JP2015533794A - 酸化ストレス障害を処置するためのベンゾキノン誘導体 - Google Patents
酸化ストレス障害を処置するためのベンゾキノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015533794A JP2015533794A JP2015531266A JP2015531266A JP2015533794A JP 2015533794 A JP2015533794 A JP 2015533794A JP 2015531266 A JP2015531266 A JP 2015531266A JP 2015531266 A JP2015531266 A JP 2015531266A JP 2015533794 A JP2015533794 A JP 2015533794A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- oxidative stress
- disease
- disorder
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C66/00—Quinone carboxylic acids
Abstract
Description
本出願は、2012年9月7日に出願された米国仮特許出願第61/698,431号および2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/792,797号の優先権の利益を主張する。これによって、上記米国仮特許出願の全内容が、本明細書に参考として援用される。
本出願は、酸化ストレス障害に関係した疾患、発育遅延および症状の処置または抑制に対して有用な組成物および方法を開示する。このような障害の例として、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害(impaired energy processing disorder)、神経変性疾患および老化による疾患が挙げられる。
酸化ストレスは、細胞内の正常なレドックス状態の妨害により引き起こされる。過酸化物およびフリーラジカルなどの反応性酸素種の通常の生成と解毒作用との間の不均衡は、細胞の構造および機構に酸化的損傷をもたらす可能性がある。好気性生物内の、正常な条件下での反応性酸素種の最も重要な供給源は、おそらく、正常な酸化的呼吸中のミトコンドリアからの活性酸素の漏出である。このプロセスに関連する機能障害は、ミトコンドリア病、神経変性疾患、および老化による疾患の一因となることが疑われている。
老化のフリーラジカル論によると、老化プロセスは酸素代謝から始まる(Valkoら、(2004年)、Role of oxygen radicals in DNA damage and cancer incidence、Mol. Cell. Biochem.、266巻、37〜56頁)。理想的条件下であってもいくつかの電子は電子伝達鎖から「漏出する」。これらの漏出した電子は、酸素と相互作用して、スーパーオキシドラジカルを生成し、これによって、生理的条件下で、ミトコンドリア中約1〜3%の酸素分子がスーパーオキシドに変換される。スーパーオキシドラジカルに由来するラジカル酸素損傷の主要部位はミトコンドリアDNA(mtDNA)である(Cadenasら、(2000年)、Mitochondrial free radical generation, oxidative stress and aging、Free Radic. Res、28巻、601〜609頁)。細胞は、核DNA(nDNA)が受ける損傷の大半を修復するが、mtDNAの修復はあまり効率的ではないと考えられる。したがって、広範なmtDNA損傷が長期にわたり蓄積され、ミトコンドリアを活動停止させて、細胞死を引き起こし、生物を老化させる。
加齢に伴う疾患のいくつかは、がん、真性糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、虚血/再潅流傷害、関節リウマチ、神経変性障害、例えば、認知症、アルツハイマー病およびパーキンソン病などである。生理学的低下としての老化プロセスから生じる疾患には、筋力、心肺機能、視力および聴力の低減、ならびに皮膚のしわおよび毛髪の白髪化が含まれる。
本発明の一態様において、本発明は、式Iもしくは式IIの化合物
。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本方法は、酸化ストレス障害を抑制する方法である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、ミトコンドリア障害;遺伝性ミトコンドリア病;アルパース病;バース症候群;β酸化欠損;カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチン欠損症候群;コエンザイムQ10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;COX欠損症;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);CPT I欠損症;CPT II欠損症;フリードライヒ運動失調症(FA);グルタル酸尿症II型;カーンズ・セイヤー症候群(KSS);乳酸アシドーシス;長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);LCHAD;リー病;リー様症候群;レーベル遺伝性視神経症(LHON);致命的な乳児心筋症(LIC);ルフト病;多種アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MAD);中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中(MELAS);赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア劣性運動失調症候群(MIRAS);ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯渇;ミトコンドリア脳症;ミトコンドリアミオパチー;ミトコンドリア神経胃腸管系障害および脳症(MNGIE);ニューロパチー、運動失調、および網膜色素変性症(NARP);ピアソン症候群;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG変異;呼吸鎖障害;短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);SCHAD;超長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);ミオパチー;心筋症;脳筋症;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;神経疾患;てんかん;加齢性疾患;黄斑変性;糖尿病;メタボリックシンドローム;がん;脳がん;遺伝病;ハンチントン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;広汎性発達障害;自閉性障害;アスペルガー症候群;小児期崩壊性障害(CDD);レット障害;特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS);脳血管発作;脳卒中;視力障害;視神経症;優性遺伝性若年性視神経萎縮症;有毒作用物質により引き起こされた視神経症;緑内障;スタルガルト黄斑ジストロフィー;糖尿病網膜症;糖尿病性黄斑症;未熟児網膜症;虚血再灌流関連の網膜損傷;酸素中毒;ヘモグロビン異常症;サラセミア;鎌状赤血球性貧血;発作;虚血;尿細管性アシドーシス;注意欠陥/多動性障害(ADHD);聴力または平衡機能障害をもたらす神経変性障害;優性視神経萎縮症(DOA);母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD);慢性疲労;造影剤誘発性腎損傷;造影剤誘発性網膜症損傷;無βリポタンパク血症;網膜色素変性症;ウォルフラム病(Wolfram’s disease);トゥーレット症候群;コバラミンC型欠乏症;メチルマロン酸尿症;膠芽腫;ダウン症候群;急性尿細管壊死;筋ジストロフィー;白質ジストロフィー;進行性核上性麻痺;棘筋萎縮;難聴;ノイズ誘発性難聴;および外傷性脳傷害からなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、ミトコンドリア障害;遺伝性ミトコンドリア病;アルパース病;バース症候群;β酸化欠損;カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチン欠損症候群;コエンザイムQ10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;COX欠損症;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);CPT I欠損症;CPT II欠損症;フリードライヒ運動失調症(FA);グルタル酸尿症II型;カーンズ・セイヤー症候群(KSS);乳酸アシドーシス;長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);LCHAD;リー病;リー様症候群;レーベル遺伝性視神経症(LHON);致命的な乳児心筋症(LIC);ルフト病;多種アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MAD);中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中(MELAS);赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア劣性運動失調症候群(MIRAS);ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯渇;ミトコンドリア脳症;ミトコンドリアミオパチー;ミトコンドリア神経胃腸管系障害および脳症(MNGIE);ニューロパチー、運動失調、および網膜色素変性症(NARP);ピアソン症候群;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG変異;呼吸鎖障害;短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);SCHAD;超長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);ミオパチー;心筋症;脳筋症;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;てんかん;黄斑変性;糖尿病;メタボリックシンドローム;がん;脳がん;ハンチントン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;広汎性発達障害;自閉性障害;アスペルガー症候群;小児期崩壊性障害(CDD);レット障害;特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS);視力障害;視神経症;優性遺伝性若年性視神経萎縮症;有毒作用物質により引き起こされた視神経症;緑内障;スタルガルト黄斑ジストロフィー;糖尿病網膜症;糖尿病性黄斑症;未熟児網膜症;酸素中毒;ヘモグロビン異常症;サラセミア;鎌状赤血球性貧血;発作;尿細管性アシドーシス;注意欠陥/多動性障害(ADHD);聴力または平衡機能障害をもたらす神経変性障害;優性視神経萎縮症(DOA);母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD);慢性疲労;造影剤誘発性腎損傷;造影剤誘発性網膜症損傷;無βリポタンパク血症;網膜色素変性症;ウォルフラム病;トゥーレット症候群;コバラミンC型欠乏症;メチルマロン酸尿症;膠芽腫;ダウン症候群;急性尿細管壊死;筋ジストロフィー;白質ジストロフィー;進行性核上性麻痺;棘筋萎縮;難聴;ノイズ誘発性難聴;および外傷性脳傷害からなる群から選択される。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はミトコンドリア障害である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は遺伝性ミトコンドリア病である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はフリードライヒ運動失調症(FA)である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はカーンズ・セイヤー症候群(KSS)である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はリー病またはリー様症候群である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はレーベル遺伝性視神経症(LHON)である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中(MELAS)である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はパーキンソン病である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はアルツハイマー病である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は筋萎縮性側索硬化症(ALS)である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はてんかんである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は黄斑変性である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は脳がんである。