JP5710277B2 - 酸化ストレス疾患の処置のための2−置換−p−キノン誘導体 - Google Patents
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Description
本願は、2008年3月5日に出願された米国仮特許出願第61/068,333号、2008年6月25日に出願された米国仮特許出願第61/133,216号、および2008年9月26日に出願された米国仮特許出願第61/194,334号の優先権の利益を主張する。これらの米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本出願は、細胞内における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレスに関連する疾患、発育遅延および症状の治療、予防または抑制に有用な組成物および方法を開示する。そのような疾患の例は、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害(impaired energy processing disorder)、神経変性疾患および老化による疾患である。
酸化ストレスは、細胞内における正常なレドックス状態の妨害によって引き起こされる。過酸化物およびフリーラジカル等の反応性酸素種の日常的な産生と解毒との間の不均衡は、細胞の構造および機構に酸化的損傷をもたらし得る。好気性生物における正常な条件下での反応性酸素種の最も重要な供給源は、おそらく、正常な酸化的呼吸中におけるミトコンドリアからの活性酸素の漏出である。この過程に関連する機能障害は、ミトコンドリア病、神経変性疾患および老化による疾患の一因となることが疑われる。
NADH+H+の酸化によって放出された電子は、ミトコンドリア呼吸鎖として公知の一連のタンパク質複合体(複合体I、複合体II、複合体IIIおよび複合体IV)の下を往復する。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれている。鎖の末端にある複合体IVは、電子を酸素に移し、酸素は水に還元される。これらの電子が複合体を横断する際に放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜を挟んでプロトン勾配を生じさせるために使用され、これにより、内膜を挟んで電気化学ポテンシャルを作成する。別のタンパク質複合体、複合体V(複合体I、II、IIIおよびIVとは直接会合していない)が、電気化学的勾配によって貯蔵されるエネルギーを使用して、ADPをATPに変換する。
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンであり、
Zは、−BR30、−BR36または−NR4R5であり、
Bは、−C(O)NR4−、C(O)NR35−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR4−、−NR4SO2−、−SO2NR4−および−SO2NR35−から選択され、
R30は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C0〜C6−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11R11’、−C(O)−N−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、あるいは、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OHおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルでさらに置換されていてよく、あるいは、
R30およびR4は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、該ヘテロシクリルおよび該アリールは、−OH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−、アルコキシ(C1〜C6)−アルキル−、−NR10R10’、−(C1〜C6)−アルキル−NR10R10’、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OH、−C(O)O−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)NR10R10’、−NR11C(O)R10、−NR11C(O)NR10R10’、−NR11C(O)OR10、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR10R10’、CN、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
R2は、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは(C1〜C6)−アルコキシであり、
R3は、非置換(C1〜C6)−アルキル、またはヒドロキシで置換されている(C1〜C6)−アルキルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルであり、
R5は、−C(O)−R6、−SO2−R6、−C(O)OR6または−C(O)NR6R7であり、
R6は、水素、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
(C1〜C6)−アルキルは、
−OR11、−SR11、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)O−R11、−C(O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)N−R10R10’、−C(O)NR11−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−NR11C(O)−R10および−NR11C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、オキソ、CN、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルから独立に選択される1個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されており、
R7は、水素または(C1〜C6)−アルキルであるか、あるいは
R6およびR7は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−SH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHまたは−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R10およびR10’は、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R10およびR10’は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R11およびR11’は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択されるか、あるいは
R11およびR11’は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個等、1個または複数のさらなるN、OまたはS原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R35およびR36は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、(C1〜C40)−アルキル、(C2〜C40)−アルケニル、(C2〜C40)−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択され、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、
−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10aR10b、オキソ、C3〜C6−シクロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C0〜C6−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C0〜C6−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11aR11b、−C(O)−N−C0〜C6−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C0〜C6−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10aR10b、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルでさらに置換されていてよく、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
R35およびR36は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10aR10b、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
かつ
MおよびM’は、水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)−(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO2OR’、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、R’およびR’’は、互いに独立に、水素、または−OH、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルである]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド;N−(2−(4−デシルピペラジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(2−(4−(10−ヒドロキシデシル)ピペラジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(2−(4−(10−ヒドロキシデシル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ペンタンアミド;および5−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)ペンタンアミド。
Rは、
MおよびM’は、水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)−(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO2OR’、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、R’およびR’’は、互いに独立に、水素、または−OH、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルであり、
R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、該ヘテロシクリルおよび該アリールは、−OH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−、アルコキシ(C1〜C6)−アルキル−、−NR10R10’、−(C1〜C6)−アルキル−NR10R10’、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OH、−C(O)O−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)NR10R10’、−NR11C(O)R10、−NR11C(O)NR10R10’、−NR11C(O)OR10、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR10R10’、CN、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
R2は、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは(C1〜C6)−アルコキシであり、
R3は、非置換(C1〜C6)−アルキルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルであり、
R5は、−C(O)−R6、−SO2−R6、−C(O)OR6または−C(O)NR6R7であり、
R6は、水素、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
(C1〜C6)−アルキルは、
−OR11、−SR11、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)O−R11、−C(O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)N−R10R10’、−C(O)NR11−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−NR11C(O)−R10および−NR11C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルから独立に選択される1個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されており、
R7は、水素または(C1〜C6)−アルキルであるか、あるいは
R6およびR7は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−SH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHまたは−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R10およびR10’は、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R10およびR10’は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R11およびR11’は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、かつ
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンである]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、該ヘテロシクリルおよび該アリールは、−OH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−、アルコキシ(C1〜C6)−アルキル−、−NR10R10’、−(C1〜C6)−アルキル−NR10R10’、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OH、−C(O)O−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)NR10R10’、−NR11C(O)R10、−NR11C(O)NR10R10’、−NR11C(O)OR10、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR10R10’、CN、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
R2は、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは(C1〜C6)−アルコキシであり、
R3は、非置換(C1〜C6)−アルキルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルであり、
R5は、−C(O)−R6、−SO2−R6、−C(O)OR6または−C(O)NR6R7であり、
R6は、水素、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
(C1〜C6)−アルキルは、
−OR11、−SR11、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)O−R11、−C(O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)N−R10R10’、−C(O)NR11−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−NR11C(O)−R10および−NR11C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルから独立に選択される1個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されており、
R7は、水素または(C1〜C6)−アルキルであるか、あるいは
R6およびR7は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−SH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHまたは−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R10およびR10’は、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールから独立に選択されるか、あるいは
R10およびR10’は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R11およびR11’は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、かつ
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンである]
(但し、該化合物は、
2,2,2−トリフルオロ−N−((2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)メチル)アセトアミドではない)
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
MおよびM’は、水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)−(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO2OR’、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、R’およびR’’は、互いに独立に、水素、または−OH、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1〜C4)−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルであり、
R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、該ヘテロシクリルおよび該アリールは、−OH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−、アルコキシ(C1〜C6)−アルキル−、−(C1〜C6)−アルキル−NR10R10’、−NR10R10、−CO(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OH、−C(O)O−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)NR10R10’、−NR11C(O)R10、−NR11C(O)NR10R10’、−NR11C(O)OR10、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR10R10’、CN、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
R2は、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは(C1〜C6)−アルコキシであり、
R3は、非置換(C1〜C6)−アルキルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルであり、
R5は、−C(O)−R6、−SO2−R6、−C(O)OR6または−C(O)NR6R7であり、
R6は、水素、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
(C1〜C6)−アルキルは、
−OR11、−SR11、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)O−R11、−C(O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)N−R10R10’、−C(O)NR11−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−NR11C(O)−R10および−NR11C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルから独立に選択される1個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されており、
R7は、水素または(C1〜C6)−アルキルであるか、あるいは
R6およびR7は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−SH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHまたは−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R10およびR10’は、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールから独立に選択されるか、あるいは
R10およびR10’は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R11およびR11’は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、かつ
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンである]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
・ 1−エチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミド;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ 3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 3−エチル−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−3−エチル尿素;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メトキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ 1−(2−モルホリノエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ エチル2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチルカルバメート;
・ 4−ベンジル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−ヒドロキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ 1,1−ジエチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(4−クロロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−オキソ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ニコチンアミド;
・ 4−クロロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−(トリフルオロメチル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−フルオロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−シアノ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−フェニル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
・ 1−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
・ 2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(ナフタレン−1−イル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(2−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ 4,4−ジフルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−クロロベンジル)−1−メチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(ピリジン−2−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(ピリジン−4−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 3−エチル−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;および
・ 1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
から選択される式Iの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
Rは、
MおよびM’は、水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)−(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO2OR’、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、R’およびR’’は、互いに独立に、水素、または−OH、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルであり、
R1は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R2は、(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R30は、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、−OH、(C1〜C4)−アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1〜C4)−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンであり、
Bは、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR4−、−NR4SO2−および−SO2NR4−から選択され、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルである]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
R1は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R2は、(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R30は、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、−OH、(C1〜C4)−アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1〜C4)−アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンであり、
Bは、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR4−、−NR4SO2−および−SO2NR4−から選択され、かつ
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルである]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
R1は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R2は、(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R30は、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、−OH、(C1〜C4)−アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1〜C4)−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンであり、
Bは、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR4−、−NR4SO2−および−SO2NR4−から選択され、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルであり、
MおよびM’は、水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)−(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO2OR’、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、R’およびR’’は、互いに独立に、水素、または−OH、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1〜C4)−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルである]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−エチル−3−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 5−(1,2−ジチオラン−3−イル)−N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ペンタンアミド;および
