EA019675B1 - Редокс-активные терапевтические средства для лечения митохондриальных заболеваний и модуляции биомаркера коэнзима q - Google Patents

Редокс-активные терапевтические средства для лечения митохондриальных заболеваний и модуляции биомаркера коэнзима q Download PDF

Info

Publication number
EA019675B1
EA019675B1 EA200801623A EA200801623A EA019675B1 EA 019675 B1 EA019675 B1 EA 019675B1 EA 200801623 A EA200801623 A EA 200801623A EA 200801623 A EA200801623 A EA 200801623A EA 019675 B1 EA019675 B1 EA 019675B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disease
mitochondrial
energy
subject
compounds
Prior art date
Application number
EA200801623A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801623A1 (ru
Inventor
Гай М. Миллер
Сидней М. Хехт
Орион Д. Янковски
Кирон Е. Вессон
Пол Моллард
Original Assignee
Эдисон Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эдисон Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Эдисон Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200801623A1 publication Critical patent/EA200801623A1/ru
Publication of EA019675B1 publication Critical patent/EA019675B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
    • C07C50/04—Benzoquinones, i.e. C6H4O2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/27—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/32—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/08—Dihydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/11—Alkylated hydroxy benzenes containing also acyclically bound hydroxy groups, e.g. saligenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/245—Halogenated derivatives monocyclic polyhydroxylic containing halogens bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/04—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/18—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/02—Quinones with monocyclic quinoid structure
    • C07C50/06—Quinones with monocyclic quinoid structure with unsaturation outside the quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/24—Quinones containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описаны способы лечения или подавления митохондриальных заболеваний, таких как наследственная атаксия Фридрейха (FRDA); наследственная оптическая невропатия Лебера (LHON); митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз, инсультоподобные приступы (MELAS) или синдрома Кирнса-Сейра (KSS), а также соединения, применимые в способах по изобретению. Раскрываются также способы и соединения, применимые в лечении других заболеваний. Описаны также биомаркеры энергии, применимые для анализа метаболического состояния субъекта и эффективности лечения. Раскрываются также способы модуляции биомаркеров энергии, а также соединения, применимые для таких способов.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США 60/776028, поданной 22 февраля 2006 г., и предварительной заявки США 60/873395, поданной 6 декабря 2006 г. Полное содержание указанных заявок включено в настоящую заявку путем ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящая заявка раскрывает композиции и способы, применимые для лечения или подавления заболеваний, обусловленных митохондриальными нарушениями, таких как наследственная атаксия Фридрейха, наследственная оптическая невропатия Лебера, синдром Кирнса-Сейра и митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз, инсульт, и для модуляции биомаркеров энергии у субъекта.
Предшествующий уровень техники
Митохондрии представляют собой органеллы в эукариотических клетках, обычно называемые электростанцией клетки. Молекула аденозинтрифосфата (АТФ) функционирует как энергетическая валюта или носитель энергии в клетке, и эукариотические клетки производят большинство АТФ в результате биохимических процессов, осуществляемых митохондриями. Эти биохимические процессы включают цитратный цикл (цикл трикарбоновой кислоты или цикл Кребса), который генерирует восстановленный никотинамидадениндинуклеотид (ΝΑΌΗ+Η+) из окисленной формы никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΌ+), и окислительное фосфорилирование, во время которого ΝΑΌΗ+Η+ опять окисляется в ΝΑΩ' (цитратный цикл также восстанавливает флавинадениндинуклеотид, или ΕΑΏ, в ΕΑΏΗ2; ΕΑΏΗ2 также участвует в окислительном фосфорилировании).
Электроны, высвобождаемые окислением ΝΑΩΗ+Η'. участвуют в движении в ряде белковых комплексов (комплекс I, комплекс II, комплекс III и комплекс IV), известных как дыхательная цепь. Эти комплексы встроены во внутреннюю мембрану митохондрии. Комплекс IV на конце цепи переносит электроны к кислороду, который восстанавливается до воды. Энергия, высвобождаемая при перемещении электронов в комплексах, используется для генерирования градиента протонов во внутренней мембране митохондрии, который создает электрохимический потенциал между концами внутренней мембраны. Еще один белковый комплекс, комплекс V (который не связан непосредственно с комплексами I, II, III и IV), использует энергию, сохраняемую электрохимическим градиентом для превращения АДФ в АТФ.
Перед цитратным циклом и окислительным фосфорилированием происходит гликолиз, при гидролизе молекула глюкозы разрушается и дает две молекулы пирувата, причем генерируются две молекулы АТФ на молекулу глюкозы. Молекулы пирувата затем входят в митохондрии, где они полностью окисляются в СО2 и Η2Ο путем окислительного фосфорилирования (процесс в целом известен как аэробное дыхание). Полное окисление двух молекул пирувата в диоксид углерода и воду дает по меньшей мере около 28-29 молекул АТФ наряду с 2 молекулами АТФ, генерированными трансформацией глюкозы в две молекулы пирувата. Если кислород отсутствует, молекула пирувата не входит в митохондрии, а превращается в лактат в процессе анаэробного дыхания.
Таким образом, общий нетто выход АТФ на молекулу глюкозы составляет по меньшей мере приблизительно 30-31 молекулу АТФ. АТФ используется для питания энергией непосредственно или опосредованно почти каждой биохимической реакции в клетке. Следовательно, по меньшей мере 28 или 29 дополнительных молекул АТФ, предоставляемых окислительным фосфорилированием во время аэробного дыхания, являются крайне важными для правильного функционирования клетки. Отсутствие кислорода делает невозможным аэробное дыхание, что в результате приводит к последующей гибели почти всех аэробных организмов; некоторые организмы, такие как дрожжи, способны выживать, используя или аэробное, или анаэробное дыхание.
Когда клетки в организме временно лишены кислорода, до тех пор пока кислород вновь становится доступным, используется анаэробное дыхание, или клетка умирает. Пируват, образовавшийся в результате гликолиза, во время анаэробного дыхания превращается в лактат. Полагают, что накапливание молочной кислоты является ответственным за усталость мышц во время периодов интенсивной активности, когда кислород не может быть доставлен к клеткам мышц. Когда кислород вновь становится доступным, лактат превращается обратно в пируват для использования в окислительном фосфорилировании.
Генетические дефекты в белках, составляющих дыхательную цепь, приводят к серьёзным заболеваниям. Одним из таких заболеваний является наследственная атаксия Фридрейха (ΕΡΌΑ или ΕΑ). Наследственная атаксия Фридрейха представляет собой аутосомное рецессивное нейродегенеративное и кардиодегенеративное расстройство, вызываемое пониженными уровнями белка фратаксина. Фратаксин важен для сборки кластеров железо-сера в митохондриальных комплексах дыхательной цепи. Распространённость ΕΡΌΑ в Соединенных Штатах составляет, по имеющимся оценкам, от 1 случая на каждые 22000-29000 человек [см. \Уог1б-\У|бс-\УсЬ аббгс55.п1т.пП1.доу/тсбПпср1и5/спсу/агис1с/001411.1ит| до 1 случая на каждые 50000 человек |\МогШ-\М1Нс-\МсЬ аббгсзз.итсса^ез.о^д/йеа1ΐй_^ηίо/Α^ΑΜ/Α^ί^с1ез/001411, азр]. Заболевание вызывает прогрессирующую потерю координации произвольных движений (атаксию) и осложнения на сердце. Симптомы обычно появляются в детстве, и заболевание постепенно прогрессирует по мере того, как пациент становится старше; пациенты в конце концов становятся прикованными к инвалидному креслу из-за нарушений двигательной спо
- 1 019675 собности.
Ещё одним заболеванием, связанным с митохондриальной дисфункцией, является наследственная оптическая нейропатия Лебера (ΕΗΟΝ). Заболевание характеризуется слепотой, которая наступает в среднем в возрасте 37 и 34 лет |\Уог1б-\У1бе-\УеЬ аббгс55 .псЫ.п1т.п1й.доу/еп1ге7/б18рош1т.сд1?16=535000]; слепота может развиваться на обоих глазах одновременно или последовательно (развивается слепота одного глаза, затем слепнет второй глаз, в среднем, через два месяца). Другие симптомы также могут иметь место, такие как сердечные аномалии и неврологические осложнения.
Еще одним разрушительным синдромом, возникающим в результате митохондриальных дефектов, является синдром МЕЬАБ (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз, инсульт). Заболевание может проявляться у младенцев, детей или молодых людей. Инсультоподобные приступы, сопровождающиеся тошнотой и судорогами, являются одним из наиболее серьезных симптомов; постулируется, что за гибель клеток и неврологические повреждения ответственны поражения митохондрий в некоторых участках мозга, а не нарушение кровотока, как при ишемическом инсульте. Часто имеют место другие серьезные осложнения, включая неврологические симптомы и повышенный уровень молочной кислоты в крови.
Еще одним митохондриальным заболеванием является синдром Кирнса-Сейра (К88). К88 характеризуется триадой признаков, включающих: (1) типичное начало болезни у людей моложе 20 лет; (2) хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия и (3) пигментная дегенерация сетчатки. Кроме того, К88 может включать дефекты сердечной проводимости, мозжечковую атаксию и повышенные уровни белка в спинно-мозговой жидкости (С8Е) (например, более 100 мг/дл). Дополнительные признаки, связанные с К88, могут включать миопатию, дистонию, эндокринные аномалии (например, диабет, замедление роста или невысокий рост или гипопаратиреоз), двустороннюю нейросенсорную глухоту, деменцию, катаракту и проксимальный почечный канальцевый ацидоз. Следовательно, К88 может влиять на множество систем органов.
Четыре вышеупомянутых заболевания, по-видимому, вызываются дефектами в комплексе I дыхательной цепи. Перенос электрона(ов) из комплекса I к остальной дыхательной цепи опосредован соединением коэнзимом О (известным также под названием убихинон). Окисленный коэнзим О (СоЦох или убихинон) восстанавливается комплексом I в восстановленный коэнзим О (СоЦгеН или убихинол). Восстановленный коэнзим О затем переносит свои электроны к комплексу III дыхательной цепи (не затрагивая комплекс II), где он повторно окисляется в СоО' ' (убихинон). СоЦох может затем участвовать в дальнейших операциях переноса электронов.
Для больных, страдающих вышеупомянутыми заболеваниями, существует очень мало видов лечения. Недавно для лечения наследственной атаксии Фридрейха было предложено соединение идебенон. Хотя клиническое действие идебенона относительно умеренное, осложнения митохондриальных заболеваний могут быть такими серьёзными, что по сравнению с течением болезни без какого-либо лечения, предпочтительны даже те виды лечения, которые полезны в незначительной степени. Для лечения митохондриальных заболеваний предложено ещё одно соединение МйоО (см. публикацию патентной заявки США № 2005/0043553); сообщения о клинических результатах применения МйоО ещё отсутствуют. Введение коэнзима 010 (Со010) и добавок витаминов для лечения К88, показывает только временный положительный эффект в отдельных случаях.
Следовательно, существует очень большая и неудовлетворенная потребность в эффективных видах лечения митохондриальных заболеваний, таких как наследственная атаксия Фридрейха, наследственная оптическая нейропатия Лебера, МЕЬАБ и синдром Кирнса-Сейра.
Способность регулировать биологическое получение энергии может применяться не только для лечения заболеваний, описанных выше. Различные другие заболевания могут приводить в результате к субоптимальным уровням биомаркеров энергии (иногда также называемым индикаторами энергетической функции), например уровням АТФ. Виды лечения указанных заболеваний также требуются для того, чтобы модулировать один или несколько биомаркеров энергии для улучшения состояния здоровья больного. В других случаях применения желательно изменять определенные нормальные значения биомаркеров энергии у индивидуума, не страдающего заболеванием. Например, если индивидуум подвергается чрезвычайно сильной физической нагрузке, может потребоваться повысить уровень АТФ у данного индивидуума.
Подробное описание изобретения
Изобретение охватывает способы лечения митохондриальных заболеваний, модулирующие биомаркер коэнзим О, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или нескольких соединений, как описано здесь. Изобретение также охватывает соединения, описанные здесь, которые применимы для лечения митохондриальных заболеваний, модулирующие биомаркер энергии: нормализующие биомаркер энергии или увеличивающие биомаркер энергии.
В одном варианте осуществления изобретение включает в себя способ лечения митохондриальных заболеваний, модулирующий биомаркер энергии: нормализующий биомаркер энергии или увеличивающий биомаркер энергии, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества со- 2 019675 единения, выбранного из
или его стереоизомера, смеси стереоизомеров, его фармацевтически приемлемой соли, фосфатзамещенной формы, сульфатзамещеннной формы, фосфат/сульфатзамещенной формы или сольвата.
В любом из этих способов соединение или соединения для введения можно объединять с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
В любом из вышеуказанных способов митохондриальное заболевание может быть выбрано из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (МЕККЕ); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза, инсульта (МЕЛА8); наследственной оптической невропатии Лебера (ЬНОЫ); болезни Ли; синдрома Кирнса-Сейра (К88); наследственной атаксии Фридрейха (ЕА); других видов миопатии, кардиомиопатии, энцефаломиопатии, почечноканальцевого ацидоза; нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (АЬ8), заболеваний двигательных нейронов, других неврологических заболеваний, эпилепсии, генетических заболеваний, хореи Гентингтона, аффективных расстройств, шизофрении; биполярных расстройств; заболеваний, связанных с возрастом; дегенерации сетчатки; диабета и рака.
В ещё одном варианте осуществления изобретения митохондриальное заболевание может быть выбрано из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпи
- 3 019675 лепсии с разорванными красными волокнами (МЕККЕ); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза, инсульта (МЕЬАБ); наследственной оптической невропатии Лебера (ЬНОЫ), болезни Ли, синдрома Кирнса-Сейра (К88), наследственной атаксии Фридрейха (ЕА).
В любом из вышеуказанных способов для модуляции биомаркера энергии: нормализации биомаркера энергии или увеличения биомаркера энергии биомаркер представляет собой уровни восстановленного, или окисленного, или общего коэнзима О.
В любом из вышеуказанных способов субъект может быть выбран из группы, состоящей из субъекта с митохондриальным заболеванием; субъекта, испытывающего сильную или продолжительную физическую нагрузку, субъекта с хроническими энергетическими проблемами; субъекта с хроническими дыхательными проблемами; беременной женщины; беременной женщины в родах; новорожденного; недоношенного новорожденного; субъекта, подвергавшегося воздействию экстремальной среды; субъекта, подвергавшегося воздействию высокотемпературной среды; субъекта, подвергавшегося воздействию холодной среды; субъекта, подвергавшегося воздействию среды с содержанием кислорода ниже среднего; субъекта, подвергавшегося воздействию среды с содержанием диоксида углерода выше среднего; субъекта, подвергавшегося воздействию среды с уровнями загрязнения воздуха выше средних; субъекта с заболеванием легких; субъекта с объемом легких ниже среднего; пациента с туберкулёзом; пациента с раком легких; пациента с эмфиземой; пациента с кистозным фиброзом; субъекта, выздоравливающего после хирургической операции; субъекта, выздоравливающего после болезни; субъекта, получившего сильную травму; субъекта в шоке; субъекта, которому требуется однократное введение кислорода; субъекта, которому требуется постоянное введение кислорода, субъекта пожилого возраста; пожилого субъекта, испытывающего снижение энергии, и субъекта, страдающего хронической усталостью.
Биомаркер энергии можно измерять в цельной крови, плазме, спинномозговой жидкости или в церебровентрикулярной жидкости, артериальной крови, венозной крови или в любой другой жидкости организма, газе организма или других биологических образцах, применимых для таких измерений. В одном варианте осуществления изобретения уровни модулируют к значению уровней у здорового субъекта в пределах двух стандартных отклонений. В ещё одном варианте осуществления изобретения уровни модулируют к значению уровней у здорового субъекта в пределах одного стандартного отклонения. В ещё одном варианте осуществления изобретения уровни у субъекта изменяют по меньшей мере примерно на 10% выше или ниже уровня биомаркера у субъекта до модуляции. В ещё одном варианте осуществления изобретения уровни у субъекта изменяют по меньшей мере примерно на 20% выше или ниже уровня биомаркера у субъекта до модуляции. В ещё одном варианте осуществления изобретения уровни у субъекта изменяют по меньшей мере примерно на 30% выше или ниже уровня биомаркера у субъекта до модуляции. В ещё одном варианте осуществления изобретения уровни у субъекта изменяют по меньшей мере примерно на 40% выше или ниже уровня биомаркера у субъекта до модуляции. В ещё одном варианте осуществления изобретения уровни у субъекта изменяют по меньшей мере примерно на 50% выше или ниже уровня биомаркера у субъекта до модуляции. В ещё одном варианте осуществления изобретения уровни у субъекта изменяют по меньшей мере примерно на 75% выше или ниже уровня биомаркера у субъекта до модуляции. В ещё одном варианте осуществления изобретения уровни у субъекта изменяют по меньшей мере примерно на 100% выше или на 90% ниже уровня биомаркера у субъекта до модуляции.
В ещё одном варианте осуществления изобретения, включающем любые из вышеупомянутых вариантов осуществления, субъект или субъекты, для которых осуществляют способ лечения или подавления митохондриального заболевания, модулирующий биомаркер выбран(ы) из группы, состоящей из субъектов, испытывающих сильную или продолжительную физическую нагрузку; субъектов с хроническими энегетическими проблемами; субъектов с хроническими дыхательными проблемами; беременных женщин, беременных женщин в родах; новорожденных; недоношенных новорожденных; субъектов, подвергавшихся воздействию экстремальной среды; субъектов, подвергавшихся воздействию высокотемпературной среды; субъектов, подвергавшихся воздействию холодной среды; субъектов, подвергавшихся воздействию среды с содержанием кислорода ниже среднего; субъектов, подвергавшихся воздействию среды с содержанием диоксида углерода выше среднего; субъектов, подвергавшихся воздействию среды с уровнями загрязнения воздуха выше средних; авиапутешественников; бортпроводников; субъектов в условиях высоты над уровнем моря; субъектов, живущих в городах с качеством воздуха ниже среднего уровня; субъектов, работающих в закрытой среде с плохим качеством воздуха; субъектов с заболеванием легких; субъектов с объемом легких ниже среднего; пациентов с туберкулёзом; пациентов с раком легких; пациентов с эмфиземой; пациентов с кистозным фиброзом; субъектов, выздоравливающих после хирургической операции; субъектов, выздоравливающих после болезни; субъектов пожилого возраста; пожилых субъектов, испытывающих снижение энергии, и субъектов, страдающих синдромом хронической усталости, субъектов, получивших сильную травму; субъектов в шоке; субъектов, которым требуется однократное введение кислорода; субъектов, которым требуется постоянное введение кислорода, или других субъектов с острой, хронической или постоянной потребностью в энергии, для которых увеличение биомаркеров энергии может быть выгодным.