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はハンチントン病である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は自閉性障害である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はレット障害である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は脳卒中である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD)である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は慢性疲労である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は造影剤誘発性腎損傷である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は造影剤誘発性網膜症損傷である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はコバラミンC型欠乏症である。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は加齢性疾患ではない。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は、脳血管発作でも、脳血管傷害でも、脳卒中でも、虚血でもない。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は脳血管発作でも、脳血管傷害でも、脳卒中でもない。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は虚血ではない。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は神経変性障害ではない。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害は脳卒中でも、パーキンソン病でも、アルツハイマー病でもない。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害はパーキンソン病でも、アルツハイマー病でもない。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、本方法は、1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするか、1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを強化するための方法であって、1種または複数種のエネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の乳酸(ラクテート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中のピルビン酸(ピルベート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中のラクテート/ピルベート比;全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の総グルタチオンレベル、還元型グルタチオンレベルもしくは酸化型グルタチオンレベル、または還元型/酸化型グルタチオン比;全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の総システインレベル、還元型システインレベルもしくは酸化型システインレベル、または還元型/酸化型システイン比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)レベル;NADPH(NADPH+H+)レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;総補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシブチレート比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸素種のレベル;酸素消費量(VO2)レベル;二酸化炭素排出量(VCO2)レベル;呼吸商(VCO2/VO2);運動耐容能;および嫌気性閾値からなる群から選択される。エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、脳室流体、動脈血、静脈血、またはこのような測定に対して有用な任意の他の体液、体内ガス、もしくは他の生体試料中で測定することができる。前述の実施形態のいずれかを含めた一
部の実施形態では、上記レベルは、健常な被験体内での値の約2標準偏差以内の値にモジュレートされる。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、上記レベルは、健常な被験体内での値の約1標準偏差以内の値にモジュレートされる。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、被験体内の上記レベルは、モジュレーション前の被験体内の上記レベルより少なくとも約10%高いレベルまたは少なくとも約10%低いレベルに変化する。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、上記レベルは、モジュレーション前の被験体内の上記レベルより少なくとも約20%高いレベルまたは少なくとも約20%低いレベルに変化する。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、上記レベルは、モジュレーション前の被験体内の上記レベルより少なくとも約30%高いレベルまたは少なくとも約30%低いレベルに変化する。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、上記レベルは、モジュレーション前の被験体内の上記レベルより少なくとも約40%高いレベルまたは少なくとも約40%低いレベルに変化する。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、上記レベルは、モジュレーション前の被験体内の上記レベルより少なくとも約50%高いレベルまたは少なくとも約50%低いレベルに変化する。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、上記レベルは、モジュレーション前の被験体内の上記レベルより少なくとも約75%高いレベルまたは少なくとも約75%低いレベルに変化する。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、上記レベルは、モジュレーション前の被験体内の上記レベルより少なくとも約100%高いレベルに、または少なくとも約90%低いレベルに変化する。前述の実施形態のいずれかを含めた一部の実施形態では、酸化ストレス障害を処置もしくは抑制する、1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーをモジュレートする、1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを強化する方法が実施される被験体(複数可)は、激しいもしくは長期の肉体的活動を経験している被験体;慢性的なエネルギー問題を有する被験体;慢性的な呼吸器の問題を有する被験体;妊婦;分娩時の妊婦;新生児;早産児;極限環境に曝露される被験体;高温環境に曝露される被験体;低温環境に曝露される被験体;酸素含有量が平均より低い環境に曝露される被験体;二酸化炭素含有量が平均より高い環境に曝露される被験体;大気汚染のレベルが平均より高い環境に曝露される被験体;航空機旅行客;客室乗務員;高い高度にいる被験体;大気質が平均より低い都市で生活する被験体;大気質が低下した密閉環境で働く被験体;肺疾患を有する被験体;肺気量が平均より低い被験体;結核患者;肺がん患者;肺気腫患者;嚢胞性線維症患者;手術から回復しつつある被験体;病気から回復しつつある被験体;高齢者の被験体;エネルギー低下を経験しつつある高齢者の被験体;慢性疲労に罹患している被験体;慢性疲労症候群に罹患している被験体;急性外傷を受けた被験体;ショック状態の被験体;急性の酸素投与を必要とする被験体;長期に亘る酸素投与を必要とする被験体;造影溶液による器官可視化を必要とする被験体;またはエネルギーバイオマーカーの強化が有益であり得る、急性的に、慢性的に、もしくは現時点でエネルギーを必要とする他の被験体からなる群から選択される。
本発明は、酸化ストレスに関係した疾患、発育遅延および症状、例えば、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性疾患および老化による疾患を処置または抑制するのに有用な化合物、ならびに酸化ストレス障害を処置もしくは抑制するために、または1種もしくは複数種の(例えば1種、2種、3種、もしくはそれより多くの種類の)エネルギーバイオマーカーをモジュレート、正常化、もしくは強化するために、このような化合物を使用する方法を包含する。
様々な障害/疾患、例えば、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性疾患および老化による疾患などは細胞内の正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレスにより引き起こされるかまたは悪化すると考えられており、本発明の化合物および方法を使用して処置または抑制することができる。
いくつかの容易に測定可能な臨床的マーカーを使用して、酸化ストレス障害を有する患者の代謝状態を評価する。これらのマーカーは、マーカーのレベルが病的な値から健常値に移動するので、施された治療の有効性の指標としても使用することができる。これらの臨床的マーカーとして、これらに限定されないが、エネルギーバイオマーカー、例えば、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の乳酸(ラクテート)レベルなど;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中のピルビン酸(ピルベート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中のラクテート/ピルベート比;全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の総グルタチオンレベル、還元型グルタチオンレベルもしくは酸化型グルタチオンレベル、または還元型/酸化型グルタチオン比;全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の総システインレベル、還元型システインレベルもしくは酸化型システインレベル、または還元型/酸化型システイン比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)またはNADPH(NADPH+H+)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;嫌気性閾値;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;総補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシブチレート比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸素種のレベル;および酸素消費(VO2)レベル、二酸化炭素排出量(VCO2)レベル、および呼吸器の指数(VCO2/VO2)が挙げられる。これらの臨床的マーカーのいくつかは、運動生理学の実験室で規定通りに測定され、被験体の代謝状態の便宜的な評価を提供する。本発明の一実施形態では、酸化ストレス障害、例えば、フリードライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、MELAS、KSSまたはCoQ10欠損症などに罹患した患者における1種または複数種のエネルギーバイオマーカーのレベルは、健常な被験体の平均レベルの2標準偏差以内に改善される。本発明の別の実施形態では、酸化ストレス障害、例えば、フリードライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、MELAS、KSSまたはCoQ10欠損症などに罹患した患者のこれらのエネルギーバイオマーカーの1種または複数種のレベルは、健常な被験体の平均レベルの1標準偏差以内に改善される。運動耐容能低下もまた施された治療の有効性の指標として使用することができ、この場合、運動耐容能の改善(すなわち、運動耐容能低下の低減)は、施された治療の有効性を示す。
酸化ストレス障害の処置または抑制の状態を評価するために、エネルギーバイオマーカーをモニタリングすることに加えて、本発明の化合物は、1種または複数種のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするために、被験体または患者に使用することができる。エネルギーバイオマーカーのモジュレーションは、被験体内でエネルギーバイオマーカーを正常化するために、または被験体内でエネルギーバイオマーカーを強化するために実施され得る。
