JP2919030B2 - キノン誘導体 - Google Patents

キノン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有するベンゾキノ
ン誘導体に関する。
更に許しくは、肝疾患治療薬として有用な新規なベン
ゾキノン誘導体に関する。
（発明の背景および先行技術） 肝疾患はその病因、病像、病態生理が一様でなく、不
明な点が多く、従って肝疾患治療薬の開発は極めて困難
性が高いのが現状である。
現在、この肝扶患の治療及び予防に広く使用され、臨
床上評価されている代表的な薬剤としては、グリチルリ
チン製剤を挙げることができる。しかしながら、グリチ
ルリチン製剤は、肝臓障害、肝硬変、肝炎、外科手術後
の肝臓保護などに有効であるとされているが、その薬効
はそれ程強いものではなく、ステロイド様副作用がある
という問題点もある。更にグリチルリチン製剤は静注製
剤であるが、経口では無効であるという欠点がある。
このような状況から安全性が高く、経口で有効な優れ
た薬剤の開発が渇望されている。
このような実情に鑑み、本発明者等は新しい肝疾患治
療剤を開発するべく、探索研究に着手した。
その結果、下記に示すベンゾキノン誘導体が所期の目
的を達成できることを見い出し本発明を完成した。
医薬としての作用を有するとされるベンゾキノン誘導
体は、例えば特開昭62-223150、特開昭62-223150、特開
昭58-177934などがあげられる。
特開昭62-223150は、本発明化合物（Ｉ）とは化学構
造を異にする上、抗喘息作用を有するとされており、本
発明化合物とは医薬作用において異なる。
特開昭58-177934も、ベンゾキノン誘導体を開示して
いるが、薬効、化学構造の点においていずれも本発明化
合物と異なる。
更に、特開昭63-185921は、ベンゾキノン骨格をす
る、肝疾患治療剤を開示しているが、本発明化合物とは
その構造を異にする。
（発明の構成および効果） 本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で表わされるベン
ゾキノン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩であ
る。
〔式中Ａは、式 （式中R3、R5は同一または相異なる水素原子、炭素数
１〜８のアルキル基または炭素数１〜８のアルコキシ基
を意味し、R4は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のアルコキシ基、シクロヘキシルメトキシ
基を意味する。で示される基または式 ｛式中R3，R4，R5は同一または相異なる水素原子、炭
素数１〜８のアルキル基または炭素数１〜８のアルコキ
シ基を意味する。X,Yは同一または相異なる水素基、ま
たは式−(OCH2)n-OR6（式中ｎは０または１を意味し、R
6は炭素数１〜８のアルキル基を意味する）で表される
基を意味する。
R1は炭素数２〜20のアルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アリールアルキル基、式CH2 pCN（式中ｐは１〜
10の整数を意味する）で示される基、ヘテロアリールア
ルキル基、式CH2 qB｛式中、ｑは１〜６の整数を意
味し、Ｂは式 （式中ｒは０または１〜２の整数を意味し、R7は炭素
数１〜８のアルキル基、シクロアルキル基、またはアリ
ール基を意味する）で示される基、または式−Ｏ−R
8（式中R8は炭素数１〜８のアルキル基、またはアリー
ル基を意味する）で示される基を意味する｝で示される
基、または式CH2-CH2-OsCH3（式中ｓは１〜３の整
数を意味する）で示される基を意味する。
R2は、式−OR8（式中R8は水素原子または炭素数１〜
８のアルキル基を意味する）、または式 （式中R9，R10は同一または相異なる水素原子、低級
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、メトキシフェニル
基またはR9,R10は、それらが結合している窒素原子と一
緒になって、更に窒素原子、酸素原子を含んでもよい環
を形成することができる。この環はメチル基または水素
基で置換されていてもよい）で示される基を意味する。
本発明の上記の定義において、R3,R4,R5,R6,R7,R8に
みられる低級アルキル基とは、１〜８の直鎖もしくは分
枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル
基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチ
ル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−
メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル
基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチ
ルペンチル基、３−メチルペンチル基、1,1−ジメチル
ブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチ
ル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル
基、3,3−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２
−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,
2,2−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチル
プロピル基、１−エチル−２−メチルプロピルヘプチル
基、オクチル基などを意味する。これらのうち好ましい
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基などを挙げることができる。
R3,R4,R5の定義における低級アルコキシ基とは、メト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基など上記の低級
アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味する
が、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基を
あげることができる。
R3,R4,R5の好ましい組みあわせは、R5がメチル基であ
り、R3,R4のいずれもがメトキシ基である場合、R3,R4,R
5がいずれもメトキシ基である場合、R3がメトキシ基で
あり、R4がエトキシ基であり、R5がメチル基である場合
などをあげることができる。
R1の定義におけるアルキル基は、炭素数２〜20を有す
るアルキル基を意味するが、これらの中で好ましいアル
キル基は、炭素数２〜12を有するアルキル基であり、こ
れらのうち最も好ましいアルキル基としては炭素数７〜
12を有するアルキル基をあげることができる。
シクロアルキル基とは、例えば炭素数３〜６を有する
シクロアルキル基を意味する。
シクロアルキルアルキル基として、好ましい基として
は、上記の炭素数３〜６のシクロアルキル基から誘導さ
れたシクロアルキルメチル基をあげることができる。
アルケニル基とは、アルキル基のいずれかの部分に一
つまたは二つ以上の二重結合を有する基をいうが、好ま
しい基としては例えば次のような基をあげることができ
る。
アルキニル基とは、アルキル基のいずれがの部分に一
つまたは二つ以上の三重結合を有する基をいうが、例え
ば次のような基をいう。
CH2 3C≡CH アリールアルキル基として、代表的な基としては、例
えばフェニル環がメチル基、エチル基などの低級アルキ
ル基、メトキシ基などの低級アルコキシ基、水酸基、カ
ルボキシル基、ハロゲンなどで１つまたは２つ以上置換
されていてもよいベンジル基をあげることができる。
ヘテロアリールアルキル基として、代表的な基として
は、例えばへテロ環が、メチル基などの低級アルキル
基、メトキシ基などの低級アルコキシ基、水酸基、ハロ
ゲンなどで置換されてもよいヘテロアリールメチル基を
あげることができる。この場合、へテロアリール基とし
ては、チアゾリル基、ピラニル基、チアジアゾリル基、
ピリジル基など窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を
含んだへテロアリール基をあげることができる。
式CH2 pCN（式中ｐは１〜10の整数を意味する）で表
わされる基において、ｐは１〜４の整数の場合が最も好
ましい。
式CH2 qB（式中q,Bは前記の意味を有する）で表わさ
れる基において、ｑは１〜４の整数の場合が最も好まし
い。またＢの定義において、R7としては、メチル基、シ
クロヘキシル基、フェニル基などが好ましい基としてあ
げることができる。
X,Yがいずれも水酸基である場合は、本発明化合物は
ハイドロキノン系化合物である。
X,Yの定義において、R6はメチル基である場合が最も
好ましく、更にアシル基とは、脂肪族、芳香族、複素環
