PT95266B - Processo para a prparacao de derivados de quinona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a prparacao de derivados de quinona e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Katsuya Tagami
Shigeki Hibi
Junichi Nagakawa
Kazuo Hirota
Ieharu Hishinuma
Kaname Miyamoto
Takashi Yamanaka
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Description

A presente invenção refere-se a derivados de benzoquinona que exibem uma excelente actividade como fármacos.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a novos derivados de benzoquinonas úteis como agentes terapêuticos para doenças hepáticas.
Historial da Invenção e Estado da Técnica
Devido ao facto de as causas, imagens e patofisiologia de cada uma das doenças hepáticas serem várias e não envolverem apenas alguns factores desconhecidos, no estado actual da técnica é muito dificil desenvolver uma agente terapêutica para estas doenças.
Nesta altura, exemplos representativos de fármacos vastamente usados para tratar e prevenir as doenças hepáticas e cliricamente apreciados incluem preparações de glicirrizina. Além disso, acredita-se que sejam também efectivos contra desordens hepáticas, cirrose ou hepatite e para a protecção pós-operatória do fígado, etc., a sua eficácia não é assim tão forte e,o que é pior, exibem efeitos secundários esteróides. Além disso, estão disponíveis sobre a forma de injecções por via intravenosa e apresentam a.desvantagem de serem inactivos quando administrados por via oral.
Consequentemente, tem sido ansiosamente desejado desenvolver um fármaco de elevada segurança e que possa ser eficaz, mesmo quando administrado por via oral.
Nas circunstâncias acima descritas, os presentes inventores iniciaram pesquisas exploratórias com vista a desenvolver um agente terapêutico para doenças hepáticas.
Como resultado, descobriram que os derivados de benzoquinona, que serão aqui abaixo descritos, podem atingir os objectivos da presente invenção.
Exemplos de derivados de benzoquinona que exibem uma actividade farmacêutica incluem os descritos, por exemplo, na Memória Descritiva das Patentes Japonesas publicadas N2223150/ /1987, 223150/1987 e 177934/1983.
derivado de benzoquinona descrito na Memória Descritiva da Patente Japonesa N9223150/1987 é diferente do composto (I) da presente invenção no que se refere à estrutura quimíca e acredita-se que possui uma actividade antiasmática, sendo consequentemente diferente do composto da invenção na sua actividade famacêutica.
A Memória Descritiva da Patente Japonesa publicada N9 177934/1983 desvendou também um derivado de benzoquinona, que no entanto é diferente dos compostos da presente invenção, tanto em termos de eficácia, como de estrutura química.
Além disso, a Memória Descritiva da Patente Japonesa Ne 185921/1988 desvenda uma agente terapêutica para doenças hepáticas que, no entanto, é diferente do composto da invenção em termos de estrutura química.
Constituição e efeito da Presente Invenção
A presente invenção refere-se a um derivado nona representado pela seguinte fórmula geral (I) sais aceitáveis farmaceuticamente:
de benzoquie os seus
A - CH = C — COR2
Na qual A é um grupo representado pela fórmula:
(I)
4 5 (na qual R , R e R podem ser iguais ou diferentes e significam cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior) ou um grupo representado pela fórmula :
4 5 (na qual R , R e R podem ser iguais ou diferentes e significam, cada um deles, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior; X e Y podem ser iguais ou diferentes e significam, cada um, um grupo hidroxilo, um grupo de fórmula —— OR (na qual n é um grupo alquilo inferior) ou um grupo acilo);
rI é um grupo alquilo com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquilalquilo, um grupo alcenilo, um grupo alcinilo, um grupo arilalqullo, um grupo de fórmula — CN (na qual p é um número inteiro entre 1 e 10), um grupo heteroarilalquilo, um grupo representado pela fórmula -(CHg-)·^— B (na qual po representado pela q e um numero inteiro entre 1 e 6, umgrufórmula:
(na qual r é 0 ou um dos números inteiros 1 ou 2, R é um grupo alquilo inferior, um grupo cicloalquilo ou um grupo arilo)
8 ou um grupo representado pela fórmula — 0 — R (na qual R é um grupo alquilo inferior ou um grupo arilo), ou um grupo representado pela fórmula -(-CH - CH - 0-)- CH (na qual s é
2 s d um número inteiro de 1 a 3); R é um grupo representado pe8 8 la fórmula — OR (na qual R é um átomo de hidrogénio ou um ί
grupo alquilo inferior) ou um grupo representado pela fórmula·
10 (na qual R e R podem ser iguais ou diferentes e significam cada um um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou 9 10 grupo heteroarilo, contanto que R e R possam ser combinados um com o outro para formarem um anel em conjunto com um átomo de azoto ao qual eles estão ligados, o qual pode conter ainda um átomo de azoto e ou um átomo de oxigénio e pode ser substítui do).
termo grupo alquilo inferior usado na descrição acima 3 4 5 6 7 8 de R , R , R , R , R eR no composto da presente invenção é entendido como significando um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, possuindo 1 a 8 átomos de carbono, e seus exemplos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo (amilo), isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metil-butilo, 1,2-dimetilpropilo, hexilo, isohexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetiIbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, l-etilo-l-metito-propilo, l-etilo-2-metilpropilo e grupos octilo. Entre estes são preferidos os grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo, etc .
I _ .ςζ ί/
Ο termo Grupo alcoxi inferior usado na definição de R ,
5
R e R significa grupos alcoxi inferiores derivados dos grupos alquilo inferiores acima descritos, tais como grupos metoxi, etoxi e n-propoxi. Entre estes o mais desejado é o grupo metoxi. Os exemplos preferidos de uma combinação de R^, e
5
R inclui uma em que R é um grupo metilo e cada um dos grupos
4 3 4
R e R são um grupo metoxi, uma em cada um dos grupos R , R
3 , 4 e R sao grupos metoxi, e uma em que R e um grupo metoxi, R é um grupo etoxi e R é um grupo metilo.
termo grupo alquilo na definição de R tem como sigpificado um grupo alquilo que possui 2 a 20 átomos de carbono, sendo preferível um grupo alquilo que possa entre 2 a 12 átomos de carbono. Um grupo alquilo que possa entre 7 a 12 átomos de carbono é o mais desejável.
termo grupo cicloalquilo significa, por exemplo, um grupo cicloalquilo que possui entre 3 a 6 átomos de carbono.
Os exemplos preferidos de grupos cicloalquilo incluem um grupo cicloalquilmetilo derivado do grupo cicloalquilo acima descrito possuindo entre 3 a 6 átomos de carbono.
termo grupo alcenilo significa um grupo que possui uma ou mais ligações duplas numa qualquer parte dum grupo alquilo, e os seus exemplos preferidos incluem os seguintes gru-
i ' •_4CH2^5
- CH
CH„
Ϊ
CH2 — CH ch2 - ch2
CH
CH = C — CH termo grupo alcinilo significa um grupo que possui una ou mais ligações triplas numa qualquer parte dum grupo alquilo, e os seus exemplos incluem os seguintes grupos:
Os exemplos representativos de grupos arilalquilo incluem um grupo benzilo, no qual o anel fenilo pode ser substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, tais como os grupos metilo e etilo, os alcoxi inferiores tais como um grupo metoxi, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo ou um halogéneo.
Os exemplos representativos de grupos heteroarilalquilo incluem um grupo heteroarilmetilo, no qual o anel heterocíclico pode ser substituido por um grupo alquilo inferior tal como o grupo metilo, um grupo alcoxi inferior, tal como um grupo metoxi, um grupo hidroxilo ou um halogéneo. Os exemplos de grupos heteroarilo incluem aqueles que compreendem um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, tais como grupos tiazolilo, piranilo, tiadiazolilo e piridilo.
No grupo representado pela fórmula —(CH2)p — CN na qual p é um número inteiro de 1 a 10, ele representa preferencialmente um número inteiro de 1 a 4.
No grupo representado pela fórmula -(CH ) -Β, na qual q e Q
B são os acima definidos, q é de preferência um número intei7 ro de 1 a 4. Na definição de B, os exemplos preferidos de R incluem os grupos metilo, cicloexilo e fenilo.
Quando X e Y são, cada um composto da presente invenção deles, um grupo hidroxilo, o é um composto hidroquinona.
Na definição de X e Y, R é de preferência um grupo metilo e o grupo acilo pode ser um qualquer derivado de compostos alifático, aromáticos e heterociclicos, e os exemplos preferidos do grupo acilo incluem grupos alcanoílo inferior, tais como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, isovalerilo e pivaloilo, e grupos aroilo, tais como benzoilo, toloilo e naftoilo, e grupos heteroilo, tais como furoilo, nicotinoilo e grupos isonocotinoilo. Os exemplos dos grupos acilo preferidos incluem os derivados de grupos alquilo inferiores que possuem entre 1 a 6 átomos de carbono, isto é, grupos acetilo, propionilo, e butanoilo.
Os exemplos dos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais dos derivados das benzoquinonas com ácidos inorgânicos, tais como: hidrocloreto, hidrobrometo, sulfatos e fosfatos; os com ácidos orgânicos, tais como os acetatos, maleatos, tartratos, metanossulfonatos, benzenossulfonatos, e toluenossulfonatos e os de aminoácidos, tais como arginina, ácido aspártico e ácido glutâmico.
Além disso, certos compostos da presente invenção apresentam-se sob a forma de sais metálicos, tais como sais de:
Na, K, Ca, ou Mg,eestes sais metálicos encontram-se também no âmbito dos sais farmacológicamente aceitáveis da presente invenção .
Além disso, tal como é aparente a partir de, por exemplo, a estrutura química, os compostos da presente invenção possuem cada um deles uma dupla ligação, de forma que eles podem encontrar-se presentes sob a forma de estereoisómeros (isómeros cis e trans). E evidente que também estes se encontram no âmbito da presente invenção.
Os processos representativos para a preparação dos compostos da presente invenção serão agora descritos.
Processo de Preparação 1
(II) (III)
2
Nas fórmulas (XX) e (III) acima descritas, X, Y, R , R , 3 4
R , e R são cada um deles como acima descritos.
Na fórmula da reacção acima descrita, os compostos (II) (III) são os compostos da presente invenção.
Tal como é evidente a partir do esquema reaccional acima descrito, um derivado de benzoquinona como composto (III) pode ser preparado mediante tratamento de um derivado de benzoquinona como composto (II) com um agente de oxidação, enquanto o composto (II) pode ser preparado pela redução do composto (III).
