van een / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5 /-cyclohepta/ 1,2-b_7thiofeen-4-ylideen /azijnzuur, bijvoorbeeld een hiervoor gedefinieerde verbinding met formule I, hydrolyse van een. ester daarvan, bijvoorbeeld hydrolyse van een hiervoor gedefinieerde ester met formule Ia, 20 c) voor de bereiding van een / 2-halogeen-10-hydroxy-4H-benzo-/ 4,5 /-cyclohepta/ 1,2-b /thiofeen-4-ylideen /azijnzuur of een alkylester met 1-4 koolstofatomen daarvan, bijvoorbeeld een verbinding met formule I of Ia, als hiervoor gedefinieerd, doch waarin R^ specifiek een waterstofatoom voorstelt, onder-25 werping van een overeenkomstig / 10-(C .alkoxy)-4H-benzo- / 4,5 /cyclohepta/l,2-b 7~thiofeen-4-ylideen /azijnzuur of alkylester met 1-4 koolstofatomen daarvan, bijvoorbeeld een verbinding met formule I, of een hiervoor gedefinieerde ester met formule Ia, doch waarin R^ specifiek een alkylgroep met 30 1-4 koolstofatomen voorstelt, aan ethersplitsing, d) omzetting van een / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5_/cyclohepta/ 1,2-b /thiofeen-4-ylideen /azijnzuur, bijvoorbeeld een hiervoor gedefinieerde verbinding met formule I, in een fysio-logisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare ester daarvan, bij-35 voorbeeld in een hiervoor gedefinieerde ester met formule Ia, en 8603008 - 5 - i *, het winnen van een / 2-halogeen-10-oxy-4H~benzo/ 4,5 /cyclohepta-/ 1,2-b 7thiofeen-4-ylideen /azijnzuur, bijvoorbeeld een hiervoor gedefinieerde verbinding met formule I, aldus verkregen in vrije vorm of in de vorm van een zout daarvan.

5 De hiervoor genoemde werkwijzestap a) kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld onder de reactieomstandigheden volgens Homer of overeenkomstige reactieomstandigheden, bijvoorbeeld door reactie van een verbinding met formule II met een verbinding met formule III in aanwezig-10 heid van een base, zoals droge natriumhydride, onder gelijktijdige vorming van het Ill-ylide. De reactie wordt geschikt uitgevoerd in een inert oplosmiddel of verdunningsmiddel, zoals dimethyl sulfoxyde, bij een temperatuur tussen bijvoorbeeld 50 en 120°C, in een inerte atmosfeer. Zoals duidelijk zal zijn verschaft 15 het oxycarbonylgedeelte van het oxycarbonylmethyleenfosfaat-uit-gangsmateriaal het estergedeelte van het produkt. Geschikte oxycarbonylmethyleenfosfonaatuitgangsmaterialen zijn dien-tenge-volge die waarin het genoemde oxycarbonylgedeelte een fysiologisch-hydxolyseerbare en -aanvaardbare esterrest in het produkt voor-20 stelt en waarin het oxygedeelte een ander is dan de hydroxyl-groep. Geschikt zal de 10-oxygroep in het uitgangsmateriaal, bijvoorbeeld in het geval van verbindingen met formule II de RjO-groep^ een andere betekenis hebben dan de hydroxylgroep, teneinde mogelijke ongewenste reacties op deze plaats te vermij-25 den. Geschikt is de 10-oxygroep, bijvoorbeeld de R^O-groep in formule II, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen. Past men dergelijke uitgangsmaterialen toe en dienen de eindprodukten een 10-hydroxylgroep te bevatten, dan worden deze geschikt verkregen door bijvoorbeeld de daarna volgende toepassing van werkwijzestap 30 c).