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ヘキサンアミド;
から選択される式IIの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンであり、
B3はC(O)またはS(O)2であり、
R1は、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルコキシから独立に選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルコキシから独立に選択され、
R3は(C1〜C6)−アルキルであり、
R35およびR36は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、(C1〜C40)−アルキル、(C2〜C40)−アルケニル、(C2〜C40)−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択され、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、
−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10aR10b、オキソ、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11aR11b、−C(O)−N−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10aR10b、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルでさらに置換されていてよく、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
R35およびR36は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10aR10b、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R10、R10aおよびR10bは、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択され、
R11、R11aおよびR11bは、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択されるか、あるいはR11aおよびR11bは、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10aR10b、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、かつ
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)−(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR12aR12b、−SO2OR12、−SO2−(C1〜C6)−アルキル、−SO2−(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−NR12aR12b、−P(O)(OR12a)(OR12b)、およびC結合したモノまたはジ−ペプチドから独立に選択され、ここで、R12、R12aおよびR12bは、水素、または−OH、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1〜C4)−アルキルもしくはハロゲンで場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルである]
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド;N−(2−(4−デシルピペラジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(2−(4−(10−ヒドロキシデシル)ピペラジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(2−(4−(10−ヒドロキシデシル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ペンタンアミド;5−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)ペンタンアミド;4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソ−N−フェネチルシクロヘキサ−1,4−ジエンカルボキサミド;4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソ−N−フェニルシクロヘキサ−1,4−ジエンカルボキサミド;N−(4−(4−tert−ブチルフェノキシ)フェニル)−2−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)−N−メチルアセトアミド;1−(3−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸;2−(3−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸;2−(3−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド)ペンタン二酸;2−(3−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド)プロパン酸;または2−(3−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド)酢酸。
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンであり、
Bは、−C(O)NR4−または−S(O)2NR4−であり、
R1、R2およびR3は、独立に、非置換(C1〜C6)−アルキルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルであり、
R30は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C0〜C6−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11R11’、−C(O)−N−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、あるいは、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルでさらに置換されていてよく、あるいは
R30およびR4は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R10およびR10’は、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R10およびR10’は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R11およびR11’は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択されるか、あるいは
R11およびR11’は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成する]
(但し、該化合物は、
N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド;N−(2−(4−デシルピペラジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(2−(4−(10−ヒドロキシデシル)ピペラジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(2−(4−(10−ヒドロキシデシル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;またはN−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ペンタンアミド;
ではない)
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンであり、
Bは、−C(O)NR4−または−S(O)2NR4−であり、
R1、R2およびR3は、独立に、非置換(C1〜C6)−アルキルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルであり、
R30は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C2〜C6)−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C0〜C6−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)−N−R11R11’、−C(O)−N−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、あるいは、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、
ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルでさらに置換されていてよく、あるいは
R30およびR4は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R10およびR10’は、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R10およびR10’は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R11およびR11’は、水素および(C1〜C6)−アルキルから独立に選択されるか、あるいは
R11およびR11’は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個等、1個または複数のさらなるN、OまたはS原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、かつ
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)−(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR12R12、−SO2OR12、−SO2−(C1〜C6)−アルキル、−SO2−(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−NR12R12、−P(O)(OR12)(OR12)、およびC結合したモノまたはジ−ペプチドから独立に選択され、ここで、R12は、水素、または−OH、−NH2、−NH((C1〜C4)−アルキル)、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1〜C4)−アルキルもしくはハロゲンで場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルである]
(但し、該化合物は、
5−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)ペンタンアミドではない)
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
・ N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−(シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(4−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−p−トリル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−4−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−メチル−N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−アミノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−メチル−N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N,N−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(アゼチジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(インドリン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(イソインドリン−2−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(3−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−エチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−イソプロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(4−モルホリノ−4−オキソブチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(4−オキソ−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(4−モルホリノ−4−オキソブチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(3−メチル−4−モルホリノ−4−オキソブチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(2−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−エチル−3−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド;
・ N−エチル−2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエンカルボキサミド;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(2−(1−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)シクロブチル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N,N−ジメチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−シクロブタンカルボキサミド;
・ 1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)シクロブタンカルボキサミド;
・ 2,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2,2−ジメチル−N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 4−(5−メトキシ−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 4−(2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 4−(4−メトキシ−2,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;および
・ 4−(2−メトキシ−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
から選択される式Iの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
酸化ストレス障害を治療または抑制する方法であって、被験体に、治療有効量または有効量の式Qまたは式HQの化合物
[式中、
Aは、(C 1 〜C 4 )−アルキレン、(C 2 〜C 4 )−アルケニレンまたは(C 2 〜C 4 )−アルキニレンであり、
Zは、−BR 30 、−BR 36 または−NR 4 R 5 であり、
Bは、−C(O)NR 4 −、C(O)NR 35 −、−NR 4 C(O)−、−NR 4 C(O)NR 4 −、−NR 4 SO 2 −、−SO 2 NR 4 −および−SO 2 NR 35 −から選択され、
R 30 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 2 〜C 6 )−アルケニル、(C 2 〜C 6 )−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−OR 10 、−SR 10 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10 R 10’ 、オキソ、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、アリール、アリール−(C 1 〜C 6 )−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R 11 、−C(O)−C 0 〜C 6 −アルキル−アリール、−C(O)−O−R 11 、−C(O)−O−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−C(O)−N−R 11 R 11’ 、−C(O)−N−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−N−C(O)−R 11 、−N−C(O)−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、あるいは、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、
ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10 R 10’ 、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−OHおよび−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルでさらに置換されていてよく、あるいは、
R 30 およびR 4 は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR 10 、−SR 10 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10 R 10’ 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R 1 は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリルおよび前記アリールは、−OH、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル−、アルコキシ(C 1 〜C 6 )−アルキル−、−NR 10 R 10’ 、−(C 1 〜C 6 )−アルキル−NR 10 R 10’ 、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−OH、−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)NR 10 R 10’ 、−NR 11 C(O)R 10 、−NR 11 C(O)NR 10 R 10’ 、−NR 11 C(O)OR 10 、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、−SO 2 −アリール、−SO 2 NR 10 R 10’ 、CN、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
R 2 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキルまたは(C 1 〜C 6 )−アルコキシであり、
R 3 は、非置換(C 1 〜C 6 )−アルキル、またはヒドロキシで置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
R 4 は、水素または(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
R 5 は、−C(O)−R 6 、−SO 2 −R 6 、−C(O)OR 6 または−C(O)NR 6 R 7 であり、
R 6 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
(C 1 〜C 6 )−アルキルは、
−OR 11 、−SR 11 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10 R 10’ 、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R 11 、−C(O)−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−C(O)O−R 11 、−C(O)−O−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−C(O)N−R 10 R 10’ 、−C(O)NR 11 −(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−NR 11 C(O)−R 10 および−NR 11 C(O)−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリールから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択される1個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、(C 1 〜C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されており、
R 7 は、水素または(C 1 〜C 6 )−アルキルであるか、あるいは
R 6 およびR 7 は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−SH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 11 R 11’ 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−チオアルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)OHまたは−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R 10 およびR 10’ は、H、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、アリール、アリール−(C 1 〜C 6 )−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R 10 およびR 10’ は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 11 R 11’ 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R 11 およびR 11’ は、水素および(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択されるか、あるいは
R 11 およびR 11’ は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR 10 、−SR 10 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、NH 2 、−NH(C 1 〜C 4 )−アルキル、−N((C 1 〜C 4 )−アルキル) 2 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R 35 およびR 36 は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、(C 1 〜C 40 )−アルキル、(C 2 〜C 40 )−アルケニル、(C 2 〜C 40 )−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、
−OR 10 、−SR 10 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10a R 10b 、オキソ、C 3 〜C 6 −シクロアルキル、アリール、アリール−(C 1 〜C 6 )−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R 11 、−C(O)−C 0 〜C 6 −アルキル−アリール、−C(O)−O−R 11 、−C(O)−O−C 0 〜C 6 −アルキル−アリール、−C(O)−N−R 11a R 11b 、−C(O)−N−C 0 〜C 6 −アルキル−アリール、−N−C(O)−R 11 、−N−C(O)−C 0 〜C 6 −アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、
ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10a R 10b 、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルでさらに置換されていてよく、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
R 35 およびR 36 は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR 10 、−SR 10 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10a R 10b 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
かつ
MおよびM’は、水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C 2 〜C 6 )−アルケニル、−C(O)−(C 2 〜C 6 )−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO 2 OR’、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、−SO 2 −アリール、−SO 2 NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、R’およびR’’は、互いに独立に、水素、または−OH、−NH 2 、−NH(C 1 〜C 4 )−アルキル、−N((C 1 〜C 4 )−アルキル) 2 、−C(O)OH、−C(O)O−(C 1 〜C 4 )−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルである]
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物
を投与するステップを含む方法。
(項目2)
ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される、細胞内における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害を治療する方法であって、被験体に、治療有効量または有効量の1種または複数の項目1に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
(項目3)
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中(MELAS);母系遺伝の糖尿病および難聴(MIDD);レーバー遺伝性視神経症(LHON);リー病;カーンズ・セイアー症候群(KSS);フリートライヒ運動失調症(FA);CoQ10欠損症;他のミオパチー;心筋症;脳筋症;尿細管性アシドーシス;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;他の神経疾患;てんかん;遺伝子疾患;ハンチントン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;老化関連疾患;脳血管アクシデント、黄斑変性症;糖尿病;ならびに癌からなる群から選択される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記酸化ストレス障害が、酸素の欠損、中毒もしくは毒性、または酸素運搬における定性的もしくは定量的な破壊を原因とするエネルギー処理低下障害である、項目2に記載の方法。
(項目5)
前記障害が、聴覚もしくは平衡機能障害、または自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)から選択される広汎性発達障害である、項目2に記載の方法。
(項目6)
式I:
の、項目1に記載の化合物
[式中、
Rは、
からなる群から選択され、ここで、前記*は、Rと分子の残りとの結合点を示し、
MおよびM’は、水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C 2 〜C 6 )−アルケニル、−C(O)−(C 2 〜C 6 )−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO 2 OR’、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、−SO 2 −アリール、−SO 2 NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、R’およびR’’は、互いに独立に、水素、または−OH、−NH 2 、−NH(C 1 〜C 4 )−アルキル、−N((C 1 〜C 4 )−アルキル) 2 、−C(O)OH、−C(O)O−(C 1 〜C 4 )−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
R 1 は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリルおよび前記アリールは、−OH、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル−、アルコキシ(C 1 〜C 6 )−アルキル−、−NR 10 R 10’ 、−(C 1 〜C 6 )−アルキル−NR 10 R 10’ 、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−OH、−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)NR 10 R 10’ 、−NR 11 C(O)R 10 、−NR 11 C(O)NR 10 R 10’ 、−NR 11 C(O)OR 10 、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、−SO 2 −アリール、−SO 2 NR 10 R 10’ 、CN、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
