JP6393684B2 - 個体のレドックス状態の調節において使用するためのキノン誘導体 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年９月７日に出願された米国仮特許出願第６１／６９８，４３１号および２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９２，７９７号の優先権の利益を主張する。これによって、上記米国仮特許出願の全内容が、本明細書に参考として援用される。

発明の技術分野
本出願は、個体のグルタチオンのレドックス状態およびレドックス電位のモジュレーションに対して有用であり、レドックス活性のある化合物（例えば、トコトリエノールキノン、例えば、アルファ−トコトリエノールキノンなど）を投与することによる、疾患の処置、予防、または抑制において有用な組成物および方法を開示する。

背景
細胞、組織、および生物内での酸化反応と還元反応との間の適切なバランスは、健康には肝要である。このような適切なレドックスバランスの維持は、例えば、解糖、クエン酸サイクル、および酸化的リン酸化反応などのプロセスが適切に機能するのに重要であり、これらのプロセスは、生命体内での主要なエネルギー担体であるＡＴＰを産生するために、電子移動反応に依存する。

いくつかの疾患は、細胞、組織、または生物内で破砕されたレドックスプロセスに関連している。Ａｔｋｕｒｉら（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、１０６巻（１０号）：３９４１頁（２００９年））は、ミトコンドリア機能に影響を及ぼす障害を有する患者は、全身性酸化ストレスを患っていることを示した。しかし、酸化ストレスが関与している疾患に対する適切な処置は決して明白ではない。Ｊｏｎｅｓ（Ａｎｔｉｏｘｉｄ． Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ．、８巻（９＆１０号）：１８６５頁（２００６年））は、抗酸化剤の投与が健康状態の改善において入り交じった結果を実証していることを記述している。
本発明は、個体のレドックス状態を適切なレベルにモジュレート、調整、および維持することによって、個体の健康状態を改善または強化するための組成物および方法を提供する。

Ａｔｋｕｒｉら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ’ｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、１０６巻（１０号）：３９４１頁（２００９年） Ｊｏｎｅｓ、Ａｎｔｉｏｘｉｄ． Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ．、８巻（９＆１０号）：１８６５頁（２００６年）

発明の要旨
本発明は、ミトコンドリア病および神経変性疾患を含めたいくつかの疾患に関連する一般的なグルタチオンサイクル欠陥に対処するための化合物および方法を提供する。具体的には、本化合物および方法は、還元型グルタチオンを再生し、グルタチオンのカップリングの電荷を増加させ、その結果以下が生じる：ｉ）レドックスバランスの回復および代謝の制御、ｉｉ）反応性酸素種の産生の減少、ならびにｉｉｉ）疾患の停止および逆転。

本発明の方法は、個体内の、または個体の細胞、組織、器官、もしくは体液中の還元型グルタチオン（ＧＳＨ）の、酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）に対する比を変えることによって、個体内で、または個体の細胞、組織、器官、もしくは体液中で健常なグルタチオンのレドックス電位をモジュレート、調整および維持することを包含する。

本発明は、複数の態様、特徴および実施形態を含み、このような複数の態様、特徴および実施形態は、任意の所望の方式で組み合わされ得、順序が変更され得る。本発明のこれらおよび他の態様、特徴および実施形態は、以下の詳述された記載を含む、本出願の残りの部分を参照して明らかとなる。加えて、特定の組成物、および／または方法をさらに詳細に記載している様々な参考文献が本明細書で記述されている。すべてのそのような参考文献は、それら全体が本明細書に参考として援用される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
グルタチオンのレドックス電位障害を有する被験体を処置する方法であって、
ａ）前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える初期の投薬量レベルで化合物を前記被験体に投与することによって、前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を変えるステップと、
ｂ）前記化合物を前記被験体に投与した後で、前記被験体内の還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップと、
ｃ）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を計算するステップと、
ｄ）前記被験体に投与した前記化合物の投薬量を調整するステップと、
ｅ）酸化型グルタチオン濃度の、還元型グルタチオン濃度に対する比が約０．０１〜約０．５の間に達するまで、ステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップと
を含む方法。
（項目２）
グルタチオンのレドックス電位障害を有する被験体を処置する方法であって、
ａ）前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える初期の投薬量レベルで化合物を前記被験体に投与することによって、前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を変えるステップと、
ｂ）前記化合物を前記被験体に投与した後で、前記被験体内の還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップと、
ｃ）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を計算するステップと、
ｄ）前記被験体に投与した前記化合物の投薬量を調整するステップと、
ｅ）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位が、処置前の前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位よりも少なくとも約１０ｍＶの絶対値分だけさらに負のレドックス電位になるまでステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップと
を含む方法。
（項目３）
前記化合物の投与前の、グルタチオンのレドックス電位障害を有する前記被験体が、約２であるかまたは約２より大きい、酸化型グルタチオン濃度の、還元型グルタチオン濃度に対する比を有する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記還元型グルタチオンの濃度および前記酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、ＨＰＬＣ測定を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、前記被験体の血漿、血清、または脳脊髄液中の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、前記被験体のリンパ球中の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
ステップａ）およびステップｄ）が、前記被験体内の全グルタチオンの濃度を測定するステップか、または前記被験体内の測定された還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度から前記被験体内の全グルタチオンの濃度を計算するステップを追加的に含み、前記被験体内の全グルタチオンの濃度が約３０ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質より低い場合、ステップａ）が、治療有効量のＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与するステップを追加的に含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記被験体内の全グルタチオンの濃度を約３０ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質より上に調整するのに十分なＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与する、項目７に記載の方法。
（項目９）
ステップａ）およびステップｄ）が、前記被験体内の全グルタチオンの濃度を測定するか、または前記被験体内の測定された還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度から前記被験体内の全グルタチオンの濃度を計算するステップを追加的に含み、前記被験体内の全グルタチオンの濃度が約１マイクロモル濃度より低い場合、ステップａ）が、治療有効量のＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与するステップを追加的に含む、項目２に記載の方法。
（項目１０）
前記被験体に投与するＮ−アセチルシステインの量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、標準水素電極に対して、約−３５０ミリボルトと約＋１５０ミリボルトとの間の還元電位を有する、薬学的に許容される二電子レドックス活性分子からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、補酵素Ｑよりも約２０ミリボルトさらに還元性の還元電位と、補酵素Ｑよりも約２５０ミリボルトさらに還元性の還元電位との間の還元電位を有する薬学的に許容される二電子レドックス活性分子からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、式Ｉの化合物


からなる群から選択され、式中、Ｒは、


から選択され、ここで、アスタリスク＊は、式ＩにおけるＲの結合を示し、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
ｍは０〜９の整数（両端値を含む）であり、そして、
破線で示されている結合は、二重結合または一重結合のいずれかであり得る、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記被験体に投与される前記化合物が、式Ｉ−ｏｘまたは式Ｉ−ｒｅｄの化合物


からなる群から選択され、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
ｍは、０〜９の整数（両端値を含む）であり、そして、
破線で示されている結合は、二重結合または一重結合のいずれかであり得る、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、およびデルタ−トコフェロールキノン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目１４に記載の方法。

図１は、３カ月のＥＰＩ−７４３での処置前後の臨床的転帰を示している。ＮＰＭＤＳ（図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃ）、神経筋機能（図１Ｄ）、健康に関連する生活の質（図１Ｅ）ならびにジストニーおよび痙縮（図１Ｆ）について有意な改善があった。 図１は、３カ月のＥＰＩ−７４３での処置前後の臨床的転帰を示している。ＮＰＭＤＳ（図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃ）、神経筋機能（図１Ｄ）、健康に関連する生活の質（図１Ｅ）ならびにジストニーおよび痙縮（図１Ｆ）について有意な改善があった。 図１は、３カ月のＥＰＩ−７４３での処置前後の臨床的転帰を示している。ＮＰＭＤＳ（図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃ）、神経筋機能（図１Ｄ）、健康に関連する生活の質（図１Ｅ）ならびにジストニーおよび痙縮（図１Ｆ）について有意な改善があった。 図１は、３カ月のＥＰＩ−７４３での処置前後の臨床的転帰を示している。ＮＰＭＤＳ（図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃ）、神経筋機能（図１Ｄ）、健康に関連する生活の質（図１Ｅ）ならびにジストニーおよび痙縮（図１Ｆ）について有意な改善があった。 図１は、３カ月のＥＰＩ−７４３での処置前後の臨床的転帰を示している。ＮＰＭＤＳ（図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃ）、神経筋機能（図１Ｄ）、健康に関連する生活の質（図１Ｅ）ならびにジストニーおよび痙縮（図１Ｆ）について有意な改善があった。 図１は、３カ月のＥＰＩ−７４３での処置前後の臨床的転帰を示している。ＮＰＭＤＳ（図１Ａ、図１Ｂおよび図１Ｃ）、神経筋機能（図１Ｄ）、健康に関連する生活の質（図１Ｅ）ならびにジストニーおよび痙縮（図１Ｆ）について有意な改善があった。

図２は、バイオマーカーの転帰測定を示している。処置時間にわたる、リンパ球酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）の、還元型グルタチオン（ＧＳＨ）に対する比、およびＧＳＳＧの、全グルタチオン（ＧＳＨ＋ＧＳＳＧ）に対する比が示されている。すべての患者において、還元型グルタチオンレベルの過多に起因する全グルタチオンの電荷の迅速な正常化があった。

図３は、提案された正常な生理機能（図３Ａ）、疾患の病態生理（図３Ｂ）、およびＥＰＩ−７４３の薬物作用機序（図３Ｃ）を示している。遺伝性ミトコンドリア病は、反応性酸素種の量の増加の発生をもたらし、これはグルタチオンサイクルで中和される。ＥＰＩ−７４３は、ＮＱＯ１を介して、ＮＡＤＰＨからグルタチオンレダクターゼへと還元当量を運んで行き来することによって、グルタチオンサイクル容量が充実するように作用する。 図３は、提案された正常な生理機能（図３Ａ）、疾患の病態生理（図３Ｂ）、およびＥＰＩ−７４３の薬物作用機序（図３Ｃ）を示している。遺伝性ミトコンドリア病は、反応性酸素種の量の増加の発生をもたらし、これはグルタチオンサイクルで中和される。ＥＰＩ−７４３は、ＮＱＯ１を介して、ＮＡＤＰＨからグルタチオンレダクターゼへと還元当量を運んで行き来することによって、グルタチオンサイクル容量が充実するように作用する。 図３は、提案された正常な生理機能（図３Ａ）、疾患の病態生理（図３Ｂ）、およびＥＰＩ−７４３の薬物作用機序（図３Ｃ）を示している。遺伝性ミトコンドリア病は、反応性酸素種の量の増加の発生をもたらし、これはグルタチオンサイクルで中和される。ＥＰＩ−７４３は、ＮＱＯ１を介して、ＮＡＤＰＨからグルタチオンレダクターゼへと還元当量を運んで行き来することによって、グルタチオンサイクル容量が充実するように作用する。

図４は、リー症候群コホート臨床経過の分析を示している。

図５（表１）は、実施例２の患者に対するベースラインの患者の特徴を示している。

図６（表２）は、実施例２において処置した患者ついての転帰を要約している。

図７（表３）は、リー症候群を有するコホートの臨床経過である自然発達の分析を示している。この研究で評価した変異を有するリー症候群を有する小児の発表された症例報告からの自然発達は、改善されたもの、安定したもの、進行したもの、または死亡に分類された。文献中に記載されている１８０名の小児のうち、１７９名は、死亡したか、または進行性の神経性劣化を有していたかのいずれかであった。

本発明は、個体のレドックス状態を適切なレベルにモジュレート、調整、および維持することによって、個体の健康状態を改善もしくは強化するか、または特定の疾患もしくは特定の疾患の症状を処置、予防、もしくは抑制するための組成物および方法を包含する。

「被験体」、「個体」、または「患者」とは、個体生物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

本明細書で考察された化合物および方法を用いて疾患を「処置する」とは、疾患または疾患の一つもしくは複数の症状のいずれかを減少させるまたは排除するために、あるいは疾患または疾患の一つもしくは複数の症状の進行を遅らせるために、あるいは疾患または疾患の一つもしくは複数の症状の重症度を減少させるために、本明細書で考察された化合物の１種もしくは複数種を、追加の治療剤と共にまたは追加の治療剤なしで投与することと定義される。本明細書で考察された化合物および方法を用いた疾患の「抑制」とは、疾患の臨床徴候を抑制するために、または疾患の有害症状の徴候を抑制するために、本明細書で考察された化合物の１種または複数種を、追加の治療剤と共にまたは追加の治療剤なしで投与することと定義される。処置と抑制との区別は、処置は、疾患の有害症状が被験体に現れた後に起こるのに対して、抑制は、疾患の有害症状が被験体に現れる前に起こることにある。抑制は、部分的であっても、実質的に全部であっても、全部であってもよい。ミトコンドリア障害の多くが遺伝性であるので、遺伝子スクリーニングは、疾患のリスクが高い患者を特定するために使用することができる。本発明の化合物および方法は、次いで、任意の有害症状の出現を抑制するために、疾患の臨床症状を発症するリスクが高い無症候性の患者に投与することができる。本明細書で考察された化合物の「治療的使用」とは、上で定義されたように、疾患を処置または抑制するために、本明細書で考察された化合物の１種または複数種を使用することと定義される。化合物の「治療有効量」とは、被験体に投与される場合に、疾患のいずれか一つもしくは複数の症状を減少させるまたは排除する、または疾患の一つもしくは複数の症状の進行を遅らせる、または疾患の一つもしくは複数の症状の重症度を減少させる、または疾患の臨床徴候を抑制する、または疾患の有害症状の徴候を抑制するのに十分な化合物の量である。治療有効量は、１回もしくは複数回の投与で与えることができる。化合物の「有効量」は、治療有効量、ならびに被験体における１種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーをモジュレート、正常化、または強化するのに有効な量の両方を包含する。