から誘導されたアシル基のいずれでもよいが、これらの
うち好ましいアシル基としては、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、ビ
バロイルなどの低級アルカノイル基、ベンゾイル基、ト
ルオイル、ナフトイルなどのアロイル基、フロイル、ニ
コチノイル、イソニコチノイルなどのヘテロアロイル基
などを挙げることができる。好ましいアシル基として
は、炭素数１〜６を有する低級アルキル基から誘導され
たアシル基、すなわち、アセチル基、プロピオニル基、
ブタノイル基などをあげることができる。
薬理学的に許容できる塩とは、塩酸塩、臭化水素塩、
硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイ
ン酸塩、洒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は
例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など
のアミノ酸との塩などを挙げることができる。
更に化合物によっては、Na,K,Ca,Mgなどの金属塩をと
ることがあり、本発明の薬理学的に許容できる塩に包含
される。
また、本発明化合物は、例えばその化学構造から明ら
かな如く、二重結合を有するので幾何異性体（シス体、
トランス体）が存在しうるが、いかなる異性体も本発明
の範囲に包含されることはいうまでもない。
次に本発明化合物を製造する際の、代表的な製造方法
について以下に示す。
製造方法１ 〔（II）（III）において、X,Y,R1,R2,R3,R4はいずれ
も前記の意味を有する〕 上記の反応式において、化合物（II）および（III）
はいずれも本発明化合物であるが、これらは上記反応式
で明らかな如く、化合物（III）で表わされるベンゾキ
ノン誘導体は、化合物（II）で表わされるハイドロキノ
ン誘導体に酸化剤を作用せしめて製造することができ、
一方化合物（II）は、化合物（III）を還元することに
よって製造することが可能である。
化合物（II）で表わされるハイドロキノン誘導体を酸
化する場合、酸化剤としては例えば塩化第二鉄・六水和
物または酸化鉛などの酸化剤を用いる。この場合、酸化
剤は、ハイドロキノン体に対し３〜10倍モル程度が好ま
しく、また溶媒としては、例えばベンゼン、酢酸エチ
ル、ジオキサン、エタノール、1,2−ジメトキシエタン
およびこれらの含水溶媒などが好ましく用いられる。反
応は反応温度０〜80℃、好ましくは20〜40（℃）のもと
におこなわれる。反応時間は通常１〜12時間程度であ
る。
逆に、キノン体を還元して目的物質の一つであるハイ
ドロキノン体を得る際、用いる還元剤としては、例えば
水素化ホウ素ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリ
ウムなどが好ましく用いられる。溶媒としては、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、1,2−ジメト
キシエタンおよびこれらの含水溶液などが好ましく用い
られる。反応温度は、０〜40℃が好ましく、更に好まし
くは０〜20℃である。
製造方法２ 本発明の目的化合物の一つであるハイドロキノン体
（II）は、次の方法によっても製造することができる。
（一連の式において、R1,R2,R3,R4,R5,XおよびＹは前
記の意味を有する） すなわち、一般式（III）で表わされるアルデヒド誘
導体と、一般式（IV）で表わされるホスホネートとを塩
基の存在下にウイテッヒ反応（例えばJ.A.C.S.,83,1733
（1961）参照）せしめて一般式（II）で表わされる目的
物質（II）を得ることができる。
本反応において塩基としては例えば水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどのアルカル金属水素化物、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート、tert−ブト
キシカリウムなどのアルカリ金属アルコラートなどが用
いられる。好ましい反応溶媒としては、ベンゼン、トル
エン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドなどをあ
げることができる。反応温度は、０〜100℃であり、更
に好ましくは、20〜80℃である。
製造方法３ 一般式（II）で表わされるハイドロキノン体において
X,R2のいずれもが水酸基である場合は次に示す方法によ
っても製造することが可能である。
（一連の式において、R1,R3,R4,R5,Yは前記の意味を
有し、R11,R12は低級アルキル基を意味する。） すなわち、一般式（Ｖ）で表わされる化合物を、常法
によりアルカリケン化し、得られた一般式（VI）で表わ
される化合物を脱メトキシメチル化し、目的物質の一つ
である一般式（VII）で表わされる化合物を得る。
ケン化は、通常用いられるアルコール性苛性ソーダ、
苛性カリなどを用いておこなわれる。また脱メトキシメ
チル化は、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、パラトルエンス
ルホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸の存在
下、例えばアセトン、ジオキサン、ジメトキシエタンお
よびこれらの含水溶液中でおこなわれる。反応温度とし
ては、20〜80℃が好ましい。
本方法によって得られた化合物（VII）は、例えば製
造方法１に示したと同様な方法により酸化することによ
り、容易に本発明の目的物質の一つである一般式（VII
I）で表わされる化合物を得ることができる。
（一連の式において、R1,R3,R4,Yはいずれも前記と同
様の意味を有する） 上記の目的物質の一つである化合物（VIII）は、前記
の一般式（Ｖ）で表わされる化合物を酸化しても得るこ
とができる。
（一連の式において、R1,R3,R4,Y,R11,R12は前記の意
味を有する） 酸化方法としては、例えば塩化第二鉄・六水和物など
の酸化剤を用いて直接酸化することにより、脱メトキシ
メチル化と酸化が同時に進行し一、一挙に本発明の目的
物質の一つである一般式（VIII）で表わされるキノン体
を得ることができる。
製造方法４ 一般式（Ｉ）において、R2が式 （R9,R10は前記の意味を有する）で示される基である
場合は、次の製造方法によっても得ることができる。
（一連の式中A,R1,R9,R10は前記の意味を有する） すなわち、一般式（IX）で示されるカルボン酸または
その反応性誘導体を一般式（Ｘ）で表わされるアミノ化
合物に反応させてアミド化することにより目的化合物の
一つである化合物（XI）を得ることができる。
化合物（IX）の反応性誘導体としては、酸クロライ
ド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド;N−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドなどとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル
炭酸やｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物等
が挙げられる。
化合物（IX）として遊離のカルボン酸を用いるとき
は、ジシクロへキシルカルボジイミドや1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に反応させるの
が好ましい。
反応は、化合物（IX）又はその反応性誘導体と化合物
（Ｘ）をほぼ等モル或いは一方をやや過剰モルで用い、
反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、メチレンクロライド、ジクロルエタン、
クロロホルム、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ア
セトニトリル等の溶媒中で行われる。
反応性誘導体の種類によっては、反応に際し、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジ
メチルアニリンや炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の
塩基を添加するのが反応を円滑に進行させる上で有利な
場合がある。
反応温度は、反応性誘導体の種類によって異なり、特
に限定されない。
なお、製造方法４によって製造されたハイドロキノン
誘導体、キノン誘導体は、製造方法１に記載した方法に
よって酸化、還元することにより、それぞれキノン誘導
体、ハイドロキノン誘導体を得ることができる。
目的物質がハイドロキノン体であり、Ｘが水酸基であ
り、Ｙが式−OR12（式中R12は低級アルキル基を意味す
る）で示される基である場合を具体的に示せば以下のと
おりである。
出発物質の製造方法 （１）製造方法２において、出発物質として用いられる
一般式（IV）で表わされる化合物は、例えば次の製造方
法で得ることができる。