本発明の化合物はまた研究用途に使用することもできる。本発明の化合物は、実験系における1種または複数種のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするためのインビトロ実験、インビボ実験、またはエクスビボ実験で使用することができる。このような実験系は、細胞試料、組織試料、細胞成分または細胞成分の混合物、部分的器官、全器官、または生物体であり得る。式IまたはIIの化合物の任意の1種または複数種を、実験系または研究用途に使用することができる。このような研究用途は、これらに限定されないが、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本発明の1種もしくは複数種の化合物の存在下/非存在下での実験系の代謝状態に対する他の薬剤の作用の評価を含むことができる。
本明細書に記載されている化合物は、添加物、例えば、薬学的に許容される添加剤、薬学的に許容される担体、および薬学的に許容されるビヒクルなどを用いて、製剤化により医薬組成物として製剤化することができる。適切な薬学的に許容される添加剤、担体およびビヒクルとして、加工剤およびドラッグデリバリー改質剤および強化剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂など、ならびにこれらのいずれか2種以上の組合せが挙げられる。他の適切な薬学的に許容される添加剤は、本明細書に参考として援用される「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub. Co.、New Jersey、(1991年)および「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia、第20版、(2003年)および第21版(2005年)に記載されている。
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製することができる。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、他に述べられていない限り、他の処理条件も使用することができることを理解されたい。最適反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によって異なり得るが、このような条件は、慣例的最適化手順により当業者によって決定することができる。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、これらと共に記載されている反応条件下で不活性である溶媒を意味する。本発明の化合物の合成に利用されている溶媒として、例えば、メタノール(「MeOH」)、アセトン、水、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン(「THF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン、(「DCM」))、ジエチルエーテル、およびピリジンなど、ならびにこれらの混合物が挙げられる。反対の意味であると特定されていない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。
フリードライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Jauslinら、Hum. Mol. Genet.、11巻(24号):3055頁(2002年)、Jauslinら、FASEB J.、17巻:1972〜4頁(2003年)および国際特許出願WO2004/003565に記載されているように、試験試料および溶媒対照を、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシミン(BSO)の添加によりストレスをかけたFRDA線維芽細胞を救済するこれらの能力について試験した。フリードライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞は、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシミン(BSO)(グルタチオン(GSH)合成酵素の特定の阻害剤)による、GSHの新規合成の阻害に過敏であることが示されている(Jauslinら、Hum. Mol. Genet.、11巻(24号):3055頁(2002年))。この特定のBSO媒介性細胞死は、抗酸化剤経路に関与する抗酸化剤または分子、例えばαトコフェロール、セレン、または小分子グルタチオンペルオキシダーゼ模倣剤などの投与により阻止することができる。しかし、抗酸化剤はこれらの効力、すなわち、これらが、BSOによってストレスをかけられたFRDA線維芽細胞を救済できる濃度が異なる。
ハンチントン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
実施例1に記載されているスクリーニングと同様のスクリーニングを使用するが、ただし、FRDA細胞をハンチントン病の細胞(Coriell Cell Repositories(Camden、NJ;貯蔵番号GM04281)から得た)と置き換えて、2,3,5−トリメチル−6−(12−ヒドロキシ−5,10−ドデカジイニル)−1,4−ベンゾキノンを試験した。ハンチントン病の患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するその能力について化合物を試験した。2,3,5−トリメチル−6−(12−ヒドロキシ−5,10−ドデカジイニル)−1,4−ベンゾキノンは、ハンチントン病からの保護を示し、EC50は約50nM未満であった。
レーベル遺伝性視神経症患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物スクリーニング
実施例1に記載されているスクリーニングと同様のスクリーニングを使用するが、ただし、FRDA細胞をCoriell Cell Repositories(Camden、NJ;貯蔵番号GM03858)から得たレーベル遺伝性視神経症(LHON)細胞に置き換えて、2,3,5−トリメチル−6−(12−ヒドロキシ−5,10−ドデカジイニル)−1,4−ベンゾキノンを試験した。LHON患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するその能力について化合物を試験した。2,3,5−トリメチル−6−(12−ヒドロキシ−5,10−ドデカジイニル)−1,4−ベンゾキノンは、LHONからの保護を示し、EC50は約100nM未満であった。
パーキンソン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
実施例1に記載されているスクリーニングと同様のスクリーニングを使用するが、ただし、FRDA細胞をCoriell Cell Repositories(Camden、NJ;貯蔵番号AG20439)から得たパーキンソン病(PD)細胞と置き換えて、2,3,5−トリメチル−6−(12−ヒドロキシ−5,10−ドデカジイニル)−1,4−ベンゾキノンを試験した。パーキンソン病患者由来のヒト表皮の線維芽細胞を酸化ストレスから救済するその能力について化合物を試験した。2,3,5−トリメチル−6−(12−ヒドロキシ−5,10−ドデカジイニル)−1,4−ベンゾキノンは、パーキンソン病からの保護を示し、EC50は約100nM未満であった。
CoQ10不足の患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
実施例1に記載されているスクリーニングと同様のスクリーニングを使用するが、ただし、FRDA細胞を、CoQ2変異を有するCoQ10不足の患者から得た細胞と置き換えて、本発明の化合物を試験した。CoQ10不足の患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するこれらの能力について化合物を試験した。
患者からの線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
実施例1に記載されているスクリーニングと同様のスクリーニングを使用するが、ただし、FRDA細胞を、本明細書に記載されている酸化ストレス障害(例えばMERRF、MELAS、リー病、KSS、アルツハイマー病、ALS、広汎性発達障害(例えば、自閉症、レット症候群)、脳卒中)を有する患者から得た細胞と置き換えて、本発明の化合物を試験した。これらの患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するこれらの能力について、化合物を試験した。
本発明の化合物の投与
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体中に300mgの化合物を含有するカプセル剤で提示される。カプセル剤は、1日1回、好ましくは朝食または昼食中に経口的に服用する。極めて幼い小児の場合、カプセル剤を破壊し、その内容物を食べ物と混合する。
Claims (88)
- ミトコンドリア障害を処置するか、1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするか、1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、このような処置を必要とする被験体に、治療有効量または有効量の式Iもしくは式IIの化合物
R1およびR2は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキルもしくは−O(C1〜C6)アルキルであるか、またはR1およびR2は一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を表し、
R3は(C1〜C6)アルキルであり、
Xは−CH=CH−または−C≡C−であり、
mは1〜10であり、
nは1〜5であり、
kは1〜3であるが、ただし、kが2または3の整数である場合、−X−(CH2)n−基のそれぞれにおいて、nは独立して1〜5であり、
Yは、−OR4、−CN、−C(=O)OR5、−C(=O)R5、または−C(=O)N(R6)2であり、
R4およびR5は、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=O)−NH(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−N((C1〜C6)アルキル)2、−C(=O)−NH2、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニル基は、−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、
各R6は、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルであり、
Mは、−H、−C(O)−R7または−C(O)O−R7であり、ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキルまたはフェニルである)
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。 - 前記化合物が式Iの化合物である、請求項1または2に記載の方法。
- Xが−CH=CH−である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- Xが−C≡C−である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- mが1〜5である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- mが4である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- nは各々について、独立して1〜4である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- nは各々について、独立して1〜3である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- kが1である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- kが2である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- kが3である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- Yが−OR4である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- R4がHである、請求項13に記載の方法。
- Yが−CNである、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- Yが−C(=O)OR5である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- R5がHである、請求項16に記載の方法。
- Yが−C(=O)N(R6)2である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- R6が独立してHまたはCH3である、請求項18に記載の方法。
