JP2011503005A5 - - Google Patents

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ミトコンドリア病を治療するための4−(p−キノリル)−2−ヒドロキシブタンアミド誘導体
関連出願への相互参照
この特許出願は、2007年11月6日に出願された米国仮特許出願第61/002,126号、および2007年11月6日に出願された米国仮特許出願第61/002,127号の優先権の利益を主張する。これらの特許出願の全体の内容は、参考として本明細書に援用される。
本出願は、ミトコンドリア障害、例えばフリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経障害(Leber’s hereditary optic neuropathy)、キーンズ・セイアー症候群、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中、ならびに脳血管障害、に関連した疾病、発育遅滞および症状の治療、予防または抑制に、ならびに被験体におけるエネルギーバイオマーカーの調節に有用な組成物および方法を開示する。本発明の組成物は、ミトコンドリア機能障害を補償するために、およびミトコンドリア機能を向上させるために、被験体に投与される。他の障害、例えば筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンティングトン病類およびパーキンソン病類、を治療する際に有用な方法および化合物も開示する。
ミトコンドリアは、一般に細胞の「発電所」と呼ばれる、真核細胞内の小器官である。それらの主な機能の1つは、酸化的リン酸化である。分子アデノシン三リン酸(ATP)は、細胞におけるエネルギー「通貨」またはエネルギーキャリヤーとして機能し、および真核細部は、それらのATPの大部分をミトコンドリアによって行われる生化学プロセスから得る。これらの生化学プロセスとしては、酸化ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)から還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH+H)を生じさせるクエン酸回路(トリカルボン酸回路、またはクレブス回路)、および酸化的リン酸化(この間に、NADH+Hが酸化されてNADに戻る)が挙げられる。(前記クエン酸回路は、フラビンアデノシンジヌクレオチド、すなわちFAD、もFADHに還元し;FADHも、酸化的リン酸化に関与する)。
NADH+Hの酸化によって放出される電子は、呼吸鎖として公知の一連のタンパク質複合体(複合体I、複合体II、複合体III、および複合体IV)にシャトルダウンされる。これらの複合体は、ミトコンドリアの内膜に埋め込まれている。その鎖の末端の複合体IVは、それらの電子を酸素に輸送し、その酸素を水に還元する。これらの電子がそれらの複合体を通り抜けるときに放出されるエネルギーは、ミトコンドリアの内膜を横断するプロトン勾配を生成するために用いられ、これが、その内膜を横断する電気化学的電位を作る。もう1つのタンパク質複合体、複合体V(これは、複合体I、II、IIIおよびIVと直接関連していない)は、その電気化学的勾配により蓄積されたエネルギーを用いてADPをATPに変換する。
クエン酸回路および酸化的リン酸化に先立ち、グルコース1分子につきATP2分子の正味生成でグルコースの1分子を2分子のピルビン酸塩へと分解する解糖が起こる。その後、それらのピルビン酸塩分子は、ミトコンドリアに入り、そこでそれらは、酸化的リン酸化によってCOおよびHOへと完全に酸化される(このプロセス全体が有気呼吸として公知である)。このピルピン酸塩2分子の二酸化炭素および水への完全酸化は、グルコースのピルビン酸塩2分子への変換によって生成されるATP2分子に加えて、少なくとも約28−29のATP分子を生じさせる。酸素が利用できない場合には、ピルビン酸塩分子は、ミトコンドリアに入らず、むしろ嫌気性呼吸のプロセスで乳酸塩に変換される。
従って、グルコース1分子あたりの正味の全収量は、少なくともおよそ30−31 ATP分子である。ATPは、細胞におけるその他ほぼすべての生化学反応に、直接または間接的に、動力を与えるために用いられる。従って、有気呼吸中の酸化的リン酸化が一因となるそれらの余分な少なくとも(およそ)28または29のATP分子は、細胞が正しく機能するために重要である。酸素不足は、有気呼吸を妨げ、ほぼすべての好気性生物に最終的には死をもたらすこととなる。酵母などの少数の生物は、有気呼吸または嫌気性呼吸のいずれかを用いて、生き延びることができる。
生物の細胞から一時的に酸素を剥奪すると、酸素が利用できるようになるまで嫌気性呼吸が用いられるか、細胞が死滅する。解糖中に生成されたピルビン酸塩は、嫌気性呼吸中に乳酸塩に変換される。乳酸の蓄積は、激しい活動期間中、酸素を筋肉細胞に供給することができないときの筋肉疲労の原因であると考えられている。酸素を再び利用できるようになると、乳酸塩は、酸化的リン酸化での使用のため、変換されてピルビン酸塩に戻る。
ミトコンドリア機能障害は、様々な疾病状態の一因となる。一部のミトコンドリア病は、ミトコンドリアゲノムにおける突然変異または欠失に起因する。細胞内のミトコンドリアの閾値比に欠陥がある場合、および組織内のそのような細胞の閾値比が欠損ミトコンドリアを有する場合、結果として組織または器官機能障害の症状が生じ得る。実際にはいずれの組織も罹患し得、および異なる組織が関与する程度に依存して非常に様々な症状が存在し得る。
1つのそのようは疾患は、フリードライヒ運動失調症(FRDAまたはFA)である。フリードライヒ運動失調症は、タンパク質フラタキシンレベル減少によって引き起こされる常染色体劣性神経変性および心臓変性障害である。フラタキシンは、ミトコンドリア呼吸鎖複合体における鉄−硫黄クラスターの組み立てにとって重要である。米国におけるFRDAの有病数の推計は、22,000−29,000人に1人(www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm参照)から50,000人に1人(www.umc−cares.org/health_info/AD AM/Articles/001411.asp参照)にわたる。この疾患は、進行性の随意運動協調性喪失(運動失調症)および心臓合併症の原因となる。症状は、一般に小児期に始まり、患者の年齢が上がるにつれて漸進的に疾患が悪化し、運動能力障害のため患者は最終的には車椅子生活になる。
ミトコンドリア機能障害に関連づけられているもう1つの疾患は、レーバー遺伝性視神経障害(LHON)である。この疾患は、平均27歳と34歳の間に起こる失明を特徴とし、失明は、両眼において同時に発現する場合もあり、または逐次的に発現する場合もある(一方の眼が失明を発現し、その後、平均でその二ヵ月後にもう一方の目が失明を発現することとなる)。他の症状、例えば心臓異常および神経合併症、も起こることがある。
ミトコンドリア欠損に起因するさらにもう1つの荒廃性症候群は、ミトコンドリアミオパシー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS)である。この疾患、それ自体は、乳児、小児または青少年の間に症状発現する。嘔吐および癲癇発作を随伴する脳卒中が、その最重篤症状の1つであり;虚血性脳卒中の際に発生するような血流の障害ではなく、脳の一定領域のミトコンドリアの代謝性障害が、細胞死および神経病変の原因である。神経症状をはじめとする他の重症合併症が存在することが多く、血中乳酸レベル上昇が発生する。
もう1つのミトコンドリア病は、キーンズ・セイアー症候群(KSS)である。KSSは、(1)典型的に20歳より若い人達における発症;(2)慢性、進行性、外眼筋麻痺;および(3)網膜の色素変性を含む、三つ組の特徴によって特徴づけられる。加えて、KSSは、心臓伝導欠損、小脳性運動失調および脳脊髄液(CSF)タンパク質レベル上昇(例えば、>100mg/dL)をさらに含むことがある。KSSに随伴する追加の特徴としては、ミオパチー、ジストニー、内分泌異常(例えば、糖尿病、成長遅延または低身長、および副甲状腺機能低下症)、両側性感音難聴、認知症、白内障、および近位尿細管性アシドーシスを挙げることができる。このように、KSSは、多くの器官系を罹患させる。
コエンザイムQ10欠損症は、運動失調、癲癇発作および精神遅滞によって現れ、腎不全につながる、運動不耐および反復性尿中ミオグロビンを伴うミオパチー(非特許文献1)、小児期発生脳性運動失調症および小脳萎縮(非特許文献2およびLampertiら,(2003)60:1206:1208);ならびにネフローゼを随伴する乳児脳筋症(encephalomyopathy)などの症候群を伴う、呼吸鎖障害である。CoQ10欠損症を有する患者の筋ホモジネートの生化学測定は、呼吸鎖複合体IおよびII+IIIの重度に減少された活性を示したが、複合体IV(COX)は、中等度に減少された(非特許文献3)。
複合体I欠損症またはNADHデヒドロゲナーゼNADH−CoQレダクターゼ欠損症は、3つの主要形態によって分類される症状を有する呼吸鎖障害である:(1)発育遅滞、筋脱力、心疾患、先天性乳酸アシドーシス、および呼吸不全を特徴とする、致死性乳児多系統障害;(2)運動不耐または脱力として現れ、小児期または成人期に始まるミオパチー;および(3)小児期または成人期に始まり、眼筋麻痺、癲癇発作、認知症、運動失調症、色素性網膜症、感覚ニューロン障害、および運動制御不能をはじめとする症状および徴候の様々な組み合わせから成り得る、ミトコンドリア脳筋症(MELASを含む)。
複合体II欠損症またはコハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症は、成長障害、発育遅滞、筋緊張低下、嗜眠、呼吸不全、運動失調症、ミオクローヌスおよび乳酸アシドーシスをはじめとする、脳筋症および様々な症状発現を含む症状を伴う呼吸鎖障害である。
複合体III欠損症またはユビキノン−シトクロムCオキシドレダクターゼ欠損症は、4つの主要形態に類別される症状を有する呼吸鎖障害である:(1)致死性乳児脳筋症、先天性乳酸アシドーシス、筋緊張低下、ジストロフィー性姿勢、癲癇発作、および昏睡;(2)遅発性(小児期から成人期)の脳筋症:脱力、低身長、運動失調症、認知症、感覚ニューロン障害、色素性網膜症および錐体路徴候の様々な組み合わせ;(3)脱力定着に発展する運動不耐を伴う、ミオパチー;および(4)乳児組織球様心筋症。
複合体IV欠損症またはシトクロムCオキシダーゼ欠損症は、2つの主要形態に類別される症状を有する呼吸鎖障害である:(1)生後6から12ヶ月間は該して正常であり、その後、発達退行、運動失調症、乳酸アシドーシス、視神経萎縮、眼筋麻痺、眼振、ジストニー、錐体路徴候、呼吸困難および頻繁な癲癇発作を示す、脳筋症;ならびに(2)2つの主要な変形を伴うミオパチー:(a)致死性乳児ミオパチー − 生後すぐに始まり、筋緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸不全、および腎臓の問題を随伴し得るもの;ならびに(b)良性乳児ミオパチー − 生後すぐに始まり、筋緊張低下、脱力、乳酸アシドーシス、赤色ぼろ線維、呼吸困難を随伴し得るが、(その子供が生き延びているならば)その後、自然に改善されるもの。
複合体V欠損症またはATPシンターゼ欠損症は、遅進行性ミオパチーなどの症状を含む呼吸鎖障害である。
CPEOまたは慢性進行性外眼筋麻痺症候群は、視覚に関するミオパチー、色素性網膜症、または中枢神経系の機能障害などの症状を含む、呼吸鎖障害である。
遺伝性ミトコンドリア欠損を含む先天性障害に加えて、後天的ミトコンドリア機能障害は、疾患、特に、加齢に関連した神経変性疾患、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンティングトン病の一因となる。ミトコンドリアDNAにおける体細胞突然変異の発生は、年齢と共に指数関数的に上昇し;老人では例外なく呼吸鎖機能減少が見つけられる。ミトコンドリア機能障害は、興奮毒性(excitoxic)、ニューロン損傷、脳血管障害、例えば、癲癇発作、脳卒中および虚血に関連したもの、にも関係している。
上の疾患は、呼吸鎖の複合体Iの欠損によって引き起こされるようである。複合体Iから呼吸鎖の残りのものへの電子移動は、化合物コエンザイムQ(ユビキノンとしても公知)によって媒介される。酸化型コエンザイムQ(CoQoxまたはユビキノン)は、複合体Iによって還元型コエンザイムQ(CoQredまたはユビキノール)へと還元される。その後、その還元型コエンザイムQは、その電子を呼吸鎖の(複合体IIを飛び越えて)複合体IIIに移動させ、ここでそれはCoQoxへと再び酸化される(ユビキノン)。その後、CoQoxは、電子移動のさらなる反応に参加し得る。
これらの疾患に罹患している患者が利用できる治療は殆ど無い。最近、化合物イデベノンが、フリードライヒ運動失調症の治療のために提唱された。イデベノンの臨床効果は比較的ささやかであったが、ミトコンドリア病の合併症は非常に重症であるので、たとえわずかに役に立つ療法であってもこの疾患の未治療の経過には好ましいはずである。別の化合物MitoQがミトコンドリア障害の治療のために提唱されており(特許文献1参照);MitoQの臨床結果は、未だ報告されていない。コエンザイムQ10(CoQ10)およびビタミンサプリメントの投与は、KSSの個々の症例において一時的な有益効果しか示さなかった。
ミトコンドリア機能障害は、様々な他の疾患にも関係づけられている。最近の研究は、自閉症を有する患者の20%もが、ミトコンドリア病のマーカーを有することを示唆している(Shoffner,J.the 60th Annual American Academy of Neurology meeting in Chicago,April 12−19,(2008);非特許文献4;および非特許文献5)。自閉症の一部の症例は、一部の患者における高い乳酸塩レベルの検出によって(非特許文献6;非特許文献7;および非特許文献8)および脳代謝に関する異常を記録した核磁気共鳴イメージングならびにポジトロン放射断層撮影スキャンによって示唆される、生体エネルギー代謝不全をはじめとする幾つかの異なる器官状態に関連づけられている。高乳酸血症のメカニズムは、未だ不明であるが、有望な可能性は、ニューロン細胞におけるミトコンドリア酸化的リン酸化機能障害を含む。呼吸鎖の複合体IまたはIIIの欠損症と診断された自閉症患者の小亜集団が文献に報告されている(非特許文献9;および非特許文献10参照)。しかし、ミトコンドリア機能障害の何らかの証拠がある自閉症の症例の多くに、筋生検でのミトコンドリア病変などのミトコンドリア病に関連した古典的特徴が無い(非特許文献5参照)。
最近、Hayashiら(Science Express,published online 3 April 2008:DOI:10.1126/science.1156906、およびIshikawaら,Science(2 May 2008)320(5876)661−664)は、ミトコンドリアDNA突然変異が、腫瘍細胞の転移の可能性を増すことで腫瘍進行に寄与し得ることを示した。
生物的エネルギー生産を調整する能力には、上で説明した疾患の範囲を超えて用途がある。様々な他の障害が、最適以下のエネルギーバイオマーカー(時として、エネルギー機能の指標とも呼ばれる)レベル、例えばATPレベルを生じさせ得る。これらの障害の治療は、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節して患者の健康を向上させるためにも必要である。他の用途では、疾病に罹患していない個体において一定のエネルギーバイオマーカーをそれらの正常値から外れて調節することが望ましい場合がある。例えば、個体が極度の激務に耐えている場合、その個体のATPレベルを上昇させることが望ましい場合がある。
米国特許第7,179,928号明細書
Di Mauroら,Neuromusc.Disord.(2005)15:311−315 Masumeciら,Neurology(2001)56:849−855 Gempelら,Brain(2007)130(8):2037−2044 Poling,JSら,J.child Neurol.2008,21(2)170−2 Rossignolら,Am.J.Biochem.& Biotech.(2008)4,208−217 Coleman M.ら,Autism and Lactic Acidosis,J.Autism Dev Disord.,(1985)15:1−8 Laszloら Serum serotonin,lactate and pyruvate levels in infantile autistic children,Clin.Chim.Acta(1994)229:205−207 Chuganiら,Evidence of altered energy metabolism in autistic children,Progr.Neuropsychopharmacol Biol Psychiat.,(1999)23:635−641 Oliveira,G. Developmental Medicine & Child Neurology(2005)47 185−189 Filipek,PAら,Journal of Autism and Developmental Disorders(2004)34:615−623
従って、ミトコンドリア病を治療するためのおよび/または生物的エネルギー生産を調整するための化合物には、広範な実用的用途がある。
1つの実施形態において、本発明は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドまたはN−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−4−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルブタンアミドではないという条件で、式Iの化合物:
Figure 2011503005