エネルギーバイオマーカーの「モジュレーション」、またはエネルギーバイオマーカーを「モジュレートする」とは、エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値に向けて変化させるか、またはエネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向（例えば、増加または低減）に変化させることを意味する。モジュレーションは、これらに限定されないが、以下に定義されている正常化および強化することを含むことができる。

エネルギーバイオマーカーの「正常化」、またはエネルギーバイオマーカーを「正常化する」とは、エネルギーバイオマーカーのレベルを、病的値から正常値に変化させることと定義され、エネルギーバイオマーカーの正常値は、１）健常な人間または被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、または２）人間または被験体において一つまたは複数の望ましくない症状を軽減するエネルギーバイオマーカーのレベルとすることができる。すなわち、疾患状態において抑制されているエネルギーバイオマーカーを正常化するとは、正常（健常）値に向けて、または望ましくない症状を軽減する値に向けて、エネルギーバイオマーカーのレベルを増加させることを意味し、疾患状態において上昇しているエネルギーバイオマーカーを正常化するとは、正常（健常）値に向けて、または望ましくない症状を軽減する値に向けて、エネルギーバイオマーカーのレベルを低減することを意味する。

エネルギーバイオマーカーの「強化」、またはエネルギーバイオマーカーを「強化する」こととは、有利なまたは所望の作用を達成するために、１種または複数種のエネルギーバイオマーカーのレベルを、正常値または強化前の値のいずれかの値から意図的に変化させることを意味する。例えば、有意なエネルギー需要が被験体に課された状況では、その被験体におけるＡＴＰのレベルを、その被験体におけるＡＴＰの正常なレベルより上のレベルに増加させることが望ましいこともある。エネルギーバイオマーカーを正常化しても、被験体にとって最適な転帰を達成できないこともあるという意味で、疾患または病態、例えば、ミトコンドリア病に罹患している被験体において強化が有利な作用となることもでき、このような場合には、１種または複数種のエネルギーバイオマーカーの強化が有利となり得る。例えば、ＡＴＰの正常レベルより高いレベル、または乳酸（ラクテート）の正常レベルより低いレベルがこのような被験体にとって有利となる可能性がある。

本明細書に記載されている化合物は、中性（非塩）化合物として生じ得、そして使用され得る一方で、本記載は、本明細書に記載されている化合物のすべての塩、ならびに化合物のこのような塩を使用する方法を包含することを意図する。一実施形態では、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩とは、ヒトおよび／または動物に薬物または調合薬として投与することができ、投与された時点で、遊離化合物（中性化合物または非塩化合物）の生物活性の少なくともいくらかを保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を酸で処理することによって調製することができる。無機酸の例として、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。有機酸の例として、これらに限定されないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。アミノ酸との塩基性化合物の塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などもまた調製することができる。酸性化合物の所望の塩は、当業者に公知の方法により、化合物を塩基で処理することによって調製することができる。酸性化合物の無機塩の例として、これらに限定されないが、アルカリ金属およびアルカリ土類塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩が挙げられる。酸性化合物の有機塩の例として、これらに限定されないが、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられる。リシン塩などのアミノ酸との酸性化合物の塩もまた調製することができる。いくつかの薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ、６６巻：１頁（１９７７年）に開示されている。

本発明はまた、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（Ｅ／Ｚ）異性体を含めた、化合物のすべての立体異性体および幾何異性体も含む。本発明はまた、任意の比での立体異性体および／または幾何異性体の混合物も含み、これらには、これに限定されないが、ラセミ混合物が含まれる。立体化学が構造の中に明確に示されていない限り、その構造は、図示されている化合物のすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。分子の一部分（複数可）に対しては立体化学が明確に示されているが、分子の別の部分（複数可）に対しては示されていない場合、その構造は、立体化学が明確に示されていない部分（複数可）についてのすべての可能な立体異性体を包含することを意図する。

本明細書中の化合物の記載はまた、本明細書中のすべての化合物のすべてのアイソトポローグ、例えば、部分的に重水素化したまたは過重水素化した類似体も含む。

化合物は、プロドラッグ形態で投与することができる。プロドラッグとは、化合物の誘導体であり、それ自体は相対的に不活性であるが、これらが使用される被験体内に導入された時点で、酵素的変換などの、インビボでの化学的または生物学的プロセスにより活性化合物に変換する。適切なプロドラッグ製剤として、これらに限定されないが、本発明の化合物のペプチドコンジュゲートおよび本発明の化合物のエステルが挙げられる。適切なプロドラッグについてのさらなる考察は、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；Ｒ． Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２００４年；Ｒ． Ｌ． Ｊｕｌｉａｎｏ（編）、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５０７巻）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８７年；ならびにＥ． Ｂ． Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ（Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ、ＡＰｈＡ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７６年１１月、ｎａｔｉｏｎａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｏｒｌａｎｄｏ， Ｆｌａ．）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ａｃａｄｅｍｙ、１９７７年において提供されている。

本発明の様々な化合物は、それ自体および単独で治療剤として、または体内で他の治療的に有効なまたは有効な物質に変換することになるプロドラッグのいずれかとして投与することができる。

「アルキル」という用語は、炭素原子の数が特定されているか、または数が特定されていない場合には１２個までの炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖、環式基、およびこれらの組合せを含む飽和した脂肪族基を指す。「直鎖アルキル」または「直鎖状アルキル」基とは、環式でも分枝鎖状でもない、「ｎ−アルキル」基と一般的に呼ばれるアルキル基を指す。アルキル基の一つのサブセットは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および１〜５個の間の炭素原子を含有する任意の他のアルキル基などの基を含む−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、この−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基は、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル基上の任意の原子価を介して結合することができる。

グルタチオン
グルタチオン（Ｇｌｕｔｈａｔｈｉｏｎｅ）は、分子（２Ｓ）−２−アミノ−５−［［（２Ｒ）−１−（カルボキシメチルアミノ）−１−オキソ−３−スルファニルプロパン−２−イル］アミノ］−５−オキソペンタン酸（ＩＵＰＡＣ）であり、以下の構造
を有し、トリペプチドガンマ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙとして記載することができる。グルタチオンは一般的にＧＳＨと略記する。酸化形態のグルタチオンはトリペプチドのジスルフィド架橋した二量体の形態であり、ＧＳＳＧと略記する。グルタチオンはまた、システイン含有タンパク質と共に混合ジスルフィドを形成することができ、グルタチオンタンパク質分子はＧＳ−Ｐｒｏと略記する。グルタチオンはまた、硫化水素またはスルファンの硫黄との反応によりペルスルフィドを形成することもできる。グルタチオンペルスルフィドはＧＳＳＨと略記する。グルタチオンは、本発明の方法および本明細書で開示されている化合物を使用してモジュレート、正常化、または強化することができ、本発明に従い個体のレドックス状態を調整するためにモジュレート、正常化、または強化することができるエネルギーバイオマーカーの一例である。

個体のレドックス状態のモジュレート、正常化、または強化における使用のための化合物
一実施形態では、式Ｉの化合物
［式中、Ｒは、
（式中、アスタリスク＊は、式Ｉの中のＲの結合を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである）から選択され、ｍは、０〜９の整数（両端値を含む）であり、破線で示されている結合は、二重結合または一重結合のいずれかであり得る］は、グルタチオンレベルをモジュレートするのに本発明において有用である。一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、または９から選択される。一部の実施形態では、ｍは１、２、または３から選択される。一部の実施形態では、ｍは２である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はＣＨ_３である。別の実施形態では、ｍは２であり、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はＣＨ_３である。

一実施形態では、式Ｉ−ｏｘおよび式Ｉ−ｒｅｄの化合物
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｍは０〜９の整数（両端値を含む）であり、破線で示されている結合は、二重結合または一重結合のいずれかであり得る］は、グルタチオンレベルをモジュレートするのに本発明において有用である。一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、または９から選択される。一部の実施形態では、ｍは１、２、または３から選択される。一部の実施形態では、ｍは２である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はＣＨ_３である。別の実施形態では、ｍは２であり、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はＣＨ_３である。

別の実施形態では、式Ｉ−Ｄ−ｏｘおよび式Ｉ−Ｄ−ｒｅｄの化合物
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｍは、０〜９の整数（両端値を含む）である］は、グルタチオンレベルをモジュレートするのに本発明において有用である。一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、または９から選択される。一部の実施形態では、ｍは１、２、または３から選択される。一部の実施形態では、ｍは２である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はＣＨ_３である。別の実施形態では、ｍは２であり、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はＣＨ_３である。

別の実施形態では、式Ｉ−Ｓ−ｏｘおよび式Ｉ−Ｓ−ｒｅｄの化合物
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｍは０〜９の整数（両端値を含む）である］は、グルタチオンレベルをモジュレートするのに本発明において有用である。一部の実施形態では、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、または９から選択される。一部の実施形態では、ｍは１、２、または３から選択される。一部の実施形態では、ｍは２である。別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はＣＨ_３である。別の実施形態では、ｍは２であり、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はＣＨ_３である。

別の実施形態では、グルタチオンレベルをモジュレートするのに本発明において有用である式Ｉ−ｏｘの化合物は、以下の構造
のトコトリエノールキノンであり、その立体異性体および塩を含む。

他の実施形態では、式Ｉ−ｏｘの化合物はトコトリエノールキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｏｘの化合物はアルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｏｘの化合物はベータ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｏｘの化合物はガンマ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｏｘの化合物はデルタ−トコトリエノールキノンである。

他の実施形態では、グルタチオンレベルをモジュレートするために使用される式Ｉ−ｏｘの化合物は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンから選択される２種または２種より多くのトコトリエノールキノンの混合物の有効量を含む。

別の実施形態では、グルタチオンレベルをモジュレートするのに本発明において有用である式Ｉ−ｒｅｄの化合物は以下の構造
のトコトリエノールヒドロキノンであり、その立体異性体および塩を含む。

他の実施形態では、式Ｉ−ｒｅｄの化合物はトコトリエノールヒドロキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｒｅｄの化合物はアルファ−トコトリエノールヒドロキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｒｅｄの化合物はベータ−トコトリエノールヒドロキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｒｅｄの化合物はガンマ−トコトリエノールヒドロキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｒｅｄの化合物はデルタ−トコトリエノールヒドロキノンである。

他の実施形態では、グルタチオンレベルをモジュレートするために使用される式Ｉ−ｒｅｄの化合物は、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノンおよびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される２種または２種より多くのトコトリエノールヒドロキノンの混合物の有効量を含む。

別の実施形態では、グルタチオンレベルをモジュレートするのに本発明において有用である式Ｉ−ｏｘの化合物は、以下の構造
のトコフェロールキノンであり、その立体異性体および塩を含む。

他の実施形態では、式Ｉ−ｏｘの化合物はトコフェロールキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｏｘの化合物はアルファ−トコフェロールキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｏｘの化合物はベータ−トコフェロールキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｏｘの化合物はガンマ−トコフェロールキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｏｘの化合物はデルタ−トコフェロールキノンである。

他の実施形態では、グルタチオンレベルをモジュレートするために使用される式Ｉ−ｏｘの化合物は、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノンおよびデルタ−トコフェロールキノンから選択される２種または２種より多くのトコフェロールキノンの混合物の有効量を含む。

別の実施形態では、グルタチオンレベルをモジュレートするのに本発明において有用である式Ｉ−ｒｅｄの化合物は以下の構造
のトコフェロールヒドロキノンであり、その立体異性体および塩を含む。

他の実施形態では、式Ｉ−ｒｅｄの化合物はトコフェロールヒドロキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｒｅｄの化合物はアルファ−トコフェロールヒドロキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｒｅｄの化合物はベータ−トコフェロールヒドロキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｒｅｄの化合物はガンマ−トコフェロールヒドロキノンである。他の実施形態では、式Ｉ−ｒｅｄの化合物はデルタ−トコフェロールヒドロキノンである。

他の実施形態では、グルタチオンレベルをモジュレートするために使用される式Ｉ−ｒｅｄの化合物は、アルファ−トコフェロールヒドロキノン、ベータ−トコフェロールヒドロキノン、ガンマ−トコフェロールヒドロキノンおよびデルタ−トコフェロールヒドロキノンから選択される２種または２種より多くのトコフェロールヒドロキノンの混合物の有効量を含む。