- R1、R2およびR3が、独立して、−(C1〜C6)アルキルから選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- R1、R2およびR3が、独立して、−(C1〜C4)アルキルから選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- R1、R2およびR3がメチルである、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- R1およびR2が一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を表す、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- R3がメチルである、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物が、
2−(12−ヒドロキシドデカ−5,8−ジエン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(10−ヒドロキシデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(12−ヒドロキシドデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(10−ヒドロキシデカ−5,8−ジエン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(9−ヒドロキシノナ−5−イン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(11−ヒドロキシウンデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジインニトリル;
13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジイン酸;
13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジエンニトリル;
13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジエン酸;
N,N−ジメチル−13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジインアミド;
13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジインアミド;
2−(12−ヒドロキシドデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3−メチルナフタレン−1,4−ジオン;
2−(11−ヒドロキシウンデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3−メチルナフタレン−1,4−ジオン;
2−(10−ヒドロキシデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3−メチルナフタレン−1,4−ジオン;
2−(10−ヒドロキシデカ−5,8−ジエン−1−イル)−3−メチルナフタレン−1,4−ジオン;
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物が、2,3,5−トリメチル−6−(12−ヒドロキシ−5,10−ドデカジイニル)−1,4−ベンゾキノンまたはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、2,3,5−トリメチル−6−(12−ヒドロキシ−5,10−ドデカジイニル)−1,4−ベンゾキノンまたはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、実施例1〜6のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約1マイクロモル濃度未満のEC50を有する、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、実施例1〜6のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約500nM未満のEC50を有する、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、実施例1〜6のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約250nM未満のEC50を有する、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、前記化合物と薬学的に許容される添加剤とを含む医薬製剤として投与される、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- ミトコンドリア障害;遺伝性ミトコンドリア病;アルパース病;バース症候群;β酸化欠損;カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症;カルニチン欠乏症;クレアチン欠損症候群;コエンザイムQ10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;COX欠損症;慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);CPT I欠損症;CPT II欠損症;フリードライヒ運動失調症(FA);グルタル酸尿症II型;カーンズ・セイヤー症候群(KSS);乳酸アシドーシス;長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(LCAD);LCHAD;リー病;リー様症候群;レーベル遺伝性視神経症(LHON);致命的な乳児心筋症(LIC);ルフト病;多種アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MAD);中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(MCAD);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中(MELAS);赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリア劣性運動失調症候群(MIRAS);ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリアDNA枯渇;ミトコンドリア脳症;ミトコンドリアミオパチー;ミトコンドリア神経胃腸管系障害および脳症(MNGIE);ニューロパチー、運動失調、および網膜色素変性症(NARP);ピアソン症候群;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;POLG変異;呼吸鎖障害;短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(SCAD);SCHAD;超長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症(VLCAD);ミオパチー;心筋症;脳筋症;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;神経疾患;てんかん;加齢性疾患;黄斑変性;糖尿病;メタボリックシンドローム;がん;脳がん;遺伝病;ハンチントン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;広汎性発達障害;自閉性障害;アスペルガー症候群;小児期崩壊性障害(CDD);レット障害;特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS);脳血管発作;脳卒中;視力障害;視神経症;優性遺伝性若年性視神経萎縮症;有毒作用物質により引き起こされた視神経症;緑内障;スタルガルト黄斑ジストロフィー;糖尿病網膜症;糖尿病性黄斑症;未熟児網膜症;虚血再灌流関連の網膜損傷;酸素中毒;ヘモグロビン異常症;サラセミア;鎌状赤血球性貧血;発作;虚血;尿細管性アシドーシス;注意欠陥/多動性障害(ADHD);聴力または平衡機能障害をもたらす神経変性障害;優性視神経萎縮症(DOA);母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD);慢性疲労;造影剤誘発性腎損傷;造影剤誘発性網膜症損傷;無βリポタンパク血症;網膜色素変性症;ウォルフラム病;トゥーレット症候群;コバラミンC型欠乏症;メチルマロン酸尿症;膠芽腫;ダウン症候群;急性尿細管壊死;筋ジストロフィー;白質ジストロフィー;進行性核上性麻痺;棘筋萎縮;難聴;ノイズ誘発性難聴;および外傷性脳傷害からなる群から選択される酸化ストレス障害を処置する、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がミトコンドリア障害である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が遺伝性ミトコンドリア病である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がフリードライヒ運動失調症(FA)である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がカーンズ・セイヤー症候群(KSS)である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がリー病またはリー様症候群である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がレーベル遺伝性視神経症(LHON)である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中(MELAS)である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がパーキンソン病である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がアルツハイマー病である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が筋萎縮性側索硬化症(ALS)である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がてんかんである、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が黄斑変性である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が脳がんである、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がハンチントン病である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が自閉性障害である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がレット障害である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が脳卒中である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が母系遺伝性糖尿病および難聴(MIDD)である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が慢性疲労である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が造影剤誘発性腎損傷である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が造影剤誘発性網膜症損傷である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害がコバラミンC型欠乏症である、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が加齢性疾患ではない、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が脳血管発作でも脳卒中でもない、請求項32に記載の方法。
- 前記酸化ストレス障害が虚血ではない、請求項32に記載の方法。
- 1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするか、1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1種もしくは複数種のエネルギーバイオマーカーを強化するための方法であって、前記1種または複数種のエネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の乳酸(ラクテート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中のピルビン酸(ピルベート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中のラクテート/ピルベート比;全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の総グルタチオンレベル、還元型グルタチオンレベルもしくは酸化型グルタチオンレベル、または還元型/酸化型グルタチオン比;全血、血漿、リンパ球、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の総システインレベル、還元型システインレベルもしくは酸化型システインレベル、または還元型/酸化型システイン比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)レベル;NADPH(NADPH+H+)レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;総補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシブチレート比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸素種のレベル;酸素消費量(VO2)レベル;二酸化炭素排出量(VCO2)レベル;呼吸商(VCO2/VO2);運動耐容能;および嫌気性閾値からなる群から選択される、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- 式Iもしくは式IIの化合物
