JP5649454B2 - ミトコンドリア病の処置のための(ヘテロ)アリール−p−キノン誘導体 - Google Patents
ミトコンドリア病の処置のための(ヘテロ)アリール−p−キノン誘導体 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2008年1月8日に出願された米国仮特許出願第61/010,409号、および2008年1月8日に出願された米国仮特許出願第61/010,387号の優先権利益を主張する。これらの両方の出願は、その全体を参考として本明細書中に援用される。
本出願はフリートライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経障害、キーンズ−セイアー症候群、およびミトコンドリア神経障害、脳症、ラクトアシドーシス、および卒中、脳血管偶発症のようなミトコンドリア障害に関連する疾患、発達遅延および症状の処置、防止、または抑制のため、および対象におけるエネルギーバイオマーカーをモジュレートするために有用な組成物および方法を開示する。本発明の組成物はミトコンドリア機能不全を補償する目的のため、およびミトコンドリア機能を向上させるために対象に投与される。筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、パーキンソン病および広汎性発達障害のような他の障害を処置する場合にも有用である方法および組成物を開示する。
ミトコンドリアは一般的には細胞の「発電所」と称されている、真核生物細胞における細胞内小器官である。それらの主要な機能の1つは酸化的リン酸化である。分子アデノシントリホスフェート(ATP)は細胞においてエネルギーの「通貨」またはエネルギーのキャリアとして機能し、そして真核生物細胞はそれらのATPの大部分をミトコンドリアにより遂行される生化学的プロセスから誘導する。これらの生化学的プロセスは酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH+H+)を発生させるクエン酸回路(トリカルボン酸回路、またはクレブス回路)およびNADH+H+が酸化されてNAD+に戻る酸化的リン酸化を包含する。(クエン酸回路はまたフラビンアデニンジヌクレオチド、即ちFADをFADH2にまで還元し;FADH2もまた酸化的リン酸化に関与している。)
NADH+H+の酸化により放出される電子はミトコンドリア呼吸鎖として知られている一連の蛋白複合体(複合体I、複合体II、複合体III、および複合体IV)に運ばれる。これらの複合体はミトコンドリアの内膜に包埋されている。鎖の末端の複合体IVは電子を酸素に移行させ、これが還元されて水となる。これらの電子が複合体を横断する場合に放出されるエネルギーはミトコンドリアの内膜を通過するプロトンの勾配を発生させるために使用され、これにより内膜を通過する電気化学的な電位が生じる。別の蛋白複合体である複合体V(これは複合体I、II、IIIおよびIVとは直接関連していない)は電気化学的勾配により保存されているエネルギーを使用することによりADPをATPに変換する。
1つの実施形態において、本発明は下記式I:
Rは下記:
ここで*はRの分子の残りの部分への結合点を示し;
ここでMおよびM’は独立して水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C2−C6)−アルケニル、−C(O)−(C2−C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO2OR’、−SO2−(C1−C6)−アルキル、−SO2−(C1−C6)−ハロアルキル;−SO2−アリール、−SO2−NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC連結モノまたはジペプチドから選択され、ここでR’およびR’’は互いに独立して水素または場合により−OH、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンで置換された(C1−C6)−アルキルであり;
ここで、
R1はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR4、−NR5R6、−CONR5R6、チオール、(C1−C6)−チオアルキル、および−COR4から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOH、−O(C1−C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1−C4)−アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、オキソまたはハロゲンで置換されており;そしてR2およびR3は独立して水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシから選択されるか;
または、
R3はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR4、−NR5R6、−CONR5R6、チオール、(C1−C6)−チオアルキル、および−COR4から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOH、−O(C1−C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1−C4)−アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、オキソまたはハロゲンで置換されており;そしてR1およびR2は独立して水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシから選択されるか;
の何れかが該当し;
ここでR4は水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、またはアリール−(C1−C6)−アルキルであり;そして、
ここでR5およびR6は互いに独立してヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、アリール−(C1−C6)−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)−アルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、または−COOR4で置換され得る]の化合物、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。
R1はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR4、−NR5R6、−CONR5R6、チオール、(C1−C6)−チオアルキル、および−COR4から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOH、−O(C1−C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1−C4)−アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、オキソまたはハロゲンで置換されており;そして、R2およびR3は独立して水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシから選択されるか;
または、
R3はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR4、−NR5R6、−CONR5R6、チオール、(C1−C6)−チオアルキル、および−COR4から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOH、−O(C1−C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1−C4)−アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、オキソまたはハロゲンで置換されており;そして、
R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシから選択されるか;
の何れかが該当し;
ここでR4は水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、またはアリール−(C1−C6)−アルキルであり;そして、
ここでR5およびR6は互いに独立してヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、アリール−(C1−C6)−アルキル−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)−アルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、または−COOR4で置換され得る]の化合物、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。
R1はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR4、−NR5R6、−CONR5R6、チオール、(C1−C6)−チオアルキル、および−COR4から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOH、−O(C1−C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1−C4)−アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、オキソまたはハロゲンで置換されており;
R2およびR3は独立して水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシから選択され;
R4は水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、またはアリール−(C1−C6)−アルキルであり;そして、
R5およびR6は互いに独立してヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、アリール−(C1−C6)−アルキル−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)−アルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、または−COOR4で置換され得る]の化合物、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。
R1はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR4、−NR5R6、−CONR5R6、チオール、(C1−C6)−チオアルキル、および−COR4から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOH、−O(C1−C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1−C4)−アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、オキソまたはハロゲンで置換されており;
R2およびR3は独立して水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシから選択され;
R4は水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、またはアリール−(C1−C6)−アルキルであり;そして、
R5およびR6は互いに独立してヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、アリール−(C1−C6)−アルキル−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)−アルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、または−COOR4で置換され得;そして、
MおよびM’は独立して水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C2−C6)−アルケニル、−C(O)−(C2−C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO2OR’、−SO2−(C1−C6)−アルキル、−SO2−(C1−C6)−ハロアルキル;−SO2−アリール、−SO2−NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC連結モノまたはジペプチドから選択され、ここでR’およびR’’は各々が互いに独立して水素または場合により−OH、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンで置換された(C1−C6)−アルキルである]の化合物、その全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。