本明細書に記載されているキノン、例えば、トコトリエノールキノンおよびトコフェロールキノンなどは、それらの酸化形態（式Ｉ−ｏｘ、式Ｉ−Ｄ−ｏｘ、式Ｉ−Ｓ−ｏｘ）で使用することができるか、またはそれらの還元ヒドロキノン形態（式Ｉ−ｒｅｄ、式Ｉ−Ｄ−ｒｅｄ、式Ｉ−Ｓ−ｒｅｄ）で使用することができる。キノン（シクロヘキサジエンジオン）形態およびヒドロキノン（ベンゼンジオール）形態は、適切な試薬によって容易に相互変換される。キノン形態は、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４の塩基性水溶液とエーテル系溶媒との二相性混合物中で処理することができる（Ｖｏｇｅｌ， Ａ．Ｉ．ら、Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６年；セクション９．６．１４、Ｑｕｉｎｏｎｅｓ、「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ」）。酸素の不在下での標準的ワークアップにより、所望のヒドロキノン形態が得られる。ヒドロキノン形態は、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）または塩化第二鉄などの酸化剤を用いてキノン形態に酸化することができる。キノンおよびヒドロキノン形態はまた、当技術分野で周知の通り、電気化学的に容易に相互変換される。例えば、Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ ＆ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｃｍｉｌｌａｎ、１９７６年のセクション３３．４を参照されたい。

別の実施形態では、式ＩＩの化合物
［式中、Ｒ’は、
（式中、Ｒ^２１およびＲ^２２は、互いに独立して、水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ^２１およびＲ^２２は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ^２３は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）から選択され、
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍは１〜１０であり、ｎは１〜５であり、ｋは１〜３であるが、ただし、ｋが２〜３の整数である場合、ｎは、−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−基の各々において、場合によって１〜５に可変であることを条件とし、
Ｙは、−ＯＲ^２４、−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ^２５であり、
Ｒ^２４およびＲ^２５は、互いに独立して、水素、−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２から選択される］またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物は、グルタチオンレベルをモジュレートするのに本発明において有用である。

別の実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２、およびＲ^２３は、独立して、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^２１およびＲ^２２は、独立して、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^２１およびＲ^２２は水素であり、Ｒ^２３は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は水素である。別の実施形態では、Ｒ^２１およびＲ^２２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。別の実施形態では、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−である。別の実施形態では、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−である。別の実施形態では、Ｙは−ＯＲ^２４である。別の実施形態ではＹは−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ^２５である。別の実施形態ではＲ^２４は水素、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキルである。別の実施形態ではＲ^２５は水素または−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。別の実施形態では、ｍは１〜５である。別の実施形態では、ｍは２〜５である。別の実施形態ではｎは１〜４である。別の実施形態では、ｎは１〜３である。別の実施形態ではｎは１〜２である。別の実施形態では、ｋは２〜３である。

別の実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は−ＣＨ_３であり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍは４であり、ｎは１〜３であり、ｋは１〜２であり、Ｙは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３はＣＨ_３であり、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは４であり、ｎは１〜３であり、ｋは１〜２であり、Ｙは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^２１およびＲ^２２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ^２３はＣＨ_３であり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍは４であり、ｎは１〜３であり、ｋは１〜２であり、Ｙは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^２１およびＲ^２２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ^２３はＣＨ_３であり、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは４であり、ｎは３であり、ｋは１〜３であり、Ｙは−ＯＨである。

別の実施形態では、式ＩＩ−ｏｘまたは式ＩＩ−ｒｅｄの化合物
［式中、Ｒ^２１およびＲ^２２は、互いに独立して、水素、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ^２１およびＲ^２２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ^２３は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ｍは１〜１０であり、ｎは１〜５であり、ｋは１〜３であるが、ただし、ｋが２〜３の整数である場合、ｎは、−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−基の各々において、場合によって１〜５に可変であることを条件とし、
Ｙは−ＯＲ^２４、−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ^２５であり、
Ｒ^２４およびＲ^２５は、互いに独立して、水素、−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２から選択される］またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物は、グルタチオンレベルをモジュレートするのに本発明において有用である。

別の実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２、およびＲ^２３は、独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^２１およびＲ^２２は、独立して、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ^２１およびＲ^２２は水素であり、Ｒ^２３は−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は水素である。別の実施形態では、Ｒ^２１およびＲ^２２は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。別の実施形態では、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−である。別の実施形態では、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−である。別の実施形態では、Ｙは−ＯＲ^２４である。別の実施形態ではＹは−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ^２５である。別の実施形態ではＲ^２４は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキルである。別の実施形態ではＲ^２５は水素または−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。別の実施形態では、ｍは１〜５である。別の実施形態では、ｍは２〜５である。別の実施形態ではｎは１〜４である。別の実施形態では、ｎは１〜３である。別の実施形態ではｎは１〜２である。別の実施形態では、ｋは２〜３である。

別の実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３は−ＣＨ_３であり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍは４であり、ｎは１〜３であり、ｋは１〜２であり、Ｙは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^２１、Ｒ^２２およびＲ^２３はＣＨ_３であり、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは４であり、ｎは１〜３であり、ｋは１〜２であり、Ｙは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^２１およびＲ^２２は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ^２３はＣＨ_３であり、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｍは４であり、ｎは１〜３であり、ｋは１〜２であり、Ｙは−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ^２１およびＲ^２２は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ^２３はＣＨ_３であり、Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり、ｍは４であり、ｎは３であり、ｋは１〜３であり、Ｙは−ＯＨである。

別の実施形態では、グルタチオンレベルをモジュレートするための式ＩＩの化合物は、
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（９−ヒドロキシノナ−５−イン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
２−（１１−ヒドロキシウンデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３，５，６−トリメチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインニトリル；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジイン酸；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジエンニトリル；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジエン酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインアミド；
１３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）トリデカ−５，８−ジインアミド；
２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１１−ヒドロキシウンデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジイン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
２−（１０−ヒドロキシデカ−５，８−ジエン−１−イル）−３−メチルナフタレン−１，４−ジオン；
またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を含むが、これらに限定されない。

別の実施形態では、本発明は、グルタチオンレベルのモジュレートにおいて使用するための２，３，５−トリメチル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ドデカジイニル）−１，４−ベンゾキノンまたはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を包含する。２，３，５−トリメチル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ドデカジイニル）−１，４−ベンゾキノン、（ＣＡＳ登録番号８０８０９−８１−９）はドセベノン、ＡＡ８６１またはａａ−８６１としても公知であり、構造
を有する。

別の実施形態では、本発明は、グルタチオンレベルのモジュレートにおいて使用するためのラクトン；２，３，５−トリメチル−６−（２−（２−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号３１２１−６８−４、１５７１６−１６−２、２２６２５−１７−８、８１６４５６−２９−８）

およびその開鎖のカルボン酸４−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ヘキサン酸（ＣＡＳ登録番号１９４８−７６−１）

またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を包含する。

化合物の合成
本明細書に記載されている化合物は、当技術分野で公知の様々な方法により容易に合成することができる。本明細書に記載されている式ＩＩの化合物の合成は、例えば、米国特許第４，３９３，０７５号（この米国特許は、その全体が参考として本明細書に援用される）に詳述されている。２，３，５−トリメチル−６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ドデカジイニル）−１，４−ベンゾキノンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ（カタログ番号Ａ３７１１、ＣＡＳ登録番号８０８０９−８１−０、名称ＡＡ−８６１または２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−ジイニル）−３，５，６−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン）から購入することができる。

化合物のインビトロおよびインビボでの効力の評価：グルタチオン比およびグルタチオンカップリングのレドックス電位の測定
グルタチオンプールのレドックス電位の測定は、電位が測定される細胞、組織、または生物のレドックスバランスのスナップショットを提供する。

試料のグルタチオン電位は、ネルンスト方程式を使用して決定することができる。
Ｅ＝Ｅ^ｏ−（ＲＴ／ｎＦ）（ｌｎ（［ＧＳＳＧ］／［ＧＳＨ］^２））
式中、Ｅ^ｏは、標準的条件下でのグルタチオンカップリングのレドックス電位であり、Ｒは、気体定数であり、Ｔは絶対温度（すなわち、ケルビン度、Ｋ）、ｎは反応において移行した電子の数であり、Ｆはファラデー定数である。［ＧＳＳＧ］は、酸化型グルタチオンの濃度を表すのに対して、［ＧＳＨ］は還元型グルタチオンの濃度である。例えば、Ｊｏｎｅｓ， Ｄｅａｎ Ｐ．、「Ｒｅｄｏｘ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＧＳＨ／ＧＳＳＧ Ｃｏｕｐｌｅ： Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ」ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ： Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ − Ｐａｒｔ Ｂ：Ｔｈｉｏｌ Ｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｓｉｅｓ， Ｈ．およびＰａｃｋｅｒ， Ｌ．編）、３４８巻、９３〜１１２頁（２００２年）；およびＪｏｎａｓら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、７２巻：１８１〜１８９頁（２０００年）を参照されたい。

個体内のグルタチオンのレドックス電位は、−１７０ｍＶと−９０ｍＶとの間で負であるので、グルタチオンのレドックス電位の変化は、変化の絶対値および変化の方向により示される。したがって、被験体が−１２０ｍＶのグルタチオンのレドックス電位を有する場合、レドックス電位がさらに負の方向へ、絶対値で１０ｍＶ変化したということは、被験体のレドックス電位が−１３０ｍＶに変化したことを示している。グルタチオンのレドックス電位がさらに負の方向へ、少なくとも約１０ｍＶの絶対値分だけ変化したということは、変化の絶対値が１０を超え、変化がさらに負であることを示している。個体のグルタチオンの開始レドックス電位が−１２０ｍＶである場合、レドックス電位がさらに負の方向へ、少なくとも約１０ｍＶの絶対値分だけ変化するという例は、グルタチオンのレドックス電位が−１３５ｍＶへ変化することであり、変化の絶対値は１５であり、これは、少なくともほぼ１０の絶対値であり、電位の変化は負の方向である。

グルタチオン濃度は、様々な方法、例えば、Ｐａｓｔｏｒｅ， Ａ．ら、「Ｆｕｌｌｙ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｏｔａｌ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ， ｃｙｓｔｅｉｎｅ， ｃｙｓｔｅｉｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ， ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ， ｃｙｓｔｅａｍｉｎｅ， ａｎｄ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｕｒｉｎｅ」、Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ）４４巻：８２５〜８３２頁（１９９８年）において記載されているものなどを使用して測定することができる（以下の実施例１を参照されたい）。他のグルタチオンアッセイは、Ｓｅｒｒｕら、「Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｄｕｃｅｄ ａｎｄ Ｏｘｉｄｉｚｅｄ Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｉｎ Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ Ｓａｍｐｌｅｓ ｂｙ Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ」、Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ）４７巻：１３２１〜１３２４頁（２００１年）；Ｇｉｕｓｔａｒｉｎｉら、「Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ＨＰＬＣ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ＧＳＨ ａｎｄ ＧＳＳＧ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ」、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ．、３５巻：１３６５〜１３７２頁（２００３年）；Ｈａｒｆｉｅｌｄら、「Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ： ａ ｒｅｖｉｅｗ」、Ａｎａｌｙｓｔ、１３７巻（１０号）：２２８５〜９６頁（２０１２年）；Ｙａｐら、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＳＨ， ＧＳＳＧ， ａｎｄ ＧＳＮＯ ｕｓｉｎｇ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、４７３巻：１３７〜４７頁（２０１０年）；およびＭｏｎｏｓｔｏｒｉら、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ａｎｄ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｍｐｌｅｓ： ａｎ ｉｎ−ｄｅｐｔｈ ｒｅｖｉｅｗ」、Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ａｎａｌｙｔ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｍｅｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、８７７巻（２８号）：３３３１〜４６頁（２００９年）に記載されている。

ＧＳＨ、ＧＳＳＧ、Ｃｙｓ、およびＣｙＳＳの血漿レベルを使用して、インビボでのＥ_ｈ値を計算することができる。試料は、Ｊｏｎｅｓら、（２００９年、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４７巻（１０号）：１３２９〜１３３８頁）の手順を使用して収集する。この方法は、ブロモビマンを使用して、遊離チオールをアルキル化し、ＨＰＬＣと、電気化学またはＭＳＭＳのいずれかを使用して、分子を分離、検出、および定量する。ヒト血漿中に存在する最も一般的なモノチオールおよびジスルフィド（シスチン、システイン、還元型グルタチオン（ＧＳＨ）および酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ））を分析する一つの方法は、バソフェナントロリンジスルホン酸を内部標準（ＩＳ）として使用することであり、１４７５ｍＶの検出器電位で、ＤＣモードで電気化学的検出器を使用して、毎分０．６ｍｌの速度で、ポンプで送り込まれる移動相として０．２％ＴＦＡ：アセトニトリルを使用するＣ１８ ＲＰカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３ミクロン）上で、３５℃で、すべてのターゲット分析物およびＩＳの完全な分離を達成する。実施例において以下に詳述されたプロトコルもまたチオールのＨＰＬＣ分析のために使用することができる。