R1およびR2は、独立して、水素、(C1〜C6)アルキルもしくは−O(C1〜C6)アルキルであるか、またはR1およびR2は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を表し、
R3は(C1〜C6)アルキルであり、
Xは−CH=CH−または−C≡C−であり、
mは1〜10であり、
nは1〜5であり、
kは1〜3であるが、ただし、kが2または3の整数である場合、−X−(CH2)n−基のそれぞれにおいて、nは独立して1〜5であり、
Yは、−OR4、−CN、−C(=O)OR5、−C(=O)R5、または−C(=O)N(R6)2であり、
R4およびR5は、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(C1〜C6)ハロアルキル、−C(=O)−NH(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−N((C1〜C6)アルキル)2、−C(=O)−NH2、およびフェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニル基は、−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される置換基で場合によって置換されていてもよく、
各R6は、独立して、水素または−(C1〜C6)アルキルであり、
Mは、−H、−C(O)−R7または−C(O)O−R7であり、ここで、R7は、−(C1〜C6)アルキルまたはフェニルである)
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物であるが、
ただし、2,3,5−トリメチル−6−(12−ヒドロキシ−5,10−ドデカジイニル)−1,4−ベンゾキノンでもなく、その立体異性体でも、立体異性体の混合物でも、薬学的に許容される塩でも、結晶形態でも、非結晶形態でも、水和物でも、溶媒和物でもない、
式Iもしくは式IIの化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物。 - 前記化合物が式Iの化合物である、請求項60または61に記載の化合物。
- Xが−CH=CH−である、請求項60から62のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−C≡C−である、請求項60から62のいずれか一項に記載の化合物。
- mが1〜5である、請求項60から64のいずれか一項に記載の化合物。
- mが4である、請求項60から64のいずれか一項に記載の化合物。
- nは各々ついて、独立して1〜4である、請求項60から66のいずれか一項に記載の化合物。
- nは各々ついて、独立して1〜3である、請求項60から66のいずれか一項に記載の化合物。
- kが1である、請求項60から68のいずれか一項に記載の化合物。
- kが2である、請求項60から68のいずれか一項に記載の化合物。
- kが3である、請求項60から68のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−OR4である、請求項60から71のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がHである、請求項72に記載の化合物。
- Yが−CNである、請求項60から71のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが−C(=O)OR5である、請求項60から71のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がHである、請求項75に記載の化合物。
- Yが−C(=O)N(R6)2である、請求項60から71のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が独立してHまたはCH3である、請求項77に記載の化合物。
- R1、R2およびR3が、独立して、−(C1〜C6)アルキルから選択される、請求項60から78のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2およびR3が、独立して、−(C1〜C4)アルキルから選択される、請求項60から78のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2およびR3がメチルである、請求項60から78のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を表す、請求項60から78のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項82に記載の化合物。
- 前記化合物が、
2−(12−ヒドロキシドデカ−5,8−ジエン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(10−ヒドロキシデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(12−ヒドロキシドデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(10−ヒドロキシデカ−5,8−ジエン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(9−ヒドロキシノナ−5−イン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(11−ヒドロキシウンデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジインニトリル;
13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジイン酸;
13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジエンニトリル;
13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジエン酸;
N,N−ジメチル−13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジインアミド;
13−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)トリデカ−5,8−ジインアミド;
2−(12−ヒドロキシドデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3−メチルナフタレン−1,4−ジオン;
2−(11−ヒドロキシウンデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3−メチルナフタレン−1,4−ジオン;
2−(10−ヒドロキシデカ−5,8−ジイン−1−イル)−3−メチルナフタレン−1,4−ジオン;
2−(10−ヒドロキシデカ−5,8−ジエン−1−イル)−3−メチルナフタレン−1,4−ジオン;
またはその立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容される塩、結晶形態、非結晶形態、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項60に記載の化合物。 - 実施例1〜6のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約1マイクロモル濃度未満のEC50を有する、請求項60から84のいずれか一項に記載の化合物。
- 実施例1〜6のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約500nM未満のEC50を有する、請求項60から84のいずれか一項に記載の化合物。
- 実施例1〜6のいずれか一つに記載されているアッセイで測定した場合、約250nM未満のEC50を有する、請求項60から84のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項60から87のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される添加剤とを含む医薬製剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261698431P | 2012-09-07 | 2012-09-07 | |
US61/698,431 | 2012-09-07 | ||
US201361792797P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/792,797 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2013/058637 WO2014039917A1 (en) | 2012-09-07 | 2013-09-06 | Benzoquinone derivatives for treating oxidative stress disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015533794A true JP2015533794A (ja) | 2015-11-26 |
JP2015533794A5 JP2015533794A5 (ja) | 2016-10-27 |
Family
ID=49170942
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015531266A Ceased JP2015533794A (ja) | 2012-09-07 | 2013-09-06 | 酸化ストレス障害を処置するためのベンゾキノン誘導体 |
JP2015531249A Expired - Fee Related JP6393684B2 (ja) | 2012-09-07 | 2013-09-06 | 個体のレドックス状態の調節において使用するためのキノン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015531249A Expired - Fee Related JP6393684B2 (ja) | 2012-09-07 | 2013-09-06 | 個体のレドックス状態の調節において使用するためのキノン誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9629815B2 (ja) |
EP (2) | EP2892515A1 (ja) |
JP (2) | JP2015533794A (ja) |
CA (2) | CA2883882A1 (ja) |
HK (1) | HK1211872A1 (ja) |
WO (2) | WO2014039862A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019504018A (ja) * | 2015-12-17 | 2019-02-14 | バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション | 酸化ストレス障害を処置するためのフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、およびアミノ1,4−ベンゾキノン誘導体 |
JPWO2022030606A1 (ja) * | 2020-08-07 | 2022-02-10 |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2471530B1 (en) | 2005-06-01 | 2017-01-11 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers |
JP5374162B2 (ja) | 2006-02-22 | 2013-12-25 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節 |
EA038941B1 (ru) | 2007-11-06 | 2021-11-12 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
US8952071B2 (en) | 2008-01-08 | 2015-02-10 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | (Het)aryl-p-quinone derivatives for treatment of mitochondrial diseases |