R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシから選択され;
R3はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR4、−NR5R6、−CONR5R6、チオール、(C1−C6)−チオアルキル、および−COR4から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOH、−O(C1−C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1−C4)−アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、オキソまたはハロゲンで置換されており;
R4は水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、またはアリール−(C1−C6)−アルキルであり;そして、
R5およびR6は互いに独立してヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、アリール−(C1−C6)−アルキル−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)−アルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、または−COOR4で置換され得る]の化合物;またはその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物、またはその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。
R1およびR2は独立して水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシから選択され;
R3はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR4、−NR5R6、−CONR5R6、チオール、(C1−C6)−チオアルキル、および−COR4から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOH、−O(C1−C4)−アルキル、−NH2、−NH(C1−C4)−アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、オキソまたはハロゲンで置換されており;
R4は水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、またはアリール−(C1−C6)−アルキルであり;
R5およびR6は互いに独立してヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C2−C6)−アルキニル、アリール、アリール−(C1−C6)−アルキル−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル(C1−C6)−アルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシ、または−COOR4で置換され得;
MおよびM’は独立して水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C2−C6)−アルケニル、−C(O)−(C2−C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO2OR’、−SO2−(C1−C6)−アルキル、−SO2−(C1−C6)−ハロアルキル;−SO2−アリール、−SO2−NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC連結モノまたはジペプチドから選択され、ここでR’およびR’’は各々が互いに独立して水素または場合により−OH、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキルまたはハロゲンで置換された(C1−C6)−アルキルである]の化合物、またはその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を包含する。
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 4−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ベンゾニトリル;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェネチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェニルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ベンジル−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−フェニルプロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジメチル−シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(ベンゾフラン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−エチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−t−ブチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 4−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ベンゾニトリル;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−(3−メトキシフェニル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;および、
・ 2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
またはその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物よりなる群から選択される式Iの化合物を包含する。
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(チアゾール−2−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(チアゾール−5−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(ピリダジン−4−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(フラン−2−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(フラン−3−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(オキサゾール−5−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(オキサゾール−2−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(オキサゾール−4−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;および、
・ 2−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
またはその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物よりなる群から選択される式Iの化合物を包含する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
下記式I
[式中、
Rは下記:
よりなる群から選択され;
ここで*は分子の残りの部分へのRの結合点を示し;
ここでMおよびM’は独立して水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C 2 −C 6 )−アルケニル、−C(O)−(C 2 −C 6 )−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO 2 OR’、−SO 2 −(C 1 −C 6 )−アルキル、−SO 2 −(C 1 −C 6 )−ハロアルキル;−SO 2 −アリール、−SO 2 −NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC連結モノまたはジペプチドから選択され、ここでR’およびR’’は各々が互いに独立して水素または場合により−OH、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 )アルキル、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C 1 −C 4 )−アルキルもしくはハロゲンで置換された(C 1 −C 6 )−アルキルであり;
ここで、
R 1 はアリール−(C 0 −C 6 )−アルキル−またはヘテロシクリル−(C 0 −C 6 )−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、チオール、(C 1 −C 6 )−チオアルキル、および−COR 4 から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C 0 −C 6 )−アルキル基は場合によりOH、−O(C 1 −C 4 )−アルキル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 )−アルキル、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、オキソまたはハロゲンで置換されており;そしてR 2 およびR 3 は独立して水素、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 6 )−アルコキシから選択されるか;
または、
R 3 はアリール−(C 0 −C 6 )−アルキル−またはヘテロシクリル−(C 0 −C 6 )−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル−、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、チオール、(C 1 −C 6 )−チオアルキル−、および−COR 4 から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C 0 −C 6 )−アルキル基は場合によりOH、−O(C 1 −C 4 )−アルキル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 )−アルキル、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、オキソまたはハロゲンで置換されており;そしてR 1 およびR 2 は独立して水素、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 6 )−アルコキシから選択されるか;
の何れかが該当し;
ここでR 4 は水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、アリール、またはアリール−(C 1 −C 6 )−アルキルであり;そして、
ここでR 5 およびR 6 は互いに独立してヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、アリール、アリール−(C 1 −C 6 )−アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−(C 1 −C 6 )−アルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、または−COOR 4 で置換され得る]の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目2)
治療有効量または有効量の項目1記載の1つ以上の化合物を対象に投与することを含む、ミトコンドリア障害を処置する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーをモジュレートする、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを増強する方法。
(項目3)
製薬上許容しうる賦形剤を更に含む治療有効量または有効量の項目1記載の1つ以上の化合物を対象に投与することを含む、ミトコンドリア障害を処置する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーをモジュレートする、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを増強する方法。
(項目4)
下記式Ia:
[式中、