（一連の式中R1,R2は前記の意味を有し、Ｘはハロゲ
ン原子を示す） すなわち、トリエチルホスファイトと、α−ハロゲン
化カルボン酸誘導体（XVII）との反応により得ることが
できる。
またR2が式−OR8（式中R8は前記の意味を有する）で
示される基である場合は、次の方法によっても得ること
ができる。
（一連の式中R1,R8は前記の意味を有し、Ｘはハロゲ
ン原子を意味する） すなわち、トリエチルホスホノ酢酸エステル（XIX）
を、塩基の存在下に、ハロゲン化アルキルによりアルキ
ル化することにより容易に合成することが可能である
（J.Org.Chem.30,2208（1965）参照）。
この際塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリなどの
アルカリ金属アルコラートを用いる。溶媒としては、例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメ
トキシエタンなどが好ましい。反応温度は、20〜80℃で
あり、好ましくは40〜60℃である。
（２）製造方法２において、用いられる出発物質（II
I）は例えば次のような製造方法で得ることができる。
すなわち、一般式（XXII）で表わされるハライド（Ha
lは、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する）に、アルキ
ル金属から生成されるアニオン、常法によりホルミル化
剤を作用させることにより得ることができる。アルキル
金属としては、例えばブチルリチウム、sec−ブチルリ
チウム、LDAなどが用いられ、ホルミル化剤としては例
えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド
などが用いられる。本反応の際、用いられる溶媒として
は、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンなどが好ましく用いられる。また反応温度は、対
−80〜０℃であり、好ましくは−60〜−30℃である。
上記の方法において、出発物質として用いられる化合
物（XXII）のうち、R3,R4がいずれも低級アルコキシ基
であり、R5がメチル基であり、Ｘがメトキシメチルオキ
シ基であり、Ｙがアルコキシ基である化合物は、例えば
次のような方法で製造することができる。
（一連の式中R13,R14は低級アルキル基を意味する） すなわち、没食子酸のトリアルキルエーテル（XXII
I）を、酢酸−濃臭化水素酸の混合溶媒中加熱すること
により、４位のエーテルのみを選択的に、解裂せしめる
と、一般式（XXIV）で表わされる化合物に導くことがで
きる。
次いでこれに塩基存在下、適当なハロゲン化アルキル
を作用させることにより、エーテル化とエステル化が同
時に進行し、一般式（XXV）で表わされる化合物が得ら
れる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等のアルカリ金属水素化物および、炭酸ソーダ、炭酸
カリ等のアルカリ金属炭酸塩等を用いることができる。
溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが好ましく、
反応温度は30°〜80°で行われる。これをアルカリケン
化した後、常法によりブロム化することによりブロム体
（XXVII）を得ることができる。このブロム体は、マイ
ヤーらの方法（Cbem.Ber.,89,511（1956））に従い触媒
量の金属銅の存在下、濃アルカリ水溶液中で、加熱，還
流することにより、フェノール化合物（XXVIII）に変換
できる。
（XXVIII）は南らの方法（Chem.Pbarm.Bull.,28
（５）1648（1980））に従い、塩基存在下、クロロ炭酸
エチルやクロロ炭酸イソブチル等のハロゲン化炭酸エス
テルと反応させることにより、混合酸無水物とし、これ
を水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素リチウムなど
により還元して、一般式（XXIX）で表わされる化合物を
得る。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルエチルアミン等の有機塩基や炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの無機塩基が用いられる。溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、
ジメトキシエタン等が用いられ、反応温度は０°〜30℃
が好ましい。
（XXIX）は、さらに、常法によりブロム化、メトキシ
メチル化することにより目的化合物（XXXI）へと変換で
きる。ブロム化は、クロロホルム、ベンゼン、メタノー
ル、酢酸エチル等の溶媒中、０°〜30℃の反応温度で行
われる。メトキシメチル化は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ト
ルエン等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム
等のアルカリ金属水素化物および、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基存在
下、（XXX）をクロロメチルメチルエーテルを反応させ
ることにより行われる。
前記の方法により得られたブロム体（XXXI）は、次に
示すように常法によりホルミル化することによりホルミ
ル化合物（XXXII）を得ることができる。
（上記の式中R13,R14は低級フルキル基を意味する） また、製造方法２において、一般式（III）で表わさ
れる化合物において、R3，R4，R5がいずれも低級アルコ
キシ基であり、Ｘが低級アルコキシ基であり、Ｙがメト
キシメチルオキシ基である場合は、次の方法によっても
製造することができる。
（一連の式中R15,R16はいずれも低級アルキル基を意
味する） すなわち、3,4,5−トリアルコキシフェノール（XXXII
I）を前記と同様な方法でメトキシメチル化した後、ア
ルキル金属により、アニオンを生成せしめ、これとホル
ミル化剤との反応により、ホルミル化合物（XXXV）に導
くことができる。この際、反応溶媒としてはエーテル、
テトラヒドロフラン等が用いられ、反応温度は０℃〜30
℃が好ましい。次いでこのホルミル化合物（XXXV）を過
酸とのバイヤーピリガー反応により、Ｏ−ホルミル化合
物が得られ、これを加水分解して得られるフェノール化
合物をそのままアルキル化することより一般式（XXXV
I）で表わされる化合物を得る。バイヤービリガー反応
における過酸としては、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロ
ル過安息香酸等が用いられる。また、反応溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等
が望ましく、反応温度は、０℃〜20℃が好ましい。この
（XXXVI）は、前記方法で再度ホルミル化することによ
りホルミル化合物（XXXVII）に容易に導くことができ
る。
次に本発明化合物の効果を詳述するため、本発明化合
物の代表化合物について薬理実験例を示す。
薬理実験例１ 実験例１ ラットＤ−ガラクトサミン（GalN）誘発肝障害モデル
に対する作用 1.実験方法 体重180gの前後のフィシャー系（Fischer系）（F 34
4）雄性ラットにGalN 300mg/Kgを皮下投与し、肝障害を
惹起させた。各試験化合物は0.5％メチルセルロース水
溶液に懸濁し、100mg/Kgの用量をGalN投与１時間後に経
口投与した。
GalN投与48時間後にラット尾部より採血し、血液凝固
時間をヘパプラスチンテスト（HPT）により測定すると
共に、血漿中のGPT活性を酵素法により測定した。
GalNによる肝障害に対する各試験化合物の肝障害の抑
制率を表１に示した。
2.実験結果 結果を表１に示す。表１における化合物No.は、下記
表４および表５に示されている化合物No.を意味する。
実験例２ マウスProionibacterium acnos（P.acnes）−lipopolys
accharide（LPS）誘発致死および肝障害に対する作用 1.実験方法 ５週令雄性Balb/cマウスにP.acnes加熱死薗を1mg/mou
se静注し、７日後LPSを１μg/mouse追加静注して致死を
伴う肝障害を惹起させた。試験化合物は0.5％メチルセ
ルロースに懸濁し、100mg/Kgの用量をLPS静注10分前に
経口投与した。
LPS静注24時間後に生存率および生存例の血漿中GPT活
性を測定した。
P.acnes−LPSによる致死および肝障害に対する各試験
化合物の生存率および血漿中GPT活性を表２に示した。
2.実験結果 結果を表２に示す。
表２の化合物No.は、表１の場合と同様、後記表４〜
５の化合物No.である。
実験例３ 毒性試験 ７週令の雄slc:SD系ラットを使用し、本発明化合物
（下記）に示す実施例における実施例４の化合物、実施
例15における化合物No.137および実施朗15における化合