(式中、
Rは、
Figure 2011503005

から成る群より選択され;
この式中、
は、その分子の残りの部分へのRの結合点を示し;
、R、およびRは、水素、C−C−アルキル、およびO−C−C−アルキルから独立して選択され;
は、C−C−アルキルであり;
およびRは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C−C40−アルキル、C−C40−アルケニル、C−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−210、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、オキソ、C−C−シクロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−N−R1111’、−C(O)−N−C−C−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C−C−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、−C(O)−C−C−アルキルおよび−C(O)−O−C−C−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、O、Nもしくは から選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
およびRは、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、該3−8員環には1個以上の追加の、例えば1、2または3個の、N、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、およびオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;ヒドロキシ−C−C−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C−C−アルキルで場合によっては置換されているか;または
およびRは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であ、式I−SaaもしくはI−Sbbの化合物:
Figure 2011503005

(これらの式中のR、R、R、およびRは、上で定義したとおりである)
を形成し;
10およびR10’は、H、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C−C−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;
11およびR11’は、水素およびC−C−アルキルから選択され;ならびに
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−C−C−アルケニル、−C(O)−C−C−アルキニル、−C(O)−アリール;−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR1212、−SOOR12、−SO−C−C−アルキル、−SO−ハロC−C−アルキル;−SO−アリール、−SO−NR1212、−P(O)(OR12)(OR12)、およびC結合モノもしくはジペプチドから成る群より独立して選択され、この場合、R12は、水素であるか、−OH、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、−C(O)−OH、−C(O)−O−C−C−アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているC−C−アルキルである)
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、治療有効量または有効量の上に記載したような式I−Sの化合物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
1つの実施形態において、本発明は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドまたはN−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−4−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルブタンアミドではないという条件で、式Iの化合物:
Figure 2011503005

(式中、
Rは、
Figure 2011503005

から成る群より選択され;
この式中、
は、その分子の残りの部分へのRの結合点を示し;
、R、およびRは、水素、およびC−C−アルキルから独立して選択され;
は、C−C−アルキルであり;
およびRは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C−C40−アルキル、C−C40−アルケニル、C−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−210、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、オキソ、C−C−シクロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−N−R1111’、−C(O)−N−C−C−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C−C−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、−C(O)−C−C−アルキルおよび−C(O)−O−C−C−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、O、Nもしくは から選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
およびRは、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、該3−8員環には1個以上の追加の、例えば1、2または3個の、N、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、およびオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;ヒドロキシ−C−C−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C−C−アルキルで場合によっては置換されているか;または
およびRは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であ、式IaaもしくはIbbの化合物:
Figure 2011503005

(これらの式中のR、R、R、およびRは、上で定義したとおりである)
を形成し;
10およびR10’は、H、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C−C−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;
11およびR11’は、水素およびC−C−アルキルから選択され;ならびに
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−C−C−アルケニル、−C(O)−C−C−アルキニル、−C(O)−アリール;−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR1212、−SOOR12、−SO−C−C−アルキル、−SO−ハロC−C−アルキル;−SO−アリール、−SO−NR1212、−P(O)(OR12)(OR12)、およびC結合モノもしくはジペプチドから成る群より独立して選択され、この場合、R12は、水素であるか、−OH、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、−C(O)−OH、−C(O)−O−C−C−アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているC−C−アルキルである)
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、治療有効量または有効量の上に記載したような式Iの化合物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドではないという条件で、式Iaの化合物:
Figure 2011503005

(式中、
、R、およびRは、水素およびC−C−アルキルから独立して選択され;
は、C−C−アルキルであり;
およびRは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C−C40−アルキル、C−C40−アルケニル、C−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−210、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、オキソ、C−C−シクロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−N−R1111、−C(O)−N−C−C−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C−C−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、−C(O)−C−C−アルキルおよび−C(O)−O−C−C−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、O、NもしくはSから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
およびRは、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、該3−8員環には1個以上の追加の、例えば1、2または3個の、N、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、該3−8員環はオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;ヒドロキシ−C−C−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C−C−アルキルで場合によっては置換されているか;または
およびRは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であ、式Iaaの化合物:
Figure 2011503005