A fim de oxidar o derivado de hidroquinona como o composto (II), usa-se cloreto férrico hexahidratado ou óxido de chumbo, como agente oxidante. Neste caso, emprega-se o agente de oxidação numa quantidade que é de preferência 3 a 10 vezes por mole do derivado de hidroquinona, e os exemplos preferidos de dissolventes incluem benzeno, acetato de etilo, dioxano, etanol e 1,2-dimetoxietano, contendo cada um deles opcionalmente água. A reacção é conduzida a uma temperatura compreendida no intervalo entre 02C a 802C, de preferência entre 202C e 40®C.
tempo reaccional é normalmente entre cerca de 1 a 12 horas.
Por outro lado, no sentido de reduzir os compostos de quinona em compostos de hidroquinonas, que é um dos pretendidos da presente invenção, os exemplos preferidos dos agentes de redução incluem borohidreto de sódio e hidrossulfito de sódio. Usa-se de preferência como dissolvente o etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, e 1,2-dimetoxietano, compreendendo cada um deles opcionalmente água. A temperatura está de preferência compreendida entre 02C e 402C, sendo preferível entre 02C e 202C.
Processo de Preparação__2 composto de hidroquinona (II), isto é, os compostos pretendidos da presente invenção podem ser preparados por meio do seguinte processo:
base v
(II)
2 3 4 5
Na fórmulas acima descritas, R , R , R , R , R , X,eY são cada um deles como acima se descreveu.
Especificamente, um derivado de aldeído representado pela fórmula geral (III) é submetido a uma reacção Wittig (ver,por exemplo, J.A.C.S., 83 1733 (1961) com um fosfonato representado pela fórmula geral (IV) na presença duma base para pre-
& .
parar uma substância pretendida (II) representada pela fórmula geral (II).
Os exemplos das bases usadas nesta reacção incluem metais alquilos sob a forma de hidrogenetos, tais como os hidrogenetos de sódio e de potássio, alcoolatos de metais alcalinos, tais como metilato de sódio, etilato de sódio, e terc-butoxipotássio. Os exemplos preferidos do dissolvente reaccional incluem benzeno, tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, e dimetilformamida. A temperatura reaccional está,de preferência, compreendida no intervalo entre 02C a 1002C, de preferência entre 20^0 a 8Q2C.
Processo de Preparação 3
No composto hidroquinona representado pela fórmula geral 2 (II), quando X e R são, cada um deles, um grupo hidoxilo, o composto da presente invenção pode ser preparado também através do processo seguinte:
F Ο β\Π
(V)
(VI) desmetoximetilação
(VII)
Nas fórmulas acima descritas, R , R , R , 11 r,1?
e R são cada um deles, como acima descritos e R um grupo alquilo inferior.
são, cada um deles
Especificamente, um composto representado pela fórmula geral (V) é saponificado com uma base alcalina mediante um processo convencional, e um composto representado pela fórmula geral (VI) é desmetoximetilado para preparar um composto representado pela fórmula geral (VII).
A saponificação é conduzida usando para tal, por exemplo, uma soda cáustica alcoólica ou potassa cáustica alcoólica comumente usadas na técnica. A desmetoximetilação é conduzida, por exemplo, em acetona, dioxano, dimetoxietano ou numa sua solução aquosa em presença de, por exemplo, ácidos minerais, tais como ácido clorídrico ou súlfurico, ou ácidos orgânicos, tais como ácido p-toluenossulfónico ou ácido canforsulfónico. A temperaturareaccional está, de preferência, compreendida no intervalo entre 202C a 8Q2C.
composto (VII) preparado por meio deste processo pode ser oxidado, por exemplo, por meio dum processo análogo ao acima descrito em conjunto com o Processo de Preparação 1 para preparar fácilmente o composto representado pela fórmula geral (VII) que é um dos composto obtidos pela presente invenção .
.sy·,
OH
(VII) oxidação
(VIII)
Nas fórmulas acima descritas, um deles, como acima se definiu.
e Y são, cada
Os compostos acima descritos (VIII), como um dos compostos pretendidos, podem ser preparados também pela oxidação do composto acima descrito representado pela fórmula geral (V).
'0
LA
ί) )<
ti ,Α
4,' A
(VI) oxidação
(VIII)
Nas fórmulas acima descritas, R , R , R , Y, R são cada um deles como acima descritos.
Na oxidação, quando é realizada a oxidação directa usando um agente oxidante tal como o cloreto férrico hexahidratado, procede-se simultaneamente à desmetoximetilação e oxidação, permitindo assim preparar-se o composto de quinona representado pela fórmula geral (VIII) como uma das substâncias pretendidas pela presente invenção a serem preparadas numa única preparação.
Proc essode__pr e paração_4
Na fórmula geral (I), quando R é um grupo representado pela fórmula:
R9 (A)
í-0 na qual R e R te invenção pode cesso:
são os acima definidos, o composto da presaitambém ser preparado mediante o seguinte proA — CH = C - COOH (IX)
Nas fórmulas acima descritas, nificações acima indicadas.
A, R1, „9 „10 _
R e R tem as sigEspecificamente, pode fazer-se reagir um ácido carboxílico ou o seu derivado reactivo representado pela fórmula geral (IX) com um composto amino representado pela fórmula geral (X) para amidação, preoarando assim um composto (XI) como um dos compostos pretendidos.
Os exemplos de derivados reactivos do composto (IX) incluem halogenetos ácidos, tais como os cloretos ácidos e brometos ácidos; azida ácida; ésteres activos com N-hidroxibenzotriazóis, N-hidroxisuccinimida, etc; anidridos de ácido simétrico; e anidridos de ácido misturado com ácido alquilocarbónico, ácido p-toluenossulfónico ou semelhante .
Quando é usado um ácido carboxílico livre como composto (IX), a reacção é, de preferência, conduzida em presença dum agente de condensação tal como diciclohexilcarbodiimida, 1,1— -carbonildiimidazol ou semelhante.
A reacção é conduzida usando o composto (IX) ou um seu derivado reactivo e o composto (X) numa tal proporção que estes são equimolares ou o número de moles de um deles é ligeiramente superior ao do outro, num dissolvente inerte, por exemplo, piridina, tetrahidrofurano, dioxano, éter, benzeno, tolueno, xileno, metileno, cloreto, dicloroetano, clorofórmio, dimetilformamida, acetato de etilo ou acetonitrilo.
Na reacção, a adição duma base tal como trietilamina, piridina, picolina, lutidina, N,N-dimetilalanina, carbonato de potássio, ou hidróxido de sódio, frequentemente vantajosa para
/ 23 j: :
ί ' -...
um progresso lento da reacção em função do tipo do derivado reactivo.
A temperatura reaccional varia em função do derivado reao· tivo usado e não é particuiarmente limitada.
derivado hidroquinona e o derivado quinona preparados pelo Processo de Preparação 4 podem ser oxidados e reduzidos através do Processo de Preparação 1 acima descrito, para preparar respectivamente o derivado de quinona e o derivado da hidroquinona.
Os exemplos específicos do caso em que a substância pretendida é o composto hidroquinona, X é um grupo hidroxilo e , 12 12 ,
Y é um grupo representado pela formula -OR , na qual R e um grupo alquilo inferior será agora descrita.
(XII) processo anidrido ácido misto amidação ’1
ο desmetoximetilação w
o
R r, i i
Processo para a Preparação do Material de Partida.
através do seguinte processo:
(l) No processo de preparação 2, o composto representado pela fórmula geral (IV) usado como material de partida pode ser preparado, por exemplo, (c2h5°)3p (XVI) (XVII)
CH (XVIII) x II
R — CH— C —
X ▼
(C2 H5O)2P COR“
2
Nas formulas acima apresentadas, R e R sao cada um deles como acima definido e X é um átomo de halogéneo.
Específicamente, o material de partida pode ser preparado fazendo reagir fosfito de trietilo com um derivado de ácido carboxílico alfa-halogenado (XVII).
|26
3
Quando R é um grupo representado pela fórmula -OR , na
Q qual R é o acima definido, o material de partida também pode ser preparado pelo seguinte processo:
<C2H50¥
-CH2C00R (XIX) base (XX) o
(C2H5°4^-P
CH (XXI )
COOR
Na fórmula acima descrita, R e R são e X é um átomo de halogéneo.
os acima definidos
Específicamente, o material de partida pode ser facilmente sintetisado por meio de alquilação de um éster tr i eti 1-fosfonoacético (XIX) com um halogeneto de alquilo em presença de uma base (ver J. Org. Chem. 30, 2208 (1965).
Neste caso, um hidrogeneto de metal como hidrogeneto de sódio ou o hidrogeneto de potássio ou um alcoolato de metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio é usado como base. Os exemplos preferidos dos dissolventes incluem dimetilformamida, dimetillacetamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano e 1,2-dimetoxietano. A temperatura reaccional está compreendida no intervalo entre 209C e 80eC, de preferência entre 40eC a 60eC.
(2) No processo de preparação 2, o material de iniciação (III) usado pode ser preparado, por exemplo, através do segin te processo:
HaSL (XXII)
metalação f ormi1 ação
R
CHO
Y (III)
-,28
Específicamente,.o material de partida pode ser preparado de acordo com os processos convencionais por um halogeneto representado pela fórmula geral (XXII), na qual Hal é cloro, bromo, iodo, ou semelhante, com um anião derivado dum metal alcalino e um agente de formilação. Exemplos de metais alcalinos incluem butil-lítio, sec-buti 1-1ítio e LDA, enquanto que os do agente de formilação incluem dimetilformamidae N-metilformanilida.
Exemplos de dissolventes usados nesta reacção incluem éter, tetrahidrofurano e dimetoxietano. A temperatura reaccional está compreendida entre cerca de -80eC e 02C, de preferência entre -60sC e -302C.
No composto (XXII) usado como material de iniciação no processo acima descrito, pode ser preparado um composto em R
5 e R sao cada um deles um grupo alcoxi inferior e R e um grupo metilo, X é um grupo metoximetiloxi e Y é um grupo alcoxi, por exemplo através do seguinte processo:
R'
OR' (XXIII)
COOH desãquilação
COOH (XXIV)
R 0
COOR saponificação alcalina (XXV) (XXVI)
COOH
hidrólise (XXVII) v
OH
COOH anidrido misto
brominação
(XXX) metoximetilação
(XXXI)
2 /7
14
Nas fórmulas acima descritas, R e R são cada um deles um grupo alquilo inferior.