グルタチオンのレドックス電位のターゲット範囲
「グルタチオンのレドックス電位障害を有する被験体」、「グルタチオンのレドックス電位障害を有する個体」または「グルタチオンのレドックス電位障害を有する患者」とはグルタチオンのレドックス電位が、年齢が一致する健常個体に対する正常範囲の範囲外である、被験体、個体、または患者である。生活に適合するグルタチオンのレドックス電位の範囲はヒト血漿中でおよそ−１７０ミリボルトから−９０ミリボルトである。対照の役割をする、年齢が一致する健常個体に対して、個体のグルタチオン電位を比較することは、その電位が病的な値であるかどうかを示すことになる。比較は、試験されている人間と同一の喫煙状態を有し、年齢が一致し、性別が一致する健常な個体に対して行うことができる（すなわち、喫煙者は、年齢が一致し、性別が一致する健常な喫煙者と比較するべきであり、非喫煙者は、年齢が一致し、性別が一致する健常な非喫煙者と比較するべきである）。

別の実施形態では、比較は、試験個体と一致させた（年齢、性別、および喫煙状態において）対照個体群の平均値に対して行うことができる。１０名、５０名、または１００名の人々の群を使用することができる。比較のための群を使用することによって、対照群に対する標準偏差の計算が可能となり、被験体のグルタチオンのレドックス電位が、対照群の平均値から少なくとも１の標準偏差、少なくとも２の標準偏差、または少なくとも３の標準偏差分だけ離れている場合、この試験個体には治療を考慮することができる（すなわち、グルタチオンのレドックス電位障害を有するとみなされる）。好ましくは、対照被験体の群の標準偏差は、±５ｍＶを超えない。

個体が、平均値から少なくとも１の標準偏差、少なくとも２の標準偏差、または少なくとも３の標準偏差分だけ離れているグルタチオンのレドックス電位を有することによって治療を受ける場合、これらの個体は、これらのグルタチオンのレドックス電位が対照群の平均値の３以下の標準偏差内、２以下の標準偏差内、または１以下の標準偏差内に入るまで本発明による治療を受けることができる。

一部の実施形態では、個体は、それらのグルタチオンのレドックス電位を、治療を受ける前のそれらのグルタチオンのレドックス電位に対して、さらに負の方向へ、約１０ｍＶ、約２０ｍＶ、約３０ｍＶ、または約４０ｍＶの絶対値の分だけシフトさせるために治療を受けることができる。一部の実施形態では、個体は、それらのグルタチオンのレドックス電位を、治療を受ける前のそれらのグルタチオンのレドックス電位に対して、さらに負の方向へ、少なくとも約１０ｍＶ、少なくとも約２０ｍＶ、少なくとも約３０ｍＶ、または少なくとも約４０ｍＶの絶対値の分だけシフトさせるために治療を受けることができる。

健常な個体に関する血漿中の値の例は、年齢３４才で約−１５６ｍＶであり、年齢４９才で−１４９ｍＶであり、年齢５９才で−１４０ｍＶである。３０才〜４０才の人間については、例示的範囲は−１６０ｍＶ〜−１５０ｍＶである。４０〜５０才の人間については、例示的範囲は−１５０ｍＶ〜−１４０ｍＶである。５０〜６０才の人間については、例示的範囲は−１４０ｍＶ〜−１２０ｍＶである。対照群の他の特定の特徴、例えば、ボディマス指数、ヘマトクリット値、コレステロールレベル、または他のバイオマーカーまたは臨床試験結果などに応じて、他の範囲をターゲット範囲として使用することができる。

グルタチオンレベルは、好ましくは血漿で測定するが、全血、血清、脳脊髄液、精液、母乳、臍帯血、および組織または組織ホモジネート、例えば、臍帯組織および皮膚バイオプシーなどで測定することもできる。

処置に影響を受けやすい疾患および症状
いくつかの疾患および症状は、本発明を使用して処置または抑制することができる。潜在的なレドックス不均衡に対処することによって、いくつかの病的代謝プロセスを軽減するための広範な機序を得ることができる。

ミトコンドリア病は、グルタチオンのレドックス電位のモジュレーションにより処置することができる疾患の１種である。これらの疾患として、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳疾患、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；リー病（リー症候群）；リー様症候群；ケアーンズセイヤー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）；ミトコンドリア神経胃腸脳症（Mitochondrial Neurogastrointestinal Encephalopathy disease）（ＭＮＧＩＥ）；ニューロパチー、失調、および網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）；脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、マシャドジョセフ病とも呼ばれている；重複症候群；コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症が挙げられる。

有機酸性尿症（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｕｒｉａ）（有機酸血症（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｅｍｉａ））もまたグルタチオンのレドックス電位のモジュレーションで処置することができる。メチルマロン酸性尿症（メチルマロン酸血症、ＭＭＡ）、イソ吉草酸性尿症（イソ吉草酸血症；ＩＶＡ）、または他の有機酸性尿症を、本明細書に記載されている化合物および方法を使用して処置することができる。

毛細血管拡張運動失調（Ａ−Ｔ）（ボーダーセドジウィック症候群またはルイバー症候群としても公知）および毛細血管拡張運動失調様障害（ＡＴＬＤ）もまた、本明細書に記載されている化合物および方法を使用することによって、グルタチオンのレドックス電位のモジュレーションにより処置することができる。

そもそもレドックス機能不全障害または酸化ストレス障害として普通分類されないが、レドックス電位不均衡および／または酸化ストレスにより増悪するか、またはこれらからの有意な関与を有する疾患もまたいくつか存在する。これらには、「典型的な」ミトコンドリア病を超えて、有意なミトコンドリア機能不全を示す疾患が含まれる。中でもこのような疾患として、心筋症；脳筋症；尿細管アシドーシス；神経変性疾患（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ４巻：１３９９〜１４４０頁（２０１２年））；パーキンソン病（Ｓｉａｎら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、３６巻：３４８〜３５５頁（１９９４年））；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；てんかん；ハンチントン病；統合失調症；双極性障害；老化および年齢に関わる疾患（Ｋｒｅｔｚｓｃｈｍａｒら、Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１５巻（３号）１９６〜２０９頁（１９９３年）；Ｓａｍｉｅｃら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２４巻（５号）：６９９〜７０４頁（１９９８年）；Ｓｅｋｈａｒら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、９４巻：８４７〜８５３頁（２０１１年））；黄斑変性（Ｓａｍｉｅｃら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２４巻（５号）：６９９〜７０４頁（１９９８年））；糖尿病（Ｓａｍｉｅｃら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２４巻（５号）：６９９〜７０４頁（１９９８年））；脳血管発作、例えば、虚血性脳卒中および出血性脳卒中など；ミトコンドリア機能不全を示す特定のがん；ならびに嚢胞性線維症（Ｒｏｕｍら、Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、７５巻（６号）：２４１９〜２４２４頁（１９９３年））がある。グルタチオンのレドックス電位の改変はまた、化学療法を受けている人間においても生じる（Ｊｏｎａｓら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、７２巻：１８１〜１８９頁（２０００年））。

したがって、本発明の一実施形態では、グルタチオンのレドックス電位障害を有する被験体は（上記疾患のうちの１種もまた現している）、被験体のレドックス状態をモジュレートする目的で本発明に従い処置されて、疾患を処置することができる。

リー症候群およびグルタチオン電位のモジュレーション
実施例２は、グルタチオンのレドックス電位のモジュレーションと、レドックス機能不全および酸化ストレスを特徴とする疾病であるリー症候群（リー病）の臨床的測定における改善との間の相関関係を実証している。リー症候群は、稀な、致命的な遺伝性神経変性障害であり、発生率は、４０，０００人に１人であり、主に小児に影響を及ぼす。リー症候群は、反応性酸素種（ＲＯＳ）の過剰産生およびグルタチオンサイクルの代償不全を特徴とする。

実施例２は、７種の明確なかつ定義されたｎＤＮＡまたはｍｔＤＮＡ変異に及ぶ、年齢１才〜１３才の範囲の遺伝的に確認されたリー症候群の被験体において、アルファ−トコトリエノールキノンの被験体対照臨床治験第２相について記載している。すべての被験体は、毎日３回、１００ｍｇのアルファ−トコトリエノールキノンを３カ月間経口的に投与して処置した。薬物に関連する有害事象は記録されなかった。すべての小児は、年齢、遺伝変異および疾患重症度に関わらず臨床的疾患進行の停止および逆転を示した。研究の主要エンドポイントは、ニューキャッスル小児ミトコンドリア病スケール（ＮＰＭＤＳ）、粗大運動能力尺度（ＧＭＦＭ）およびＰｅｄｓＱＬ神経筋モジュール（ＰｅｄｓＱＬ）であった。すべてが統計学的に有意な改善を実証した。ＮＰＭＤＳのセクション１〜３（器官系機能）は、平均７．１（ｐ＝０．００５）だけ改善した。ＮＰＭＤＳのセクション４（生活の質）スコアは、平均４．６（ｐ＝０．０１）だけ改善した。ＮＰＭＤＳのセクション４と一致して、１４．６（ｐ＝０．０３）の平均ＰｅｄｓＱＬにおいてもまた統計学的に有意な改善があった。ＧＭＦＭは、８．９（ｐ＝０．０１）の平均的改善を記録した。加えて、すべての小児は、研究の副次的エンドポイントである、運動障害−小児期評定スケール（ＭＤ−ＣＲＳ）について、１階級の改善があった。グルタチオンサイクルバイオマーカーは、疾患病態および薬物作用の指標として測定した。すべての患者は、単離したリンパ球に由来する還元型グルタチオンにおいて、８．５から２５．１ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質への統計学的に有意な増加（ｐ＝０．００２）および酸化型グルタチオンにおける０．２５ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質への減少（ｐ＝０．００５）を示した。

アルファ−トコトリエノールキノンは、ＮＡＤＰＨからの、ＮＱＯ１により触媒された電子移動を介して還元型グルタチオンレベルを回復させることができる小分子治療剤である（Ｅｎｎｓ， Ｇ．Ｍ．ら、Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． Ｍｅｔａｂ．、１０５巻、９１〜１０２頁（２０１２年）；Ｓｈｒａｄｅｒ， Ｗ．Ｄ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２１巻、３６９３〜３６９８頁（２０１１年））。還元型グルタチオンを増加させることによって、アルファ−トコトリエノールキノンは、ＲＯＳ媒介性の細胞傷害および死亡を予防する。アルファ−トコトリエノールキノンは、いくつかの遺伝性ミトコンドリア病の処置において、安全であり、有効であることが最近報告された（Ｅｎｎｓ， Ｇ．Ｍ．ら、Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． Ｍｅｔａｂ．、１０５巻、９１〜１０２頁（２０１２年）；Ｓａｄｕｎ， Ａ．Ａ．ら、Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ、６９巻、３３１〜３３８頁（２０１２年）；Ｂｌａｎｋｅｎｂｅｒｇ， Ｆ．ら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、７０巻、Ｓ１４８〜Ｓ１４８頁（２０１１年））。

遺伝的に確認されたリー症候群を有する全部で１０名の小児を研究に登録し、少なくとも３カ月間アルファ−トコトリエノールキノンで処置した。特定の遺伝的変異を含めた、ベースラインの患者の特徴が表１に示されている（図５）。患者の平均年齢は６．３才（１〜１３才の範囲）であり、１０名の小児のうち６名が男性であった。ベースラインのニューキャッスル小児ミトコンドリア病スケール（ＮＰＭＤＳ）（Ｐｈｏｅｎｉｘ， Ｃ．ら、Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌ Ｄｉｓｏｒｄ、１６巻、８１４〜８２０頁（２００６年））の平均スコアは４５．４（１９．６〜６２の範囲）であり、これは、これらの小児全員が進行型の疾患を持っていることを意味した。登録した被験体は、リー症候群に関連する７種の異なる変異を有していた。３カ月の処置後、小児全員が、測定したすべての臨床的転帰において、疾患の停止および逆転の証拠を実証し、統計学的に有意な改善があった。

臨床的転帰の結果は図１に要約されている。年齢、遺伝子型およびＮＰＭＤＳ開始スコアに関わらず、小児全員が疾患進行の停止および逆転を実証した。セクション１〜３（器官機能）についてのＮＰＭＤＳスコアは、平均７．１だけ改善し（ｐ＝０．００５）、セクション４（生活の質）については、スコアは平均４．６だけ改善した（ｐ＝０．０１）。これは、全ＮＰＭＤＳスコアにおいて、ベースラインから平均２５％の改善を表す。６カ月間処置した３名の患者は、自身のＮＰＭＤＳスコアにおいて長期にわたり継続した改善があった：患者１（２３．５から２１．１）；患者２（５４から４６）および患者３（２７．８から２５．７）。

同様に、処置期間中、ＧＭＦＭ（Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ， Ｐ．Ｌ．ら、ＪＡＭＡ、２８８巻、１３５７〜１３６３頁（２００２年））スコアにおいて有意な増加があり、改善は平均８．９であった（ｐ＝０．０１）。患者２、７および９を除いて、患者の大部分が、３カ月の処置後にＧＭＦＭスコアにおいて顕著な増加を示した。患者２は、３カ月の処置後にＧＭＦＭスコアの変化はなかったが、６カ月目でＧＭＦＭスコアは、７．６から１９．８に増加した。患者７は、処置前に高レベルの運動機能スコア９７．５（最大の可能なスコア１００）を有していたが、これは変化しなかった。