(この式中のR、R、R、およびRは、上で定義したとおりである)
を形成し;
10およびR10’は、水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C−C−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;ならびに
11およびR11’は、水素およびC−C−アルキルから選択される)
ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、およびRが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル(この場合、その分子の残部へのペンチル基の結合点は、そのペンチルフラグメント上のいずれの位置であってもよい)、シクロペンチル、ヘキシル(この場合、その分子の残部へのヘキシル基の結合点は、そのヘキシルフラグメント上にいずれの位置であってもよい)、およびシクロヘキシルから選択される、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、およびR基のうちの1つがメチルであり、残りの基が水素である、式Iaの化合物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、およびR基のうちの2つがメチルであり、残りの基が水素である、式Iaの化合物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、およびRがメチルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、またはシクロプロピルから選択される;もう1つの実施形態において、Rがメチルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、R、およびRがメチルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、RおよびRが、水素、およびヒドロキシ、アルコキシまたは−C(O)O−C−Cアルキルで場合によっては置換されているC−Cアルキルから独立して選択される、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、RおよびRが、水素、またはアリールで場合によっては置換されているC−Cアルキルから独立して選択される、式Iaの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。もう1つの実施形態(およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物)において、RおよびRの一方は水素であり、他方は、アリールで場合によっては置換されているC−Cアルキルである。もう1つの実施形態(およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物)において、RおよびRは、水素である。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、Rが非置換C−Cアルキルである、ならびにもう1つの実施形態において、Rが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2−メチルブチルおよびシクロプロピルから選択される、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、ヒドロキシ、アルコキシまたは−C(O)O−C−Cアルキルで置換されているC−Cアルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、ヒドロキシで置換されているC−Cアルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、−(CH1−6−OH、1−ヒドロキシプロプ−2−イルおよび2−ヒドロキシプロプ−1−イルから選択される、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、RおよびRが、ヒドロキシルで置換されているC−Cアルキルから独立して選択される;例えば、RおよびRが、ヒドロキシエチルで置換されている、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、−NR1010’で置換されているC−Cアルキルから独立して選択され、この場合、R10およびR10’が、水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C−C−アルキル−アリールから成る群より独立して選択される、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、−NH、−NH(C−C−アルキル)または−N(C−C−アルキル)で置換されているC−Cアルキルから独立して選択され、例えば、Rがジメチルアミノアルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRがジメチルアミノエチルである、式Iaの化合物の医薬的に許容される塩、例えば、塩酸塩またはメシル酸塩を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが、水素であり、Rが、フェニルで場合によっては置換されているC−Cアルキル、例えばベンジルまたはフェニルエチル、である、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで場合によっては置換されているC−Cアルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、Rが、窒素含有ヘテロシクリルで場合によっては置換されているC−Cアルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルで場合によっては置換されているC−Cアルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾリル、ピリジニル、ピロリルおよびピリミジニル、で場合によっては置換されているC−Cアルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾール−1−イルまたはピリジン−2−イルで場合によっては置換されているC−Cアルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル、ピリジン−2−イルメチル、または2−(ピリジン−2−イル)エチルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、酸素または硫黄含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、フラニル、チエニル、ベンゾピラニルまたはベンゾフラニル、で場合によっては置換されているC−Cアルキルである、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、 およびR が、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合によっては置換されている3から8員窒素含有ヘテロシクリル環、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはアゼパン環、を形成する、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、RおよびRが、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−ベンジル−ピペラジン−1−イル、およびアゼパン−1−イルを形成する、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、RおよびRが、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であ、式Iaaの化合物:
Figure 2011503005

(この式中のR、R、R、およびRは、上で定義したとおりである)
を形成する、式Iaの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、式Ibの化合物:
Figure 2011503005

(式中、
、R、およびRは、水素およびC−C−アルキルから独立して選択され;
は、C−C−アルキルであり;
およびRは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C−C40−アルキル、C−C40−アルケニル、C−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−210、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、オキソ、C−C−シクロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−N−R1111、−C(O)−N−C−C−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C−C−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、−C(O)−C−C−アルキルおよび−C(O)−O−C−C−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびに前記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあり;ならびに
およびRは、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、該3−8員環には1個以上の追加の、例えば1、2もしくは3個の、N、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、該3−8員環はオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;ヒドロキシ−C−C−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C−C−アルキルで場合によっては置換されているか;または
およびRは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であ、式Ibbの化合物:
Figure 2011503005

(この式中のR、R、R、およびRは、上で定義したとおりである)
を形成し;
10およびR10’は、水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C−C−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;
11およびR11’は、水素およびC−C−アルキルから選択され;
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−C−C−アルケニル、−C(O)−C−C−アルキニル、−C(O)−アリール;−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR1212、−SOOR12、−SO−C−C−アルキル、−SO−ハロC−C−アルキル;−SO−アリール、−SO−NR1212、−P(O)(OR12)(OR12)、およびC結合モノもしくはジペプチドから成る群より独立して選択され、この場合、R12は、水素であるか、−OH、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、−C(O)−OH、−C(O)−O−C−C−アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているC−C−アルキルである)、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、およびRが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル(この場合、その分子の残部へのペンチル基の結合点は、そのペンチルフラグメント上のいずれの位置であってもよい)、シクロペンチル、ヘキシル(この場合、その分子の残部へのヘキシル基の結合点は、そのヘキシルフラグメント上にいずれの位置であってもよい)、およびシクロヘキシルから選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、およびR基のうちの1つがメチルであり、残りの基が水素である、式Ibの化合物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、およびR基のうちの2つがメチルであり、残りの基が水素である、式Ibの化合物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、およびRがメチルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、またはシクロプロピルから選択される;およびもう1つの実施形態において、Rがメチルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、R、およびRがメチルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、RおよびRが、水素、およびヒドロキシ、アルコキシまたは−C(O)O−C−Cアルキルで場合によっては置換されているC−Cアルキルから独立して選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、RおよびRが、水素、またはアリールで場合によっては置換されているC−Cアルキルから独立して選択される、式Ibの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。もう1つの実施形態(およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物)において、RおよびRの一方は水素であり、他方は、アリールで場合によっては置換されているC−Cアルキルである。もう1つの実施形態(およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物)において、RおよびRは、水素である。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、Rが非置換C−Cアルキルである、ならびにもう1つの実施形態において、Rが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、2−メチルブチルおよびシクロプロピルから選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、ヒドロキシ、アルコキシまたは−C(O)O−C−Cアルキルで置換されているC−Cアルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、ヒドロキシで置換されているC−Cアルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、−(CH1−6−OH、1−ヒドロキシプロプ−2−イルおよび2−ヒドロキシプロプ−1−イルから選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、RおよびRが、ヒドロキシルで置換されているC−Cアルキルから独立して選択される;例えば、RおよびRが、ヒドロキシエチルで置換されている、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、−NR1010’で置換されているC−Cアルキルから独立して選択され、この場合、R10およびR10’が、水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C−C−アルキル−アリールから成る群より独立して選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、−NH、−NH(C−C−アルキル)または−N(C−C−アルキル)で置換されているC−Cアルキルから独立して選択され、例えば、Rがジメチルアミノアルキル、例えばジメチルアミノエチルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが、水素であり、Rが、フェニルで場合によっては置換されているC−Cアルキル、例えばベンジルまたはフェニルエチル、である、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで場合によっては置換されているC−Cアルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、Rが、窒素含有ヘテロシクリルで場合によっては置換されているC−Cアルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルで場合によっては置換されているC−Cアルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、窒素含有ヘテロアリール、例えばイミダゾリル、ピリジニル、ピロリルおよびピリミジニル、で場合によっては置換されているC−Cアルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、Rが水素であり、およびRが、酸素または硫黄含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、フラニル、またはチエニル、で場合によっては置換されているC−Cアルキルである、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、 およびR が、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合によっては置換されている3から8員窒素含有ヘテロシクリル環、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはアゼパン環、を形成する、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、RおよびRが、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、4−ベンジル−ピペラジン−1−イル、およびアゼパン−1−イルを形成する、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、RおよびRが、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、この場合、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基であ、式Ibbの化合物:
Figure 2011503005