R 2 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキルまたは(C 1 〜C 6 )−アルコキシであり、
R 3 は、非置換(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
R 4 は、水素または(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
R 5 は、−C(O)−R 6 、−SO 2 −R 6 、−C(O)OR 6 または−C(O)NR 6 R 7 であり、
R 6 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
(C 1 〜C 6 )−アルキルは、
−OR 11 、−SR 11 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10 R 10’ 、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R 11 、−C(O)−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−C(O)O−R 11 、−C(O)−O−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−C(O)N−R 10 R 10’ 、−C(O)NR 11 −(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−NR 11 C(O)−R 10 および−NR 11 C(O)−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリールから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択される1個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、(C 1 〜C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されており、
R 7 は、水素または(C 1 〜C 6 )−アルキルであるか、あるいは
R 6 およびR 7 は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−SH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 11 R 11’ 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−チオアルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)OHまたは−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R 10 およびR 10’ は、H、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、アリール、アリール−(C 1 〜C 6 )−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R 10 およびR 10’ は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 11 R 11’ 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R 11 およびR 11’ は、水素および(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択され、かつ
Aは、(C 1 〜C 4 )−アルキレン、(C 2 〜C 4 )−アルケニレンまたは(C 2 〜C 4 )−アルキニレンである]
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目7)
式Ia:
の、項目6に記載の化合物
[式中、
R 1 は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリルおよび前記アリールは、−OH、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル−、アルコキシ(C 1 〜C 6 )−アルキル−、−NR 10 R 10’ 、−(C 1 〜C 6 )−アルキル−NR 10 R 10’ 、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−OH、−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)NR 10 R 10’ 、−NR 11 C(O)R 10 、−NR 11 C(O)NR 10 R 10’ 、−NR 11 C(O)OR 10 、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、−SO 2 −アリール、−SO 2 NR 10 R 10’ 、CN、ハロアルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
R 2 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキルまたは(C 1 〜C 6 )−アルコキシであり、
R 3 は、非置換(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
R 4 は、水素または(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
R 5 は、−C(O)−R 6 、−SO 2 −R 6 、−C(O)O−R 6 または−C(O)NR 6 R 7 であり、
R 6 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
(C 1 〜C 6 )−アルキルは、
−OR 11 、−SR 11 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10 R 10’ 、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R 11 、−C(O)−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−C(O)O−R 11 、−C(O)−O−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−C(O)N−R 10 R 10’ 、−C(O)NR 11 −(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−NR 11 C(O)−R 10 および−NR 11 C(O)−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリールから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択される1個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、(C 1 〜C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されており、
R 7 は、水素または(C 1 〜C 6 )−アルキルであるか、あるいは
R 6 およびR 7 は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−SH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 11 R 11’ 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−チオアルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)OHまたは−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R 10 およびR 10’ は、H、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、アリール、アリール−(C 1 〜C 6 )−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル−アリールから独立に選択されるか、あるいは
R 10 およびR 10’ は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 11 R 11’ 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R 11 およびR 11’ は、水素および(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択され、かつ
Aは、(C 1 〜C 4 )−アルキレン、(C 2 〜C 4 )−アルケニレンまたは(C 2 〜C 4 )−アルキニレンである]
(但し、前記化合物は、
2,2,2−トリフルオロ−N−((2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)メチル)アセトアミドではない)
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目8)
R 1 、R 2 およびR 3 が、独立に、(C 1 〜C 4 )−アルキルである、項目7に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目9)
R 5 が−C(O)−R 6 または−SO 2 −R 6 である、項目7に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目10)
R 5 が−C(O)−R 6 である、項目7に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目11)
R 6 が、OH、−SH、(C 1 〜C 4 )−アルコキシ、(C 1 〜C 4 )−チオアルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NH 2 、−NH(C 1 〜C 4 )−アルキルおよび−N((C 1 〜C 4 )−アルキル) 2 から独立に選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルである、項目10に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目12)
R 6 が、アリールで置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、ここで、前記アリールは、(C 1 〜C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている、項目10に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目13)
R 6 が、−NR 10 R 10’ で場合によって置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、ここで、R 10 およびR 10’ は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 11 R 11’ 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成する、項目10に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目14)
R 6 が、(C 1 〜C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されているアリールまたはヘテロシクリルである、項目10に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目15)
R 4 が水素である、項目7に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目16)
・ 1−エチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミド;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ 3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 3−エチル−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−3−エチル尿素;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メトキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼン−スルホンアミド;
・ 1−(2−モルホリノエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ エチル2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチルカルバメート;
・ 4−ベンジル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 1−(ピリジン−2−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(ピリジン−4−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 3−エチル−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−ヒドロキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ 1,1−ジエチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(4−クロロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−オキソ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ニコチンアミド;
・ 4−クロロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−(トリフルオロメチル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−フルオロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−シアノ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−シクロプロパンカルボキサミド;
・ 2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(ナフタレン−1−イル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(2−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;および
・ 3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
から選択される、項目7に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目17)
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目7に記載の化合物。
(項目18)
式II:
の、項目1に記載の化合物
[式中、
Rは、
からなる群から選択され、ここで、前記*は、Rと分子の残りとの結合点を示し、
MおよびM’は、水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C 2 〜C 6 )−アルケニル、−C(O)−(C 2 〜C 6 )−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO 2 OR’、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−アルキル、−SO 2 (C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、−SO 2 −アリール、−SO 2 NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC結合したモノペプチドまたはジペプチドから独立に選択され、ここで、R’およびR’’は、互いに独立に、水素、または−OH、−NH 2 、−NH(C 1 〜C 4 )−アルキル、−N((C 1 〜C 4 )−アルキル) 2 、−C(O)OH、−C(O)−O−(C 1 〜C 4 )−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
R 1 は、水素および(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択され、
R 2 は、(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択され、
R 30 は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、OH、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )−アルコキシ、−NH 2 、−NH(C 1 〜C 4 )−アルキル、−N((C 1 〜C 4 )−アルキル) 2 、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C 1 〜C 4 )−アルキルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Aは、(C 1 〜C 4 )−アルキレン、(C 2 〜C 4 )−アルケニレンまたは(C 2 〜C 4 )−アルキニレンであり、
Bは、−C(O)NR 4 −、−NR 4 C(O)−、−NR 4 C(O)NR 4 −、−NR 4 SO 2 −および−SO 2 NR 4 −から選択され、かつ
R 4 は、水素または(C 1 〜C 6 )−アルキルである]
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目19)
式IIa:
の、項目18に記載の化合物
[式中、
R 1 は、水素および(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択され、
R 2 は、(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択され、
R 30 は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、OH、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、(C 1 〜C 4 )−アルコキシ、−NH 2 、−NH(C 1 〜C 4 )−アルキル、−N((C 1 〜C 4 )−アルキル) 2 、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C 1 〜C 4 )−アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Aは、(C 1 〜C 4 )−アルキレン、(C 2 〜C 4 )−アルケニレンまたは(C 2 〜C 4 )−アルキニレンであり、
Bは、−C(O)NR 4 −、−NR 4 C(O)−、−NR 4 C(O)NR 4 −、−NR 4 SO 2 −および−SO 2 NR 4 −から選択され、かつ
R 4 は、水素または(C 1 〜C 6 )−アルキルである]
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目20)
R 1 およびR 2 がメチルである、項目19に記載の化合物、ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目21)
Bが、−NR 4 C(O)−、−NR 4 S(O) 2 −または−NR 4 C(O)NR 4 −である、項目19に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目22)
R 30 が、(C 1 〜C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル−、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシおよびCNから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されているアリールである、項目19に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目23)
R 30 が、(C 1 〜C 6 )−アルキル、ハロゲンおよび(C 1 〜C 6 )−ハロアルキルから独立に選択される1または2個の基で場合によって置換されているアリールである、項目19に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目24)
R 30 が、場合によって置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルである、項目19に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目25)
R 30 が非置換(C 1 〜C 6 )−アルキルである、項目19に記載の化合物、およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目26)
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−エチル−3−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 5−(1,2−ジチオラン−3−イル)−N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ペンタンアミド;および
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ヘキサンアミド;
から選択される、項目19に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目27)
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目19に記載の化合物。
(項目28)
式III:
の、項目1に記載の化合物
[式中、Rは、
Aは、(C 1 〜C 4 )−アルキレン、(C 2 〜C 4 )−アルケニレンまたは(C 2 〜C 4 )−アルキニレンであり、
B 3 はC(O)またはS(O) 2 であり、
R 1 は、(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび(C 1 〜C 6 )−アルコキシから独立に選択され、
R 2 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび(C 1 〜C 6 )−アルコキシから独立に選択され、
R 3 は(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
R 35 およびR 36 は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、(C 1 〜C 40 )−アルキル、(C 2 〜C 40 )−アルケニル、(C 2 〜C 40 )−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルから独立に選択され、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、
−OR 10 、−SR 10 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10a R 10b 、オキソ、C 3 〜C 6 −シクロアルキル、アリール、アリール−(C 1 〜C 6 )−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R 11 、−C(O)−C 0 〜C 6 −アルキル−アリール、−C(O)−O−R 11 、−C(O)−O−C 0 〜C 6 −アルキル−アリール、−C(O)−N−R 11a R 11b 、−C(O)−N−C 0 〜C 6 −アルキル−アリール、−N−C(O)−R 11 、−N−C(O)−C 0 〜C 6 −アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、
ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10a R 10b 、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルでさらに置換されていてよく、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、あるいは
R 35 およびR 36 は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR 10 、−SR 10 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10a R 10b 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R 10 、R 10a およびR 10b は、H、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、アリール、アリール−(C 1 〜C 6 )−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル−アリールからなる群から独立に選択され、
R 11 、R 11a およびR 11b は、水素および(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択されるか、あるいはR 11a およびR 11b は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR 10 、−SR 10 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10a R 10b 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、かつ
MおよびM’は、水素、−C(O)−R 12 、−C(O)−(C 2 〜C 6 )−アルケニル、−C(O)−(C 2 〜C 6 )−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R 12 、−C(O)NR 12a R 12b 、−SO 2 OR 12 、−SO 2 −(C 1 〜C 6 )−アルキル、−SO 2 −(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、−SO 2 −アリール、−SO 2 −NR 12a R 12b 、−P(O)(OR 12a )(OR 12b )、およびC結合したモノまたはジ−ペプチドから独立に選択され、ここで、R 12 、R 12a およびR 12b は、独立に、水素、または−OH、−NH 2 、−NH((C 1 〜C 6 )−アルキル)、−N((C 1 〜C 4 )−アルキル) 2 、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C 1 〜C 4 )−アルキルもしくはハロゲンで場合によって置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルである](但し、前記化合物は、
N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド;N−(2−(4−デシルピペラジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(2−(4−(10−ヒドロキシデシル)ピペラジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(2−(4−(10−ヒドロキシデシル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ペンタンアミド;5−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)ペンタンアミド;4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソ−N−フェネチルシクロヘキサ−1,4−ジエンカルボキサミド;4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソ−N−フェニルシクロヘキサ−1,4−ジエンカルボキサミド;4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソ−N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)シクロヘキサ−1,4−ジエンカルボキサミド;N−(4−(4−tert−ブチルフェノキシ)フェニル)−2−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)−N−メチルアセトアミド;1−(3−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパノイル)ピロリジン−2−カルボン酸;2−(3−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸;2−(3−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド)ペンタン二酸;2−(3−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド)プロパン酸;2−(3−(4,5−ジメトキシ−2−メチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド)酢酸
ではない)
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目29)
式IIIa:
の、項目28に記載の化合物
[式中、
Aは、(C 1 〜C 4 )−アルキレン、(C 2 〜C 4 )−アルケニレンまたは(C 2 〜C 4 )−アルキニレンであり、
Bは、−C(O)NR 4 −または−S(O) 2 NR 4 −であり、
R 1 、R 2 およびR 3 は、独立に、(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
R 4 は、水素または(C 1 〜C 6 )−アルキルであり、
R 30 は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 2 〜C 6 )−アルケニル、(C 2 〜C 6 )−アルキニル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−OR 10 、−SR 10 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10 R 10’ 、オキソ、(C 3 〜C 6 )−シクロアルキル、アリール、アリール−(C 1 〜C 6 )−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R 11 、−C(O)−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−C(O)−O−R 11 、−C(O)−O−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−C(O)−N−R 11 R 11’ 、−C(O)−N−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリール、−N−C(O)−R 11 、−N−C(O)−(C 0 〜C 6 )−アルキル−アリールで場合によって置換されていてよく、あるいは、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の炭素のうちの1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられていてよく、
ここで、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10 R 10’ 、オキソ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキルおよび−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルでさらに置換されていてよく、あるいは
R 30 およびR 4 は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR 10 、−SR 10 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 10 R 10’ 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R 10 およびR 10’ は、H、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、アリール、アリール−(C 1 〜C 6 )−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R 10 およびR 10’ は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR 11 R 11’ 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−アルコキシ、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R 11 およびR 11’ は、水素および(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択されるか、あるいは
R 11 およびR 11’ は、それらが結合した原子と一緒になって、1、2または3個のN、OまたはS原子から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OR 10 、−SR 10 、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、NH 2 、−NH(C 1 〜C 4 )−アルキル、−N((C 1 〜C 4 )−アルキル) 2 、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−OHまたは−C(O)−O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成する]
(但し、前記化合物は、
N−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)プロパンアミド;N−(2−(4−デシルピペラジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(2−(4−(10−ヒドロキシデシル)ピペラジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;N−(2−(4−(10−ヒドロキシデシル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;またはN−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ペンタンアミド;
ではない)
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目30)
R 4 が水素であり、かつR 30 が、ヒドロキシ、アルコキシまたは−C(O)O−(C 1 〜C 6 )−アルキルで置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルである、項目29に記載の化合物、およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目31)
R 4 が水素であり、かつR 30 が、−NR 10 R 10’ で置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択され、ここで、R 10 およびR 10’ は、水素、(C 1 〜C 6 )−アルキル、(C 1 〜C 6 )−ハロアルキル、アリール、アリール−(C 1 〜C 6 )−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C 1 〜C 6 )−アルキル−アリールからなる群から独立に選択される、項目29に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目32)
R 4 が水素であり、かつR 30 が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基で置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルから独立に選択される、項目29に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目33)
R 4 およびR 30 が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3〜8員の窒素含有ヘテロシクリル環を形成する、項目29に記載の化合物、
ならびにその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目34)
R 4 が水素であり、かつR 30 が、アリールで場合によって置換されている(C 1 〜C 6 )−アルキルである、項目29に記載の化合物、
およびその塩、立体異性体または立体異性体の混合物。
(項目35)
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−p−トリル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−4−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−メチル−N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−アミノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(インドリン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(イソインドリン−2−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(3−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−エチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−イソプロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(4−オキソ−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;および
・ 2−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
から選択される、項目29に記載の化合物。
(項目36)
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目29に記載の化合物。
(項目37)
酸化ストレス障害を治療する方法であって、被験体に、治療有効量または有効量の項目6、7、18、19または28に記載の化合物を投与するステップを含み、ここで、前記酸化ストレス障害は、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中(MELAS);母系遺伝の糖尿病および難聴(MIDD);レーバー遺伝性視神経症(LHON);慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);リー病;カーンズ・セイアー症候群(KSS);フリートライヒ運動失調症(FA);補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;および複合体V欠損症;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);筋ジストロフィーならびにハンチントン病からなる群から選択されるミトコンドリア障害である方法。
(項目38)
前記酸化ストレス障害が、酸素の欠損、中毒もしくは毒性、または酸素運搬における定性的もしくは定量的な破壊を原因とするエネルギー処理低下障害である、項目37に記載の方法。
(項目39)
障害を治療する方法であって、被験体に、治療有効量または有効量の項目6、7、18、19または28に記載の化合物を投与するステップを含み、ここで、前記障害は、聴覚もしくは平衡機能障害、または自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)から選択される広汎性発達障害である方法。
ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性疾患および老化による疾患等の多様な疾患が、細胞内における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレスによって引き起こされ、または悪化すると考えられており、本発明の化合物および方法を使用して治療または抑制できる。そのような疾患は、遺伝性ミトコンドリア病、例えば、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中(MELAS)、母系遺伝の糖尿病および難聴(MIDD)、レーバー遺伝性視神経症(LHON、レーバー病、レーバー視神経萎縮症(LOA)またはレーバー視神経症(LON)とも称される)、リー病またはリー症候群、カーンズ・セイアー症候群(KSS)、フリートライヒ運動失調症(FRDA)、補酵素Q10(CoQ10)欠損症;他のミオパチー(心筋症および脳筋症を含む)および尿細管性アシドーシス;神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルー・ゲーリック病としても公知である)、運動ニューロン疾患;聴覚および平衡機能障害疾患;てんかん等の他の神経疾患;ハンチントン病(神経疾患でもある)等の遺伝子疾患;統合失調症および双極性障害等の気分障害;ならびに、いくつかの老化関連疾患、特に、黄斑変性症、糖尿病および癌等、治療のためにCoQ10が提案されている疾患を含むがこれらに限定されない。ミトコンドリア機能不全は、発作および虚血を伴うもの等の励起毒性ニューロン損傷にも関与している。ミトコンドリア機能不全は、自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)等の広汎性発達障害にも関与している。エネルギー機能障害によって引き起こされる疾患は、酸素の欠損、中毒または毒性、および酸素の運搬における定性的または定量的な破壊を原因とする疾患(異常ヘモグロビン症(haemaglobionopathies)、例えばサラセミアまたは鎌状赤血球貧血等)を含む。
ミトコンドリア障害またはエネルギー処理低下障害を有する患者の代謝状態を評価するために、いくつかの容易に計測可能な臨床的マーカーが使用される。これらのマーカーは、マーカーのレベルが病的な値から健康な値へ移動する際、所与の療法の有効性の指標としても使用され得る。これらの臨床的マーカーは、全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれか中の乳酸(ラクテート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれか中のピルビン酸(ピルベート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液または脳室液のいずれか中のラクテート/ピルベート比;クレアチンリン酸レベル、NADH(NADH+H+)またはNADPH(NADPH+H+)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;嫌気性閾値;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;全補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシ酪酸レベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシ酪酸比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸素種のレベル;ならびに、酸素消費量(VO2)のレベル、二酸化炭素排出量(VCO2)のレベルおよび呼吸商(VCO2/VO2)等、先に論じたエネルギーバイオマーカーの1つまたは複数を含むがこれらに限定されない。これらの臨床的マーカーのいくつかは、運動生理学研究所において日常的に計測され、被験体の代謝状態の便利な評価を提供する。本発明の一実施形態において、フリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、MIDDまたはKSS等のミトコンドリア病に罹患している患者における1つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの2標準偏差内に改善される。本発明の別の実施形態において、フリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、MIDDまたはKSS等のミトコンドリア病に罹患している患者におけるこれらのエネルギーバイオマーカーの1つまたは複数のレベルは、健康な被験体における平均レベルの1標準偏差内に改善される。運動不耐性は、所与の療法の有効性の指標としても使用でき、ここで、運動耐性の改善(すなわち、運動不耐性の減少)は、所与の療法の有効性を示す。
ミトコンドリア病またはエネルギー処理低下障害の治療または抑制のステータスを評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニターすることに加えて、本発明の化合物は、被験体または患者において1つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するために使用され得る。エネルギーバイオマーカーの調節は、被験体においてエネルギーバイオマーカーを正常化するため、または被験体においてエネルギーバイオマーカーを強化するために為され得る。
本発明の化合物は、研究用途に使用することもできる。本発明の化合物を、インビトロ、インビボまたはエクスビボ実験に使用して、実験系における1つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節することができる。そのような実験系は、細胞試料、組織試料、細胞成分もしくは細胞成分の混合物、部分的器官、全器官、または生物であってよい。本発明の化合物のいずれか1つまたは複数を、実験系または研究用途において使用することができる。そのような研究用途は、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本発明の1種もしくは複数の化合物の存在/非存在下における実験系の代謝状態に対する他の作用物質の効果の評価を含み得るがこれらに限定されない。
本明細書において記載されている化合物は、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体および薬学的に許容されるビヒクル等の添加物との配合により、医薬組成物として配合できる。適切な薬学的に許容される賦形剤、担体およびビヒクルは、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等の処理剤、および薬物送達調節剤および増強剤、ならびに、それらの任意の2つ以上の組合せを含む。その他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、参照により本明細書に組み込まれる、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub. Co.、New Jersey(1991年)、ならびに「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、第20版(2003年)および第21版(2005年)に記載されている。
(実施例1)
4−(トリフルオロメチル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド
ステップ1:1−ブロモ−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼン
エタノール(200mL)中のトリメチルハイドロキノン(30g、197mmol)の溶液に、硫酸ジメチル(33.6mL、405mmol)を添加した。褐色溶液を水素で10分間脱気し、氷水浴中で冷却した。反応混合物に、水酸化ナトリウムの10%水溶液(42.6mL、414mmol)を添加し、また水素で10分間脱気した。反応混合物を密封し、60分間かけて室温に加温した。60分後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。過剰試薬を濃水酸化アンモニウム(150mL)でクエンチし、得られた黒色混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)中に希釈し、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)(2×400mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、32gの褐色油を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 6.58 (s,1H),3.81 (s,3H),3.70 (s,3H),2.35 (s,3H),2.25 (s,3H),2.18 (s,3H) ppm.褐色残留物を酢酸(60mL)に溶かした。得られた溶液に、酢酸(150mL)中の臭素(9.27mL、181mmol)の溶液を、20分間かけて滴下添加した。さらに20分後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。次いで、反応物をトルエン(100mL)で希釈し、濃縮し、残留物を酢酸i−プロピル(250mL)に溶かし、2.5Mの炭酸カリウムおよびブライン(各50mL)ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、帯褐色油を得、これを静置して凝固させた。150mLの4:1の水:エタノール混合物中に温浸することにより、化合物1−ブロモ−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼンをオフホワイトの固体として得、これを濾過によって収集した(26g)。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 3.73 (s,3H),3.65 (s,3H),2.36 (s,3H),2.24 (s,3H),2.18 (s,3H) ppm。
ステップ1からの1−ブロモ−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼン(5g、19.3mmol、1当量)をベンゼン(2×20mL)に溶解し、溶媒を真空除去して、残留水を除去した。乾燥固体をトルエン(100mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で冷却した。無色溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、16mL、26.9mmol、1.4当量)を1分間かけて滴下添加した。2分間撹拌後、得られたアリールリチウム種をDMF(7mL、90mmol、4.5当量)でクエンチした。さらに30分後、過剰塩基を1Mのクエン酸水溶液(20mL)でクエンチし、混合物を酢酸エチル(100mL)中に希釈した。有機物を除去し、ブライン(30mL)ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、4.5gの2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒドをオレンジ色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 10.5 (s,1H),3.79 (s,3H),3.63 (s,3H),2.55 (s,3H),2.31 (s,3H),2.23 (s,3H) ppm。
500mLの丸底フラスコに、2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒド(2.5g、12mmol)および酢酸アンモニウム(1.3g、17mmol)を入れた。固体をニトロメタン(240mL)に溶かし、混合物を80℃に90分間加温した。反応が完了した後、揮発物を真空除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水およびブライン(各50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、3.3gの1,4−ジメトキシ−2,3,5−トリメチル−6−(2−ニトロビニル)ベンゼンを黄色固体として得た。固体生成物をシクロヘキサン中に3時間温浸することによってさらなる精製を実施し、その後、2.5gの純粋化合物1,4−ジメトキシ−2,3,5−トリメチル−6−(2−ニトロビニル)ベンゼンが得られた。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 8.24 (d,1H),7.95 (d,1H),3.65 (s,3H),3.63 (s,3H),2.41 (s,3H),2.25 (s,3H),2.21 (s,3H) ppm。
0℃のTHF(15mL)中の水素化アルミニウムリチウム(1.63g、42.8mmol、6.0当量)の撹拌懸濁液に、THF(15mL)中の1,4−ジメトキシ−2,3,5−トリメチル−6−(2−ニトロビニル)ベンゼン(1.8g、7.14mmol)の溶液を30分間かけて添加した。添加後、混合物を60℃に加温し、2時間撹拌した。この時間の後、HPLC分析によって反応は完了したと判定され、混合物を100mLの6M水酸化ナトリウム水溶液中にゆっくり移し、20分間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、ケーキを酢酸i−プロピル(200mL)ですすいだ。有機物を除去し、残った水層を酢酸i−プロピル(200mL)で2回抽出し、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、1.6gの淡褐色油を得、これを静置して凝固させて、粗製アミン2−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)エタンアミンを得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 3.63 (s,3H),3.59 (s,3H),2.79 (m,2H),2.63 (m,2H),2.20 (s,3H),2.15 (s,3H) ppm。
23℃の3mLのDMF中の粗製2−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)エタンアミン(300mg、1.34mmol)の撹拌溶液に、4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(300μL、2.00mmol)およびピリジン(270μL、3.35mmol)を添加した。15分後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。混合物を水(15mL)および酢酸エチル(25mL)中に希釈した。有機物を除去し、ブライン(2×15mL)で再度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、550mgの無色固体中間体アミドを得た。中間化合物をジオキサン(6mL)に溶解し、水(2mL)を添加した。この得られた溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(1.6g、2.92mmol、2.1当量)を添加し、その後、鮮やかなオレンジ色に発色した。15分後、溶液がより黄色になり、HPLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル(8mL)およびブライン(4mL)中に希釈し、有機物を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、500mgの黄色/緑色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離10→30%酢酸エチル/ヘプタン)によって精製を遂行して、290mgの4−(トリフルオロメチル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミドを薄黄色固体として得た。1H−NMR (400 MHz,CDCl3,25℃) 7.88(d,2H),7.68(d,2H),6.78(s,1H),3.58(m,2H),2.82(t,2H),2.12(s,3H),2.01(s,6H) ppm。
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 7.18(t,2H),7.01(t,2H),5.53(s,1H),3.48(s,2H),3.33(t,2H),2.62(t,2H),1.99(s,3H),1.97(s,6H) ppm;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 7.32(d,2H),7.18(d,2H),5.65(s,1H),3.48(s,2H),3.33(t,2H),2.64(t,2H),2.01(s,3H),1.98(s,6H) ppm;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 7.78(m,2H),7.08(t,2H),6.58(s,1H),3.58(m,2H),2.82(t,2H),2.12(s,3H),2.01(s,6H) ppm;
・ 4−クロロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 7.68(d,2H),7.40(d,2H),6.60(s,1H),3.58(m,2H),2.82(t,2H),2.12(s,3H),2.01(s,6H) ppm;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.78 (d,2H),7.50 (m,1H),7.42 (m,2H),6.58 (s,1H),3.58 (m,2H),2.82 (t,2H),2.12 (s,3H),2.01 (s,6H) ppm;
・ 3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.15 (t,2H),6.92 (t,2H),5.65 (bs,1H),3.28 (m,2H),2.85 (t,2H),2.62,(t,2H),2.40 (t,2H),2.02 (s,3H),1.98 (s,6H) ppm;
・ 2−(2−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 8.20 (t,1H),8.02 (bs,1H),7.42 (t,1H),7.05(t,1H),6.98 (d,1H),3.98 (s,3H),3.58 (m,2H),2.82 (t,2H),2.12 (s,3H),2.02 (s,6H) ppm;
・ 2−(ナフタレン−1−イル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.82 (m,3H),7.8 (m,3H),7.38 (d,1H),5.52 (bs,1H),3.98 (s,2H),3.22,(m,2H),2.55 (t,2H),1.98 (s,3H),1.94 (s,6H) ppm;
・ 2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.22 (s,1H),6.78 (m,3H),5.62 (bs,1H),3.78 (s,3H),3.42,(s,2H),3.32,(m,2H),2.60 (t,2H),2.02 (s,3H),1.97 (s,6H) ppm;
・ 1−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.22 (d,2H),6.82 (d,2H),5.58 (bs,1H),3.72 (s,3H),3.22(m,2H),2.60 (t,2H),2.02 (s,3H),1.98 (s,6H),1.56 (t,2H),0.98 (t,2H) ppm;
・ 1−フェニル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.38 (s,5H),5.48 (bs,1H),3.22(m,2H),2.60 (t,2H),2.02 (s,3H),1.98 (s,6H),1.56 (t,3H),1.02 (t,2H) ppm;
・ 4−シアノ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.88 (d,2H),7.78 (d,2H),6.78 (bs,1H),3.58 (m,2H),2.82 (t,2H),2.12 (s,3H),2.01 (s,6H) ppm;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.88 (d,2H),7.78 (d,2H),6.78 (bs,1H),3.58 (m,2H),2.82 (t,2H),2.12 (s,3H),2.01 (s,6H) ppm;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 8.18 (d,2H),8.10 (d,2H),6.70 (bs,1H),3.58 (m,2H),2.85 (t,2H),2.55,(s,3H),2.12 (s,3H),2.01 (s,6H) ppm;
・ 2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.15 (d,2H),6.82 (d,2H),5.58 (bs,1H),6.3.80 (s,3H),3.45 (s,2H),3.30 (m,2H),2.62 (t,2H),1.99 (s,3H),1.97 (s,6H) ppm;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.18(t,2H),7.01(t,2H),5.53(s,1H),3.48(s,2H),3.33(t,2H),2.62(t,2H),1.99(s,3H),1.97(s,6H) ppm;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.32(d,2H),7.18(d,2H),5.65(s,1H),3.48(s,2H),3.33(t,2H),2.64(t,2H),2.01(s,3H),1.98(s,6H) ppm;
・ 2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.88(d,2H),7.68(d,2H),6.78(s,1H),3.58(m,2H),2.82(t,2H),2.12(s,3H),2.01(s,6H) ppm;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.78(m,2H),7.08(t,2H),6.58(s,1H),3.58(m,2H),2.82(t,2H),2.12(s,3H),2.01(s,6H) ppm;
・ 4−クロロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.68(d,2H),7.40(d,2H),6.60(s,1H),3.58(m,2H),2.82(t,2H),2.12(s,3H),2.01(s,6H) ppm;
・ 2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.37 (s,5H),6.32 (br s,1H),4.95 (s,1H),3.50 (s,1H),3.39 (q,2H),2.66 (t,2H),2.00 (s,3H),1.98 (s,6H)ppm;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.27 (d,2H),7.19 (d,2H),5.60 (s,1H),3.41 (q,1H),3.30 (m,2H),2.60 (m,2H),2.01 (s,6H),1.98 (s,6H),1.44 (d,3H) ppm;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.20 (d,2H),6.99 (d,2H),5.60 (s,1H),3.42 (q,1H),3.30 (m,2H),2.61 (m,2H),2.00 (s,6H),1.97 9s,3H),1.44 (d,3H) ppm;
・ 2−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.62 (d,2H),7.54 (d,2H),6.44 (s,1H),5.08 (s,1H),3.52 (s,1H),3.38 (m,2H),2.68 (t,2H),2.01 (s,6H),1.97 (s,3H) ppm;
・ 2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.50 (s,4H),6.38 (s,1H),4.98 (s,1H),3.49 (s,1H),3.39 (q,2H),2.64 (t,2H),2.00 (s,6H),1.98 (s,3H) ppm;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.78(d,2H),7.50,(m,1H),7.42(m,2H),6.58(s,1H),3.58(m,2H),2.82(t,2H),2.12(s,3H),2.01(s,6H) ppm;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 4.40 (br s,1H),3.24 (q,2H),2.96 (s,3H),2.79 (t,2H),2.08 (s,1H),2.03 (s,3H),2.02 (s,3H) ppm;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.81 (d,2H),7.09 (d,2H),4.63 (br t,1H),3.08 (q,2H),2.63 (t,2H),2.02 (s,6H),1.99 (s,3H) ppm;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 5.75 (br s,1H),3.36 (q,2H),2.70 (t,2H),2.11 (s,3H),2.02 (s,3H),1.95 (s,3H) ppm;
・ 4−メトキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.70 (d,2H),6.98 (d,2H),4.58 (t,1H),4.85 (s,3H),3.11 (q,2H),2.64 (t,2H),1.98 (s,6H),1.96 (s,3H) ppm; および
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ニコチンアミドの塩酸塩;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 9.14 (d,1H),8.94 (dd,1H),8.79 (dt,1H),8.09 (dd,1H),3.56 (td,2H),2.86 (t,2H),2.05 (s,3H),1.99 (s,6H) ppm。
1−(4−フルオロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素
23℃のジオキサン(3mL)中の、実施例1ステップ4のようにして調製した2−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)エタンアミン(150mg、670μmol)の撹拌溶液に、4−フルオロベンジルイソシアネート(87μL、680μmol)を一度に添加した。添加後、無色溶液は濃厚かつ粘性になり、褐色に発色した。15分後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。この時点で、過剰試薬を2.5Mの炭酸カリウム水溶液(5mL)でクエンチし、反応物を酢酸エチル(10mL)で希釈した。有機物を除去し、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、180mgの黄色固体を得た。得られた尿素(150mg、500μmol)をさらに精製することなく使用した。この材料を、1mLの水を加えた2.5mLのジオキサンに溶かし、得られた溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(550mg、1.1mmol、2.1当量)を添加した。黄色溶液を30分間撹拌し、その後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。この時点で、混合物を酢酸エチル(10mL)中に希釈し、水およびブライン(各5mL)で連続的に洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、110mgの1−(4−フルオロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素を黄色固体として得た。酢酸エチル/ヘプタンからの再結晶による精製によって、70mgの鮮黄色結晶を得た。1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.21(t,2H),7.00(t,2H),4.20(s,1H),3.28(t,2H),2.68(t,2H),1.99(s,3H),1.97(s,6H) ppm。
・ 1−(4−クロロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 7.21(m,4H),4.22(d,2H),3.30(t,2H),2.68(t,2H),2.01(s,3H),1.98(s,6H) ppm;
・ 1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 4.02(t,2H),2.72(t,2H),2.01(s,3H),1.98(s,6H) ppm;
・ 1−エチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 3.22 (m,4H),2.72 (t,2H),2.08 (s,3H),2.02 (s,6H),1.16 (t,3H) ppm; および
・ 1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.40 (d,2H),7.29 (d,2H),4.95 (br s,1H),4.80 (s,2H),3.38 (q,2H),2.79 (t,2H),2.08 (s,3H),2.00 (s,6H) ppm.; および
・ 1−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素 1H−NMR (400 MHz,CDCl3,25℃): δ = 8.58 (s,1H),8.50 (d,1H),7.64 (d,1H),7.24 (dd,1H),5.02 (bs,1H),4.70 (t,1H),4.40 (d,2H),3.28,(dd,2H),2.66 (t 2H),2.04 (s,3H),2.02 (s,3H),1.98 (s,3H)。
・ エチル2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチルカルバメート;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 4.00(m,2H),3.20(t,2H),2.70(t,2H),2.01(s,3H),1.99(s,6H),1.18(t,3H) ppm。
4−オキソ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド
20mLのシンチレーションバイアル中、2−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)エタンアミン(300mg、1.34mmol)およびカルボニルジイミダゾール(260mg、1.61mmol)を6mLのジオキサンに溶解した。溶液を周囲温度で15分間撹拌し、このとき、HPLC分析は活性化中間体が形成されたことを示した。溶液に、4−ピペリジノン(270mg、1.74mmol)を添加し、得られた混合物を80℃に加温した。1時間撹拌後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル(12mL)で希釈し、水およびブライン(各5mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、470mgのオレンジ色油を得、これをさらに精製することなく酸化させた。油性尿素中間体をアセトニトリル(6mL)に溶解し、得られた溶液を水(3mL)で希釈した。溶液に、硝酸セリウムアンモニウム(1.55g、2.8mmol)を添加した。25分後、溶液のオレンジ色が鮮黄色に変わり、HPLC分析は反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル(12mL)中に希釈し、水およびブライン(各5mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、400mgの黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離1:1の酢酸エチル:ヘプタン→酢酸エチル)によって精製を遂行して、4−オキソ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド(190mg)を黄色結晶として得た。1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 6.72(s,1H),3.32(t,2H),2.78(t,2H),2.40(t,4H),1.99(s,3H),1.97(s,6H) ppm。
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 3.52(m,4H),2.39(t,2H),2.70(t,4H),2.12(s,3H),1.99(s,3H),1.97(s,6H) ppm;
・ 4−ヒドロキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 3.75(m,2H),3.25(t,2H),2.95(m. 2H),2.70(t,2H),1.99(s,3H),1.97(s,6H),1.78(m,2H),1.38(m,2H) ppm;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド; 1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 3.60(2,2H),2.32(t,2H),2.68(t,2H),2.20(d,2H),1.99(s,3H),1.97(s,6H),1.60(m,2H),1.48(m,4H) ppm;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 3.25(t,2H),2.68(t,2H),2.38(t,4H) 2.28(s,3H),1.99(s,3H),1.97(s,6H) ppm;
・ 4−ベンジル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 7.30(m,5H),3.52(s,1H),3.32(t,4H),3.22(t,2H),2.68(t,2H),2.40(t,4H),1.99(s,3H),1.97(s,6H) ppm;
・ 1,1−ジエチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 3.32(t,2H),3.20(t,4H),2.70(t,2H),1.99(s,3H),1.97(s,6H),1.03(t,6H) ppm;
・ 1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 3.52(t,2H),3.25(t,2H),3.18(t,2H) 3.68(t,2H),2.01(s,3H),1.98(s,6H) ppm;
・ 1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素,塩酸塩として単離;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 2.41 (t,2H),2.22 (t,2H),2.18 (t,2H),2.90 (s,6H),1.68 (t,2H),2.05 (s,3H),2.00 (s,6H) ppm;
・ 1−(2−モルホリノエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 3.68 (d,4H),3.20(m,4H),2.68(t,2H),2.42(s,4H),2.40(t,2H),1.99(s,3H),1.97(s,6H) ppm;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 4.89 (m,1H),3.45−3.26 (m,6H),2.73 (t,2H),2.06 (s,3H),2.00 (s,6H) 1.80 (m,4H)ppm; および
・ 4,4−ジフルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 5.00 (s,1H),3.44 (m,4H),3.33 (t,2H),2.72 (t,2H),2.09 (s,3H),2.01 (s,3H),1.99 (s,3H),1.95 (m,4H) ppm。
3−エチル−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素
ステップ1:2−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)エタンアミン
2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒド(3.2g、8.8mmol)および酢酸アンモニウム(815mg、10.6mmol)を、ニトロメタン(44mL)に溶かした。得られた溶液を80℃で1時間撹拌し、その後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。反応物を100mLの酢酸エチル中に希釈し、ブライン(30mL)で2回洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、3.2gの黄色固体ニトロスチレンを得、これをさらに精製することなく使用した。固体中間体を22mLの無水THFに溶解し、水素化アルミニウムリチウム(2.1g、50mmol、6当量)のスラリーに0℃で撹拌しながら滴下添加した。60分後、添加が完了し、混合物を加温還流した。反応物をさらに18時間撹拌し、その後、HPLC分析は反応が完了していないことを示した。このとき、混合物を周囲温度に冷却し、第2の分量の水素化アルミニウムリチウム(700mg)を添加した。30分間還流後、反応は完了したと判定された。混合物を200mLの2.5M水酸化ナトリウムに氷水浴上で撹拌しながらゆっくり注ぎ入れた。得られたスラリーを20分間撹拌し、酢酸イソプロピル(200mL)で希釈し、濾過した。有機物を除去し、水層を100mLの酢酸イソプロピルで2回洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、3.3gの2−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)エタンアミンを白色固体として得た。1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 7.51−7.31 (m,10H),4.77 (s,2H),4.72 (s,2H),2.83 (m,2H),2.71 (m,2H),2.24 (s,3H),2.22 (s,3H),2.13 (s,3H) ppm。
ジオキサン(6.6mL)中の2−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)エタンアミン(1.0g、2.65mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(730μL、3.19mmol)、続いて水酸化ナトリウム水溶液(2.5M溶液、1.28mL、3.19mmol)を添加した。反応混合物を100分間撹拌し、このとき、HPLC分析は生成物への完全変換を示した。次いで、混合物を酢酸エチル(25mL)中に希釈し、分液漏斗に移し、1Mの重炭酸ナトリウム水溶液(2×10mL)、飽和塩化アンモニウム(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。次いで、カルバメート生成物をTHF(13mL)に溶解し、溶液を水素化アルミニウムリチウム(800mg)で処理した。得られたスラリーを加温還流し、90分間撹拌し、その後、HPLC分析は出発材料の消費を示した。引き続いて、混合物を75mLの2.5M水酸化ナトリウム水溶液にゆっくり添加し、氷上で撹拌した。得られた灰色懸濁液を10分間撹拌し、その間に固体は白色になった。懸濁液に、100mLの酢酸イソプロピルを添加し、得られた混合物を濾過し、分液漏斗に移した。有機物を除去し、水層を50mLの酢酸イソプロピルで洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、900mgの2−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)−N−メチルエタンアミンを得た。1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 7.51−7.30 (m,10H),4.72 (s,3H),2.84 (s,2H),2.42 (m,2H),2.28 (s,3H),2.25 (s,3H),2.21 (s,3H) ppm。
ジオキサン(2mL)中の2−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)−N−メチルエタンアミン(100mg、256μmol、1.0当量)の溶液に、エチルイソシアネート(24μL、307μmol、1.2当量)を添加した。30分間撹拌後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチル(10mL)中に希釈し、1Mの重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン(各5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、174mgの黄色油を得た。粗製材料を2mLのTFAに溶解し、パラジウム炭素(5%、12μmol、0.05当量)を投入した。得られた懸濁液を水素ガスで2分間発泡させ、次いで45℃に加温し、水素雰囲気下で45分間撹拌した。この時間の後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、真空濃縮して、無色固体を得た。粗製材料をアセトニトリル(2mL)および水(0.5mL)に溶解し、得られた溶液に硝酸セリウムアンモニウム(290mg、525μmol、2.1当量)を投入した。10分間撹拌後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を、10mLの酢酸エチルと5mLのブラインとに分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離:40%酢酸エチル/ヘプタン→80%酢酸エチル/ヘプタン)による精製によって、2−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)−N−メチルエタンアミンを帯褐色固体(40mg)として得た。1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 5.00 (br s,1H),3.51 (br s,2H),3.30 (br s,3H),3.00 (br s,2H),2.74 (br s,2H),2.09 (s,3H),2.01 (s,6H),1.85 (t,3H) ppm。
・ 1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 3.42 (t,2H),2.98(s,3H),2.78(t,2H),2.01(s,3H),1.98(s,6H) ppm;
・ 3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 3.44 (t,2H),3.38 (t,2H),3.29 (s,3H),3.22 (s,2H),2.92 (s,3H),2.91 (s,3H),2.75 (t,2H),2.01 (s,3H),2.00 (s,6H) ppm;
・ 3−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 5.41 (br s,1H),4.41 (d,2H),3.22 (t,2H),2.95 (s,3H),2.70 (t,2H),2.08 (s,3H),2.01 (s,3H),1.98 (s,3H) ppm;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.85 (q,2H),7.42 (d,2H),7.17 (t,2H),7.06 (d,2H),4.59 (t,1H),3.15 (q,2H),2.72 (t,2H),2.12 (s,3H),1.95 (s,3H) ppm;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.46 (d,2H),7.06 (d,2H),4.88,(t,1H),3.41 (m,4H),3.53 (q,2H),2.76 (t,2H),2.17 (s,3H),1.99 (s,3H),1.84 (m,4H) ppm;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−3−エチル尿素;1H−NMR (400 MHz,CDCl3) 7.42 (d,2H),7.09 (d,2H),4.43 (br s,1H),3.30 (q,2H),3.16 (q,2H),2.75 (t,2H),2.18 (s,3H),1.93 (s,3H),1.10 (t,3H) ppm; および
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素,1H−NMR (400 MHz,CD3OD) 7.42 (d,2H),7.18 (d,2H),3.26 (t,2H),2.72 (t,2H),2.12 (s,3H),1.89 (s,3H) ppm。
N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
ステップ1:6−(メトキシメトキシ)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−カルバルデヒド
2,2,7,8−テトラメチルクロマン−6−オール(2.0g、9.7mmol)およびヘキサメチレンテトラミン(680mg、4.05mmol)を20mLのシンチレーションバイアルに量り取り、その後、TFA(640μL)および酢酸(6.4mL)を添加した。バイアルを密封し、得られた混合物を100℃に90分間加熱し、その間に深赤色に発色した。次いで、混合物を55℃の真空で濃縮して赤色油とした。暗色の残留物を、50mLのエチルアセテート(EtOAc)および50mLの1M重炭酸ナトリウム水溶液の二相混合物中で1時間撹拌した。このとき、有機層を除去し、1Mの重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、1Mのクエン酸水溶液(2×50mL)およびブライン(50mL)で連続的に洗浄した。残留有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、2.1gの黄色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離0→10%EtOAc/ヘプタン)によって粗精製を遂行して、1.0gの6−ヒドロキシ−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−カルバルデヒド生成物を得、これを直ちにDMF(88mL)に溶解し、MOMCl(670μL、8.8mmol)およびジ−イソプロピルエチルアミン(DiPEA)(2.2mL、13.2mmol)で処理した。反応混合物を50℃に2時間加熱し、次いで、引き続きEtOAc(75mL)中に希釈した。有機物を、1Mの重炭酸ナトリウム水溶液、1Mのクエン酸水溶液およびブライン(各25mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離0→15%EtOAc/ヘプタン)により、6−(メトキシメトキシ)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−カルバルデヒド(920mg)を無色油として得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 10.4 (s,1H),4.93 (s,2H),3.56 (s,3H),3.06 (t,2H),2.18 (s,3H),2.13 (s,3H),1.72 (t,2H),1.28 (s,6H) ppm。
6−(メトキシメトキシ)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−カルバルデヒド(500mg、1.7mmol)および酢酸アンモニウム(157mg、1.7mmol)をニトロメタン(11.6mL)に溶かし、混合物を80℃に1.5時間加温した。この時間の後、反応は完了したと判断され、混合物をEtOAc(75mL)中に希釈し、ブラインで1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離0→15%EtOAc/ヘプタン)により、黄色固体ニトロスチレン中間体(500mg)を得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 8.30 (d,2H),7.80 (d,2H),4.82 (s,2H),3.76 (s,3H),2.78 (t,2H),2.20 (s,3H),2.12 (s,3H),1.80 (t,2H),1.26 (s,6H) ppm。
中間化合物を5mLのTHFに溶解し、0℃の3mLのTHF中のLiAlH4(400mg、10mmol)の撹拌懸濁液に30分間かけて滴下添加した。添加が完了した後、混合物を50℃で撹拌した。計5時間後、3gのドデシル硫酸ナトリウム水和物(sodium sulfate dodecylhydrate)の添加によって過剰試薬をクエンチした。得られた懸濁液を30分間撹拌し、その間に灰色が白色に変わった。引き続いて、懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮して、2−(6−(メトキシメトキシ)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−イル)エタンアミンを無色油450mgとして得た。1H NMR (CD3OD,400 MHz) 4.84 (s,2H),3.60 (s,3H),2.80 (m,4H),2.70 (t,2H),2.14 (s,3H),2.06 (s,3H),1.78 (t,2H),1.22 (s,3H),1.20 (s,3H) ppm。
23℃のTHF(4.2mL)中の2−(6−(メトキシメトキシ)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−イル)エタンアミン(450mg、1.8mmol)の溶液に、塩化トシル(390mg、2.0mmol)およびピリジン(270μL、3.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、50mLのEtOAc中に希釈し、1Mのクエン酸水溶液(2×25mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄した。残った有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離5→35%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、300mgのN−(2−(6−(メトキシメトキシ)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−イル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 7.48 (d,2H),7.09 (m,8H),5.20 (s,1H),4.82 (s,2H),3.55 (s,3H),3.10 (q,2H),2.70 (t,2H),2.45 (t,2H) 2.35 (s,3H),2.11 (s,3H),2.04 (s,3H),1.65 (t,2H),1.20 (s,6H) ppm。
23℃のメタノール(2mL)中のN−(2−(6−(メトキシメトキシ)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−イル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(300mg、670μmol)の溶液に、濃HCl(約20μL)を投入した。得られた混合物を40℃で45分間撹拌し、その後、TLC分析によって反応は完了したと判定された。混合物をEtOAc(25mL)中に希釈し、1Mの重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、所望のフェノールを得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 7.59 (d,2H),7.17 (d,2H),5.0 (br s,1H),3.13 (t,2H),2.80 (t,2H),2.51 (t,2H),2.38 (s,3H),2.12 (s,3H),2.09 (s,3H),1.69 (t,2H),1.24 (s,6H) ppm。
次いで、粗製フェノールを2mLのMeCNに溶解し、溶液を氷浴中で0℃に冷却した。この溶液に、CANの水溶液(700mg、1.4mmol、1.5mL)を滴下方式で添加した。添加直後に黄色が出現し、滴定が完了したとき、少量の帯赤色材料が留まっていた。この時点で、混合物をEtOAcとブラインとに分配し、有機層を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離20→50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、150mgのN−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−メチルベンゼン−スルホンアミドを黄色泡状物として得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 7.67 (d,2H),7.25 (d,2H),5.10 (s,1H),3.10 (t,2H),2.69 (t,2H),2.48 (s,2H),2.39 (s,3H),2.00 (s,3H),1.96 (s,3H),1.58 (t,2H),1.28 (s,6H) ppm。
N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミド
1.5mLのMeCN中の、実施例1に記載されている通りに調製した2−(6−(メトキシメトキシ)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−イル)エタンアミン(100mg、300μmol)の塩酸塩の懸濁液に、ピリジン(300μL)、続いて塩化メタンスルホニル(30μL、360μmol)を投入した。懸濁液を23℃で90分間撹拌し、次いで、酢酸イソプロピル(30mL)中に希釈し、2.5Mの水酸化ナトリウム水溶液、1Mのクエン酸水溶液およびブライン(1×各15mL)で連続的に洗浄した。残った有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、帯黄色油を得た。油性残留物をメタノール(3mL)に溶解し、濃HCl(約30μL)で処理し、得られた混合物を40℃に加温した。1時間後、TLC分析によって反応は完了したと判定され、50mLのEtOAc中に希釈した。混合物を1Mの重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン(1×各20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離20→60%EtOAc/ヘプタン)による精製によって、黄色固体クロマンメシレート(chroman mesylate)中間体(48mg)を得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 3.31 (m,2H),2.90 (t,2H),2.78 (s,2H),2.67 (t,2H),2.14 (s,3H),2.09 (s,3H),1.76 (t,2H),1.22 (s,6H) ppm。
得られたクロマンは、CANを用い、実施例1のステップ4で使用した様式に類似する様式で酸化させた。シリカゲル精製(勾配溶離30→80%EtOAc/ヘプタン)により、N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミドを黄色油(25mg)として得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 4.82 (t,2H),3.26 (q,2H),2.92 (s,3H),2.78 (t,2H),2.61 (m,2H),1.99 (s,6H),1.59 (m,2H),1.26 (s,6H) ppm。
N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−ベンズアミド
N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−ベンズアミドは、2−(6−(メトキシメトキシ)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−イル)エタンアミンから、ベンゾイルクロリドを使用し、実施例2に記載されている手順に類似する手順で調製した。最終化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離10→40%EtOAc/ヘプタン)を使用し、黄色固体として精製された。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 7.41 (m,2H),7.47 (m,1H),7.39 (m,2H),6.59 (m,1H),3.54 (q,2H),2.89 (t,2H),2.70 (m,2H),2.00 (s,6H),1.63 (m,2H),1.27 (s,6H) ppm。
5−(1,2−ジチオラン−3−イル)−N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ペンタンアミド
ラセミ体のリポ酸(100mg、500μmol)およびCDI(87mg、540μmol)を、23℃のTHF(1.1mL)に溶かし、撹拌した。45分後、この黄色溶液を、DiPEA(90μL、540μmol)を含有するTHF(1.1mL)中の2−(6−(メトキシメトキシ)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−イル)エタンアミン(150mg、450μmol)の塩酸塩の懸濁液に滴下添加した。さらに3.5時間撹拌後、混合物をEtOAc(40mL)中に希釈し、1Mの重炭酸ナトリウム水溶液、1Mのクエン酸水溶液およびブライン(1×各20mL)で洗浄した。残った有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。未精製の残留物を40℃の2mLのメタノールに溶解した。濃HCl(約30μL)を溶液に添加し、撹拌を1時間続けた。反応が完了したら、混合物をEtOAc(40mL)中に希釈し、1Mの重炭酸ナトリウム水溶液、1Mのクエン酸水溶液およびブライン(1×各20mL)で洗浄した。残った有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離30→70%EtOAc/ヘプタン)による精製によって、所望のクロマンアミドを無色油140mgとして得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 6.05 (m,1H),3.55 (m,1H),3.30 (q,2H),3.20−3.05 (m,2H),2.81 (t,2H),2.63 (t,2H),2.42 (m,1H),2.20 (m,1H),2.17 (s,3H),2.09 (s,3H),1.90 (m,1H),1.75 (t,2H),1.70−1.40 (m,6H),1.25 (s,6H) ppm。
上述した手順を使用し、中間体アミドのCANにより媒介される酸化によって、5−(1,2−ジチオラン−3−イル)−N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ペンタンアミドを黄色油として得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離30→70%EtOAc/ヘプタン)によって精製した。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 5.88 (m,1H),3.54 (m,1H),3.30 (m,2H),3.16−3.08 (m,2H),2.67 (m,4H),2.43 (m,1H),2.14 (t,2H),1.95 (s,6H),1.88 (m,1H),1.73−1.58 (m,4H),1.44 (m,3H),1.26 (s,6H) ppm。
1−エチル−3−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素
THF(2.25mL)中の2−(6−(メトキシメトキシ)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−5−イル)エタンアミン(75mg、225μmol)の塩酸塩の懸濁液に、DiPEA(46μL、270μmol)、続いてエチルイソシアネート(20μL、250μmol)を投入した。反応混合物を23℃で20分間撹拌し、引き続いて真空濃縮した。固体残留物をメタノール(2mL)に溶かし、40℃に加温し、約30μLの濃HClで処理した。1時間後、TLC分析は反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(40mL)中に希釈し、1Mの重炭酸ナトリウム水溶液、1Mのクエン酸水溶液およびブライン(1×各20mL)で洗浄した。残った有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離50→85%EtOAc/ヘプタン)による精製によって、所望のクロマンを白色固体40mgとして得た。上述した通りのCANにより媒介される酸化によって、所望の1−エチル−3−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素を黄色半固体として得た。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離60→90%EtOAc/ヘプタン)を使用して精製を遂行した。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 3.32 (m,2H),3.24 (m,2H),2.73 (t,2H),2.65 (m,2H),1.99 (s,6H),1.61 (m,2H),1.24 (s,6H),1.14 (t,3H) ppm。
N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ヘキサンアミド
N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ヘキサンアミドは、ヘキサン無水物を用い、実施例5に記載されている手順に類似する手順を使用して調製した。最終化合物は、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離20→60%EtOAc/ヘプタン)を使用し、黄色油として精製された。1H NMR (CDCl3,400 MHz) 5.82 (m,1H),3.32 (m,2H),2.71−2.64 (m,4H),2.12 (t,2H),1.99 (s,6H),1.62−1.54 (m,4H),1.30−1.23 (m,10H),0.86 (t,3H) ppm。
2−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ステップ1:1,4−ジメトキシ−2,3,5−トリメチルベンゼン
400mLのEtOH中の2,3,5−トリメチルハイドロキノン(50.2g)を、50mLのH2O中10gのNa2S2O3・5H2Oの溶液、続いてMe2SO4(68mL、2.2当量)で処理した。これに、滴下漏斗を介して10MのNaOH(100mL、3.0当量)を反応温度が60℃に達する(65mL添加)までゆっくり添加した。残った35mLのNaOH溶液を、1時間かけてゆっくり滴下添加して、最低40℃の反応温度を維持した。2.0時間後、反応槽が周囲温度に戻り、さらなる分量のMe2SO4(10mL、13.3g)を添加して、温度をわずかに上昇させた。1時間後、反応物が室温に戻り、100mLの濃NH4OHを添加し、終夜撹拌させた。赤褐色溶液を酢酸イソプロピルで希釈し、有機物を、200mLのH2O、200mLの1.0M NaHCO3および2×200mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、61.2gの1,4−ジメトキシ−2,3,5−トリメチルベンゼンを褐色油として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 6.53 (s,1 H),3.78 (s,3H),3.66 (S,3H),2.28 (s,3H),2.20 (s,3H),2.12 (s,3H) ppm。
1,4−ジメトキシ−2,3,5−トリメチルベンゼン(61.2g)の撹拌溶液を350mLの酢酸(1.0M)に溶解し、115mLの酢酸中のBr2(17.7mL、55.1g)の溶液で1時間かけて処理した。反応物をさらに1時間撹拌し、1.5Lの氷上に注いだ。濁った溶液を濾過し、固体を2×200mLのH2Oで洗浄し、高真空下で乾燥させた。生成物をトルエンから2回共沸して残留酢酸を除去し、73.6gの1−ブロモ−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼンを赤褐色固体として得た。融点57.2〜62.8℃;1H NMR (400 MHz ,CDCl3) δ = 3.75 (s,3H),3.66 (s,3H),2.35 (s,3H),2.22 (s,3H),2.17 (s,3H) ppm。
200mLのトルエン中の1−ブロモ−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼン(15g)を0℃に冷却し、33mLの2.5M n−BuLi(ヘキサン中、1.4当量)で10分間かけて処理した。n−BuLi添加のほぼ直後に沈殿物が形成された。懸濁液を5分間撹拌し、ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL、289mmol)で処理した。室温で15分後、クエン酸溶液(1M、200mL)、続いて100mLの酢酸エチルを添加し、エマルションを分離した。有機層を、3×50mLの2.5M HCl、2×50mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、濾過し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、褐色の結晶性固体とした。粗製固体を40mLのヘプタンに溶かし、終夜撹拌すると、オフホワイトの固体が褐色の溶液に懸濁された。固体の色は撹拌を続けるにつれて明るくなった。次いで、オフホワイトの固体を液体から濾過し、濾過ケーキを少量の冷(0℃)ヘプタンで洗浄した。これにより、2.5gの2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒドを白色粉末として得、これを貯蔵すると黄色になった。残った濾液を濃縮して褐色油とし、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、0〜25%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、さらに4.98gの2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒドを得た。融点84.2〜85.4℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ =10.49 (s,1 H),3.77 (s,3H),3.65 (s,3H),2.50 (s,3H),2.21 (s,3H) ppm。
125mLのTHF中の2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒド(6.34g)の撹拌溶液を、0℃に冷却し、0.25時間かけて、滴下漏斗を介して34mLの1.0M臭化アリルマグネシウム(THF中1.0M、1.1当量)でゆっくり処理した。溶液をさらに0.25時間撹拌し、40mLの1.0Mクエン酸水溶液の添加によってクエンチし、層が透明になるまで撹拌した。層を分離し、水層を3×50mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機物を2×25mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、9.8gの1−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタ−3−エン−1−オールを褐色油として得た。M+−H2O=233.4m/z;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 5.90 (m,1 H),5.15 (m,1 H),5.10 (m,1 H),4.98 (m,1 H),3.78 (s,3H),3.65 (s,3H),2.66 (s,1 H),2.48 (s,1 H),2.25 (s,3H),2.18 (s,6 H) ppm。
10mLのCH2Cl2中の粗製1−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタ−3−エン−1−オール(9.8g)を、TFA(10.5mL、153mmol、5当量)およびEt3SiH(6.3mL、1.3当量)の急速に撹拌した二相溶液にゆっくり滴下添加した。添加が完了するまで、発熱反応物を室温水浴中で冷却し、反応物を室温でさらに2時間撹拌した。ロトバップによって褐色溶液を濃縮し、3×50mLのMeOHおよび3×50mLのヘプタンと共沸し、残りを100mLの5%EtOAc/ヘプタンに溶かした。有機層を、1×100mLの水、1×50mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、濾過して粒子を除去し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、5.08gの1−(ブタ−3−エニル)−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼンを薄黄色油として得、静置して凝固させてオフホワイトのワックスとした。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 5.93 (m,1 H),5.08 (m,1 H),4.99 (m,1 H),3.68 (s,3H),3.65 (s,3H),2.70 (m,2 H),2.24 (m,5 H),2.18 (s,6 H) ppm。
50mLのTHF中の1−(ブタ−3−エニル)−2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルベンゼン(5.08g)を、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)(2.96g)で処理し、室温で終夜撹拌した。10MのNaOH(10mL)および35%w/wのH2O2(10mL)の冷蔵溶液を、内部温度が36℃を決して超えないように冷ボラン(0℃)に添加した。濁った溶液を激しく撹拌し、層が透明になるまで2gのK2CO3で処理した。酢酸イソプロピル(100mL)を添加し、続いて、分離および3×60mLの酢酸イソプロピルによる水相の抽出を行った。合わせた有機物を50mLの飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、薄黄色油とした。フラッシュクロマトグラフィーにより、3.3gの4−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタン−1−オールを白色粉末(60.3%)として得た。融点85.1〜87.1℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 3.67 (m,5H),3.64 (s,3H),2.63 (q,2 H),2.22 (s,3H),2.17 (s,6 H),1.68 (m,2 H),1.55 (m,2 H) ppm。
5mLのTHF中の4−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタン−1−オール(362.9mg)の溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)(265mg、1.2当量)で処理し、室温で1時間撹拌した。粗製イミダゾリジン溶液(0.681mmol)を2つの等分量(各2.5mL)に分割し、1回の分量を、4mLのTHFに懸濁させた4−ヒドロキシピペリジン(275mg、4当量)に添加した。16時間後、反応物を濃縮し、5mLのCH2Cl2に溶解し、2.5mLの2.5M HCl、5mLの1M NaHCO3水溶液および5mLの飽和NaCl水溶液で順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して、黄色油を得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 4.10 (m,1 H),3.94 (m,1 H),3.72 (m,1 H),3.19 (m,2 H),2.53 (m,2 H),2.39 (t,2 H),2.06 (s,3H),2.01 (s,6 H),1.89 (m,2 H),1.73 (五重線,2 H),1.52 (m,2 H + H2O) ppm。
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド
ステップ1:4−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ブタンアミド
25mLのTHFに、実施例1に記載されている通りに調製した4−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−ブタン酸(1.32g、4.96mmol)を溶解した。CDI(884mg、5.46mmol、1.1当量)を添加し、溶液を室温で1.75時間撹拌した。他の研究のために小分量(2mL)を取り出した。残りを370μLのエタノールアミン(365mg、5.96mmol、1.3当量)で処理し、室温で終夜撹拌させた。透明薄褐色溶液を濃縮し、残留物を100mLの酢酸イソプロピルに溶解し、100mLの1.25M HCl、1×100mLの飽和NaCl水溶液、1×50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。反応混合物を濃縮して、1.15gの白色粉末を得た。310m/zのM++H;
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 6.28 (br s,1 H),3.74 (m,2 H),3.64 (m,6 H),3.43 (q,2 H),2.83 (t,1 H),2.66 (t,2 H),2.22 (s,3H),2.18 (s,6 H),1.85 (五重線,2 H) ppm。
粗製4−(2,5−ジメトキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)ブタンアミド(1.105g、3.57mmol)を40mLのMeCNおよび2mLのH2Oに溶かし、0℃に冷却した。これに、5mLのH2O中のCAN(4.35g、7.86mmol、2.2当量)を5分間かけて滴下添加した。反応物を、HPLCによって完了したと判断されるまで0.25時間撹拌し、50mLの酢酸イソプロピル(ipropyl acetate)を添加した。有機層を4×5mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4水溶液で乾燥させ、濃縮して、黄色粉末とした。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離80〜100%EtOAc/ヘプタン)により、619mgのN−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色粉末として得た。M++H=280m/z;
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 6.38 (s,1 H),3.77 (t,2 H),3.47 (m,2 H),2.54 (t,2 H),2.29 (t,2 H),2.05 (s,3H),2.01 (s,6 H),1.76 (m,2 H + H2O) ppm。
N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド
ステップ1:2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルベンゼン
DMF(150mL)中の2,3,5−トリメチルベンゼン−1,4−ジオール(15.2g、100mmol)の溶液を、臭化ベンジル(35.7mL、51.6g、300mmol、3当量)および無水K2CO3(55.3g、400mmol、4当量)で処理した。褐色懸濁液を60℃に48時間加熱し、そのとき、HPLCによって反応は不完全であると判断された。さらなる臭化ベンジル(37mL、300mmol、3当量)およびK2CO3(50g、362mmol、3.6当量)を添加し、60℃にさらに48時間加熱した。反応物を冷却し、セライトに通して濾過し、濾過ケーキを2×100mLの酢酸エチルですすぎ、合わせた濾液を500mLのH2Oで洗浄した。水層を4×250mLのエチルアセテートで抽出し、回転蒸発によって80℃で濃縮した。褐色残留物を300mLの水上に注ぐと淡褐色固体が沈殿し、得られた懸濁液を終夜撹拌した。褐色固体を濾過によって収集し、2×50mLのH2Oで洗浄し、乾燥させて、26.8gの2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルベンゼンを褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 7.50−7.34 (m,10 H),6.64 (s,1 H),5.03 (s,2H),4.74 (s,2H),2.30 (s,3H),2.25 (s,3H),2.20 (s,3H) ppm。
100mLのDME(5g、15.0mmol)中の2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルベンゼンの溶液を、10mLのDME(1.6M)中のBr2(0.85mL、16.5mmol、1.1当量)の溶液で10分間かけて処理した。HPLCによって反応は不完全であると判断された。さらなるDME中Br2(0.42mL、1.31g、8.19mmol、0.55当量)を添加し、終夜撹拌した。反応物を200mLのEtOAcで処理し、これによって結晶を溶解し、水性洗液が無色になるまでH2Oで洗浄した(3×100mL)。合わせた水層をEtOAc(3×50mL)で逆抽出し、合わせた有機物を2×100mLの飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、褐色固体とした。固体をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離2〜20%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、黄色固体を得た。固体をヘプタンに懸濁させ、終夜撹拌し、濾過し、濾過ケーキをヘプタンですすいだ。得られた白色粉末を真空乾燥させて、3.31gの2−ブロモ−1,4−ビス(ベンジルオキシ)−3,5,6−トリメチルベンゼンを白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 7.57 (d,2H),7.48 (d,2H),7.44−7.36 (m,6 H),4.87 (s,2H),4.74 (s,2H),2.41 (s,3H),2.24 (s,3H),2.20 (s,3H) ppm。
0℃に冷却した25mLのトルエンおよび25mLのEt2O中の2−ブロモ−1,4−ビス(ベンジルオキシ)−3,5,6−トリメチルベンゼン(5.002g、12.16mmol)の溶液に、8.2mLのn−BuLi(ヘキサン中1.6M、12.76mmol)を10分間かけて添加して、透明黄色溶液を得た。0℃で20分後、溶液は濁ってきた。このわずかに濁った溶液に、DMF(3mL、40mmol、2.8g)を添加し、添加すると即座に溶液が透明になった。終夜撹拌後、50mLの20%NH4Cl水溶液、続いて100mLのH2Oおよび100mLのEtOAcを添加した。層を分離し、水相を3×100mLのEtOAcで抽出し、合わせた有機物を2×50mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、3.90gの2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒドを黄色油として得、これを凝固させて薄褐色の結晶性固体(3.90g)とした。MS M++H 361m/z;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 10.51 (s,1H),7.51−7.37 (m,10 H),4.87 (s,2H),4.74 (s,2H),2.55 (s,3H),2.30 (s,3H),2.25 (s,3H) ppm+DMF: 8.01,2.96,2.88およびCH2Cl2: 5.30。
2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒド(3.90g、12.16mmol)を50mLのTHFに溶解し、0℃に冷却した後、15mLのアリルグリニャール(THF中1.0M、15mmol)を添加した。添加の間に、薄黄色溶液は褐色になった。0℃で15分後、HPLCによって反応は完了していなかったため、さらなる分量のアリルグリニャール(3mL、THF中1.0M、3mmol)を添加し、0.6時間撹拌し、そのときHPLCによって反応は完了したと判断された。反応物を0℃にて50mLの10%NH4Cl水溶液で慎重に処理し、添加後5分間撹拌し、100mLのEtOAcを添加した。層が透明になるまで激しく撹拌し、さらに100mLのH2Oおよび100mlのEtOAcを添加し、層を分離し、水相を3×100mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機物を2×50mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮して、薄褐色油とした。真空下の貯蔵により、褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離0〜20%EtOAc/ヘプタン)により、3.91gの1−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタ−3−エン−1−オールを白色ワックス状固体として得た。M++H−H2O=385m/z;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 7.55 (d,4 H),7.51−7.42 (m,6 H),5.91 (m,1H),5.19−5.10 (m,3 H),5.01 (d,1 H),4.90 (d,1 H),4.78 (s,2H),3.35 (d,1 H),2.76 (m,1 H),2.55 (m,1 H),2.39 (s,3H),2.32 (s,3H),2.31 (s,3H) ppm。