В ещё одном варианте осуществления изобретение включает в себя одно или несколько соединений,
- 4 019675 описанных здесь, в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или средой.
В ещё одном варианте осуществления изобретение включает в себя применение одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе в терапии. В ещё одном варианте осуществления изобретение включает в себя применение одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, в терапии митохондриального заболевания. В ещё одном варианте осуществления изобретение включает в себя применение одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, для изготовления лекарственного средства для применения в терапии митохондриального заболевания.
Для всех соединений и способов, описанных выше, когда требуется, можно также использовать хинонную форму в восстановленном виде (гидрохинон). Аналогично, когда требуется, гидрохинон можно использовать также и в его окисленной форме (хинон).
Методики осуществления изобретения
Изобретение включает в себя соединения, применимые для лечения или подавления митохондриальных заболеваний, и способы использования таких соединений для модуляции биомаркера энергии. Редокс-активные терапевтические средства для лечения или подавления митохондриальных заболеваний и связанные с ними объекты изобретения описаны здесь более подробно.
Терминами субъект, индивидуум или пациент обозначают отдельный организм, предпочтительно позвоночного, более предпочтительно млекопитающего, наиболее предпочтительно человека.
Термин лечение заболевания соединениями или способами, обсуждаемыми в данной заявке, определён как введение одного или нескольких соединений, обсуждаемых здесь (без дополнительных терапевтических средств или вместе с ними), с целью уменьшения или устранения либо заболевания, либо одного или нескольких симптомов заболевания, или для замедления прогрессирования либо заболевания, либо одного или нескольких симптомов заболевания, или для ослабления тяжести заболевания или одного или нескольких симптомов заболевания. Термин подавление заболевания соединениями или способами, обсуждаемыми здесь, определён как введение одного или нескольких соединений, обсуждаемых здесь (без дополнительных терапевтических средств или вместе с ними), с целью подавить клиническое проявление заболевания или подавить проявление неблагоприятных симптомов заболевания. Различие между лечением и подавлением состоит в том, что лечение имеет место после проявления неблагоприятных симптомов заболевания у субъекта, тогда как подавление имеет место до проявления неблагоприятных симптомов заболевания у субъекта. Подавление может быть частичным, по существу, полным или полным. Так как многие из митохондриальных заболеваний являются наследственными, для выявления пациентов с повышенным риском заболевания может быть использован генетический скрининг. Соединения и способы по изобретению можно затем назначать пациенту с повышенным риском развития клинических симптомов заболевания, у которого отсутствуют симптомы заболевания, для того, чтобы подавить появление любых неблагоприятных симптомов. Терапевтическое применение соединений, обсуждаемых здесь, определено как применение одного или нескольких соединений, обсуждаемых здесь, для лечения или подавления заболевания, как определено выше. Эффективное количество соединения представляет собой количество соединения, достаточное для того, чтобы модулировать (нормализовать или увеличивать) биомаркер энергии (термины модулирование, нормализация и увеличение определены ниже). Терапевтически эффективное количество соединения представляет собой такое количество соединения, которое при введении субъекту является достаточным для ослабления или устранения либо заболевания, либо одного или нескольких симптомов заболевания, или для замедления прогрессирования либо заболевания, либо одного или нескольких симптомов заболевания, или для ослабления тяжести заболевания или одного или нескольких симптомов заболевания, или для подавления либо клинического проявления заболевания, либо для подавления проявления неблагоприятных симптомов заболевания. Терапевтически эффективное количество может быть получено пациентом в результате одного или нескольких введений. Термин эффективное количество соединения охватывает как терапевтически эффективное количество, так и количество, эффективное для модулирования, нормализации или увеличения биомаркера энергии у субъекта.
Модулирование биомаркера энергии или модулировать биомаркер энергии означает изменение уровня биомаркера энергии в сторону нужного значения или изменение уровня биомаркера энергии в нужном направлении (например, в сторону увеличения или уменьшения). Модулирование может включать нормализацию и увеличение, как определено ниже, но не ограничено ими.
Нормализация биомаркера энергии или нормализовать биомаркер энергии определяется как изменение уровня биомаркера энергии от патологического значения в сторону нормального значения, где нормальное значение биомаркера энергии может быть 1) уровнем биомаркера энергии у здорового человека или субъекта или 2) уровнем биомаркера энергии, который ослабляет один или несколько нежелательных симптомов у индивидуума или субъекта. То есть нормализовать биомаркер энергии, который понижен в состоянии болезни, означает увеличить уровень биомаркера энергии в сторону нормального (здорового) значения или в сторону значения, которое ослабляет нежелательный симптом; нормализовать биомаркер энергии, который повышен в состоянии болезни, означает уменьшить уровень биомаркера энергии в сторону нормального (здорового) значения или в сторону значения, которое ослабляет не
- 5 019675 желательный симптом.
Увеличение биомаркера энергии или увеличивать биомаркер энергии означает специальное изменение уровня одного или нескольких биомаркеров энергии или от нормального значения, или от значения, имевшего место перед увеличением, для того, чтобы достичь предпочтительного или нужного эффекта. Например, в ситуации, когда у субъекта существуют значительные потребности в энергии, может потребоваться увеличение уровня АТФ у субъекта до уровня, превышающего нормальный уровень АТФ у такого субъекта.
Под терминами модуляция, нормализация или увеличение биомаркера энергии коэнзима О подразумевается модуляция, нормализация или увеличение варианта или вариантов коэнзима О, который является преобладающим у видов, представляющих интерес. Например, вариантом коэнзима О, который преобладает у человека, является коэнзим 010. Если вид или субъект имеет несколько вариантов коэнзима О, присутствующих в значительных количествах (т.е. присутствующих в количествах, которые при модулировании, нормализации или увеличении могут оказывать полезное действие на вид или субъект), модуляция, нормализация или увеличение коэнзима О может относиться к модуляции, нормализации или увеличению любых или всех вариантов коэнзима О, имеющихся у вида или субъекта.
Хотя соединения, описываемые здесь, могут встречаться и применяться в виде нейтрального соединения (не соли), описание предназначено для того, чтобы включить в себя все соли соединений, описываемых здесь, а также способы применения таких солей соединений. В одном варианте осуществления изобретения соли соединений включают фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой такие соли, которые можно вводить в качестве лекарств или фармацевтических препаратов человеку и/или животным и которые при введении сохраняют, по меньшей мере, некоторую биологическую активность свободного соединения (нейтрального соединения или несолевого соединения). Нужную соль основного соединения можно получить способами, известными специалистам в данной области техники, путем обработки соединения кислотой. Примеры неорганических кислот включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) хлористо-водородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, сульфоновые кислоты и салициловую кислоту. Можно также получать соли основного соединения с аминокислотами, такие как аспартаты и глутаматы. Нужную соль кислотного соединения можно получать способами, известными специалистам в данной области техники, путем обработки соединения основанием. Примеры неорганических солей включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) соли щелочных и щелочноземельных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли, магниевые соли и кальциевые соли; соли аммония и соли алюминия. Примеры органических солей кислотных соединений включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) соли прокаина, дибензиламина, н-этилпиперидина, Ν,Ν'дибензилэтилендиамина и триэтиламина. Можно также получать соли кислотных соединений с аминокислотами, такие как соли лизина.
Изобретение включает также все стереоизомеры и геометрические изомеры соединений, включающие диастереомеры, энантиомеры и цис/транс (Е/2)-изомеры. Изобретение включает также смеси стереоизомеров и/или геометрических изомеров в любом соотношении, включая рацемические смеси, но не ограничиваются ими.
Соединения можно вводить в виде пролекарства. Пролекарства представляют собой производные соединений, которые сами являются относительно неактивными, но которые превращаются в активное соединение при введении субъекту, для лечения которого оно используется, химическим или биологическим способом ίη νίνο, таким как ферментативное превращение. Подходящие рецептуры пролекарств включают (но не ограничиваются ими) пептидные конъюгаты соединений по изобретению. Кроме того, подходящие пролекарства обсуждаются в работах [Н. Випбдаагб, Ωοδίβη οί ргобгидк, Νο\ν Уогк: Е15СУ1СГ. 1985; ίη В. Шксти-щ Т11С Огдашс СЬстщйу οί Эгид апб Эгид Асбощ Вокоп: Е15СУ1СГ 2004; ίη КЬ.
1и11апо (еб.), Вю1одка1 АрргоасЬск ίο 111с СоЩго11сб ЭсПусгу οί Эгид5 (Аппак οί 1Нс Νον Υο6< Асабету οί 8с1спсс5, ν. 507), №\ν Υο6<: №\ν Υο6< Асабсту οί 8с1спсс5, 1987; амб ίη Е.В. Косйс (сб.), Ос^д!! οί Βίοр11аппассШ1са1 Ргорсгйск ТЬгоидЬ Ргобгидк аг1б Апа1од5 (8утро§шт крощогсб Ьу Мсб1ста1 СЬспйкгу 8ссίίοη, АР11А Асабсту οί Рйагтассибса1 8с1спсс5, ШустЬсг 1976 пн6опн1 тсйтд, Ог1цп6о, Полба), \Уаз11ίη§ίοη: ТЬс Асабсту, 1977].
Изобретение включает производные соединений, описываемых в настоящем документе, замещенных одной или несколькими фосфатными группами и/или сульфатными группами. Соединение является фосфатзамещенным, когда содержит одну или несколько фосфатных групп, и является сульфатзамещенным, когда содержит одну или несколько сульфатных групп. Фосфат/сульфатзамещенное соединение содержит по меньшей мере одну фосфатную и по меньшей мере одну сульфатную группу. Например, одна или несколько гидроксильных групп в фенильном кольце могут быть замещены с образованием соединения, такого как
- 6 019675
ОКщп
0^200 где Κι, К2 и К3 - метильные группы и где К1Оо и Κ200 могут быть независимо выбраны из -Н, -РО3'2 и -8О3-. В одном варианте осуществления изобретение включает в себя соединения, в которых К100 представляет собой -Н и Κ200 представляет собой -РО3 -2. В ещё одном варианте осуществления изобретение включает в себя соединения, в которых Κ100 представляет собой -Н и Κ200 представляет собой -8О3-. В ещё одном варианте осуществления изобретение включает в себя соединения, в которых Κ100 представляет собой -РО3 -2 и Κ200 представляет собой -Н. В ещё одном варианте осуществления изобретение включает в себя соединения, в которых Κ100 представляет собой -8О3- и Κ200 представляет собой -Н. В ещё одном варианте осуществления изобретение включает в себя соединения, в которых Κ100 и Κ200 представляют собой -РО3 -2. В ещё одном варианте осуществления изобретение включает в себя соединения, в которых Κ100 и Κ200 представляют собой -8О3 -. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя все протонированные и частично протонированные формы и сольваты соединений, замещенных фосфатами и/или сульфатами.
Различные соединения можно или сами вводить в виде терапевтических средств, или в составе таких средств, или в виде пролекарств, которые в организме превращаются в другие терапевтически эффективные или эффективные вещества.
Метаболиты соединений также охватываются изобретением. Однако метаболиты веществ, которые встречаются в природе у данных субъектов, исключены из заявляемых соединений по изобретению.
Термин защитная группа относится к химической группе, которая обладает следующими характеристиками: 1) селективно реагирует с нужной функциональной группой с хорошим выходом и дает защищённый субстрат, который стабилен в условиях планируемых реакций, для которых требуется защита; 2) селективно удаляется из защищённого субстрата с образованием требуемой (нужной) функциональной группы и 3) удаляется с хорошим выходом реагентами, совместимыми с другой(ими) функциональной(ыми) группой(ами), которая(ые) присутствует(ют) или образует(ют)ся в таких планируемых реакциях. Примеры подходящих защитных групп можно найти в монографии [Огеепе е1 а1. (1991) Рго1есЦуе Огоирз ш Огдашс 8уп1Еез1з, 3гб Εά. (,ΙοΙιη \\п1еу & 8опз, 1пс., Хе\х Уогк)]. Аминозащитные группы включают (но не ограничены перечисленными ниже) мезитиленсульфонил (М1з), бензилоксикарбонил (ΟΒζ или Ζ), трет-бутилоксикарбонил (Вос), трет-бутилдиметилсилил (ТВ8 или ΤΒΌΜ8), 9флуоренилметилоксикарбонил (Ешос), тозил, бензолсульфонил, 2-пиридилсульфонил или подходящие светочувствительные защитные группы, такие как 6-нитровератрилоксикарбонил (Хтос), нитропиперонил, пиренилметоксикарбонил, нитробензил, α,α-диметилдиметоксибензилоксикарбонил (ΌΌΖ), 5-бром7-нитроиндолинил и т.п. Гидроксизащитные группы включают (но не ограничены перечисленными ниже) Етос, ТВ85 светочувствительные защитные группы (такие как нитровератрилоксиметиловый эфир ('Уот)). Мот (метоксиметиловый эфир) и Мет (метоксиэтоксиметиловый эфир), ХРЕОС (4нитрофенетилоксикарбонил) и ХРЕОМ (4-нитрофенетилоксиметилоксикарбонил).
Синтез соединений
Соединения по изобретению можно легко синтезировать множеством способов. Подходящие защитные группы для реакций, описываемых здесь, подробно рассматриваются в тексте монографии [ТЕеобога Огеепе апб Ре1ег О.М. \\ш1з, Рго1ес11те Огоирз ш Огдашс 8уп1Еез1з, 3гб еббюп, НоЬокеп, Х.Р \беу-1п1егзс1епсе, 1999]. Синтезы, приведенные ниже, иллюстрируются примерами, где Κ1, Κ2 и Κ3 представляют собой метил; однако способы обычно применимы в тех случаях, когда Κ1, Κ2 и Κ выбраны из других заместителей с подходящей защитой, если необходимо.
Способ синтеза соединения формулы I состоит в применении представленного ниже синтеза для соединения 1
который состоит в следующем:
- 7 019675
где сопс. - конц.; ТНЕ - ТГФ; г! * комн. температура; 11 - ч; д - г, где гидрохинон 2 растворяют в этаноле и обрабатывают основным раствором Ме2ЗО4. После обработки кислотой и колоночной хроматографии получают гидрохинон 3, защищенный двумя метоксигруппами. Хлорметильную группу вводят растворением 3 в растворе концентрированной НС1 и параформальдегида при прибавлении газообразного НС1. Нейтрализация и выделение дают продукт 4. Кросссочетание по способу, описанному в работе ΙΙ.ίρ^ΙιιιΙζ, В.Н. е!.а1. I. Ат. СЬет. 8ос. 1996, 118, 5512-5513], приводит к образованию Е-аллилированного ароматического продукта 5. Соединение 5 восстанавливают гидрированием, катализируемым Рб/С в соответствующем растворителе, таком как ЕЮН, МеОН или ЕЮАс, и получают рацемическую смесь восстановленных продуктов 6. Затем защищенный гидрохинон окисляют в хинон обработкой САХ в ацетонитриле и получают непосредственно 1,4-бензохинон 7 и затем восстанавливают его в гидрохинон 1 обработкой двухфазной смесью эфирного растворителя и основного водного раствора №232О4 [Уоде1, А.1. е!.а1. Уоде1'§ Тех!Ъоок о!’ Ргасйса1 Огдатс Сйет181гу, 5ΐΙι Εάΐίΐοη, Ргепйсе На11: \е\у Уогк, 1996]. Стандартная обработка при отсутствии кислорода даёт требуемый гидрохинон. Индивидуальные энантиомеры доступны, если заменить катализатор гидрирования Рб/С соответствующим хиральным катализатором гидрирования [Ве11, 3. е!.а1. Зшепсе 2006, 311, 642-644].
Ещё один способ получения соединения формулы I состоит в применении следующего синтеза соединения 8 формулы:
где предшественник 5, полученный как и в случае соединения 1, окисляют в хинон 8 обработкой САХ в смеси ацетонитрил/вода. Альтернативно, хинон 8 может быть получен непосредственно путем сочетания с 2-хлорметил-3,5,6-триметил-[1,4]-бензохиноном, как описано в ΙΙ,ίρ^ΙιιιΙζ, В.Н. е! а1. Те1гаЬебгоп 1998, 54, 1241-1253].
Ещё один способ синтеза соединения формулы I состоит в применении следующего синтеза соединения 9:
который состоит в следующем:
- 8 019675
где: сопс. - конц.; ТНЕ - ТГФ; г! * комн. температура; Н - ч; д - г, где гидрохинон метилируют метилйодидом и получают соединение 11, которое затем метилируют, получая бензилхлорид 12, который подвергают кросс-сочетанию с винилаланом с образованием соединения 13. Соединение 13 окисляют ΟΆΝ в смеси ацетонитрил/вода и получают хинон 14, который затем исчерпывающе восстанавливают водородом при катализе палладием на угле, получая гидрохинон 15. Соединение 15 затем окисляют в хинон 9 действием атмосферного кислорода в присутствии силикагеля. Альтернативно, хинон 14 можно получить непосредственно сочетанием с 2-хлорметил-3-трет-бутил-5,6диметил-[1,4]-бензохиноном, как описано в работе [ΕΐρδΗυζ, В.Н. е! а1. Те!гайе4гоп 1998, 54, 1241-1253].
Ещё один способ синтеза соединений формулы I состоит в применении следующего синтеза соединения 16 формулы:
где предшественник 14, полученный, как в случае соединения 9, превращают в соответствующий гидрохинон 16 восстановлением тетрахлоридом олова.
Способ синтеза соединений формулы II является применением следующего синтеза соединения 17:
где 2,2,7,8-тетраметил-5-(3-метилбут-2-енил)хроман-6-ол получают, как описано в работе |Ша!кт8Йам, е! а1., И8 2005/0065099 А1, Маг. 24, 2005]. Окисление обработкой ΟΆΝ дает соответствующий хинон, который можно исчерпывающе восстановить, затем повторно окислить и получить 17.