(この式中のR、R、R、およびRは、上で定義したとおりである)
を形成する、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、MおよびM’が、水素、−C(O)−Hまたは−C(O)−C−C−アルキル、例えば水素またはアセチル、から選択される、式Ibの化合物、ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、R、Rが、メチルであり、ならびにMおよびM’が、水素またはC(O)−R12である、式Ibの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、R、Rが、メチルであり、ならびにMおよびM’が、水素またはアセチルである、式Ibの化合物、およびそれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、式I、式Ia、式Iaa、式Ib、もしくは式Ibbの;または式I、式Ia、式Iaa、式Ib、もしくは式Ibbの実施形態の、1つ以上の化合物;ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、R、R、RおよびRが、−C−Cアルキルから独立して選択される、式Iaの1つ以上の化合物;ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、治療有効量の、R、R、RおよびRが、−C−Cアルキルから独立して選択され;ならびにRが、(R)立体配置を有する、式Iaの立体異性体化合物;ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、RおよびRが、−C−Cアルキルから独立して選択され;ならびにRが、(S)立体配置を有する、式Iaの立体異性体化合物;ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物、の治療有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、RおよびRが、−C−Cアルキルから独立して選択される、式Ibの1つ以上の化合物;ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物の、治療有効量または有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、RおよびRが、−C−Cアルキルから独立して選択され;ならびにRが、(R)立体配置を有する、式Ibの立体異性体化合物;ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物、の治療有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、R、R、RおよびRが、−C−Cアルキルから独立して選択され;ならびにRが、(S)立体配置を有する、式Ibの立体異性体化合物;ならびにそのプロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物、の治療有効量を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、
● 2−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(アゼパン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−t−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(シクロプロピルメチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−イソペンチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−N−イソブチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (R)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸メチル;
● N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
● N−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)エチルカルバミン酸t−ブチル;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸;
● 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタノイル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル;
● 2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−(2−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド
から選択される式Iの化合物ならびにそれらのすべての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物および水和物を包含する。
上述の実施形態のいずれかを含む、他の実施形態において、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);フリードライヒ運動失調症(FA);他のミオパチー;心筋症;脳筋症;尿細管性アシドーシス;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;他の神経疾患;癲癇;遺伝病;ハンティングトン病;気分障害(mood disorder);統合失調症;双極性障害;年齢関連疾患;脳血管障害;黄斑変性;糖尿病;および癌から成る群より選択される。
上述の実施形態のいずれかを含む、もう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、ミトコンドリア呼吸鎖障害である。特定の実施形態において、前記ミトコンドリア呼吸鎖障害は、呼吸タンパク質連鎖障害である。もう1つの特定の実施形態において、前記障害は、CoQ10欠損症である。
上述の実施形態のいずれかを含む、もう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);およびフリードライヒ運動失調症(FA)から成る群より選択される。
上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、フリードライヒ運動失調症(FA)である。本発明のもう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、レーバー遺伝性視神経障害(LHON)である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS)である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、キーンズ・セイアー症候群(KSS)である。本発明のもう1つの実施形態において、前記ミトコンドリア障害は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF)である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、前記障害は、パーキンソン病である。上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、前記障害は、ハンティングトン病である上述の実施形態のいずれかを含む本発明のもう1つの実施形態において、前記障害は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)である。上述の実施形態のいずれかを含む本発明のさらにもう1つの実施形態において、前記障害は、脳血管障害、例えば脳卒中である。
上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、本明細書に記載する化合物は、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液(cerebral ventricular fluid)のいずれかにおける、乳酸(乳酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸塩/ピルビン酸塩比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H)またはNADPH(NADPH+H)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;還元型コエンザイムQ(CoQred)レベル;酸化型コエンザイムQ(CoQox)レベル;全コエンザイムQ(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセト酢酸塩レベル;ベータ−ヒドロキシ酪酸塩レベル;アセト酢酸塩/ベータ−ヒドロキシ酪酸塩比;8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸素化学種のレベル;酸素消費量(VO2)、二酸化炭素排出量(VCO2)、呼吸商(VCO2/VO2)をはじめとする(しかし、これらに限定されない)様々なエネルギーバイオマーカーの1つ以上を調節するために、および運動不耐を調節する(または逆に、運動耐容能を調節する)ために、および無酸素性作業閾値を調節するために、ミトコンドリア障害に罹患している被験体に投与される。エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、脳室液、動脈血、静脈血において測定することができ、またはそのような測定に有用な他の体液、体内ガス、もしくは生物学的サンプルにおいて測定することができる。1つの実施形態において、前記レベルは、健常被験体における値の標準偏差約2以内の値に調節される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、健常被験体における値の標準偏差約1以内の値に調節される。もう1つの実施形態において、被験体における前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約10%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約20%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約30%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約40%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約50%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約75%上または下に変更される。もう1つの実施形態において、前記レベルは、調節前のその被験体におけるレベルより少なくとも約100%上または少なくとも約90%下に変更される。
上述の実施形態のいずれかを含む、本発明のもう1つの実施形態において、本明細書に記載する化合物は、自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害(Rett’s Disorder)、および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)から選択される広汎性発達障害に罹患している被験体を治療するために投与される。もう1つの実施形態において、前記障害は、自閉症である。
上述の実施形態のいずれかを含む、もう1つの実施形態において、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法が実践される被験体(単数または複数)は、激しいもしくは長時間の身体活動に耐えている被験体;慢性的なエネルギーの問題を有する被験体;慢性的な呼吸の問題を有する被験体;妊婦;陣痛を起こしている妊婦;新生児;未熟新生児;極端な環境にさらされている被験体;高温環境にさらされている被験体;低温環境にさらされている被験体;平均より低い酸素含有率を有する環境にさらされている被験体;平均より高い二酸化炭素含有率を有する環境にさらされている被験体;平均より高い大気汚染レベルを有する環境にさらされている被験体;航空路旅行者;飛行機客室乗務員;高地の被験体;平均より低い大気質を有する都市に住む被験体;大気質が低下した密閉環境で働く被験体;肺疾患を有する被験体;平均より低い肺容量を有する被験体;結核患者;肺癌患者;肺気腫患者;嚢胞性肺線維症患者;外科手術から回復した被験体;病気から回復した被験体;老人被験体;エネルギー低下を経験している老人;慢性疲労を被っている被験体;慢性疲労症候群に罹患している被験体;急性外傷を被っている被験体;ショック状態の被験体;急性酸素投与を必要とする被験体;慢性酸素投与を必要とする被験体;またはエネルギーバイオマーカーの強化の恩恵を受けることができる、急性、慢性もしくは進行中のエネルギー要求を有する他の被験体から成る群より選択される。
もう1つの実施形態において、本発明は、医薬的に許容される賦形剤、担体またはビヒクルとの組み合わせで、式I、Ia、Ib、Iaa、および/またはIbbの1つ以上の化合物を包含する。
もう1つの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア病の療法における式I、Ia、Ib、Iaa、および/またはIbbの1つ以上の化合物の使用を包含する。もう1つの実施形態において、本発明は、ミトコンドリア病の療法において使用するための薬物を製造する際の式I、Ia、Ib、Iaa、および/またはIbbの1つ以上の化合物の使用を包含する。
上で説明した化合物および方法のすべてについて、所望される場合には、キノン形態をその還元(ヒドロキノン)形態で使用することもできる。同様に、所望される場合には、ヒドロキノン形態をその酸化(キノン)形態で使用することもできる。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
式I:
Figure 2011503005


の化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物であって、式中、
Rは、
Figure 2011503005


から成る群より選択され;ここで、
は、その分子の残りの部分へのRの結合点を示し;
、R、およびRは、水素およびC−C−アルキルから独立して選択され;
は、C−C−アルキルであり;
およびRは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C−C40−アルキル、C−C40−アルケニル、C−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、このアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−210、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、オキソ、C−C−シクロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−N−R1111、−C(O)−N−C−C−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C−C−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、−C(O)−C−C−アルキルおよび−C(O)−O−C−C−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびにこのアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、−O−、−N−もしくは−S−から選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
およびRは、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、この3−8員環には1、2または3個の追加のN、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、この3−8員環はオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;ヒドロキシ−C−C−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C−C−アルキルで場合によっては置換されているか;または
およびRは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基である場合には、式IaaもしくはIbb:
Figure 2011503005


の化合物を形成し、ここで、これらの式中のR、R、R、およびRは、上で定義したとおりであり;
10およびR10’は、水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C−C−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;
11およびR11’は、水素およびC−C−アルキルから選択され;ならびに
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−C−C−アルケニル、−C(O)−C−C−アルキニル、−C(O)−アリール;−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR1212、−SOOR12、−SO−C−C−アルキル、−SO−ハロC−C−アルキル;−SO−アリール、−SO−NR1212、−P(O)(OR12)(OR12)、およびC結合モノもしくはジペプチドから独立して選択され、この場合、R12は、水素であるか、−OH、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、−C(O)−OH、−C(O)−O−C−C−アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているC−C−アルキルであり、
ただし、この化合物は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドまたはN−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−4−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルブタンアミドではない、
化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目2)
治療有効量または有効量の項目1に記載の1つ以上の化合物を被験体に投与することを含む、ミトコンドリア障害を治療する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正規化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
(項目3)
式Ia:
Figure 2011503005


の化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物であって、式中、
、R、およびRは、水素およびC−C−アルキルから独立して選択され;
は、C−C−アルキルであり;
およびRは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C−C40−アルキル、C−C40−アルケニル、C−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、このアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−210、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、オキソ、C−C−シクロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−N−R1111、−C(O)−N−C−C−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C−C−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;このアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、−C(O)−C−C−アルキルおよび−C(O)−O−C−C−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびにこのアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、O、NもしくはSから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
およびRは、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、この3−8員環には1、2または3個の追加のN、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、この3−8員環はオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;ヒドロキシ−C−C−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C−C−アルキルで場合によっては置換されているか;または
およびRは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基である場合には、式Iaa:
Figure 2011503005


の化合物を形成し、ここで、この式中のR、R、R、およびRは、上で定義したとおりであり;
10およびR10’は、水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C−C−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;ならびに
11およびR11’は、水素およびC−C−アルキルから選択され、
ただし、この化合物は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドではない、
化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目4)
、R、R、およびRが、メチルである、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目5)
が、水素であり、およびRが、ヒドロキシ、アルコキシまたは−C(O)O−C−Cアルキルで置換されているC−Cアルキルである、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目6)
が、水素であり、およびRが、−NR1010’で置換されているC−Cアルキルから独立して選択され、ここで、R10およびR10’が、水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C−C−アルキル−アリールから成る群より独立して選択される、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目7)
が、水素であり、およびRが、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基で置換されているC−Cアルキルから独立して選択される、項目6に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目8)
およびRが、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合によっては置換されている3から8員窒素含有ヘテロシクリル環を形成する、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目9)
およびRが、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基である場合には、式Iaa:
Figure 2011503005


の化合物を形成し、ここで、R、R、R、およびRは、上で定義したとおりである、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目10)
およびRが、独立して、水素であるか、アリールで場合によっては置換されているC−Cアルキルである、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目11)
およびRの一方が、水素であり、他方の基が、アリールで場合によっては置換されているC−Cアルキルである、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目12)
およびRが、水素である、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目13)
● 2−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(アゼパン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−t−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(シクロプロピルメチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−イソペンチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−N−イソブチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (R)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸メチル;
● N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
● N−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)エチルカルバミン酸t−ブチル;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸;
● 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタノイル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル;
● 2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−(2−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド
から選択される、項目3に記載の化合物、およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目14)
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、項目3に記載の化合物。
(項目15)
治療有効量の項目3に記載の1つ以上の化合物を投与することによる、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正規化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
(項目16)
上記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);フリードライヒ運動失調症(FA);他のミオパチー;心筋症;脳筋症;尿細管性アシドーシス;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;他の神経疾患;癲癇;遺伝病;ハンティングトン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;年齢関連疾患;脳血管障害;黄斑変性;糖尿病;および癌から成る群より選択される、項目15に記載の方法。
(項目17)
上記ミトコンドリア病が、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);およびフリードライヒ運動失調症(FA)から成る群より選択される、項目15に記載の方法。
(項目18)
自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害、および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)から選択される障害に罹患している被験体に治療有効量の項目3に記載の化合物を投与することを含む、広汎性発達障害に罹患している被験体を治療する方法。
(項目19)
上記広汎性発達障害が、自閉症である、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記疾患が、ハンティングトン病である、項目15に記載の方法。
(項目21)
上記疾患が、パーキンソン病である、項目15に記載の方法。
(項目22)
上記化合物が、
● 2−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(アゼパン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−t−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(シクロプロピルメチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−イソペンチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−N−イソブチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−エチル−2−ヒドロキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (R)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸メチル;
● N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
● N−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)エチルカルバミン酸t−ブチル;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸;
● 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタノイル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル;
● 2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−(2−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド、
およびこれらの塩、立体異性体、または立体異性体の混合物から選択される、項目15に記載の方法。
(項目23)
式Ib:
Figure 2011503005