CA2717734A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Edison Pharmaceuticals, Inc | 2-substituted-p-quinone derivatives for treatment of oxidative stress diseases |
CA2736250C (en) | 2008-09-10 | 2016-12-20 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics |
EP2963006B1 (en) | 2008-10-28 | 2018-10-17 | BioElectron Technology Corporation | Composition containing alpha-tocotrienol quinone,and intermediates thereof |
PL2424495T3 (pl) | 2009-04-28 | 2018-06-29 | Bioelectron Technology Corporation | Leczenie dziedzicznej neuropatii nerwów wzrokowych lebera i dominującego zaniku nerwu wzrokowego chinonami tokotrienolu |
WO2012174286A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Catechol derivatives for treatment of oxidative stress diseases |
WO2013013078A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Edison Pharmeceuticals, Inc. | Methods for selective oxidation of alpha tocotrienol in the presence of non-alpha tocotrienols |
WO2014039862A1 (en) * | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Quinone derivatives for use in the modulation of redox status of individuals |
JP2016515526A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-30 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 酸化ストレス障害の処置のためのアルキル−ヘテロアリール置換されたキノン誘導体 |
US9670170B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-06 | Bioelectron Technology Corporation | Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
US9868711B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-16 | Bioelectron Technology Corporation | Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
US9296712B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-03-29 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
CA2912871A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Carboxylic acid derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
WO2015183963A2 (en) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Stealth Peptides International, Inc. | Therapeutic compositions including redox-active parabenzoquinones and uses thereof |
ES2912585T3 (es) | 2014-12-16 | 2022-05-26 | Ptc Therapeutics Inc | Formas polimórficas y amorfas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida |
US11267777B2 (en) | 2015-11-19 | 2022-03-08 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated EPI-743 |
US10745371B2 (en) | 2015-12-16 | 2020-08-18 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for enriching alpha-tocotrienol from mixed tocol compositions |
JP2019501974A (ja) * | 2016-01-12 | 2019-01-24 | バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション | チオスルフェートレベルを増加させるためのまたは硫化水素レベルを低下させるためのトコフェロールキノン誘導体およびトコトリエノールキノン誘導体 |
US10707531B1 (en) | 2016-09-27 | 2020-07-07 | New Dominion Enterprises Inc. | All-inorganic solvents for electrolytes |
JP2018083799A (ja) | 2016-11-15 | 2018-05-31 | バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション | 2−置換アミノ−ナフト[1,2−d]イミダゾール−5−オン化合物またはその製薬学上許容される塩 |
WO2018129411A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Bioelectron Technology Corporation | Aryl- and heteroaryl-resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders and liver and kidney disorders |
DK3866772T3 (da) | 2018-10-17 | 2024-01-15 | Ptc Therapeutics Inc | 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-dien-1,4-dion til undertrykkelse og behandling af alpha-synucleinopathier, tauopathier og andre lidelser |
WO2020252414A1 (en) | 2019-06-13 | 2020-12-17 | Ptc Therapeutics, Inc. | Naphthoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
KR20220078644A (ko) | 2019-10-04 | 2022-06-10 | 스텔스 바이오테라퓨틱스 인코포레이티드 | 미토콘드리아 질환 치료를 위한 바티퀴논의 퀴논-, 히드로퀴논- 및 나프토퀴논-유사체 |
KR20240032997A (ko) | 2021-07-08 | 2024-03-12 | 피티씨 테라퓨틱스, 인크. | 2,3,5-트리메틸-6-노닐사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온을 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2023220365A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Mitochondrial antioxidant treatment for cask-linked neurodevelopmental disorders |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57109739A (en) * | 1980-12-27 | 1982-07-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Quinone compound and its preparation |
JPS5910541A (ja) * | 1982-07-09 | 1984-01-20 | Takeda Chem Ind Ltd | キノン化合物 |
JPS6143132A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-01 | Takeda Chem Ind Ltd | キノン誘導体,その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 |
US6133322A (en) * | 1998-10-29 | 2000-10-17 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload |
JP2009527567A (ja) * | 2006-02-22 | 2009-07-30 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節 |
JP2011503005A (ja) * | 2007-11-06 | 2011-01-27 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ミトコンドリア病を治療するための4−(p−キノリル)−2−ヒドロキシブタンアミド誘導体 |
WO2012019029A2 (en) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with naphthoquinones |
WO2012019032A1 (en) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Ampere Life Sciences, Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with vitamin k |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5621021B2 (ja) | 1973-12-19 | 1981-05-16 | ||
EP0015436B1 (de) | 1979-03-08 | 1982-02-03 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur stereospezifischen Herstellung von Verbindungen der Vitamin K1- und K2-Reihe sowie neue Ausgangsprodukte in diesem Verfahren |
JPS5640651A (en) | 1979-09-12 | 1981-04-16 | Takeda Chem Ind Ltd | Quinone compound and its preparation |
US4393075A (en) | 1980-04-14 | 1983-07-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals |
EP0103361B1 (en) * | 1982-07-09 | 1986-01-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone compounds, their production and use |
JPS62294636A (ja) | 1986-05-21 | 1987-12-22 | Eisai Co Ltd | 2−メチル−1,4−ナフトキノンの製造法 |
IE904264A1 (en) | 1989-11-28 | 1991-06-05 | Nippon Catalytic Chem Ind | Process for preparation of 2-substituted-1,4-naphthoquinone |
JPH06312950A (ja) | 1993-03-01 | 1994-11-08 | Eezai Kagaku Kk | キノン誘導体の製造法および中間体 |
US5318993A (en) | 1993-04-16 | 1994-06-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antihyperlipidemic benzoquinones |