Ещё один способ синтеза соединения формулы I представляет собой применение нижеследующего синтеза соединения 23 формулы
- 9 019675
где 2,3-диметил-[1,4]-бензохинон, полученный окислением 2,3-диметилбензол-1,4-диола хлоридом железа, подвергают сочетанию с 4-метилпентановой кислотой через окислительное декарбоксилирование, медиированному персульфатом и нитратом серебра и получают непосредственно соединение 23.
Ещё один способ получения соединения формулы II состоит в применении синтеза соединения 27 формулы
который состоит в следующем:
где РугМте - пиридин, Кейих - кипячение с обратным холодильником где α-токотриенолхинон 28 селективно окисляют трет-бутилгидропероксидом при катализе диоксидом селена в соответствии с [Те!. Ье!!. 1989, 30(29), 3749-3752] и получают аллиловый спирт 29. Спирт 29 превращают в его тозилат 30 действием тозилхлорида и пиридина. Тозилат 30 превращают в азид 31 действием азида натрия при кипячении в этаноле. Азид 31 селективно восстанавливают трифенилфосфином и получают амин 27.
Еще один способ получения соединений формулы II состоит в применении нижеследующего синте
- 10 019675 за соединения 32 формулы
Н3С. 9 но СНз СН3 СН3 сн3 ^Л^мн2
Н3и ]| снз
О (32)
где предшественник азид 31, полученный при синтезе соединения 27, обрабатывают водородом при катализе палладием на угле с последующим повторным окислением действием атмосферного кислорода в присутствии катализатора 8ΐΘ2 и получают требуемый амин.
Еще один способ получения соединений формулы II состоит в применении нижеследующего синтеза соединения 33 формулы
который состоит в следующем:
Н3С. О но ХСН3 сн3 сн3 У/хУх/х сн3 ^СНз
н3сг О СН3 28 1) ΝΒδ, ϋΜΕ/Η2Ο 2) К2СО3 г
О но ,СН3 СН3 СН3 СН3
Н3С.
1 11 Ό
Н3С; СН3 34
О Сс1С12, Мд, ТНЕ, Н2О
он но ,СН3 СН3 СН3 СН3
н3сх ОН°Нз
Н3СГ СН3 35
он 1 О2, δϊθ2, ϋΟΜ
О но ,СН3 СН3 СНз СН3
н3сх хУхУУхУхУ '-И^СНз
ί д ОН 3
н3с^ о хсн3 35 Н2, Ρά/С
он но /СН3 СН3 СН3 сн3
н3сч Аг ч/Ьсн3
он 3
НзС^ хсн3 37
он 02) 5Ю2) ϋΟΜ
О но хсн3 СН3 СН3 сн3
Н3СХ А 4нснз
Н3с^ О хсн3 33
где α-токотриенолхинон 28 селективно гидробромируют по терминальному олефину по методике, описанной в [I. Ат. Сйеш. 8ое. 2005, 127(42), 14911-14921]. Полученное промежуточное соединение затем подвергают циклизации с образованием эпоксида 34 обработкой карбонатом калия. Эпоксид 34 избирательно раскрывают действием СбС12/Мд и получают третичный спирт 35 по методике, описанной в [Те!. Ье!!. 1993, 34(10), 1681-1684], спирт 35 повторно окисляют действием атмосферного кислорода в
- 11 019675 присутствии катализатора 8ΐΘ2 и получают хинон 36. Оставшиеся олефины восстанавливают водородом при катализе палладием на угле и получают 37, который повторно окисляют в хинон 33 действием атмосферного кислорода в присутствии катализатора 8ΐΘ2.
Еще один способ получения соединений формулы II состоит в применении нижеследующего синтеза соединения 38 формулы
который состоит в следующем:
где α-токотриенолхинон 28 защищают как его диметилгидрохинон 39 с последующим превращением в третичный хлорид 40 обработкой диметилхлорсиланом, бензилом и каталитическим количеством хлорида индия, как описано в [Огд. 8уп. 2006, 83, 38-44]. Затем метильные группы удаляют обработкой трибромидом бора и получают дигидрохинон 38, который можно окислить в соответствующий хинон 41 обработкой ΟΆΝ.
Этот способ синтеза соединения формулы II может быть приспособлен для нижеследующего синтеза соединения 42 формулы
который состоит в следующем:
- 12 019675
где α-токоферолхинон 43 защищают, получая его диметилгидрохинон 44 с последующим превращением в третичный хлорид 45 обработкой диметилхлорсиланом, бензилом и при катализе хлоридом индия, как описано в [Огд. 8уп. 2006, 83, 38-44]. Затем метильные группы удаляют обработкой трибромидом бора и получают дигидрохинон 42, который можно окислить в соответствующий хинон 46 обработкой ΟΆΝ.
Взаимопревращаемость форм хинонов и гидрохинонов
Хиноновая и дигидрохиноновая формы соединений, раскрываемых в настоящей заявке, легко превращаются друг в друга действием соответствующих реагентов. Например, хиноновую форму соединения можно восстанавливать в дигидрохиноновую форму действием восстановителей, таких как дитионит натрия. Гидрохиноновую форму можно окислять действием окислителей, таких как церий аммоний нитрат (ΟΆΝ) или хлорид железа. Хиноновые и гидрохиноновые формы легко также превращаются электрохимически, как известно в данной области техники. См., например, [8ес1юп 33.4 о!’ 31гей\се18ег 8с НеаШсоск, 1п1гобис1юп 1о Огдашс Скеш181гу, \е\с Уогк: МасшШап, 1976].
Когда соединения по изобретению изображают в виде хинона или гидрохинона, подразумевается конкретная форма. Однако когда изображают хиноновую форму и сопровождают её фразой его восстановленный аналог или его восстановленная форма или т.п., подразумевается, что структура и последующая фраза включают в себя как хинон, так и гидрохинон. Аналогично, когда изображают гидрохиноновую форму и сопровождают формулу фразой его окисленный аналог или его окисленная форма или т.п., подразумевается, что структура и последующая фраза включают в себя как гидрохинон, так и хинон.
Заболевания, поддающиеся лечению или подавлению соединениями и способами по изобретению
Считается, что многие заболевания вызываются или обостряются митохондриальными нарушениями и энергетическими нарушениями и их можно лечить или подавлять с помощью соединений и способов по изобретению. Такие заболевания включают (но не ограничиваются ими) наследственные митохондриальные заболевания, такие как миоклоническая эпилепсия с разорванными красными волокнами (МЕККЕ); митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз, инсульт (синдром МЕЕА8); наследственная оптическая нейропатия Лебера (ΕΗΟΝ, также называется болезнь Лебера, оптическая атрофия Лебера (ЕОА) или оптическая невропатия Лебера (ΕΟΝ)), болезнь Ли или синдром Ли, синдром КирнсаСейра (К88), наследственная атаксия Фридрейха (ЕА), другие виды миопатии (включающие кардиомиопатию и энцефаломиопатию) и почечноканальцевый ацидоз; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (АЕ8, известный также под названием болезнь Лу Герига); заболевания двигательных нейронов; другие неврологические заболевания, такие как эпилепсия; генетические заболевания, такие как хорея Гентингтона (которая также является неврологическим заболеванием); аффективные расстройства, такие как шизофрения и биполяр
- 13 019675 ные расстройства, и некоторые заболевания, связанные с возрастом, особенно заболевания, для лечения которых предложен СоО10. такие как дегенерация сетчатки, диабет и рак.
Анализ эффективности соединений ΐη уйго
Соединения по изобретению могут быть тестированы ίη νίίτο на их эффективность. Один такой анализ представляет собой определение способности соединения спасать ЕКОА фибробласты, подвергавшиеся стрессу, присоединением Е-бутионина-(8,К)-сульфоксимина (В8О), как описано в работах [1аи811п еί а1., Нит. Мо1. Оепе1. 11(24):3055 (2002), 1аи81т е1 а1, ЕА8ЕВ 1. 17: 1972-4 (2003)] и публикации международной патентной заявки \УО 2004/003565. Фибробласты кожи людей больных наследственной атаксией Фридрейха, как было показано, являются гиперчувствительными к ингибированию бе ηονο синтеза глутатиона (О8Н) Е-бутионин-(8,В)-сульфоксимином (В8О), специфическим ингибитором О8Н синтетазы [1аи811п е1 а1., Нит. Мо1. Оепе1. 11(24):3055 (2002)]. Эту специфическую В8О-медиированную гибель клеток можно предотвратить введением антиоксидантов или молекул, участвующих в антиоксидантном пути, таких как α-токоферол, хинонов с короткой цепью, селена или небольших молекул миметиков глутатионпероксидазы. Однако антиоксиданты отличаются по своей силе, т.е. по концентрации, при которой они способны деблокировать ЕКОА фибробласты после В8О-стресса. С помощью данного анализа можно определять ЕС50 концентрации соединений по изобретению и сравнивать с известными эталонными антиоксидантами.
Клиническая оценка митохондриальной дисфункции и эффективности терапии
Несколько легко измеряемых клинических маркеров применяют для анализа метаболического состояния больных с митохондриальными заболеваниями. Указанные маркеры можно также применять в качестве индикаторов эффективности данной терапии, так как уровень маркера изменяется от патологического значения к здоровому значению. Эти клинические маркеры включают (но не ограничиваются ими) один или несколько биомаркеров энергии, обсуждавшихся ранее, такие как уровни молочной кислоты (лактата), или в цельной крови, плазме, спинномозговой жидкости, или в церебральной вентрикулярной жидкости; уровней пировиноградной кислоты (пирувата) или в цельной крови, плазме, спинномозговой жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; отношений лактат/пируват или в цельной крови, плазме, спинномозговой жидкости, или в церебровентрикулярной жидкости; уровни креатинфосфата (фосфоркреатина), уровни ЫАОН (ЫАОН+Н+); уровни ЫАОРН (ЫАЭРН+Н+); уровни ΝΛΌ; уровни ΝΛΌΡ; уровни АТФ; уровни восстановленного коэнзима О (СоОгеб); уровни окисленного коэнзима О (СоО'°''); уровни общего коэнзима О (СоО'1’1); уровни окисленного цитохрома С; уровни восстановленного цитохрома С; отношение окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С; уровни ацетоацетата, уровни β-гидроксибутирата, отношения ацетоацетат/β-гидроксибутират, уровни 8-гидрокси-2'дезоксигуанозина (8-ОНбО); уровни реакционноспособных кислородных частиц; уровни расхода кислорода (УО2); уровни выхода диоксида углерода (УСО2); дыхательного коэффициента (УСО2/УО2); толерантность к физической нагрузке и анаэробный порог.
Некоторые из этих клинических маркеров измеряют по стандартной методике в лабораториях физиологии физических упражнений и получают удобные оценки метаболического состояния субъекта. В одном варианте осуществления изобретения уровень одного или нескольких биомаркеров энергии у больного, страдающего митохондриальным заболеванием, таким как наследственная атаксия Фридрейха, наследственная оптическая невропатия Лебера, МЕЬА8, или К88, улучшается в пределах до двух стандартных отклонений среднего уровня для здорового субъекта. В ещё одном варианте осуществления изобретения уровень одного или нескольких указанных биомаркеров энергии у больных, страдающих митохондриальным заболеванием, таким как наследственная атаксия Фридрейха, наследственная оптическая невропатия Лебера, МЕЬА8 или К88 улучшается в пределах до двух стандартных отклонений среднего уровня для здорового субъекта. Непереносимость физических нагрузок может также быть использована в качестве индикатора эффективности данной терапии, где улучшение в переносимости физических нагрузок (т.е. уменьшение непереносимости физических нагрузок) указывает на эффективность данной терапии.
Несколько метаболических биомаркеров уже используют для оценки эффективности СоР10 и можно осуществлять мониторинг этих метаболических биомаркеров. Пируват, продукт анаэробного метаболизма глюкозы, удаляют путем восстановления в молочную кислоту в анаэробной системе или при окислительном метаболизме, который зависит от функциональной митохондриальной дыхательной цепи. Дисфункция дыхательной цепи может приводить к неадекватному удалению лактата и пирувата из кровотока и повышенные соотношения лактат/пируват наблюдаются при митохондриальных цитопатиях [см. 8сг|уег С.К., Тйе те'аЬойс апб то1еси1аг Ьакек о£ 1пНег11еб бтеаке, 71й еб., №\ν Уогк: МсОгате-НШ, Неа11й РгоГекДопк ЭМДоп, 1995; апб Миптсй е' а1., 1. 1пйеп1. Ме'аЬ. Όίδ. 15(4):448-55 (1992)]. Соотношение лактат/пируват в крови [Сйапо1 е' а1., Агсй. Ра1Но1. ЬаЬ. Меб. 118(7):695-7 (1994)] широко используют в качестве неинвазивного теста для обнаружения митохондриальных цитопатий [см. и в этом случае 8сг|уег С.К., Тйе те'аЬойс апб то1еси1аг Ьакек о£ тйегйеб бтеаке, 71й еб., №\ν Уогк: МсОгате-НШ, Неайй РгоГекДопк ЭМДоп, 1995; апб Миппюй е' а1., 1. 1пйеп1. Ме'аЬ. Όίδ. 15(4):448-55 (1992)] и токсических митохондриальных цитопатий |С’11апо1 е' а1., Аййпбк Кйеит. 37(4):583-6 (1994)]. Изменения в редокс
- 14 019675 состоянии митохондрий печени можно исследовать путем измерения соотношения кетонов организма (ацетоацетат/3-гидроксибутират: АКВВ) [Иеба е! а1., 1. СагбшБ 29(2):95-102 (1997)]. Выделение 8гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ОНбО) с мочой часто используют в качестве биомаркера для оценки степени репарации индуцированного ВО8 повреждения ДНК как в клинических, так и профессиональных условиях [Егко1а е! а1., ЕЕВ8 Бей. 409(2):287-91 (1997); Нопба е! а1., Ьеик. Век. 24(6):461-8 (2000); Рбдег е! а1, Егее Ваб1с. Век. 35(3):273-80 (2001); К1т е! а1. Εηνποη Неа1!к Регкрес! 112(6):666-71 (2004)].
Спектроскопия магнитного резонанса (ЯМР) применима для диагностирования митохондриальных цитопатий путем демонстрации повышенных уровней лактата в спинномозговой жидкости (С8Е) и кортикальном белом веществе, используя ЯМР на протонах ('Н-ЯМР) [КаиГтапп е! а1, №иго1оду 62(8): 1297-302 (2004)]. ЯМР на ядрах фосфора (31Р-ЯМР) используют для демонстрации низких уровней кортикального фосфоркреатина (РСг) [Майке^к е! а1., Апп. №иго1. 29(4):435-8 (1991)], и задержки РСг кинетики отдыха после нагрузки в скелетных мышцах (Майке^к е! а1., Апп. №иго1. 29(4):435-8 (1991); ВагЫго11 е! а1., 1. №иго1. 242(7):472-7 (1995); БаЬп/ί е! а1., 1. №иго1. 8сг 137(1):20-7 (1996)). Низкий уровень РСг в скелетных мышцах больных митохондриальной цитопатией подтверждается также непосредственными биохимическими измерениями.
Тест на переносимость физической нагрузки особенно полезен в качестве инструмента оценки и скрининга при митохондриальных миопатиях. Одной из отличительных характеристик митохондриальных миопатий является уменьшение максимального потребления кислорода целым организмом (УО2тах) [ТаВакка1о е! а1., Вгат 126 (Р! 2):413-23 (2003)]. При условии, что УО2тах определяют по разнице минутного сердечного выброса (Ос) и (Ос) периферической экстракции кислорода (артериальновенозное общее содержание кислорода), некоторые митохондриальные цитопатии влияют на сердечную функцию, где доставка может быть изменена; однако большинство митохондриальных миопатий показывают характерный дефицит в периферической экстракции кислорода (разница А-УО2) и усиленная доставка кислорода (гиперкинетический кровоток) [ТаВакка1о е! а1., Вгат 126(Р! 2):413-23 (2003)]. Это может быть продемонстрировано нехваткой физической нагрузки, индуцированной деоксигенацией венозной крови, непосредственными измерениями АУ баланса |ТаАакка1о е! а1., Апп. №иго1. 51(1):38-44 (2002)] и неинвазивно инфракрасной спектроскопией в ближней зоне [Бупск е! а1., Микс1е №гсе 25(5):664-73 (2002); νаη ВееКхеИ е! а1., Апп. Ыеиго1. 46(4):667-70 (1999)].
Уровни молочной кислоты (лактата): митохондриальная дисфункция обычно приводит к аномальным уровням молочной кислоты, поскольку уровни пирувата увеличиваются и пируват превращается в лактат для сохранения способности к гликолизу. Митохондриальная дисфункция может также приводить к аномальным уровням ΝΛΌΗ+Η'. ЫАОРН+Н+, ΝΛΌ или ЫАОР, так как восстановленные никотинамидадениндинуклеотиды эффективно не перерабатываются дыхательной цепью. Уровни лактата можно измерять, отбирая образцы соответствующих жидкостей организма, таких как цельная кровь, плазма или спинномозговая жидкость. С помощью магнитного резонанса уровни лактата можно измерять в практически любом объёме нужного организма, например в мозге.
Измерение церебрального лактоцидоза с помощью магнитного резонанса у больных с МЕЬА8 описано в работе [КаиГтапп е! а1., №иго1оду 62(8): 1297 (2004)]. Значения уровней молочной кислоты в боковых желудочках мозга представлены для двух мутаций, приводящих в результате к МЕЬА8, А3243О и А8344О. Уровни лактата в цельной крови, плазме и спинномозговой жидкости могут быть измерены на коммерчески доступном оборудовании, таком как анализатор Υ8I 2300 8ТАТ Р1ик О1исоке & Лактат (Υ8I ЫГе 8с1епсек, Огайо).
Уровни УАЭ, УАЭР, ΝΑΙΙΙΙ и У/ГОРН: уровни ΝΑΙλ УАИР, УАИН (УАИН-Н') или У/ГОРН (УАЭРН+Н+) можно измерять многими флуоресцентными, ферментативными или электрохимическими методами, например электрохимическим анализом, описанным в патенте США 2005/0067303.