の化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物であって、式中、
、R、およびRは、水素およびC−C−アルキルから独立して選択され;
は、C−C−アルキルであり;
およびRは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C−C40−アルキル、C−C40−アルケニル、C−C40−アルキニル、およびアリールから独立して選択され;この場合、上記アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアリール基は、
−OR10、−S(O)0−210、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、オキソ、C−C−シクロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−R11、−C(O)−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−O−R11、−C(O)−O−C−C−アルキル−アリール、−C(O)−N−R1111、−C(O)−N−C−C−アルキル−アリール、−N−C(O)−R11、−N−C(O)−C−C−アルキル−アリール
で場合によっては置換されていることがあり;上記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環置換基は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、C−C−アルコキシ、−C(O)−C−C−アルキルおよび−C(O)−O−C−C−アルキルでさらに置換されていることがあり;ならびに上記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基の炭素原子の1個は、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子で置換されていることがあるか;または
およびRは、それらが結合している原子と一緒に、飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、この3−8員環には1、2または3個のN、OまたはS原子が場合によっては組み込まれており、この3−8員環はオキソ、−OR10、−SR10、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NR1010’、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル;ヒドロキシ−C−C−アルキル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−OH、もしくは−C(O)−O−C−C−アルキルで場合によっては置換されているか;または
およびRは、それらが結合している窒素原子と一緒に、N,N’−二置換ピペラジンを形成し、その4位での窒素置換が1位での置換と同一の基である場合には、式Ibb:
Figure 2011503005