Especificamente, pode ser aquecido um éter trialquilo do ácido gálico (XXIII) numa mistura dissolvente de ácido acético concentrado para quebrar selectivamente a ligação éter na posição-4, preparando consequentemente um composto representado pela fórmula geral (XXIV).
Logo, um halogeneto alquilo adequado reage com este composto em presença duma base para conduzir simultaneamente a eterificação e a esterificação, preparando assim um composto representado pela fórmula (XXV). Um hidrogeneto de metal alcarlino, tal como hidrogeneto de sódio, ou hidrogeneto de potássio e um carbonato dum metal alcalino, tal como carbonato de sódio ou de potássio, pode ser usado como base.
dissolvente é, de preferência, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dioxano, ou semelhante, e a temperatura reaccional está compreendida no intervalo entre 30-C a 802C. 0 composto acima é saponificado com um composto alcalino e então bromado pelo processo convencional para preparar um composto de bromo (XXVII). Este composto pode serconvertido niim composto de pentanol (XXVIII) aquecendo o composto sob refluxo em presença de uma quantidade catalítica de cobre metálico numa solução aquosa alcalina concentrada de acordo com o processo proposto porMeyer et al. (ver Chem. Ber.,
89, 511 (1956).
Um composto representado pela fórmula geral (XXIX.) pode ser preparado de acordo com o processo de Minami et al. (ver Chem. Pharm. Buli., 28 (5), 1648 (1980)), isto é fazendo reagir o composto (XXVIII) com um éster de um ácido carbónico halogenado, tal como clorocarbonato de etilo ou clorocarbonato de isobutilo, em presença duma base, para preparar um anidrido ácido misto, e reduzindo o anidrido ácido misto com borohidrogeneto de sódio ou lítio para preparar o composto representado pela fórmula geral (XXIX). Os exemplos das bases usadas incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, piridina, e diisopropiletilamina, e bases inorgânicas, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio. Tetrahidrofurano, éter, dioxano, dimetoxietano, ou semelhante é usado como dissolvente, e a temperatura reaccional está compreendida, de preferência, no intervalo entre 09C a 309C.
composto (XXIX) pode ser bromado e metoximetilado pelo processo convencional, para o converter no composto pretendido (XXXI). A bromação é conduzida num dissolvente, tal como clorofórmio, benzeno, metanol ou acetato de etilo, a uma temperatura reaccional compreendida no intervalo entre O^C a 309C. A metoximetilação é conduzida fazendo-se reagir o composto (XXX) com um éter clorometilmetilo num dissolvente tal como dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, dimetoxietano, diclorometano ou tolueno em presença de um hidrogeneto de metal alcalino, tal como hidrogeneto de sódio ou de potássio, e uma base orgânica tal como diisopropiletilamina ou dimetilaminopiridina.
composto de bromo (XXXI) acima preparado pode ser formilado pelo seguinte processo convencional para preparar o composto de formilo (XXXII):
(XXXI) formilação
(XXXII)
Na fórmula acima descrita, R e R são cada um deles um grupo alquilo inferior.
4 5
No Processo de Preparaçao 2, quando R , R e R no composto representado pela fórmula geral (III) são, cada um deles um grupo alcoxi inferior, X é um grupo alcoxi inferior, e Y é um grupo metoximetiloxi, o composto pode ser também preparado pelo seguinte processo:
'35 η ο
(XXXIII) metoximetilação
(XXXIV)
J formilação
Q
(XXXV)
ΪΓ3Ο
OR
OR
OR (XXXVI) och2och3 formilação
(XXXVII)
Nas fórmulas acima descritas, R e R são cada um deles um grupo alquilo inferior.
Especificamente, ο 3,4,5-trialcoxifenol (XXXIII) é metoximetilado de forma análoga à acima descrita, e o produto é tratado com um metal alcalino para formar um anião, que reage então com um agente de formilação para preparar o composto formilo (XXXV). Neste caso, um éter, tetrahidrofurano ou semelhara te é usado como dissolvente reaccional, e a temperatura reaccional está, de preferência, compreendida entre 09C a 309C. 0 composto formilo (XXXV) é submetido a uma reacção Baeyer-Villiger com um perácido para preparar um composto O-formilo. 0 composto O-formilo é hidrolizado para preparar um composto fenol, que é alquilado desta forma para preparar o composto representado pela fórmula geral (XXXVI). Exemplos de perácidos usados na reacção de Baeyer-Villiger incluem o ácido peracético, ácido perbenzóico e ácido m-cloroperbenzóico. Os dissolventes preferidos para a reacção são diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, etc., e a temperatura reaccional está, de preferência, compreendida entre 0eC e 209C. 0 composto (XXXVI) pode ser facilmente convertido num composto formilado (XXXVII) por reformilação do composto de acordo com o processo acima descrito.
efeito da presente invenção será agora descrito com maior detalhe a partir dos seguintes exemplos de experiências farmacológicas com compostos representativos da presente invenção .
TESTES FARMACOLÓGICOS
O teste 1 avalia os efeitos sobre a D-galactosamina em ratos. Modelo de hepatie aguda introduzida por (GalN).
(1)Técnicas
300mg/kg foram injectadas por via subcutânea em ratob) macho(s) Fischer (F344) (de cerca de 180g) para indução de hepatite aguda. Cada composto a ensaiar foi suspenso numa solução aquosa de metilcelulose a 0,5% e foi administrado oralmente, numa dosagem de lOOmg/kg, uma hora após a injecção de GalN ter sido administrada. Foi feita uma colheita de sangue da cauda do rato 48 horas após a administração da injecção de GalN.
tempo de coagulação do sangue foi medido por meio do Teste de Hepaplastina (HPT), e ao mesmo tempo a aetividade GPT no plasma foi medida enzimaticamente.
A inibição em percentagem da hepatite induzida por GalN para cada composto a ensaiar é apresentada na Tabela 1.
(2)Resultados
Os resultados são apresentados na Tabela 1. Referem-se aos compostos da Tabelas 4 e 5.
!) ° [ί© f> / ' f 'vx;
Tabela 1 (parte 1)
Composto Teste Percentagem (%) inibição
HPT GPT
(composto N920)
OH
,„XC .7 c5ii 68 68
1 OEt ' COOH
(composto N 9 79 )
OH
Me XjC/ EtO T \ _/λ ' COOH 89 94
OEt
(composto N9125)
OH
MeO Me 1 T
_/ EtO ] -< COOH 78 67
OH
(composto N9127)
OH
MeO MeO 'Χ^ϊψζ^===Ζ C9H19 71 60
OH COOH
Tabela 1 (parte 2)
Composto Teste Percentagem(%)inibição
HPT GPT
(Exemplo N214) OH
MeO 1 . Me XC /C°2 h 76 78
MeO OMe
(Compostc N2135) 0
MeO II Me X 51 52
EtO COOH
(Composto N2137) 0 ||
MeO^^ Jt^OMe 1 73 77
MeO^ lP=< Ζ\ζΛΚ
0 x COOH
(Composto N2141)
0
MeO JÍ/ Me 98 100
MeO 0 ''COOH
Tabela 1 (parte 3)
Composto Teste Percentagem(%)inibição
HPT GPT
(Composto N2142) o
MeO X Me
í EtCr A A 67 76
II 0
(Composto N2144)
P
V II Me —O 79 78
EtO A=< \_J
1 \ 0 >COOH
(Composto ΖΊ N2149 )
MeO X , OMe íX -o 95 93
MeO || \ 0 COOH
(Exemplo N94)
0 ||
MeO A Me AH19 87 91
MeO
0 COOH
/^2
I
II
ílZí,
Tabela 1 (parte 4)
Composto Teste Percentagem(%)inibição
HPT GPT
(Composto N9176)
11°
MeO rV Me /\4^ / CN 97 96
MeO Ύ 0 —\ ' COOH
(Composto Ne183)
0
MeO ώ Me 80 86
MeOX 0 ' COOH SMe
(Composto N9217)
0
MeO χ Me
Ti iT r\ 99 97
Jl Jl __s'
MeO 0 \ COOH
•j
teste 2 avalia os efeitos doacnes propionibacterium Modelo de hepatite fulminante induzida por (P. acnes )-1 ipopolissacarídeo (LPS ) .
(1 ) Técnicas
Injectou-se por via intravenosa lmg/rato de P. acnes,mortos por aquecimento, em ratos machos Balb/c de cinco semanas e depois adicionalmente injectado LPS por via intravenosa a uma dosagem de 1 micrograma/rato 7 dias após ter sido administrado a injecção de P. acnes para indução da hepatite fulminante .
Cada composto a ensaiar foi suspenso numa solução de metilcelulose a 0,5% e foi administrado por via oral a uma dosagem de lOOmg/Kg 30 minutos antes a injecção intravenosa de LPS .
As taxas de sobrevivência e a actividade GTP no plasma dos sobreviventes foram determinadas nas 24 horas posteriores à administração da injecção intravenosa de PLS. Os valores referentes aos ratos tratados com cada composto a ensaiar contra a letalidade e prejuízo hepático induzido por P.acnes-LPS são apresentados na Tabela 2.
(2) Resultados
Os resultados são apresentados na Tabela 2.
Tal como na Tabela 1, o composto N- da Tabela 2 corresponde aos das Tabelas 4 e 5.
d
Γ\
I i j
L·
Tabela 2 (parte 1)
Efeito dos compostos teste sobre a mortalidade e hepatopatia induzidas por P.-acnes-LPS.