R 1 はアリール−(C 0 −C 6 )−アルキル−またはヘテロシクリル−(C 0 −C 6 )−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、チオール、(C 1 −C 6 )−チオアルキル、および−COR 4 から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C 0 −C 6 )−アルキル基は場合によりOH、−O(C 1 −C 4 )−アルキル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 )−アルキル、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、オキソまたはハロゲンで置換されており;そして、
R 2 およびR 3 は独立して水素、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 6 )−アルコキシから選択されるか;
または、
R 3 はアリール−(C 0 −C 6 )−アルキル−またはヘテロシクリル−(C 0 −C 6 )−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル−、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、チオール、(C 1 −C 6 )−チオアルキル−、および−COR 4 から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C 0 −C 6 )−アルキル基は場合によりOH、−O(C 1 −C 4 )−アルキル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 )−アルキル、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、オキソまたはハロゲンで置換されており;そして、
R 1 およびR 2 は独立して水素、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 6 )−アルコキシから選択されるか;
の何れかが該当し;
ここでR 4 は水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、アリール、またはアリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−であり;そして、
ここでR 5 およびR 6 は互いに独立してヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、アリール、アリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−(C 1 −C 6 )−アルキル−であり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、または−COOR 4 で置換され得る]の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目5)
下記式Ib:
[式中、
R 1 はアリール−(C 0 −C 6 )−アルキル−またはヘテロシクリル−(C 0 −C 6 )−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、チオール、(C 1 −C 6 )−チオアルキル、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で場合により置換されており;そしてここで(C 0 −C 6 )−アルキル基は場合によりOH、−O(C 1 −C 4 )−アルキル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 )−アルキル、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、オキソまたはハロゲンで置換されており;
R 2 およびR 3 は独立して水素、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 6 )−アルコキシから選択され;
R 4 は水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、アリール、またはアリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−であり;そして、
R 5 およびR 6 は互いに独立してヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、アリール、アリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−(C 1 −C 6 )−アルキル−であり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、または−COOR 4 で置換され得る]の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目6)
R 2 およびR 3 が(C 1 −C 6 )−アルキルである項目5記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目7)
R 1 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリール−(C 0 −C 6 )−アルキル−である項目5記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目8)
R 1 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリールである項目5記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目9)
R 1 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたフェニルまたはナフチルである項目5記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目10)
R 1 が場合により、(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−である項目5記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目11)
R 1 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、および−COR 4 で置換されたヘテロシクリル−(C 0 −C 6 )−アルキル−である項目5記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目12)
R 1 が窒素含有ヘテロシクリルである項目11記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目13)
R 1 が酸素または硫黄含有ヘテロシクリルである項目11記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目14)
下記式Ic:
[式中、
R 1 は場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、チオール、(C 1 −C 6 )−チオアルキル、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリールまたはヘテロシクリルであり;そしてここで(C 0 −C 6 )−アルキル基は場合によりOH、−O(C 1 −C 4 )−アルキル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 )−アルキル、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、オキソまたはハロゲンで置換されており;
R 2 およびR 3 は独立して水素、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 6 )−アルコキシから選択され;
R 4 は水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、アリール、またはアリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−であり;そして、
R 5 およびR 6 は互いに独立してヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、アリール、アリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−(C 1 −C 6 )−アルキルであり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、または−COOR 4 で置換されてもよく;
MおよびM’は独立して水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C 2 −C 6 )−アルケニル、−C(O)−(C 2 −C 6 )−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO 2 OR’、−SO 2 −(C 1 −C 6 )−アルキル、−SO 2 −(C 1 −C 6 )−ハロアルキル;−SO 2 −アリール、−SO 2 −NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC連結モノまたはジペプチドから選択され、ここでR’およびR’’は各々が互いに独立して水素または場合により−OH、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 )アルキル、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C 1 −C 4 )−アルキルまたはハロゲンで置換されたC 1 −C 6 −アルキルである]の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目15)
R 2 およびR 3 が(C 1 −C 6 )−アルキルである項目14記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目16)
R 1 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリール−(C 0 −C 6 )−アルキル−である項目14記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目17)
R 1 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリールである項目14記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目18)
R 1 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたフェニルまたはナフチルである項目14記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目19)
R 1 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−である項目14記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目20)
R 1 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、および−COR 4 で置換されたヘテロシクリル−(C 0 −C 6 )−アルキル−である項目14記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目21)
R 1 が窒素含有ヘテロシクリルである項目20記載の化合物、またはその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目22)
R 1 が酸素または硫黄含有ヘテロシクリルである項目20記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目23)
下記式Id:
[式中、
R 1 およびR 2 は独立して水素、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 6 )−アルコキシから選択され;
R 3 はアリール−(C 0 −C 6 )−アルキル−またはヘテロシクリル−(C 0 −C 6 )−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル−、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、チオール、(C 1 −C 6 )−チオアルキル−、および−COR 4 から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C 0 −C 6 )−アルキル基は場合によりOH、−O(C 1 −C 4 )−アルキル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 )−アルキル、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、オキソまたはハロゲンで置換されており;