DE69402484T2 (de) | 1993-07-26 | 1997-08-28 | Eisai Kagaku Kk | Verfahren zur Herstellung von Naphthochinonen sowie Zwischenprodukte bei deren Herstellung |
EP0750496A1 (en) * | 1994-03-14 | 1997-01-02 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents |
US5637741A (en) | 1994-09-27 | 1997-06-10 | Kuraray Co., Ltd. | Process for producing 2-methyl-1,4-naphthoquinone |
KR0178456B1 (ko) | 1996-04-25 | 1999-05-15 | 김흥기 | 2-메틸-1,4-나프토퀴논(비타민 k3)의 제조방법 |
US7034054B2 (en) | 2000-12-15 | 2006-04-25 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia using non-alpha tocopherols |
AU2002226650A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-30 | Arnold Hoffman | Redox therapy for tumors |
US6579994B2 (en) | 2001-03-29 | 2003-06-17 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for preparation of 2-Methyl-1,4-naphthoquinone |
GB0117326D0 (en) | 2001-07-16 | 2001-09-05 | Univ Aberdeen | Napthoquinone-type inhibitors of protein aggregation |
NZ513547A (en) | 2001-08-13 | 2002-09-27 | Antipodean Biotechnology Ltd | Synthesis of triphenylphosphonium quinols (e.g. mitoquinol) and/or quinones (e.g. mitoquinone) |
JP2003226639A (ja) | 2002-01-31 | 2003-08-12 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 神経成長因子活性増強剤としてのビタミンk類を含む医薬組成物およびその使用 |
DE60211875T2 (de) | 2002-07-01 | 2006-10-26 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Screeningverfahren und Verbindungen zur Behandlung von Friedreich ataxia |
CA2504334A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Identifying therapeutic compounds based on their physical-chemical properties |
US20040087527A1 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-06 | Day Brian J. | Methods for treatment of thiol-containing compound deficient conditions |
WO2005032544A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-04-14 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of mitochondrial diseases |
EP2471530B1 (en) * | 2005-06-01 | 2017-01-11 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers |
EA021818B1 (ru) * | 2005-09-15 | 2015-09-30 | Эдисон Фармасьютикалз, Инк. | Варианты хвостовой части редокс-активных лекарственных средств для лечения митохондриальных болезней и модуляция биомаркера энергетического обмена q10 |
RU2318500C2 (ru) | 2005-10-18 | 2008-03-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Митотехнология" | Способ воздействия на организм путем адресной доставки биологически активных веществ в митохондрии, фармацевтическая композиция для его осуществления и соединение, применяемое для этой цели |
CN101139272A (zh) | 2006-09-08 | 2008-03-12 | 南京莱因医药科技有限公司 | 维生素k2的合成方法 |
CA2606658A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-13 | Mike Tyers | Compositions and methods for treating neurological disorders or damage |
KR20080047959A (ko) | 2006-11-27 | 2008-05-30 | 주식회사 엠디바이오알파 | 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물 |
US8952071B2 (en) | 2008-01-08 | 2015-02-10 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | (Het)aryl-p-quinone derivatives for treatment of mitochondrial diseases |
JP2011513420A (ja) | 2008-03-05 | 2011-04-28 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置 |
CA2717734A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Edison Pharmaceuticals, Inc | 2-substituted-p-quinone derivatives for treatment of oxidative stress diseases |
US8716486B2 (en) | 2008-06-25 | 2014-05-06 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases |
CA2736250C (en) | 2008-09-10 | 2016-12-20 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics |
EP2362726B1 (en) | 2008-10-14 | 2018-08-08 | Bioelectron Technology Corporation | Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells |
EP2963006B1 (en) | 2008-10-28 | 2018-10-17 | BioElectron Technology Corporation | Composition containing alpha-tocotrienol quinone,and intermediates thereof |
JP2012525397A (ja) | 2009-04-28 | 2012-10-22 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 眼科疾患を治療するためのトコトリエノールキノンの製剤 |
PL2424495T3 (pl) | 2009-04-28 | 2018-06-29 | Bioelectron Technology Corporation | Leczenie dziedzicznej neuropatii nerwów wzrokowych lebera i dominującego zaniku nerwu wzrokowego chinonami tokotrienolu |
HUE037592T2 (hu) * | 2009-08-26 | 2018-09-28 | Bioelectron Tech Corp | Eljárások cerebrális ischemia megelõzésére és kezelésére |
WO2011041452A2 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Ampere Life Sciences, Inc. | Mouse model for identifying compounds for the treatment of oxidative stress |
WO2011082355A1 (en) * | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome with tocotrienol quinones |
US20110263720A1 (en) * | 2010-03-09 | 2011-10-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Synthesis of alpha-tocopherolquinone derivatives, and methods of using the same |
US20130109759A1 (en) | 2010-04-27 | 2013-05-02 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of quinones for the treatment of ophthalmic diseases |
WO2012022468A2 (en) * | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Benzoquinone derivatives as modulators of mitchondrial function |
WO2012170773A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Adjunctive therapy for the treatment of mitochondrial disorders with quinones and naphthoquinones |
WO2012174286A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Catechol derivatives for treatment of oxidative stress diseases |
US20150057363A1 (en) | 2011-07-06 | 2015-02-26 | Guy M. Miller | Treatment of methylmalonic aciduria, isovaleric aciduria, and other organic acidurias with tocotrienol quinones |
WO2013013078A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Edison Pharmeceuticals, Inc. | Methods for selective oxidation of alpha tocotrienol in the presence of non-alpha tocotrienols |
EP2739281A1 (en) * | 2011-08-04 | 2014-06-11 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Treatment and prevention of diseases mediated by microorganisms via drug-mediated manipulation of the eicosanoid balance |
JP5076021B1 (ja) | 2011-11-17 | 2012-11-21 | 株式会社東芝 | 電子機器、電子機器の制御方法、電子機器の制御プログラム |