Потребление кислорода (тО2 или УО2), объём диоксида углерода (тСО2 или УСО2) и дыхательный коэффициент (УСО2/УО2): νО2 обычно измеряют или во время покоя фО2) или при максимальной интенсивности физической нагрузки фО2тах). Оптимальным является измерение обоих значений. Однако для совсем нетрудоспособных больных измерение νО2таx может быть практически неосуществимо. Измерение обеих форм νО2 легко осуществить на стандартном оборудовании от многих поставщиков, например Когг Меб1са1 Тескпо1од1ек, Ичс. (8а1! Баке Сйу, И1ак). УСО2 также легко измерять и отношение УСО2 к УО2 в одних и тех же условиях (УСО2/УО2 или в состоянии покоя, или при максимальной интенсивности физической нагрузки) даёт дыхательный коэффициент (ВО).
Окисленный цитохром С, восстановленный цитохром С и отношение окисленного цитохрома С к восстановленному цитохрому С: параметры цитохрома С, такие как уровни окисленного цитохрома С (Су! Сох), уровни восстановленного цитохрома С (Су! Сгеб) и отношение окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С (Су! Сох)/(Су! Сгеб) можно измерять ш νί\Ό инфракрасной спектроскопией в ближней зоне. См., например, работы [Во1Ге, Р., Нп тАо пеаг-1пГгагеб кресйоксору, Агти. Веν. Вштеб. Епд. 2:715-54 (2000) апб 81гапдтап е! а1., №п-т\'акАе пешштадшд икшд пеагбпГгагеб Идк! В1о1. Ркуск1а!гу 52:679-93 (2002)].
Переносимость физической нагрузки/непереносимость физической нагрузки: непереносимость физической нагрузки определяют как пониженную способность осуществлять деятельность, в которую
- 15 019675 вовлечено динамическое движение больших скелетных мышц из-за симптомов одышки или усталости [Р1йа е! а1., С1гси1айоп-107:1210 (2003)]. Непереносимость физической нагрузки часто сопровождается миоглобинурией, обусловленной разрушением мышечной ткани и последующим выведением мышечного миоглобина с мочой. Можно использовать различные показатели измерения непереносимости физической нагрузки, такие как время хождения или бега на тренажёре до истощения, время езды на велосипеде (стационарный велосипед) до истощения и т.п. Лечение соединениями или способами по изобретению может привести в результате к примерно 10%-му улучшению переносимости физической нагрузки (например, примерно 10%-ное или больше увеличение времени до истощения, например от 10 до 11 мин), примерно 20%-ное (или больше) улучшение в переносимости физической нагрузки, примерно 30%-ное (или больше) улучшение в переносимости физической нагрузки, примерно 40%-ное (или больше) улучшение в переносимости физической нагрузки, примерно 50%-ное (или больше) улучшение в переносимости физической нагрузки, примерно 75%-ное (или больше) улучшение в переносимости физической нагрузки или примерно 100% (или больше) улучшение в переносимости физической нагрузки. Хотя переносимость физической нагрузки, строго говоря, не является биомаркером энергии, для целей изобретения модуляция, нормализация или увеличение биомаркера энергии включает модуляцию, нормализацию или увеличение переносимости физической нагрузки.
Аналогично, тесты нормальных и аномальных значений уровней пировиноградной кислоты (пирувата), отношения лактат/пируват, уровней АТФ, анаэробного порога, уровней восстановленного коэнзима 9 (Со9геа), уровней окисленного коэнзима 9 (Со9ох), уровней общего (суммарного) коэнзима 9 (СоС)1 1), уровней окисленного цитохрома С, уровней восстановленного цитохрома С, отношения окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С, уровней ацетоацетата, уровней β-гидроксибутирата, отношения ацетоацетат/р-гидроксибутират, уровней 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ΟΗάΘ) и уровней реакционноспособных частиц кислорода известны в данной области техники и могут быть использованы для оценки эффективности соединений и способов по изобретению (для целей изобретения модуляция, нормализация или увеличение биомаркеров энергии включает модуляцию, нормализацию или увеличение анаэробного порога).
Табл. 1, приведённая ниже, иллюстрирует действие, которое различные дисфункции могут оказывать на биомаркеры биохимии и энергии. Она также показывает физический эффект (такой как симптом заболевания или другое действие дисфункции), обычно связанный с этой дисфункцией. Следует отметить, что любой из биомаркеров энергии обычно связан с данной дисфункцией. Следует отметить, что любой из биомаркеров энергии, перечисленных в таблице, наряду с биомаркерами энергии, перечисленными где-либо ещё, можно также модулировать, увеличивать или нормализовать соединениями и способами по изобретению. КО - дыхательный коэффициент; ВМК - скорость основного обмена веществ; НК(СО) - частота сердечных сокращений (минутный сердечный выброс); Т - температура тела (предпочтительно измеряемая как внутренняя температура); АТ - анаэробный порог; рН - рН крови (венозной и/или артериальной).
Таблица 1
Место дисфункции Биохимическая реакция Измеряемый биомаркер энер1 ии Физический эффект
Дыхательная Цепь φΝΑϋΗ Δ лактат, Δ отношение лактат: пируват; и Δ отношение ацетоацетат: β-гидроксибутират Метаболическая дискразия и утомление
Дыхательная Цепь Ф градиент НГ ΔΑΤΡ Дисфункция, зависимая от органа
Дыхательная Цепь Ф поток электронов Δ УО2, Щ ВМК, ΔΤ, АТ, рН Метаболическая дискразия и утомление
Митохондрии и цитозоль Ф АТР, Ф УО2 Δ Работа, ΔΗΚ (СО) Непереносимость физической нагрузки
Митохондрии и цитозоль Ф АТР АРСг Непереносимость физической нагрузки
Дыхательная Цепь Ф Су! Сох/Κεά Δ λ -700 - 900 нМ (спектроскопия ближней инфракрасной области) Непереносимость физической нагрузки
Промежуточный метаболизм Ф катаболизм Δ С14-меченные субстраты Метаболическая дискразия и утомление
Дыхательная Цепь Ф поток электронов Δ смешанный венозный νο2 Метаболическая дискразия и утомление
- 16 019675
Место Биохимическая реакция Измеряемый биомаркер энергии Физический эффект
Митохондрии и цитозоль ф Окислительный стресс Δ Токоферол и токотриенолы, Οοζ)10. докозагексановая кислота Неопределенный
Митохондрии и цитозоль ф Окислительный стресс Δ Глутатионгеа Неопределенный
Митохондрии и цитозоль Окисление нуклеиновой кислоты 8-гидрокси 2-дезоксигуанозин Неопределенный
Митохондрии и цитозоль Окисление липидов АИзопростан(ы), эйкозаноиды Неопределенный
Клеточные мембраны Окисление липидов АЭтан (дыхание) Неопределенный
Клеточные мембраны Окисление липидов ЛМалоновый диальдегид Неопределенный
Лечение субъекта, страдающего митохондриальным заболеванием, в соответствии со способами по изобретению может в результате вызвать уменьшение или ослабление симптомов у субъекта, например приостановить дальнейшее прогрессирование болезни.
Частичное или полное подавление митохондриального заболевания может привести к уменьшению тяжести одного или нескольких симптомов, которые иначе бы субъект испытывал. Например, частичное подавление МЕЬА8 могло бы привести к уменьшению числа инсультов и судорожных припадков.
Любой из биомаркеров энергии, описанных здесь, или любая комбинация этих биомаркеров энергии предоставляет удобно измеряемые контрольные точки (показатели) для оценки эффективности лечения или подавляющей терапии. Кроме того, специалистам в данной области известны и другие биомаркеры энергии, мониторинг которых позволяет оценивать эффективность лечения или подавляющей терапии.
Применение соединений для модуляции биомаркера энергии
Наряду с мониторингом биомаркера энергии для оценки статуса лечения или подавления митохондриальных заболеваний соединения по изобретению можно использовать для того, чтобы модулировать биомаркер энергии у субъектов или пациентов.
Нормализация биомаркера энергии определяется или как возвращение уровня биомаркера энергии к нормальным или почти нормальным уровням у субъекта, у которого уровнь биомаркера энергии указывает на патологические отличия от нормального уровня (например, уровня у здорового субъекта), или изменение биомаркера энергии для ослабления патологических симптомов у субъекта. В зависимости от природы биомаркера энергии измеренные значения таких уровней могут быть либо выше, либо ниже нормального значения. Например, патологический уровень лактата обычно выше, чем уровень лактата у нормального (т.е. здорового) человека, и, возможно, требуется уменьшение уровня лактата. Патологический уровень АТФ обычно ниже, чем уровень АТФ у нормального (т.е. здорового) человека, и, возможно, требуется повышение уровня АТФ. Соответственно нормализация биомаркеров энергии может включать возвращение уровня биомаркеров энергии в пределах приблизительно по меньшей мере двух стандартных отклонений от нормального у субъекта, более предпочтительно в пределах приблизительно по меньшей мере одного стандартного отклонения от нормального у субъекта, в пределах приблизительно, по меньшей мере, половины стандартного отклонения от нормального у субъекта или в пределах приблизительно по меньшей мере одной четверти стандартного отклонения от нормального.
Когда увеличение уровня биомаркера энергии требуется для нормализации одного или нескольких таких биомаркеров энергии, уровень биомаркера энергии может быть увеличен в пределах приблизительно по меньшей мере двух стандартных отклонений от нормального у субъекта, более предпочтительно увеличен в пределах приблизительно по меньшей мере одного стандартного отклонения от нормального у субъекта, увеличен в пределах приблизительно, по меньшей мере, половины стандартного отклонения от нормального или в пределах приблизительно по меньшей мере одной четверти стандартного отклонения от нормального введением одного или нескольких соединений по изобретению. Альтернативно, уровень одного или нескольких биомаркеров энергии может быть увеличен в пределах по меньшей мере примерно на 10% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением, по меньшей мере примерно на 20% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением, по меньшей мере примерно на 30% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением, по меньшей мере примерно на 40% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением, по меньшей мере примерно на 50% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением, по меньшей мере примерно на 75% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением или по меньшей мере примерно на 100% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением.
Когда уменьшение уровня биомаркера энергии требуется для нормализации одного или нескольких биомаркеров энергии, уровень одного или нескольких таких биомаркеров энергии можно уменьшить в пределах приблизительно по меньшей мере двух стандартных отклонений от нормального у субъекта,
- 17 019675 более предпочтительно уменьшен в пределах приблизительно по меньшей мере одного стандартного отклонения от нормального у субъекта, уменьшен в пределах приблизительно по меньшей мере до половины стандартного отклонения от нормального или в пределах приблизительно по меньшей мере одной четверти стандартного отклонения от нормального, введением одного или нескольких соединений по изобретению. Альтернативно, уровень одного или нескольких биомаркеров энергии можно уменьшать в пределах по меньшей мере примерно на 10% ниже уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением, в пределах по меньшей мере примерно на 20% ниже уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением, в пределах по меньшей мере примерно на 30% ниже уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением, в пределах по меньшей мере примерно на 40% ниже уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением по меньшей мере примерно на 50% ниже уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением по меньшей мере примерно на 75% ниже уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением или по меньшей мере примерно на 100% ниже уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта перед введением.
Увеличение уровня одного или нескольких биомаркеров энергии определяют как изменение существующих уровней одного или нескольких биомаркеров энергии у субъекта до уровня, который обеспечивает предпочтительное или требуемое действие на субъект. Например, на человека, подвергаемого напряжению всех сил или продолжительной сильной физической нагрузке, например альпинизму, могут оказывать благоприятное действие повышенные уровни АТФ или пониженные уровни лактата. Как описано выше, нормализация биомаркеров энергии может не достигать оптимального состояния для субъекта с митохондриальным заболеванием, и на таких субъектов может благоприятно влиять увеличение биомаркеров энергии. Примеры субъектов, на которых благоприятно действуют повышенные уровни одного или нескольких биомаркеров энергии, включают (но не ограничиваются перечисленными ниже) субъектов, подвергаемых сильной и продолжительной физической нагрузке; субъектов с хроническими энегетическими проблемами; субъектов с хроническими дыхательными проблемами; беременных женщин, беременных женщин в родах; новорожденных; недоношенных новорожденных; субъектов, подвергавшихся воздействию экстремальной окружающей среды, такой как условия жаркого климата (окружающая среда, температура которой обычно ниже 32° Фаренгейта или около 0°С в течение 4 ч в день или больше) или условия холодного климата; субъектов, подвергавшихся воздействию окружающей среды с содержанием кислорода ниже среднего; среды с содержанием диоксида углерода выше среднего; среды с уровнями загрязнения воздуха выше средних (авиапутешественников; бортпроводников; субъектов в условиях высоты; субъектов, живущих в городах с качеством воздуха ниже среднего уровня; субъектов, работающих в закрытых пространствах, где качество воздуха ухудшилось); субъектов с заболеваниями легких или субъектов с объемом легких ниже среднего, таких как больные туберкулёзом; больные раком легких; больные с эмфиземой; больные с кистозным фиброзом; субъектов, выздоравливающих после хирургической операции или болезни; субъектов пожилого возраста, включающих пожилых субъектов, испытывающих снижение энергии, и субъектов, страдающих хронической усталостью, включая страдающих синдромом хронической усталости; субъектов, получивших сильную травму; субъектов в шоке; субъектов, которым требуется однократное введение кислорода; субъектов, которым требуется постоянное введение кислорода, или других субъектов с острой, хронической или непрерывной потребностью в энергии, на которых благоприятно действует повышение уровней одного или нескольких биомаркеров энергии.
Соответственно, когда увеличение уровней одного или нескольких биомаркеров энергии благоприятно действует на субъекта, усиление одного или нескольких биомаркеров энергии может включать увеличение уровня соответствующего биомаркера энергии или биомаркеров энергии до примерно по меньшей мере одной четверти стандартного отклонения выше нормального, до примерно по меньшей мере половины стандартного отклонения выше нормального, до примерно по меньшей мере одного стандартного отклонения выше нормального или до примерно по меньшей мере двух стандартных отклонений выше нормального. Альтернативно, уровень одного или нескольких биомаркеров энергии можно увеличивать на примерно по меньшей мере 10% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта до усиления, примерно по меньшей мере на 20% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта до усиления, примерно по меньшей мере на 20% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта до усиления, примерно по меньшей мере на 20% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта до усиления, примерно по меньшей мере на 30% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта до усиления, примерно по меньшей мере на 40% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта до усиления, примерно по меньшей мере на 50% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта до усиления, примерно по меньшей мере на 75% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта до усиления, при
- 18 019675 мерно по меньшей мере на 100% выше уровня, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии у субъекта до усиления.
Когда уменьшение уровня одного или нескольких биомаркеров энергии требуется для усиления одного или нескольких биомаркеров энергии, уровень одного или нескольких биомаркеров энергии может быть уменьшен количеством около по меньшей мере одной четверти стандартного отклонения от нормального у субъекта, может быть уменьшен количеством около по меньшей мере половины стандартного отклонения от нормального у субъекта, может быть уменьшен количеством около по меньшей мере одного стандартного отклонения от нормального у субъекта, может быть уменьшен количеством около по меньшей мере двух стандартных отклонений от нормального у субъекта. Альтернативно, уровень одного или нескольких биомаркеров энергии может быть уменьшен на примерно по меньшей мере 10% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии до усиления, на примерно по меньшей мере 20% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии до усиления, на примерно по меньшей мере 30% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии до усиления, на примерно по меньшей мере 40% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии до усиления, на примерно по меньшей мере 50% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии до усиления, на примерно по меньшей мере 75% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии до усиления, на примерно по меньшей мере 90% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким биомаркерам энергии до усиления.
Применение соединений в научных исследованиях, экспериментальных системах и анализах
Соединения по изобретению можно также использовать в научных исследованиях, таких как ίη у|1го. ίη у1уо или ех у1уо экспериментах, с целью модулировать один или несколько биомаркеров энергии в экспериментальной системе. Такими экспериментальными системами могут быть образцы клеток, образцы тканей, компоненты клеток или смеси компонентов клеток, частичные органы, целые органы или организмы. Такие научные исследования могут включать (но не ограничиваются ими) применение в качестве реагентов для анализа, выяснение биохимических путей или оценку эффектов других агентов на метаболическое состояние экспериментальной системы в присутствии/в отсутствие одного или нескольких соединений по изобретению.
Кроме того, соединения по изобретению можно использовать в биохимических тестах или анализах. Такие тесты могут включать инкубирование одного или нескольких соединений по изобретению с образцом ткани или клетки, взятым у субъекта, чтобы оценить потенциальную реакцию субъекта (или реакции конкретной подгруппы субъектов) на введение указанных одного или нескольких соединений или чтобы определить, какое из соединений по изобретению обеспечивает оптимальное действие на конкретного субъекта или подгруппу субъектов. Один такой тест или анализ включал бы 1) получение образца клетки или образца ткани от субъекта или подгруппы субъектов, у которых можно оценить модуляцию одного или нескольких биомаркеров энергии; 2) введение одного или нескольких соединений по изобретению в образец(цы) клетки или образец(цы) ткани; 3) определение количества модуляции одного или нескольких биомаркеров энергии после введения по меньшей мере двух соединений по сравнению со статусом биомаркера энергии до введения по меньшей мере двух соединений и 4) выбор соединения для применения в лечении, подавлении или модуляции на основании количества модуляции, определённой на стадии 3).
Фармацевтические рецептуры
Соединения, описанные в настоящей заявке, могут изготавливаться как фармацевтические композиции путем составления их с добавками, такими как фармацевтически приемлемые эксципиенты, фармацевтически приемлемые носители и фармацевтически приемлемые среды. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители и среды включают агенты для обработки и модификаторы доставки лекарственных средств и энхансеры, такие, например, как фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, декстроза, гидроксипропил-в-циклодекстрин, поливинилпирролидинон, низкоплавкие воски, ионообменные смолы и т.п., а также комбинации любых двух или нескольких из них. Другие подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты описаны в книгах |Реш1пд1оп'5 Рйагтасеи1юа1 Заепсек, Маск РиЪ. Со., №\ν 1егкеу (1991), апб Кеш1пд1оп: ТЕе Заепсе апб Ргасбсе о! Рйагшасу, Ырршсой \νί11ίηιη5 & νίΒ/ίπ^ РЫ1абе1рЫа, 201Е ебйюп (2003) апб 2181 ебйюп (2005)], включённых в настоящую заявку путем ссылки.