小児運動障害およびジストニーの確証された測定である、運動障害−小児期評定スケール（ＭＤ−ＣＲＳ）については、各小児には、１階級の改善があり、これはジストニーおよび痙縮症状における有意な改善を示している（Ｂａｔｔｉｎｉ， Ｒ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｌ、４０巻、２５８〜２６４頁（２００９年）；Ｂａｔｔｉｎｉ， Ｒ．ら、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｌ、３９巻、２５９〜２６５頁（２００８年））。

最後に、ＮＱＬ神経筋モジュールについて、生活の質スコアにおける有意な改善があった（１４．６、ｐ＝０．０３）（Ｖａｒｎｉ， Ｊ．Ｗ．ら、Ａｍｂｕｌ Ｐｅｄｉａｔｒ、３巻、３２９〜３４１頁（２００３年））。この有意な改善は、生活の質に焦点をあてたＮＰＭＤＳのセクション４において観察された改善と一致する。

バイオマーカー分析：リー症候群と、還元型グルタチオンのレベルの低減との関連を検証するために、かつ、アルファ−トコトリエノールキノンの作用機序（還元型グルタチオンの過多）を確証するために、連続細胞内のグルタチオンレベルを各被験体について得た（図２）（Ｐａｓｔｏｒｅ， Ａ．ら、Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ． Ｃ．）４４巻、８２５〜８３２頁（１９９８年）；Ｈｕ， Ｍ．−Ｌ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２３３巻、３８０〜３８５頁（１９９４年））。処置の開始前には、被験体全員において、酸化型グルタチオンの、還元型グルタチオンに対する比が著しく上昇していた（平均＝３．１＋／−２．１）。アルファ−トコトリエノールキノンでの処置後、還元型グルタチオンレベルにおいて急速かつ顕著な増加があり（８．５〜２５．１ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質、ｐ＝０．００２）、酸化型対還元型のグルタチオンレベルにおいて０．２５ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質への低減があった（ｐ＝０．００５）。還元型グルタチオンレベルおよびグルタチオンの酸化型対還元型の比の変化は、大部分の患者において、急速に、すなわち４週間以内に起きた。３カ月より長い間処置した患者は、還元型グルタチオンレベルにおける継続した増加を実証した。３カ月の時点において、各被験体の全血清チオールレベルにもまた有意な増加があり（平均的変化＝０．１４、ｐ＝０．００８）、３カ月より長い間処置した患者については増加が継続した。

血漿クレアチンレベルもまた全患者から得た。処置前には、全患者において血漿クレアチンレベルが著しく上昇しており、クレアチンの平均２０．２ポイントの全体的な低減が生じた（ｐ＝０．１５）。

安全性および忍容性：アルファ−トコトリエノールキノンでの処置は、いずれの薬物誘発性有害事象にも関連していなかった。３カ月の治験の間、介入疾病により３件の深刻な有害事象があった（２件の気管支炎の症例および１件のサルモネラ中毒の症例があり、すべて解決された）。他の報告された有害な状態は、穏やかな眠気および低血圧症を含んだ。肝臓および腎機能試験および凝固パラメーターを含めた、臨床化学検査パラメーターには異常がなかった。記録したすべての値は、分析のために使用された臨床検査に対して正常な範囲内であった。

検査データおよびヒト患者の薬物動態学的モデリングデータに基づき初期の臨床用量を選択した。具体的には、消化器系の吸収遅延、ならびに一つの中心区画および一つの周辺区画を含んだ、経口投与のための３区画モデルを利用した。血漿の薬物最低値濃度（ｐｌａｓｍａ ｔｒｏｕｇｈ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）は、グルタチオン枯渇で媒介されたアポトーシスによる細胞死から、リー症候群（ＳＵＲＦ１）一次細胞を保護したアルファ−トコトリエノールキノンの約１０ｎＭのインビトロのＥＣ_５０値よりも１０〜２０倍上にターゲットを設定した。単回の１００ｍｇ用量のアルファ−トコトリエノールキノンを投与した後、２名のリー症候群被験体において得たアルファ−トコトリエノールキノンの血清値に基づき、毎日３回１００ｍｇの臨床用量が計算され、初期の用量として選択された。このレジメンは、投薬後８時間で平均最低値濃度約２００ｎＭをもたらした。これは、インビトロのターゲット用量と一致し、遺伝性ミトコンドリア病を有する複数の小児被験体で確認した（Ｅｎｎｓ， Ｇ．Ｍ．ら、Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． Ｍｅｔａｂ．、１０５巻、９１〜１０２頁（２０１２年）；Ｂｌａｎｋｅｎｂｅｒｇ， Ｆ．ら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、７０巻、Ｓ１４８〜Ｓ１４８頁（２０１１年））。この用量はまた、安全に、前臨床の無毒性量（ＮＯＡＥＬ）より低かった。

グルタチオンサイクルは、リー症候群病態生理とアルファ−トコトリエノールキノン薬物作用とを連結する翻訳的キーストーンとしてターゲットに設定した（Ｉｕｓｏ， Ａ．ら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２８１巻、１０３７４〜１０３８０頁（２００６年））。具体的には、薬物作用を、リンパ球酸化型および還元型グルタチオンと、血清の全チオール含有量の関数として測定した。これらの血液ベースのグルタチオンサイクル薬力学的バイオマーカーを連続的に測定し、これを、これらの正常化と、二次的には臨床的応答と相関させた。

全身性グルタチオン状態を、リンパ球酸化型および還元型グルタチオンの連続ＨＰＬＣ測定によって臨床的に評価した。加えて、血清の全チオール含有量もまた全グルタチオン電荷容量の尺度として分光光度法で決定した。各被験体を、被験体自身の対照として利用した。患者間のいくらかのばらつきが記録されたが、すべての被験体は、グルタチオン電荷の極めて迅速な正常化、ならびに全グルタチオン電荷容量の過多を示した。何名かの被験体において、臨床的応答に先行して、生化学的応答が２週間以内に記録された。グルタチオン電荷の回復はすべての被験体において持続性があり、処置したすべての被験体について、プロトコルの延長期において９０日より長く継続した。リー症候群被験体についての本明細書で報告された血清グルタチオンサイクルデータはまた、アルファ−トコトリエノールキノンで処置した、リー症候群および他のミトコンドリア病を有する患者に対する、９９−Ｔｃ ＨＭＰＡＯ ＳＰＥＣＴイメージングを使用した脳グルタチオンレベルの非侵襲的測定について最近報告されたデータと一致する（Ｅｎｎｓ， Ｇ．Ｍ．ら、Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． Ｍｅｔａｂ．、１０５巻、９１〜１０２頁（２０１２年）；Ｂｌａｎｋｅｎｂｅｒｇ， Ｆ．ら、Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ．、７０巻、Ｓ１４８〜Ｓ１４８頁（２０１１年））。これらのデータは一緒になって、リー症候群およびミトコンドリア病で観察されたグルタチオンサイクルにおいて裏付けされた欠陥を、血液および／または非侵襲的イメージングメトリクスを介して検出することができることを確証している。アルファ−トコトリエノールキノンが、リー症候群の病態生理およびアルファ−トコトリエノールキノンの作用機序と一致するグルタチオン電荷および容量の回復を生じさせることをデータはさらに示している。

患者間のばらつきを最小限にするために、登録は、遺伝的に確認されたリー症候群であり、比較的進行しており、そして疾患の進行期と診断された小児に制限した。これらのむしろ狭い選択基準にもかかわらず、研究には、１才〜１３才の年齢範囲の１０名の小児がいた。小児は呼吸鎖および中間代謝に及ぶ、７種の異なる遺伝的変異を保有していた。四つの転帰測定を使用して、リー症候群の臨床的スペクトルおよび処置に対するアルファ−トコトリエノールキノン応答を記録した。これらは、ミトコンドリア病に特異的なニューキャッスル小児ミトコンドリア病スコア（ＮＰＭＤＳ）、さらに一般的な小児の粗大運動能力尺度（ＧＭＦＭ）、運動障害−小児期評定スケール（ＭＤ−ＣＲＳ）および小児の生活の質の尺度（ＰｅｄｓＱＬ）を含んだ。これら転帰測定のすべて４種において統計学的に有意な改善が示された。中枢神経系および神経筋の機能は、ＮＰＭＤＳモジュール１〜３、ＧＭＦＭ、およびＭＤＣＲＳにより評価した場合、アルファ−トコトリエノールキノンでの処置後改善された。医師が記録した転帰測定における改善と一致して、生活の質の測定における改善も患者の家族により報告され（ＮＰＭＤＳのモジュール４およびＰｅｄｓＱＬ）、両方とも統計学的に有意であった。臨床的応答は８週以内と迅速であるばかりでなく、普遍的で、持続性があった。改善は遺伝子型、年齢、性別、および疾患重症度に関係なかった。加えて、１０名の被験体のうち３名がプロトコルの延長期に入った（９０〜１８０日の処置）。これらの患者のそれぞれは、すべての転帰測定において継続した改善を実証し、治療耐久性および不確かな正味の臨床的利点を示唆している。

リー症候群の十分に立証された自然発達（表３、図７を参照されたい）およびバイオマーカーと臨床的転帰データの一貫した一致（酵素ターゲット（ＮＱＯ１）、分子的経路（グルタチオンサイクル）、作用機序（グルタチオンサイクル機能の強化）、疾患病態（ＲＯＳ中和）、臨床的改善を有する実験用／臨床用バイオマーカー（グルタチオン、９９Ｔｃ−ＨＭＡＰＯ ＳＰＥＣＴ）（ＮＰＭＤＳ、ＭＤ−ＣＲＳ、ＧＭＦＭ、ＰｅｄＱＬ））を考えると、観察された応答はアルファ−トコトリエノールキノンで媒介され、自発的な寛解またはプラセボ応答によるものではない蓋然性が高い。エンドポイントのそれぞれにおいて観察された平均的変化（ＮＰＤＭＳ、ＧＭＦＭ、ＰｅｄｓＱＬ、ＮＭＳ−ＣＲおよびグルタチオン比）が、すべて（単に）偶然だけで生じる全体的確率を計算すると３．８×１０^−１１である。

実施例２は、アルファ−トコトリエノールキノンが、ｉ）グルタチオンが枯渇したリー症候群を有する患者の一次細胞系において、好ましいＥＣ_５０（救済）を記録すること、ｉｉ）グルタチオンサイクル電荷およびチオール含有量を臨床的に回復すること、ｉｉｉ）遺伝子型に関係なく、遺伝的に定義されたリー症候群被験体において神経学的および神経筋の改善をもたらすこと、ｉｖ）疾患を停止および逆転させ、この結果は進行性神経変性疾患において以前に記録されていないこと、ならびにｖ）リー症候群の処置に対して、画期的な経路であるグルタチオンサイクルをターゲットとした画期的（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｃｌａｓｓ）薬物に相当し得ることを実証している。

製剤および投与
本発明における使用のための化合物および組成物は、薬用調製物または様々な他の媒体、例えば、医療食品および健康補助食品を含めたヒトまたは動物のための食品として調製することができる。「医療食品」とは、はっきりとした栄養所要量が存在する疾患または状態の特定の食事管理を目的とする製品である（合衆国法典、第２１編、第９章、サブチャプターＶ、パートＢ、セクション３６０ｅｅを参照されたい）。例として、これらに限定されないが、医療食品は、栄養管を通して供給される（経腸投与と呼ばれる）ビタミンおよびミネラル製剤を含み得る。「健康補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）」とは、ヒトの食生活を補助することを意図し、丸剤、カプセル剤、および錠剤、または同様の製剤の形態で通常提供される製品である。例として、これらに限定されないが、健康補助食品は、以下の成分のうちの１種または複数種を含み得る：ビタミン、ミネラル、薬草、植物、アミノ酸、全食事摂取量を増加させることで食生活を補助することを意図する食物中の物質、および前述のものの濃縮物、代謝物、構成成分、抽出物またはこれらの任意の組合せ。健康補助食品はまた、食品に組み込むこともでき、これには、これらに限定されないが、食物バー、飲料、粉末、シリアル、加熱調理された食品、食品添加物およびキャンディー、あるいは、健康を促進するか、疾患もしくは障害を処置するか、疾患もしくは障害の進行を停止するか、または疾患もしくは障害の症状を抑制することを目的とする、他の機能性食品が含まれる。薬用調製物として投与した場合、上記組成物は、予防または処置のいずれかとして、いくつかの方法のうちのいずれかで患者に投与することができる。組成物は、単独でまたは他の医薬品と組み合わせて投与することができ、生理学的に許容されるその担体と組み合わせることができる。特定の製剤の投与の有効量および方法は、個々の被験体、疾患または障害の段階、および当業者には明らかな他の要素に基づき異なってもよい。処置の過程において、化合物または組成物の濃度をモニターして、所望のレベルが確実に維持されるようにすることができる。化合物または組成物は、これらに限定されないが、食品を含めた、摂取可能な他の生理学的に許容される材料と混合してもよい。

「栄養補助食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）」という用語は、食品または食品の一部であり、疾患の予防および処置を含めた、医学的または健康上の利点を提供する任意の物質を指すために使用される。したがって，「栄養補助食品」というラベルに分類される組成物は、単離した栄養物、健康補助食品および特定のダイエット食品から、遺伝子操作されたデザイナーフーズ、薬草製品、および加工食品、例えば、シリアル、スープおよび飲料などの範囲に及び得る。さらに技術的意味において、この用語は、食品から単離または精製した製品、および医薬形態で一般的に販売され、通常、食品に関連せず、生理学的な利点を有するかまたは慢性疾患からの保護を提供することを実証した製品を指すために使用されてきた。したがって、本発明における使用のために記載されている化合物はまた、添加物、例えば、栄養補助食品としてのまたは栄養上許容される添加剤、栄養補助食品としてのまたは栄養上許容される担体、および栄養補助食品としてのまたは栄養上許容されるビヒクルなどと共に、栄養補助食品としてのまたは栄養のための製剤として投与することができる。適切な栄養補助食品として許容される添加剤として、液体溶液、例えば、ゴマ油などの１種もしくは複数種の植物由来の油、および／または１種もしくは複数種の動物由来の油、および／または１種もしくは複数種の魚由来の油を含む溶液などを挙げることができる。

本発明における使用のための化合物は、添加物、例えば、薬学的に許容される添加剤、薬学的に許容される担体、および薬学的に許容されるビヒクルなどを用いた製剤化により、医薬組成物として製剤化することができる。適切な薬学的に許容される添加剤、担体およびビヒクルとして、加工剤およびドラッグデリバリー改質剤および強化剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、ならびにこれらのうちの任意の２種または２種より多くのものの組合せが挙げられる。他の適切な薬学的に許容される添加剤は、本明細書に参考として援用される、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１年）および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２０版（２００３年）および２１版（２００５年）に記載されている。

医薬組成物は、単位用量製剤を含むことができ、ここで、単位用量とは、疾患または障害に対して治療的または抑制効果を有するのに十分な用量であるか、またはエネルギーバイオマーカーをモジュレート、正常化、または強化するのに有効な量である。単位用量は、単回投与として疾患または障害に対して治療的または抑制効果を有するのに十分であり得るか、またはエネルギーバイオマーカーをモジュレート、正常化、または強化するのに有効な量であり得る。代わりに、単位用量は、疾患または障害の処置または抑制の過程で定期的に投与する用量であっても、エネルギーバイオマーカーをモジュレート、正常化、または強化するために投与する用量であってもよい。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、液剤、懸濁剤、または乳剤を含めて、意図する投与方法に対して適切な任意の形態であってよい。液体担体は通常、液剤、懸濁剤、および乳剤の調製において使用される。本発明の実施における使用に対して想定される液体担体として、例えば、水、生理食塩水、薬学的に許容される有機溶媒、および薬学的に許容される油または脂肪など、ならびにこれらのうちの２種または２種より多くのものの混合物が挙げられる。液体担体は、他の適切な薬学的に許容される添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養物、緩衝剤、保存剤、懸濁化剤、粘稠化剤、粘性調節剤、および安定剤などを含有し得る。適切な有機溶媒として、例えば、一価アルコール、例えば、エタノールなど、および多価アルコール、例えば、グリコールなどが挙げられる。適切な油として、例えば、ダイズ油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、および綿実油などが挙げられる。非経口投与に対しては、担体はまた、油性エステル、例えば、オレイン酸エチル、およびミリスチン酸イソプロピルなどであってよい。本発明において有用な組成物はまた、微小粒子、マイクロカプセル、およびリポソーム封入物など、ならびにこれらのうちの任意の２種または２種より多くのものの組合せの形態であってもよい。

時間放出または制御放出デリバリーシステム、例えば、拡散制御されたマトリクスシステムまたは浸食可能なシステム、例えば：「Ｔｒｅａｔｉｓｅ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ａ． Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年の中のＬｅｅ、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｍａｔｒｉｘ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１５５〜１９８頁およびＲｏｎおよびＬａｎｇｅｒ、「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１９９〜２２４頁において記載されているようなものなどを使用することができる。マトリクスは、例えば、自然にインサイツおよびインビボで、例えば、加水分解または酵素的切断、例えば、タンパク質分解酵素により分解され得る生分解性物質であってよい。デリバリーシステムは、例えば、天然に存在するポリマーもしくはコポリマーまたは合成ポリマーもしくはコポリマー、例えばヒドロゲルの形態であり得る。切断可能な結合を有する例示的ポリマーとして、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボーネート）およびポリ（ホスファゼン）が挙げられる。

本発明の方法において使用される化合物は、対象となる細胞、組織または身体区画内、例えば、個体の血漿および／または中枢神経系レベルなどにおいて十分な濃度の化合物を提供することになる任意の適切な形態で個体に投与することができる。本発明における使用のための化合物は、経腸、経口、非経口、舌下、吸入により（例えば、ミストまたはスプレーとして）、経直腸、または局所的に、所望する場合、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬量単位製剤で投与することができる。例えば、適切な投与方式として、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば鼻粘膜を経由して）、硬膜下、経直腸、経膣、消化器など、および特定のまたは病気に冒されている器官または組織に直接的に投与することが挙げられる。中枢神経系へ送達するためには、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を使用することができる。局所的投与はまた、経皮的投与、例えば、経皮的パッチまたはイオントホレーシス装置などの使用を含むことができる。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または点滴技法が挙げられる。化合物は、所望の投与経路に対して適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルと混合される。経口投与が好ましい投与経路であり、経口投与に対して適切な製剤が好ましい製剤である。経口投与は、その実施の容易さおよび患者（または介護者）のコンプライアンスに起因して有利である。飲み込むことが困難な患者に対しては、栄養管、フィーディングシリンジまたは胃瘻造設術を介した薬の導入を利用して、腸内投与を遂行することができる。活性化合物（および、存在する場合、他の共投与される剤）は、栄養管、フィーディングシリンジ、または胃瘻造設術を介した投与のための製剤に対して適切なゴマ油、または任意の他の薬学的に許容される担体中で経腸投与することができる。本発明における使用のための化合物は、固体形態、液体形態、エアゾール形態、または錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル剤、顆粒、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、腸内洗浄、乳剤、分散剤、食品用プレミックスの形態で、および他の適切な形態で投与することができる。化合物はまたリポソーム製剤で投与することができる。化合物はまたプロドラッグとして投与することができ、このプロドラッグは、処置された被験体内で治療的に有効である形態への変換を受ける。追加の投与方法は当技術分野で公知である。

中枢神経系への投与が所望される場合、血液脳関門を横断する化合物を投与することが好ましい。しかし、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与により、血液脳関門を横断しない化合物を中枢神経系へ送達することができる。

注射用調製物、例えば、無菌の注射用の水性または油性懸濁剤を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術により製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、例えば、プロピレングリコールの液剤として、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤であり得る。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、利用することができるのは、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の、不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣例的に利用されている。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の無菌性の不揮発性油を利用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用調製物中での使用が見出されている。

本発明の特定の実施形態、特に、本明細書で列挙された経路を含むばかりでなく、経口、胃、消化器、腸内、または他の投与経路に対して使用される実施形態も含めて、製剤が注射または他の非経口投与に対して使用される実施形態では、本発明の方法において使用される製剤および調製物は無菌である。無菌の医薬製剤は、当業者には公知の医薬等級の殺菌規格に従い、配合または製造される（米国薬局方７９７章、１０７２章および１２１１章；カリフォルニア州企業職業法第４１２７．７章；１６、カリフォルニア州法１７５１、２１、連邦規則集２１１）。

化合物の直腸投与のための坐剤は、室温では固体であるが、直腸温度において液体であり、したがって直腸内で融解して化合物を放出する、適切な非刺激性の添加剤、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールなどと該化合物とを混合することにより調製することができる。

経口投与のための固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を挙げることができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性賦形剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどと混和することができる。このような剤形はまた、不活性賦形剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いて追加的に調製することができる。

経口投与のための液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されている不活性賦形剤、例えば、水などを含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むことができる。このような組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン、および甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤などを含み得る。代わりに、化合物は、適切な場合にはまた、ニート形態で投与してもよい。

本発明において有用な化合物はまたリポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で公知の通り、リポソームは一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来するものである。リポソームは、水性媒体中に分散した一重膜または多重膜の水和した液晶により形成される。リポソームを形成することが可能な、任意の非毒性の、生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態での本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、および添加剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然と合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、３３頁以下参照（１９７６年）を参照されたい。

本発明はまた、疾患もしくは障害に関連する症状を処置、予防または抑制するのに有用、またはエネルギーバイオマーカーをモジュレート、正常化、もしくは強化するのに有用な物質を含有する製造物品およびキットを提供する。製造物品は、ラベル付の容器を含む。適切な容器として、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が挙げられる。容器は、様々な物質、例えば、ガラスまたはプラスチックなどから形成することができる。容器は、疾患もしくは障害に関連する症状を処置、予防もしくは抑制するのに有効、またはエネルギーバイオマーカーをモジュレート、正常化、もしくは強化するのに有効である活性剤を有する組成物を維持する。組成物中の活性剤は本発明の化合物のうちの１種または複数種である。容器についたラベルは、組成物が、疾患もしくは障害に関連する症状を処置、予防もしくは抑制するために、またはエネルギーバイオマーカーをモジュレート、正常化、もしくは強化するために使用されることを示し、インビボまたはインビトロのいずれかでの使用、例えば、上に記載されているものなどに対する指示もまた示してよい。

本発明はまた、本発明の化合物のいずれか１種または複数種を含むキットを提供する。一部の実施形態では、本発明のキットは、上に記載されている容器を含む。他の実施形態では、本発明のキットは、上に記載されている容器と、緩衝剤を含む第２の容器とを含む。キットは、本明細書に記載されている任意の方法を実施するための指示と共に、他の緩衝剤、賦形剤、フィルター、針、シリンジ、およびパッケージ挿入物を含めた、商業的観点およびユーザーの観点から望ましい他の物質をさらに含むことができる。

他の態様では、キットは、例えば、疾患または障害に関連する症状を有する個体を処置すること、疾患もしくは障害に関連する症状を予防すること、または個体における疾患もしくは障害に関連する症状を抑制すること、またはエネルギーバイオマーカーをモジュレート、正常化、もしくは強化することを含めて、本明細書に記載されている方法のいずれかに対して使用することができる。

担体材料と組み合わせて単回の剤形を生成することができる活性成分の量は、活性成分が投与される宿主および特定の投与方式に応じて異なる。しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、利用する特定の化合物の活性、年齢、体重、体面積、ボディマス指数（ＢＭＩ）、全般的な健康状態、性別、食生活、投与の回数、投与経路、排せつ速度、合剤、ならびに治療を受ける特定の疾患または障害の種類、進行度、および重症度を含めた様々な要素に依存することを理解されたい。選ばれた単位投薬量は通常、血液、脳脊髄液、脳組織、脊髄組織、他の組織、他の器官、または身体の他のターゲット領域の中で薬物の定義された最終濃度を得られるよう製造および投与される。所与の状況に対する有効量は、慣例的試験で容易に求めることができ、通常の臨床医のスキルおよび判断の範囲内である。

使用することができる投薬量の例は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１．０μｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１．０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１０．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重以内の、または約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重以内の投薬量範囲内の化合物の有効量である。使用することができる他の投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または全部で約０．１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、もしくは約１０００ｍｇである。本発明において有用な化合物は、単回の一日量で投与されてもよく、または全一日投薬量が毎日２、３または４回の分割された投薬量で投与されてもよい。これらの投薬量は、短い期間、例えば、数日間もしくは数週間、または長期、例えば、数カ月、数年にわたり、またはさらに患者の全寿命にわたり投与することができる。

本発明において有用な化合物は唯一活性のある医薬品として投与することができるが、これらの化合物はまた、疾患または障害の処置または抑制において使用される１種または複数種の他の剤と組み合わせて使用することもできる。

追加の活性剤が本発明において有用な化合物と組み合わせて使用される場合、この追加の活性剤は一般的に、本明細書に参考として援用されるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （ＰＤＲ）、５３版、（１９９９年）に示されている通りの治療量で、または当業者には公知であるような治療的に有用な量で利用することができる。

本発明において有用な化合物および他の治療活性剤は、推奨された最大の臨床投薬量またはより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投薬量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に応じて、所望の治療反応を得るように変更することができる。他の治療剤と組み合わせて投与する場合、治療剤は、同時にまたは異なる時間に与えられる別個の組成物として製剤化し得るか、または治療剤は、単一の組成物として与えられ得る。

特定の患者に対して適切な特定の投薬量は用量滴定により求められる。開始用量は、「Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」という表題のアメリカ食品医薬品局ガイドライン（２００５年７月）、ならびに「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｏｎｄｕｃｔ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」という表題の医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドライン（２００８年７月）に基づき予測することができる。ＩＣＨガイドラインによると、開始用量から予測される曝露は、さらに感受性の高い種において、ｍｇ／ｍ^２ベースでＮＯＡＥＬ（無毒性量）の１／５０を超えるべきではない。

本発明において有用な化合物との共投与のための追加的剤
ミトコンドリア病の処置、予防または抑制に対して、本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的な追加的剤として、補酵素Ｑ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、ビタミン、および抗酸化化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

共投与に対して特に有利な一つの追加的剤は、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）であり、これは、グルタチオンに対する前駆体である。約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇのＮＡＣ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇのＮＡＣ、約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇのＮＡＣ、または約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇのＮＡＣを、本発明において有用な化合物と毎日共投与することができる。これは、全グルタチオンレベルが低い個体、例えば、全血清グルタチオンレベルが約３０ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質より低い個体、または全血清グルタチオンレベルが約１マイクロモル濃度より低い個体などに対して特に有用である。

共投与される剤は、主要化合物の投与と同時に、その投与前にまたは投与後に投与することができる。

キット
本発明はまた、物質が中に入っている製造物品およびキットも提供する。製造物品は、ラベル付きの容器を含む。適切な容器として、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が挙げられる。容器は、様々な物質、例えば、ガラスまたはプラスチックなどから形成することができる。キットはまた、処置において使用するための指示も含み得る。

本発明はまた、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはアルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される活性剤を含む組成物のうちのいずれか１種または複数種を含むキットも提供する。一部の実施形態では、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはアルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上記容器を含む。他の実施形態では、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはアルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上記容器と、この化合物または組成物のためのビヒクル、例えば、１種もしくは複数種の植物由来の油、例えば、ゴマ油など、および／または１種もしくは複数種の動物由来の油、および／または１種もしくは複数種の魚由来の油を含む第２の容器とを含む。他の実施形態では、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される化合物、またはアルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコトリエノールヒドロキノン、ベータ−トコトリエノールヒドロキノン、ガンマ−トコトリエノールヒドロキノン、およびデルタ−トコトリエノールヒドロキノンから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上記容器を含み、この化合物または組成物は、化合物または組成物用のビヒクル、例えば、１種もしくは複数種の植物由来の油、例えば、ゴマ油など、および／または１種もしくは複数種の動物由来の油、および／または１種もしくは複数種の魚由来の油などと予備混合させてある。キットは、本明細書に記載されている方法のいずれかを実施するための指示と共に、他のビヒクル、緩衝剤、賦形剤、フィルター、針、シリンジ、およびパッケージ挿入物を含めた、商業的観点およびユーザーの観点から望ましい他の物質をさらに含むことができる。

他の態様では、キットは、本明細書に記載されている方法のいずれかに対して使用することができる。

本発明は、以下の非限定的例によりさらに理解される。

（実施例１）
リンパ球中の遊離ＧＳＨ、タンパク質結合ＧＳＨ（ＧＳ−Ｐｒｏ）およびＧＳＳＧのＨＰＬＣ測定 リンパ球から得た異なる形態のＧＳＨの測定を、Ｐａｓｔｏｒｅら、（Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ．、（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）４４巻、８２５〜８３２頁（１９９８年））によって以前に報告された方法と同様の方式で実施することができる。簡単に説明すると、３０μｌの４Ｍ ＮａＢＨ_４、２０μｌの２ｍＭ ＥＤＴＡ／ＤＴＴ、１０μｌの１−オクタノールおよび２０μｌの１．８Ｍ ＨＣｌを、３０μｌの試料を含有する誘導体化バイアル中に入れる。混合物を３分間インキュベートした後、１００μｌの１．５Ｍ Ｎ−エチルモルホリン緩衝液、ｐＨ８．０、４００μｌの蒸留水、および２０μｌの２５ｍＭブロモビマンを添加する。追加の３分間のインキュベーション後、４０μｌの酢酸を添加し、２０μｌ（遊離ＧＳＨ用）または８０μｌ（ＧＳＳＧおよびＧＳ−Ｐｒｏ用）のこの混合物をカラムに注入する。チオール誘導体を、ＨＰＬＣ（３９０ｎｍで励起し、４７８ｎｍで発光する、蛍光検出器を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １１００ＨＰＬＣ）により定量する。増加するアセトニトリル勾配を有する、ｐＨ３．６での水性の３０ｍＭ硝酸アンモニウムおよび４０ｍＭギ酸アンモニウムの水相を使用するＣ_１８カラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳ；１５０×４．６ｍｍ、３ミクロン）を１．５ｍｌ／分で使用して、検出のために分析物を分離する。モデルＶＣ １３０ Ｖｉｂｒａ Ｃｅｌｌｔｍ超音波プロセッサを使用して、０．１ｍｌの０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．２中で、２秒の間、３回超音波処理したリンパ球に対して、様々な形態のＧＳＨのＨＰＬＣ測定を行う。遊離ＧＳＨ測定については、１００μｌの１２％スルホサリチル酸を５０μｌの細胞溶解物に添加し、酸性−可溶性画分上の分析物の含有量を測定する。タンパク質ペレットを１５０μｌの０．１Ｎ ＮａＯＨ中に溶解させ、タンパク質結合グルタチオン（ＧＳ−Ｐｒｏ）を測定する。ＧＳＳＧ測定については、５ｍＭ Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）の存在下で細胞を超音波処理し、１００μｌの１２％スルホサリチル酸を５０μｌのホモジネートに添加し、酸性−可溶性画分上の分析物の含有量を測定する。タンパク質濃度はＢＣＡ−タンパク質アッセイで定量する。

（実施例２）
リー病の処置におけるグルタチオンレベルのモジュレーション 研究の概観：アルファ−トコトリエノールキノンの有望な単一アーム（ｓｉｎｇｌｅ ａｒｍ）被験体対照治験を、遺伝的に確認されたリー症候群を有する小児に実施した（表１、図５）。すべての被験体を３カ月間処置し、一組の疾患関連の機能的、神経性、生理学的およびバイオマーカー評価を使用して評価した。この研究は、イタリア、ローマのＯｓｐｅｄａｌｅ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｏ Ｂａｍｂｉｎｏ Ｇｅｓｕにおいて行った。研究開始前に、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄの承認を得た。

被験体：被験体は、遺伝的に確認されたリー症候群であると診断された小児であり、該小児は、セクション１〜３についてのニューキャッスル小児ミトコンドリア病スケール（ＮＰＭＤＳ）が１５を超えており、これは、少なくとも適度に重い疾患進行であることを意味していた。すべての参加者は、壊死性脳疾患であるというＭＲＩの確証を有することが必要とされた。加えて、すべての小児が、治験の継続期間中は、ＣｏＱ_１０および他の任意の抗酸化剤サプリメントの使用を中断することが必要とされた。各小児の親からインフォームドコンセントを得た。

介入：すべての被験体に、１００ｍｇのアルファ−トコトリエノールキノンを毎日３回経口的にまたは胃瘻造設術管を介して与えた。全処置期間の長さは３カ月であり、最初の処置期間を完了した小児に対しては延長期を設けた。すべての有害かつ深刻な有害事象は、治験データベースに追跡記録した。加えて、アルファ−トコトリエノールキノンへの不耐または任意の他の理由に起因して保留したすべての用量もまた記録した。

エンドポイント−臨床的エンドポイント：本研究の主要エンドポイントは、ニューキャッスル小児ミトコンドリア病スケール（ＮＰＭＤＳ）、粗大運動能力尺度（ＧＭＦＭ−６６項目）およびＰｅｄｓＱＬ神経筋モジュール（ＰｅｄｓＱＬ）であった。ＮＰＤＭＳは、疾患の重症度および進行度を評価するために、遺伝性ミトコンドリア病を有する小児のために開発され、これらの小児において確証されたスケールである。ＮＰＤＭＳのセクション１〜３は、器官特定の機能を評価し、セクション４は生活の質の評価である。この研究では、連続したＮＰＭＤＳ測定を利用して、疾患進行に対するアルファ−トコトリエノールキノン効果を評価した。ＧＭＦＭは、神経筋障害を有する小児において経時的に粗大運動能力を評価するために使用される観察ツールである。ＧＭＦＭは、神経筋障害を有する小児の介入治験において転帰測定の手段として確証されてきた。ＰｅｄｓＱＬは、小児の生活の質の確証された測定であり、本研究で利用した神経筋モジュールは、神経筋障害を有する小児に特異的なものである。加えて、小児においてジストニーおよび痙縮を評価するための確証された手段である、運動障害−小児期評定スケール（ＭＤ−ＣＲＳ）を使用して臨床的応答を測定した。結果は図１および図６（表２）に示す。

バイオマーカーエンドポイント：細胞内の還元型グルタチオン（ＧＳＨ）は、細胞の主要な内因性抗酸化剤として作用する。リー症候群および他のミトコンドリア病は、高レベルの酸化ストレスおよび遊離の酸素基が細胞のＧＳＨ貯蓄を枯渇させるので、ＧＳＨレベルの低減に関連している。アルファ−トコトリエノールキノン作用機序を検証し、この作用を臨床的利点と相関させるために、細胞内（リンパ球）グルタチオンレベルをすべての患者において測定した。グルタチオンの還元型対酸化型の比および全グルタチオンレベルに対する還元型グルタチオンの比を計算して、細胞内の還元型グルタチオンの充実に対するアルファ−トコトリエノールキノンの効果を評価した。結果は図２に示す。加えて、全血清チオールレベルを処置開始の前後に測定した。ミトコンドリア病を探索するバイオマーカーである血漿クレアチンレベルも得た。

分析法：全血からのリンパ球および赤血球の単離のために、静脈の血液試料を３ｍｌのＨｙｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１１１９および３ｍＬのＨｙｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７からなる不連続勾配の最上部に重ねた。勾配を７５０ｇで、４℃で４０分間遠心分離した。リンパ球層を１５ｍｌの遠心管に移行し、０．９％ＮａＣｌで容量１０ｍｌに希釈し、７５０ｇで４０分間遠心分離した。上清を除去し、必要であれば、２ｍｌのＨ_２Ｏを添加することによって赤血球の溶解を実施した。９０秒後、２ｍｌの１．８％ＮａＣｌ溶液を添加し、０．９％ＮａＣｌで細胞を４回洗浄した。リンパ球のペレットを７５０ｇで１０分間遠心分離し、ＨＰＬＣ分析まで−８０℃で保存した。

リンパ球中の遊離ＧＳＨ、タンパク質結合ＧＳＨおよびＧＳＳＧのＨＰＬＣ測定：以前に報告された方法をわずかに修正して、リンパ球から得た異なる形態のＧＳＨの測定を実施した（Ｐａｓｔｏｒｅ， Ａ．ら、Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． （Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）４４巻、８２５〜８３２頁（１９９８年））。簡単に説明すると、３０μｌの４Ｍ ＮａＢＨ_４、２０μｌの２ｍＭ ＥＤＴＡ／ＤＴＴ、１０μｌの１−オクタノールおよび２０μｌの１．８Ｍ ＨＣｌを、３０μｌの試料を含有する誘導体化バイアルの中に入れた。混合物を３分間インキュベートした後、１００μｌの１．５Ｍ Ｎ−エチルモルホリン緩衝液、ｐＨ８．０、４００μｌの蒸留水、および２０μｌの２５ｍＭブロモビマンを添加した。追加の３分間のインキュベーション後、４０μｌの酢酸を添加し、２０μｌ（遊離ＧＳＨ用）または８０μｌ（ＧＳＳＧおよびＧＳ−Ｐｒｏ用）のこの混合物をカラムに注入した。チオール誘導体を、ＨＰＬＣ（３９０ｎｍで励起し、４７８ｎｍで発光する蛍光検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １１００ ＨＰＬＣ）により定量した。増加するアセトニトリル勾配を有する、ｐＨ３．６での水性の３０ｍＭ硝酸アンモニウムおよび４０ｍＭギ酸アンモニウムの水相を１．５ｍｌ／分で使用する、Ｃ_１８カラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＯＤＳ；１５０×４．６ｍｍ、３ミクロン）を使用して、検出のために分析物を分離した。モデルＶＣ １３０ Ｖｉｂｒａ Ｃｅｌｌｔｍ超音波プロセッサを使用して、０．１ｍｌの０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．２中で、２秒の間、３回超音波処理したリンパ球に対して、様々な形態のＧＳＨのＨＰＬＣ測定を行った。遊離ＧＳＨ測定については、１００μｌの１２％スルホサリチル酸を５０μｌの細胞溶解物に添加し、酸性−可溶性の画分上の分析物の含有量を測定した。タンパク質のペレットを１５０μｌの０．１Ｎ ＮａＯＨ中に溶解させ、タンパク質結合グルタチオン（ＧＳ−Ｐｒｏ）を測定した。ＧＳＳＧ測定については、５ｍＭ Ｎ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）の存在下で細胞を超音波処理し、１００μｌの１２％スルホサリチル酸を５０μｌのホモジネートに添加し、酸性−可溶性の画分上の分析物の含有量を測定した。タンパク質濃度をＢＣＡ−タンパク質アッセイで定量した。

血漿中の全遊離チオール：Ｍ．−Ｌ． Ｈｕ（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．、２３３巻、３８０〜３８５頁（１９９４年））により報告された方法に従い、血漿中の全チオールを測定した。５０μｌの血漿を１ｍｌのトリス−ＥＤＴＡ緩衝液と混合し、４１２ｎｍで吸光度を測定した。次いで、２０μｌの１０ｍＭ ＤＴＮＢを添加した。室温での１５分間のインキュベーション後、４１２ｎｍでの吸収（ε＝１３，６００ｃｍ^−１Ｍ^−１）をＤＴＮＢブランクと一緒に測定した。

統計的分析：記述統計学を本研究に登録した小児の全コホートに対して実施した。転帰測定における変化を、これらのベースラインレベルの割合として各被験体について計算した。ウイルコクソンの符号付き検定を使用して、ベースラインからの全体的な平均的変化を分析した。統計的有意性をｐ≦０．０５として定義した。研究の延長期に入った患者については、データは報告されるが、ベースラインからの平均的変化の計算には含まれない。

研究の結果は、表２に示されており、ＥＰＩ−７４３での処置は、還元型グルタチオンのレベルの有意な強化および酸化型グルタチオンの減少をもたらしたことを実証している。
中央値はｎｍｏｌ／ｍｇタンパク質として表現されている。９５％信頼区間は丸括弧内に報告されている。
^ａ〜ｂ値は、^ａｐ＜０．０５；^ｂｐ＜０．００１において群の間で有意に異なる。

本発明は、以下の実施形態によりさらに記載される。

実施形態１．グルタチオンのレドックス電位障害を有する被験体を処置する方法であって、ａ）前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える初期の投薬量レベルで化合物を前記被験体に投与することによって、前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を変えるステップと、ｂ）前記化合物を前記被験体に投与した後で、前記被験体内の還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップと、ｃ）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を計算するステップと、ｄ）前記被験体に投与した前記化合物の投薬量を調整するステップと、ｅ）酸化型グルタチオン濃度の、還元型グルタチオン濃度に対する比が約０．０１〜約０．５の間に達するまでステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップとを含む方法。

実施形態２．グルタチオンのレドックス電位障害を有する被験体を処置する方法であって、ａ）前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える初期の投薬量レベルで化合物を前記被験体に投与することによって、前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を変えるステップと、ｂ）前記化合物を前記被験体に投与した後で、前記被験体内の還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップと、ｃ）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を計算するステップと、ｄ）前記被験体に投与した前記化合物の投薬量を調整するステップと、ｅ）前記被験体が、処置前の前記被験体のレドックス電位よりも少なくとも約１０ｍＶの絶対値分だけさらに負のレドックス電位を有するまで、ステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップとを含む方法。

実施形態３．前記化合物の投与前の、グルタチオンのレドックス電位障害を有する前記被験体が、約２であるかまたは約２より大きい、酸化型グルタチオン濃度の、還元型グルタチオン濃度に対する比を有する、実施形態１に記載の方法。

実施形態４．還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップが、ＨＰＬＣ測定を含む、実施形態１から３のいずれかに記載の方法。

実施形態５．前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップが、前記被験体の血漿、血清、全血、脳脊髄液、精液、母乳、臍帯血、臍帯組織、または皮膚バイオプシー中の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップを含む、実施形態１から４のいずれかに記載の方法。

実施形態６．前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップが、前記被験体のリンパ球中の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップを含む、実施形態１から４のいずれかに記載の方法。

実施形態７．ステップａ）およびステップｄ）が、前記被験体内の全グルタチオンの濃度を測定するステップ、または前記被験体内の測定された還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度から、前記被験体内の全グルタチオンの濃度を計算するステップを追加的に含み、前記被験体内の全グルタチオンの濃度が、約３０ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質より低い場合、または前記被験体内の全グルタチオンの濃度が、約１マイクロモル濃度より低い場合、ステップａ）が治療有効量のＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与するステップを追加的に含む、実施形態１から７のいずれかに記載の方法。

実施形態８．前記被験体内の全グルタチオンの濃度を約３０ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質より上に調整するのに、または前記被験体内の全グルタチオンの濃度を約１マイクロモル濃度より上に調整するのに十分なＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与する、実施形態７に記載の方法。

実施形態９．約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの投薬量のＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与する、実施形態７に記載の方法。

実施形態１０．前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される化合物が、標準水素電極に対して、約−３５０ミリボルトと、約＋１５０ミリボルトとの間の還元電位を有する、薬学的に許容される二電子レドックス活性分子からなる群から選択される、実施形態１から９のいずれかに記載の方法。

実施形態１１．前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される化合物が、補酵素Ｑより約２０ミリボルトさらに還元性である還元電位と、補酵素Ｑより約２５０ミリボルトさらに還元性である還元電位との間の還元電位を有する、薬学的に許容される二電子レドックス活性分子からなる群から選択される、実施形態１から９のいずれかに記載の方法。

実施形態１２．前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される化合物が、式Ｉの化合物
からなる群から選択され、

式中、Ｒは、

から選択され、ここで、アスタリスク＊は、式ＩにおけるＲの結合を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｍは０〜９の整数（両端値を含む）であり、そして、破線で示されている結合は、二重結合または一重結合のいずれかであり得る、実施形態１から９のいずれかに記載の方法。

実施形態１３．前記被験体に投与される化合物が、式Ｉ−ｏｘまたは式Ｉ−ｒｅｄの化合物
からなる群から選択され、

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｍは０〜９の整数（両端値を含む）であり、そして、破線で示されている結合は、二重結合または一重結合のいずれかであり得る、実施形態１から９のいずれかに記載の方法。

実施形態１４．前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される化合物が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、およびデルタ−トコフェロールキノン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施形態１３に記載の方法。

引用を特定することによって、本明細書で言及されたすべての公報、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、これら全体が本明細書に参考として援用される。

前述の発明は、明確な理解を目的として例示および実施例によりいくらか詳細に記載されているが、特定の副次的変化および修正が実施されることは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (18)

1. 被験体においてグルタチオンのレドックス電位障害を処置する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、化合物を含み、前記方法は、
   ａ）前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える初期の投薬量レベルで前記組成物を前記被験体に投与することによって、前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を変えるステップであって、
   ここで、前記化合物が、以下
   １）式Ｉの化合物：
   
   （式中、Ｒは、
   
   からなる群から選択され、ここで、アスタリスク＊は、式ＩにおけるＲの結合を示し、
   Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、およびＲ ^３ は、独立して、ＨまたはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
   ｍは０〜９の整数（両端値を含む）であり、そして、
   破線で示されている結合は、全て二重結合または全て一重結合のいずれかである）；
   ２）式ＩＩの化合物：
   
   またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物
   （式中、Ｒ’は、
   
   からなる群から選択され、ここで、Ｒ ^２１ およびＲ ^２２ は、互いに独立して、水素、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルであるか、またはＲ ^２１ およびＲ ^２２ は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
   Ｒ ^２３ は（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルであり、
   Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
   ｍは１〜１０であり、ｎは１〜５であり、ｋは１〜３であるが、ただし、ｋが２〜３の整数である場合、ｎは、−Ｘ−（ＣＨ _２ ） _ｎ −基の各々において、場合によって１〜５に可変であることを条件とし、
   Ｙは、−ＯＲ ^２４ 、−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ ^２５ であり、
   Ｒ ^２４ およびＲ ^２５ は、互いに独立して、水素、−ＣＮ、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル） _２ および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ _２ からなる群から選択される）；
   ３）
   
   またはその任意の結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物；
   ４）
   
   またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物；ならびに
   ５）
   
   またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物
   からなる群から選択される、ステップと、
   ｂ）前記組成物を前記被験体に投与した後で、前記被験体内の還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップと、
   ｃ）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を計算するステップと、
   ｄ）前記被験体に投与した前記化合物の投薬量を調整するステップと、
   ｅ１）酸化型グルタチオン濃度の、還元型グルタチオン濃度に対する比が約０．０１〜約０．５の間に達するまで、ステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップ；またはｅ２）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位が、処置前の前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位よりも少なくとも約１０ｍＶの絶対値分さらに負のレドックス電位になるまでステップｂ）、ｃ）、およびｄ）を繰り返すステップと
   を含む組成物。
2. 前記化合物の投与前の、グルタチオンのレドックス電位障害を有する前記被験体が、約２であるかまたは約２より大きい、酸化型グルタチオン濃度の、還元型グルタチオン濃度に対する比を有する、請求項１に記載の使用のための組成物。
3. 前記還元型グルタチオンの濃度および前記酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、ＨＰＬＣ測定を含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
4. 前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、前記被験体の血漿、血清、または脳脊髄液中の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
5. 前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定する前記ステップが、前記被験体のリンパ球中の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップを含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
6. ａ）およびｄ）が、前記被験体内の全グルタチオンの濃度を測定するステップか、または前記被験体内の測定された還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度から前記被験体内の全グルタチオンの濃度を計算するステップを追加的に含み、前記被験体内の全グルタチオンの濃度が約３０ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質より低い場合、ａ）が、治療有効量のＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与するステップを追加的に含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
7. 前記被験体内の全グルタチオンの濃度を約３０ｎｍｏｌ／ｍｇ細胞タンパク質より上に調整するのに十分なＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与する、請求項６に記載の使用のための組成物。
8. ａ）およびｄ）が、前記被験体内の全グルタチオンの濃度を測定するか、または前記被験体内の測定された還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度から前記被験体内の全グルタチオンの濃度を計算するステップを追加的に含み、前記被験体内の全グルタチオンの濃度が約１マイクロモル／ｍｇ細胞タンパク質より低い場合、ａ）が、治療有効量のＮ−アセチルシステインを前記被験体に投与するステップを追加的に含む、請求項１に記載の使用のための組成物。
9. 前記被験体に投与するＮ−アセチルシステインの量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項８に記載の使用のための組成物。
10. 前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、標準水素電極に対して、約−３５０ミリボルトと約＋１５０ミリボルトとの間の還元電位を有する、薬学的に許容される二電子レドックス活性分子からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための組成物。
11. 前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、補酵素Ｑよりも約２０ミリボルトさらに還元性の還元電位と、補酵素Ｑよりも約２５０ミリボルトさらに還元性の還元電位との間である還元電位を有する薬学的に許容される二電子レドックス活性分子からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための組成物。
12. 前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、式Ｉの化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための組成物。
13. 前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、アルファ−トコフェロールキノン、ベータ−トコフェロールキノン、ガンマ−トコフェロールキノン、およびデルタ−トコフェロールキノン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の使用のための組成物。
14. 前記被験体に投与される前記化合物が、アルファ−トコトリエノールキノンである、請求項１３に記載の使用のための組成物。
15. 前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える、前記被験体に投与される前記化合物が、式ＩＩの化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための組成物。
16. 前記グルタチオンのレドックス電位障害が、リー症候群またはリー様症候群である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
17. ステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、およびｅ２）が実施される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
18. 被験体においてグルタチオンのレドックス電位障害を処置する方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、化合物を含み、前記化合物は以下のステップ、
    ａ）前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度、前記被験体内の酸化型グルタチオンの濃度、または前記被験体内の還元型グルタチオンの濃度および酸化型グルタチオンの濃度の両方を変える初期の投薬量レベルで前記組成物を前記被験体に投与することによって、前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を変えるステップであって、
    ここで、前記化合物が、以下
    １）式Ｉの化合物：
    
    またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物
    （式中、Ｒは、
    
    からなる群から選択され、ここで、アスタリスク＊は、式ＩにおけるＲの結合を示し、
    Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、およびＲ ^３ は、独立して、ＨまたはＣ _１ 〜Ｃ _６ アルキルであり、
    ｍは０〜９の整数（両端値を含む）であり、そして、
    破線で示されている結合は、全て二重結合または全て一重結合のいずれかである）；
    ２）式ＩＩの化合物：
    
    またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物
    （式中、Ｒ’は、
    
    からなる群から選択され、ここで、Ｒ ^２１ およびＲ ^２２ は、互いに独立して、水素、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルであるか、またはＲ ^２１ およびＲ ^２２ は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
    Ｒ ^２３ は（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルであり、
    Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
    ｍは１〜１０であり、ｎは１〜５であり、ｋは１〜３であるが、ただし、ｋが２〜３の整数である場合、ｎは、−Ｘ−（ＣＨ _２ ） _ｎ −基の各々において、場合によって１〜５に可変であることを条件とし、
    Ｙは、−ＯＲ ^２４ 、−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ ^２５ であり、
    Ｒ ^２４ およびＲ ^２５ は、互いに独立して、水素、−ＣＮ、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）ハロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル） _２ および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ _２ からなる群から選択される）；
    ３）
    
    またはその任意の結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物；
    ４）
    
    またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物；ならびに
    ５）
    
    またはその任意の立体異性体、立体異性体の混合物、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物
    からなる群から選択される、ステップと、
    ｂ）前記化合物を前記被験体に投与した後で、前記被験体内の還元型グルタチオンおよび酸化型グルタチオンの濃度を測定するステップと、
    ｃ）前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位を計算するステップと、
    に従って投与され、
    ここで、前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位が、処置前の前記被験体内のグルタチオンのレドックス電位よりも少なくとも約１０ｍＶの絶対値分さらに負のレドックス電位になり、
    治療有効量の前記化合物が提供される、組成物。