の化合物を形成し、ここで、この式中のR、R、R、およびRは、上で定義したとおりであり;
10およびR10’は、水素、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、アリール、アリール−C−C−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)−H、−C(O)−C−C−アルキル、−C(O)−アリールおよび−C(O)−C−C−アルキル−アリールから成る群より独立して選択され;または
10およびR10’は、それらが結合している原子と一緒に、場合によっては置換されている飽和もしくは不飽和3−8員環を形成し、この3−8員環には1、2もしくは3個のN、OもしくはS原子が場合によっては組み込まれており;
11およびR11’は、水素およびC−C−アルキルから選択され;ならびに
MおよびM’は、水素、−C(O)−R12、−C(O)−C−C−アルケニル、−C(O)−C−C−アルキニル、−C(O)−アリール;−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)O−R12、−C(O)NR1212、−SOOR12、−SO−C−C−アルキル、−SO−ハロC−C−アルキル;−SO−アリール、−SO−NR1212、−P(O)(OR12)(OR12)、およびC結合モノもしくはジペプチドから独立して選択され、この場合、R12は、水素であるか、−OH、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−N(C−Cアルキル)、−C(O)−OH、−C(O)−O−C−C−アルキルまたはハロゲンで場合によっては置換されているC−C−アルキルであり、
ここで、この化合物は、N−(6−アミノ−3−メチル−2,4−ジオキソ−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)−4−(2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチルフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルブタンアミドではない、
化合物およびその塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目24)
、R、R、およびRが、メチルであり、ならびにMおよびM’が、水素またはC(O)−R12である、項目23に記載の化合物、および塩、立体異性体、または立体異性体の混合物。
(項目25)
医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、項目23に記載の化合物。
(項目26)
治療有効量または有効量の項目23に記載の1つ以上の化合物を被験体に投与することを含む、ミトコンドリア障害を治療する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを正規化する、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
(項目27)
上記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);フリードライヒ運動失調症(FA);他のミオパチー;心筋症;脳筋症;尿細管性アシドーシス;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;他の神経疾患;癲癇;遺伝病;ハンティングトン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;年齢関連疾患;脳血管障害;黄斑変性;糖尿病;および癌から成る群より選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
上記ミトコンドリア病が、遺伝性ミトコンドリア病;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経障害(LHON);リー病;キーンズ・セイアー症候群(KSS);およびフリードライヒ運動失調症(FA)から成る群より選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記ミトコンドリア障害が、ハンティングトン病およびパーキンソン病から成る群より選択される、項目27に記載の方法。
(項目30)
上記エネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸(乳酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸塩/ピルビン酸塩比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H)レベル;NADPH(NADPH+H)レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型コエンザイムQ(CoQred)レベル;酸化型コエンザイムQ(CoQox)レベル;全コエンザイムQ(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセト酢酸塩レベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩/β−ヒドロキシ酪酸塩比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸素化学種のレベル;酸素消費量(VO2)のレベル;二酸化炭素排出量(VCO2)のレベル;呼吸商(VCO2/VO2);運動耐容能;および無酸素性作業閾値から成る群より選択される、項目2に記載の方法。
(項目31)
自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害、および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)から選択される障害に罹患している被験体に治療有効量の項目23に記載の化合物を投与することを含む、広汎性発達障害に罹患している被験体を治療する方法。
本発明は、ミトコンドリア障害の治療または抑制に有用な化合物、およびエネルギーバイオマーカーを調節するためのそのような化合物の使用方法を包含する。本発明のミトコンドリア病の治療または抑制のためのレドックス活性療法および関連態様をさらに詳細に本明細書において説明する。
「被験体」、「個体」または「患者」は、個々の生物、好ましくは脊椎動物、さらに好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本明細書において論ずる化合物および方法での疾患の「治療」は、前記疾患もしくは前記疾患の1つ以上の症状、いずれかを低減するもしくは除去するために、または前記疾患のもしくは前記疾患の1つ以上の症状の進行を遅らせるために、または前記疾患のもしくは前記疾患の1つ以上の症状の重症度を低下させるために、本明細書において論ずる化合物の1つ以上を、追加の治療薬と共にまたは伴わずに、投与することと定義する。本明細書において論ずる化合物および方法での疾患の「抑制」は、前記疾患の臨床症状発現を抑制するために、または前記疾患の有害症状の発現を抑制するために、本明細書において論ずる化合物の1つ以上を、追加の治療薬と共にまたは伴わずに、投与することと定義する。治療と抑制の区別は、治療は、疾患の有害症状が被験体において発現した後に行われるが、抑制は、疾患の有害症状が被験体において発現する前に行われるということある。抑制は、部分的である場合もあり、実質的に完全である場合もあり、または完全である場合もある。ミトコンドリア障害の多くは遺伝性であるため、遺伝子スクリーニングを用いて、この疾患のリスクがある患者を同定することができる。その後、任意の悪性症状の出現を抑制するために、この疾患の臨床症状を発現するリスクがある無症状患者に本発明の化合物および方法を施与することができる。本明細書において論ずる化合物の「治療的使用」は、上で定義したような、疾病の治療または抑制のための、本明細書において論ずる化合物の1つ以上の使用と定義する。化合物の「有効量」は、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節する、正化する、または強化するために十分な化合物の量である(この場合の調節、正化および強化は、下で定義する)。化合物の「治療有効量」は、被験体に投与したときに、疾病もしくは疾病の1つ以上の症状、いずれかを減少させるもしくは除去するために、または疾病のもしくは疾病の1つ以上の症状の進行を遅らせるために、または疾病のもしくは疾病の1つ以上の症状の重症度を低下させるために、または疾病の臨床症状発現を抑制するために、または疾病の有害症状の発現を抑制するために十分である、化合物の量である。治療有効量は、1回以上の投与で与えることができる。化合物の「有効量」は、治療有効量と、被験体における1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節、正化または強化するために有効な量の両方を包含する。
エネルギーバイオマーカーの「調節」、またはエネルギーバイオマーカーを「調節する」ことは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値のほうに変更すること、または前記エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向に変更する(例えば、増加させるもしくは減少させる)ことを意味する。調節は、下で定義するような正化および強化を含むことができるが、これらに限定されない。
エネルギーバイオマーカーの「正化」またはエネルギーバイオマーカーを「正化する」ことは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを病的値からの正常値のほうに変更することと定義し、この場合のエネルギーバイオマーカーの正常値は、1)健常な人もしくは被験体におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、または2)その人もしくは被験体における1つ以上の望ましくない症状を緩和するエネルギーバイオマーカーのレベルであり得る。すなわち、疾病状態において低下しているエネルギーバイオマーカーを正化するということは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを正常(健常)値のほうに、または望ましくない症状を緩和する値のほうに増加させることを意味し;疾病状態において上昇しているエネルギーバイオマーカーを正常化するということは、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを正常(健常)値のほうに、または望ましくない症状を緩和する値のほうに減少させることを意味する。
エネルギーバイオマーカーの「強化」またはエネルギーバイオマーカーを「強化する」ことは、有益効果または所望の効果を達成するために、1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを正常値または強化前の値、いずれかから外れるように故意に変更することを意味する。例えば、有意なエネルギー要求が被験体に課せられる状況では、その被験体のATPの正常レベルより上のレベルにその被験体のATPレベルを増加させることが望ましい場合がある。強化は、エネルギーバイオマーカーを正化することによってその被験体についての最適な転帰を達成できない、ミトコンドリア病などの疾病または病状に罹患している被験体における有益効果に関する場合もあり;そのような場合、1つ以上のエネルギーバイオマーカーの強化が有益であり得る、例えば、正常より高いレベルのATP、または正常より低いレベルの乳酸(乳酸塩)がそのような被験体にとって有益であり得る。
エネルギーバイオマーカー・コエンザイムQを調節、正化または強化することは、対象となる種において最も数が多いコエンザイムQの変異体(単数または複数)を調節、正化または強化することを意味する。例えば、ヒトにおいて最も数が多いコエンザイムQの変異体は、コエンザイムQ10である。種または被験体が、コエンザイムQの1つより多くの変異体を有意な量で有する(すなわち、調節、正化または強化されたときにその種または被験体に対して有益効果を及ぼすことができる量で存在する)場合、コエンザイムQの調節、正化、または強化は、その種または被験体に存在するコエンザイムQの任意のまたはすべての変異体の調節、正化または強化を指すことができる。
本明細書に記載する化合物は、中性(非塩)化合物として、存在する場合があり、および使用される場合があるが、その記載は、本明細書に記載する化合物のすべての塩、ならびにそのような化合物の塩を使用する方法を包含するものと解釈する。1つの実施形態において、前記化合物の塩は、医薬的に許容される塩を含む。医薬的に許容される塩は、ヒトおよび/または動物に薬物または医薬として投与することができる、ならびに投与されたときにその遊離化合物(中性化合物または非塩化合物)の生物活性の少なくとも一部を保持する、塩である。塩基性化合物の所望の塩は、その化合物を酸で処理することによる当業者に公知の方法によって調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸との塩基性化合物の塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩、も調製することができる。酸性化合物の所望の塩は、その化合物を塩基で処理することによる当業者に公知の方法によって調製することができる。酸性化合物の無機塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩;アンモニウム塩;ならびにアルミニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸性化合物の有機塩の例としては、プロカイン、ジベンジルアミン、N−エチルピペリジン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、およびトリエチルアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸との酸性化合物の塩、例えばリシン塩、も調製することができる。医薬製剤に特に有用な追加の塩は、Berge S.M.ら,「Pharmaceutical salts」,J.Pharm.Sci.1977 Jan;66(1):1−19に記載されている。
本発明は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーをはじめとする、前記化合物のすべての立体異性体も含む。本発明は、ラセミ混合物をはじめとする(しかし、これらに限定されない)任意の比率での立体異性体の混合物も含む。構造に関して立体化学が明確に示されていない限り、その構造は、描かれている化合物のすべての可能な立体異性体を包含すると解釈する。分子の1つまたは複数の部分について立体化学が明確に示されているが、分子の別の部分(単数または複数)については示されていない場合、その構造は、立体化学が明確に示されていない部分(単数または複数)についてのすべての可能な立体異性体を包含すると解釈する。
本発明のために、本明細書に開示する式Iの化合物および他のすべての化合物は、1つ以上の水素原子が、水素同位体によって、例えばジュウテリウムによって、置換されている誘導体を一般にまたは特異的に含む。
前記化合物をプロドラッグ形態で投与することができる。プロドラッグは、それら自体は比較的不活性であるが、それらが使用される被験体に導入されたとき、酵素的変換などのインビボでの化学的または生物学的プロセスによって活性化合物に変換する、前記化合物の誘導体である。適するプロドラッグ調合剤としては、本発明の化合物のペプチドコンジュゲートおよび本発明の化合物のエステルが挙げられるが、これらに限定されない。適するプロドラッグのさらなる論考は、H.Bundgaard,Design of Prodrugs,New York:Elsevier,1985に;R.Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Boston:Elsevier,2004に;R.L.Juliano(ed.),Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs(Annals of the New York Academy of Sciences,v.507),New York:New York Academy of Sciences,1987に;およびE.B.Roche(ed.),Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs(Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section,APhA Academy of Pharmaceutical Sciences,November 1976 national meeting,Orlando,Florida),Washington:The Academy,1977に提供されている。
前記化合物の代謝産物も本発明に包含される。
「C−Cアルキル」は、炭素原子数1から6の飽和線状、分岐、環状、またはそれらの組み合わせの炭化水素を包含すると解釈する。「C−Cアルキル」の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、メチル−シクロプロピル、ペンチル(この場合、その分子の残部へのペンチル基の結合点は、そのペンチルフラグメント上のいずれの位置であってもよい)、シクロペンチル、ヘキシル(この場合、その分子の残部へのヘキシル基の結合点は、そのヘキシルフラグメント上にいずれの位置であってもよい)、およびシクロヘキシルである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示す。
「C−Cハロアルキル」は、少なくとも1つのハロゲン置換基を有する任意のC−Cアルキル置換基を包含し;前記ハロゲンは、前記C−Cアルキル基上にいずれの原子価によって結合されていてもよい。C−Cハロアルキルの一部の例は、−CF、−CCl、−CHF、−CHCl、−CHBr2、−CH2F、−CH2Clである。
用語「アリール」は、単一の環を有する炭素原子数6から20の芳香族環状炭化水素(例えば、フェニル)、または多数の縮合(融合)環を有する炭素原子数6から20の芳香族環状炭化水素(例えば、ナフチルまたはアントリル)を包含すると解釈する。