...........~ Composto teste % de sobrevivência GPT (%de sobrevivência)
Grupo de controlo(%) Composto teste grupo (%) Grupo de controlo (%) Composto teste grupo (%)
Composto N2 20 30 / 70 848 + 316 / 293 ± 65
Composto Ne 79 8/50 1639 / 1009 ± 196
Composto N5 125 40 / 90 353 + 67 / 219 ± 52
Composto de Ex. N2 14 40 / 100 485 + 139 / 297 +5Θ
Composto N2 135 0 / 50
Composto N3 137 0/30
Composto N2 141 0/25
Composto N2 142 22 / 100 761 / 381 t 19
Composto N2 144 36 / 100 696 ± 160 / 280 ±31
Composto N2 149 40 / 67 353 ± 67 / 209 ± 66
Composto de Ex. Ne4 22 / 64 761 / 358 í 40
Tabela 2 (parte 2)
% de sobrevivência GPT (Ku/ml)
Composto teste Grupo de controlo (%) / Composto teste grupo(%) Grupo de controlo / Composto teste grupo
Composto Ne 176 22 / 80 761 / 297 ± 50
Composto Ne 183 0/22
Composto N° 217 0/80 ---- -
Exemplo experimental 3
Teste de Toxicidade composto da presente invenção preparado como Exemplo 4, composto N9 137 preparado no Exemplo 15 e o composto N9 142 preparado no Exemplo 15 tal como aqui abaixo será descrito, foram administrados por via oral a um rato macho de sete semanas, sec:Sd, durante uma semana (dose: 300 mg/jug). Como resultado, verificou-se que nenhum composto fora a causa da morte.
Tornou-se evidente, a partir dos Exemplos experimentais 1 e 2, que os compostos da presente invenção são altamente úteis como agentes terapêuticos para doenças hepáticas.
Consequentemente, os compostos da presente invenção são úteis como agentes terapêuticos e de prevenção para vários tipos de hepatopatias de animais, incluindo seres humanos, e podem ser especificamente usados para o tratamento ou prevenção de, por exemplo, hepatite crónica, hepatite aguda, hepatopatia tóxica, hepatite virai, hepatite alcoólica icterícia, e cirrose como doença terminal.
Além disso, é evidente a partir do Exemplo experimental 3, que os compostos da presente invenção apresentam uma toxicidade muito baixa, isto é são altamente seguros. Em muitos casos, os compostos da presente invenção devem ser administrados repetidamente, durante um longo período de tempo, devido à natureza da doença. Neste sentido a presente invenção apresenta grande valor.
Quando os compostos da presente invenção são usados como agentes terapêuticos e preventivos para doenças hepáticas, devem ser administrados sob a forma de pó, granulado, cápsulas, xaropes, etc. ou administrados por via parentêrica sob a forma de supositórios, injecções, preparações externas e gotas.
A dose dos compostos da presente invenção variará marcadamente em função dos sintomas, da idade e do tipo de doença hepática, etc. Normalmente o composto da presente invenção pode ser administrado no intervalo compreendido entre cerca de 0,1 mg a 1000 mg, de preferência entre 2 mg a 500 mg, e preferencialmente entre 5 mg e 150 mg por adulto, diariamente numa ou mais doses.
As preparações farmacêuticas são preparadas a partir dos compostos da presente invenção usando uma substância veicular aceitável para preparações farmacêuticas de acordo com os processos convencionais.
Especificamente, quando se prepara uma formulação sólida para administração oral, o ingrediente activo é misturado com uma substância veicular, e se necessário com um agente ligante, um agente de desintegração, um lubrificante, um corante, um agente de correcçao, etc., procedendo-se então à preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, granulados, pós e cápsulas.
Exemplos de substâncias veiculares incluem lactose, amido de milho, sacarose, glucose, sorbitol, celulose cristalina e dióxido de silício.
Exemplos de agentes ligantes incluem álcool polivinílico, éter polivinílico, etilcelulose, metilcelulose, acacia, tragacanto, gelatina, shellac, hidroxipropilcelulose, hidroxipro-
L; pilmetilcelulose, citrato de cálcio, dextrina e pectina. Exemplos de agentes lubrificantes incluem estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, silica e óleo vegetal hidrogenado. Qualquer corante, cuja adição a fármacos é oficialmente permitida, pode ser usado como corante. Exemplos de agentes de correcção incluem pó de cacau, mentol, pó aromático, pó de menta, borneol e canela em pó. E evidente que podem ser também aplicados revestimentos de açúcar, revestimentos de gelatina e, se necessário, outros revestimentos adequados nestes comprimidos e granulados.
Quando são preparadas injecções, são adicionados ao ingrediente activo um modificador de pH, um agente tampão, um estabilizador, um agente de solubilização e etc., procedendo-se então à preparação de injecções para administração subcutânea, intramuscular e intravenosa, de acordo com os processos convencionais .
Exemplos representativos da presente invenção serão agora descritos, é portanto desnecessário afirmar que a presente invenção não se limita apenas a estes exemplos.
Devido ao facto dos compostos da presente invenção possuírem uma dupla ligação, espera-se que estes estejam presentes sob a forma de isómeros cis e trans. Nos exemplos seguintes, os compostos da presente invenção estão na forma de isómero trans, a não ser que de outra forma se especifique.
A fase final de preparação da substância pretendida será descrita como exemplo, e as fases de preparação da substância de partida usadas no Exemplo serão descritas como Exemplo Referencial anterior ao Exemplo.
Os seguintes símbolos na fórmula química estrutural têm o seguinte significado
Me : grupo metilo
Et : grupo etilo n-Pr: grupo n-propilo
MOMO: grupo metoximetiloxi iso-Pr:grupo isopropilo
Oct : grupo octilo
Exemplo__E£l££ênc i^al__1
Acido 3,5-dietoxi-4-hidroxibenzóico
OH
EtO
OEt
100 g de ácido 3,4,5-trietoxibenzóico foram dissolvidos em
150 ml duma solução aquosa de HBr a 48% e 300 ml de ácido acético, e a solução resultante foi aquecida a 1009C durante 2 horas sob agitação. A mistura reaccional foi aquecida e o precipitado formado foi separado por filtração e lavado com água. 0 sólido foi recristalizado com 1 litro de etanol, para preparar 50 g do composto título, como um sólido branco.
Exemplo Referencial 2
3,5-dietoxi-4-metoxibenzoato de metilo
g de ácido 3,5-dietoxi-4-hidroxibenzóico, preparado no Exemplo referencial 1, foram dissolvidos em 300 ml de DMF, e foram então adicionados 153 g de carbonato de potássio. Adicionaram-se então 41,3 ml de iodometano ã temperatura ambiente, e aqueceu-se a mistura até 50sC, durante 6 horas, sob agitação.
A mistura reaccional foi arrefecida e vertida para água gelada e foi extraida com acetato de etilo. 0 extrato foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro e o dissolvente foi removido por destilação, para preparar 63 g do composto título, como produto crude (sólido branco).
. XH - NMR (CDCLg)^; 1.45 (t, j= 7 Hz, 6H),
3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.12 (q, j= 7 Hz, 4H) ,
7.22 (s, 2H)
Exemplo referencial 3
Acido 3,5-dietoxi-4-metoxibenzóico /3
g de 3,5-dietoxi-4-metoxibenzoato de metilo no Exemplo Referencial 2 foram dissolvidos em 200 ml de etanol e adicionaram-se 80 ml de água e 44 g de soda cáustica. A mistura foi então aquecida a 70eC durante 2 horas sob agitação, arrefecida, fracamente acidificada com ácido clorídrico diluído e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água seca com sulfato de magnésio anidro e solvente foi então removido por destilação para preparar 48 g do composto título como produto crude (sólido branco).
•1H-NMR (CDCL3)£ ; 1.48 (t, j= 7 Hz, 6H),
3.95 (s, 3H), 4.15 (q, j= 7 Hz, 4H), 7.36 (s,2H)
OEt
Br
Exemplo__Referencial__4
Acido_2-bromo23j_52die toxi-^metoxibenzóico
OMe co2h g do ácido 3,5-dietoxi-3-metoxibenzóico, preparado no Exemplo Referencial 3, foram dissolvidos em 300 ml de clorofórmio e adicionaram-se então 6 ml de água. Pósteriomente adicionaram-se gota a gota cuidadosamente 13,4 ml de bromo durante um período de 8 horas, sob refluxo, em clorofórmio. 0 dissolvente foi concentrado a vácuo, para preparar 68 g do composto tipo, como produto crude (sólido amarelo claro).
.^H-NMR (CDCL )£; 1.46 (t, j= 7 Hz, 3H),
1.47 (t, j= 7 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H) , 4.08 (q, j= 7 Hz,4H) 7.34 (s, 1H)
A 'Λ
Exemplo Referencial 5
Ácido 3,5-dietoxi-2-hidroxi-4-metoxibenzóico
OMe
EtO
OEt
OH co2h g de ácido 2-bromo-3,5-dietoxi-4-metoxibenzóico, preparado no Exemplo referencial 4 foi suspenso em 260 ml de água e adicionaram-se então 32 g de soda cáustica e 8,88 g de pó de cobre. A mistura foi aquecida a 12.02C durante 3 horas sob agitação, e então arrefecida. Adicionou-se carbono e filtrou-se a mistura através de Celite. 0 filtrado foi neutralizado com 140 ml de ácido clorídrico 6N e adicionou-se 1 litro de clorofórmio. A mistura foi submetida a uma separação líquido-líquido.
A fase orgânica foi lavada com água, seca e então concentrada, para preparar 53 g do composto título como um produto crude (sólido ocreoso).
H-NMR (CDClgjb; 1.40 (t, j= 7 Hz, 3Η),
1.43 (t, j= 7 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.02 (q, j= 7 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H)
Exemplo Referencial 6
2,4-dietoxi-3-metoxi-6-metilfenol ο
Γ / i · g de ácido 3,5-dietoxi-2-hidroxi-3-metoxibenzóico preparado no Exemplo Referencial 5 e 45,5 g de trietilamina foram dissolvidos em 400 ml de THF e foram adicionados gota a gota, cuidadosamente, 48,4 g de clorocarbonato de etilo em 100 ml de THF, com arrefecimento em gelo, sob agitação.Após terminada a adição cuidadosa gota a gota, os cristais formados foram separados por filtração e lavados com 100 ml de THF. 0 lícor-mãe foi combinado com o líquido lavado e adiconou-se uma solução aquosa de 30,3 g de borohidreto de sódio a 10% à solução resultante, com arrefecimento em gelo enquanto se agitava. Após terminada a adição cuidadosa gota a gota, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, neutralizada com ácido clorídrico diluído e extraída com acetato de etilo.
A fase orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada. 0 concentrado foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: n-hexano:acetato de etilo = 95.5) para preparar 40 g do composto título como uma substância incolor oleaginosa).