R 4 は水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、アリール、またはアリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−であり;そして、
R 5 およびR 6 は互いに独立してヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、アリール、アリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−(C 1 −C 6 )−アルキル−であり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル−、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、または−COOR 4 で置換され得る]の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目24)
R 1 およびR 2 が(C 1 −C 6 )−アルキルである項目23記載の化合物、またはその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目25)
R 3 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリール−(C 0 −C 6 )−アルキル−である項目23記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目26)
R 3 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリールである項目23記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目27)
R 3 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたフェニルまたはナフチルである項目23記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目28)
R 3 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−である項目23記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目29)
R 3 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、および−COR 4 で置換されたヘテロシクリル−(C 0 −C 6 )−アルキル−である項目23記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目30)
R 3 が窒素含有ヘテロシクリルである項目29記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目31)
R 3 が酸素または硫黄含有ヘテロシクリルである項目29記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目32)
下記式Ie:
[式中、
R 1 およびR 2 は独立して水素、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 6 )−アルコキシから選択され;
R 3 はアリール−(C 0 −C 6 )−アルキル−またはヘテロシクリル−(C 0 −C 6 )−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル−、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、チオール、(C 1 −C 6 )−チオアルキル−、および−COR 4 から選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C 0 −C 6 )−アルキル基は場合によりOH、−O(C 1 −C 4 )−アルキル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 )−アルキル、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、オキソまたはハロゲンで置換されており;
R 4 は水素、(C 1 −C 6 )−アルキル、アリール、またはアリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−であり;
R 5 およびR 6 は互いに独立してヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、(C 1 −C 6 )−アルキル、(C 2 −C 6 )−アルケニル、(C 2 −C 6 )−アルキニル、アリール、アリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−(C 1 −C 6 )−アルキル−であり;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は更にオキソ、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル−、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、または−COOR 4 で置換されてもよく;
MおよびM’は独立して水素、−C(O)−R’、−C(O)−(C 2 −C 6 )−アルケニル、−C(O)−(C 2 −C 6 )−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R’、−C(O)NR’R’’、−SO 2 OR’、−SO 2 −(C 1 −C 6 )−アルキル、−SO 2 −(C 1 −C 6 )−ハロアルキル;−SO 2 −アリール、−SO 2 −NR’R’’、−P(O)(OR’)(OR’’)、およびC連結モノまたはジペプチドから選択され、ここでR’およびR’’は各々が互いに独立して水素または場合により−OH、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 )アルキル、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C 1 −C 4 )−アルキルまたはハロゲンで置換された(C 1 −C 6 )−アルキルである]の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目33)
R 1 およびR 2 が(C 1 −C 6 )−アルキルである項目32記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目34)
R 3 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリール−(C 0 −C 6 )−アルキル−である項目32記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目35)
R 3 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリールである項目32記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目36)
R 3 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたフェニルまたはナフチルである項目32記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目37)
R 1 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、−COOR 4 、および−COR 4 から選択された1つ以上の基で置換されたアリール−(C 1 −C 6 )−アルキル−である項目32記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目38)
R 3 が場合により(C 1 −C 6 )−アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )−ハロアルキル、ヒドロキシ、(C 1 −C 6 )−アルコキシ、CN、ニトロ、−COOR 4 、−NR 5 R 6 、−CONR 5 R 6 、および−COR 4 で置換されたヘテロシクリル−(C 0 −C 6 )−アルキル−である項目32記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目39)
R 3 が窒素含有ヘテロシクリルである項目38記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目40)
R 3 が酸素または硫黄含有ヘテロシクリルである項目38記載の化合物、およびその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物;またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
(項目41)
治療有効量の項目4記載の1つ以上の化合物を投与することにより、ミトコンドリア障害を処置または抑制するか、1つ以上のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするか、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを増強する方法。
(項目42)
前記ミトコンドリア障害が遺伝性のミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);慢性進行性外眼筋麻痺症(CPEO);リー病;キーンズ−セイアー症候群(KSS);フリートライヒ運動失調(FA);補酵素Q10欠乏症;複合体I欠乏症;複合体II欠乏症;複合体III欠乏症;複合体IV欠乏症;および複合体V欠乏症;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);筋ジストロフィー、ハンチントン病および広汎性発達障害よりなる群から選択される項目41記載の方法。
(項目43)
治療有効量の項目5記載の1つ以上の化合物を投与することにより、ミトコンドリア障害を処置または抑制するか、1つ以上のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするか、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを増強する方法。
(項目44)
前記ミトコンドリア障害が遺伝性のミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);慢性進行性外眼筋麻痺症(CPEO);リー病;キーンズ−セイアー症候群(KSS);フリートライヒ運動失調(FA);補酵素Q10欠乏症;複合体I欠乏症;複合体II欠乏症;複合体III欠乏症;複合体IV欠乏症;および複合体V欠乏症;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);筋ジストロフィー、ハンチントン病および広汎性発達障害よりなる群から選択される項目43記載の方法。
(項目45)
治療有効量の項目14記載の1つ以上の化合物を投与することにより、ミトコンドリア障害を処置または抑制するか、1つ以上のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするか、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを増強する方法。
(項目46)
前記ミトコンドリア障害が遺伝性のミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);慢性進行性外眼筋麻痺症(CPEO);リー病;キーンズ−セイアー症候群(KSS);フリートライヒ運動失調(FA);補酵素Q10欠乏症;複合体I欠乏症;複合体II欠乏症;複合体III欠乏症;複合体IV欠乏症;および複合体V欠乏症;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);筋ジストロフィー、ハンチントン病および広汎性発達障害よりなる群から選択される項目45記載の方法。
(項目47)
治療有効量の項目23記載の1つ以上の化合物を投与することにより、ミトコンドリア障害を処置または抑制するか、1つ以上のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするか、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを増強する方法。
(項目48)