用語「フリードライヒ運動失調症」は、他の運動失調症も包含すると解釈し、時として、遺伝性運動失調症、家族性運動失調症、またはフリードライヒ癆も指す。
用語「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」、および「ヘテロシクリル」は、1つ以上の環を有し、その環に(窒素、酸素、および/または硫黄から選択される)1、2、3または4個のヘテロ原子が組み込まれている、一価、飽和、または部分飽和、炭素環ラジカルを包含すると解釈する。複素環の例としては、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、キヌクリジン、およびこれらに類するものが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、1つ以上の環を有し、その環に(窒素、酸素、および/または硫黄から選択される)1、2、3または4個のヘテロ原子が組み込まれている、一価芳香族、炭素環ラジカルを包含すると解釈する。ヘテロアリールの例としては、ピリジン、ピラジン、イミダゾリン、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、チオフェン、ピロール、ピラン、フラン、インドール、キノリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾ−ピリジン、ピラゾロ−ピリジン、ピラゾロ−ピラジン、アクリジン、カルバゾール、およびこれらに類するものが挙げられる。
用語「パーキンソン病類」、(「パーキンソニズム」および「パーキンソン症候群」とも呼ばれる)(「PD」)は、パーキンソン病ばかりでなく、薬物誘発パーキンソニズムおよび脳炎後パーキンソニズムも含むと解釈する。パーキンソン病は、振顫麻痺(paralysis agitans)または振戦麻痺(shaking palsy)としても公知である。それは、振戦、筋硬直および姿勢反射喪失を特徴とする。この疾患は、通常、ゆっくりと進行し、10から20年の期間が経過した後、それらの症状に起因して不能状態になる。パーキンソン病の作用についてのそれらの模倣のため、メトアンフェタミンまたはMPTPでの動物の治療が、パーキンソン病のモデルを生じさせるために用いられている。これらの動物モデルは、パーキンソン病のための様々な療法の有効度を評価するために用いられている。
本発明の化合物および方法での治療または抑制に適している疾患
様々な疾患が、ミトコンドリア障害およびエネルギープロセッシング障害によって引き起こされ、悪化されると考えられており、本発明の化合物および方法を用いてそれらを治療または抑制することができる。そのような疾患としては、遺伝性ミトコンドリア病、例えば、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇(MERRF)、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中(MELAS)、レーバー遺伝性視神経障害(LHON、レーバー病、レーバー視神経萎縮症(LOA)またはレーバー視神経症(LON)とも呼ばれる)、リー病またはリー症候群、キーンズ・セイアー症候群(KSS)、フリードライヒ運動失調症(FA)、他のミオパチー(心筋症および脳筋症を含む)、および尿細管性アシドーシス;神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルー・ゲーリグ病としても公知)、運動ニューロン疾患;他の神経疾患、例えば、癲癇;遺伝病、例えば、ハンティングトン病(これも神経疾患である);気分障害、例えば、統合失調症および双極性障害;脳血管障害、例えば、脳卒中、および一定の年齢関連疾患、特に、治療のためにCoQ10が提唱されている疾患、例えば黄斑変性、糖尿病、および癌が挙げられるが、これらに限定されない。ミトコンドリア機能障害は、興奮毒性、ニューロン損傷、例えば、癲癇発作、脳卒中および虚血に関連したもの、にも関係づけられている。ミトコンドリア機能障害は、自閉症、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(CDD)、レット障害、および特定不能の広汎性発達障害(PDD−NOS)から選択される広汎性発達障害に罹患している一定の患者にも関係づけられており、それらの障害を、本発明の化合物および方法を用いて治療または抑制することができる。
ミトコンドリア機能障害および療法の有効度についての臨床評価
幾つかの容易に測定できる臨床マーカーを使用して、ミトコンドリア障害を有する患者の代謝状態を評価した。これらのマーカーは、マーカーのレベルを病的値から健常値に移動させるときに施す療法の有効度の指標として使用することもできる。これらの臨床マーカーとしては、前に論じたエネルギーバイオマーカー、例えば、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸(乳酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、ピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける、乳酸塩/ピルビン酸塩比;ホスホクレアチンレベル、NADH(NADH+H)またはNADPH(NADPH+H)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;無酸素性作業閾値;還元型コエンザイムQ(CoQred)レベル;酸化型コエンザイムQ(CoQox)レベル;全コエンザイムQ(CoQtot)レベル;酸化型シトクロムCレベル;還元型シトクロムCレベル;酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比;アセト酢酸塩レベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩/β−ヒドロキシ酪酸塩比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;反応性酸素化学種のレベル;ならびに酸素消費量(VO2)のレベル、二酸化炭素排出量(VCO2)のレベル、および呼吸商(VCO2/VO2)のうちの1つ以上が挙げられるが、それらに限定されない。これらの臨床マーカーのうちのいくつかは、運動生理学研究所において慣用的に測定され、被験体の代謝状態の適便な評価をもたらす。本発明の1つの実施形態では、ミトコンドリア病、例えばフリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経障害、MELASまたはKSS、に罹患している患者における1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、健常被験における平均レベルの標準偏差2以内に向上させる。本発明のもう1つの実施形態では、ミトコンドリア病、例えばフリードライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経障害、MELASまたはKSS、に罹患している患者における1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、健常被験における平均レベルの標準偏差1以内に向上させる。所与の療法の有効度の指標として運動不耐を用いることもでき、この場合、運動耐容能の向上(すなわち、運動不耐の減少)が、所与の療法の有効度を示す。
幾つかの代謝バイオマーカーは、CoQ10の有効度を評価するために既に使用されており、本発明の方法において使用するためのエネルギーバイオマーカーとしてこれらの代謝バイオマーカーをモニターすることができる。ピルビン酸塩(グルコースの嫌気性代謝の産物)、嫌気性環境での乳酸への還元によってまたは酸化的代謝によって除去され、これは、機能性ミトコンドリア呼吸鎖に依存する。前記呼吸鎖の機能障害は、循環からの乳酸塩およびピルビン酸塩の不適当な除去につながることがあり、ミトコンドリア細胞障害では乳酸塩/ピルビン酸塩比上昇が観察される(Scriver CR,The metabolic and molecular bases of inherited disease,7th ed.,New York:McGraw−Hill,Health Professions Division,1995;およびMunnichら,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448−55(1992)参照)。従って、血中乳酸塩/ピルビン酸塩比(Chariotら,Arch.Pathol.Lab.Med.118(7):695−7(1994))は、ミトコンドリア細胞障害(criver CR,The metabolic and molecular bases of inherited disease,7th ed.,New York:McGraw−Hill,Health Professions Division,1995;およびMunnichら,J.Inherit.Metab.Dis.15(4):448−55(1992)を再び参照)および毒性ミトコンドリアミオパチー(Chariotら,Arthritis Rheum.37(4):583−6(1994))の検出のための非観血的検査として広く用いられている。肝臓ミトコンドリアのレドックス状態の変化は、動脈ケトン体比(アセト酢酸塩/3−ヒドロキシ酪酸塩:AKBR)を測定することによって調査することができる(Uedaら,J.Cardiol.29(2):95−102(1997))。臨床環境においても、職業環境においても、ROS誘発DNA損傷の修復の程度を評価するために、多くの場合、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)の尿中排泄がバイオマーカーとして用いられている(Erholaら,FEBS Lett.409(2):287−91(1997);Hondaら,Leuk.Res.24(6):461−8(2000);Pilgerら,Free Radic.Res.35(3):273−80(2001);Kimら Environ Health Perspect 112(6):666−71(2004))。
核磁気共鳴分光法(MRS)は、プロトンMRS(1H−HRS)を使用して脳脊髄液(CSF)および皮質白質乳酸塩の上昇を立証することによるミトコンドリア細胞障害の診断に有用である(Kaufmannら,Neurology 62(8):1297−302(2004))。リンMRS(31P−MRS)は、低い皮質ホスホクレアチン(PCr)レベル(Matthewsら,Ann.Neurol.29(4):435−8 (1991))、および骨格筋における運動後のPCr回復動態の遅れ(Matthewsら,Ann.Neurol.29(4):435−8(1991);Barbiroliら,J.Neurol.242(7):472−7(1995);Fabriziら,J.Neurol.Sci.137(1):20−7(1996))を立証するために用いられている。低い骨格筋PCrもミトコンドリア細胞障害を有する患者において直接的な生化学的測定により確認されている。
運動検査は、ミトコンドリアミオパチーに関する評価およびスクリーニングツールとして特に有用である。ミトコンドリアミオパチーのホールマーク特性の1つは、最大全身酸素消費量(VO2max)の減少である(Taivassaloら,Brain 126(Pt 2):413−23(2003))。VO2maxを心拍出量(Qc)および末梢酸素抽出(動脈全酸素含量−静脈全酸素含量)較差によって決定した場合、一部のミトコンドリア細胞障害は、送出を変えることができる心臓機能に影響を及ぼすが、大部分のミトコンドリアミオパチーは、末梢酸素抽出(A−V O2較差)の特徴的な欠如および酸素送出増進(循環運動亢進)(Taivassaloら,Brain 126(Pt 2):413−23(2003))を示す。これは、直接AVバランス測定で静脈血の運動誘導脱酸素の欠如により(Taivassaloら,Ann.Neurol.51(l):38−44(2002))および近赤外分光法により非観血的に(Lynchら,Muscle Nerve 25(5):664−73(2002);van Beekveltら,Ann.Neurol.46(4):667−70(1999))立証することができる。
これらのエネルギーバイオマーカーのうちの幾つかをより詳細に下で論じる。本明細書において一定のエネルギーバイオマーカーを論じ、列挙するが、本発明は、これらの列挙するエネルギーバイオマーカーのみの調節、正化または強化に限定されないことを強調しておく。
乳酸(乳酸塩)レベル:ミトコンドリア機能障害は、一般に、ピルビン酸レベルが増加し、糖分解の能力を維持するためにピルビン酸が乳酸に変換されるので、乳酸の異常レベルを生じさせる結果となる。ミトコンドリア機能障害は、還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが呼吸鎖によって効率的にプロセッシングされないので、異常なNADH+H、NADPH+H、NDAまたはNADPレベルを生じさせる結果にもなる。乳酸塩レベルは、適切な体液、例えば全血、血漿または脳脊髄液、のサンプルを採取することによって測定することができる。磁気共鳴を利用して、脳などの所望される身体の事実上任意の体積に関して乳酸塩レベルを測定することができる。
MELAS患者における磁気共鳴を利用する脳乳酸アシドーシスの測定は、Kaufmannら,Neurology 62(8):1297(2004)に記載されている。MELASを生じさせる結果となる2つの突然変異であるA3243GおよびA8344Gについての脳の側脳室における乳酸レベルの値が提示されている。全血、血漿および脳脊髄液乳酸塩レベルは、市販の装置、例えば、YSI 2300 STAT Plus Glucose & Lactate Analyzer(オハイオ州、YSI Life Sciences)によって測定することができる。
NAD、NADP、NADHおよびNADPHレベル:NAD、NADP、NADH(NADH+H)またはNADPH(NADPH+H)は、様々な蛍光、酵素的、または電気化学的技術、例えば、US2005/0067303に記載されている電気化学的アッセイ、によって測定することができる。
酸素消費量(vOまたはVO2)、二酸化炭素排出量(vCOまたはVCO2)、および呼吸商(VCO2/VO2):vOは、通常、安静時(安静時vO)または最大運動強度(vO max)のいずれかで測定される。最適には、両方の値が測定されるであろう。しかし、重度不能患者の場合、vO maxの測定を実行できないことがある。両方の形態のvOの測定は、様々な供給業者、例えば、Korr Medical Technologies,Inc.(ユタ州、ソルト・レイク・シティー)からの標準的な機器を利用して容易に遂行される。VCO2も容易に測定することができ、同じ条件下でのVCO2のVO2に対する比(VCO2/O2、安静時または最大運動強度でのいずれか)が呼吸商を(RQ)を規定する。
酸化型シトクロムC、還元型シトクロムC、および酸化型シトクロムCの還元型シトクロムCに対する比:シトクロムCパラメーター、例えば酸化型シトクロムCレベル(Cyt Cox)、還元型シトクロムCレベル(Cyt Cred)および酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比(Cyt Cox)/(Cyt Cred)の比率は、インビボ近赤外分光法によって測定することができる。例えば、Rolfe,P.,「In vivo near−infrared spectroscopy」,Annu.Rev.Biomed.Eng.2:715−54 (2000)およびStrangmanら,「Non−invasive neuroimaging using near−infrared light」Biol.Psychiatry 52:679−93(2002)参照。
運動耐容能/運動不耐:運動不耐は、「呼吸困難または疲労の症状のための大骨格筋の動的移動を含む活動を実施する能力低下」と定義する(Pinaら,Circulation 107:1210(2003))。運動不耐は、筋肉組織の破壊およびその後の尿への筋肉ミオグロビンの排泄のため、ミオグロビン尿症を随伴することが多い。運動不耐の様々な測定法、例えば、疲労困憊するまでのトレッドミルでの歩行またはランニングに費やされる時間、エクササイズ用バイク(固定式自転車)で疲労困憊するまでに費やされる時間、およびこれらに類するものを用いることができる。本発明の化合物または方法での治療は、運動耐容能の約10%以上(例えば、疲労困憊するまでの時間の約10%以上、例えば、10分から11分)の改善、運動耐容能の約20%以上の改善、運動耐容能の約30%以上の改善、運動耐容能の約40%以上の改善、運動耐容能の約50%以上の改善、運動耐容能の約75%以上の改善、または運動耐容能の約100%以上の改善をもたらすことができる。運動耐容能は、厳密に言うと、本発明のためのエネルギーバイオマーカーではないが、エネルギーバイオマーカーの調節、正化または強化は、運動耐容能の調節、正化または強化を含む。
同様に、ピルビン酸(ピルビン酸塩)レベル、乳酸塩/ピルビン酸塩比、ATPレベル、無酸素性作業閾値、還元型コエンザイムQ(CoQred)レベル、酸化型コエンザイムQ(CoQox)レベル、全コエンザイムQ(CoQtot)レベル、酸化型シトクロムCレベル、還元型シトクロムCレベル、酸化型シトクロムC/還元型シトクロムC比、アセト酢酸塩レベル、β−ヒドロキシ酪酸塩レベル、アセト酢酸塩/β−ヒドロキシ酪酸塩比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル、および反応性酸素化学種のレベルの正常および異常値についての試験は、当該技術分野において公知であり、ならびに本発明の化合物および方法の有効度を評価するために用いることができる。(本発明のために、エネルギーバイオマーカーの調節、正化または強化は、無酸素性作業閾値の調節、正化または強化を含む)。
下記の表1は、様々な機能障害が生化学およびエネルギーバイオマーカーに対して及ぼし得る作用を例証するものである。所与の機能障害に典型的に随伴する身体作用(例えば、その機能障害の疾病症状または他の作用)も示す。他の箇所に列挙するエネルギーバイオマーカーに加えて、この表に記載するいずれのエネルギーバイオマーカーも本発明の化合物および方法によって調節、強化または正化することができることに留意すべきである。RQ=呼吸商;BMR=基礎代謝率;HR(CO)=心拍(心拍出量);T=体温(好ましくは、核心温度);AT=無酸素性作業閾値;pH=血液pH(静脈のものおよび/または動脈のもの)。
Figure 2011503005