Фармацевтическая композиция может содержать рецептуру стандартной дозы, где стандартная доза представляет собой дозу, достаточную для того, чтобы оказывать терапевтическое или подавляющее действие, или количество, эффективное, чтобы модулировать, нормализовать или усиливать биомаркер энергии. Стандартная доза может быть достаточна как одноразовая доза, чтобы оказывать терапевтическое или подавляющее действие или количество, эффективное, чтобы модулировать, нормализовать или усиливать биомаркер энергии.
Альтернативно, стандартная доза может быть дозой, вводимой через определённые промежутки
- 19 019675 времени в ходе лечения или подавления заболевания, или для модуляции, нормализации или усиления биомаркера энергии.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, могут находиться в любой форме, подходящей для намечаемого способа введения, включающей, например, раствор, суспензию или эмульсию. Жидкие носители обычно используют для получения растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие носители, рассматриваемые для применения в практике настоящего изобретения, включают, например, воду, физиологический раствор, фармацевтически приемлемый(е) органический(е) растворитель(и), фармацевтически приемлемые масла и жиры и т.п., а также смеси двух или нескольких из них. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, питательные вещества, буферы, консерванты, суспендирующие агенты, загустители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и т.п. Подходящие органические растворители включают, например, одноатомные спирты, такие как этанол, и многоатомные спирты, такие как гликоли. Подходящие масла включают, например, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло, подсолнечное масло, хлопковое масло и т.п. Для парентерального введения носитель также может представлять собой сложный эфир жирных кислот, такой как этилолеат, изопропилмиристат и т.п. Композиции по настоящему изобретению могут также быть в виде микрочастиц, микрокапсул, липосомных инкапсулятов и т.п., а также в виде комбинаций любых двух или нескольких из них.
Можно использовать системы доставки с замедленным или контролируемым высвобождением, такие как система матрицы с контролем диффузии или эродируемая система, как описано, например, в работах [Ьее, ΌίΓίϊϊδίοη-ί’οηΙΐΌΐΙοά Мабгх БуЧепъ, рр. 155-198 апб Кои апб Ьаидег, Егоб1Ые БуЧспъ. рр. 199-224, ίη ТгеаШе оп СойгоНеб Эгид ПеНуегу, А. Кубошеик Еб., Магсе1 Эеккег, 1пс., Ыете Уогк 1992]. Матрица может представлять собой, например, способное к биологическому разрушению вещество, которое может разрушаться самопроизвольно т δίΐιι апб т у1уо, например гидролизом или ферментативным расщеплением, например протеазами. Система доставки может представлять собой, например, встречающийся в природе или синтетический полимер или сополимер, например, в виде гидрогеля. Типичные полимеры со способными расщепляться связями - сложные полиэфиры, сложные полиортоэфиры, полиангидриды, полисахариды, поли(фосфоэфиры), полиамиды, полиуретаны, поли(имидокарбонаты) и поли(фосфазены).
Соединения по изобретению можно вводить энтерально, перорально, парентерально, сублингвально, путем ингаляции (например, в виде туманов или спреев), ректально или местно в виде лекарственных форм, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и среды, если требуется. Например, подходящие варианты введения включают пероральное, подкожное, трансдермальное, трансмукозальное, ионтофоретическое, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, внутрибрюшинное, интраназальное (например, через слизистую носа), субдуральное, ректальное, желудочно-кишечное и т.п. и непосредственно в конкретные или пораженные орган или ткань. Для доставки в центральную нервную систему можно использовать спинальное и эпидуральное введение или введение в желудочки мозга. Местное введение может также включать применение трансдермального введения, например трансдермального пластыря или приборов для ионтофореза. Термин парентеральный, используемый в настоящей заявке, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, надчревные инъекции или метод инфузии. Соединения смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и средами, соответствующими нужному пути введения. Пероральное введение является предпочтительным путем, и рецептуры, подходящие для перорального введения, являются предпочтительными рецептурами. Соединения, описанные для применения здесь, можно вводить в твердой форме, в жидкой форме в аэрозольной форме или в виде таблеток, пилюль, порошкообразных смесей гранул, препаратов для инъекций, кремов, растворов, суппозиториев, клизм, форм для промывания толстой кишки, эмульсий, дисперсий, пищевых смесей и других подходящих формах. Соединения можно также вводить в виде пролекарств, где пролекарство претерпевает трансформацию в субъекте, подвергаемом лечению, для образования соединения, которое является терапевтически эффективным. Дополнительные способы введения известны в данной области техники.
Препараты для инъекций, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть приготовлены, как известно в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих и увлажняющих средств и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в пропиленгликоле. В числе приемлемых сред и растворителей, которые можно использовать, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое асептическое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, для получения препаратов для инъекций применяют олеиновую кислоту.
Суппозитории для ректального введения лекарственного средства можно получать, смешивая лекарственное средство с подходящим нераздражающим эксципиентом, таким как масло какао и полиэтиленгликоли, которые представляют собой твёрдые вещества при комнатной температуре, но становятся
- 20 019675 жидкими при ректальной температуре и поэтому плавятся в прямой кишке и высвобождают лекарство.
Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать дополнительные вещества, отличающиеся от инертных разбавителей, например смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферы. На таблетки и пилюли может быть дополнительно нанесено энтеросолюбильное покрытие.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители. Обычно используемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода. Такие композиции могут также содержать адъюванты, такие как увлажняющие вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, циклодекстрины и подслащивающие вещества и вещества, придающие вкус и аромат.
Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в виде липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно получаются из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуют одно- или многослойные гидратированные жидкие кристаллы, которые диспергированы в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный физиологически приемлемый метаболизирующий липид, способный образовывать липосомы. Настоящие композиции в липосомной форме могут содержать, кроме соединения по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты, эксципиенты и т.п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины) как натуральные, так и синтетические. Способы формирования липосом известны в данной области техники. См., например, [Ргезеой, Еб., МеШобз ίη Се11 Вю1оду, Уо1ише XIV, Аеабешю Ргезз, У'е\\· Уогк, Ν.^., р. 33 е! зец (1976)].
Количество активного ингредиента, которое можно объединять с веществами-носителями, чтобы получить монолитную лекарственную форму, будет варьироваться в зависимости от хозяина, которому вводят активный ингредиент, и конкретного метода введения. Однако понятно, что конкретная дозировка для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, возраста, массы тела, участка тела, индекса массы тела (ВМ1), общего состояния здоровья, пола, режима питания, времени введения, пути введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и типа, хода и тяжести конкретного заболевания, которое подвергается лечению. Выбранную стандартную лекарственную форму обычно готовят и вводят для того, чтобы обеспечить определённую конечную концентрацию лекарственного средства в крови, тканях, органах или другой таргетной области организма. Терапевтически эффективное количество или эффективное количество для заданной ситуации можно легко определить с помощью общепринятых экспериментов, о которых знает и которыми владеет обычный практикующий врач.
Примеры дозировок, которые можно использовать, представляют собой эффективные количества в интервале доз от около 0,1 мкг/кг до около 300 мг/кг, или от около 1,0 мкг/кг до около 40 мг/кг массы тела, или от около 1,0 мкг/кг до около 20 мг/кг массы тела, или от около 1,0 мкг/кг до около 10 мг/кг массы тела, от около 10,0 мкг/кг до около 10 мг/кг массы тела, или от около 100 мкг/кг до около 10 мг/кг массы тела, или от около 1,0 до около 10 мг/кг массы тела, от около 10 до около 100 мг/кг массы тела, или от около 50 до около 150 мг/кг массы тела, или от около 100 до около 200 мг/кг массы тела, от около 150 до около 250 мг/кг массы тела, или от около 200 до около 300 мг/кг массы тела, или от около 250 до около 300 мг/кг массы тела. Другие дозировки, которые можно применять, составляют около 0,01 мг/кг массы тела, около 0,1 мг/кг массы тела, около 1 мг/кг массы тела, около 10 мг/кг массы тела, около 20 мг/кг массы тела, около 30 мг/кг массы тела, около 40 мг/кг массы тела, около 50 мг/кг массы тела, около 75 мг/кг массы тела, около 100 мг/кг массы тела, около 125 мг/кг массы тела, около 150 мг/кг массы тела, около 175 мг/кг массы тела, около 200 мг/кг массы тела, около 225 мг/кг массы тела, около 250 мг/кг массы тела, около 275 мг/кг массы тела или около 300 мг/кг массы тела. Соединения по настоящему изобретению можно вводить как одну дневную дозу, а можно разделить её и вводить два, три или четыре раза в день.
Изобретение дополнительно поясняется следующими ниже не ограничивающими примерами. Примеры
Пример 1. Синтез соединений.
2,3-Диметил-5,6-бис(3 -метилбутил) [ 1,4] бензохинон
Раствор ЕеС13-6Н2О (81,0 г, 300 ммоль) в воде (100 мл) прибавляют к раствору 2,3-диметилбензол- 21 019675
1,4-диола (13,8 г, 100 ммоль) в МТВЕ (150 мл) при температуре окружающей среды. К энергично перемешиваемой смеси прибавляют водный раствор гидроксида натрия (2,5М, 60 мл, 150 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 5 ч. Прибавляют МТВЕ (150 мл) и воду (150 мл) и далее экстрагируют водный слой МТВЕ (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат (Να2$Ο4), концентрируют и получают промежуточный продукт 2,3-диметил[1,4]бензохинон в виде оранжево-жёлтого твёрдого вещества (12,0 г, 88%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор нитрата серебра (I) (3,40 г, 20 ммоль) в воде (50 мл) прибавляют к смеси 2,3диметил[1,4]бензохинона (1,36 г, 10 ммоль) и 4-метилпентановой кислоты (1,26 мл, 1,16 г, 20 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) при температуре окружающей среды. Смесь энергично перемешивают, нагревают до 75-80°С и прибавляют по каплям через шприцевой насос раствор персульфата аммония (4,56 г, 20 ммоль) в воде (30 мл) в течение 4 ч. После 20 ч большую часть ацетонитрила удаляют на роторном испарителе, остаток распределяют между МТВЕ (100 мл) и водой (100 мл) и водный слой далее экстрагируют МТВЕ (50 мл). Объединенные органические экстракты промывают системой насыщенный раствор хлорида натрия-вода (1:1) (50 мл) и затем концентрируют. Оранжево-красный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование от 1 до 2,5% Е1ОАс-смесь гексанов, и получают 2,3-диметил-5,6-бис(3-метилбутил)[1,4]бензохинон в виде желтого масла (200 мг, 7%).
1Н-ЯМР (СОС1з, 400 МГц, δ м.д.): 2,42-2,38 (4Н, м), 1,99 (6Н, с), 1,62 (2Н, нонет, 1=7 Гц), 1,28-1,22 (4Н, м), 0,93 (12Н, д, 1=7 Гц). 13С-ЯМР (СОС13, 100 МГц, δ м.д.): 187,60; 144,35; 140,39; 38,66; 28,71; 24,55; 22,35; 12,28.
2-(3 -Г идрокси-3 -метилбутил)-5,6-диметил-3 -(3-метилбут-2-енил) [ 1,4]бензохинон
К перемешиваемому раствору 113 мг 2,2,7,8-тетраметил-5-(3-метилбут-2-енил)хроман-6-ола (полученного по методу Уокиншоу и др., патент США 2005/0065099 А1, Маг. 24, 2005) в 3,75 мл смеси ацетонитрил-вода (5:1) при 5°С прибавляют жёлтый раствор церийДУ) аммоний нитрата (475 мг) в смеси ацетонитрил-вода (1:4, 2,75 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение дополнительных 5 мин, затем её выливают в делительную воронку, содержащую дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл). Водный слой удаляют и оставшийся органический слой промывают один раз 1,0М раствором хлорида натрия (30 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографией на силикагеле (15% этилацетат-85% смесь гексанов) получают 58 мг 2-(3гидрокси-3 -метилбутил)-5,6-диметил-3 -(3 -метилбут-2-енил) [1,4] бензохинона.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) 4,92 (т, 1Н), 3,18 (д, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 1,99 (с, 6Н), 1,74 (с, 3Н), 1,66 (с, 3Н), 1,52 (м, 2Н), 1,26 (с, 6Н).
2-(3 -Г идрокси-3 -метилбутил)-5,6-диметил-3 -(3-метилбутил) [ 1,4]бензохинон
К раствору 2,2,7,8-тетраметил-5-(3-метилбут-2-енил)хроман-6-ола (68 мг) в этилацетате (2,4 мл) прибавляют Рб/С (26 мг, 5% мас./мас.). Полученную суспензию продувают газообразным водородом, сосуд плотно закрывают и содержимое перемешивают при давлении газа водорода 1 атм в течение 30 мин. Затем смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в смеси ацетонитрил-вода (5:1, 2,6 мл) и раствор охлаждают до 5°С на бане лёд-вода. В реакционную смесь прибавляют раствор церий(ГУ)аммоний нитрата (287 мг) в смеси ацетонитрил-вода (1:4, 1,6 мл) в течение 5 мин. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение дополнительных 5 мин, затем её выливают в делительную воронку, содержащую дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл). Водный слой удаляют и оставшийся органический слой промывают один раз 1,0М раствором хлорида натрия (30 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Хроматографией на силикагеле (18% этилацетат-82% смесь гексанов) получают 29 мг 2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5,6-диметил-3-(3метилбутил)[1,4]бензохинона.
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) 2,53 (м, 2Н), 2,43 (м, 2Н), 1,99 (с, 3Н), 1,62 (м, 1Н), 1,53 (м, 2Н), 1,24 (м, 8Н), 0,94 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н).
(Е)-1-(7-Хлор-3 -метилгепт-2-енил)-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензол
- 22 019675
осн3
Цирконоцендихлорид (1,66 г, 5,6 ммоль) обрабатывают дихлорэтаном (22 мл) и прибавляют раствор триметилалюминия (23 ммоль, 2,0М в гептане). Прозрачный жёлтый раствор перемешивают в течение 0,75 ч и охлаждают до 0°С. Прибавляют чистый 5-хлор-1-пентин в течение 1 ч при 0°С и перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре. Прозрачный коричневый раствор концентрируют в вакууме и растирают в безводной смеси гексанов (3x5 мл), причем растворитель удаляют в вакууме после каждого цикла. Затем прибавляют смесь гексанов (10 мл) и раствор удаляют пипеткой из твердых веществ. Твердые вещества промывают смесью гексанов (5 мл) и объединенные гексановые растворы разбавляют ТГФ (80 мл). Полученный раствор 1-(хлорметил)-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензола (4,009 г, 17,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) прибавляют к винилалану через пипетку и объединённый раствор охлаждают до 10°С. Катализатор получают обработкой бис-(трифенилфосфин)никельдихлорид (579 мг, 0,87 ммоль) в ТГФ (5 мл) п-ВиЬ1 (1,6М в смеси гексанов, 1,75 ммоль). Затем кроваво-красный прозрачный раствор катализатора прибавляют через пипетку к раствору винилалана при 10°С и дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и гасят, медленно прибавляя 2,5М НС1 (100 мл) в течение 0,5 ч, затем прибавляют смесь гексанов (100 мл) и разделяют. Водный слой экстрагируют смесью гексанов (2x100 мл), смесью 50% ЕЮАс/смесь гексанов (1x50 мл) и объединяют органические слои, промывают один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным Να28Ο4 и концентрируют, получая коричневое масло. Многократная флэш-хроматография даёт 5,2 г (Е)-1-(7-хлор-3-метилгепт-2-енил)-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензола в виде прозрачного масла (94,6%).
'И ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 5,05 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,63 (с, 6Н), 3,49 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,16 (с, 9Н), 1,98 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,76 (с, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н). 13С ЯМР (100 МГц, СОС13) δ: 153,0; 152,7; 134,4; 131,4; 128,3; 127,9; 127,6; 123,8; 60,9; 60,1; 45,0; 38,8; 32,2; 26,1; 25,1; 16,1; 12,8; 12,7; 12,2.
(Е)-2-(7-Хлор-3-метилгепт-2-енил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион
САN (709 мг, 1,29 ммоль) растворяют в АсСN (7 мл) и воде (3 мл), затем охлаждают до 0°С. В отдельной колбе растворяют (Е)-1-(7-хлор-3-метилгепт-2-енил)-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензол (175 мг, 0,53 ммоль) растворяют в АсСN (2 мл) и 1 капле Н2О и переносят в перемешиваемый раствор САХ Перемешивают в течение 1 ч, затем прибавляют дополнительную загрузку САN (350 мг) и дают перемешиваться в течение 1 ч. Прибавляют воду (10 мл) и ЕЮАс (10 мл), слои разделяют и объединенные органические слои промывают Н2О (2x5 мл). Объединенные водные фазы экстрагируют ЕЮАс (2x5 мл) и объединённые органические слои промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x5 мл), сушат над безводным №28О4, концентрируют и получают желтое масло. Флэш-хроматография (8Ю2) даёт 29,7 мг (Е)-2-(7-хлор-3-метилгепт-2-енил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион в виде желтого масла (18,7%).
'И ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,95 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,50 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,19 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,00 (м, 11Н), 1,71 (м, 5Н), 1,51 (м, 1=7,2 Гц, 2Н). 13С ЯМР (100 МГц, δ) 187,9; 187,0; 143,0; 140,4; 140,3; 136,5; 120,0; 44,9; 38,8; 32,1; 25,6; 24,9; 16,1; 12,3; 12,2.