WO2014039862A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Quinone derivatives for use in the modulation of redox status of individuals |
US9296712B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-03-29 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
US9670170B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-06 | Bioelectron Technology Corporation | Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
US9868711B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-16 | Bioelectron Technology Corporation | Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
JP2016515526A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-30 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 酸化ストレス障害の処置のためのアルキル−ヘテロアリール置換されたキノン誘導体 |
US20140275045A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
CA2912871A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Carboxylic acid derivatives for treatment of oxidative stress disorders |
-
2013
- 2013-09-06 WO PCT/US2013/058568 patent/WO2014039862A1/en active Application Filing
- 2013-09-06 JP JP2015531266A patent/JP2015533794A/ja not_active Ceased
- 2013-09-06 CA CA2883882A patent/CA2883882A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-06 CA CA2883879A patent/CA2883879A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-06 US US14/426,135 patent/US9629815B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-06 JP JP2015531249A patent/JP6393684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-06 EP EP13762705.5A patent/EP2892515A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-06 EP EP13765880.3A patent/EP2892516A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-06 WO PCT/US2013/058637 patent/WO2014039917A1/en active Application Filing
- 2013-09-06 US US14/426,130 patent/US20150216820A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-04 HK HK16100029.7A patent/HK1211872A1/xx unknown
-
2017
- 2017-04-10 US US15/483,933 patent/US20170209393A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57109739A (en) * | 1980-12-27 | 1982-07-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Quinone compound and its preparation |
JPS5910541A (ja) * | 1982-07-09 | 1984-01-20 | Takeda Chem Ind Ltd | キノン化合物 |
JPS6143132A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-01 | Takeda Chem Ind Ltd | キノン誘導体,その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 |
US6133322A (en) * | 1998-10-29 | 2000-10-17 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload |
JP2009527567A (ja) * | 2006-02-22 | 2009-07-30 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節 |
JP2011503005A (ja) * | 2007-11-06 | 2011-01-27 | エジソン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ミトコンドリア病を治療するための4−(p−キノリル)−2−ヒドロキシブタンアミド誘導体 |
WO2012019029A2 (en) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Edison Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with naphthoquinones |
WO2012019032A1 (en) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Ampere Life Sciences, Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with vitamin k |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MICHAEL ERB ET AL.: "Features of idebenone and related short-chain quinones that rescue ATP levels under conditions of im", PLOS ONE, vol. 7(4), JPN6017020070, 27 April 2012 (2012-04-27), pages 36153, ISSN: 0003723617 * |
STEFANIE PALLAST ET AL.: "12/15-Lipoxygenase targets neuronal mitochondria under oxidation stress", JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, vol. 111, JPN6017020072, 2009, pages 882 - 889, ISSN: 0003723618 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019504018A (ja) * | 2015-12-17 | 2019-02-14 | バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション | 酸化ストレス障害を処置するためのフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、およびアミノ1,4−ベンゾキノン誘導体 |
JPWO2022030606A1 (ja) * | 2020-08-07 | 2022-02-10 | ||
JP7109705B2 (ja) | 2020-08-07 | 2022-07-29 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規なシクロアルケノン化合物又はその塩 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9629815B2 (en) | 2017-04-25 |
US20150218079A1 (en) | 2015-08-06 |
JP2015527400A (ja) | 2015-09-17 |
HK1211872A1 (en) | 2016-06-03 |
WO2014039862A1 (en) | 2014-03-13 |
CA2883882A1 (en) | 2014-03-13 |
EP2892516A1 (en) | 2015-07-15 |
WO2014039917A1 (en) | 2014-03-13 |
CA2883879A1 (en) | 2014-03-13 |
EP2892515A1 (en) | 2015-07-15 |
JP6393684B2 (ja) | 2018-09-19 |
US20170209393A1 (en) | 2017-07-27 |
US20150216820A1 (en) | 2015-08-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2015533794A (ja) | 酸化ストレス障害を処置するためのベンゾキノン誘導体 | |
JP2016514697A (ja) | 酸化ストレス障害の処置のためのフェナジン−3−オンおよびフェノチアジン−3−オン誘導体 | |
US9296712B2 (en) | Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders | |
US9868711B2 (en) | Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders | |
US10751302B2 (en) | Polymorphic and amorphous forms of (R)-2-hydroxy-2-methyl-4-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)butanamide | |
JP2016520621A (ja) | 酸化ストレス障害の処置のためのカルボン酸誘導体 | |
JP5798481B2 (ja) | 酸化ストレス疾患を治療するための2−ヘテロシクリルアミノアルキル−(p−キノン)誘導体 | |
EP2970158B1 (en) | Alkyl-heteroaryl substituted quinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders | |
US9670170B2 (en) | Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders | |
WO2012019029A2 (en) | Treatment of mitochondrial diseases with naphthoquinones | |
WO2012174286A1 (en) | Catechol derivatives for treatment of oxidative stress diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160905 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160905 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170526 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170602 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170901 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171031 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20171204 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180122 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180417 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180621 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181030 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20190221 |