Werkwijze b) kan volgens elk van de methoden die in de stand der techniek bekend zijn voor de hydrolyse van esters, bijvoorbeeld door alkalische hydrolyse, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxyde bij een temperatuur tus-35 sen bijvoorbeeld 20°C en de terugvloeitemperatuur, in aanwezigheid van een inert oplosmiddel of verdunningsmiddel, zoals ethanol, 8603098 - 6 - worden uitgevoerd. De bij werkwijzestap b) toegepaste C^_^alkyl-esteruitgangsmaterialen kunnen volgens werkwijzestap a) worden bereid. Andere esters die als uitgangsmaterialen geschikt zijn kunnen op analoge wijze worden verkregen.

5 Werkwijzestap c) kan onder toepassing van elke geschikte methode die in de stand der techniek bekend is voor het splitsen van enol-ethergroepen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door behandeling met een geschikt organisch of anorganisch zuur, bijvoorbeeld een mineraalzuur, zoals zwavelzuur, 10 waterstofchloride, waterstofbromide of fosforzuur, of sterke organische zuren, zoals trifluorazijnzuur, evenals alifatische en aromatische sulfonzuren. De reactie wordt geschikt uitgevoerd in bijvoorbeeld een inert, organisch oplosmiddel, zoals tetrahy-drofuran, bij een temperatuur tussen bijvoorbeeld 20°C en 70°C.

15 Omzetting van de aanvankelijk verkregen verbindingen, bijvoorbeeld met formule I, in fysiologisch-hydro-lyseerbare en -aanvaardbare esters volgens werkwijzestap d) kan volgens gebruikelijke methoden worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door reactie met een geschikt diazoalkaan in een inert, orga-20 nisch oplosmiddel, bijvoorbeeld ethylether, bij een temperatuur tussen -10 en 10°C. Is de 10-oxygroep in het uitgangsmateriaal een andere groep .dan de hydroxyIgroep, bijvoorbeeld indien verbindingen met formule I waarin een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen voorstelt, als uitgangsmateriaal worden toegepast, 25 kan verestering gepaard gaan met splitsing van deze groep, zodat, indien eindprodukten met de zelfde 10-oxygroep als het uitgangsmateriaal zijn gewenst, de opbrengsten kunnen worden verlaagd. Splitsing op de 10-plaats kan echter worden verminderd door selectie van geschikte veresteringsmethoden, bijvoorbeeld door 30 tewerk te gaan via het overeenkomstige zuurchloride als tussen-produkt.

De uitgangsmaterialen met formule II voor toepassing bij werkwijzestap a) kunnen bijvoorbeeld worden verkregen volgens de op het formuleblad weergegeven reactie A.

35 De reactiestappen (e) en (f) kunnen worden uitgevoerd volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door: 8603098 - 7 - (e) reactie van een verbinding met formule IV met N-broomsuccin-imide, en: (f) reactie met een alkanol met 1-4 koolstofatomen, bijvoorbeeld methanol, gevolgd door behandeling van het verkregen produkt met een alkalimetaalhydroxyde, bijvoorbeeld kalium-5 hydroxyde, bijvoorbeeld volgens de algemene methoden die hierna in voorbeeld 1, de stappen ii) en verder zijn beschreven. De uitgangsmaterialen met formule IV zijn bekend, zie bijvoorbeeld Helv. Chim. Acta. 49, 214 (1966), of kunnen analoog aan bekende verbindingen worden verkregen.

10 Indien de afzonderlijke Z- of E-isomeren van de verbindingen volgens de uitvinding gewenst zijn, wordt de scheiding van de isomeren geschikt uitgevoerd onder toepassing van de hiervoor genoemde ester produkten van stap a). Daarna kunnen de afzonderlijke Z- en E-esterisomeren worden géhydroly-15 seerd, bijvoorbeeld volgens werkwijzestap b).

Voorbeeld 1 i) Bereiding van de ethylester van / 2-chloor-10-methoxy-4H-benzo/ 4,5 7cyclohepta/ 1,2-b /thiofeen-4-ylideen /azijnzuurr 20 Men druppelde 4,7 g van de triethylester van fosfonoazijnzuur toe aan een suspensie van 0,65 g natrium-hydride (80 % in witte olie) in 25 ml dimethylsulfoxyde en roerde het aldus verkregen mengsel 15 minuten bij kamertemperatuur. Daarna voegde men een oplossing van 3,2 g 2-chloor-10-methoxy-4H-25 benzo/ 4,5 /cyclohepta/ 1,2-b 7thiofeen-4-on in EO ml dimethyl-formamide toe, roerde het reactiemengsel 5 uren bij 80°C en goot het vervolgens uit in 1,7 liter water. Het waterige mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat, de ethylacetaatlaag werd driemalen gewassen met water en éénmaal met een natriumchloride-oplossing 30 en boven natriumsulfaat gedroogd. Na verdampen van het oplosmiddel werd de in de titel genoemde ester in de vorm vein het (Z,E)-isomeermengsel verkregen. Vervolgens worden de afzonderlijke isomeren volgens de werkwijzen van het hierna volgende voorbeeld 2 gewonnen.

35 ii) Het voor de hiervoor beschreven werkwijze toegepaste uitgangs- 8603098 - 8 - materiaal werd als volgt bereid: iia) 2-chloor-9,10-dibroom-9,10-dihydro-4H-benzo-/4,5/cyclohepta-/ 1 12-b 7thiofeen-4-on.

5 Men verhitte 125 g 2-chloor-4H-benzo/ 4,5 7- cyclohepta/ 1,2-b_7thiofeen-4-on, 179 g N-broom-succinimide en 1 g dibenzoylperoxyde in 1,7 liter tetrachloorkoolstof gedurende 1,5 uur onder terugvloeiing, roerde 2 uur in een ijsbad en filtreerde. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd geroerd 10 met 1,5 liter hexaan en afgefiltreerd, waardoor de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 130-135°C werd verkregen.

iib) 2-chloor-10-methoxy-4H-benzo/ 4,5 7cyclohepta/~l,2-b ~/~ thiofeen-4-on.

15 Men suspendeerde 50,8 g van het produkt van stap iia) in 1 liter methanol en verhitte deze suspensie 13 uren onder terugvloeiing. Daarna voegde men 21 g kaliumhydroxyde toe en roerde het mengsel nogeens 7 uren onder terugvloeiing.

Er vormde zich bij koelen een neerslag, dat werd afgefiltreerd, 20 gewassen met methanol en daarna water en dat werd gedroogd, waardoor de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 190-194°C werd verkregen.

Voorbeeld 2 25 De ethylester van /2-chloor-10-methoxy-4H-benzo/4,5/cyclohepta-/1,2-b7thiofeen-4-ylideen7a2ijn-zuur - de scheiding van (Z) en (E) isomeren.

Het volgens voorbeeld 1 verkregen mengsel van isomeren werd chromatografisch gescheiden onder toepassing 30 van silicagel 60 (Merck, 0,040-0,063 mm) en een mengsel van hexaan en tolueen (1:2) als elutiemiddel.

Rf-waarden voor de isomere produkten: (Merck DC platen, silicagel 60 F254, dikte van de bekleding 35 0,25 mm met hexaan:tolueen (1:2) als elutiemiddel): 8603098 - 9 - (Z) isomeer =0,24 (E) isomeer = 0,15

Voorbeeld 3 5 /2-chloor-1Q-methoxy-4H-benzo/4,5_7cyclohepta/ï,2-b7thiofeen- 4-ylideeq7a2ijnzuur.

Men loste 14 g van het produkt van voorbeeld 1 / (Z)/(E)isomeermengsel 7 of van voorbeeld 2 / (Z) of (E) isomeer afzonderlijk/op in 140 ml methanol, combineerde deze 10 oplossing met 70 ml van een 2N natriumhydroxydeoplossing en verhitte het aldus verkregen mengsel 3 uren onder terugvloeiing. Daarna dampte men de verkregen oplossing in tot 1/3 van het volume en goot het uit op 250 ml ijswater. De pH van de waterfase werd door toevoeging van 4N-zoutzuur ingesteld op 1 en het verkregen 15 neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.

NMR-waarden / (360 MHz) in CDCl·.^/ voor de individuele (Z) en (E) isomeren: (Z) isomeer = H-C^, s, 6= 6,93 20 H-Cg, s, δ = 6,16 O-CO-CH® s, δ = 5,89 (smpt. = 193-196°C onder ontleding) (E) isomeer = H-C^/ s, 6= 6,98 25 H-Cg, s, δ = 6,23 0-C0-CH=, s, δ =5,92 (smpt. = 193-196°C onder ontleding)-(δ in ppm; s = singlet) 30 De volgende verbindingen werden analoog aan de hiervoor beschreven voorbeelden 1-3 bereid.

Voorbeeld 4 (analoog aan voorbeeld 1) i) De ethylester van /2-broom-10-methoxy-4H-benzo/4,5jcyclohepta-35 ,2-b J^thiofeen-4-ylideen./azijnzuur, (Z,E)-isomeermengsel.

Deze wordt bereid via: 8503098 - 10 - iia) 2-broom-9,10-dibroom-9,10-dihydro-4H-benzo/ 4,5_7cyclo-hepta/”l,2-b_/thiofeen-4-on: smpt. = 139-147°C onder ontleding en iib) 2-broom-10-methoxy-4H-benzo/ 4,5_7cyclohepta/ 1,2-b_7-thio- 5 feen-4-on: Smpt. = 178-179°C.

Voorbeeld 5 (analoog aan voorbeeld 2}

De ethylester van /5-broom-10-methoxy-4H-benzo/” 4,5_7cyclohepta-£ 1,2-bJthiofeen-4-y1ideen _7azij nzuur.

10 Rf-waarden voor de isomere produkten: (Merck DC platen; silicagel 60 ^-^te van de bekledings- laag 0,25 mm met CH2C12 als elutiemiddel).

(Z) isomeer : Rf = 0,45 (E) isomeer : Rf = 0,43.

15

Voorbeeld 6 (analoog aan voorbeeld 3) £ 2-broom-10-methoxy-4H-benzo/~4,5 ,7cyclohepta/~l,2-b_7-thiofeen-4-ylideen _7azijnzuur.

Smpt. voor het (Z) isomeer = 182-191°C, 20 onder ontleding.

De verbindingen volgens de onderhavige •uitvinding, bijvoorbeeld verbindingen met formule I en hun fysiolo-gisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare esters en farmaceutisch 25 aanvaardbare zouten (in het verdere gedeelte van deze beschrijving "actieve middelen volgens de uitvinding" genoemd) vertonen een farmacologische werking en zijn geïndiceerd voor toepassing als farmaceutica.

Ze vertonen in het bijzonder een werking 30 tegen ontstekingen, zoals bijvoorbeeld blijkt uit de A) De adjuvans arthritis-proef bij ratten. Bij deze proef werd adjuvans arthritis volgens de methode van Pearson en Wood, "Arthr. Rheum." 2, 440 (1959) geïnduceerd. Actieve middelen volgens de uitvinding zijn bij deze proef actief tegen opgewekte arthritis in doserin-35 gen van 5-30 mg/kg/dag.

Ze hebben eveneens een anti-pyretische 8603098 - 11 - werking, zoals bijvoorbeeld blijkt uit B) de door LPS (E.coli) geïnduceerde koortsproef bij ratten. Voor deze proef liet men mannetjes ratten (Sprague-Dawley) met een gewicht tussen 130 en 180 g een nacht vasten. Onder toepassing van een rectale sonde die met 5 een telethermometer is verbonden mat men de volgende morgen de lichaamstemperatuur. Daarna werd 1 ml/150 g lichaamsgewicht van een suspensie van door warmte gedode E.coli (OD = 1,555) in een zoutoplossing subcutaan geïnjecteerd. De lichaamstemperatuur werd 2 uren later gemeten en de verkregen waarde werd als de be-10 gintemperatuur genomen. 6 Uren na de injectie ontvingen de onder- zoekdieren een orale dosis van de te onderzoeken verbinding gesuspendeerd in 0,5 % tragacanth of tragacanth alleen (controle).

Na nog eens 2 uren werd weer de lichaamstemperatuur gemeten.

Men berekende voor elke rat de verhoging van 15 de temperatuur en drukte deze uit als een percentage van de gemiddelde toename bepaald bij de controlegroep (ongeveer 1,5 tot 2,Q°C boven normaal). De ED^^ bepaald door regressieanalyse wordt genomen als de dosis waarbij de toename van de rectale temperatuur 50 % van die van de controlegroep bedraagt.

20 De actieve middelen volgens de uitvinding zijn bij deze proef actief in doseringen van 15-60 mg/kg.

De verbindingen vertonen eveneens een anal-getische werking, zoals blijkt uit de C) de arthritis pijnproef bij ratten. Voor deze proef werden mannetjes-ratten (OPA) met 25 een gewicht tussen 110 en 120 g behandeld met 0,1 ml van een Myobacterium smegmatis suspensie in paraffineolie (0,6 mg Mycobact./0,1 ml olie), i.c. in de staartwortel geïnjecteerd.

Ongeveer 12 dagen na de behandeling ontwikkelde zich een duidelijke arthritis in de achterpoten. 30 -Minuten voor het toedienen 30 van de te onderzoeken verbinding werd een controlemeting uitgevoerd door het voetgewricht van de rechter of linker achterpoot te buigen onder toepassing van een Statham transducer totdat een vocale reactie volgde. Ratten die. geen vocale reactie gaven werden uitgesloten.. De te onderzoeken verbinding werd oraal toege-35 diend en de buighandeling werd 1, 3 en 5 uren daarna herhaald. De druk waarbij de vocale reactie optrad werd genoteerd en de waarde 8S03098 - 12 - die voor elke rat bij elk interval werd geregistreerd was de gemiddelde waarde van drie achtereenvolgende metingen. Dieren waarbij de vocale reactiedrempel werd verdubbeld ten opzichte van de controlemeting werden beschermd beschouwd. De ED^-waarde die voor 5 elke nabehandelingstijd volgens de methode van Probit werd bepaald werd beschouwd als de dosis waarbij 50 % van de dieren was beschermd. Bij deze proef zijn de actieve middelen volgens de uitvinding werkzaam in doses van 3,2 tot 100 mg/kg.

Gezien hun werking tegen ontstekingen zijn 10 de actieve middelen, volgens de uitvinding geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van ontstekingen, bijvoorbeeld voor de behandeling van arthritis en rheumatische aandoeningen, zoals polyarthritis chronica progrediens, evenals andere chronische ontstekingen waarvoor een anti-arthritis-behandeling is geïndi-15 ceerd.

Gezien hun anti-pyretische werking zijn de actieve middelen volgens de uitvinding geïndiceerd voor toepassing als koortsbestrijdende of -verlagende middelen, bijvoorbeeld voor toepassing ter verlaging van koorts die gepaard gaat met infectie-20 ziekten of bij andere aandoeningen waarbij een ondersteunende, anti-pyretische therapie is geïndiceerd.

Door hun analgetische werking zijn de actieve middelen volgens de uitvinding eveneens geïndiceerd voor toepassing als analgetische middelen, in het bijzonder ter behandeling 25 van pijn die gepaard gaat met ontstekingen.

De actieve middelen volgens de uitvinding kunnen volgens elke gebruikelijke methode worden toegediend, in het bijzonder enteraal, vooral oraal in de vorm van bijvoorbeeld tabletten of capsules, Ze kunnen eveneens parenteraal worden toe-30 gediend, bijvoorbeeld in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies.

Voor de hiervoor genoemde toepassingen zal de vereiste dosis natuurlijk variëren, afhankelijk van de wijze van toedienen, de te behandelen speciale aandoening, de gewenste 35 therapie en de speciale, actieve verbinding volgens de uitvinding die wordt toegepast. In het algemeen zal echter een geïndiceerde, 8603098 - 13 - orale, dagelijkse dosis tussen ongeveer 350 mg en ongeveer 1,0 g, voor een werking tegen ontstekingen en een analgetische werking en tussen ongeveer 0,4 tot ongeveer 2,0 g, voor een anti-pyretische werking, liggen, geschikt eenmaal, in gescheiden doses 5 2 tot 4 malen daags, of in een retardvorm, toegediend. Doserings- vormen die geschikt zijn voor orale toediening bevatten dientengevolge ongeveer 80 mg tot ongeveer 1,0 g (tegen ontstekingen/ analgetisch) of tussen ongeveer 100 mg en ongeveer 2,0 g, actief middel volgens de uitvinding, desgewenst gemengd met een vast of 10 vloeibaar farmaceutisch verdunningsmiddel of drager daarvoor.

In verband met de hiervoor beschreven toepassingen, wordt er speciaal op gewezen dat de actieve middelen volgens de uitvinding verrassenderwijze aanzienlijk mindere bijwerkingen hebben, in het bijzonder de vorming van zweren, verge- 15 leken met andere bekende niet-steroidale middelen met een werking tegen ontstekingen. Zoals hiervoor reeds werd opgemerkt, kunnen de actieve middelen volgens de uitvinding eveneens beter worden verdragen dan de verbindingen beschreven in de Europese octrooi-publikatie 0.138.765.

20 In verband met het voorgaande biedt de on derhavige uitvinding verder: i) een actief middel volgens de uitvinding voor toepassing als farmaceuticum, bijvoorbeeld als middel met een werking tegen ontstekingen of als anti-pyretisch of analge- 25 tisch middel, ii) een middel voor het behandelen van ontstekingen, of ter bestrijding of vermindering van koorts of voor het verlichten van pijn bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, welke methode omvat het toedienen van een anti- 30 inflammatoir, antipyretisch of analgetisch doeltreffende hoeveelheid van een actief middel volgens de uitvinding aan een dergelijke patiënt, evenals iii) een farmaceutisch preparaat dat een actief middel volgens de uitvinding, desgewenst tezamen met een 35 farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager daarvoor, » bevat.

8603098

Claims (15)

1. Een / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5 /-cyclohepta/ 1,2-b /thiofeen-4-ylideen /azijnzuur, of een fysiolo- 5 gisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare ester, of een zout daarvan.

2. Een verbinding volgens conclusie 1 met formule I, waarin een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en 10 een halogeenatoom voorstellen, of een fysiologisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare ester of zout daarvan.

3. / 2-chloor-10-methoxy-4H-benzo/ 4,5 /-cyclohepta/ 1,2-b /thiofeen-4-ylideen /azijnzuur volgens conclu- 15 sie 2, of een zout daarvan.

4. De ethylester van / 2-chloor-10-methoxy-4H-benzo/~4,5_7cyclohepta/ 1,2-b /thiofeen-4-ylideen /-azijnzuur volgens conclusie 2.

5. / 2-broom-10-methoxy-4H-benzo/ 4,5_/- 20 cyclohepta/ 1,2-b /thiofeen-4-ylideen_/azijnzuur of de ethylester van dit zuur, volgens conclusie 2, of een zout daarvan.

6. Een verbinding, ester of zout volgens een der conclusies 1-4 in de overwegend cis-isomeer vorm.

7. Een verbinding, ester of zout volgens 25 conclusie 5 in de overwegend cis-isomeervorm.

8. Een verbinding, ester of zout volgens een der conclusies 1-4, in de zuivere of vrijwel zuivere cis-isomeervorm.

9. Een verbinding, ester of zout volgens 30 conclusie 5, in de zuivere of vrijwel zuivere cis-isomeervorm.

10. Werkwijze voor het bereiden van een azijnzuurderivaat, met het kenmerk, dat men een / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5 /cyclohepta/ 1,2-b_/thiofeen-4-ylideen_/azijn-zuur volgens conclusie 1, in het bijzonder een verbinding met 35 formule I zoals gedefinieerd in conclusie 2, of een fysiologisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare ester of een zout daarvan, be- 8603098 -/r- reidt door a) ter bereiding van een fysiologisch-hydro-lyseerbare en -aanvaardbare ester van een / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5_/cyclohepta/ 1,2-b 7thiofeen-4-ylideen_7azijnzuur, 5 bijvoorbeeld een ester met formule Ia# waarin en R£ de in conclusie 2 gedefinieerde betekenissen hebben en R3 een alkyl-groep met 1-4 koolstofatomen voorstelt/ het overeenkomstige 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5_7cyclohepta/ 1,2-b 7thiofeen-4-on, bijvoorbeeld een verbinding met formule II, waarin R^ en de 10 in conclusie 2 gedefinieerde betekenissen hebben, te laten reageren met een geschikt oxycarbonylmethyleen-fosfonaat, bijvoorbeeld een verbinding met formule III, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en R^ en R,. elk een alkylgroep met 1-4 koolstofato-men of benzylgroep voorstellen, 15 b) ter bereiding van een / 2-halogeen-10- oxy-4H-benzo/ 4,5 7cyclohepta/ 1,2-b 7thiofeen-4-ylideen_7azijnzuur, bijvoorbeeld een verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 2, een ester daarvan te hydrolyseren, bijvoorbeeld een hiervoor gedefinieerde ester met formule Ia, 20 c) ter bereiding van een / 2-halogeen-10- hydroxy-4H-benzo/~4,5_/cyclohepta/ 1,2-b_7thiofeen-4-ylideen_7“ azijnzuur of alkylester met 1-4 koolstofatomen daarvan, bijvoorbeeld een verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 2, of ester met formule la, zoals hiervoor gedefinieerd, 25 doch waarin R^ in deze formule I of la specifiek een waterstofatoom voorstelt, een overeenkomstig / 10- (c^^alkoxy) -4H-benzo/ 4,5_7cyclohepta/”l,2-b 7thiofeen-4-ylideen_7azijnzuur of alkylester met 1-4 koolstofatomen daarvan, bijvoorbeeld een verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 2 of ester 30 met formule Ia zoals gedefinieerd hiervoor, doch waarin R^ in deze formule I of Ia specifiek een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, te onderwerpen aan een ethersplitsing, d) een / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5 /-cyclohepta/ 1,2-b 7thiofeen-4-ylideen 7azijnzuur, bijvoorbeeld 35 een verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 2, * om te zetten in een fysiologisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare 8803098 -it- ester daarvan, bijvoorbeeld in een hiervoor gedefinieerde ester met formule Ia, en een / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5 /-cyclohepta/ 1,2-b_/thiofeen-4-ylideen_/azijnzuur, bijvoorbeeld een verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 2, 5 verkregen in vrije vorm of in de vorm van een zout daarvan, te winnen.

11. Een / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5 7“ cyclohepta/”l,2-b_7thiofeen-4-ylideen_7azijnzuur volgens conclusie 1, bijvoorbeeld een verbinding met formule I zoals gedefinieerd 10 in conclusie 2, of een fysiologisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare ester of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, voor toepassing als farmaceuticum, bijvoorbeeld als een middel tegen ontstekingen, anti-pyretisch of analgetisch middel.

12. Werkwijze voor het behandelen van ont- 15 stekingen of ter bestrijding of vermindering van koorts of ter verlichting van pijn bij een patiënt die een dergelijke behandeling behoeft, met het kenmerk, dat men aan een dergelijke patiënt een anti-inflammatoir, antipyretisch of analgetisch doeltreffende hoeveelheid van een / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5 7cyclo- 20 hepta/ 1,2-b 7thiofeen-4-ylideen Zazijnzuur volgens conclusie 1, bijvoorbeeld een verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 2, een fysiologisch-hydrolyseerbare^ en -aanvaardbare ester en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan^toedient.

13. Farmaceutische preparaten die een 25 / 2-halogeen-10-oxy-4H-benzo/ 4,5 7cyclohepta/ 1,2-b 7thiofeen-4- ylideen 7azijhzuur volgens conclusie 1, bijvoorbeeld een verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 2, of een fysiologisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare ester, en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.bevat.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het preparaat tevens een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager daarvoor bevat.

15. Verbindingen., preparaten en werkwijzen zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 35 '_ r ' '8 6 0 3 0 9 8