(Е)-1 -(6-Хлор-3 -метилгекс-2-енил)-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензол осн3 сн3 осн3
Цирконоцендихлорид (982 мг, 3,36 ммоль) обрабатывают триметилалюминием (13,1 мл, 2,0М в гептане) и дихлорэтаном (13 мл). Ярко-жёлтый раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 5-хлор-1-пентин в течение 5 мин. Реакцию проводят при 0°С в течение 0,25 ч и нагревают до комнатной температуры. Через 5,5 ч объём темно-жёлтого раствора уменьшают в вакууме до примерно 70% первоначального объема и растирают в смеси гексанов (2x10 мл). Прибавляют последнюю порцию смеси гексанов (10 мл) и удаляют растворитель пипеткой из выпавших в осадок солей, которые дополнительно промывают гексаном (2x2 мл), обеспечивая полный перенос. Винилалан, который затем разбавляют ТГФ (40 мл) и обра
- 23 019675 батывают 1-(хлорметил)-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензолом (1,35 г) в ТГФ (15 мл) через пипетку. В отдельной колбе бис-(трифенилфосфин)никельдихлорид (967 мг, 1,47 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывают н-ВиЫ (260 мл, 1,6М в гептане, 0,416 ммоль) и получают темно-красный прозрачный раствор, который прибавляют к раствору винилалана. Реакционную смесь помещают в водяную баню с температурой 15°С, чтобы контролировать экзотермическую реакцию и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят обработкой лимонной кислотой (11 г) в Η2Ο (50 мл) путем её медленного прибавления, затем прибавляют смесь гексанов (50 мл) и Н2О (50 мл) при перемешивании дополнительно в течение 20 мин. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют смесью гексанов (3x50 мл), затем МТВЕ (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия (2x20 мл), сушат над безводным Να28Ο4 и концентрируют, получая коричневое масло. Флэш-хроматография даёт 2,011 г (74,0%) (Е)-1-(6-хлор-3-метилгекс-2-енил)-2,5-диметокси-3,4,6триметилбензола в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, (Ό(Ί;| δ: 5,11 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,65 (с, 6Н), 3,48 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,76 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,18 (с, 9Н), 2,10 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,84 (квинтет, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,78 (с, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ: 153,0; 152,6; 133,4; 131,3; 128,4; 127,9; 127,6; 124,5; 60,9; 60,1; 44,6; 36,6; 30,8; 26,1; 16,2; 12,8; 12,7; 12,2.
1-((Е)-6-Иод-3-метилгекс-2-енил)-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензол
ОСН3 (Е)-1-(6-хлор-3-метилгекс-2-енил)-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензол (725,8 мг, 2,334 ммоль) и Ναΐ (3,09 г, 20,61 ммоль) растворяют в ацетоне (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и мутный раствор прибавляют к Н2О (50 мл) и 50% раствору ЕЮЛс/смесь гексанов (50 мл), слои разделяют и водную фазу экстрагируют смесью гексанов (3x25 мл), затем МТВЕ (2x25 мл). Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором ХаС1 (2x25 мл) и сушат над безводным Να28Ο4. После концентрирования получают 930,0 мг (99,0%) 1-((Е)-6-йод-3-метилгек-2-енил)-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензола в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 5,12 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,65 (с, 6Н), 3,36 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,12 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,18 (с, 9Н), 2,07 (т, 1=7,2 Гц, 2н), 1,91 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,77 (с, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ: 153,1; 152,6; 133,0; 131,3; 128,4; 127,9; 127,6; 124,7; 60,9; 60,1; 40,1; 31,7; 26,1; 16,1; 12,8; 12,7; 12,2.
(Е)-2,3,5-Триметил-6-(3-метилнон-2-енил)-1,4-бензохинон
Цирконоцендихлорид (220 мг, 0,755 ммоль) обрабатывают триметилалюминием в гептане (3 мл 2,0М) и удаляют растворитель в вакууме. Прибавляют дихлорэтан (3 мл) и желтый раствор охлаждают до 0°С перед медленным прибавлением 450 мкл 1-октина (336 мг, 3,05 ммоль). Через 20 мин удаляют ледяную баню и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 2,5 ч, в это время реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая жёлтую взвесь, растирают в смеси гексанов (4 мл) и удаляют растворитель в вакууме. Прибавляют смесь гексанов (3 мл) и жидкость удаляют пипеткой с белых твердых веществ. Твердые вещества промывают 2 мл смеси гексанов и промывные воды объединяют, концентрируют, получая желтое масло, растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до -78°С. 2(Хлорметил)-3,5,6-триметил-1,4-бензохинон (400 мг, 2,01 ммоль) растворяют в ТГФ (3 мл) и переносят в винилалан пипеткой с ТГФ (2x1 мл), чтобы способствовать переносу. Бис-(трифенилфосфин)никельдихлорид (66,2 мг, 0,101 ммоль) суспендируют в ТГФ (2 мл), обрабатывают н-ВиЫ в смеси гексанов (1,6М, 0,20 ммоль) и получают прозрачный кроваво-красный раствор, который прибавляют пипеткой к охлажденному раствору винилалана хлорметилхинона. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи и охлаждают до -20°С перед прибавлением 1М раствора лимонной кислоты (20 мл). Раствор перемешивают в течение 0,75 ч, прибавляют ЕΐΟЛс (10 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют ЕΐΟЛс (2x10 мл), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия (2x10 мл), сушат над безводным Να28Ο4 и концентрируют, получая желтое масло. Многократная флэш-хроматография дает 138,7 мг (23,9%) (Е)-2,3,5-триметил-6-(3метилнон-2-енил)-1,4-бензохинона в виде жёлтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 4,91 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,18 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,00 (с, 9Н), 1,92 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,70 (с, 3Н), 1,34-1,21 (м, 8Н), 0,84 (т, 1=6,8 Гц, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 187,8; 187,0;
- 24 019675
143,2; 140,2; 137,4; 119,1; 39,6; 31,6; 28,8; 27,7; 25,5; 22,6; 16,1; 14,0; 12,3; 12,1. (Е)-7-(2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-еннитрил
1-((Е)-6-Йод-3-метилгекс-2-енил)-2,5-диметокси-3,4,6-триметилбензол (412 мг, 1,024 ммоль) объединяют с ХаСХ (247,7 мг) и растворяют в ΌΜΓ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 25 ч при 45°С, затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси прибавляют Н2О (10 мл), затем МТВЕ (6 мл) и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют МТВЕ (4x6 мл) и объединенные органические слои промывают Н2О (2x5 мл), насыщенным раствором ХаС1 (2x5 мл) и сушат над Ха28О4. Органические слои концентрируют и получают (Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-еннитрил в виде светло-жёлтого масла, 306,4 мг (99,0%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 5,14 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,65 (с, 6Н), 3,37 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,26 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,18 (с, 9Н), 2,12 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,76 (м, 4Н). 13С ЯМР (100 МГц, СОС13) δ: 153,1; 152,6; 132,5; 131,0; 128,5; 128,0; 125,4; 119,7; 60,8; 60,1; 38,2; 38,2; 26,1; 23,5; 16,4; 15,9; 12,8; 12,7; 12,2.
Х-((Е)-7-(2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-енил)ацетамид
К БАН (102 мг, 2,69 ммоль) в ТГФ (5 мл) прибавляют (Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5метилгепт-5-еннитрил (150,9 мг, 0,5006 ммоль) в ТГФ (5 мл) из капельной воронки в течение 10 мин. Через 4,25 ч мутный серый раствор помещают в водяную баню с комнатной температурой и осторожно обрабатывают Ха28О4-10 Н2О (996 мг). Баню убирают и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 1 ч, затем прибавляют дополнительное количество Ха28О4-10 Н2О (959 мг) и перемешивают в течение ночи. От органических продуктов отделяют белый осадок, промывают ЕЮАс (5x5 мл) и концентрируют, получая прозрачное бесцветное масло (Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт5-ен-1-амина.
Неочищенный амин растворяют в Е13Х (2 мл) и обрабатывают чистым Ас2О (0,75 мл) в течение 5 мин. Реакция немного экзотермична и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи, прежде чем гасить прибавлением Н2О (10 мл) и ЕЮАс (10 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают Н2О (2x10 мл) насыщенным раствором ХаС1 (2x15 мл), сушат над безводным Ха28О4 и концентрируют, получая коричневое масло. Флэш-хроматография на силикагеле даёт Х-((Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6триметилфенил)-5-метилгепт-5-енил)ацетамид в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества, 130 мг (74,7%).
Данные для (Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-ен-1-амина:
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 5,05 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,63 (с, 6Н), 3,35 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,64 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,16 (с, 9Н), 1,97 (м, 2Н), 1,75 (с, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 1,38 (м, 3Н). 13С ЯМР (100 МГц, СОС13) δ: 152,9; 152,6; 134,9; 131,5; 128,1; 127,8; 127,6; 123,2; 62,1; 60,7; 60,0; 42,0; 39,3; 33,4; 26,0; 16,1; 12,7; 12,6; 12,0.
Данные для Х-((Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-енил)ацетамида:
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 5,66 (уш.с, 1Н), 5,04 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,63 (с, 6Н), 3,34 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,18 (кв, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,17 (с, 9Н), 1,94 (м, 5Н), 1,74 (с, 3Н), 1,41 (м, 4Н). 13С ЯМР (100 МГц, СОС13) δ: 169,9; 153,0; 152,6; 134,6; 131,4; 128,2; 127,8; 127,6; 123,5; 60,8; 60,0; 39,5; 39,1; 29,1; 26,1; 25,1; 23,2; 16,1; 12,7; 12,6; 12,1.
Х-((5Е)-5-Метил-7-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)гепт-5-енил)ацетамид
Церий-аммоний нитрат (90,1 мг, 0,164 ммоль) растворяют в Н2О (0,5 мл) и АсСХ (0,5 мл) и охлаждают до 0°С. Прибавляют раствор, содержащий 25,2 мг Х-((Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5метилгепт-5-енил)ацетамида (0,0725 ммоль) в АсСХ (1 мл) и СН2С12 (0,25 мл) в течение 0,5 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,75 ч при 0°С, затем разбавляют Н2О (2 мл). Слои разделяют, ор
- 25 019675 ганическую фазу разбавляют ЕЮАс (5 мл) и промывают Н2О (3x2 мл). Объединенную водную фазу экс трагируют ЕЮАс (3x4 мл) и отбрасывают. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия (2x3 мл), сушат над №28О2, концентрируют в вакууме, подвергают флэшхроматографии (8Ю2) и получают №((5Е)-5-метил-7-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)гепт-5-енил)ацетамид в виде ярко-жёлтой жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 5,61 (уш.с, 1Н), 3,20 (м, 4Н), 2,01 (м, 14Н), 1,72 (с, 3Н), 1,41 (м, 2Н). 1С
ЯМР (100 МГц, СВС13) δ: 187,9, 187,1, 170,0, 143,1, 140,43, 140,37, 136,7, 119,9, 60,1, 39,5, 39,2, 29,1 ,25,6, 25,0, 23,3, 16,1, 12,4, 12,2.
(Е)-7-(2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-еналь
ОСН3 (Е)-7-(2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-еннитрил (178 мг, 0,59 ммоль) сушат азеотропно с толуолом в вакууме (3x2 мл), повторно растворяют в толуоле (3 мл) и охлаждают до 0°С. Прибавляют по каплям ПИВАЛ (1,0М в гептане, 0,9 ммоль) в течение 3 мин. Через 1 ч прибавляют Н2О (2 мл) и водную Н28О4 (6 мл 2,5М) и смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 2,5 ч. Прибавляют МТВЕ (5 мл), слои разделяют и водную фазу экстрагируют МТВЕ (3x5 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над безводным №28О.| и концентрируют, получая (Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-еналя в виде бесцветного масла.
(Е)-7-(2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-ен-1-ол
Неочищенный (Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-еннитрил в МеОН (3 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают №В112 (64,3 мг, 1,74 ммоль), что сразу же приводит к бурному вспениванию. Через 12 ч прибавляют Н2О (10 мл) (осторожно: обильное выделение газа), прибавляют МТВЕ (10 мл), разделяют слои и водную фазу экстрагируют МТВЕ (3x10 мл). Объединенные органические слои промывают Н2О (10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над №28О2, концентрируют и получают (Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-ен-1-ол в виде светложёлтого масла.
(Е)-7-(2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-енилацетат
(Е)-7-(2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-ен-1-ол в пиридине (2 мл) обрабатывают Ас2О (2 мл) при 0°С и оставляют перемешиваться на ночь. Реакционную смесь гасят Н2О (10 мл), затем прибавляют ЕЮАс (10 мл) и разделяют. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3x10 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушат над безводным №28О.| и концентрируют, получая жёлтое масло. Флэш-хроматография на силикагеле даёт 77,9 мг (62,3%) (Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-енилацетат в виде прозрачного масла.
(Е)-5 -Метил-7-(2,4,5 -триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)гепт-5-енилацетат
Церий-аммоний нитрат (270 мг, 0,498 ммоль) растворяют в Н2О (0,75 мл) и АсСN (1,5 мл) и раствор охлаждают до 0°С. Прибавляют 77,9 мг (Е)-7-(2,5-диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5енилацетата (0,223 ммоль) в АсСN (1,5 мл) в течение 2 мин и темно-оранжевый раствор перемешивают в течение 0,5 ч. Затем прибавляют Н2О (3 мл) и ЕЮАс (3 мл), слои разделяют и органический слой промывают Н2О (2x2 мл). Объединённую водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3x5 мл) и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором №С1 (2x5 мл) и сушат над безводным №28О2. Полученную жёлтую жидкость концентрируют, получая жёлтое масло, которое подвергают флэшхроматографии, и получают 25,8 мг (Е)-5-метил-7-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4
- 26 019675 диенил)гепт-5-енилацетата в виде ярко-жёлтого масла (36,2%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 4,95 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,02 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,19 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,01 (м, 1Н), 1,73 (с, 3Н), 1,55 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н). 13С ЯМР (100 МГц, СЭС13) δ: 187,9; 187,0; 171,1; 143,0; 140,4; 140,3; 136,7; 119,9; 64,4; 39,1; 28,1; 25,6; 24,1; 20,9; 16,1; 12,3; 12,1.
(Е)-2-(7-Гидрокси-3-метилгепт-2-енил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион
О СНз II 1
н3с. •^он
Н3(Г Т^снз
О
(Е)-7-(2,5-Диметокси-3,4,6-триметилфенил)-5-метилгепт-5-ен-1-ол (29,7 мг, 0,097 ммоль) в Α^Ν (0,5 мл) с 2 каплями Н2О охлаждают до 0°С. К полученному перемешиваемому раствору спирта прибавляют СΑN (114,7 мг, 0,209 ммоль), растворённый в Α^Ν (0,2 мл) и Н2О (0,5 мл), при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и прибавляют Н2О (2 мл) и ЕЮАс (2 мл), слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3x2 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлорида натрия (2x2 мл), сушат над безводным №28О4 и концентрируют, получая жёлтое масло. Флэш-хроматография даёт (Е)-2-(7-гидрокси-3-метилгепт-2-енил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион (2,2 мг) в виде жёлтого масла (8,2%).
13С ЯМР (100 МГц, СЭС1з) δ: 187,9; 187,0; 143,1; 140,4; 104,3; 134,0; 119,7; 77,2; 62,9; 39,3; 32,3; 25,6; 24,0; 16,2; 12,4; 12,3; 12,2.
Раскрытие всех публикаций, патентов, патентных заявок и опубликованных патентных заявок, относящихся к данной заявке, имеет место путем цитирования и включено в данную заявку путём ссылки во всей полноте.
Хотя вышеизложенное изобретение подробно описано и иллюстрировано примерами для ясности понимания, специалистам в данной области очевидно, что на практике будут применяться некоторые незначительные изменения и модификации. Следовательно, описание и примеры не следует толковать как ограничивающие объём настоящего изобретения.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из
    - 27 019675 или его стереоизомера, смеси стереоизомеров, его фармацевтически приемлемой соли, фосфатзамещенной формы, сульфатзамещеннной формы, фосфат/сульфатзамещенной формы или сольвата.
  2. 2. Композиция для лечения или подавления митохондриального заболевания, содержащая одно или более соединений по п.1 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  3. 3. Способ лечения или подавления митохондриального заболевания, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений по п. 1 или композиции по п.2.
  4. 4. Способ по п.3, где митохондриальное заболевание выбрано из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (МЕККЕ); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза, инсульта (МЕЬА8); наследственной невропатии зрительного нерва Лебера (ΕΗΟΝ), болезни Ли, синдрома Кирнса-Сейра (К88), наследственной атаксии Фридрейха (ЕА); других видов миопатии, кардиомиопатии, энцефаломиопатии, почечноканальцевого ацидоза; нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (АЕ8), заболеваний двигательных нейронов, других неврологических заболеваний, эпилепсии, генетических заболеваний, болезни Гентингтона, аффективных расстройств, шизофрении; биполярных расстройств; заболеваний, связанных с возрастом; дегенерации сетчатки; диабета и рака.
  5. 5. Способ по п.4, где митохондриальное заболевание выбрано из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (МЕККЕ); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза, инсульта (МЕЕА8); наследственной невропатии зрительного нерва Лебера (ΕΗΟΝ), болезни Ли, синдрома Кирнса-Сейра (К88), наследственной атаксии Фридрейха (ЕА).
  6. 6. Способ по п.5, где митохондриальное заболевание представляет собой наследственную атаксию Фридрейха (ЕА).
  7. 7. Способ по п.5, где митохондриальное заболевание представляет собой наследственную невропатию зрительного нерва Лебера (ΕΗΟΝ).
  8. 8. Способ по п.4, где митохондриальное заболевание представляет собой болезнь Гентингтона.
  9. 9. Способ по п.4, где митохондриальным заболеванием является дегенерация сетчатки, диабет или рак.
  10. 10. Способ по п.4, где митохондриальным заболеванием является болезнь Паркинсона.
  11. 11. Применение соединения по п. 1 для модулирования биомаркера энергетического обмена коэнзима ^10.
  12. 12. Применение соединения по п.1 для лечения или подавления заболевания, при котором необходимо воздействие на коэнзим ^10.
  13. 13. Применение композиции по п.2 для модулирования биомаркера энергетического обмена коэнзима ^10.