1−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタ−3−エン−1−オール(3.7g、9.4mmol)を10mLのCH2Cl2に溶解し、Et3SiH(12mL、94.4mmol)で処理した。この透明無色溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA)(10.5mL、142mmol)を未希釈で3分間かけて添加し、これにより、溶液が暗色になり、発熱した。反応槽を室温水浴に入れ、1.25時間撹拌させた。反応物を回転蒸発によって濃縮して黄色油とし、残留物を100mLのメチルt−ブチルエーテル(MTBE)に溶解した。これに、50mLの2.5M K2CO3を添加し、層を分離し、水相を3×50mLのMTBEで抽出した。合わせた有機物を50mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、1−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)−3−ブテン(3.6g)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 7.51 (d,4 H),7.44−7.35 (m,6 H),5.90 (m,1 H),5.06 (d,1 H),4.97 (d,1 H),4.78 (s,2H),4.74 (s,2H),2.74 (m,2 H),2.27−2.24 (m,9 H) ppm。
THF(15mL)中の1−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)−3−ブテン(1.1g、2.85mmol)を、室温の9−BBN(560mg、4.27mmol、1.5当量)で処理した。2.5時間後、透明無色溶液を2.5MのNaOH水溶液(6mL、15mmol)で処理し、続いて35%w/wのH2O2(5mL、58.5mmol)をゆっくり滴下添加した。添加中、氷浴浸漬によって内部反応温度を35℃未満に保った。二相溶液を室温で1.5時間撹拌し、35mLの酢酸イソプロピルを添加し、層を分離した。水相を3×25mLの酢酸イソプロピルで抽出し、合わせた有機物を2×25mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離10〜60%EtOAc/ヘプタン)により、741mgの4−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタン−1−オールを透明無色油として得た。405m/zのM++H;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 7.50 (d,4 H),7.44−7.35 (m,6 H),4.76 (s,2H),4.74 (s,2H),3.62 (q,2 H),2.68 (m,2 H),2.26 (s,3H),2.40−2.23 (m,6 H),1.61 (m,2 H + 2) ppm。
0℃の10mLのCH2Cl2中の4−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタン−1−オール(640mg、1.58mmol)の撹拌溶液を、CH2Cl2(4mL)中のデスマーチンペルヨージナン(periodonate)(860mg、2.03mmol)の懸濁液で処理し、薄黄色の濁った溶液を室温で1.25時間撹拌した。濁った白色溶液を、約0.5gのNa2S2O3を含有する10mLの1.0M NaHCO3の溶液上に注ぎ、20mLのEtOAcを添加し、層を分離し、水相を3×20mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機物を20mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色〜白色固体とした。固体を5mLのEtOAcに溶解し、濾過し、残留固体をEtOAcですすいだ。合わせた洗液を2℃で終夜貯蔵し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、0〜20%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、530mgの4−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタナールを収集した。403m/zのMS M++H;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 9.67 (t,1 H),7.52−7.48 (m,2 H),7.45−7.36 (m,6 H),4.75 (s,2H),4.74 (s,2H),2.69 (t,2 H),2.44 (td,2H),2.27 (s,3H),2.24 (s,6 H),1.84 (五重線,2 H) ppm。
DMF(11.5mL)中の4−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタナール(450mg、1.12mmol)の溶液に、オキソン(350mg、1.12mmol)を添加して、濁った白色溶液を得た。懸濁液を終夜激しく撹拌し、10mLの2.5M HCl上に注ぎ、溶液が透明になるまで撹拌した。発熱が治まった後、酢酸イソプロピル(iPrOAc)(25mL)を添加した。有機物を、2×10mLの2.5M HCl、1×10mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮により、435mgの4−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタン酸を白色固体として得た。419m/zのMS M++H;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 7.50 (m,4 H),7.43−7.34 (m,6 H),4.75 (s,2H),4.74 (s,2H),2.71 (t,2 H),2.37 (t,2 H),2.26 (s,3H),2.26 (s,6 H),1.85 (s,2H) ppm。
3mLのTHF中の4−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)ブタン酸(325mg)の溶液を、カルボニルジイミダゾール(177mg、1.06mmol)で処理した。濁った黄色溶液を室温で1.5時間撹拌した。1回の分量の約0.45mmolを、2mLのTHF中のn−プロピルアミン(155μL、111mg)の溶液に添加し、終夜撹拌させた。反応混合物を濃縮してピンク色〜黄褐色固体とし、5mLのCH2Cl2に溶解し、1×3mLの2.5M HCl、1×3mLの飽和NaHCO3水溶液、2×2mLの飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、117mgの4−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)−N−プロピルブタンアミドを白色粉末として得た。460m/zのMS M++H;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 7.50 (m,4 H),7.44−7.35 (m, 6 H),5.47 (br m,1 H),4.74 (s,2H),4.73 (s,2H),3.03 (q,2 H),2.70 (t,2 H),2.27 (s,3H),2.25 (s,3H),2.23 (s,3H),2.14 (t,2 H),1.84 (五重線,2 H),1.39 (m,2 H),0.84 (t,3 H) ppm。
TFA(2mL)中の4−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)−N−プロピルブタンアミド(176.6mg)の撹拌溶液を、Pd/C(40mg、5重量%のPd)で処理し、H2でスパージし、40℃に2.25時間加熱した。反応物を冷却し、CH2Cl2(4mL)で希釈し、濾過し、固体を2×3mLのCH2Cl2で洗浄した後、濃縮により褐色油とし、これを静置して凝固させた。粗製ハイドロキノンを1mLのMeCNに溶解し、1.5mLの1M CAN水溶液を添加した(1.5mmol、3.9当量)。0.25時間後、5mLのEtOAcを添加し、有機物を4×3mLの飽和NaCl(水溶液)で洗浄した。合わせた水層を2×3mLのEtOAcで逆抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(勾配溶離、10〜50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色固体(78.0mg)として得た。MS M++H 278;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 5.83 (m,1 H),3.24 (q,2 H),2.50 (t,2 H),2.22 (t,2 H),2.08 (s,3H),1.97 (s,6H),1.71 (五重線,2 H),1.54 (m,2 H),0.92 (t,3 H) ppm。
(実施例A)
フリートライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
初期スクリーンは、レドックス障害の寛解に有効な化合物を同定するために実施した。試験試料、4種の基準化合物(イデベノン、デシルユビキノン、トロロックスおよび酢酸α−トコフェロール)および溶媒対照を、Jauslinら、Hum. Mol. Genet.、11巻(24号):3055頁(2002年)、Jauslinら、FASEB J.、17巻:1972〜4頁(2003年)、および国際特許出願第WO2004/003565号に記載されている通り、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシミン(BSO)の添加によってストレスを受けたFRDA線維芽細胞を救済するそれらの能力について試験した。フリートライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞は、グルタチオン(GSH)シンテターゼの特異的阻害剤であるL−ブチオニン−(S,R)−スルホキシミン(BSO)によるGSHのデノボ合成の阻害に対して高感受性であることを示した(Jauslinら、Hum. Mol. Genet.、11巻(24号):3055頁(2002年))。この特定のBSOにより媒介される細胞死は、α−トコフェロール、セレンまたは小分子グルタチオンペルオキシダーゼ模倣体等、抗酸化物質または抗酸化経路に関わる分子の投与によって予防することができる。しかしながら、抗酸化物質は、それらの力価、すなわち、BSOによってストレスを受けたFRDA線維芽細胞を救済することができる濃度が異なる。
・ 1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ 3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 3−エチル−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−3−エチル尿素;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メトキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ 1−(2−モルホリノエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−ベンジル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ 1−(4−クロロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−クロロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−(トリフルオロメチル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−フルオロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−シアノ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−フェニル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−シクロプロパンカルボキサミド;
・ 1−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
・ 2−(ナフタレン−1−イル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(2−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(ピリジン−4−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 3−エチル−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−エチル−3−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 5−(1,2−ジチオラン−3−イル)−N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ペンタンアミド;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−p−トリル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−4−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−メチル−N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−アミノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(インドリン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(イソインドリン−2−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(3−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−エチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−イソプロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2,3,5−トリメチル−6−(4−オキソ−4−(ピロリジン−1−イル)ブチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;および
・ 2,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
等は、約150nM未満のEC50でFRDAに対する保護を呈した。
ハンチントン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
FRDA細胞をCoriell Cell Repositoriesから入手したハンチントン病細胞(Camden、NJ;保管番号GM 04281)で代用した以外は実施例Aに記載されている通りのスクリーンを使用して、本発明の化合物を試験した。化合物を、ハンチントン病患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するそれらの能力について試験した。
・ 1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ 3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メトキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ 1−(2−モルホリノエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−ベンジル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 1−(4−クロロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−オキソ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−フルオロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−クロロベンジル)−1−メチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(ピリジン−4−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−エチル−3−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 5−(1,2−ジチオラン−3−イル)−N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ペンタンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ヘキサンアミド;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−p−トリル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
N−(2−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−4−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−メチル−N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−アミノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−メチル−N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(インドリン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(イソインドリン−2−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(3−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−エチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−イソプロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;および
・ 2,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
等は、約150nM未満のEC50でハンチントン病に対する保護を呈した。
レーバー遺伝性視神経症患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
FRDA細胞をCoriell Cell Repositoriesから入手したレーバー遺伝性視神経症(LHON)細胞(Camden、NJ;保管番号GM03858)で代用した以外は実施例Aに記載されている通りにして、本発明の化合物をスクリーニングした。化合物を、LHON患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するそれらの能力について試験した。
・ 1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ 3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−3−エチル尿素;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メトキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ 1−(2−モルホリノエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−ベンジル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−ヒドロキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ 1−(4−クロロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−オキソ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ニコチンアミド;
・ 4−クロロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−(トリフルオロメチル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−フルオロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−シアノ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−フェニル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)シクロプロパン カルボキサミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−クロロベンジル)−1−メチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(ピリジン−4−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−エチル−3−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 5−(1,2−ジチオラン−3−イル)−N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ペンタンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ヘキサンアミド;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4−(シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(4−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−p−トリル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−3−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−4−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−メチル−N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−アミノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(インドリン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(イソインドリン−2−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(3−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−エチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−イソプロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;および
・ 2,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
等は、約150nM未満のEC50でLHONに対する保護を呈した。
パーキンソン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
FRDA細胞をCoriell Cell Repositoriesから入手したパーキンソン病(PD)細胞(Camden、NJ;保管番号AG20439)で代用した以外は実施例Aに記載されている通りにして、本発明の化合物をスクリーニングした。化合物を、パーキンソン病患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するそれらの能力について試験した。
・ 1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−メトキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ 4−ベンジル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 1−(4−クロロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−クロロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−(トリフルオロメチル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−フルオロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 1−(ピリジン−4−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−p−トリル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−4−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジクロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−メチル−N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(インドリン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(イソインドリン−2−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−ベンジル−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−エチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−イソプロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;および
・ 2,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
等は、約150nM未満のEC50でPDに対する保護を呈した。
CoQ10欠損患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
FRDA細胞を、CoQ2突然変異を持つCoQ10欠損患者から得られた細胞で代用した以外は実施例Aに記載されているものと同様のスクリーンを使用して、本発明の化合物を試験した。化合物を、CoQ10欠損患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救済するそれらの能力について試験した。
・ 4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 4−シアノ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−フェニル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)シクロプロパン カルボキサミド;
・ 1−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
・ 2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(ナフタレン−1−イル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(2−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−クロロベンジル)−1−メチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−p−トリル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−メトキシフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−メチル−N−フェニル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロフェネチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−フルオロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(2−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(3−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−(4−クロロベンジル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ 2−(4−(インドリン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(イソインドリン−2−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ N−(3−シアノフェニル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−エチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−ベンジル−N−イソプロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
・ N−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;および
・ 2,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