. 1H-NMR (CDCl3)íT; 1.38 (t, j= 7 Hz, 3H) ,
1.40 (t, j= 7 Hz, 3H), 2.19 (s , 3H) , 3.84
(s, 3H), 3.98 (q, J= 7 Hz, 2H) , 4.18 (q,
j= 7 Hz, 2H) , 5.45 (s, ÍH) , 6.39 (s , ÍH)
Exemplo Referencial 7
5-bromo-2,4-dietoxi-3-metoxi-6-metilfenol
ύ g de 2,4-dietoxi-3-metoxi-6-metilfenol, preparado no Exemplo Referencial 6, foram dissolvidos em 200 ml de clorofórmio, e adicionaram-se 10 ml de bromo sobre gelo sob agitação.Adicionou-se água gelada à mistura reaccional, e esta foi sujeita a uma separação líquido-líquido. Lavou-se a fase orgânica com uma solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o dissolvente foi removido por destilação para preparar 54 g do composto título como uma substância amarela clara oleaginosa.
. 1H-NMR (CDC13)£; 1.38 (t, j= 7 Hz, 3H),
1.40 (t, j= 7 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.97 (q, j= 7 Hz, 2H), 4.16 (q, j= 7 Hz, 2H), 5.71 (br, 1H).
5-bromo-2,4-dietoxi-6-metil-l-metoximetilloxibenzeno
g de 5-bromo-2,4-dietoxi-3-metoxi-6-metilfenol, preparado no Exemplo Referencila 7, foram dissolvidos em 250 ml de DMF, e adicionaram-se 8,5 g de hidrogeneto de sódio (suspensão oleosa a 55% com arrefecimento em gelo, sob agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e arrefecida novamente com gelo, e adicionaram-se 17,1 g de cloreto de metoximetilo, cuidadosamente, gota a gota. Terminada a adi-
ção, gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada e purificada por cromatografia em coluna de silica gel (eluente : n-hexano : acetato de etilo = 95 : 5) para preparar 43,6 g do composto título como uma substância incolor oleaginosa).
1H-NMR (CDC1„)^*; 1.37 (t, j= 7 Hz, 3H),
41 (t, j= 7 Hz, 3H)
58 (s, 3H) , 3.88 (s
03 (q, j= 7 Hz, 2H)
2.36 (s, 3H),
3H), 4.02 (q, j= 7 Hz, 5.04 (s, 2H).
Exemplo Referencial 9
2,4-άί6ίοχί-3-ιτΐ6ίοχϊ-5-πΐ6ίοχίΓη6ίί1οχί-6-πΐ6ίί^6ηζ3ΐά6ίάο (Composto de partida Ne(82 )·
43,6 g__de 5-bromo-2,4-dietoxi-6-metil-l-metoximetiloxibenzeno, preparado no Exemplo Referencial 8, foram dissolvidos em 220 ml de THF, e adicionaram-se 100 ml de n-butil-lítio (solução n-hexano 1,6M), a -70-C. Agitou-se a mistura à temperatura de -402C durante 30 minutos, e foram adicionados 11,9 g de dimetilformamida cuidadosamente, gota a gota. A temperatura da mis tura reaccional voltou à temperatura ambiente, e então adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio seguida da extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de silica gel (eluente : acetato de etilo = 90:10) para preparar 19,2 g do composto título, como uma substância incolor oleaginosa).
. 1H-NMR; 1.40 (t, j= 7 Hz, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.10 (q, j= 7 Hz, 2H), 4.18 (q, j=7Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 10.37 (s, 1H).
Exemplo Referencial 10 l-Metoxi-metiloxi-3,4,5-trimetoxifenol
Dissolveram-se 25 g de 3,4,5-trimetoxifenol em 100 ml de DMF, e então adicionaram-se 7,1 g de hidrato de sódio(suspensão oleosa a 55%) com arrefecimento a gelo sob agitação. Posteriormente, adicionaram-se 12,4 ml de cloreto de metoximetilo com arrefecimento sobre gelo, e a mistura foi agitada à tenperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi vertida para dentro de água gelada e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e secasobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação.
resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente : n-hexano: acetato de etilo= 85:15), para preparar 30,4 g do composto título, como uma substância oleaginosa incolor.
Exemplo Referencial 11 ^zííe toxime ti 1οχΪ24Λ5±6-ΐ£ ime toxibenzaldadeí do (Composto de partida N9 (9) )
Dissolveram-se 30,4 g de 1-metoximeti loxi-3,4,5-trimetoxi· fenol preparado no Exemplo Refrencial 10, em 250 ml de éter anidro, e adicionaram-se cuidadosamente 100 ml de n-butil-lítio (solução de n-hexano 1,6 M) a -209C. Após terminada a adição cuidadosa gota a gota, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, e adicionaram-se então 14,6 ml de DMF. Em seguida, adicionaram-se 100 ml de água gelada, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o dissolvente por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: n-hexano : acetato de etilo =6:4) para preparar 25,5 g do composto título, sob a forma duma substância amarela clara olea ginosa.
. 1H-NMR; 3.48 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),
3.92 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 10.22 (s,lH).
/?58 □
Exemplo Referencial 12
2-metoximetiloxi-4,5,6-trimetoxifenol
Dissolveram-se 12,8 g de 2-metoximetiloxi-4,5,6-trimetoxi— benzaldeído, preparado no Exemplo Referencial 11, em 100 ml de diclorometano e adicionaram-se então 8,7 g de ácido m-cloroperbenzóico à temperatura ambiente sob agitação. A mistura foi submetida a refluxo durante 30 minutos e arrefecida com gelo, e adicionaram-se então 100 ml duma solução aquosa de tiossulfato de sódio. Os cristais precipitados foram separados por filtração. 0 licor mãe foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio, seco sohre sulfato de magnésio anidro e concentrado. 0 resíduo foi misturado com 50 ml de etanol, 40 ml de água e 21,3 g de hidróxido de potássio, e agitou-se a mistura durante 1 hora sob refluxo. A mistura reaccional foi arrefecida, vertida sobre ácido clorídrico e extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se com sulfato de magnésio anidro, e o dissolvente foi removido por destilação, para preparar 11,5 g do composto título (substância amarela clara, oleaginosa), como produto crude.
/59
Exemplo Referencial 13 l-metoximetiloxi-2,3,4,5-tetrametoxibenzeno
11,5 g de 2-metoximetiloxi-4,5,6-trimetoxifenol, preparado no Exemplo Referencial 12, e 23, 0 g de carbonato de potássio foram suspensos em 100 ml de DMF. A suspensão foi aque cida a 459C sob agitação, e 5,2 ml de iodometano foram então adicionados gota a gota cuidadosamente. Terminada a adição, aqueceu-se. a mistura durante 30 minutos, arrefeceu-se e separou-se por filtração. Adicionou-se 1 litro de água ao licor mãe, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e o dissolvente foi removido por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente : n-hexano : acetato de etilo - 85 : 15) para preparar 6,2 g do composto título sob a forma duma substância inco lor, oleaginosa.
. NMR (CD03)^; 3.52 (s, 3H) , 3.78 (s, 3H),
3.82 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 5.16 (s, 2H),
6.50 (s, 1H).
/3)
/.! _ 0
Exemplo Referencial 14 ® tiloxi-3,4,5,6-te Í£ãíH® Í2* i b e n z a 1 d e í do (composto de partida N9 (10) )
Dissolveram-se 6,2 g de l-metoximetiloxi-2,3,4,5-tetrametoxibenzeno, preparado no Exemplo Referencial 13, em 50 ml de éter anidro, e adicionaram-se cuidadosamente gota a gota 18 ml de n-butil-lítio (solução de n-hexano 1,6 M) a -209C, sob agitação. Após a mistura ter sido agitada a 0aC durante 30 minutos foi retomada a temperatura de -209C e adicionaram-se cuidadosamente gota a gota 3,5 ml de DMF. Após se adicionarem 100 ml de água, extraiu-se a mistura com acetato de etilo, e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se.0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente : n-hexano : acetato de etilo -7:3) para preparar 5,6 g do composto título, como uma substância amarela clara, oleaginosa.
. 1H-NMR (è); 3.56 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.12 (s, 2H) , 10.06 (s, 1H) .
Os compostos de partida seguintes (1) a (7) foram preparados de forma análoga à dos Exemplos de referência 2 a 9. Os dados de espectro dos referidos compostos são apresentados na Tabela 3.
61 Tabela 3
Composto de partida Ne Produto 1H-NMR
(D ( och2och3 Me0 íârCHs MeO Tf CHO OMe óleo amarelo claro 2.48 ( s , 3H ) , 3.58 ( s , 3H ) , 3 .88 (s,3H) ,3.92(s,3H),3.96(s, 3H),5.00(s,2H),10.37(s,lH)
(2) och2och3 Et0ièrCH3 EtO^^Y^CHO OEt óleo amarelo claro 1.40(t,J=7Hz,9H),2.48(s, 3H) ,3.58(s,3H),4.06(q,J= 7Hz,2H) ,4.12(q,J = 7Hz,2H), 4.18(q,J=7Hz,2H),5.02(s, 2H) ,10.39(s,lH).
(3) och2och3 MeO-A/CHa Etcrte^ CHO OMe óleo amarelo claro 1.40,(t,J=7Hz,3H),2.49(s, 3H) ,3.57(s,3H) ,3.93(s,3H), 3.97(s,3H) ,4.09(q,J = 7Hz, 2H),5.00(s,2H),10.36(s,lH)
(4) och2och3 MeO. xk .CHo w n-PrO^y CHO OMe óleo amarelo claro 1.06(t,J=7.0Hz,3H),1.60- 1.97(m,2H),2.49(s,3H), 3.57(s,3H),3.91(q,J=7.0Hz, 2H),3.91(s,3H),3.96(s,3H), 5.00(s,2H),10.39(s,lH) .
(5) 0CH20CH3 MeO ^xk. CHo iso-PrO f CHO OMe óleo amarelo claro 1.29 (d, J = 6.4Hz,6H) , 2.49(s, 3H) ,3.57( s,3H) ,3.90( s,3H), 3.94(s,3H ) ,4.34(hept,J = 4Hζ,1H),4.99(s,2H),10.34 (s.lH).
Tabela 3 (continuação)
Composto de partida N2 Produto 1H-NMR
(6) och2och3 MeO CHg 0.77-2.09(m,11H) ,2.47 (s,3H),3.57(s,3H),3.77
ο cho l \ OMe óleo amarelo claro (d,J=6.2Hz,2H),3.90(s, 3H),3.93(s,3H),5.00(s, 2H),10.51(s,lH).
0.88( t, J=6Hz,3H) ,1.61-
och2och3 1.59(m,10H),1.59-1.95
(7) MeO (m,2H),2.48(s,3H),
c8h17~° CHO OMe 3.58(s,3H),3.90(s,3H), 3.92(s,3H),3.98(t,J= 7Hz,2H),5.00(s,2H),
óleo smarelo claro 10.34(s,lH).
/' i; k
EXEMPLO 1 //
Eti1(E)-3- |J5-(6-meti1-1-metoximetiloxi-2,3,4-trimetoxi) f eni 1 1 -2-noni1-2-propenoato
Suspenderam-se 0,6 g de hidreto de sódio (suspensão em óleo a 60%) em 5 ml de DMF, e adicionaram-se cuidadosamente gota a gota 8,8 g de etil-dietilfosfono-2-undecanoato à suspensão. Após a mistura reaccional se ter tornado homogénea, adicionaram-se cuidadosamente, gota a gota, 2,7 g de 5-metoximeti loxi-6-meti 1-2,3,4-trimetoxibenzaldeí do (composto N^l) ) preparado de forma análoga à dos Exemplos Referenciais 1 a 9, à temperatura ambiente. Terminada a adição, aqueceu-se a mistura até uma temperatura compreendida no intervalo entre 602C a 702C durante 1 hora, verteu-se sobre água gelada e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e removeu-se o dissolvente por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente : n-hexano : acetato de etilo = 95 : 5) para preparar 3,9 g do composto título.
. 1N-NMR (<í); 0.86 (t,J= 6Hz, 3H) , 1.00-1.50 (n,14H),
1.36 (t, J= 7 Hz, 3H), 2.08 (s,3H) , 2.00-2.25(m, 2H) ,
3.58 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.88 (s,6H), 4.24 (q, J-7 Hz,
2H), 5.04 (s,2H), 7.33 (s,1H ) .
Os compostos N2s 1 a 8 foram preparados de forma análoga à do Exemplo 1.
EXEMPLO 2
Acido ( E ) -3-^5- (6-metil-l-metoximetiloxi-2,3,4-trimetoxi) feniíj-2-nonil-2-propenóico
Dissolveram-se 3,9 g de ácido etil (E)-3- |j5-(6-metil-l-metoximetiloxi-2,3,4-trimetoxi)fenil^J -2-nonil-2-propenóico, preparado no Exemplo 1, em 30 ml de etanol e 5ml de água, e foram então adicionados 1,7 g de hidróxido de sódio. Agitou-se a mistura durante 1 hora sob refluxo, arrefeceu-se e extraíu-se com n hexano, e acidificou-se a fase aquosa com ácido cloridríco diluído IN. A extracção foi conduzida com diclorometano, e a fase orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o dissolvente por destilação, para preparar 3,6 g do composto título, sob a forma duma substância oleosa incolor.
. 1H-NMR (£); 0.86 (t, J= 6 Hz, 3H), 1.01-1.59 (m, 14H), 2.00-2.28 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.59 (s,3H), 3.69 (s,3H), 3.88 (s, 6H), 5.04 (s,2H), 7.50 (s,lH).
Prepararam-se os compostos N2s 9 a 16 de fórmula análoga à do Exemplo 2.
EXEMPLO 3
Acido (E)-3- ^5-(l-hidroxi-6meti 1-2,3,4-trimetoxi)-feni?j
-2-nonil-2-propenóico
C H „ 9 19
C0 H
Dissolveram-se 3,6 g de (E)-3- |J5-(6-metil-l-metoximetiloxi-2,3,4-trimetoxi ) fenil^J -2-noni1-2-propenóico, preparado no Exemplo 2, em 30 ml de acetona e 7 ml de ácido clorídrico 6N, e a solução resultante foi aquecida a 702C durante 1 hora, sob agitação. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionaram-se -lhe então 100 ml de água. Extraiu-se a mistura com diclorometano, e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se para preparar 3,4 g do composto título, sob a forma duma substância oleaginosa incolor.
. 1H-NMR (£): 0.86 (t, J= 6 Hz, 3H), 1.01-1.60(m,14H),
2.01-2.32 (m, 2H), 2.07 (s,3H), 3.68 (s,3H), 3.89 (s, 3H),
3.97 (s, 3H), 7.57 (s,lH).
Os compostos NQs 17 a 124 foram preparados de forma análoga à do Exemplo
EXEMPLO 4
Acido (Ε)-3-Γ 5-(2,3-dimetoxi-6meti 1-1,4-benzoquinoil)
-2-nonil-2-propenóico
MeO
MeO
Dissolveram-se 3,4 g de ácido ( E ) — 3 — |_J5— (1-hidroxi-6-m et il-2,3,4-triffletoxi)feni-2-nonil-2-propenóico, preparado no Exemplo 3, em 100 ml de acetato de etilo, e adicionaram-se então 3,4 g de cloreto férrico hexahidratado. Agitou~se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionaram-se então 200 ml de água. A mistura resultante foi separada em 2 fases liquidas e a fase orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o dissolvente por destilação, e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente; diclorometano : metanol = 95 : 5) e recristalizou-se a partir de n-hexano, para preparar 2,9 g do composto título sob a forma dum sólido laranja.
Ponto de fusão : 689C.
. 1H-NMR (£): 0.86 (t, J= 6 Hz, 3H), 1.02-1.60(m,14H),
1.96 (d, J= 2 Hz, 3H), 2.01-2.22(m, 2H), 3.99(s, 3H ) ,
4.01 (s, 3H), 7.20 (bs, 1H).
Os compostos Nes 130 a 237 foram preparados de forma análoga à do Exemplo 4.
G
EXEMPLO 5
N- £(E)-3- 1^5 -(6-metil-l-metoximetiloxi-2,3,4-trimetoxi) f enil\-2-noni 1-2-propenoil__
1,0 g de ácido (E )-3-£j5-(6-meti1-1-metoximetiloxi-2,3,4-trimetoxi)fenil^-2-nonil-2-propenóico, preparado no Exemplo 2 e 1,0 ml de trietilamina foram dissolvidos em 10 ml de tetra-hidrofurano, a adicionaram-se cuidadosamente gota a gota 0,45 ml do cloreto do ácido dietilfosfónico, com arrefecimento sobre o gelo, sob agitação. ·
Após se ter agitado a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se então 1,0 ml de morfolina e agitou-se assim a mistura durante 2 horas. Adicionou-se água á mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sul fato de magnésio anidro. Removeu-se o dissolvente por destila ção e purificou-se o resíduo por cromatográfia em coluna de sílica gel (eluente : n-hexano : acetato de etilo = 3 :2), para preparar 0,93 g do composto título sob a forma de uma substância oleaginosa incolor.
. 1H-NMR (C) ; 0.86 (t, J= 6 Hz, 3H), 1.00-1.50 (m,14H),
2.12 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 8H), 3.56 (s, 3H), 3.68 (s,3H) , 3.88 (s, 6H) , 5.04 (s, 2H) ,
6.12 (s, 1H).
fX í ! / /1 η ο ίά 'ZzEXEMPLO__6
N-_|LíE2-3-_^5 ( 2,3-dimetoxi-6-metil-l , 4-benzoquinqilj -2-nonil-2-propenoilj morfolina
Dissolveram-se 0,93 g de N-E )-3- |j5-( 6-me ti 1-1-me toximetiloxi-2,3,4-trimetoxi)fenil^-2-nonil-2-propenoil -morfolina, preparada no Exemplo 5, em 19 ml de acetato etilo e adicionaram-se então 10 g de cloreto férrico hexa-hidratado. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 8 horas,e adicionaram-se então 100 ml de água. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 disscivente foi removido por destilação e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel ( eluente : n-hexano : acetato de etilo =1:2), para preparar 0,75 g do composto título, sob a forma duma substância oleaginosa.
. 1H-NMR (6): 0.86 (t, J= 6 Hz, 3H), 1.00-1.50 (m, 14H), 1.94 (q, J= 2 Hz, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 3.50-3.80 (m, 8H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (s,3H), 5.88 (bs, 1H).
Os compostos N^s 238 a 245 foram preparados de forma análoga à do Exemplo 6.
Ο
EXEMPLO__7
Ν- Ε ) |j5-(6-tnetil-l-metoximetiloxi-2,3,4-trimetoxi ) fenil*^ -2-benzil-2-propenoil__-N1-metil-piperazina
1,0 g de ácido (E)-3-£j5-(6-meti1-1-metoximetiloxi-2,3,4-trimetoxi ) f enil^J -2-benzi1-2-propenóico, preparado da mesma forma que no Exemplo 1 e no Exemplo 2, e 1,0 ml de trietilamina foram dissolvidos em 20 ml de THF, e adicionaram-se cuidadosamente, gota a gota, 0,50 ml de cloreto do ácido dietilfcsfónico com arrefecimento em gelo, sob agitação. Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se 1,0 ml de N-metilpiperazina, e agitou-se a mistura durante 2 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se com sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente foi removido por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel ( eluente : clorofórmio : etanol = 95 : 5), para preparar 0,92 g do composto título como uma substância oleaginosa incolor.
. 1H-NMR (&): 1.70-2.30 (m, 4H), 2.12 (s,3H) , 2.14 (s,3H),
3.44 (s,2H), 3.30-3.60 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.72 (s,
3H) , 3.92 (s, 3H), 3.94 (s , 3H), 5.04 (s. , 2H), 6.16 (s
1H) , 6.96-7.20 (m,5H).
EXEMPLO 8
Hidrocloreto de N-^(E)-3--^J5-(l-hidroxi-6-metil-2,3,4-trimetoxi)-fenil~^|-2-benzil-2-propenoi -N'-metilpiperazina.
Dissolveram-se 0,92 g de N-^(E)-3- 5-(6-meti1-1-metoxime tiloxi-2,3,4-trimetoxi) fenil^ -2-benzil-2-propenoi]?J-N '-metilpiperazina, preparada no Exemplo 7, em 10 ml de acetona e 2 ml de ácido clorídrico 6N, e a solução resultante foi agitada a 709C, durante 30 minutos. Removeu—se o dissolvente,foi removido por destilação a vácuo, e a água foi removida por destilação como um azeotropo com tolueno para preparar 0,91 g do composto título sob a forma duma substância amorfa, incolor.
. 1H-NMR (Γ) : 2.04 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.00-3.30(m, 4H), 3.30-3.60(m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.69 (s, 3H),
3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.36 (s, ÍH), 6.90-7.30
EXEMPLO 9
Acido
-2-(3-metil-sulfoxi)propil-2-propenóico
O
MeO
MeO
Dissolveram-se 1,8 g de ácido ( E )-3-1_5-52,3-dimetoxi-6-metil-l,4-benzoquinoil)”J-2-(3-metilsulfinil)propil-2-propenóico (Composto N9 183), preparado de forma análoga à dos Exemplos 1 a 4, em 50 ml de diclorometano. A solução resultante foi arrefecida para -309C, e adicionou-se, em pequenas porções, 1,0 g de ácido m-cloroperbenzóico sob agitação. A mistura foi agitada a -309C por mais 30 minutos, e adicionou-se então água. A fase orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente foi removido por destilação e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: clorometano : metanol = 90 : 10 ) para preparar 1,5 g do composto título, como um sólido laranja.
. 1H-NMR (£): 1.60-1.85 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.90-2.60 ( m, 4H), 2.56 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.10 (s, 1H).
L,
EXEMPLO 10
Ac i.do__(^E2_232^ÈzI.ã2ÊÍ£2SÍz22ÍH£ toxi-6-metil-l,4-hidroquinoi1)j-2-ciclohexilmeti1-2-propenóico
Dissolveu-se 1,0 g de ácido 1,0 g de (E)-3-£j>-(3-etoxi-2-metoxi-6-metil-l,4-benzoquinoil )~~| -2-ciclohexilmetil-2-propenóico (composto N9 159 ), preparado de forma análoga à dos Exemplos 1 a 4, em 50 ml de acetato de etilo, e adicionaram-se 10 g de hidrossulfito de sódio em 100 ml de água. Transferiu-se a mistura para um funil separatório e vigorosamente agitado. A separação de fases foi conduzida quando a fase orgânica vermelha se tornou incolor, a fase orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente foi removido por destilação, para preparar 1,0 g do composto título sob a forma dum sólido branco.
. 1H-NMR (£): 0.40-1.86 (m, 11H), 1.38 ( t, J= 7 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.01-2.17 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H).
Os compostos N9s 125 a 128 foram preparados de forma análoga à do Exemplo 10.
EXEMPLO__11 (3-etoxi-2-metoxi-6-metil-l ,4-benzoquinoil)j -2-ciclohexilmetil-2-propenoato
Dissolveram-se 2,0 g de eti 1-(E)-3- £5-(2,4-dimetoxi-3-etoxi-l-metoximetiloxi-6-metil)fenil^-2-ciclohexilmetil-2-propenoato (Composto N2 123 ), preparado de forma análoga ao
Exemplo 1, em 50 ml de acetato de etilo, e adicionaram-se então 20 g de cloreto férrico hexa-nidratado. Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 10 horas, adicionaram-se 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de água, e lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 dissolvente foi removido por destilação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel ( eluente : n-hexano : acetato de etilo - 9 : 1 ) para preparar 1,4 g do composto título sob a forma duma substância oleaginosa laranja.
1H-NMR (J S): 0.51-1.83 (m, 11H), 1.33 (t, J= 7 Hz, 3H),
1 . 37 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.93 (d, J= 2 Hz, 3H), 1.91-2.07
(m , 2H), 4.04 (s, 3H), 4.20 (q, J= 7 Hz, 2H), 4.23(q,
J = 7 Hz, 2H) , 7.17 (bs 1H).
composto N9 246 foi preparado de forma análoga à do Exemplo 11.
EXEMPLO 12
Acido (E)—3— |j5-(1,4-diacetoxi-3-etoxi-2-metoxi-6-metil) fenil^-2-ciclohexilmetil-2-propenóico(composto N9 145)
Dissolveu-se 1,0 g de ácido (E)-3- L5 -(3-etoxi-2-metoxi-6-metil-l,4-hidroquinoil Pj-2-ciclohexilmetil-2-propenóico, preparado no Exemplo 10, em 10 ml de piridina, e foram então adicionados 2 ml de anidrido acético. Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durantE 1 hora, adicionou-se então água gelada, e agitou-se a mistura durante 30 minutos, fracamente acidificada com ácido clorídrico 6N e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro, o dissolvente foi removido por destilação e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel ( eluente : clorofórmio : etanol =95 : 5 ), para preparar 1,2 g do composto título sob a forma duma substância amorfa amarela clara.
. 1H-NMR (í): 0.40-1.86 (m, 11H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H),
1.98 5s, 3H), 2.01-2.17 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.34 (s,
3H), 3.86 (s, 3H), 4.04 (q, J= 7 Hz, 2H), 7.39 (bs, 1H).
composto N9 129 foi preparado de forma análoga à do Exem-
EXEMPLO 13
MeO
OH
MeO
Suspenderam-se 6,69 g de hidreto de sódio (suspensão oleosa a 60%) em 15 ml de DMF, e adicionaram-se cuidadosamente, gota a gota, 7,0 g de etil-dietilfosfοηο-2-fenilacetato, à temperatura ambiente. Após a mistura reaccional se ter tornado homogénea, adicionaram-se cuidadosamente, gota a gota, à temperatura ambiente, 3,15 de 5-metoximeti 1oxi-6-meti 1-2,3,4trimetoxi-benzaldeído ( Composto Ne (1) ) e deixou-se que a mistura reaccional prosseguisse a 1509C, durante 5 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre água e extraída com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro; o dissolvente foi removido por destilação. 0 resídiuo foi purificado por cromatográfia em coluna de sílica gel (eluente : n-hexano : acetato de etilo - 90 : 10 ), obtendo-se primeiramente 1,8 g do isómero E e posteriormente 1,0 g do pretendido isómero Z a forma dum óleo incolor.
1N-NMR (<£): 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 4.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.11-7.53 (m, 5H) .
EXEMPLO 14
Ac i do_£z223.z_^5-£l-hidr oxi-6-me ti tr £me toxi^^
-f eni e£ÍAz2-pr°penó.i co
g de etil (Z)-3-jj5-(6-metil-l-metoximetiloxi—2,3,4-trimetoxi-fenilJ-2-fenil -2-propenoato preparado no Exemplo 13 foi hidrolizado com hidróxido de sódio de forma análoga à do exemplo 2 e realizou-se então a desmetoximetilação em acetona/ácido clorídrico 6N de forma à do exemplo 3, para preparar 0,5g do composto título sob a forma dum sólido branco.
. 1N-NMR (£): 2.14 (s,3H), 3.70 (s , 3H ) , 3.85 (s,3H),
3.96 (s,3H), 6.90 (s,lH), 7.17-7.57 (m, 5H).
EXEMPLO__15
Os compostos citados nas Tabelas 4 e 5, que seguem, foram preparados de acordo com o processo descrito nos Exemplos 1 a 14.
Os compostos de hidroquinona (Composto N9 1 a 129) e os compostos de quinona (compostos N9 130 a 246) são enunciados nas Tabelas 4 e 5, respectivamente.
Tabela 4 (parte 1)
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Tabela 4 (parte 2)
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Tabela 4 (parte 5)
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Tabela 4 (parte 7)
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Tabela 4 (parte 8)
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Tabela 4 (parte 10)
Tabela 4 (parte 11)
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Tabela 4 (parte 12)
Tabela 4 (parte 13)
Tabela 4 (parte 14)
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Espectro^de ressonância magnético nuclear ΧΗ & Valor TMS como refs . interna (pptn) Jl » 1 +X 8 M A10H.f8 to co 8 *3. to p P CM Ί M · ^e X çr N ω Ρ Ρ Η E 8 |í-8 H 8 3 sX ω S 8 3 cô Ή 8^ «X 8 3 cô co p co *ν· 83 • *. 00 Ή 3 3 ♦> ·» (0 E 3 8 cm t> 8 3g ts ». co co 8p X c?X s$k I k! r» *> μ n A «|s sSâs í w- fi 4 Ms x. . i. Ό Ρ ω σ ,0 pãg H CÔ .tf r· /—x ζ—x br-í 3 8 JO $ S> 3 CO 73 p 8 3 cô tj 33 *- ·» JO E o CO O-‘ p3 J0 Cfl CO <M cô tÇ y * »T* ». P 8 E 3 Í8 Ί H» A 8 ·— p 88 ú 3 8 cô 8 w ^4.8 8 3 3 ff h 8 \f 8 O CO Q iJ 848 $ $ 3 4 8 <flSs j-gAft P · cr . μ S 8
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Tabela 4 (parte 16)
Espectro^de ressonância magnético nuclear H Valor TMS como ref9 . interna (ppm) 3 oT 8 3 4 X 3£ ω F Sé 33 ιο E • · CO (O 3 3 (fl (fl 8 8 c\5 cò * z“». z^s. z—·» »Τ· 3^5 «o sis cm σ’ o 4 4 O 3 4 8 H c? (0 Os' ω ► ôj +7 J3 σ' H cô sf r» z~-» 3 (fl 8q cq 3 3 -q ω f- 8~ CQ 3 « «Ϊ 83 cò t> 3 3 ω ω 88 CM CQ M . e S^á H *71 [\ jô‘ Í4í; 20 hS^ Ç? (Ò Ú3 « Ç <0 p^3(5 hS% p 8 3 8 <\i 3 á 3 3 <n 'O 33_ CO (Ô g 385 r» ►ST ω ω <0 88^ 333 38g (fl (fl H 8 83 CM CQ '
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Tabela 4 (parte 17)
Tabela 4 (parte 18)
Tabela 4 (parte 19)
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Tabela 4 (parte 20)
Tabela 4 (parte 21)
Tabela 4 (parte 22)
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Espectro,de ressonância magnético nuclear iH £ Valor TMS como ref-.interna(ppm) 6 4 4 4 4 3 3 j Λ O> c * s dS 33 * · φ ω © l: ? 3 Ó 3 „3 q? ω 3x ω 4 43 x Ά 5 co Ί σι 3 ο Ss íSó 3 2«! G co «õ d 43 3 CM 3á o oj έ «ó 3 ω s 4 3 r. ω 8 cò 53 a »- fe CQ 3 4 ω s5 8» cj 4 ΰ H-l3 J5- CQ 4 4 ss e· · e cm ^3ΐ T ω4 W Ίο! Sí~· $5« P CM 4 n Õ ri K
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Tabela 5 (parte 3)
103
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Tabela 5 (parte 5) c\i
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106
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Tabela 5 (parte 8)
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Tabela 5 (parte 10)
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Tabela 5 (parte 12)
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Propriedade p.f. p o 1 ã •8 1 i§ (0 -p o Ol •88 $ /0 f o rd o» õ 3 Ui «J O •r-> ol ra H •8 ' 38 '8 H •| o 3 § ‘8
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Tabela 5 (parte 14) o
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114
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115
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Tabela 5 (parte 16)
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8 ja RI cd g 1 s OJ O) rH f» ?'—X 1 +» 8 r~1 3 £ 8 l> 8 6 8 § CD 1 jí
fc • co g F* £ 3 CO g £ § r~1 Kl * e g i cò g Ê 8 t> cd g ! c? 8 sf g ífl 8 cò ✓—·« 3 á
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116
Tabela 5 (parte 17)
117
Tabela 5 (parte 18)
co.