  14. 14. Применение композиции по п.2 для лечения или подавления заболевания, при котором необходимо воздействие на коэнзим ^10.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200801623A 2006-02-22 2007-02-22 Редокс-активные терапевтические средства для лечения митохондриальных заболеваний и модуляции биомаркера коэнзима q EA019675B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77602806P 2006-02-22 2006-02-22
US87339506P 2006-12-06 2006-12-06
PCT/US2007/004713 WO2007100652A2 (en) 2006-02-22 2007-02-22 Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801623A1 EA200801623A1 (ru) 2008-10-30
EA019675B1 true EA019675B1 (ru) 2014-05-30

Family

ID=38370711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801623A EA019675B1 (ru) 2006-02-22 2007-02-22 Редокс-активные терапевтические средства для лечения митохондриальных заболеваний и модуляции биомаркера коэнзима q

Country Status (7)

Country Link
US (2) US9278085B2 (ru)
EP (1) EP1986636B1 (ru)
JP (3) JP5374162B2 (ru)
CA (1) CA2635280C (ru)
EA (1) EA019675B1 (ru)
HK (1) HK1124552A1 (ru)
WO (1) WO2007100652A2 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2580584C (en) 2003-09-19 2015-07-28 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases
DK1888059T3 (en) * 2005-06-01 2015-03-30 Edison Pharmaceuticals Inc Redox-active therapeutic products for the treatment of mitochondrial diseases and other conditions as well as modulation of energy biomarkers
US9050005B2 (en) 2005-08-25 2015-06-09 Synapse Biomedical, Inc. Method and apparatus for transgastric neurostimulation
US9278085B2 (en) 2006-02-22 2016-03-08 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side-chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
EP1996284A2 (en) 2006-03-09 2008-12-03 Synapse Biomedical, Inc. Ventilatory assist system and method to improve respiratory function
US20080097153A1 (en) * 2006-08-24 2008-04-24 Ignagni Anthony R Method and apparatus for grasping an abdominal wall
WO2008098001A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Synapse Biomedical, Inc. Removable intramuscular electrode
WO2008144578A1 (en) 2007-05-17 2008-11-27 Synapse Biomedical, Inc. Devices and methods for assessing motor point electromyogram as a biomarker
US8428726B2 (en) 2007-10-30 2013-04-23 Synapse Biomedical, Inc. Device and method of neuromodulation to effect a functionally restorative adaption of the neuromuscular system
WO2009059033A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Synapse Biomedical, Inc. Method of improving sleep disordered breathing
US7968746B2 (en) 2007-11-06 2011-06-28 Edison Pharmaceuticals, Inc. 4-(p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases
CA2708961C (en) 2008-01-08 2017-03-28 Edison Pharmaceuticals, Inc. (het)aryl-p-quinone derivatives for treatment of mitochondrial diseases
CA2717734A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Edison Pharmaceuticals, Inc 2-substituted-p-quinone derivatives for treatment of oxidative stress diseases
WO2009111543A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments with redox-active therapeutics
EP2303824B1 (en) 2008-06-25 2015-03-25 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases
CA2736250C (en) * 2008-09-10 2016-12-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
CA2740773A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
ES2701260T3 (es) 2008-10-28 2019-02-21 Bioelectron Tech Corp Composición que contiene alfa-tocotrienol quinona e intermediarios de la misma
BRPI1015006A2 (pt) * 2009-04-28 2019-09-24 Ampere Life Sciences Inc uso tópico, periocular, ou intraocular de tocotrienóis para o tratamento de doenças oftálmicas
US20100273892A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Miller Guy M Formulations of tocotrienol quinones for the treatment of ophthalmic diseases
EP2424495B1 (en) * 2009-04-28 2018-01-17 Bioelectron Technology Corporation Treatment of leber's hereditary optic neuropathy and dominant optic atrophy with tocotrienol quinones
CN102459169B (zh) 2009-05-15 2014-12-31 莱德克斯制药有限公司 氧化还原药物衍生物
JP5785546B2 (ja) * 2009-08-26 2015-09-30 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脳虚血を予防または処置する方法
EA201201465A1 (ru) * 2010-04-27 2013-04-30 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Лекарственные формы хинонов для лечения офтальмических заболеваний
WO2011146928A2 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 On-Q-ity Methods for calibrating protein levels in cells and tissue specimens
CN103097891B (zh) * 2010-05-31 2015-09-09 国立大学法人德岛大学 疾病重症度的检查方法
WO2012019029A2 (en) * 2010-08-06 2012-02-09 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with naphthoquinones
WO2012174286A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Catechol derivatives for treatment of oxidative stress diseases
JP2014520894A (ja) 2011-07-19 2014-08-25 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 非アルファトコトリエノールの存在下でのアルファトコトリエノールの選択的酸化のための方法
JP6393684B2 (ja) * 2012-09-07 2018-09-19 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション 個体のレドックス状態の調節において使用するためのキノン誘導体
US9296712B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9670170B2 (en) 2013-03-15 2017-06-06 Bioelectron Technology Corporation Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9868711B2 (en) 2013-03-15 2018-01-16 Bioelectron Technology Corporation Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA2906145A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US10221213B2 (en) 2013-12-27 2019-03-05 Stealth Biotherapeutics Corp Pharmaceutically relevant aromatic-cationic peptides
BR112017012988B1 (pt) 2014-12-16 2023-10-03 Ptc Therapeutics, Inc Formas polimoráficas e amorfas de (r)-2-hidroxi-2- metil-4- (2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil) butanamida
US11143659B2 (en) 2015-01-27 2021-10-12 Arterez, Inc. Biomarkers of vascular disease
US20160237012A1 (en) * 2015-02-17 2016-08-18 Golden Biotechnology Corporation Anticancer agents and process of making thereof
CN107530395B (zh) 2015-03-06 2021-10-22 康德生物医疗技术公司 制备药物相关肽的方法
WO2017106786A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Bioelectron Technology Corporation Improved methods for enriching alpha-tocotrienol from mixed tocol compositions
EP3389646A1 (en) * 2015-12-17 2018-10-24 BioElectron Technology Corporation Flouroalkyl, flouroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
CN113365616A (zh) 2018-10-17 2021-09-07 Ptc医疗公司 用于抑制和治疗α-突触核蛋白病、tau蛋白病及其他疾病的2,3,5-三甲基-6-壬基环己-2,5-二烯-1,4-二酮
CN109232216A (zh) * 2018-11-11 2019-01-18 苏州怡彼得生物技术有限公司 一种线粒体靶向抗氧化剂skq1二季膦盐衍生物的合成方法
US11471683B2 (en) 2019-01-29 2022-10-18 Synapse Biomedical, Inc. Systems and methods for treating sleep apnea using neuromodulation
JP2022551270A (ja) 2019-10-04 2022-12-08 ステルス バイオセラピューティクス インコーポレイテッド ミトコンドリア病の治療のためのキノン類似体、ヒドロキノン類似体及びナフトキノン類似体
CA3176909A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Stealth Biotherapeutics Inc. Compositions and methods for the prevention and/or treatment of mitochondrial disease, including friedreich's ataxia
KR20240032997A (ko) 2021-07-08 2024-03-12 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 2,3,5-트리메틸-6-노닐사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온을 포함하는 약제학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1378753A1 (en) * 2002-07-01 2004-01-07 Myocontract Ag A screening method and compounds for treating Friedreich Ataxia
US20050065099A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases

Family Cites Families (211)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2856414A (en) 1958-10-14 Oxidation of alpha-tocopherol
US2398418A (en) 1943-08-27 1946-04-16 Louis F Fieser Introduction of organic radicals into quinones
FR1201200A (fr) 1958-08-08 1959-12-29 Sogespar S A Procédé de fabrication de l'alpha tocophéryl-quinone
US3071512A (en) 1959-01-26 1963-01-01 Sogespar S A New hypotensive pharmaceutical preparation containing alpha-tocopheryl-quinone
US3406188A (en) 1964-03-27 1968-10-15 Sun Oil Co Preparation of alpha-tocopherylquinone
FR5531M (ru) 1966-02-08 1967-11-13
FR1536576A (fr) 1967-08-29 1968-08-16 Eastman Kodak Co Procédés d'enrichissement et de fractionnement de mélanges à base de tocophérols
US3728363A (en) 1970-03-17 1973-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Quinone derivatives
US3705239A (en) 1970-10-16 1972-12-05 Roy B Gregory Pain removing compositions and methods
UST917001I4 (en) 1971-12-02 1973-12-04 Defensive publication
JPS4875564A (ru) 1972-01-08 1973-10-11
JPS4988862A (ru) 1972-12-29 1974-08-24
JPS5245698B2 (ru) 1973-04-06 1977-11-17
DE2431198C2 (de) 1973-07-02 1987-04-30 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka Chinonderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US3909376A (en) 1974-12-04 1975-09-30 Basf Ag Electrolytic manufacture of alkyl-substituted hydroquinones
JPS52111576A (en) 1976-03-15 1977-09-19 Teijin Ltd Synthesis of 5,7,8-trimethyl-3,4-dehydrotocotrienol
JPS5938203B2 (ja) 1976-04-26 1984-09-14 エーザイ株式会社 補酵素ｑを主成分とする脳循環障害治療剤
US4153614A (en) 1978-05-12 1979-05-08 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of (S)-(+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-methanol and intermediates therein
LU77344A1 (ru) 1977-05-16 1979-01-19
US4201879A (en) 1977-05-16 1980-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroquinones
US4310465A (en) 1977-05-17 1982-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of vitamin E and quinone intermediates
US4185154A (en) 1977-05-17 1980-01-22 Hoffmann-La Roche, Inc. Synthesis of vitamin E
US4201726A (en) 1977-05-17 1980-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of Vitamin E
US4243598A (en) 1977-05-17 1981-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of vitamin E
US4127608A (en) 1977-05-17 1978-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of Vitamin E
JPS5640651A (en) 1979-09-12 1981-04-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinone compound and its preparation
JPS56147746A (en) 1980-04-15 1981-11-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinones and their preparation
JPS567734A (en) 1979-06-28 1981-01-27 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of quinone derivative
JPS567737A (en) * 1979-07-02 1981-01-27 Takeda Chem Ind Ltd Physiologically active quinone and its preparation
JPS5697223A (en) 1979-12-30 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Tissue metabolism activator
JPH0193554A (ja) 1980-04-07 1989-04-12 Takeda Chem Ind Ltd 有機化合物
JPS56140943A (en) 1980-04-07 1981-11-04 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of organic compound
US4393075A (en) 1980-04-14 1983-07-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals
JPS5750935A (en) 1980-09-12 1982-03-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 1,4-benzoquinone derivative
JPS57131735A (en) 1981-02-09 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of quinones
JPS57183782A (en) 1981-04-30 1982-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of coumarone compound
JPS5818374A (ja) 1981-07-27 1983-02-02 Nitsusui Seiyaku Kk エイコサペンタエン酸トコフエロ−ルエステル
JPS5883698A (ja) 1981-11-13 1983-05-19 Takeda Chem Ind Ltd キノン化合物およびその製造法
JPS58193689A (ja) 1982-05-10 1983-11-11 Shiseido Co Ltd テストステロン−５α−レダクタ−ゼ阻害剤
DK449983A (da) 1982-10-27 1984-04-28 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af optiske aktive forbindelser
CH655005A5 (it) 1983-02-16 1986-03-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica ad azione metabolica ed energetica utilizzabile in terapia cardiaca e vascolare.
JPS59163316A (ja) 1983-03-08 1984-09-14 Eisai Co Ltd けいれんの治療・予防剤
JPS6028919A (ja) 1983-07-28 1985-02-14 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
EP0134198A1 (de) 1983-08-10 1985-03-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Chinonderivaten zum Schützen von Kulturpflanzen vor der phytotoxischen Wirkung von Herbiziden
JPS60197621A (ja) 1984-03-19 1985-10-07 Hohnen Oil Co Ltd コレステロ−ル低下剤
MX9203040A (es) 1984-08-01 1992-07-31 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de quinona y composicion farmaceutica que los contiene.
US5304658A (en) 1984-08-01 1994-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
US4592867A (en) 1984-10-19 1986-06-03 Energy Conversion Devices, Inc. Synthesis method for reductant precursor
US4617317A (en) 1984-10-31 1986-10-14 Bennet Justin D Method of treating ulcerative colitis
DE3484473D1 (de) 1984-12-06 1991-05-23 Kuraray Co Chroman-verbindungen und deren herstellung.
US5229385A (en) 1986-01-30 1993-07-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
US4883658A (en) 1986-04-28 1989-11-28 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry-eye syndrome
US4804539A (en) 1986-07-28 1989-02-14 Liposome Technology, Inc. Ophthalmic liposomes
JPH0788376B2 (ja) 1986-09-02 1995-09-27 エーザイ株式会社 光学活性α−トコトリエノ−ルの製造方法
GB8626344D0 (en) 1986-11-04 1986-12-03 Zyma Sa Bicyclic compounds
US5057514A (en) 1987-02-03 1991-10-15 Suntory Limited Compounds effective as cerebral schemia treating agents
US5278151A (en) 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
US4914088A (en) 1987-04-02 1990-04-03 Thomas Glonek Dry eye treatment solution and method
US5179092A (en) 1987-12-22 1993-01-12 Suntory Limited Compound effective as cerebral insufficiency improver
US5288752A (en) 1987-12-22 1994-02-22 Suntory Limited Compound effective as cerebral insufficiency improver
DK36389A (da) 1988-02-05 1989-08-06 Eastman Kodak Co Praeparat og fremgangsmaade til at forebygge vaevskader ved reperfusion
JPH01209445A (ja) 1988-02-17 1989-08-23 Fuji Photo Film Co Ltd 放射線感応性材料
JP2685785B2 (ja) 1988-03-11 1997-12-03 エーザイ株式会社 光学活性α−トコトリエノールの製造方法
EP0333472B1 (en) 1988-03-16 1997-10-08 PALM OIL RESEARCH &amp; DEVELOPMENT BOARD Production of high concentration tocopherols and tocotrienols from palm oil by-products
DE3818696C1 (en) 1988-06-01 1989-03-30 Ems-Inventa Ag, Zuerich, Ch Process for the preparation of hydroquinone and its alkyl derivatives
US5075104A (en) 1989-03-31 1991-12-24 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome
JPH08768B2 (ja) 1989-08-24 1996-01-10 武田薬品工業株式会社 神経成長因子分泌誘導剤
FI102273B1 (fi) 1989-09-11 1998-11-13 Eisai Co Ltd Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyttö
US5157132A (en) 1990-05-18 1992-10-20 Carotech Associates Integrated process for recovery of carotenoids and tocotrienols from oil
US5591772A (en) 1991-11-22 1997-01-07 Lipogenics, Inc. Tocotrienols and tocotrienol-like compounds and methods for their use
ATE132366T1 (de) 1990-05-29 1996-01-15 Boston Ocular Res Zusammensetzung zur behandlung von dry eye erkrankungen
ZA912797B (en) 1990-05-29 1992-12-30 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution
JP3086284B2 (ja) 1991-07-05 2000-09-11 京セラミタ株式会社 電子写真感光体
ZA927277B (en) 1991-10-02 1993-05-19 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution.
EP0643775B1 (en) 1992-05-28 2004-07-21 Centre For Molecular Biology And Medicine, Quinone derivatives for enhancing cellular bioenergy
CN1093360A (zh) 1992-10-02 1994-10-12 武田药品工业株式会社 2-o-烷基抗坏血酸的锂盐
US5318993A (en) * 1993-04-16 1994-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Antihyperlipidemic benzoquinones
ATE184788T1 (de) 1993-06-18 1999-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd Idebenone-haltige zusammensetzungen zur behandlung von m. alzheimer
US5600029A (en) 1994-03-09 1997-02-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing DL-tocopherols and intermediates therefor
CN1129400A (zh) 1994-05-06 1996-08-21 阿尔康实验室公司 维生素e生育酚衍生物在眼科组合物中的应用
WO1996004909A1 (en) 1994-08-12 1996-02-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Use of quinone and hydroquinone derivatives for the teatment of cachexia
US6150402A (en) 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
JPH0892151A (ja) 1994-09-29 1996-04-09 Sagami Chem Res Center アリルキノンの製造方法
US5547827A (en) 1994-12-22 1996-08-20 Eastman Kodak Company Iodochloride emulsions containing quinones having high sensitivity and low fog
CA2166017A1 (en) 1994-12-26 1996-06-27 Yasuko Ashida Pharmaceutical composition for the dermatitis
EP0801564B1 (en) 1994-12-28 2002-03-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of nebivolol as an anti-atherogenic
US5872108A (en) 1995-03-06 1999-02-16 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
WO1997007109A1 (en) 1995-08-21 1997-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compound, its production and use
US6232060B1 (en) 1996-01-19 2001-05-15 Galileo Laboratories, Inc. Assay system for anti-stress agents
US5801159A (en) 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
ATE201204T1 (de) 1996-03-25 2001-06-15 Alcon Lab Inc Derivate der thiazolidine-4-carbonsäure als cytoprotektive mittel
DE69712888D1 (de) 1996-07-11 2002-07-04 Takeda Chemical Industries Ltd ZUSAMMENSTELLUNGEN DIE beta-AMYLOID PROTEIN BEDINGTE ZYTOTOXIZITÄT VERHINDERN
FR2753098B1 (fr) 1996-09-06 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur de no synthase et au moins un piegeur des formes reactives de l'oxygene
GB9702310D0 (en) 1997-02-05 1997-03-26 Univ Hertfordshire Invention
GB9722361D0 (en) 1997-10-24 1997-12-17 Pharma Nord Uk Ltd Pharmaceutical formulation for treating liver disorders
AU746369B2 (en) 1997-11-17 2002-04-18 Lipogenics, Inc. Methods for preventing restenosis using tocotrienols
US6331532B1 (en) 1998-11-25 2001-12-18 University Of Otago Mitochondrially targeted antioxidants
US6159347A (en) 1998-01-29 2000-12-12 Eastman Chemical Company Methods for separating a tocol from a tocol-containing mixture
US6433199B1 (en) 1998-05-22 2002-08-13 Shionogi Bioresearch Corporation Quinone derivatives
US5969133A (en) 1998-05-22 1999-10-19 Shiongi Bioresearch Corp. Bioreductive cytotoxic agents
KR20010072080A (ko) 1998-07-31 2001-07-31 쓰끼하시 다미까따 페닐아졸 화합물, 그의 제조 방법 및 고지혈증용 약제
US6472378B2 (en) * 1998-08-31 2002-10-29 Pro-Neuron, Inc. Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
IT1304406B1 (it) 1998-10-21 2001-03-19 Danital Italia S R L Preparazione per la veicolazione di principi attivi basata su acidigrassi polinsaturi del gruppo omega 3.