前記ミトコンドリア障害が遺伝性のミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);慢性進行性外眼筋麻痺症(CPEO);リー病;キーンズ−セイアー症候群(KSS);フリートライヒ運動失調(FA);補酵素Q10欠乏症;複合体I欠乏症;複合体II欠乏症;複合体III欠乏症;複合体IV欠乏症;および複合体V欠乏症;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);筋ジストロフィー、ハンチントン病および広汎性発達障害よりなる群から選択される項目47記載の方法。
(項目49)
治療有効量の項目32記載の1つ以上の化合物を投与することにより、ミトコンドリア障害を処置または抑制するか、1つ以上のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするか、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを増強する方法。
(項目50)
前記ミトコンドリア障害が遺伝性のミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);慢性進行性外眼筋麻痺症(CPEO);リー病;キーンズ−セイアー症候群(KSS);フリートライヒ運動失調(FA);補酵素Q10欠乏症;複合体I欠乏症;複合体II欠乏症;複合体III欠乏症;複合体IV欠乏症;および複合体V欠乏症;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);筋ジストロフィー、ハンチントン病および広汎性発達障害よりなる群から選択される項目49記載の方法。
(項目51)
前記エネルギーバイオマーカーが全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおける乳酸(ラクテート)のレベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおけるピルビン酸(ピルベート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおけるラクテート/ピルベート比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H + )レベル;NADPH(NADPH+H + )レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型補酵素Q(CoQ red )レベル;酸化型補酵素Q(CoQ ox )レベル;総補酵素Q(CoQ tot )レベル;酸化型チトクロームCレベル;還元型チトクロームCレベル;酸化型チトクロームC/還元型チトクロームC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシブチレート比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種のレベル;酸素消費レベル(VO2);二酸化炭素排出レベル(VCO2);呼吸商(VCO2/VO2);運動耐容性;および嫌気的閾値よりなる群から選択される項目2記載の方法。
種々の疾患がミトコンドリア障害および損傷したエネルギープロセシングにより誘発または悪化されると考えられており、そして、本発明の化合物および方法を用いながら処置または抑制できる。そのような疾患は例えば限定しないが、遺伝性のミトコンドリア病、例えば赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF)、ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、卒中(MELAS)、レーバー遺伝性視神経障害(LHON、別名レーバー病、レーバー視神経萎縮(LOA)、またはレーバー視神経神経障害(LON))、リー病またはリー症候群、キーンズ−セイアー症候群(KSS)、フリートライヒ運動失調(FA)、他のミオパシー(例えば心筋症および脳ミオパシー)、および尿細管性アシドーシス;神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS、別名ルーゲーリック病)、運動ニューロン疾患;他の神経学的疾患、例えば癲癇;遺伝病、例えばハンチントン病(これは神経学的疾患でもある);気分障害、例えば分裂病および双極性障害;および特定の加齢関連疾患、特にCoQ10が処置のために提案されている疾患、例えば黄斑変性、糖尿病、および癌を包含する。ミトコンドリア機能不全はまた癲癇発作および虚血に伴うもののような興奮毒性ニューロン傷害に関与を示唆されている。ミトコンドリア機能不全はまた、自閉症症候群障害(ASD)、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害、およびPDD特定不能型(PDD−NOS)のような広汎性発達障害にも関与が示唆されている。
数種の容易に計測可能な臨床マーカーがミトコンドリア障害を有する患者の代謝状態を評価するために使用されている。これらのマーカーはまた、マーカーのレベルが病的値から健常値に移動することから、所定の療法の効力のインジケーターとして使用することができる。これらの臨床マーカーは、例えば限定しないが、上記考察した1つ以上のエネルギーバイオマーカー、例えば全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおける乳酸(ラクテート)レベル、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおけるピルビン酸(ピルベート)レベル、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおけるラクテート/ピルベート比、ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)またはNADPH(NADPH+H+)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;嫌気的閾値;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;総補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型チトクロームCレベル;還元型チトクロームCレベル;酸化型チトクロームC/還元型チトクロームC比;アセトアセテートレベル;β−ヒドロキシブチレートレベル;アセトアセテート/ベータ−ヒドロキシブチレート比;8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種のレベル;および酸素消費(VO2);二酸化炭素排出レベル(VCO2);および呼吸商(VCO2/VO2)を包含する。これらの臨床マーカーの数種は運動生理学研究室において日常的に計測されており、そして対象の代謝状態の好都合な評価を可能にする。本発明の1つの実施形態において、ミトコンドリア病、例えばフリートライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経障害、MELAS、またはKSSに罹患している患者におけるエネルギーバイオマーカーの1つ以上のレベルは健常対象における平均的レベルの2標準偏差内にまで改善される。本発明の別の実施形態においては、ミトコンドリア病、例えばフリートライヒ運動失調、レーバー遺伝性視神経障害、MELAS、またはKSSに罹患している患者におけるこれらのエネルギーバイオマーカーの1つ以上のレベルは健常対象における平均的レベルの1標準偏差内にまで改善される。運動不耐もまた所定の療法の効力のインジケーターとして使用することができ、その場合、運動耐容性の向上(即ち運動不耐の低下)は所定の療法の効力を示している。
以下の表1は種々の機能不全が生化学的およびエネルギーバイオマーカーに対して有する場合がある作用を説明している。更に所定の機能不全を典型的に伴っている身体的作用(例えば疾患の症状または機能不全の他の作用)も示している。当然ながら、表中に列挙しているエネルギーバイオマーカーの何れも、本明細書の他所に挙げているエネルギーバイオマーカーと同様、本発明の化合物および方法によりモジュレート、正常化、または増強することができる。RQ=呼吸商;BMR=基礎代謝率;HR(CO)=心拍数(心拍出量);T=体温(好ましくはコア温度として計測);AT=嫌気的閾値;pH=血液pH(静脈および/または動脈)。
ミトコンドリア病の処置または抑制の状態を試験するためにエネルギーバイオマーカーをモニタリングすることに加えて、本発明の化合物は1つ以上のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするために対象または患者において使用できる。エネルギーバイオマーカーのモジュレーションは対象におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するため、または対象におけるエネルギーバイオマーカーを増強するために実施できる。
本発明の化合物はまた研究用途において使用できる。それらはインビトロ、インビボ、またはエクスビボの実験において、実験系における1つ以上のエネルギーバイオマーカーをモジュレートするために使用できる。そのような実験系は細胞試料、組織試料、細胞成分または細胞成分の混合物、部分的臓器、全臓器、または生物であり得る。式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Idおよび/または式Ieの化合物の何れか1つ以上を実験系または研究用途において使用できる。そのような研究用途は限定しないが、試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本発明の1つ以上の化合物の存在下/非存在下における実験系の代謝状態に対する他剤の作用の評価を包含することができる。
本明細書に記載した化合物は製薬上許容しうる賦形剤、製薬上許容しうる担体、および製薬上許容しうるベヒクルのような添加剤と共に製剤することにより医薬組成物として製剤できる。適当な製薬上許容しうる賦形剤、担体およびベヒクルは処理加工剤および薬物送達調節剤および増強剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、2糖類、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、ならびにこれらの何れか2つ以上の組み合わせを包含する。他の適当な製薬上許容しうる賦形剤は参照により本明細書に組み込まれる“Remington’s Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy”Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia第20版(2003)および第21版(2005)に記載されている。
(実施例1)
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
工程1:(2,6−ジメチル−1,4−フェニレン)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ジベンゼン
23℃のジメトキシエタン50mL中の2,6−ジメチルヒドロキノン(5g、36.2ミリモル)の攪拌溶液に、75分間かけてジメトキシエタン40mL中の元素体臭素(1.83mL、35.8ミリモル)の溶液を滴下した。更に15分の後、過剰の臭素をチオ硫酸ナトリウムの1M水溶液(25mL)でクエンチングし、得られた白色の乳液を酢酸エチル150mLおよび1M水性重炭酸ナトリウム100mL中に希釈した。有機層を1回塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶液を濾過し、真空下に濃縮し、茶色の固体を得た。残留物をジメチルホルムミド(60mL)中に溶解し、得られた溶液を5分間アルゴンで脱気し、その後炭酸カリウム(14.5g、105ミリモル)および臭化ベンジル(9.3mL、78ミリモル)を急速に添加した。得られた懸濁液を65℃で18時間攪拌し、その後これをメチルt−ブチルエステル(MTBE)400mL、ヘキサン200mLおよび塩水200mL中に希釈した。得られた乳液は1M水性クエン酸でpH4まで酸性化すると分解した。有機層を取り出し、2回2.5M水性アンモニア、そして1回塩水(各々50mL)で洗浄した。残存する有機性物質を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲルプラグ上の濾過(7%EtOAc/ヘキサン)により黄色固体として得られた2.8gをヘキサン25mL中で消化し、得られた黄色固体2.4gを10%水性エタノール中で消化することにより、ベンジル化された化合物(2,6−ジメチルー1,4−フェニレン)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ジベンゼン7.7gを得た。