物No.142）を一週間経口投与（投与量300mg/kg）したと
ころ、いずれの化合物も死亡例を認めなかった。
実験例１、２から本発明化合物は、肝疾患治療剤とし
て高い有用性を有することが明らかとなった。
従って本発明化合物は、ヒトを含む動物の種々の肝障
事の治療・予防薬として有用であり、具体的には、例え
ば慢性肝炎、急性肝炎、薬物中毒性肝障書、ウイルス性
肝炎、アルコール性肝炎、黄疸、更にはそれらの終末像
である肝硬変の治療或いは予防に使用することができ
る。
更に本発明化合物は実験例３で明らかな如く、毒性が
極めて低く、安全性が高い。従って、本発明化合物は疾
患の性質上、長期間の連続投与が余儀なくされる場合が
多いが、この意味でも本発明は価値が高い。
本発明化合物を肝疾患治療・予防剤として投与する場
合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして
経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用
剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は
症状の程度、年齢、肝疾患の種類などにより著しく異な
るが、通常成人１日当たり約0.1mg〜1,000mg、好ましく
は2mg〜500mg、更に好ましくは５〜150mgを１日１〜数
回にわけて投与する。
製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造
する。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒別には糖
衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングす
ることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
以下に、本発明の異体的な代表的実施例を掲げるが、
本発明がこれらのみに限定されることがないことは言う
までもない。
本発明化合物は、二重結合を有するので、シス体、ト
ランス体が考えられる。下記実施例においては特に指示
がない限りトランス体である。
なお、本発明の目的物質を製造するための最終工程を
実施例とするが、該実施例をおこなう際に用いる出発物
質については、実施例に先立って参考例として述べる。
また、化学構造式中、次の記号はそれぞれ次のような
意味を有する。
Me:メチル基 Et:エチル基 n-Pr:n−プロピル基 MOMO:メトキシメチルオキシ基 iso-Pr:イソプロピル基 Oct:オクチル基 参考例１ 3,5−ジエトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸 3,4,5−トリエトキシ安息香酸100gを48％HBr 水150m
lと酢酸300mlに溶解し、100℃で２時間加熱攪拌する。
冷却後、生成した結晶をろ過し、水洗する。エタノール
１より再結晶を行い、白色の固体として表題化合物50
gを得た。
参考例２ 3,5−ジエトキシ−４−メトキシ安息香酸メチル 参考例１により得られた3,5−ジエトキシ−４−ヒド
ロキシ安息青酸50gをDMF300mlに溶解し、炭酸カリウム1
53gを加える。室温にて、ヨウドメタン41.3mlを加え、5
0℃にて６時間加熱、攪拌する。冷却後、氷水にあけ、
酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥し溶媒を留去して、粗生成物（白色
の固体）として標題化合物63gを得た。
・1H-NHR(CDCl3)δ;1.45（t,J＝7Hz,6H）,3.87（s,3
H）,3.88（s,3H）,4.12（q,J＝7Hz,4H）,7.22（s,2H） 参考例３ 3,5−ジエトキシ−４−メトキシ安息香酸 参考例２により得られた3,5−ジエトキシ−４−メト
キシ安息香酸メチル63gをエタノール200ml、水80mlに溶
解し、苛性ソーダ44gを加え、70℃にて２時間加熱攪拌
する。冷却後、希塩酸にて弱酸性にした後、ジクロロメ
タンにて抽出し、有機層を水洗、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を留去し、粗生成物（白色の固体）として
標題化合物48gを得た。
・1H-NHR(CDCl3)δ;1.48（t,J＝7Hz,6H）,3.95（s,3
H）,4.15（q,J＝7Hz,4H）,7.36（s,2H） 参考例４ ２−ブロモ3,5−ジエトキシ−４−メトキシ安息香酸 参考例３により得られた3,5−ジエトキシ−３−メト
キシ安息香酸メチル48gをクロロホルム300mlに溶解し、
水6mlを加えた後クロロホルム還流下、臭素13.4mlを８
時間で滴下する。溶媒を減圧濃縮し、粗生成物（淡黄色
固体）として標題化合物68gを得た。
・1H-NHR(CDCl3)δ;1.46（t,J＝7Hz,3H）,1.47（t,J＝7
Hz,3H）,3.95（s,3H）,4.08（q,J＝7Hz,4H）,7.34（s,1
H） 参考例５ 3,5−ジエトキシ−２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息
香酸 参考例４により、得られた、２−ブロモ−3,5−ジエ
トキシ−４−メトキシ安息香酸メチル68gを水260mlに懸
濁し、苛性ソーダ32gと銅粉0.88gを加え、120℃にて３
時間加熱攪拌する。冷却後、カーボンを加えライトろ過
した後、6N−塩酸140mlにて中和し、クロロホルム１
を加えて分液する。有機層を水洗、乾燥後濃縮し、粗生
成物（黄土色固体）として標題化合物53gを得た。
・1H-NHR(CDCl3)δ;1.40（t,J＝7Hz,3H）,1.43（t,J＝7
Hz,3H）,4.00（s,3H）,4.02（q,J＝7Hz,2H）,4.13（q,J
＝7Hz,2H）,7.11（s,1H） 参考例６ 2,4−ジエトキシ−３−メトキシ−６−メチルフェノー
ル 参考例５により得られた、3.5−ジエトキシ−２−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ安息香酸53gとトリエチルアミ
ン45.5gをTHF400mlに溶解し、氷冷攪拌下、クロロ炭酸
エチル48.4gのTHF 100ml溶液を滴下する。滴下終了後、
生成した結晶をろ過し、THF 100mlで洗浄した後母液と
洗液をあわせ、この溶液に氷冷、攪拌下、水素化ホウ素
ナトリウム30.3gの10％水溶液を滴下する。滴下後室温
で１時間攪拌した後、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮する。濃縮物を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒:n−ヘキサン：酢酸エチル＝95.5）にて
精製し、無色油状の標題化合物40gを得た。
・1H-NHR(CDCl3)δ;1.38（t,J＝7Hz,3H）,1.40（t,J＝7
Hz,3H）,2.19（s,3H）,3.84（s,3H）,3.98（q,J＝7Hz,2
H）,4.18（q,J＝7Hz,2H）,5.45（s,1H）,6.39（s,1H） 参考例７ ５−ブロモ−2,4−ジエトキシ−３−メトキシ−６−メ
チルフェノール 参考例６により得られた、2,5−ジエトキシ−３−メ
トキシ−６−メチルフェノール40gをクロロホルム200ml
に溶解し、氷冷、攪拌下、臭素10mlを滴下する。反応液
に氷水を加え、分液し、有機層を飽和食塩水で水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、淡黄
色油状の標題化合物40gを得た。
・1H-NHR(CDCl3)δ;1.38（t,J＝7Hz,3H）,1.40（t,J＝7
Hz,3H）,2.28（s,3H）,3.87（s,3H）,3.97（q,J＝7Hz,2
H）,4.16（q,J＝7Hz,2H）,5.71（br,1H） 参考例８ ５−ブロモ−2,4−ジエトキシ−３−メトキシ−６−メ
チル−１−メトキシメチルオキシベンゼン 参考例７により得られた５−ブロモ−2,4−ジエトキ
シ−３−メトキシ−６−メチルフェノール54gをDMF250m
lに溶解し、氷冷、攪拌下水素化ナトリウム（55％オイ
ル懸濁）8.5を加える。室温で30分攪拌した後、再び氷
水し、メトキシメチルクロリド17.1gを滴下し、滴下後
室温でさらに30分攪拌する。氷水を加え、酢酸エチルで
抽出し、有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒:n−ヘキサン：酢酸エチル＝95:5）にて精製し、無色
油状の標題化合物43.6gを得た。
・1H-NHR(CDCl3);1.37（t,J＝7Hz,3H）,1.41（t,J＝7H
z,3H）,2.36（s,3H）,3.58（s,3H）,3.88（s,3H）,4.02
（q,J＝7Hz,2H）,4.03（q,J＝7Hz,2H）,5.04（s,2H） 参考例９ 2,4−ジエトキシ−３−メトキシ−５−メトキシメチル
オキシ−６−メチルベンズアルデヒド（原料化合物No.