US6187811B1 (en) 1998-10-28 2001-02-13 Lipogenics, Inc. Methods for treating benign prostatic hyperplasia using tocotrienols
CA2272971C (en) 1998-10-29 2008-01-15 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload
US6048891A (en) 1998-12-17 2000-04-11 Loma Linda University Medical Center Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease
JP2000202297A (ja) 1999-01-20 2000-07-25 Chemiprokasei Kaisha Ltd 新規な酸化反応用触媒およびそれを用いたｐ―ベンゾキノン類の製造方法
US7638501B1 (en) 1999-02-23 2009-12-29 The Regents Of The University Of California Method of treatment of mitochondrial disorders
US6632443B2 (en) 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6045826A (en) 1999-04-02 2000-04-04 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
WO2000078296A2 (en) 1999-06-17 2000-12-28 Basf Aktiengesellschaft Tocotrienol and/or tocotrienol derivatives for the treatment or prophylaxis of glutamate- and/or calcium-induced disorders
US6395915B1 (en) 1999-09-10 2002-05-28 Technikrom, Inc. Method for producing purified tocotrienols and tocopherols using liquid chromatography
US6528042B1 (en) 1999-10-08 2003-03-04 Galileo Laboratories, Inc. Compositions of flavonoids for use as cytoprotectants and methods of making and using them
US6426362B1 (en) 1999-10-08 2002-07-30 Galileo Laboratories, Inc. Formulations of tocopherols and methods of making and using them
MY127451A (en) 1999-11-04 2006-12-29 Malaysian Palm Oil Board A method of chromatographic isolation for vitamin e isomers
US8753675B1 (en) 2000-01-20 2014-06-17 Raj K. Chopra Reduced form of Coenzyme Q in high bioavailability stable dosage forms and related applications
US6740338B1 (en) 2000-01-20 2004-05-25 Raj K. Chopra Reduced form of Cenzyme Q in high bioavailability stable oral dosage form
US6346544B2 (en) 2000-03-02 2002-02-12 Oklahoma Medical Research Foundation Desmethyl tocopherols for protecting cardiovascular tissue
WO2001092215A2 (en) 2000-06-02 2001-12-06 Us Health Superoxide-generating diazeniumdiolates, compositions comprising same, and methods for using same
DE10034233A1 (de) 2000-07-14 2002-01-24 Basf Ag Tocotrienolchinon-Cyclisierungsprodukte
US6545184B1 (en) 2000-08-15 2003-04-08 The Regents Of The University Of California Practical, cost-effective synthesis of COQ10
CN1220488C (zh) 2000-10-26 2005-09-28 爱尔兰福尼雅实验室有限公司 用于治疗内皮机能障碍的非诺贝特和辅酶q10组合物
WO2002047680A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Galileo Laboratories, Inc. Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia
US7034054B2 (en) 2000-12-15 2006-04-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia using non-alpha tocopherols
US6838104B2 (en) 2000-12-20 2005-01-04 Archer Daniels Midland Company Process for the production of tocotrienols
US20040043013A1 (en) 2000-12-28 2004-03-04 Mccleary Edward Larry Metabolic uncoupling therapy
US6300377B1 (en) 2001-02-22 2001-10-09 Raj K. Chopra Coenzyme Q products exhibiting high dissolution qualities
US6764768B2 (en) 2001-02-28 2004-07-20 Arch Development Corporation Controlled release composition
US6964969B2 (en) 2001-04-19 2005-11-15 Mccleary Edward Larry Composition and method for treating impaired or deteriorating neurological function
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
JP2003064017A (ja) 2001-06-12 2003-03-05 Hokko Chem Ind Co Ltd オキシスチレン誘導体の蒸留方法
US7172905B2 (en) 2001-08-07 2007-02-06 The University Of Chicago Polypeptide immobilization
NZ513547A (en) 2001-08-13 2002-09-27 Antipodean Biotechnology Ltd Synthesis of triphenylphosphonium quinols (e.g. mitoquinol) and/or quinones (e.g. mitoquinone)
US7119117B2 (en) 2001-08-21 2006-10-10 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol enriched compositions and amelioration of inflammatory symptoms
CA2357053A1 (en) * 2001-09-04 2003-03-04 Unknown Effectiveness of a combination of antioxidant substances for the treatment of alzheimer's disease
JP2003137716A (ja) 2001-10-30 2003-05-14 Eau De Faveur:Kk 皮膚の外用剤
AU2002352726A1 (en) 2001-11-15 2003-06-10 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
US7078541B2 (en) 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
US6653346B1 (en) 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
AT414082B (de) 2002-05-03 2006-09-15 Vis Vitalis Lizenz & Handels Verfahren zur herstellung von tocotrienol-angereicherten präparationen
JP4599292B2 (ja) 2002-10-30 2010-12-15 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 物理的−化学的特性に基づく治療用化合物の同定
JP2007521279A (ja) 2003-06-25 2007-08-02 アーウィン、チャールス コエンザイムｑ１０の分配を増加するための化合物及び方法
EP1660075A2 (en) 2003-08-08 2006-05-31 The Ohio State University Research Foundation Protective and therapeutic uses for tocotrienols
KR100974202B1 (ko) 2003-08-22 2010-08-06 안티포딘 파마슈티칼스, 인코포레이티드 미토콘드리아 표적화 산화방지제로서 사용되는 미토퀴논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US7015243B2 (en) 2003-08-28 2006-03-21 Allergan, Inc. Cyclohexyl prostaglandin analogs as EP4-receptor agonists
US20050074447A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Papas Andreas M. Treatment for diabetic microvascular and macrovascular complications
WO2005035490A2 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Yasoo Health, Inc. PROCESS FOR SYNTHESIZING d-TOCOTRIENOLS
US7118688B2 (en) 2004-02-23 2006-10-10 The Texas A&M University System Antioxidant compositions and methods of use thereof
US7022441B2 (en) 2004-02-25 2006-04-04 Eastman Kodak Company Silver-free black-and-white thermographic materials containing a benzoquinone and methods of imaging
US8182990B2 (en) 2004-03-18 2012-05-22 Rusk Intellectual Reserve Ag Method for diagnosing or predicting susceptibility to optic neuropathy
US7485283B2 (en) 2004-04-28 2009-02-03 Lantheus Medical Imaging Contrast agents for myocardial perfusion imaging
DE102004032837A1 (de) 2004-07-02 2006-02-09 Beiersdorf Ag Verwendung von Wirkstoffkombinationen aus einem oder mehreren Biochinonen und einem oder mehreren Isoflavonen zur Verbesserung der Hautkonturen
ATE439123T1 (de) 2004-07-02 2009-08-15 Novagali Pharma Sa Verwendung von emulsionen zur intra- und periocularen injection
US7393662B2 (en) 2004-09-03 2008-07-01 Centocor, Inc. Human EPO mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
EP1854777A4 (en) * 2005-02-28 2010-07-07 Meiji Dairies Corp LONG HYDROQUINONE CHAIN DERIVATIVE AND / OR LONG PHENOXY CHAIN DERIVATIVE, AND PHARMACEUTICAL PREPARATION COMPRISING THESE DERIVATIVES
WO2006116262A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Barrie Tan Use of vitamin e tocotrienols for the inhibition of intracellularly obligate pathogen chlamydia
DK1888059T3 (en) 2005-06-01 2015-03-30 Edison Pharmaceuticals Inc Redox-active therapeutic products for the treatment of mitochondrial diseases and other conditions as well as modulation of energy biomarkers
TW200744458A (en) 2005-06-30 2007-12-16 Kyowa Chem Ind Co Ltd Antibacterial agent composed of silver-containing aluminum sulfate hydroxide particles and use thereof
JP2009508867A (ja) * 2005-09-15 2009-03-05 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ミトコンドリア病および関連した様態の治療ならびにエネルギーバイオマーカーの調節のための酸化還元活性治療剤のテイル改変体
AU2006295305B2 (en) 2005-09-16 2013-01-31 Allergan, Inc. Compositions and methods for the intraocular transport of therapeutic agents
JP2009521408A (ja) 2005-12-02 2009-06-04 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｄｃ２様キナーゼ（ＣＬＫ）のモジュレータおよびその使用方法
US20070208086A1 (en) 2006-02-15 2007-09-06 The Regents Of The University Of California Ubiquinone analogs and methods of use
US9278085B2 (en) 2006-02-22 2016-03-08 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side-chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
CN101410364A (zh) 2006-03-30 2009-04-15 出光兴产株式会社 有机电致发光元件用材料及使用其的有机电致发光元件
JP2010515736A (ja) 2007-01-10 2010-05-13 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド エリスロポイエチン活性またはトロンボポイエチン活性を有する化合物を用いる呼吸鎖障害の治療
KR101481197B1 (ko) 2007-05-24 2015-01-09 로더스 크로클란 비.브이. 토코페롤 및 토코트리에놀을 함유하는 조성물의 제조방법
WO2008157747A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 The Jackson Laboratory Use of inhibition of exonuclease 1 in methods for therapy and diagnostic of neurodegenerative diseases, eye diseases, and mitochondrial disorders
EP2187743B1 (en) 2007-08-16 2014-07-30 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamycin formulations for treatment of age related macular degeneration
US8075909B2 (en) 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
US7968746B2 (en) 2007-11-06 2011-06-28 Edison Pharmaceuticals, Inc. 4-(p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases
CA2710253A1 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Centocor Ortho Biotech Inc. Method of treating erythropoietin hyporesponsive anemias
CA2708961C (en) 2008-01-08 2017-03-28 Edison Pharmaceuticals, Inc. (het)aryl-p-quinone derivatives for treatment of mitochondrial diseases
WO2009111543A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments with redox-active therapeutics
CA2717734A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Edison Pharmaceuticals, Inc 2-substituted-p-quinone derivatives for treatment of oxidative stress diseases
WO2009140382A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments using compounds having erythropoietin activity
CA2724841A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with an erythropoietin mimetic
EP2303824B1 (en) 2008-06-25 2015-03-25 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases
US20100010100A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Hinman Andrew W Dermatological compositions with anti-aging and skin even-toning properties
US20100029784A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Hinman Andrew W Naphthoquinone compositions with anti-aging, anti-inflammatory and skin even-toning properties
CA2736250C (en) 2008-09-10 2016-12-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
AU2009302167B9 (en) 2008-10-09 2014-05-29 Ramscor, Inc. Composition and method for treating dry eye syndrome
CA2740773A1 (en) 2008-10-14 2010-04-22 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
ES2701260T3 (es) 2008-10-28 2019-02-21 Bioelectron Tech Corp Composición que contiene alfa-tocotrienol quinona e intermediarios de la misma
BRPI1015006A2 (pt) 2009-04-28 2019-09-24 Ampere Life Sciences Inc uso tópico, periocular, ou intraocular de tocotrienóis para o tratamento de doenças oftálmicas
US20100273892A1 (en) 2009-04-28 2010-10-28 Miller Guy M Formulations of tocotrienol quinones for the treatment of ophthalmic diseases
EP2424495B1 (en) 2009-04-28 2018-01-17 Bioelectron Technology Corporation Treatment of leber's hereditary optic neuropathy and dominant optic atrophy with tocotrienol quinones
EP2445519A4 (en) 2009-06-25 2012-12-26 Ampere Life Sciences Inc TREATMENT OF PERVASIVE DEVELOPMENT DISORDERS USING TOCOTRIENOLS OR TOCOTRIENOLS ENRICHED EXTRACTS
JP5785546B2 (ja) 2009-08-26 2015-09-30 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脳虚血を予防または処置する方法
WO2011041452A2 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Ampere Life Sciences, Inc. Mouse model for identifying compounds for the treatment of oxidative stress
EA201200977A1 (ru) 2009-12-31 2013-01-30 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Лечение синдрома ли и ли-подобного синдрома токотриенолхинонами
MX2012010337A (es) 2010-03-09 2012-11-16 Edison Pharmaceuticals Inc Sintesis de derivados de alfa-tocoferolquinona y metodos para usar los mismos.
WO2011113018A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Ampere Life Sciences, Inc. Measurement and control of biological time
BR112012025558A2 (pt) 2010-04-06 2016-06-28 Edison Pharmaceuticals Inc tratamento para a ataxia-telangiectasia
EA201201465A1 (ru) 2010-04-27 2013-04-30 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Лекарственные формы хинонов для лечения офтальмических заболеваний
US20120101169A1 (en) 2010-07-14 2012-04-26 Penwest Pharmaceuticals Co. Methods of providing anticoagulation effects in subjects
WO2012019029A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with naphthoquinones
JP2013538799A (ja) 2010-08-06 2013-10-17 アンペア ライフ サイエンシーズ，インコーポレイテッド ビタミンｋを用いたミトコンドリア病の処置
WO2012068552A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Edison Pharmaceuticals, Inc. Methods for improving blood glucose control
WO2012154613A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Edison Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the preparation of d-alpha-tocotrienol from natural extracts
WO2012170773A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Adjunctive therapy for the treatment of mitochondrial disorders with quinones and naphthoquinones
WO2012174286A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Catechol derivatives for treatment of oxidative stress diseases
WO2013006736A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Edison Pharmaceuticals, Inc Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome, including complications of sucla2 mutations, with tocotrienol quinones
EP2729004B1 (en) 2011-07-06 2020-03-25 PTC Therapeutics, Inc. Treatment of methylmalonic aciduria, isovaleric aciduria, and other organic acidurias with tocotrienol quinones
JP2014520894A (ja) 2011-07-19 2014-08-25 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 非アルファトコトリエノールの存在下でのアルファトコトリエノールの選択的酸化のための方法
UA115789C2 (uk) 2012-09-05 2017-12-26 Трейкон Фармасутікалз, Інк. Композиція антитіла до cd105 та її застосування
JP6393684B2 (ja) 2012-09-07 2018-09-19 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション 個体のレドックス状態の調節において使用するためのキノン誘導体
WO2014138471A2 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Ampere Life Sciences, Inc. Resorcinol compounds for dermatological use
CA2906145A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2014194292A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Carboxylic acid derivatives for treatment of oxidative stress disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1378753A1 (en) * 2002-07-01 2004-01-07 Myocontract Ag A screening method and compounds for treating Friedreich Ataxia
US20050065099A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Gail Walkinshaw Treatment of mitochondrial diseases

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GILLE L. ET AL.: "Effects of tocopheryl quinone on the heart: Model experiments with xanthine oxidase, heart mitochondria, and isolated perfused rat hearts" FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE 20010415 US, vol. 30, no. 8, 15 April 2001 (2001-04-15), pages 865-876, XP002474923 ISSN: 0891-5849 abstract *
GILLE L. ET AL.: "Oxidized vitamin E and ubiquinone: Competition for binding sites of the mitochondrial cytochrome bcl complex?" ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES 2004 US, vol. 1031, 2004, pages 341-343, XP002474839 ISSN: 0077-8923 the whole document *
GILLE L. ET AL.: "Redox-interaction of [alpha]-tocopheryl quinone with isolated mitochondrial cytochrome bcl complex" BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY 20040715 US, vol. 68, no. 2, 15 July 2004 (2004-07-15), pages 373-381, XP002474840 ISSN: 0006-2952 abstract *
INFANTE J.P.: "A function for the vitamin E metabolite alpha-tocopherol quinone as an essential enzyme cofactor for the mitochondrial fatty acid desaturases" FEBS LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 446, no. 1, 5 March 1999 (1999-03-05), pages 1-5, XP004259307 ISSN: 0014-5793 abstract *
JAUSLIN MATTHIAS L. ET AL.: "Mitochondria-targeted antioxidants protect Friedreich Ataxia fibroblasts from endogenous oxidative stress more effectively than untargeted antioxidants". THE FASEB JOURNAL: OFFICIAL PUBLICATION OF THE FEDERATION OF AMERICAN SOCIETIES FOR EXPERIMENTAL BIOLOGY. OCT. 2003, vol. 17, no. 13, October 2003 (2003-10), pages 1972-1974, XP002409006 ISSN: 1530-6860 abstract *
LIPSHUTZ В.Н. ET AL.: "An Expeditious Route to CoQn, Vitamins K1 and K2, and Related Allylated para-Quinones Utilizing N1(0) Catalysis" TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 54, no. 7, 12 February 1998 (1998-02-12), pages 1241-1253, XP004107470 ISSN; 0040-4020 cited in the application the whole document *
STANIEK ET AL.: "The protection of bioenergetic functions in mitochondria by new synthetic chromanols" BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, PERGAMON, OXFORD, GB, vol. 70, no. 9, 1 November 2005 (2005-11-01), pages 1361-1370, XP005092614 ISSN: 0006-2952 abstract *
VATASSERY G.T. ET'AL.: "Iron uncouples oxidative phosphorylation in brain mitochondria isolated from vitamin E-deficient rats" BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA. MOLECULAR BASIS OF DISEASE, AMSTERDAM, NL, vol. 1688, no. 3, 5 April 2004 (2004-04-05), pages 265-273, XP004501077 ISSN: 0925-4439 the whole document *
WALTER L. ET AL.: "Three classes of ubiquinone analogs regulate the mitochondrial permeability transition pore through a common site". THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 22 SEP 2000, vol. 275, no. 38, 22 September 2000 (2000-09-22), pages 29521-29527, XP002474841 ISSN: 0021-9258 abstract, figure 1 *
ZWAIYED F.R. ET AL.: "Vitamin E and its derivative antihypoxic effectivity in rats under modeling of hypoxic conditions of different origin" UKRAINSKII BIOKHIMICHESKII ZHURNAL, vol. 75, no. 2, 2003, pages 67-71, XP009074875 ISSN: 0201-8470 abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5917458B2 (ja) 2016-05-18
US20070225261A1 (en) 2007-09-27
US20160244392A1 (en) 2016-08-25
EP1986636A2 (en) 2008-11-05
US9278085B2 (en) 2016-03-08
JP2016047854A (ja) 2016-04-07
JP2013224330A (ja) 2013-10-31
HK1124552A1 (en) 2009-07-17
EP1986636B1 (en) 2013-04-24
US9932286B2 (en) 2018-04-03
JP2009527567A (ja) 2009-07-30
JP5374162B2 (ja) 2013-12-25
CA2635280A1 (en) 2007-09-07
WO2007100652A3 (en) 2008-07-03
EA200801623A1 (ru) 2008-10-30
CA2635280C (en) 2017-12-12
WO2007100652A2 (en) 2007-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019675B1 (ru) Редокс-активные терапевтические средства для лечения митохондриальных заболеваний и модуляции биомаркера коэнзима q
JP5999816B2 (ja) ミトコンドリア病および関連した様態の治療ならびにエネルギーバイオマーカーの調節のための酸化還元活性治療剤のテイル改変体
EP2564843B1 (en) Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
EP2617418B1 (en) Phenol and 1,4-benzoquinone derivatives for use in the treatment of mitochondrial diseases
MX2008003510A (en) Tail variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU