JPS6143132A - キノン誘導体,その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents
キノン誘導体,その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物Info
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- JPS6143132A JPS6143132A JP16523384A JP16523384A JPS6143132A JP S6143132 A JPS6143132 A JP S6143132A JP 16523384 A JP16523384 A JP 16523384A JP 16523384 A JP16523384 A JP 16523384A JP S6143132 A JPS6143132 A JP S6143132A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔厘業上の利用分野〕
本発明は、気管支喘息、即時性アレ〃ギー、各種炎症、
動脈硬化症、感染に基づくエンドトキシンVヨツクなど
の治療および予防作用を有する新規なキノン誘導体、そ
の製造法およびそれを含んでなる医薬組成物に関するも
のであシ、医薬の分野において利用できるものである。
動脈硬化症、感染に基づくエンドトキシンVヨツクなど
の治療および予防作用を有する新規なキノン誘導体、そ
の製造法およびそれを含んでなる医薬組成物に関するも
のであシ、医薬の分野において利用できるものである。
従来、気管支喘息の治療または予防を効果的に行うこと
は困をであるとされてきた。近年、即時性過敏症や喘息
の重要な化学メディエータ−の一つとして古くより知ら
れていたS RS −A (slowreacting
aubatanoe of anaphylaxis
ンがアラキドン酸の5−リポキシゲナーゼ系代謝産
物、すなわちロイコトリエン類から成ることが明らかに
され注目されている。ロイコトリエン類は、アレμギー
性あるいは炎症性反応の強力な化学メディエータ−であ
シ、肺末梢気道の収縮を主に引き起し、気管支喘息に伴
う呼吸困難と関係するものと考えられている。また、ロ
イコトリエンMFi毛和血管の透過性昂萌や強力な白血
球の遊、L能を有し、炎症の主な症候の1つである浮腫
や細胞浸潤と深く関係している。また強い血管収縮作用
線冠状動脈不全、狭心症の原因にもつ女がるものと考え
られている。このようにロイコトリエン類と病即生理学
との関係が明らかにされるに従って、ロイコトリエン類
の生合成反応の初発0素である5−リポキシゲナーゼの
阻害剤の重要性がBi;1IIIされるようkなってき
ている。
は困をであるとされてきた。近年、即時性過敏症や喘息
の重要な化学メディエータ−の一つとして古くより知ら
れていたS RS −A (slowreacting
aubatanoe of anaphylaxis
ンがアラキドン酸の5−リポキシゲナーゼ系代謝産
物、すなわちロイコトリエン類から成ることが明らかに
され注目されている。ロイコトリエン類は、アレμギー
性あるいは炎症性反応の強力な化学メディエータ−であ
シ、肺末梢気道の収縮を主に引き起し、気管支喘息に伴
う呼吸困難と関係するものと考えられている。また、ロ
イコトリエンMFi毛和血管の透過性昂萌や強力な白血
球の遊、L能を有し、炎症の主な症候の1つである浮腫
や細胞浸潤と深く関係している。また強い血管収縮作用
線冠状動脈不全、狭心症の原因にもつ女がるものと考え
られている。このようにロイコトリエン類と病即生理学
との関係が明らかにされるに従って、ロイコトリエン類
の生合成反応の初発0素である5−リポキシゲナーゼの
阻害剤の重要性がBi;1IIIされるようkなってき
ている。
すでに5−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物と
してフッボン化合物、キノン化合物(米国特許番号42
71083.IPC公開沖号轟21841 、米国特許
番号4358461)、カテコール化合物(C11a
EXTL PharmacoL PhyaioL。
してフッボン化合物、キノン化合物(米国特許番号42
71083.IPC公開沖号轟21841 、米国特許
番号4358461)、カテコール化合物(C11a
EXTL PharmacoL PhyaioL。
8.654−655(1981))、フェノ−μ、フフ
ボン系化合物(Biochem Biophya、 R
ea、 Commun。
ボン系化合物(Biochem Biophya、 R
ea、 Commun。
116.612−618(1983))、アセチレン系
化合物(Eur、 J、 Biochez 139 、
577−583(1984))などが知られているが、
これらはいずれも薬物代置および吸収収動■において充
分満足されるものではない。
化合物(Eur、 J、 Biochez 139 、
577−583(1984))などが知られているが、
これらはいずれも薬物代置および吸収収動■において充
分満足されるものではない。
本発明は5−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することが
知られている公知の化合物に比較して代謝系による不活
化が起シにくくかりすぐれた薬効持続性を示す新規なキ
ノン化合物を提供するものである。
知られている公知の化合物に比較して代謝系による不活
化が起シにくくかりすぐれた薬効持続性を示す新規なキ
ノン化合物を提供するものである。
すなわち、本発明線、
1、一般式
(式中、R1,R2はいずれか一方が炭素数3〜12の
二または三級の炭素で結合する基を示し、他方は水累原
子、メチル基またはメトキシ六を示す。R3は水素原子
また社メチ/L’基を、R4は置換されていてもよいヒ
ドロキシメチル基、エステル化またはアミド化されてい
てもよい力μボキシ示す。ただしmが2また唸3のとき
、2およびkは〔〕内の繰返し単位において任意に変ル
うるものとする。)で表わされるキノン誘導体、2、一
般式 (式中、R1,R2,R3,R’、 Z 、 k 、
mおよびnは前記と同意義であシ、R5は水素原子、メ
チμ基、メ)キンメチル基、ベンジ/S/基、2−テF
ツヒドロビフニル基を、R6は水素原子、水酸基。
二または三級の炭素で結合する基を示し、他方は水累原
子、メチル基またはメトキシ六を示す。R3は水素原子
また社メチ/L’基を、R4は置換されていてもよいヒ
ドロキシメチル基、エステル化またはアミド化されてい
てもよい力μボキシ示す。ただしmが2また唸3のとき
、2およびkは〔〕内の繰返し単位において任意に変ル
うるものとする。)で表わされるキノン誘導体、2、一
般式 (式中、R1,R2,R3,R’、 Z 、 k 、
mおよびnは前記と同意義であシ、R5は水素原子、メ
チμ基、メ)キンメチル基、ベンジ/S/基、2−テF
ツヒドロビフニル基を、R6は水素原子、水酸基。
メトキシ基、メトキシメチμオキシ基、ベンジルオキシ
基、2−テトフヒドロピヲニルオキシ基を示す。ンで表
わされる化合物と酸化剤とを反応させることを特徴とす
る一般式(1)で表わされるキノン誘導体の製造法、 λ 一般式(I)で表わされる化合物を有効成分として
含んでなる医薬組成物、 である。
基、2−テトフヒドロピヲニルオキシ基を示す。ンで表
わされる化合物と酸化剤とを反応させることを特徴とす
る一般式(1)で表わされるキノン誘導体の製造法、 λ 一般式(I)で表わされる化合物を有効成分として
含んでなる医薬組成物、 である。
前記一般式(Iン、(II)中、R1およびR2のいず
れか一方で示される炭素Ik、3〜12の二または三級
の炭素で結合する基として杖、たとえば1・−プロピμ
、8■−ブチA/、8ω−ベンチμ。
れか一方で示される炭素Ik、3〜12の二または三級
の炭素で結合する基として杖、たとえば1・−プロピμ
、8■−ブチA/、8ω−ベンチμ。
シクログロビル、シクロベンチμ、シクロヘキVル、1
−フェニルエチル、1−フエニfi/71チμなどの二
級炭素で結合する基、たとえばt−ブチμ、1,1−ジ
メチμプロピμ、1.1−ジメチルブチ/l/、1−メ
チ/L/−1−エチルプロピμ、フエ=fiy、p−メ
チルフエニμ1m−メチfitフエ二μなどの三級炭素
で結合する基があげられる。&九これらの基はたとえば
ハロゲン原子、水酸基、ア、/L/コキS’S(たとえ
ばメトキシ、エトキシなど)、低級アルキル基などの基
を置換していてもよく、その具体例としてはたとえばp
−フロロフエニμ、p−クロロフエニμ、p−ヒドロキ
シフェニ〃、p−メトキシフエニlve P−メチルフ
ェニル)p−イソプロピμフエニμなどがあげられる。
−フェニルエチル、1−フエニfi/71チμなどの二
級炭素で結合する基、たとえばt−ブチμ、1,1−ジ
メチμプロピμ、1.1−ジメチルブチ/l/、1−メ
チ/L/−1−エチルプロピμ、フエ=fiy、p−メ
チルフエニμ1m−メチfitフエ二μなどの三級炭素
で結合する基があげられる。&九これらの基はたとえば
ハロゲン原子、水酸基、ア、/L/コキS’S(たとえ
ばメトキシ、エトキシなど)、低級アルキル基などの基
を置換していてもよく、その具体例としてはたとえばp
−フロロフエニμ、p−クロロフエニμ、p−ヒドロキ
シフェニ〃、p−メトキシフエニlve P−メチルフ
ェニル)p−イソプロピμフエニμなどがあげられる。
−で示されるヒト−キシメチル基は置換されていてもよ
く、無置換のヒドロキシメチル基の他、たと、ttfメ
トキシメチル、アセトキシメチμ、二Fロオキシ、アミ
ツカ〃ボニμオキシメチル、1准換アミン力〃ポールオ
キVメチ/I/(例、メチμアミツカμボニμオキシメ
チA/、エチpアミツカ〃ボ二μオキシメチル、ジメチ
pアミノカルポニμオキシメチA/、フェニルアミノカ
ルボニルオキシメチA/)、環状アミツカμボニμオキ
シメチ/I/(例、モA/にリノカルボニルオキシメチ
ル、ピペリジツカpボニμオキシメチμなど)などが、
エステル化されたカルポキVμ基としてはたとえばエト
キシカルボニル、エトキシカルボニル)プロポキンカル
ボニlv、ブトキV力μポールなど炭素数2〜5のアル
コキシカルボニμ、たとえばフェノキシカ!ボニルなど
の炭素数7〜Bのアリールオキンカμボニμがあげられ
る。R4で示されるアミド化された力〃ボキVIL/基
はそのアミ7基がff!換された置換アミノカルボニμ
でもよくまた環状アミ、ツカμボニpで本よい。置換ア
ミツカμボニμのアミノ基の置換基として社たとえばメ
チp、エチμ、デロヒlv、ブチμなど炭素数1〜4の
アルキp、たとえ゛ばフエニρ、ナフチμなど択ia6
〜10のアリ−fi/にれらはさらに環状の任意の位[
Kタト、ttfヒドロキtHv、アミノ、ニトロ、ハロ
ゲン、メチμ、メトキVなどの置換基を有していてもよ
い)、とドルキシμ基などがあげられ、アミド化された
カルボキシル基の具体例としてはたとえばアミノカルボ
ニル)メチルアミツカμボニμ、エチルアミツカμポニ
、A/、ジメチルアミツカ〃ボニル、フエニμアミツカ
μボニμ、p−ヒドロキシフエニμカμボニμ、p−メ
トキシフエニμカルボニfiy 、 y−クロロフェニ
ル力μボニル、ジフエニ〃アミツカμポニμなどが61
’J”ラレル。
く、無置換のヒドロキシメチル基の他、たと、ttfメ
トキシメチル、アセトキシメチμ、二Fロオキシ、アミ
ツカ〃ボニμオキシメチル、1准換アミン力〃ポールオ
キVメチ/I/(例、メチμアミツカμボニμオキシメ
チA/、エチpアミツカ〃ボ二μオキシメチル、ジメチ
pアミノカルポニμオキシメチA/、フェニルアミノカ
ルボニルオキシメチA/)、環状アミツカμボニμオキ
シメチ/I/(例、モA/にリノカルボニルオキシメチ
ル、ピペリジツカpボニμオキシメチμなど)などが、
エステル化されたカルポキVμ基としてはたとえばエト
キシカルボニル、エトキシカルボニル)プロポキンカル
ボニlv、ブトキV力μポールなど炭素数2〜5のアル
コキシカルボニμ、たとえばフェノキシカ!ボニルなど
の炭素数7〜Bのアリールオキンカμボニμがあげられ
る。R4で示されるアミド化された力〃ボキVIL/基
はそのアミ7基がff!換された置換アミノカルボニμ
でもよくまた環状アミ、ツカμボニpで本よい。置換ア
ミツカμボニμのアミノ基の置換基として社たとえばメ
チp、エチμ、デロヒlv、ブチμなど炭素数1〜4の
アルキp、たとえ゛ばフエニρ、ナフチμなど択ia6
〜10のアリ−fi/にれらはさらに環状の任意の位[
Kタト、ttfヒドロキtHv、アミノ、ニトロ、ハロ
ゲン、メチμ、メトキVなどの置換基を有していてもよ
い)、とドルキシμ基などがあげられ、アミド化された
カルボキシル基の具体例としてはたとえばアミノカルボ
ニル)メチルアミツカμボニμ、エチルアミツカμポニ
、A/、ジメチルアミツカ〃ボニル、フエニμアミツカ
μボニμ、p−ヒドロキシフエニμカμボニμ、p−メ
トキシフエニμカルボニfiy 、 y−クロロフェニ
ル力μボニル、ジフエニ〃アミツカμポニμなどが61
’J”ラレル。
環状アミツカ〃ボニ〜として紘たとえばモルホリノカル
ボニル)ピペリジツカμボニルなどがあげられる。
ボニル)ピペリジツカμボニルなどがあげられる。
本発明に係る一般式CI)で表わされる化合物は一般式
(II)で表わされる化合物と酸化剤を反応させること
によって!1aすることができる。
(II)で表わされる化合物と酸化剤を反応させること
によって!1aすることができる。
酸化剤としてはたとえば空気、酸素、酸化銀。
硝酸第二セリウムアンモニウム塩化第二鉄、硫酸第二鉄
などがあげられる。この反応は通常溶媒の存在下に行な
われ該溶媒としては、たとえばメタノール、エタノ−μ
、アセトニトリμ、ジオキサン、1.2−ジメトキシエ
タンがあげられる。酸化剤の使用量れ化合物(π)1モ
ルに対し1〜4モル程度が好ましい。反応温度は通常−
10°〜40℃で、反応時間は通常0.5〜4時間程J
りである。
などがあげられる。この反応は通常溶媒の存在下に行な
われ該溶媒としては、たとえばメタノール、エタノ−μ
、アセトニトリμ、ジオキサン、1.2−ジメトキシエ
タンがあげられる。酸化剤の使用量れ化合物(π)1モ
ルに対し1〜4モル程度が好ましい。反応温度は通常−
10°〜40℃で、反応時間は通常0.5〜4時間程J
りである。
一般式(IF)においてR5が水素原子であシかつR6
が水素原子または水酸基である化合物は酸化剤としてフ
レミー塩を用いることによっても容易に化合物(I)に
導くことができる。この場合フレミー塩の使用量は化合
物(I)1モμに対して2〜4モμ程度であり、溶媒と
してはメタノ−μ、エタノ−μ、アセトニトリル、ジオ
キサン、1.2−ジメトキシエタンなどが好ましく用い
られる。反応温度はOtX〜80℃で、反応時間は通常
2〜12時間程度である。
が水素原子または水酸基である化合物は酸化剤としてフ
レミー塩を用いることによっても容易に化合物(I)に
導くことができる。この場合フレミー塩の使用量は化合
物(I)1モμに対して2〜4モμ程度であり、溶媒と
してはメタノ−μ、エタノ−μ、アセトニトリル、ジオ
キサン、1.2−ジメトキシエタンなどが好ましく用い
られる。反応温度はOtX〜80℃で、反応時間は通常
2〜12時間程度である。
一般式(II)中R5が水素原子であシかつR6が水酸
基である化合物はさらに空気もしぐは酸素ガスによって
も酸化することができそれ自体公知のヒドロキノン化合
物の酸化方法によって容易に化合物CI)に導くことが
できる。
基である化合物はさらに空気もしぐは酸素ガスによって
も酸化することができそれ自体公知のヒドロキノン化合
物の酸化方法によって容易に化合物CI)に導くことが
できる。
一般式(1)中2が一〇1l−CH−である化合物は一
般式(I)中2が一〇ミC−である化合物を還元するこ
とによって製造することもできろ。この反応は通常メタ
ノール、エタノールまた紘酢酸エチルなどの溶媒中、キ
ノリンおよびリンドフー触媒を用いて部分還元すること
によって行なわれる。
般式(I)中2が一〇ミC−である化合物を還元するこ
とによって製造することもできろ。この反応は通常メタ
ノール、エタノールまた紘酢酸エチルなどの溶媒中、キ
ノリンおよびリンドフー触媒を用いて部分還元すること
によって行なわれる。
触媒の使用量は原料化合物の重奄に対してL/10〜1
75程度であり、キノリンは触媒型R(当シレ加〜11
5稈度用いられる。反応温度、圧力は室温。
75程度であり、キノリンは触媒型R(当シレ加〜11
5稈度用いられる。反応温度、圧力は室温。
常圧であシ、反応時間は1〜2時間程度である。
化合物CI)にかいてR4がカルボキシル基である場合
はカチオンとの塩に導びいてもよい。該カチオンとして
はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオ
ンなどが挙げられる。
はカチオンとの塩に導びいてもよい。該カチオンとして
はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオ
ンなどが挙げられる。
かくして製造されるキノン化合物(I)a、自体公知の
分離・精製手段(例、クロマトグラフィー、結晶化法)
などにより単離採取することができる。
分離・精製手段(例、クロマトグラフィー、結晶化法)
などにより単離採取することができる。
本発明の化合物(I)は一般式
(式中、各記号は前記と同意義である)で表わされる化
合物を自体公知の緩和な酸化および還元反応によシ容易
に相互変換することができる。一般にヒドロキノン体(
I[)は酸素、空気などによって酸化されやすいため、
安定形としてキノン体に導びいて置いた方が好都合であ
る。また化合物(1)と化合物(■&)は生理的条件下
においてキノン還元酵素あるいはヒドロキノン酸化酵素
によっても相互変換が可能であって薬理学的には等価な
化合物であるとみなされる。
合物を自体公知の緩和な酸化および還元反応によシ容易
に相互変換することができる。一般にヒドロキノン体(
I[)は酸素、空気などによって酸化されやすいため、
安定形としてキノン体に導びいて置いた方が好都合であ
る。また化合物(1)と化合物(■&)は生理的条件下
においてキノン還元酵素あるいはヒドロキノン酸化酵素
によっても相互変換が可能であって薬理学的には等価な
化合物であるとみなされる。
本発明化合物(1)は、多価不飽和脂肪酸(リノール酸
、γ−リルンmeet−リルン酸、アラキドン酸、ジホ
モ−r−リルン酸、エイコサテトフエン酸)の代■改善
、特に過酸化脂肪、酸の生成抑制作用(抗酸化惰用)あ
るいは5−リポキシゲナーゼ系代謝産物(例、ロイコト
リエン類。
、γ−リルンmeet−リルン酸、アラキドン酸、ジホ
モ−r−リルン酸、エイコサテトフエン酸)の代■改善
、特に過酸化脂肪、酸の生成抑制作用(抗酸化惰用)あ
るいは5−リポキシゲナーゼ系代謝産物(例、ロイコト
リエン類。
5−ヒドロキシエイコサテトラエン酸、5−パーオキシ
エイコサテFフェン酸)の生成抑制作用を有し、しかも
毒性、副作用は極めて低い。したがって本発明の化合物
CI>は哺乳動物(マウス。
エイコサテFフェン酸)の生成抑制作用を有し、しかも
毒性、副作用は極めて低い。したがって本発明の化合物
CI>は哺乳動物(マウス。
ラット、ウサギ、す〃、馬9人など)に対して気管支喘
息、乾せん、炎症、アy)vギー、動脈硬化、アテロー
ム変性動脈硬化、免疫不全Jall感染抵抗性低下など
の諸疾患に対して治療および予防効果を示し、たとえば
抗喘息剤、抗アレルギー剤、乾せん治療剤、脳循環器系
改善剤、冠状動脈硬化予防剤、免疫調整剤、Ml感染防
御増進剤、プロスタグランジン−トロンボキサン代謝改
蕾剤などの医薬として有用である。
息、乾せん、炎症、アy)vギー、動脈硬化、アテロー
ム変性動脈硬化、免疫不全Jall感染抵抗性低下など
の諸疾患に対して治療および予防効果を示し、たとえば
抗喘息剤、抗アレルギー剤、乾せん治療剤、脳循環器系
改善剤、冠状動脈硬化予防剤、免疫調整剤、Ml感染防
御増進剤、プロスタグランジン−トロンボキサン代謝改
蕾剤などの医薬として有用である。
本発明化合物は毒性が低く、そのt−もしくは自体会知
の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬
組成物〔例、錠剤、カプセル剤(ソフトカプセル、マイ
クロカデセ〃を含む)、液剤、注射剤、坐剤〕として経
口的もしくは非経口的に安全に投与することができる。
の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合した医薬
組成物〔例、錠剤、カプセル剤(ソフトカプセル、マイ
クロカデセ〃を含む)、液剤、注射剤、坐剤〕として経
口的もしくは非経口的に安全に投与することができる。
投与量は投与対象、投与ルート、症状などによっても異
なるが、たとえば、成人の喘息患者に対して経口投与す
る場合、通常1回量として約0.1す/kq〜20’!
I/kli体重程度、好ましくは0.211v/k(1
〜10 Ml/kg体重程度を1日1〜2回程度投与す
るのが好都合である。
なるが、たとえば、成人の喘息患者に対して経口投与す
る場合、通常1回量として約0.1す/kq〜20’!
I/kli体重程度、好ましくは0.211v/k(1
〜10 Ml/kg体重程度を1日1〜2回程度投与す
るのが好都合である。
化合物(It)はつぎの方法によって製造することがで
きる。化合物(πa)は一般式 (式中、R”、 R”、 R3,R’、 Z 、 k
、 mおよびnは前記と同意義であシ、R7はメトキシ
メチル基、ベンジμ基、2−テトヲヒドロピラ=〜基を
、R8は水素原子、メトキシメチルオキシ基、2−テト
ツヒドロピラ=〃オキシ基、ベンジルオキシ基を示す。
きる。化合物(πa)は一般式 (式中、R”、 R”、 R3,R’、 Z 、 k
、 mおよびnは前記と同意義であシ、R7はメトキシ
メチル基、ベンジμ基、2−テトヲヒドロピラ=〜基を
、R8は水素原子、メトキシメチルオキシ基、2−テト
ツヒドロピラ=〃オキシ基、ベンジルオキシ基を示す。
)で表わされる化合物を加水分解または接触還元して脱
保護することによって得ることができる。
保護することによって得ることができる。
この加水分解反応は、含水有機溶媒(例、メタノ−ρ、
エタノーμ、ジオキサイ、アセトニトリル、1.2−ジ
メトキシエタン)中、酸性触媒(例、p−トルエンスル
ホン酸、カンファースルホン酸、過塩素酸)の仔在下に
0〜40℃の温度範囲で行われる。また、ベンジル基の
除去反応はパラジウムまたは白金系触媒を用いて接触還
元を行うことによシ容易に実施できる。
エタノーμ、ジオキサイ、アセトニトリル、1.2−ジ
メトキシエタン)中、酸性触媒(例、p−トルエンスル
ホン酸、カンファースルホン酸、過塩素酸)の仔在下に
0〜40℃の温度範囲で行われる。また、ベンジル基の
除去反応はパラジウムまたは白金系触媒を用いて接触還
元を行うことによシ容易に実施できる。
化合物(II)中、一般式
(式中、Hl、 R2,R3,R7,R8およびnは前
記と同意義であり、Ylはメチル基、ヒドロキVメチ/
I/基、力pボキシル基また状ア〃コキシカルボニμ基
を示す、、)で表わされる化合物は一般式(式中、R3
,R’/、 R8,ylおよびnは前記と同意義であJ
)、R9,RIOはいずれか一方が水素原子で他方性水
素原子、メチル基またはメトキシ基を示す)で表わされ
る化合物に一般式 %式%() (式中、R11は炭素数3〜12の二または三級の炭素
で結合する基を、Xi B水酸基、アセトキシ基または
ハロゲン原子を示す。)で表わされる化合物を酸触媒の
存在下縮合させることにより得ることができる。本縮合
反応社無極性溶媒(例、メチレンクルフィト、クロロホ
μム、ベンゼン、トμエン、イソプロピ〃エーテA/、
1.2−ジクロμエタン、1.1.2.2−テトフクロ
ロエタン)中酸触謀(例、三フッ化ホウ素エチルエーテ
ル、塩化アルミニウム、塩化スズ、p−トルエンスルホ
ン酸、D−力ンファースμホン酸)の存在下に10−1
00℃の温度範囲で行われ、好ましくは50℃から80
℃である。
記と同意義であり、Ylはメチル基、ヒドロキVメチ/
I/基、力pボキシル基また状ア〃コキシカルボニμ基
を示す、、)で表わされる化合物は一般式(式中、R3
,R’/、 R8,ylおよびnは前記と同意義であJ
)、R9,RIOはいずれか一方が水素原子で他方性水
素原子、メチル基またはメトキシ基を示す)で表わされ
る化合物に一般式 %式%() (式中、R11は炭素数3〜12の二または三級の炭素
で結合する基を、Xi B水酸基、アセトキシ基または
ハロゲン原子を示す。)で表わされる化合物を酸触媒の
存在下縮合させることにより得ることができる。本縮合
反応社無極性溶媒(例、メチレンクルフィト、クロロホ
μム、ベンゼン、トμエン、イソプロピ〃エーテA/、
1.2−ジクロμエタン、1.1.2.2−テトフクロ
ロエタン)中酸触謀(例、三フッ化ホウ素エチルエーテ
ル、塩化アルミニウム、塩化スズ、p−トルエンスルホ
ン酸、D−力ンファースμホン酸)の存在下に10−1
00℃の温度範囲で行われ、好ましくは50℃から80
℃である。
これらの反応に用いられる酸触媒としては、た、!−1
tfll硫酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エチ
μエーテルなどがあげられる。零縮合反応は、化合物(
M)の溶媒に対する溶解性および酸触媒と化合物(IT
)の反応性に依存するため反応触媒を化合物(If)と
(IT)の組み合せに応じて適宜変える必要がある。使
用する酸触媒の量は化合物CM)に対して1モμ当量か
ら10モル当量の範囲であるう反応時間は4〜20時間
である。
tfll硫酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エチ
μエーテルなどがあげられる。零縮合反応は、化合物(
M)の溶媒に対する溶解性および酸触媒と化合物(IT
)の反応性に依存するため反応触媒を化合物(If)と
(IT)の組み合せに応じて適宜変える必要がある。使
用する酸触媒の量は化合物CM)に対して1モμ当量か
ら10モル当量の範囲であるう反応時間は4〜20時間
である。
化合物(I[b)れ一般式
(式中、R1,R2,R3,H%、 R8およびnは前
記と同意軸であシ、y2 d水酸基を示す。)で表わさ
れる化合物をハロゲン化することによシ一般式(式中、
R1,R2,R3,R) R8およびnは前記と同意義
でちゃ、x2社ハリゲン原子を示すウ )で表わされる
化合物を得、ついでこれを塩基の存在下一般式 %式%) (式中、Z、におよびmは前記と同意義であり、Y3は
水素原子、水酸基、力μホキシル基、アμコキVカμボ
ニ/l’基または2−テトラヒドロピラニルオキシ基を
示す。)で表わされる化合物と縮合反応させることkよ
って製造することができる。
記と同意軸であシ、y2 d水酸基を示す。)で表わさ
れる化合物をハロゲン化することによシ一般式(式中、
R1,R2,R3,R) R8およびnは前記と同意義
でちゃ、x2社ハリゲン原子を示すウ )で表わされる
化合物を得、ついでこれを塩基の存在下一般式 %式%) (式中、Z、におよびmは前記と同意義であり、Y3は
水素原子、水酸基、力μホキシル基、アμコキVカμボ
ニ/l’基または2−テトラヒドロピラニルオキシ基を
示す。)で表わされる化合物と縮合反応させることkよ
って製造することができる。
この結合反応は化合物(■)における2によって使用す
る塩基性反応条件が異なる。例えば2が−C=C−基で
ある場合、塩基性試薬としてn−ブチμリチウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミドが用
いられる。一方、2がトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウムな線化合物(VI)とイソ酪酸エステμと
を塩基の存在下に縮合させる仁とによっても製造するこ
とができる。この場合塩基としてはリチウムイソプリビ
ルアミドが好ましく用いられる。いずれも塩基性条件下
の縮合反応は常法公知の反応を用いて行われる。
る塩基性反応条件が異なる。例えば2が−C=C−基で
ある場合、塩基性試薬としてn−ブチμリチウム、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミドが用
いられる。一方、2がトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウムな線化合物(VI)とイソ酪酸エステμと
を塩基の存在下に縮合させる仁とによっても製造するこ
とができる。この場合塩基としてはリチウムイソプリビ
ルアミドが好ましく用いられる。いずれも塩基性条件下
の縮合反応は常法公知の反応を用いて行われる。
本発明の化合物(I)はキノン核に二または三級炭素で
結合するかさ高い基を有し、この特徴ある構造によシ生
体内代謝による不活化反応を受けにくく、公知のキノン
化合物に比べて血中での薬剤有効濃度を長時間維持する
ことができ、低薬用量で優れた薬効を示す。
結合するかさ高い基を有し、この特徴ある構造によシ生
体内代謝による不活化反応を受けにくく、公知のキノン
化合物に比べて血中での薬剤有効濃度を長時間維持する
ことができ、低薬用量で優れた薬効を示す。
実施例1 (化合物番号5)
11−(4−イソプリピ1v−2,5−ジメトキシ−3
,6−ジメチμフエエ/%’)−2,7−ウンデカジイ
ン−l−オーA’3.701! (10,0mmole
)をアセトニトリ*(25*/)、水(15Wt)の混
合溶媒に溶解し、水冷下、冷却した硝酸第二セリウム7
ンモニウム16.41F(10x3mmole)50%
アセトニトリ〃水(’35’w/)、溶液を30分にわ
たって滴下。さらに30分水冷かくはんを続けた後、ア
セトニトリルを減圧留去。残渣にイソプロピルエーテル
を加え抽出。イソプロピ〃エーテμ層をとシ出し、食塩
水洗浄、乾燥(硫酸マグネVウム)、溶媒留去。残留液
をシリカゲルカフムクロマトに付し、精製して(イソプ
ロピμエーテμ溶出)、11−(5−イソプロピA’−
3,6−ジメチ/L’−1,4−ベンゾキノン−2−イ
/I/)−2,7−ウンデカジイン−1−オー/I/3
.069(90%)を得た。
,6−ジメチμフエエ/%’)−2,7−ウンデカジイ
ン−l−オーA’3.701! (10,0mmole
)をアセトニトリ*(25*/)、水(15Wt)の混
合溶媒に溶解し、水冷下、冷却した硝酸第二セリウム7
ンモニウム16.41F(10x3mmole)50%
アセトニトリ〃水(’35’w/)、溶液を30分にわ
たって滴下。さらに30分水冷かくはんを続けた後、ア
セトニトリルを減圧留去。残渣にイソプロピルエーテル
を加え抽出。イソプロピ〃エーテμ層をとシ出し、食塩
水洗浄、乾燥(硫酸マグネVウム)、溶媒留去。残留液
をシリカゲルカフムクロマトに付し、精製して(イソプ
ロピμエーテμ溶出)、11−(5−イソプロピA’−
3,6−ジメチ/L’−1,4−ベンゾキノン−2−イ
/I/)−2,7−ウンデカジイン−1−オー/I/3
.069(90%)を得た。
上記実施例に準じて化合物1〜5および化合物7〜9ま
でを製造した。物性および核磁気共鳴スペクトルデータ
は表1に示した。
でを製造した。物性および核磁気共鳴スペクトルデータ
は表1に示した。
実施例2 (化合物番号6)
11−(5−イソプpピ/l/−3.6−シメチルー1
.4−ベンゾキノン−2−イ/I/)−2,7−ウンデ
カジイン−1−オーA’L70 f (5,Ommol
e ) 、 vアン酸カリウム1.22f(5m3m
mole )にトルエン(15m1)を加え、室温かく
社ん。トリフルオロ酢酸1.881F(5X3.3mm
ole )を5分で滴下。5分後、反応温度t40℃
にあけ、35〜40℃で3時間かく社ん。水を加え不溶
物を炉別し、炉液にイソプロピルエーテルを加え抽出。
.4−ベンゾキノン−2−イ/I/)−2,7−ウンデ
カジイン−1−オーA’L70 f (5,Ommol
e ) 、 vアン酸カリウム1.22f(5m3m
mole )にトルエン(15m1)を加え、室温かく
社ん。トリフルオロ酢酸1.881F(5X3.3mm
ole )を5分で滴下。5分後、反応温度t40℃
にあけ、35〜40℃で3時間かく社ん。水を加え不溶
物を炉別し、炉液にイソプロピルエーテルを加え抽出。
有機層をとシ出し、食塩水洗浄。
乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトに付し、r*sして(イソプロピルエ
ーテμ溶出)、1l−(5−イソプロピA’−3,6−
ジメチ#−1,4−ベンゾキノン−2−イ/L’)−2
、7−ウンゾカジイニμ カーバメイト1.20 #
(63%)を得た。
ルカラムクロマトに付し、r*sして(イソプロピルエ
ーテμ溶出)、1l−(5−イソプロピA’−3,6−
ジメチ#−1,4−ベンゾキノン−2−イ/L’)−2
、7−ウンゾカジイニμ カーバメイト1.20 #
(63%)を得た。
物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表1に示した
。
。
(以下徐−白2
実施例3 (化合物番号12)
9−(5−イソプロピA/3 e 6−ジメチ〜−1,
4−ベンゾキノン−2−イル)−2−ノニニA/−1−
オー/l/632WC2mmole )の7セ)ン(1
0w/)溶液に室温下ジョーンズ試薬(L5d)を15
分で滴下。さらに30分室温でかくはん後、アセトンを
減圧で留去。残渣にイソプロビルエーテA/、水を加え
て抽出。イソプロピμエーテA/層をと)出し、食塩水
で洗浄、乾燥、溶媒留去、、残渣をイソプロピμエーテ
μに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、イ
ソプロピルエーテル−酢酸エチ/l’(5:1)で溶出
し、目的物の画分を濃縮すると9−(5−インプロピ/
I/−3,6−ジメチ/I/−1,4−ベンゾキノン−
2−イ/L/)−2−ノニン酸468m’!11(71
%)が得られた。
4−ベンゾキノン−2−イル)−2−ノニニA/−1−
オー/l/632WC2mmole )の7セ)ン(1
0w/)溶液に室温下ジョーンズ試薬(L5d)を15
分で滴下。さらに30分室温でかくはん後、アセトンを
減圧で留去。残渣にイソプロビルエーテA/、水を加え
て抽出。イソプロピμエーテA/層をと)出し、食塩水
で洗浄、乾燥、溶媒留去、、残渣をイソプロピμエーテ
μに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、イ
ソプロピルエーテル−酢酸エチ/l’(5:1)で溶出
し、目的物の画分を濃縮すると9−(5−インプロピ/
I/−3,6−ジメチ/I/−1,4−ベンゾキノン−
2−イ/L/)−2−ノニン酸468m’!11(71
%)が得られた。
物性および核磁気共鳴スペクトルデータは表1に示した
。
。
実験例15−リポキシゲナーゼ阻害作用RBL−1m胞
(rat baaophilic leukemiao
ells ) 107個をM CM (mast ee
ll medium)α5dに懸濁し、これにあらかじ
めII4整した被検液(M CI 0.5 K! 、ア
ラキドン酸50μ9.A−2318710μリ 、キノ
ン化合物の最終濃度が1μMから成る)を加え、37p
で20分間反応を行う。反応後、エタノ−1v4sy/
と内部基t$薬として1.4−ジメトキs/−2−メチ
ル−3−(3−メトキシプロピル)ナフタレンを加えよ
く振シまぜたのち、室温で10分間放置する。ついで遠
心機(2000回転/分)に10分間かけ、上澄液を分
離する。この上澄液を減圧下に乾固する。
(rat baaophilic leukemiao
ells ) 107個をM CM (mast ee
ll medium)α5dに懸濁し、これにあらかじ
めII4整した被検液(M CI 0.5 K! 、ア
ラキドン酸50μ9.A−2318710μリ 、キノ
ン化合物の最終濃度が1μMから成る)を加え、37p
で20分間反応を行う。反応後、エタノ−1v4sy/
と内部基t$薬として1.4−ジメトキs/−2−メチ
ル−3−(3−メトキシプロピル)ナフタレンを加えよ
く振シまぜたのち、室温で10分間放置する。ついで遠
心機(2000回転/分)に10分間かけ、上澄液を分
離する。この上澄液を減圧下に乾固する。
濃縮液に60%含水メタノール溶液(0,5wl )を
加える。この溶液を100μjと夛、高速液体クロマト
グラフィーに付し、5−HETE(5−hydroxy
eicoaatetraenoio aoid )の
定量を行う。5−HgTEは237 nmの吸収を紫外
線吸収モニターで測定。
加える。この溶液を100μjと夛、高速液体クロマト
グラフィーに付し、5−HETE(5−hydroxy
eicoaatetraenoio aoid )の
定量を行う。5−HgTEは237 nmの吸収を紫外
線吸収モニターで測定。
5−fllTP!の生成抑制率(II)は(1−−)×
100 で表わされる。aはキノン化合物を含まないと
きの内部標準のピークで補正したピーク高または面積値
を、bはキノン化合物を含んでいるときの内部標準のピ
ークで補正したピーク高またはピーク面積を表わす。
100 で表わされる。aはキノン化合物を含まないと
きの内部標準のピークで補正したピーク高または面積値
を、bはキノン化合物を含んでいるときの内部標準のピ
ークで補正したピーク高またはピーク面積を表わす。
結果線表2に示す、とおシ、5−HETI:の強い産生
抑制作用を示した。
抑制作用を示した。
表25−リポキシゲナーゼ阻害作用
*被検体としてのキノン化合物の最終濃度(10−’M
)における5−リポキシゲナーゼ阻害率を示す。
)における5−リポキシゲナーゼ阻害率を示す。
参考例1 (化合物番号1)
2.5−ジメチA/−1,4−ベンゾキノン25.01
(0,184mole )をエチfi/ニーffi/(
500胃l)に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウ
ム64.Of(0,184X2mole )水(500
w/)溶液を加え、激しくかくはん(10分)。
(0,184mole )をエチfi/ニーffi/(
500胃l)に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウ
ム64.Of(0,184X2mole )水(500
w/)溶液を加え、激しくかくはん(10分)。
エーテμ層をとシ出し、食塩水洗浄、乾燥(@酸マグネ
シウム)、エーテル留去してハイドロキノン体を得た。
シウム)、エーテル留去してハイドロキノン体を得た。
ハイドロキノン体をジメチμホμムアミド(350r/
)K溶解し、窒素気流下、水冷かくはん。水素化す)リ
ウム(60%、油性)1 N911 (0,1B 4
x 12 mmole)を10分にわたって加え、さら
に10分水冷かくはんを続けた。
)K溶解し、窒素気流下、水冷かくはん。水素化す)リ
ウム(60%、油性)1 N911 (0,1B 4
x 12 mmole)を10分にわたって加え、さら
に10分水冷かくはんを続けた。
つぎに、ヨウ化メチIv6a3f(0,184xZ5m
mole )を20分で滴下し、さらに20分水冷かく
はんを続けた。注意深く氷水を加えて反応を止め、イソ
プpビμエーテ*(600Wl)を加えて抽出。イソプ
ロピ〃エーテlv層をとり出し、水洗、食塩水洗浄、乾
燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。析出結晶を冷イソ
プロピ〃エーテ/I//ヘキサン(1:1)で洗浄して
、1.4−ジメトキシ−2,5−ジメチルベンゼン28
.79<94%。
mole )を20分で滴下し、さらに20分水冷かく
はんを続けた。注意深く氷水を加えて反応を止め、イソ
プpビμエーテ*(600Wl)を加えて抽出。イソプ
ロピ〃エーテlv層をとり出し、水洗、食塩水洗浄、乾
燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。析出結晶を冷イソ
プロピ〃エーテ/I//ヘキサン(1:1)で洗浄して
、1.4−ジメトキシ−2,5−ジメチルベンゼン28
.79<94%。
ap、106゜5〜107.5℃)を得た。
この1.4−ジメトキシ−2,5−ジメチルベンゼン1
6.69(α10mole)のジクロルメタン(100
g?)溶液を氷冷し、ジクロμメチμメチμエーテ/I
’28.8 fl (0,25mole )ジクロルメ
タン(2011!l)溶液を加え、ついで四塩化チタン
27,5バ/(0,25mole)ジクロルメタン(3
0−)溶液を30分にわ九って滴下。滴下後、水浴を杜
ずし、室温で2時間かくはん。氷水に反応液をあ妙、3
0分室温でかくはん。ジクロルメタン層をとり出し、水
洗、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去つ残渣をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、精製して(ヘキサン/イ
ソプpビルエーテ/L/#出)、2.5−ジメトキシ−
3,6−シメチルベンズアルデヒド1&!M(95%、
鳳pse〜57℃、イソプロピμエーテ/L//ヘキサ
ン再結)を得た。
6.69(α10mole)のジクロルメタン(100
g?)溶液を氷冷し、ジクロμメチμメチμエーテ/I
’28.8 fl (0,25mole )ジクロルメ
タン(2011!l)溶液を加え、ついで四塩化チタン
27,5バ/(0,25mole)ジクロルメタン(3
0−)溶液を30分にわ九って滴下。滴下後、水浴を杜
ずし、室温で2時間かくはん。氷水に反応液をあ妙、3
0分室温でかくはん。ジクロルメタン層をとり出し、水
洗、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去つ残渣をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、精製して(ヘキサン/イ
ソプpビルエーテ/L/#出)、2.5−ジメトキシ−
3,6−シメチルベンズアルデヒド1&!M(95%、
鳳pse〜57℃、イソプロピμエーテ/L//ヘキサ
ン再結)を得た。
参考例2 (化合物番号3)
2.6−ジメチ/I/−1,4−ベンゾキノン13.6
9(0,10mole )t−エチy=−チル(300
g/)K溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム34
.8 ’I C0,20mole )水(300gり溶
液を加え激しくかくはん(10分)。エーテル層をとシ
出し、食塩水洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、エーチ
ル留夫してハイドロキノン体を得た。ハイドロキノン体
にトルエン(15(lye)を加え、さらに2,3−ジ
ヒドロフラン77f(Q、l l mole ) 、
D−力ンファーヌyホン酸0.124’ (0,10x
1/200 mole )を加え、30分室温でか〈
社ん。ついで、D−力ンファースμホン酸(1,01)
を追加して60℃で2時間かくはん。
9(0,10mole )t−エチy=−チル(300
g/)K溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム34
.8 ’I C0,20mole )水(300gり溶
液を加え激しくかくはん(10分)。エーテル層をとシ
出し、食塩水洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、エーチ
ル留夫してハイドロキノン体を得た。ハイドロキノン体
にトルエン(15(lye)を加え、さらに2,3−ジ
ヒドロフラン77f(Q、l l mole ) 、
D−力ンファーヌyホン酸0.124’ (0,10x
1/200 mole )を加え、30分室温でか〈
社ん。ついで、D−力ンファースμホン酸(1,01)
を追加して60℃で2時間かくはん。
空冷後、炭酸水素ナトリウふ水を加えて抽出。トルエン
層をとシ出し、食塩水洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)
、トルエン留去。残渣をイソプロピルエーテルで再結し
て、2−(2−テトラハイドロフリ#)−3,5−ジメ
チμハイドロキノン16.7f(80%、 m、p、1
51〜152℃)を得た。
層をとシ出し、食塩水洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)
、トルエン留去。残渣をイソプロピルエーテルで再結し
て、2−(2−テトラハイドロフリ#)−3,5−ジメ
チμハイドロキノン16.7f(80%、 m、p、1
51〜152℃)を得た。
上記で得た2−(2−テトラハイドルフリル)−3,5
−ジメチ〃ハイドレキノン15.69(7&0臆mol
e )をジメチμホ〃ムアミド(200ゴ)に溶解し、
窒素気流下、水冷かく紘ん。水素化デトリウふ(60%
、油性)6.6011(75X@ 2 mmole )
を10分にわたって加え、さらに10分水冷かくはんを
続けた。つぎにヨウ化メチA/26.69 (75X
2.5 mmole)を15分で滴下ル、さらに15分
水冷かくはんを続けた。注意深く、氷水を加えて反応を
止め、イソデロピルエーテ*(300m/)を加えて抽
出。イソプロピμエーテ/L’層をとシ出し、水洗1食
塩水洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。残留
液をシリカゲルカラムクロマトグツフィーに付し、精製
して(イソプ四ヒμエーテ/I//ヘキサン溶出)、1
−(2−テトラハイドロフリ/L/)−2,5−ジメト
キシ−4,6−ジメチルベンゼン16.69C94%)
を得た。
−ジメチ〃ハイドレキノン15.69(7&0臆mol
e )をジメチμホ〃ムアミド(200ゴ)に溶解し、
窒素気流下、水冷かく紘ん。水素化デトリウふ(60%
、油性)6.6011(75X@ 2 mmole )
を10分にわたって加え、さらに10分水冷かくはんを
続けた。つぎにヨウ化メチA/26.69 (75X
2.5 mmole)を15分で滴下ル、さらに15分
水冷かくはんを続けた。注意深く、氷水を加えて反応を
止め、イソデロピルエーテ*(300m/)を加えて抽
出。イソプロピμエーテ/L’層をとシ出し、水洗1食
塩水洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。残留
液をシリカゲルカラムクロマトグツフィーに付し、精製
して(イソプ四ヒμエーテ/I//ヘキサン溶出)、1
−(2−テトラハイドロフリ/L/)−2,5−ジメト
キシ−4,6−ジメチルベンゼン16.69C94%)
を得た。
参考例3 (化合物番号4)
ジイソプロピルアミン3.81 ntc 22.7 X
1.2闘o1e )無水テ)フヒドロフヲン(4M)
溶液にアルゴン雰囲気下、−20℃でn−ブチルリチウ
ム・ヘキサン溶液1 a6d(22,7x 1.1 m
mole )を10分で滴下し、さらに−20〜−5
℃で10分かく拡ん。−20℃とし、ジエチμホ 、
スホノ酢酸!?A’!L599 (2z’y、x 1.
1mn+ole)テトラヒドロフラン(15s+t)溶
液を10分で滴下。−20〜−5℃で10分かく拡ん後
、−加℃とし2.5−ジメus’−3.6−ジメチμベ
ンX11L’f”ヒF4.40 fl (22,7mf
f+ole )テトラヒドロフフン(20d)溶液を1
0分で滴下。
1.2闘o1e )無水テ)フヒドロフヲン(4M)
溶液にアルゴン雰囲気下、−20℃でn−ブチルリチウ
ム・ヘキサン溶液1 a6d(22,7x 1.1 m
mole )を10分で滴下し、さらに−20〜−5
℃で10分かく拡ん。−20℃とし、ジエチμホ 、
スホノ酢酸!?A’!L599 (2z’y、x 1.
1mn+ole)テトラヒドロフラン(15s+t)溶
液を10分で滴下。−20〜−5℃で10分かく拡ん後
、−加℃とし2.5−ジメus’−3.6−ジメチμベ
ンX11L’f”ヒF4.40 fl (22,7mf
f+ole )テトラヒドロフフン(20d)溶液を1
0分で滴下。
ついで、−20〜lO℃で2時間かく轄ん。氷冷し、1
M塩酸を加えて反応を止め、イソプロピμエーテμ9食
塩を加えて抽出。有機層をとシ出し、飽和食塩水洗浄、
乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。残渣をVリカゲ
μカラムク!マドに付し、精製して(ヘキサン/イソプ
ロピμエーテμ溶出)、(2,5−ジメトキシ−3,6
−ジメチ〃)ケイ皮酸エチμ5.6:1(94%)を得
た。
M塩酸を加えて反応を止め、イソプロピμエーテμ9食
塩を加えて抽出。有機層をとシ出し、飽和食塩水洗浄、
乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。残渣をVリカゲ
μカラムク!マドに付し、精製して(ヘキサン/イソプ
ロピμエーテμ溶出)、(2,5−ジメトキシ−3,6
−ジメチ〃)ケイ皮酸エチμ5.6:1(94%)を得
た。
(2,5−ジメトキy−3、@−ジメチlv)ケイ皮酸
エチ#163 IF (2L3 mmole )エタノ
−μ(60m+/)溶液に酸化白金(0,21F)を加
え、室温下、接触還元を3時間行なった。触媒を枦別し
、エタノールを減圧留去、、歿渣をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、lf[!して(ヘキサン/イソデロピル
エーテμ溶出)、3−(2,5−ジメトキシ−3,6−
ジメチμフエニA/)プロピオン酸エチ/L15.55
F(98%)を得た。
エチ#163 IF (2L3 mmole )エタノ
−μ(60m+/)溶液に酸化白金(0,21F)を加
え、室温下、接触還元を3時間行なった。触媒を枦別し
、エタノールを減圧留去、、歿渣をシリカゲルカラムク
ロマトに付し、lf[!して(ヘキサン/イソデロピル
エーテμ溶出)、3−(2,5−ジメトキシ−3,6−
ジメチμフエニA/)プロピオン酸エチ/L15.55
F(98%)を得た。
参考例4 (化合物番号5)
ジメチルスルホキシド(250yt)に窒素気流下、室
温でナトリウムアミド6.05f(50x3、1 mm
ole )を加え、10分かくはん。つぎに、臭化4−
カルボキシ1ブチルトリフエニルホスホニウム33.2
9 (50X 1.5 mmole)を15分で加え、
さらに30分室温でかくはん。りbで、2゜5−ジメト
キシ−3,6−ジメチルベンズアルデヒド9.7Of
(50,0mmole)を1o分で加え、さらに30分
室温でかくはん。氷冷し、希塩酸を加えて反応を止め、
エチルエーテルを加えて抽出。
温でナトリウムアミド6.05f(50x3、1 mm
ole )を加え、10分かくはん。つぎに、臭化4−
カルボキシ1ブチルトリフエニルホスホニウム33.2
9 (50X 1.5 mmole)を15分で加え、
さらに30分室温でかくはん。りbで、2゜5−ジメト
キシ−3,6−ジメチルベンズアルデヒド9.7Of
(50,0mmole)を1o分で加え、さらに30分
室温でかくはん。氷冷し、希塩酸を加えて反応を止め、
エチルエーテルを加えて抽出。
エチルエーテル層をとシ出し、水洗9食塩水洗浄後、I
N水酸化ナトリウム(200yt)を加え抽出。水層を
とシ出し、リン酸を加え酸性とし、イソプロピルエーテ
ルを加えて抽出。イソプロピルエーテル層をとり出し、
水洗9食塩水洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留
去して粗縮合体(15,59)を得た。一方、メタノ−
1vc7sr;i)を−10℃に冷却し、塩化チオニ/
L/7.21 WIC50x 2 mmole )を1
0分で滴下。10分後、粗縮合体(15,59)メタノ
−7’ (50wt ) 接液を20分で滴下。10分
後、水浴をはずし、室温で30分かくはん。溶媒留去し
、残渣にイソプロピルエーテル、水を加えて抽出。イソ
プロピルエーテル層を食塩水で洗浄、乾燥(硫酸マグネ
シウム)。
N水酸化ナトリウム(200yt)を加え抽出。水層を
とシ出し、リン酸を加え酸性とし、イソプロピルエーテ
ルを加えて抽出。イソプロピルエーテル層をとり出し、
水洗9食塩水洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留
去して粗縮合体(15,59)を得た。一方、メタノ−
1vc7sr;i)を−10℃に冷却し、塩化チオニ/
L/7.21 WIC50x 2 mmole )を1
0分で滴下。10分後、粗縮合体(15,59)メタノ
−7’ (50wt ) 接液を20分で滴下。10分
後、水浴をはずし、室温で30分かくはん。溶媒留去し
、残渣にイソプロピルエーテル、水を加えて抽出。イソ
プロピルエーテル層を食塩水で洗浄、乾燥(硫酸マグネ
シウム)。
sgm夫。残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー
に付し、精製して(イソプロピルエーテル溶出)、6−
(2,5−ジメトキシ−3,6−シメチルフエニ/’L
’)−5−ヘキセン酸メチA/12.2f(84%)を
得た。
に付し、精製して(イソプロピルエーテル溶出)、6−
(2,5−ジメトキシ−3,6−シメチルフエニ/’L
’)−5−ヘキセン酸メチA/12.2f(84%)を
得た。
上記で得た6−(2,5−ジメトキシ−3,6−ジメチ
μフエニA/)−5−ヘキセン酸メチル112 f (
418mmole)のエタノ−fi/(120WIt)
溶液に酸化白金(0,619)を加え、室温下、接触還
元を3時間行なった。触媒を炉別し、エタノ−μを減圧
留去。残渣をシリカゲμカラムクpマトグフフイーに付
し、精製して(イソプロピルエーテル溶出)、6−(2
,5−ジメトキシ−3,6−ジメチμフエ二μ)ヘキサ
ン酸メチ/’L’lL8g(96%)を得たう 参考例5 (化合物番号7) 1−(2−テトラハイドルフリ/L’)−2’、5−ジ
メトキシ−4,6−ジメチルベンゼン10.Of(42
,4mmole )の酢酸(150寓Jり溶液に5%パ
ラジウム−炭素(1,0−)、70%過塩素酸(0,3
0*/)を加え、70℃で接触還元を2..5時間行な
った。空冷後、水(10*/)を加え、触媒を炉別し、
酢酸を減圧留去。残渣にイソゾロ、ピルエーテル、水を
加えて抽出。イソプロピルエーテル層をとシ出し、炭酸
水素ナトリウム水溶液9食塩水で順次洗浄、乾燥(vL
酸マグネシウム)、溶媒留去。残渣をメタノ−/L’
(60ml )に溶解し、3N水酸化ナトリウム(30
yl)を加え、室温で1時間かくはん。メタノールを減
圧留去し、残渣にイソプロピルエーテμを加え抽出。イ
ソプロピルエーテル層/層をとシ出し、食塩水洗浄、乾
燥(fi!酸マグネシウム)、溶媒留去。Mfiをシリ
カゲμカラムクロヤトグツフイーに付し、精製して(イ
ソプロピルエーテル溶出)、4−(2,5−ジメトキシ
−4,6−シメチルフエニ/L/)ブタノール5.2S
tC52%)を得た。
μフエニA/)−5−ヘキセン酸メチル112 f (
418mmole)のエタノ−fi/(120WIt)
溶液に酸化白金(0,619)を加え、室温下、接触還
元を3時間行なった。触媒を炉別し、エタノ−μを減圧
留去。残渣をシリカゲμカラムクpマトグフフイーに付
し、精製して(イソプロピルエーテル溶出)、6−(2
,5−ジメトキシ−3,6−ジメチμフエ二μ)ヘキサ
ン酸メチ/’L’lL8g(96%)を得たう 参考例5 (化合物番号7) 1−(2−テトラハイドルフリ/L’)−2’、5−ジ
メトキシ−4,6−ジメチルベンゼン10.Of(42
,4mmole )の酢酸(150寓Jり溶液に5%パ
ラジウム−炭素(1,0−)、70%過塩素酸(0,3
0*/)を加え、70℃で接触還元を2..5時間行な
った。空冷後、水(10*/)を加え、触媒を炉別し、
酢酸を減圧留去。残渣にイソゾロ、ピルエーテル、水を
加えて抽出。イソプロピルエーテル層をとシ出し、炭酸
水素ナトリウム水溶液9食塩水で順次洗浄、乾燥(vL
酸マグネシウム)、溶媒留去。残渣をメタノ−/L’
(60ml )に溶解し、3N水酸化ナトリウム(30
yl)を加え、室温で1時間かくはん。メタノールを減
圧留去し、残渣にイソプロピルエーテμを加え抽出。イ
ソプロピルエーテル層/層をとシ出し、食塩水洗浄、乾
燥(fi!酸マグネシウム)、溶媒留去。Mfiをシリ
カゲμカラムクロヤトグツフイーに付し、精製して(イ
ソプロピルエーテル溶出)、4−(2,5−ジメトキシ
−4,6−シメチルフエニ/L/)ブタノール5.2S
tC52%)を得た。
参考例6 (化合物番号8)
無水ピリジン(100*/)Kかきまぜながら、15〜
20℃でよく乾燥し九五酸化クロム11.3f(1&9
x6mmole)を少しずつ注意り、テ加、t、橙黄色
かゆ状溶液を調製。この溶液に4−(2。
20℃でよく乾燥し九五酸化クロム11.3f(1&9
x6mmole)を少しずつ注意り、テ加、t、橙黄色
かゆ状溶液を調製。この溶液に4−(2。
5−ジメトキV−4.6−ジメチμフエニ/L’)フタ
ノー/I’450 II (1&9 mole)のピリ
ジンC30d)溶液を加え、室温で一晩かくはん(16
時間)。反応液を氷水にあけ、ジクロルメタン抽出。ジ
クロμメタン層をとシ出し、溶媒留去。残渣にイソプロ
ピμエーテA/、Ill塩酸を加え抽出。
ノー/I’450 II (1&9 mole)のピリ
ジンC30d)溶液を加え、室温で一晩かくはん(16
時間)。反応液を氷水にあけ、ジクロルメタン抽出。ジ
クロμメタン層をとシ出し、溶媒留去。残渣にイソプロ
ピμエーテA/、Ill塩酸を加え抽出。
イソプロピルエーテル層をとシ出し、食塩水洗浄。
つぎに、イソプロピルエーテル層に1M水酸化ナトリウ
ム(100m)を加え抽出。水層をとシ出し、10%リ
ン酸水溶液を加え、酸性とした後、イソプロピルエーテ
ル抽出。イソプロピルエーテ/L/層をとシ出し、食塩
水洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。残渣を
シリカグルカラムクロマトに付し、精製して(イソプロ
ピルエーテル溶出)、4−C2,5−ジメトキシ−4,
6−ジメチμフ壬二/L/)酪酸3.32f(70%、