（８）） 参考例８により得られた５−ブロモ−2,5−ジエトキ
シ−３−メトキシ−６−メチル−１−メトキシメチルオ
キシベンゼン43.6gをTHF220mlに溶解し、−70℃にて、
ｎ−ブチルリチウム（1.6M n−ヘキサン溶液）100mlを
滴下する。−40℃で30分攪拌した後、ジメチルホルムア
ミド11.9gを滴下する。反応液を室温に戻し、塩化アン
モニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒:n−ヘキサン：酢酸エチル＝90:1
0）にて精製し、無色油状の標題化合物19.2gを得た。
・1H-NHR;1.40（t,J＝7Hz,6H）,2.49（s,3H）,3.58（s,
3H）,3.88（s,3H）,4.10（q,J＝7Hz,2H）,4.18（q,J＝7
Hz,2H）,5.01（s,2H）,10.37（s,1H） 参考例10 １−メトキシメチルオキシ−3,4,5−トリメトキシフェ
ノール 3,4,5−トリメトキシフェノール25gを、DMF100mlに溶
解し氷冷攪拌下、水素化ナトリウム（55％オイル懸濁）
7.1gを加える。ついで、氷冷下、メトキシメチルクロリ
ド12.4mlを加えた後、室温で30分攪拌する。反応液を氷
水にあけ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、無水
硫酸マグネシウム乾燥後溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;;n−
ヘキサン：酢酸エチル＝85:15）にて精製し無色油状の
標題化合物30.4gを得た。
参考例11 ２−メトキシオキシ−4,5,6−トリメトキシベンズアル
デヒド（原料化合物No.（９）） 参考例10で得た１−メトキシメチルオキシ−3,4,5−
トリメトキシフェノール30.4gを無水エーテル250mlに溶
解し攪拌下、−20℃にてｎ−ブチルリチウム（1.6M n−
ヘキサン溶液）100mlを滴下する。滴下後、室温で２時
間攪拌し、DMF14.6mlを加える。氷水100mlを加え、酢酸
エチルにて抽出する。有機層を水洗、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:n−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝6:4）にて精製し淡黄色油状の標題化
合物25.5gを得た。
・1H−NHR;3.48（s,3H）,3.78（s,3H）,3.88（s,3H）,
3.92（s,3H）,5.20（s,2H）,6.50（s,1H）,10.22（s,1
H） 参考例12 ２−メトキシメチルオキシ−3,4,5−トリメトキシフェ
ノール 参考例11で得た２−メトキシメチルオキシ−4,5,6−
トリメトキシベンズアルデヒド12.8gをジクロロメタン1
00mlに溶解し、室温、攪拌下、メタクロル過安息香酸8.
7gを加える。30分間還流後、氷冷し、チオ硫酸ナトリウ
ムの飽和水溶液100mlを加え、析出した結晶をろ過す
る。母液を、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮する。得られた残渣をエタノール50m
l、水40ml、水溶液カリウム21.3gと混合し、１時間攪拌
し、還流する。冷却後、希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、粗生成物として標題化合物（淡黄色
油状）11.5gを得た。
参考例13 １−メトキシメチルオキシ−2,3,4,5−テトラメトキシ
ベンゼン 参考例12で得た、２−メトキシメチルオキシ−4,5,6
−トリメトキシフェノール11.5gを炭酸カリウム23.0gを
DMF100mlに懸濁し、45℃に加熱攪拌下、ヨードメタン5.
2mlを滴下する。滴下後、30分加熱後、冷却し、ろ過す
る。母液に水１を加え、酢酸エチルにて抽出する。有
機層を水洗、無水マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒:n−ヘキサン：酢酸エチル＝85:15）にて
精製し無水油状の標題化合物6.2gを得た。
・NMR(CDO3)δ;3.52（s,3H）,3.78（s,3H）,3.82（s,6
H）,3.94（s,3H）,5.16（s,2H）,6.50（s,1H） 参考例14 ２−メトキシメチルオキシ−3,4,5,6−テトラメトキシ
ベンゼンアルデヒド（原料化合物No.（10）） 参考例13で得た１−メトキシメチルオキシ−2,3,4,5
−テトラメトキシベンゼン6.2gを、無水エーテル50mlに
溶解し、−20℃にて攪拌下、ｎ−ブチルリチウム（1.6M
n−ヘキサン溶液）18mlを滴下する。０℃にて30分攪拌
後、−20℃に戻し、DMF3.5mlを滴下する。水100mlを加
えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒）ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝7:3）にて精製し淡黄色油状の標題
化合物5.6gを得た。
・1H-NHR（δ）;3.56（s,3H）,3.84（s,3H）,3.86（s,3
H）,3.90（s,3H）,4.02（s,3H）,5.12（s,2H）,10.06
（s,1H） 参考例２〜９と同様の方法にて、次の原料化合物
（１）〜（７）を得た。以下（表３）にそのスペクトル
データを示す。
実施例１ （Ｅ）−３−〔５−（６−メチル−１−メトキシメチル
オキシ−2,3,4−トリメトキシ）フェニル〕−２−ノニ
ル−２−プロペン酸エチル 水素化ナトリウム（60％オイル懸濁）0.6gをDMF5mlに
懸濁し、室温、攪拌下、ジエチルホスホノ−２−ウンデ
カン酸エチル8.8gを滴下する。反応液が均一になった後
で、参考例１〜９と同様の方法で得られた、５−メトキ
シメチルオキシ−６−メチル−2,3,4−トリメトキシベ
ンズアルデヒド（化合物No.（１）2.7gを室温で滴下す
る。滴下後60〜70℃にて、１時間加熱した後、氷水にあ
け、酢酸エチルで抽出する。有機層を、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝95:5）にて精製し標題化合物3.9gを得
た。
・1N-NHR（δ）;0.86（t,J＝6Hz,3H）,1.00-1.50（n,14
H）,1.36（t,J＝7Hz,3H）,2.08（s,3H）,2.00-2.25（m,
2H）,3.58（s,3H）,3.68（s,3H）,3.88（s,6H）,4.24
（q,J＝7Hz,2H）,5.04（s,2H）,7.33（s,1H） 実施例１と同様の方法にて化合物番号１〜８を得た。
実施例２ （Ｅ）−３−〔５−（６−メチル−１−メトキシメチル
オキシ−2,3,4−トリメトキシ）フェニル〕−２−ノニ
ル−２−プロペン酸 実施例１によって得た（Ｅ）−３−〔５−（６−メチ
ル−１−メトキシメチルオキシ−2,3,4−トリメトキ
シ）フェニル〕−２−ノニル−２−プロペン酸エチル3.
9gをエタノール30mlと水5mlに溶解し、これに、水酸化
ナトリウム1.7gを加え、１時間撹拌、還流する。冷却
後、ｎ−ヘキサンにて抽出し、水層を1N−希塩酸にて酸
性にする。ジクロロメタンにて抽出し、有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、
無色油状の標題化合物3.6gを得た。
・1H-NHR（δ）;0.86（t,J＝6Hz,3H）,1.01-1.59（m,14
H）,2.00-2.28（m,2H）,2.10（s,3H）,3.59（s,3H）,3.
69（s,3H）,3.88（s,6H）,5.04（s,2H）,7.50（s,1H） 実施例２と同様の方法にて化合物番号９〜16を得た。
実施例３ （Ｅ）−３−〔５−（１−ヒドロキシ−６−メチル−2,
3,4−トリメトキシ）フェニル〕−２−ノニル−２−プ
ロペン酸 実施例２によって得た（Ｅ）−３−〔５−（６−メチ
ル−１−メトキシメチルオキシ−2,3,4−トリメトキ
シ）フェニル〕−２−ノニル−２−プロペン酸3.6gをア
セトン30mlと6N−塩酸7mlに溶解し、70℃にて１時間加
熱撹拌する。冷却後水100mlに加え、ジクロロメタンに
て抽出する。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮し、無色油状の標題化合物3.4gを得た。
・1H-NHR（δ）;0.86（t,J＝6Hz,3H）,1.01-1.60（m,14
H）,2.01- 2.32（m,2H）,2.07（s,3H）,3.68（s,3H）,
3.89（s,3H）,3.97（s,3H）,7.57（s,1H） 実施例３と同様の方法にて化合物番号17〜124を得
た。
実施例４ （Ｅ）−３−〔５−（2,3−ジメトキシ−６−メチル−
1,4−ベンゾキノイル）〕−２−ノニル−２−プロペン
酸 実施例３によって得た、（Ｅ）−３−〔５−（１−ヒ
ドロキシ−６−メチル−2,3,4−トリメトキシ）フェニ
ル〕−２−ノニル−２−プロペン酸3.4gを酢酸エチル10
0mlに溶解し、これに、塩化第二鉄・６水和物3.4gを加
え、室温にて２時間撹拌する。水200mlを加えて分液
し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタ
ノール＝95:5）にて精製し後、ｎ−ヘキサンにて再結
し、橙色固体の標題化合物2.9gを得た。
・融点 68℃ ・1H-NHR（δ）;0.86（t,J＝6Hz,3H）,1.02-1.60（m,14
H）,1.96（d,J＝2Hz,3H）,2.01-2.22（m,2H）,3.99（s,
3H）,4.01（s,3H）,7.20（bs,1H） 実施例４と同様の方法にて化合物番号130〜237を得
た。
実施例５ Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔５−（６−メチル−１−メトキシ
メチルオキシ−2,3,4−トリメトキシ）フェニル〕−２
−ノニル−２−プロペンオニル〕モルホリン 実施例２で得た、（Ｅ）−３−〔５−（６−メチル−
１−メトキシメチルオキシ−2,3,4−トリメトキシ）フ
ェニル〕−２−ノニル−２−プロペン酸1.0gをトリエチ
ルアミン1.0mlをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、氷
冷、攪拌下、ジエチルホスホン酸クロリド0.45mlを滴下
する。室温にて30分攪拌後、モルホリン1.0mlを加え、
そのまま２時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢
酸エチル＝3:2）にて精製し、無色油状の標題化合物0.9
3gを得た。
・1H-NMR（δ）;0.86（t,J＝6Hz,3H）,1.00-1.50（m,14
H）,2.12（s,3H）,2.00-2.20（m,2H）,3.50-3.80（m,8
H）,3.56（s,3H）,3.68（s,3H）,3.88（s,6H）,5.04
（s,2H）,6.12（s,1H） 実施例６ Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔５−2,3−ジメトキシ−６−メチ
ル−1,4−ベンゾキノイル）〕−２−ノニル−２−プロ
ペンオニル〕モルホリン 実施例５によって得た、Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔５−
（６−メチル−１−メトキシメチルオキシ−2,3,4−ト
リメトキシ）フェニル〕−２−ノニル−２−プロペオニ
ル〕ホルモリン0.93gを酢酸エチル10mlに溶解し、塩化
第二鉄・６水和物10gを加え、室温にて８時間撹拌す
る。水100mlを加えた後、有機層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキ
サン：酢酸エチル＝1:2）にて精製し、橙色油状の標題
化合物0.75gを得た。
・1H-NMR（δ）;0.86（t,J＝6Hz,3H）,1.00-1.50（m,14
H）,1.94（q,J＝2Hz,3H）,2.00-2.20（m,2H）,3.50-3.8
0（m,8H）,3.96（s,3H）,3.98（s,3H）,5.88（bs,1H） 実施例６と同様の方法にて化合物番号238〜245を得
た。
実施例７ Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔５−（６−メチル−１−メトキシ
メチルオキシ−2,3,4−トリメトキシ）フェニル〕−２
−ベンジル−２−プロペオニル〕−Ｎ′−メチルピペラ
ジン 実施例1,2と同様によって得た（Ｅ）−３−〔５−
（６−メチル−１−メトキシメチルオキシ−2,3,4−ト
リメトキシ）フェニル〕−２−ベンジル−２−プロペン
酸1.0gとトリエチルアミン1.0mlをTHF20mlに溶解し氷
冷、攪拌下ジエチルホスホン酸クロリド0.50mlを滴下す
る。室温にて30分攪拌後、Ｎ−メチルピペラジン1.0ml
を加え、そのまま２時間攪拌する。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム：エタノール＝95:5）にて精製し、無色油状の標
題化合物0.92gを得た。
・1H-NMR（δ）;1.70〜2.30（m,4H）,2.12（s,3H）,2.1
4（s,3H）,3.44（s,2H）,3.30〜3.60（m,4H）,3.56（s,
3H）,3.72（s,3H）,3.92（s,3H）,3.94（s,3H）,5.04
（s,2H）,6.16（s,1H）,6.96〜7.20（m,5H） 実施例８ Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔５−（１−ヒドロキシ−６−メチ
ル−2,3,4−トリメトキシ）フェニル〕−２−ベンジル
−２−プロペオニル〕−Ｎ′−メチルピペラジン塩酸塩 実施例７で得た、Ｎ−〔（Ｅ）−３−〔５−（６−メ
チル−１−メトキシメチルオキシ−2,3,4−トリメトキ
シ）フェニル〕−２−ベンジル−２−プロペオニル〕−
Ｎ′−メチルピペラジン0.92gをアセトン10mlと6N−塩
酸2mlに溶解し、70℃で30分間攪拌する。溶媒を減圧留
去し、さらに水をトルエンと共沸留去して無色アモルフ
ァス状の標題化合物0.91gを得た。
・1H-NMR（δ）:2.04（s,3H）,2.70（s,3H）,3.00-3.30
（m,4H）,3.30〜3.60（m,4H）,3.36（s,2H）,3.69（s,3
H）,3.84（s,3H）,3.88（s,3H）,6.36（s,1H）,6.90-7.
30（m,5H） 実施例９ （Ｅ）−３−〔５−（2,3−ジメトキシ−６−メチル−
1,4−ベンゾキノイル）〕−２−（３−メチルスルホキ
シル）プロピル−２−プロペン酸 実施例１〜４と同様に方法で、得られた（Ｅ）−３−
〔５−（2,3−ジメトキシ−６−メチル−1,4−ベンゾキ
ノイル）〕−２−（３−メチルスルフィニル）プロピル
−２−プロペン酸（化合物No.183）1.8gをジクロロメタ
ン50mlに溶解し−30℃に冷却、攪拌下、メタクロル過安
息香酸1.0gを少しずつ加える。−30℃にてさらに30分間
攪拌後、水を加え、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去後、得られた残渣を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロ
メタン：メタノール＝90:10）にて、精製し、橙色の固
体としての標題化合物1.5gを得た。
・1H-NMR（δ）;1.60-1.85（m,2H）,1.94（s,3H）,1.90
-2.60（m,4H）,2.56（s,3H）,3.92（s,3H）,3.96（s,3
H）,7.10（s,1H） 実施例10 （Ｅ）−３−〔５−（３−エトキシ−２−メトキシ−６
−メチル−1,4−ベンゾキノイル）〕−２−シクロヘキ
シルメチル−２−プロペン酸 実施例１〜４と同様に方法で、得られた（Ｅ）−３−
〔５−（３−エトキシ−２−メトキシ−６−メチル−1,
4−ベンゾキノイル）〕−２−シクロヘキシルメチル−
２−プロペン酸（化合物No.159）1.0gを酢酸エチル50ml
に溶解しハイドロサルファイトナトリウム10gの100ml水
溶液を加え、分液ロートに移し激しく振盪する。有機層
が赤色から無色になったところで、分液し、有機層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、白色の固体として標題化合物1.0gを得た。
・1H-NMR（δ）;0.40-1.86（m,11H）,1.38（t,J＝7Hz,3
H）,2.08（s,3H）,2.01-2.17（m,2H）,3.86（s,3H）,4.
06（q,J＝7HZ,2H）,7.56（s,1H） 実施例10と同様の方法にて化合物No.125〜128を得
た。
実施例11 （Ｅ）−３−〔５−（３−エトキシ−２−メトキシ−６
−メチル−1,4−ヒドロキノイル）〕−２−シクロヘキ
シルメチル−２−プロペン酸エチル 実施例１と同様に方法で得られた（Ｅ）−３−〔５−
（2,4−ジメトキシ−３−エトキシ−１−メトキシメチ
ルオキシ−６−メチル）フェニル〕−２−シクロヘキシ
ルメチル−２−プロペン酸エチル（化合物No.123）2.0g
を酢酸エチル50mlに溶解し、塩化第二鉄・６水和物20g
を加え、室温にて10時間攪拌する。酢酸エチル100mlと
水100mlを加え有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;n−ヘキサン：酢酸
エチル＝9:1）にて精製し橙色油状の標題化合物1.4gを
得た。
・1H-NMR（δ）;0.51-1.83（m,11H）,1.33（t,J＝7Hz,3
H）,1.37（t,J＝7Hz,3H）,1.93（d,J＝2Hz,3H）,1.91-
2.07（m,2H）,4.04（s,3H）,4.20（q,J＝7HZ,2H）,4.23
（q,J＝7HZ,2H）,7.17（bs,1H） 実施例11と同様の方法により化合物No.246を得た。
実施例12 実施例１〜11に記載した方法に準じて次の表４及び表
５に示す化合物を得た。
すなわち表４にはハイドロキノン系化合物（化合物N
o.1〜127を、表５にはキノン系化合物（化合物No.128〜
243）を記載した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/255 Ａ６１Ｋ 31/255 31/275 31/275 31/35 ６０１ 31/35 ６０１ 31/38 ６０１ 31/38 ６０１ 31/425 ６０１ 31/425 ６０１ 31/44 ６０２ 31/44 ６０２ ６０３ ６０３ 31/445 31/445 31/495 31/495 31/535 31/535 Ｃ０７Ｃ 59/72 Ｃ０７Ｃ 59/72 66/00 66/00 69/16 69/16 69/734 69/734 Ｚ 235/30 235/30 235/78 235/78 255/31 255/31 255/41 255/41 255/57 255/57 317/44 317/44 317/46 317/46 323/56 323/56 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 213/55 213/55 277/24 277/24 277/46 277/46 295/18 295/18 Ａ Ｚ 309/06 309/06 (72)発明者 広田 和雄 茨城県つくば市春日４―19―13 エーザ イ紫山寮208 (72)発明者 菱沼 宇春 茨城県北相馬郡守谷町久保ケ丘３―４― ８ (72)発明者 宮本 要 茨城県つくば市千現２―８―９ 大好ア パート (72)発明者 山中 鼎司 茨城県つくば市下広岡725―25 (72)発明者 横浜 廣光 茨城県北相馬郡守谷町松ケ丘３―１―14 (72)発明者 吉村 勉 茨城県つくば市千現２―７―18 細田住 宅４号棟 (72)発明者 堀江 透 茨城県つくば市西郷25―４ (72)発明者 秋田 端典 茨城県筑波郡谷和原村下小目122 (72)発明者 片山 幸一 茨城県つくば市梅園２―30―３ (72)発明者 山津 功 茨城県牛久市柏田町3605―669 審査官 大久保 元浩 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中Ａは、式 （式中R3、R5は同一または相異なる水素原子、炭素数１
    〜８のアルキル基または炭素数１〜８のアルコキシ基
    を、R4は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基または炭
    素数１〜８のアルコキシ基またはシクロヘキシルメトキ
    シ基を意味する。）で示される基または式 ｛式中R3、R4、R5は同一または相異なる水素原子、炭素
    数１〜８のアルキル基または炭素数１〜８のアルコキシ
    基を意味し、Ｘ、Ｙは同一または相異なる水酸基、また
    は式−(OCH2)n-OR6（式中ｎは０または１を意味し、R6
    は炭素数１〜８のアルキル基を意味する）を意味する｝
    で示される基を意味する。 R1は炭素数２〜20のアルキル基、シクロアルキル基、シ
    クロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル
    基、アリールアルキル基、式−(CH2)p-CN（式中ｐは１
    〜10の整数を意味する）で示される基、ヘテロアリール
    アルキル基、式−(CH2)q-B｛式中ｑは１〜６の整数を意
    味し、Ｂは式 （式中ｒは０または１〜２の整数を意味し、R7は炭素数
    １〜８のアルキル基、シクロアルキル基、またはアリー
    ル基を意味する）で示される基、または式−Ｏ−R8（式
    中R8は炭素数１〜８のアルキル基、またはアリール基を
    意味する）で示される基を意味する｝で示される基、ま
    たは式−(CH2-CH2-O)s-CH3（式中ｓは１〜３の整数を意
    味する）で示される基を意味する。 R2は、式−OR8（式中R8は水素原子または炭素数１〜８
    のアルキル基を意味する）、または式 （式中R9、R10は同一または相異なる水素原子、低級ア
    ルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール基、
    メトキシフェニル基またはR9、R10は、それらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原
    子を含んでもよい環を形成することができる。この環は
    メチル基または水酸基で置換されていてもよい）で示さ
    れる基を意味する。］で表わされるキノン誘導体および
    薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】Ａが式 （式中R3、R4、R5は同一または相異なる水素原子、炭素
    数１〜８のアルキル基または炭素数１〜８のアルコキシ
    基を意味する。）で示される基である請求項１記載のキ
    ノン誘導体および薬理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】Ａが式 ［式中R3、R4、R5は同一または相異なる水素原子、炭素
    数１〜８のアルキル基または炭素数１〜８のアルコキシ
    基を意味し、Ｘ、Ｙは同一または相異なる水酸基または
    式−(OCH2)n-OR6（式中ｎは０または１を意味し、R6は
    炭素数１〜８のアルキル基を意味する。）で表わされる
    基を意味する。］で示される基である請求項１記載のキ
    ノン誘導体およびその薬理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】R1が炭素数２〜20のアルキル基であり、R2
    が式−OR8（式中R8は水素原子または炭素数１〜８のア
    ルキル基を意味する。）、または式 （式中R9、R10は同一または相異なる水素原子、低級ア
    ルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール基ま
    たはR9、R10は、それらが結合している窒素原子と一緒
    になって、更に窒素原子、酸素原子を含んでもよい環を
    形成することができる。この環はメチル基または水酸基
    で置換されていてもよい。）で示される基である請求項
    ２または３記載のキノン誘導体および薬理学的に許容さ
    れる塩。
  5. 【請求項５】R2が水酸基である請求項４記載のキノン誘
    導体およびその薬理学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】R1が炭素数２〜12を有するアルキル基であ
    り、R2が水酸基である請求項１記載のキノン誘導体およ
    びその薬理学的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】R1が炭素数７〜12を有するアルキル基であ
    り、R2が水酸基である請求項１記載のキノン誘導体およ
    びその薬理学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】R1が炭素数ノニル基である請求項１記載の
    キノン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩。
  9. 【請求項９】R1がノニル基であり、R2が水酸基である請
    求項１記載のキノン誘導体およびその薬理学的に許容で
    きる塩。
  10. 【請求項１０】R1が３−メチルブチル基である請求項１
    記載のキノン誘導体およびその薬理学的に許容できる
    塩。
  11. 【請求項１１】R1がシクロアルキル基である請求項１記
    載のキノン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩。
  12. 【請求項１２】シクロアルキルアルキル基が、シクロヘ
    キシルメチル基である請求項１記載のキノン誘導体およ
    びその薬理学的に許容できる塩。
  13. 【請求項１３】R3、R4、R5が独立して炭素数１〜８のア
    ルキル基または炭素数１〜８のアルコキシ基である請求
    項１記載のキノン誘導体およびその薬理学的に許容され
    る塩。
  14. 【請求項１４】R3、R4がいずれも炭素数１〜８のアルコ
    キシ基であり、R5が炭素数１〜８のアルキル基である請
    求項１記載のキノン誘導体およびその薬理学的に許容さ
    れる塩。
  15. 【請求項１５】R3、R4がいずれもメトキシ基であり、R5
    がメチル基である請求項１記載のキノン誘導体およびそ
    の薬理学的に許容される塩。
  16. 【請求項１６】R3、R4がいずれもメトキシ基であり、R5
    がメチル基であり、R1がノニル基であり、R2が水酸基で
    ある請求項２記載のキノン誘導体およびその薬理学的に
    許容できる塩。
  17. 【請求項１７】R3、R4、R5がいずれもメトキシ基であ
    り、R2が水酸基であり、R1が３−メチルブチル基である
    請求項１または２記載のキノン誘導体およびその薬理学
    的に許容できる塩。
  18. 【請求項１８】R3がメトキシ基であり、R4がエトキシ基
    であり、R5がメチル基であり、R1が３−メチルブチル基
    であり、R2が水酸基である請求項１または２記載のキノ
    ン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩。
  19. 【請求項１９】R3がメトキシ基であり、R4がエトキシ基
    であり、R5がメチル基であり、R1がシクロヘキシルメチ
    ル基であり、R2が水酸基である請求項１または２記載の
    キノン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩。
  20. 【請求項２０】R3、R4がいずれもメトキシ基であり、R5
    がメチル基であり、R1がノニル基であり、R2が水酸基で
    ある請求項３記載のキノン誘導体およびその薬理学的に
    許容できる塩。
  21. 【請求項２１】一般式 ［式中Ａは、式 （式中R3、R5は同一または相異なる水素原子、低級アル
    キル基または低級アルコキシ基を、R4は水素原子、炭素
    数１〜８のアルキル基または炭素数１〜８のアルコキシ
    基またはシクロヘキシルメトキシ基を意味する。）で示
    される基または式 ｛式中R3、R4、R5は同一または相異なる水素原子、低級
    アルキル基または低級アルコキシ基を意味し、Ｘ、Ｙは
    同一または相異なる水酸基、または式−(OCH2)n-OR
    6（式中ｎは０または１を意味し、R6は炭素数１〜８の
    アルキル基を意味する）を意味する｝で示される基を意
    味する。 R1は炭素数２〜20のアルキル基、シクロアルキル基、シ
    クロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル
    基、アリールアルキル基、式−(CH2)p-CN（式中ｐは１
    〜10の整数を意味する）で示される基、ヘテロアリール
    アルキル基、式−(CH2)q-B｛式中ｑは１〜６の整数を意
    味し、Ｂは式 （式中ｒは０または１〜２の整数を意味し、R7は炭素数
    １〜８のアルキル基、シクロアルキル基、またはアリー
    ル基を意味する）で示される基、または式−Ｏ−R8（式
    中R8は炭素数１〜８のアルキル基、またはアリール基を
    意味する）で示される基を意味する｝で示される基、ま
    たは式−(CH2-CH2-O)s-CH3（式中ｓは１〜３の整数を意
    味する）で示される基を意味する。 R2は、式−OR8（式中R8は水素原子または炭素数１〜８
    のアルキル基を意味する）、または式 （式中R9、R10は同一または相異なる水素原子、低級ア
    ルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール基、
    メトキシフェニル基またはR9、R10は、それらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原
    子を含んでもよい環を形成することができる。この環は
    メチル基または水酸基で置換されていてもよい）で示さ
    れる基を意味する。］で表わされるキノン誘導体および
    薬理学的に許容塩を有効成分とする肝疾患治療剤。
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