20mL容のシンチレーションバイアルに、以下の固体、即ち:2,6−ジメチルー1,4−フェニレン)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ジベンゼン(400mg、1.01ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(229mg、1.21ミリモル)、ジクロロ1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(22mg、30ミリモル)、およびフッ化セシウム(536mg、3.53ミリモル)を計量投入した。固体をエタノール10mL中に溶解し、フラスコを密封し、そして得られた混合物を60℃で攪拌した。反応混合物を18時間攪拌した後、混合物を濾過し、真空下に濃縮した。残留物をEtOAc50mL中に希釈し、各々20mLの1M水性クエン酸および塩水で洗浄した。残存する有機物質を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗精製はシリカゲルプラグ上の残留物の濾過(0→10%EtOAc/ヘキサン)により行い、得られた300mgの白色固体は所望の生成物と数種の少量の不純物の混合物を含有していた。得られた物質をTHF−エタノール混合物(3.5mL、1:1)に溶解し、5%Pd/C(73mg、35マイクロモル)を添加し、大気圧において水素化した。4時間攪拌した後、黒色の懸濁液を濾過し、真空下に濃縮した。残留物をトルエン(8mL)に急速に溶解し、2分間アルゴンで脱気し、次に2−メチル−3−ブテン−2−オール(170μL、1.6ミリモル)およびBF3.OEt2(200μL、1.6ミリモル)を添加した。得られた茶色の溶液を100℃で攪拌した。45分の後、反応混合物を1回1M水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0→15%EtOAc/ヘキサン)による精製により得られた黄色油状物は2,2,5,7−テトラメチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン−6−オールおよび一部の不純物を含有していた(160mg)。
上記反応混合物(60mg)に由来する2,2,5,7−テトラメチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)クロマン−6−オールを含有する精製された残留物をTHF/アセトニトリル(1:1,2mL)に溶解し、氷水バス中で冷却した。得られた溶液に、赤みを帯びた色が消えなくなるまで硝酸アンモニウムセリウムの水溶液(170mg、1mL中310マイクロモル)を滴下した。滴定の終点に達した時点で、混合物をEtOAc5mLで希釈し、1回塩水(2mL)で洗浄した。残存する有機物質を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5→25%EtOAc/ヘキサン)による精製により黄色油状物として2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン80mgを得た。
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
4−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ベンゾニトリル
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
工程1:
(5−ブロモ−2,3−ジメチル−1,4−フェニレン)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ジベンゼン
23℃のジメトキシエタン87.7mL中の2,3−ジメチルベンゼン−1,4−ジオール(5g、35.1ミリモル)の攪拌溶液に5分間かけて元素体臭素(1.83mL、35.8ミリモル)を滴下した。更に15分の後(合計20分)、過剰な臭素をチオ硫酸ナトリウムの1M水溶液(25mL)でクエンチングし、得られた白色の乳液をEtOAc150mLおよびH2O100mL中に希釈した。有機物を取り出し、2回1M水性重炭酸ナトリウム、1回塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶液を濾過し、真空下に濃縮して茶色の固体とした。残留物をジメチルホルムミド(58mL)中に溶解し、得られた溶液を5分間アルゴンで脱気し、その後炭酸カリウム(14.5g、105ミリモル)および臭化ベンジル(9.3mL、78ミリモル)を急速に添加した。得られた懸濁液を18時間攪拌した後、EtOAc200mL、ヘキサン200mLおよびH2O200mL中に希釈した。得られた乳液は1M水性クエン酸でpH4にまで酸性化したところ分離した。有機物を取り出し、次に2回H2Oで、そして1回塩水で洗浄した(各々50mL)。得られた有機物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲルプラグ上の濾過(7%EtOAc/ヘキサン)により黄色固体として得られた2.8gをヘキサン25mL中で消化し、白色固体性生物として(5−ブロモ−2,3−ジメチル−1,4−フェニレン)ビス(オキシ)ビス(メチレン)ジベンゼン2.33gを得た。
5−(4−フルオロフェニル)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−6−オール
20mL容のシンチレーションバイアルに、以下の固体、即ち:化合物B(400mg、1.01ミリモル)、4−フルオロフェニルボロン酸(170mg、1.21ミリモル)、ジクロロ1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(22mg、30ミリモル)、およびフッ化セシウム(536mg、3.53ミリモル)を計量投入した。固体をエタノール10mL中に溶解し、フラスコを密封し、そして得られた混合物を60℃で攪拌した。反応混合物を18時間攪拌した後、混合物を濾過し、EtOAc50mL中に希釈し、各々20mLの1M水性重炭酸ナトリウム、飽和塩化アンモニウム、および塩水で洗浄した。残存する有機物質を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗精製はシリカゲルプラグ上の残留物の濾過(0→10%EtOAc/ヘキサン)により行い、得られた320mgの白色固体は所望の生成物と数種の少量の不純物の混合物を含有していた。得られた物質をTHF−エタノール混合物(4mL、1:1)に溶解し、5%Pd/C(85mg、40マイクロモル)を添加し、大気圧において水素化した。4時間攪拌した後、黒色の懸濁液を濾過し、真空下に濃縮した。残留物をトルエン(8mL)に急速に溶解し、2分間アルゴンで脱気し、次に2−メチル−3−ブテン−2−オール(250μL、2.4ミリモル)およびBF3.OEt2(300μL、2.4ミリモル)を添加した。得られた茶色の溶液を100℃で攪拌した。45分の後、反応混合物を1回1M水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0→10%EtOAc/ヘキサン)による精製により得られた黄色油状物は5−(4−フルオロフェニル)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−6−オールおよび一部の不純物を含有していた(250mg)。
2−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
上記反応混合物(250mg)に由来する5−(4−フルオロフェニル)−2,2,7,8−テトラメチルクロマン−6−オールを含有する精製された残留物をアセトニトリル(10mL)に溶解し、氷水バス中で冷却した。得られた溶液に、赤みを帯びた色が消えなくなるまで硝酸アンモニウムセリウムの水溶液(920mg、10mL中1.68ミリモル)を滴下した。滴定の終点に達した時点で、混合物をEtOAc20mLで希釈し、1回塩水(5mL)で洗浄した。残存する有機物質を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5→25%EtOAc/ヘキサン)による精製により黄色油状物として2−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン80mgを得た。
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェニルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(ベンゾフラン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(4−エチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(4−t−ブチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(3−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(2−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−ベンジル−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−フェニルプロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェネチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
2−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
(実施例A)
フリートライヒ運動失調患者由来のヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
レドックス障害の緩解に対して有効な化合物を発見するために初期スクリーニングを実施した。被験試料、4レファレンス化合物(イデベノン、デシルユビキノン、トロロックスおよびα−トコフェロールアセテート)、および溶媒対照を、Jauslin等、Hum.Mol.Genet.11(24):3055(2002),Jauslin等、FASEBJ.17:1972−4(2003)および国際特許出願WO2004/003565に記載の通り、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)の添加によりストレスを受けたFRDA線維芽細胞を救済するそれらの能力に関して試験した。フリートライヒ運動失調患者由来のヒト皮膚線維芽細胞はグルタチオン(GSH)合成酵素の特異的阻害剤であるL−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)によるGSHの新規合成の阻害に対して感受性亢進であることがわかっている(Jauslin等、Hum.Mol.Genet.11(24):3055(2002))。この特異的なBSO媒介細胞死は抗酸化剤、または抗酸化剤経路に関与する分子、例えばα−トコフェロール、セレン、または小分子グルタチオンパーオキシダーゼミメティックの投与により防止できる。しかしながら、抗酸化剤はその力価、即ちBSOストレスFRDA線維芽細胞を救済することができる濃度において異なっている。
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 4−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ベンゾニトリル;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ベンジル−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−フェニルプロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−エチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−t−ブチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
は約200nM未満のEC50においてFRDAに対抗した保護を示した。
ハンチントン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Coriell Cell Repositoriesから入手したハンチントン病細胞(Camden,NJ;レポジトリー番号GM04281)でFRDAを置き換えた以外は実施例Aに記載した通りのスクリーニングを用いながら本発明の化合物を試験した。化合物は、酸化的ストレスからハンチントン病患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を救済するそれらの能力に関して、試験した。
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェネチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ベンジル−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−フェニルプロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジメチル−シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−エチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−t−ブチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 4−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ベンゾニトリル;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−(3−メトキシフェニル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
は約200nM未満のEC50においてハンチントン病に対抗した保護を示した。
レーバー遺伝性視神経障害由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Coriell Cell Repositoriesから入手したレーバー遺伝性視神経障害(LHON)細胞(Camden,NJ;レポジトリー番号GM03858)でFRDAを置き換えた以外は実施例Aに記載した通り本発明の化合物をスクリーニングした。化合物は、酸化的ストレスからLHON患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を救済するそれらの能力に関して、試験した。
・本発明の特定の化合物、例えば:
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 4−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ベンゾニトリル;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェネチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−ベンジル−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−フェニルプロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジメチル−シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(ベンゾフラン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−エチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−t−ブチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
は約200nM未満のEC50においてLHONに対抗した保護を示した。
パーキンソン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Coriell Cell Repositoriesから入手したパーキンソン病(PD)細胞(Camden,NJ;レポジトリー番号AG20439)でFRDAを置き換えた以外は実施例Aに記載した通りに本発明の化合物をスクリーニングした。化合物は、酸化的ストレスからパーキンソン病患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を救済するそれらの能力に関して、試験した。
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 4−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ベンゾニトリル;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェネチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェニルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−フェニルプロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(ベンゾフラン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−エチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−t−ブチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
は約200nM未満のEC50においてPDに対抗した保護を示した。
CoQ10欠損病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
CoQ2突然変異を有するCoQ10欠損患者から得た細胞でFRDA細胞を置き換えた以外は実施例Aに記載したものと同様のスクリーニングを用いながら本発明の化合物を試験した。化合物は、酸化的ストレスからCoQ10欠損患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を救済するそれらの能力に関して、試験した。本発明の化合物は、それらが約200nM未満のEC50でCoQ10欠損に対抗して保護を示せば活性とみなされる。
自閉症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ASDの緩解のために有効な化合物を発見するためにスクリーニングを実施した。被験試料および溶媒対照をL−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)の添加によりストレスを受けた自閉症症候群(ASD)線維芽細胞を救済するそれらの能力に関して試験した。
Claims (43)
- 下記式I
Rは下記:
ここで*は分子の残りの部分へのRの結合点を示し;
ここで、
R1はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOHで置換されており;そしてR2およびR3は独立して(C1−C6)−アルキルであるか;
または、
R3はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル−、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOHで置換されており;そしてR1およびR2は独立して(C1−C6)−アルキルであるか;
の何れかが該当する。]の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物であって、該化合物は、
ではない、化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。 - 下記式Ib:
R1はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の置換基で場合により置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOHで置換されており;R2およびR3は独立して(C1−C6)−アルキルである。]の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。 - R1がアリール−(C0−C6)−アルキル−であって、該アリールは、場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換されている、請求項2に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R1が場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換されたアリールである請求項2に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R1が場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルである請求項2に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R1がアリール−(C1−C6)−アルキル−であって、該アリールは場合により、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換されている、請求項2に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R1がヘテロシクリル−(C0−C6)−アルキル−であって、該ヘテロシクリルは、場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNなる群より選択された1つ以上の置換基で置換されている、請求項2に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R1が窒素含有ヘテロシクリルである請求項7に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R1が酸素または硫黄含有ヘテロシクリルである請求項7に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R 1がフルオロまたはクロロでモノ置換されたフェニルである、
請求項2に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。 - R 1 がCF 3 で置換されたフェニルである、
請求項2に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。 - R 1 はフェニルであり、該フェニルは、場合により、(C 1 −C 6 )アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )ハロアルキル、(C 1 −C 6 )アルコキシ、およびCNからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され、R 2 およびR 3 は独立して、(C 1 −C 4 )アルキルから選択される、請求項2に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- 下記式Id:
R1およびR2は独立して(C1−C6)−アルキルであり;
R3はアリール−(C0−C6)−アルキル−またはヘテロシクリル−(C0−C6)−アルキル−であり、ここでアリールまたはヘテロシクリルは場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の置換基で置換されており;そしてここで(C0−C6)−アルキル基は場合によりOHで置換されている。]の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物であって、該化合物は、
ではない、化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。 - R3がアリール−(C0−C6)−アルキル−であって、該アリールは、場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の基で置換されている、請求項13に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R3が場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の基で置換されたアリールである請求項13に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R3が場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の基で置換されたフェニルまたはナフチルである請求項13に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R3がアリール−(C1−C6)−アルキル−であって、該アリールは、場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNからなる群より選択された1つ以上の基で置換されている、請求項13に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R3がヘテロシクリル−(C0−C6)−アルキル−であって、該ヘテロシクリルは、場合により(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、(C1−C6)−ハロアルキル、(C1−C6)−アルコキシ、およびCNなる群より選択された1つ以上の置換基で置換されている、請求項13に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R3が窒素含有ヘテロシクリルである請求項18に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R3が酸素または硫黄含有ヘテロシクリルである請求項18に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R 3がフルオロまたはクロロでモノ置換されたフェニルである、請求項13に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- R 3 がCF 3 で置換されたフェニルである、
請求項13に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。 - R 3 はフェニルであり、該フェニルは、場合により、(C 1 −C 6 )アルキル、ハロゲン、(C 1 −C 6 )ハロアルキル、(C 1 −C 6 )アルコキシ、およびCnからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され、R 1 およびR 2 は独立して、(C 1 −C 4 )アルキルから選択される、請求項13に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
- 以下:
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(4−メトキシフェニル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 4−(5−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2,4−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ベンゾニトリル;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェネチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−フェニルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−フェニルプロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジメチル−シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(ナフタレン−2−イル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(ベンゾフラン−2−イル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−エチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−t−ブチルフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 4−(2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4,5−ジメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ベンゾニトリル;
・ 2−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−フルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3−(3−メトキシフェニル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(チアゾール−2−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(チアゾール−5−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(ピリダジン−4−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(チオフェン−3−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(フラン−2−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(フラン−3−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(1H−ピラゾール−5−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;・ 2−(2−(1H−イミダゾール−2−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(オキサゾール−5−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(オキサゾール−2−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・ 2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(2−(オキサゾール−4−イル)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;および・ 2−(2−(1H−インドール−3−イル)エチル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。 - 以下:
・2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサー2,5-−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメチル)−フェニル)シクロヘキサー2,5-−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(4−クロロフェニル)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5,6−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエンー1,4−ジオン;および
・2−(4−クロロフェニル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−3,5−ジメチルシクロヘキサ−2,5−ジエンー1,4−ジオン
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。 - 治療有効量もしくは有効量の請求項1〜25のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を含む、ミトコンドリア障害を処置または抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーをモジュレートする、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを増強するための組成物であって、該エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおける乳酸(ラクテート)のレベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおけるピルビン酸(ピルベート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおけるラクテート/ピルベート比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)レベル;NADPH(NADPH+H+)レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;総補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型チトクロームCレベル;還元型チトクロームCレベル;酸化型チトクロームC/還元型チトクロームC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシブチレート比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種のレベル;酸素消費レベル(VO2);二酸化炭素排出レベル(VCO2);呼吸商(VCO2/VO2);運動耐容性;および嫌気的閾値よりなる群から選択される、組成物。
- 請求項26に記載のミトコンドリア障害を処置するための組成物であって、該ミトコンドリア障害が遺伝性のミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);慢性進行性外眼筋麻痺症(CPEO);リー病;キーンズ−セイアー症候群(KSS);フリートライヒ運動失調(FA);補酵素Q10欠乏症;複合体I欠乏症;複合体II欠乏症;複合体III欠乏症;複合体IV欠乏症;および複合体V欠乏症;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);筋ジストロフィー;ハンチントン病;自閉症;レット障害;および広汎性発達障害よりなる群から選択される、組成物。
- 治療有効量または有効量の請求項1〜25のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物、またはその塩、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を含む、ミトコンドリア障害を処置または抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーをモジュレートする、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを増強するための組成物であって、該エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおける乳酸(ラクテート)のレベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおけるピルビン酸(ピルベート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液の何れかにおけるラクテート/ピルベート比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H+)レベル;NADPH(NADPH+H+)レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;総補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型チトクロームCレベル;還元型チトクロームCレベル;酸化型チトクロームC/還元型チトクロームC比;アセトアセテートレベル、β−ヒドロキシブチレートレベル、アセトアセテート/β−ヒドロキシブチレート比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種のレベル;酸素消費レベル(VO2);二酸化炭素排出レベル(VCO2);呼吸商(VCO2/VO2);運動耐容性;および嫌気的閾値よりなる群から選択される、組成物。
- 請求項26に記載のミトコンドリア障害を処置するための組成物であって、該ミトコンドリア障害が遺伝性のミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);慢性進行性外眼筋麻痺症(CPEO);リー病;キーンズ−セイアー症候群(KSS);フリートライヒ運動失調(FA);補酵素Q10欠乏症;複合体I欠乏症;複合体II欠乏症;複合体III欠乏症;複合体IV欠乏症;および複合体V欠乏症;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);筋ジストロフィー;ハンチントン病;自閉症;レット障害;および広汎性発達障害よりなる群から選択される、組成物。
- 前記組成物が、遺伝性のミトコンドリア病を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF)を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、ミトコンドリアミオパシー・脳症・ラクトアシドーシス・卒中(MELAS)を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、レーバー遺伝性視神経障害(LHON)を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、リー病を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、キーンズ−セイアー症候群(KSS)を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、フリートライヒ運動失調(FA)を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、パーキンソン病を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、アルツハイマー病を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、筋萎縮性側索硬化症を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、ハンチントン病を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、広汎性発達障害を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、自閉症を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が、レット障害を処置するためのものである、請求項29に記載の組成物。
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