Tabela 5 (parte 19) cu
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119
Tabela 5 (parte 20)
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Espectro de ressonância magnético nuclear 1H óValor TMS como refã . interna (ppm) íj • - m h ç? n H CO e 8 c? • Q ro ε ε fo §8 3 ro cm οζ τέτ -p . όδό Íí3 3 35 gí 3 J 38~ 3. 3. sW Q W ►s . CD E St® • o? ro 38 q ε ε*- S Toro 3 CM S£'S„ ό n ja jfj <-3 CO pâ ffi 10 N • ' Π3 2θϊ 5’.·β r-4 8 3T rP S E έ-3 2« 3 ffifs dTs J! M t-} -P 8 ã ”-s 3 8Í Οδ 3 8 t> * kT ΗΛ2 N *“3 ? v 8 -ρ · ω Ó S M
Propriedade p.f. óleo vermelho óleo vermelho óleo vermelho óleo vermelho
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LO <D s 0) s Q) S fl) s
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121
R_E_I V I N DICAÇÕES
1- - Processo para a preparação de derivados da quinona de fórmula geral (I)
R1
I 2
A - CH = C - COR (I) na qual A é um grupo representado pela fórmula
(na qual R , R e R podem ser iguais e significam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior) ou um grupo representado pela fórmula
X
( na qual R , R e R podem ser iguais ou diferentes e significam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior; X e Y podem ser iguais ou diferentes e significam, cada um, um grupo hidroxilo, um grupe de fórmula _Ç OCH J- OR^ (na qual n é θ ou 1 , e θ 2*0
R é um grupo alquilo inferior) ou um grupo acilo);
R é um grupo alquilo com 2 a 20 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo, um grupo cicloalquilalquilo, um grupo alcenilo, um grupo alcinilo, um grupo arilalquilo, um grupo de fórmula
122
( CH2 - CN ( na qual p é um número inteiro entre 1 e
10), um grupo heteroarilalquilo, um grupo representado pela fórmula (CH^ -B (na qual q é um número inteiro entre e 6 e B) é um grupo representado pela fórmula (0).
II
- s(na qual r é 0 ou um dos números inteiros 1 ou 2, R é um grupo alquilo inferior, um grupo cicloalquilo ou um grupo arilo)
8 ou um grupo representado pela fórmula -0-R (na qual R é um grupo alquilo inferior ou um grupo arilo),ou um grupo repreCHg (na qual s é um sentado pela fórmula-^CH^- ch2 _oh número inteiro de 1 a 3); R é um grupo representado pela fór8 8 mula-OR ( na qual R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ) ou um grupo representado pela fórmula ,9 —N
(na qual R e R podem ser iguais ou diferentes e significam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo hidroxi alquilo inferior ou um grupo heteroarilo,
10 contanto que R e R possam ser combinados um com o outro para formarem um anel em conjunto como um átomo de azoto a que eles estão ligados, o qual pode conter ainda um átomo de azoto e/ou um átomo de oxigénio e pode ser substituido), ou dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de
a) se oxidar um derivado de hidroquinona de fórmula (II)
123
CH=C— COR na qual
2 3 4 ~
X, Y, R , R , R e R sao como se definiu anteriormente. nreferivelmente com cloreto ferrico ou oxido de do numa quantidade molar compreendida entre 3 mero de moles de composto de formula, no seio orgânico inerte escolhido de benzeno, acetato no, etanol ou 1,2-dimetoxietano opcionalmente chumbo empregae 10 vezes o núdum dissolvente de etilo, dioxacontendo água e a uma temperatura compreendida entre cerca de 1 e 12 horas;
ou
b) se submeter a uma reacção de Wittig um aldeido de fórmula geral (III) com um fosfonato
de fórmula (C H 072— ά o geral (IV)
(IV)
3 A 5 nas quais R ,R ,R , R , R , X e Y são como se definiu anterior mente, em presença duma base, nomeadamente, um hidreto ou um alcolato de metal alcalino, no seio dum dissolvente orgânico inerte escolhido de benzeno, tolueno, diclorometano, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e dimetilformamida, a uma
124
temperatura compreendida de preferência entre 0 e 1002C; ou
c) se saponificar um composto de fórmula geral (V)
R , R , R e R têm as significações anteriormente mencionadas 11 12 e R e R significam, cada um deles, um grupo alquilo inferior, com uma base como soda cáustica alcóolicas de maneira a obter-se um composto de fórmula geral (VI)
e, em seguida, se desmetoximetilar este composto de fórmula geral (VI) sob a forma de solução aquosa, em acetona, dioxano ou dimetoxiltano, na presença de um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou inorgânico tal como ácido p-toluenossulfónico ou cauforossulfónico, a uma temperatura compreendida entre 20 e 802C, para se obter um composto de fórmula (VII)
COOH
e, em seguida, eventualmente se oxidar este composto procedendo de maneira análoga à que se descreveu na alínea a) para se obter um composto de fórmula (VIII)
ou
d) para a preparação de compostos de fórmula geral (I) em que 2
R é um grupo de fórmula Q
κ
10 e R e R são como se definiu anteriormente, se amidar um ácido carboxilico ou um seu derivado reactivo representado pela fórmula geral (IX)
R
I
CH = C — COOH (ix) com uma amina secundária de fórmula geral (X) _9 .10 (X) eventualmente em presença dum agente de condensação e no seio de um dissolvente orgânico inerte.
»
2® - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula I,em que A é um grupo representado pela fórmula
4 5 na qual R , R e R podem ser iguais ou diferentes e significarem, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior.
_ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral 1, em que A é um grupo representado pela fórmula
4 5 na qual R , R e R podem ser iguais ou diferentes e significam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior; X e Y podem ser iguais ou diferentes e significam, cada um, um grupo hidroxido, um gruθ θ po de fórmula—C-OCH^ -OR (na qual néOouleR éum grupo alquilo inferior)ou um grupo acilo.

Claims (5)

  1. 4â - Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula geral (I)
    1 , em que R e um grupo alquilo tendo 2 a 20 átomos de carbono e
  2. 2 8 8 R é um grupo representado pela fórmula -OR , na qual R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; ou um grupo representado pela fórmula (na qual R e R podem ser iguais ou diferentes e significam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior,um grupo hidroxialquilo inferior ou um grupo heteroarilo, contana. r, 9 „10 , .
    to que R e R possam ser combinados um com o outro para formarem, em conjunto com o átomo de azoto com eles ligado, um anel que pode conter ainda um átomo de azoto e/ou um átomo de oxigénio e pode se substituido) ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    5- - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula geral (I) em R é um grupo hidroxilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis .
    6- - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral 1 (I) em que R significa um grupo alquilo tendo 2 a 12 átomos 2 , de carbono e R e um grupo hidroxilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    128
    7- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral 1 (I) em que R representa um grupo alquilo com 7 a 12 átomos de 2 carbono e R significa um grupo hidroxilo ou os seus sais farmacologicam.ente aceitáveis.
    8a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral 1 (I) em que R significa um grupo nonilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    9â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral 1 2 (I) em que R é um grupo nonilo e R é um grupo hidroxilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    10- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral 1 (I) em que R é um grupo 3-metilbutilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    11a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral (I) em R significa um grupo cicloalquilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    129
    12â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral (I) em que o grupo cicloalquiloalquilo é um grupo ciclo-hexilmetilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    13ã _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula
  3. 3
  4. 4 5 geral (I) em que R , R e R significam cada um independentemente dos outros, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxi inferior ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    145 _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula geral (I) em que
    3 4 5
    R e R significam cada um um grupo alcoxi inferior e R representa um grupo alquilo inferior ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    152 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral
    3 4 5 (I) em que R e R significam cada um, um grupo metoxi e R significa um grupo metilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    16- - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral . 3 4 5 (I) em que R e R representam, cada um, um grupo metoxi, R
    1 , 2 é um grupo metilo, R é um grupo nonilo e R significa um grupo hidroxilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    130
    17a- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmu3 4 5 la geral (I) em R , R e R significam, cada um, um grupo me1 toxi, R^ significa um grupo hidroxilo e R significa um grupo 3-metilbutilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    18a - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral (I) em que R^ é um grupo metoxi, é um grupo
  5. 5 1 2 etoxi, R é um grupo metilo, R é um grupo 3-metilbutilo e R é um grupo hidroxilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis .
    19a - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fór3 4 mula geral (I) em que R é um grupo metoxi, R é um grupo eto5 i 2 xi, R é um grupo metilo, R é um grupo ciclo-hexilmetilo e R é um grupo hidroxilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis .
    20a - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se obter um derivado de quinona de fórmula geral
    3 4 5 (I) em que R e R significam cada um, um grupo metoxi, R é
    1 2 um grupo metilo, R é um grupo nonilo e R é um grupo hidroxilo ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
    21a - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar, pelo menos, um derivado de quinona de fórmula geral (I) de acordo com qualquer
    131 das reivindicações 1 a 20 com as substâncias veiculares e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
    22^ _ Processo para o tratamento terapêutico ou profiláctico de doenças hepáticas em seres humanos que precisam esse tratamento, caracterizado pelo facto de se administrar aos referidos pacientes numa quantidade hepaticamente eficaz de pelo menos um derivado de quinona de fórmula geral (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, numa quantidade diária de preferência, compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 1000 mg por dia, especialmente entre 5 e 150 miligramas distribuídos por uma ou várias administrações por dia.
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