等は、約150nM未満のEC50でCoQ10欠損症に対する保護を呈した。
薬物中毒性難聴スクリーニング用のインビトロ系
Kalinec,G.ら、Audiol. Nerootol.、2003年;8巻、177〜189頁に記載されている通りの、遺伝子導入マウスImmortomouse(商標)蝸牛の長期培養由来の条件付き不死化聴覚HEI−OC1細胞を、許容条件下、33℃、10%CO2で、10%のFBSを含有する高グルコースダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中に維持した。細胞を化合物とともに終夜前処理し、24時間の50uMシスプラチンインキュベーション後、カスパーゼ3/7活性によってアポトーシスを検出した。賦形剤中単独でインキュベートした細胞を対照とした。
自閉症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
スクリーンは、ASDの寛解に有効な化合物を同定するために実施する。試験試料および溶媒対照を、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシミン(BSO)の添加によってストレスを受けたASD線維芽細胞を救済するそれらの能力について試験する。
MEM(アミノ酸およびビタミンが豊富な培地、カタログ番号Gibco 11965)およびウシ胎仔血清は、Invitrogenから入手する。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮成長因子は、PeproTechから購入する。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン混合物、L−ブチオニン(S,R)−スルホキシミン、およびウシ膵臓由来のインスリンは、Sigmaから購入する。カルセインAMは、Molecular Probesから購入する。75mlのウシ胎仔血清、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、2mMのグルタミン、10ng/mlのEGFおよび10ng/mlのbFGFを合わせることによって細胞培養培地(ATP)を作製し、体積が500mlになるまでMEM EBSを添加する。444mgのBSOを200mlの培地に溶解し、その後、濾過滅菌を行うことにより、10mMのBSO溶液を調製する。実験の経過中、この溶液を+4℃で貯蔵する。Medical Neurogenetics、Atlanta、Ga.のJ.M.Shoffner博士から入手した細胞を、10cmの組織培養プレート中で増殖させる。毎週、細胞を1:3比で分割する。
Claims (28)
- 式I:
の化合物
[式中、
Rは、
からなる群から選択され、ここで、前記*は、Rと分子の残りとの結合点を示し、
MおよびM’は、水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)−(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO2OR’、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC結合したモノペプチドまたはジペプチドからなる群から独立に選択され、ここで、R’およびR’’は、互いに独立に、水素、または−OH、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)−アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルであり、
R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリルおよび前記アリールは、−OH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−、アルコキシ(C1〜C6)−アルキル−、−NR10R10’、−(C1〜C6)−アルキル−NR10R10’、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OH、−C(O)O−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)NR10R10’、−NR11C(O)R10、−NR11C(O)NR10R10’、−NR11C(O)OR10、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR10R10’、CN、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
R2は、(C1〜C6)−アルキルまたは(C1〜C6)−アルコキシであり、
R3は、非置換(C1〜C6)−アルキルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルであり、
R5は、−C(O)−R6、−SO2−R6、−C(O)OR6または−C(O)NR6R7であり、
R6は、水素、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
(C1〜C6)−アルキルは、
−OR11、−SR11、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)O−R11、−C(O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)N−R10R10’、−C(O)NR11−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−NR11C(O)−R10および−NR11C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルまたは−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されており、
R7は、水素または(C1〜C6)−アルキルであるか、あるいは
R6およびR7は、それらが結合した原子と一緒になって、N、OおよびS原子からなる群から独立に選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−SH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHまたは−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R10およびR10’は、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、−アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R10およびR10’は、それらが結合した原子と一緒になって、N、OおよびS原子からなる群から独立に選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R11およびR11’は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立に選択され、かつ
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンであり、
ここで、前記(C1〜C6)−アルキルは、他に指示がない場合、非置換である]
(但し、前記化合物は、
2,2,2−トリフルオロ−N−((2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)メチル)アセトアミドではない)
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - 式Ia:
の、請求項1に記載の化合物
[式中、
R1は、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリルおよび前記アリールは、−OH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−、アルコキシ(C1〜C6)−アルキル−、−NR10R10’、−(C1〜C6)−アルキル−NR10R10’、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−OH、−C(O)O−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)NR10R10’、−NR11C(O)R10、−NR11C(O)NR10R10’、−NR11C(O)OR10、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR10R10’、CN、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
R2は、(C1〜C6)−アルキルまたは(C1〜C6)−アルコキシであり、
R3は、非置換(C1〜C6)−アルキルであり、
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルであり、
R5は、−C(O)−R6、−SO2−R6、−C(O)O−R6または−C(O)NR6R7であり、
R6は、水素、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、
(C1〜C6)−アルキルは、
−OR11、−SR11、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR10R10’、(C3〜C6)−シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)O−R11、−C(O)−O−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−C(O)N−R10R10’、−C(O)NR11−(C0〜C6)−アルキル−アリール、−NR11C(O)−R10および−NR11C(O)−(C0〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル環置換基は、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の基でさらに置換されていてよく、かつ
アリールおよびヘテロシクリルは、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルまたは−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されており、
R7は、水素または(C1〜C6)−アルキルであるか、あるいは
R6およびR7は、それらが結合した原子と一緒になって、N、OおよびS原子からなる群から独立に選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−SH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−チオアルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHまたは−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルで場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R10およびR10’は、H、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、アリール、−アリール−(C1〜C6)−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−(C1〜C6)−アルキル−アリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
R10およびR10’は、それらが結合した原子と一緒になって、N、OおよびS原子からなる群から独立に選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成し、
R11およびR11’は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立に選択され、かつ
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンであり、
ここで、前記(C1〜C6)−アルキルは、他に指示がない場合、非置換である]
(但し、前記化合物は、
2,2,2−トリフルオロ−N−((2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)メチル)アセトアミドではない)
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R1、R2およびR3が、独立に、(C1〜C4)−アルキルである、請求項2に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R5が−C(O)−R6または−SO2−R6である、請求項2に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R5が−C(O)−R6である、請求項2に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R6が、−OH、−SH、(C1〜C4)−アルコキシ、(C1〜C4)−チオアルキル、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキルおよび−N((C1〜C4)−アルキル)2からなる群から独立に選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルである、請求項5に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R6が、アリールで置換されている(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、前記アリールは、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立に選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されている、請求項5に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R6が、−NR10R10’で場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルであり、ここで、R10およびR10’は、それらが結合した原子と一緒になって、N、OおよびS原子からなる群から独立に選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を場合によって組み込み、かつオキソ、−OH、−F、−Cl、−Br、−I、−NR11R11’、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、(C1〜C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ−(C1〜C6)−アルキル−、−C(O)−H、−C(O)−(C1〜C6)−アルキル、−C(O)OHおよび−C(O)−O−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されている、飽和または不飽和の3〜8員環を形成する、請求項5に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R6が、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル、CN、オキソ、ヒドロキシ、(C1〜C6)−アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)−アルキルおよび−C(O)O−(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立に選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されているアリールまたはヘテロシクリルである、請求項5に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R4が水素である、請求項2に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - ・ 1−エチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−ヒドロキシエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミド;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
・ 3−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 3−エチル−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−3−エチル尿素;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メトキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンゼン−スルホンアミド;
・ 1−(2−モルホリノエチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ エチル2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチルカルバメート;
・ 4−ベンジル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 1−(ピリジン−2−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(ピリジン−4−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(ピリジン−3−イルメチル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−ヒドロキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ 1,1−ジエチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(4−クロロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
・ 4−オキソ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
・ N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ニコチンアミド;
・ 4−クロロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−(トリフルオロメチル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 1−(4−フルオロベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ N−(2−(5−(4−クロロフェニル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 4−アセチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−メチル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 4−シアノ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−(4−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−シクロプロパンカルボキサミド;
・ 2−(ナフタレン−1−イル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(2−メトキシフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 3−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−(4−クロロベンジル)−1−メチル−3−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 1−フェニル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)シクロプロパンカルボキサミド;
・ 2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−(4−クロロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)プロパンアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 2−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)アセトアミド;
・ 3−(4−クロロベンジル)−1−メチル−1−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 4,4−ジフルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド;および
・ 4−フルオロ−N−(2−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ピペリジン−1−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む組成物であって、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、組成物。
- 式II:
の化合物
[式中、
Rは、
からなる群から選択され、ここで、前記*は、Rと分子の残りとの結合点を示し、
MおよびM’は、水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)−(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO2OR’、−SO2(C1〜C6)−アルキル、−SO2(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC結合したモノペプチドまたはジペプチドからなる群から独立に選択され、ここで、R’およびR’’は、互いに独立に、水素、または−OH、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)−O−(C1〜C4)−アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される1個もしくは複数の置換基で場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルであり、
R1は、(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R2は、(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R30は、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、−OH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1〜C4)−アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンであり、
Bは、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR4−、−NR4SO2−および−SO2NR4−からなる群から選択され、かつ
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルであり、
ここで、前記(C1〜C6)−アルキルは、他に指示がない場合、非置換である]
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - 式IIa:
の化合物
[式中、
R1は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる群から独立に選択され、
R2は、(C1〜C6)−アルキルから独立に選択され、
R30は、(C1〜C6)−アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロシクリルは、−OH、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−ハロアルキル、(C1〜C4)−アルコキシ、−NH2、−NH(C1〜C4)−アルキル、−N((C1〜C4)−アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1〜C4)−アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されており、
Aは、(C1〜C4)−アルキレン、(C2〜C4)−アルケニレンまたは(C2〜C4)−アルキニレンであり、
Bは、−C(O)NR4−、−NR4C(O)−、−NR4C(O)NR4−、−NR4SO2−および−SO2NR4−からなる群から選択され、かつ
R4は、水素または(C1〜C6)−アルキルであり、
ここで、前記(C1〜C6)−アルキルは、他に指示がない場合、非置換である]
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R1およびR2がメチルである、請求項14に記載の化合物、またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。
- Bが、−NR4C(O)−、−NR4S(O)2−または−NR4C(O)NR4−である、請求項14に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R30が、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲン、(C1〜C6)−ハロアルキル−、ヒドロキシおよび(C1〜C4)−アルコキシからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で場合によって置換されているアリールである、請求項14に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R30が、(C1〜C6)−アルキル、ハロゲンおよび(C1〜C6)−ハロアルキルからなる群から独立に選択される1または2個の基で場合によって置換されているアリールである、請求項14に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R30が、場合によって置換されている(C1〜C6)−アルキルである、請求項14に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - R30が非置換(C1〜C6)−アルキルである、請求項14に記載の化合物、またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。
- ・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)メタンスルホンアミド;
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ベンズアミド;
・ 1−エチル−3−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)尿素;
・ 5−(1,2−ジチオラン−3−イル)−N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ペンタンアミド;および
・ N−(2−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)エチル)ヘキサンアミド;
からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物、
またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物。 - 請求項13〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む組成物であって、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、組成物。
- 酸化ストレス障害を治療または抑制するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜11、または13〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含む、組成物。
- 細胞内における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害を治療するための請求項23に記載の組成物であって、前記酸化ストレス障害が、ミトコンドリア障害、エネルギー処理低下障害、神経変性障害および老化による疾患から選択される、組成物。
- 前記酸化ストレス障害が、気分障害、統合失調症、双極性障害、老化関連疾患、脳血管アクシデント、黄斑変性症、糖尿病、および癌からなる群から選択されるミトコンドリア障害である、請求項24に記載の組成物。
- 酸化ストレス障害を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜11、または13〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含み、ここで、前記酸化ストレス障害は、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中(MELAS);母系遺伝の糖尿病および難聴(MIDD);レーバー遺伝性視神経症(LHON);慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO);リー病;カーンズ・セイアー症候群(KSS);フリートライヒ運動失調症(FA);補酵素Q10欠損症;複合体I欠損症;複合体II欠損症;複合体III欠損症;複合体IV欠損症;複合体V欠損症;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);筋ジストロフィーおよびハンチントン病からなる群から選択されるミトコンドリア障害である組成物。
- 前記酸化ストレス障害が、酸素の欠損、中毒もしくは毒性、または酸素運搬における定性的もしくは定量的な破壊を原因とするエネルギー処理低下障害である、請求項23に記載の組成物。
- 障害を治療するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜11、または13〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、立体異性体もしくは立体異性体の混合物を含み、ここで、前記障害は、聴覚もしくは平衡機能障害、または自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)からなる群から選択される広汎性発達障害である組成物。
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