1p291〜92℃、イソプロピルエーテル再結)を得
た。
ム(100m)を加え抽出。水層をとシ出し、10%リ
ン酸水溶液を加え、酸性とした後、イソプロピルエーテ
ル抽出。イソプロピルエーテ/L/層をとシ出し、食塩
水洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。残渣を
シリカグルカラムクロマトに付し、精製して(イソプロ
ピルエーテル溶出)、4−C2,5−ジメトキシ−4,
6−ジメチμフ壬二/L/)酪酸3.32f(70%、
1p291〜92℃、イソプロピルエーテル再結)を得
た。
参考例7 (化合物番号11)
6−(2,5−ジメトキシ−3,6−ジメチμフエニA
/)ヘキサンNZメチA/2.94f(10,Ommo
le )イソプロパノ−IV 7.66 we (0
,10mole)溶液に、80℃で濃硫酸(5,Oボン
を5分で滴下し、さらに−晩(15時間)80℃でかく
はんを続けた。空冷後、氷水、イソプロピルエーテμを
加えて抽出。イソプロピルエーテlV層をとり出し、食
塩水洗浄、乾!(硫酸マグネシウム)、溶媒留去して粗
細合体を得た。一方、メタノール(15g/)を−10
セに冷却し、塩化チオニ〃144g/(10x2mmo
le)を5分で滴下。10分後、粗細合体・メタノ−/
’(15ff/)溶液を10分で滴下。10分後、水浴
をはずし、室温で40分かくはん。溶媒留去し、残渣に
イソプロピルエーテル、水を加えて抽出。イソプロビル
エーテル層を食塩水で洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)
、溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグツフィ
ーに付し、精製して(ヘキサン/イソプロビルエーテル
溶出)、6−(4−イソプロピル−2,5−ジメトキシ
−3,6−ジメチμフエニA/)ヘキサン酸イングロビ
/110.5(1(14%)及び6−(4−イソプロピ
/v−2,5−ジメトキシ−3,6−ジメチμフエニ/
L/)ヘキサン酸メチA/258 F (77%)を得
た。
/)ヘキサンNZメチA/2.94f(10,Ommo
le )イソプロパノ−IV 7.66 we (0
,10mole)溶液に、80℃で濃硫酸(5,Oボン
を5分で滴下し、さらに−晩(15時間)80℃でかく
はんを続けた。空冷後、氷水、イソプロピルエーテμを
加えて抽出。イソプロピルエーテlV層をとり出し、食
塩水洗浄、乾!(硫酸マグネシウム)、溶媒留去して粗
細合体を得た。一方、メタノール(15g/)を−10
セに冷却し、塩化チオニ〃144g/(10x2mmo
le)を5分で滴下。10分後、粗細合体・メタノ−/
’(15ff/)溶液を10分で滴下。10分後、水浴
をはずし、室温で40分かくはん。溶媒留去し、残渣に
イソプロピルエーテル、水を加えて抽出。イソプロビル
エーテル層を食塩水で洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)
、溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグツフィ
ーに付し、精製して(ヘキサン/イソプロビルエーテル
溶出)、6−(4−イソプロピル−2,5−ジメトキシ
−3,6−ジメチμフエニA/)ヘキサン酸イングロビ
/110.5(1(14%)及び6−(4−イソプロピ
/v−2,5−ジメトキシ−3,6−ジメチμフエニ/
L/)ヘキサン酸メチA/258 F (77%)を得
た。
参考例8 (化合物番号13)
6−(2,5−ジメトキシ−3,6−ジメ千〃フエニ〃
ンヘキサン酸メチ/L’Z94 f (10,Ommo
le )と7クロヘキサノー/I/10.5m/(0
,10mole )との溶液に80℃で濃硫m(5,O
r/)を5分で滴下し、さらに2時間80℃でかくはん
を続けた。以下、参考例7と同様にして、6−(4−シ
クロヘキジ/l/−2,5−ジメトキs’−3* 6−
シメチルフエニ/I/)ヘキサン酸シクロヘキシ!0.
96fC22%)及び6−(4−シクロヘキシA/−2
,5−ジメトキ!’−3,6−ジメチμフエニ/L/)
ヘキサン酸メチ/L’λ4fl(66%)を得た。
ンヘキサン酸メチ/L’Z94 f (10,Ommo
le )と7クロヘキサノー/I/10.5m/(0
,10mole )との溶液に80℃で濃硫m(5,O
r/)を5分で滴下し、さらに2時間80℃でかくはん
を続けた。以下、参考例7と同様にして、6−(4−シ
クロヘキジ/l/−2,5−ジメトキs’−3* 6−
シメチルフエニ/I/)ヘキサン酸シクロヘキシ!0.
96fC22%)及び6−(4−シクロヘキシA/−2
,5−ジメトキ!’−3,6−ジメチμフエニ/L/)
ヘキサン酸メチ/L’λ4fl(66%)を得た。
参考例9 (化合物番号15)
6−(2,5−ジメトキシ−3,6−ジメチ〃)x =
A/ )ヘキサン酸メチA/2.941F (l Q
、Q Hmole ) シクロペンタノ−A/9.0
?+1!/(0,10mole )溶液に、50℃で
濃硫酸(s、Ow/)を5分で滴下し、さらに2時間5
0℃でかくはんを続けた。以下、参考例7と同t1!に
シて、6−(4−シクロベンチ/l/−2,5−ジメト
キV−3.6−ジメチ〃ブエニル)ヘキサン酸シクロベ
ンチμ0.55f(13%)及び6−(4−Vクロベン
チ、A’−2,5−ジメトキ!/−3,6−シメチルフ
エニ/I/)ヘキサン酸メチA/L88f(80%〕を
得た。
A/ )ヘキサン酸メチA/2.941F (l Q
、Q Hmole ) シクロペンタノ−A/9.0
?+1!/(0,10mole )溶液に、50℃で
濃硫酸(s、Ow/)を5分で滴下し、さらに2時間5
0℃でかくはんを続けた。以下、参考例7と同t1!に
シて、6−(4−シクロベンチ/l/−2,5−ジメト
キV−3.6−ジメチ〃ブエニル)ヘキサン酸シクロベ
ンチμ0.55f(13%)及び6−(4−Vクロベン
チ、A’−2,5−ジメトキ!/−3,6−シメチルフ
エニ/I/)ヘキサン酸メチA/L88f(80%〕を
得た。
参考例10 (化合物番号24)
6−(4−イングロビ1v−2,5−ジメトキシ−3,
6−ジメチ〃フエニμ)ヘキサン醒メチ〃1359(7
,0闘01e)と6−(4−イソプロピ/I/−2,5
−ジメトキシ−3,6−ジメチμフエ二lv)ヘキサン
酸イソプロピ/I10.36 Q (1,OHmole
)を無水エチルエーデIV (30wtl )に溶解
し、水冷下、水素化アルミニウムリチウム0.3011
(&Ommole)を5分にわたって加えた。ついで、
水浴をはずし、室温で1時間かくはん。氷冷し、INN
険峻 30s()を加えて反応を止め、不溶物をハイフ
ロス−パー七μを通してか別。炉液にイソプリビμエー
テμを加え抽出。有+1iIIIIをとシ出し、食塩水
洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグツフィーに付し、精製して(
イソプロピルエーテル溶出)、6−(4−イソプロピ/
I/−2,5−ジメトキV−3,6−’)メチμフエニ
A/)へキサノーA/5L39#(97%)を得た。
6−ジメチ〃フエニμ)ヘキサン醒メチ〃1359(7
,0闘01e)と6−(4−イソプロピ/I/−2,5
−ジメトキシ−3,6−ジメチμフエ二lv)ヘキサン
酸イソプロピ/I10.36 Q (1,OHmole
)を無水エチルエーデIV (30wtl )に溶解
し、水冷下、水素化アルミニウムリチウム0.3011
(&Ommole)を5分にわたって加えた。ついで、
水浴をはずし、室温で1時間かくはん。氷冷し、INN
険峻 30s()を加えて反応を止め、不溶物をハイフ
ロス−パー七μを通してか別。炉液にイソプリビμエー
テμを加え抽出。有+1iIIIIをとシ出し、食塩水
洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグツフィーに付し、精製して(
イソプロピルエーテル溶出)、6−(4−イソプロピ/
I/−2,5−ジメトキV−3,6−’)メチμフエニ
A/)へキサノーA/5L39#(97%)を得た。
参考例1F (化合物番号31)
6−(4−イソプロピ/I/−2,5−ジメトキシ−3
,6−ジメチルフェニル)へキサノーμ3.089(1
0,0mmole) 、 )リエチμアミン2.10y
/(10x 1.5 mmole)をジクロルメタン(
25*/)に溶解し、−5セに冷却。塩化メタンスルホ
ニ/l/1.37 f (10x 1.2mmole)
ジクロルメタン(5N/)溶液を20分にわたって滴下
し、さら[30分、水冷かくはんを続けた。冷水を加え
て反応を止め、ジクロルメタン層をと夛出し、冷希塩酸
1食塩水で順次洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒
留去。残渣をアセトン(50gt)に溶解し、ヨウ化ナ
トリウム4.59(10x3mmole )を加え、5
0℃で2時間かくはん。アセトンを減圧留去し、残渣に
イソプロピμエーテμ、水を加えて抽出。イソプロピρ
エーテ/l/Ai1をとシ出し、食塩水洗浄、乾燥(硫
酸マグネシウム)、溶媒留去。残響波をシリカゲルカラ
ムクロマドグフッイーに付し、精製して(ヘキサン/イ
ソプロピルエーテル溶出)、1−ysラウド6−(4−
イソプロピ/L’−2,5−ジメトキV−3,6−ジメ
チ〃フエニ/I/)ヘキナン3.85F(92%)を得
た。
,6−ジメチルフェニル)へキサノーμ3.089(1
0,0mmole) 、 )リエチμアミン2.10y
/(10x 1.5 mmole)をジクロルメタン(
25*/)に溶解し、−5セに冷却。塩化メタンスルホ
ニ/l/1.37 f (10x 1.2mmole)
ジクロルメタン(5N/)溶液を20分にわたって滴下
し、さら[30分、水冷かくはんを続けた。冷水を加え
て反応を止め、ジクロルメタン層をと夛出し、冷希塩酸
1食塩水で順次洗浄、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒
留去。残渣をアセトン(50gt)に溶解し、ヨウ化ナ
トリウム4.59(10x3mmole )を加え、5
0℃で2時間かくはん。アセトンを減圧留去し、残渣に
イソプロピμエーテμ、水を加えて抽出。イソプロピρ
エーテ/l/Ai1をとシ出し、食塩水洗浄、乾燥(硫
酸マグネシウム)、溶媒留去。残響波をシリカゲルカラ
ムクロマドグフッイーに付し、精製して(ヘキサン/イ
ソプロピルエーテル溶出)、1−ysラウド6−(4−
イソプロピ/L’−2,5−ジメトキV−3,6−ジメ
チ〃フエニ/I/)ヘキナン3.85F(92%)を得
た。
参考例12 (化合物番号42)
1−(2−テトラハイドリピヲニルオキシ)−2,7−
オクタジイン3.05f(11,8X1.25mmol
e )の無水テ)ツヒドロフランC30芦l)溶液にナ
トリウムアミド0.81 #(11,8X1.25X
L 4 mmole )を加え、アルゴン算囲気下、5
0℃で2時間かくはん。つぎに−5℃とし、ヘキサメチ
μホスホロアミド(6ば]を添加し、1−ヨウド−3−
(4−イソプロピ〃二2,5−ジメトキシ−3,6−シ
メチルフエニ/I/)プロパン4.43f (I 18
mmole)のテトフヒドロフフン(18*/)溶液
を10分で滴下。さらに30分、水冷かくはんを続けた
後、水浴をはずし、室温で30分かくはん。氷冷し、飽
和塩化アンモニウム水を加えて反応を止め、イソプロピ
μエーテμを加えて抽出。有機層をとシ出し、飽和食塩
水で洗浄、乾燥(&&酸マグネシウム〕、溶媒留去。残
渣をメタノ−A/(50g1/)に溶解し、p−)ル二
ンス〃ホン酸0.119 (11,8X 1/20韻o
1e )を加え、70℃で15分かくはん。空冷後、炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、溶媒留去つ残
渣にイソプロピルエーテル、水を加えて抽出。イソプロ
ピμエーテlv層をとシ出し、食塩水洗浄、乾燥(硫酸
マグネシウム)、溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムク
ロマドグフッイーに付し、2411して(イソプロピμ
エーテlv溶出)、1l−(4−イソプロピ1v−2,
5−ジメトキシ−3,6−ジメチμフエニIV)−2,
’l−ウンデカジインー1−オー/L/3.96F(9
1%)を得た。
オクタジイン3.05f(11,8X1.25mmol
e )の無水テ)ツヒドロフランC30芦l)溶液にナ
トリウムアミド0.81 #(11,8X1.25X
L 4 mmole )を加え、アルゴン算囲気下、5
0℃で2時間かくはん。つぎに−5℃とし、ヘキサメチ
μホスホロアミド(6ば]を添加し、1−ヨウド−3−
(4−イソプロピ〃二2,5−ジメトキシ−3,6−シ
メチルフエニ/I/)プロパン4.43f (I 18
mmole)のテトフヒドロフフン(18*/)溶液
を10分で滴下。さらに30分、水冷かくはんを続けた
後、水浴をはずし、室温で30分かくはん。氷冷し、飽
和塩化アンモニウム水を加えて反応を止め、イソプロピ
μエーテμを加えて抽出。有機層をとシ出し、飽和食塩
水で洗浄、乾燥(&&酸マグネシウム〕、溶媒留去。残
渣をメタノ−A/(50g1/)に溶解し、p−)ル二
ンス〃ホン酸0.119 (11,8X 1/20韻o
1e )を加え、70℃で15分かくはん。空冷後、炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、溶媒留去つ残
渣にイソプロピルエーテル、水を加えて抽出。イソプロ
ピμエーテlv層をとシ出し、食塩水洗浄、乾燥(硫酸
マグネシウム)、溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムク
ロマドグフッイーに付し、2411して(イソプロピμ
エーテlv溶出)、1l−(4−イソプロピ1v−2,
5−ジメトキシ−3,6−ジメチμフエニIV)−2,
’l−ウンデカジインー1−オー/L/3.96F(9
1%)を得た。
上記参考例によって製造した化合物の物性および核磁気
共鳴スペクトμのデータを表3から表5に示した。
共鳴スペクトμのデータを表3から表5に示した。
(以下余白)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2はいずれか一方が炭素数3〜1
2の二または三級の炭素で結合する基を示し、他方は水
素原子、メチル基またはメトキシ基を示す。R^3は水
素原子またはメチル基を、R^4は置換されていてもよ
いヒドロキシメチル基、エステル化またはアミド化され
ていてもよいカルボキシル基を、Zは−CH=CH−、
−C≡C−、▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を示す
。nは2〜11の整数を、mは0〜3の整数を、kは0
〜5の整数を示す。ただしmが2または3のとき、zお
よびkは〔〕内の繰返し単位において任意に変りうるも
のとする。)で表わされるキノン誘導体。 2、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2はいずれか一方が炭素数3〜1
2の二または三級の炭素で結合する基を示し、他方は水
素原子、メチル基またはメトキシ基を示す。R^3は水
素原子またはメチル基を、R^4は置換されていてもよ
いヒドロキシメチル基、エステル化またはアミド化され
ていてもよいカルボキシル基を、Zは−CH=CH−、
−C≡C−、▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基を、
R^5は水素原子、メチル基、メトキシメチル基、ベン
ジル基、2−テトラヒドロピラニル基を、R^6は水素
原子、水酸基、メトキシ基、メトキシメチルオキシ基、
ベンジルオキシ基、2−テトラヒドロピラニルオキシ基
を、Zは−C≡C−、−CH=CH−、▲数式、化学式
、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
ます▼で示される基を示す。nは2〜11の整数を、k
は0〜5の整数を示す。ただしmが2または3のときZ
およびkは〔〕内の繰返し単位において任意に変りうる
ものとする。)で表わされる化合物と酸化剤とを反応さ
せることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中の各記号は前記と同意義である)で表わされるキ
ノン誘導体の製造法。 3、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2はいずれか一方が炭素数3〜1
2の二または三級の炭素で結合する基を示し、他方は水
素原子、メチル基またはメトキシ基を示す。R^3は水
素原子またはメチル基を、R^4は置換されていてもよ
いヒドロキシメチル基、エステル化またはアミド化され
ていてもよいカルボキシル基を、Zは−CR=CH−、
−C≡C−、▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を示す
。nは2〜11の整数を、mは0〜3の整数を、kは0
〜5の整数を示す。ただしmが2または3のときZおよ
びkは〔〕内の繰返し単位において任意に変りうるもの
とする。)で表わされるキノン誘導体を有効成分として
含んでなる医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16523384A JPS6143132A (ja) | 1984-08-06 | 1984-08-06 | キノン誘導体,その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16523384A JPS6143132A (ja) | 1984-08-06 | 1984-08-06 | キノン誘導体,その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6143132A true JPS6143132A (ja) | 1986-03-01 |
Family
ID=15808386
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16523384A Pending JPS6143132A (ja) | 1984-08-06 | 1984-08-06 | キノン誘導体,その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6143132A (ja) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58154434A (ja) * | 1982-02-09 | 1983-09-13 | ボードン (ユーケイ) リミテツド | 鋳造用鋳型および中子の製造法 |
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US7582317B2 (en) | 2001-09-04 | 2009-09-01 | Loders Croklaan Usa Llc | Food supplements comprising, as a health component, sargahydroquinoic acid or derivative thereof |
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WO2014039917A1 (en) * | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders |
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-
1984
- 1984-08-06 JP JP16523384A patent/JPS6143132A/ja active Pending
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JP2015533794A (ja) * | 2012-09-07 | 2015-11-26 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 酸化ストレス障害を処置するためのベンゾキノン誘導体 |
US9629815B2 (en) | 2012-09-07 | 2017-04-25 | Bioelectron Technology Corporation | Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders |
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