ミトコンドリア病に罹患している被験体の本発明の方法による治療は、その被験体における症状の減少または緩和、例えば、その障害のさらなる進行の停止、の誘導を生じさせることができる。
前記ミトコンドリア病の部分的または完全抑制は、その被験体が別の方法では経験しないであろう、1つ以上の症状の重症度の低減を生じさせることができる。例えば、MELASの部分的抑制は、経験する脳卒中様または癲癇発作エピソードの数を減少させる結果となろう。
本明細書に記載するエネルギーバイオマーカーのいずれか1つまたはいずれかの組み合わせは、適便に測定できるベンチマークを提供し、それによって治療または抑制療法の有効性を計ることができる。加えて、他のエネルギーバイオマーカーが当業者に公知であり、それらをモニターして治療または抑制療法の有効度を評価することができる。
エネルギーバイオマーカーの調節のための化合物の使用
ミトコンドリア病の治療または抑制状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニターすることに加えて、本発明の化合物は、被験体または患者において1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために使用することができる。エネルギーバイオマーカーの調節は、被験体におけるエネルギーバイオマーカーを正化するように行うこともでき、または被験体におけるエネルギーバイオマーカーを強化するように行うこともできる。
1つ以上のエネルギーバイオマーカーの正化は、1つ以上のそのようなエネルギーバイオマーカーのレベルを、1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルが正常レベル(すなわち、健常被験体におけるレベル)との病的相違を示す被験体において、正常または近正常レベルに回復させること、または1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを被験体における病的症状を緩和するように変更すること、のいずれかと定義する。そのエネルギーバイオマーカーの性質に依存して、そのようなレベルは、正常値より上の測定値を示すこともあり、または下の測定値を示すこともある。例えば、病的乳酸塩レベルは、一般に、正常(すなわち、健常)人における乳酸塩レベルより高く、そのレベルの減少が望ましいことがある。病的ATPレベルは、一般に、正常(すなわち、健常)人におけるATPレベルより低く、ATPレベルの増加が望まれることがある。従って、エネルギーバイオマーカーの正化は、エネルギーバイオマーカーのレベルを被験体における正常値の標準偏差少なくとも約2以内に、さらに好ましくは、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約1以内に、正常値の標準偏差少なくとも約2分の1以内に、または正常値の標準偏差少なくとも約4分の1以内に回復させることを含み得る。
1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの強化は、被験体における1つ以上のエネルギーバイオマーカーの実際のレベルを、その被験体に有益効果または所望の効果をもたらすレベルに変更することと定義する。例えば、困難な努力または長時間激しい身体活動に耐えている、例えば登山をしている、人は、ATPレベル増加または乳酸塩レベル低下の恩恵を受け得る。上で説明したように、エネルギーバイオマーカーの正化は、ミトコンドリア病を有する被験体にとって最適な状態を達成できないことがあり、そのような被験体も、エネルギーバイオマーカーの強化の恩恵を受け得る。1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベル強化の恩恵を受け得る被験体の例としては、激しいまたは長期間の身体活動に耐えている被験体、慢性的なエネルギーの問題を有する被験体、または慢性的な呼吸の問題を有する被験体が挙げられるが、これらに限定されない。そのような被験体としては、妊婦、特に陣痛を起こしている妊婦;新生児、特に、未熟新生児;極端な環境、例えば、高温環境(毎日約4時間以上、日常的に約85−86華氏度または約30摂氏度を越える温度)、低温環境(毎日約4時間以上、日常的に約32華氏度未満または約0摂氏度未満の温度)、または平均より低い酸素含有率、平均より高い二酸化炭素含有率、もしくは平均より高い大気汚染レベルを有する環境にさらされている被験体(航空路旅行者、飛行機客室乗務員、高地の被験体、平均より低い大気質を有する都市に住む被験体、大気質が低下した密閉環境で働く被験体);肺疾患または平均より低い肺容量を有する被験体、例えば、結核患者、肺癌患者、肺気腫患者、および嚢胞性肺線維症患者;外科手術または病気から回復した被験体;エネルギー低下を経験している老人被験体を含む、老人被験体;慢性疲労症候群を含む、慢性疲労をわずらっている被験体;急性外傷を被っている被験体;ショック状態の被験体;急性酸素投与を必要とする被験体;慢性酸素投与を必要とする被験体;またはエネルギーバイオマーカーの強化の恩恵を受けることができる、急性、慢性もしくは進行中のエネルギー要求を有する他の被験体が挙げられるが、これらに限定されない。
従って、1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの増加が、被験体にとって有益であるとき、1つ以上のエネルギーバイオマーカーの強化は、それぞれのエネルギーバイオマーカー(単数または複数)のレベルを、正常値より上の標準偏差少なくとも約4分の1、正常値より上の標準偏差少なくとも約2分の1、正常値より上の標準偏差少なくとも約1、または正常値より上の標準偏差少なくとも2に上昇させることを含み得る。あるいは、前記1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約10%上に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約20%上に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約30%上に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約40%上に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約50%上に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約75%上に、または強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルより少なくとも約100%上に上昇させることができる。
1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルの減少が、1つ以上のエネルギーバイオマーカーを強化するために望まれるとき、前記1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約4分の1の量、減少させることができ、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約2分の1減少させることができ、被験体における正常値の標準偏差少なくとも約1減少させることができ、または被験体における正常値の標準偏差少なくとも約2減少させることができる。あるいは、前記1つ以上のエネルギーバイオマーカーのレベルを、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約10%下に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約20%下に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約30%下に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約40%下に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約50%下に、強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約75%下に、または強化する前のその被験体の1つ以上のエネルギーバイオマーカーそれぞれのレベルの少なくとも約90%下に減少させることができる。
研究用途、実験系およびアッセイにおける化合物の使用
本発明の化合物は、研究用途で使用することもできる。実験系において1つ以上のエネルギーバイオマーカーを調節するために、インビトロ、インビボまたはエクスビボ実験に用いることができる。そのような実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分もしくは細胞成分の混合物、部分器官、全器官、または生物であり得る。式I、Ia、Iaa、Ib、およびIbbの化合物のいずれか1つ以上を、実験系または研究用途で使用することができる。そのような研究用途としては、アッセイ試薬としての使用、生化学経路の解明、または本発明の1つ以上の化合物の存在/不在下での実験系の代謝状態に対する他の薬剤の効果の評価を挙げることができるが、これらに限定されない。
加えて、本発明の化合物は、生化学試験またはアッセイにおいて使用することができる。そのような試験は、本発明の1つ以上の化合物を被験体からの組織または細胞と共にインキュベートして、前記1つ以上の化合物の投与への被験体の潜在的応答(もしくは特定の被験体亜集団の応答)を評価すること、または本発明のどの化合物が特定の被験体もしくは被験体亜集団において最適な効果を生じさせるかを判定することを含み得る。あるそのような試験またはアッセイは、1)1つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる被験体からの細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること;2)前記細胞サンプルまたは組織サンプルに本発明の1つ以上の化合物を投与すること;および3)前記1つ以上の化合物の投与後、前記1つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節の量を、前記1つ以上の化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状態と比較して決定すること含むであろう。もう1つのそのような試験またはアッセイは、1)1つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる被験体から細胞サンプルまたは組織サンプルを得ること;2)前記細胞サンプルまたは組織サンプルに本発明の少なくとも2つの化合物を投与すること;3)前記少なくとも2つの化合物の投与後、前記1つ以上のエネルギーバイオマーカーの調節の量を、前記少なくとも 化合物の投与前の前記エネルギーバイオマーカーの状態と比較して決定すること、および4)段階3)において決定した調節量を用いて、治療、抑制または調節の際に使用する化合物を選択することを含むであろう。
医薬調合剤
本明細書に記載する化合物は、添加剤、例えば、医薬的に許容される賦形剤、医薬的に許容される担体、および医薬的に許容されるビヒクルと共に調合することによって、医薬組成物として調合することができる。適する医薬的に許容される賦形剤、担体およびビヒクルとしては、処理剤ならびに薬物送達調節剤および増進剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂、およびこれらに類するもの、ならびにこれらのいずれか2つ以上のものの組み合わせなどが挙げられる。他の適する医薬的に許容される賦形剤は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)、ならびに「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,20th edition(2003)および21st edition(2005)に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用されている。
医薬組成物は、単位用量調合剤を含むことがあり、この場合、単位用量は、治療もしくは抑制効果を及ぼすために十分な用量、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正化もしくは強化するために有効な量である。前記単位用量は、治療もしくは抑制効果を及ぼすために単位用量として十分であり得、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正化もしくは強化するために有効な量であり得る。あるいは、前記単位用量は、障害の治療または抑制過程で、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正化もしくは強化するために、定期的に投与される用量であり得る。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョンをはじめとする、所期の投与方法に適する任意の形態であり得る。溶液、懸濁液およびエマルジョンの調製には、概して、液体担体が使用される。本発明の実施の際の使用が考えられる液体担体としては、例えば、水、食塩水、医薬的に許容される有機溶媒(単数または複数)、医薬的に許容される油または脂肪、およびこれらに類するもの、ならびにそれらの2つ以上のものの混合物が挙げられる。液体担体は、他の適する医薬的に許容される添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、保存薬、懸濁化剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤、およびこれらに類するものを含有することがある。適する有機溶媒としては、例えば、一価アルコール、例えばエタノール、および多価アルコール、例えばグリコールが挙げられる。適する油としては、例えば、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、紅花油、綿実油、およびこれらに類するものが挙げられる。非経口投与のために、前記担体は、油性エステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、およびこれらに類するものである場合がある。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソーム封入物の形態、およびこれらに類するもの、ならびにこれらのいずれか2つ以上のものの組み合わせである場合もある。
例えば、Lee,「Diffusion−Controlled Matrix Systems」,pp.155−198およびRon and Langer,「Erodible Systems」,pp.199−224,in「Treatise on Controlled Drug Delivery」,A.Kydonieus Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York 1992に記載されているような、散制御マトリックスシステムまたは可食システムなどの、時効性または制御放出送達システムを使用してもよい。前記マトリックスは、例えば、インサイチューおよびインビボで、例えば、加水分解または酵素的開裂によって、例えばプロテアーゼによって、自発的に分解することができる生体分解性材料であり得る。前記送達システムは、例えば、例えばヒドロゲルの形態での、自然に存在するまたは合成のポリマーまたはコポリマーであり得る。開裂可能な結合を有する例示的ポリマーとしては、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、多糖類、ポリ(ホスホエステル)、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ(イミドカーボネート)およびポリ(ホスファゼン)が挙げられる。
本発明の化合物は、所望される場合には従来の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合剤で、腸内投与、経口投与、非経口投与、舌下投与、吸入により(例えば、ミストまたはスプレーとして)投与、直腸内投与、または局所投与することができる。例えば、適する投与方式としては、経口投与、皮下投与、経皮投与、経粘膜投与、イオントフォレシス投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与(例えば、鼻粘膜経由)、硬膜下投与、直腸内投与、胃腸投与、およびこれらに類するもの、ならびに特定のまたは罹患器官または組織への直接投与が挙げられる。中枢神経系への送達には、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を用いることができる。局所投与は、経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオントフォレシス装置、の使用も含み得る。本明細書において用いる場合の用語“非経口的”は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。前記化合物は、所望の投与経路に適する医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤と混合される。経口投与は、好ましい投与経路であり、経口投与に適する調合剤は、好ましい調合剤である。本明細書において使用について記載する化合物は、固体形態で、液体形体で、エーロゾル形態、または錠剤、ピル、粉末混合物、カプセル、顆粒、注射剤、クリーム、溶液、坐剤、浣腸、結腸洗浄剤、エマルジョン、分散液、食品プレミックス、の形態で、および他の適する形態で、投与することができる。前記化合物は、リポソーム調合剤で投与することもできる。前記化合物は、プロドラッグとして投与することもでき、この場合のプロドラッグは、治療する被験体体内で治療的に有効である形態に変換される。追加の投与方法は、当該技術分野において公知である。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調合することができる。前記滅菌注射製剤は、例えばプロピレングリコール中の溶液のような、非毒性で医薬的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液などがある。加えて、滅菌、固定油が溶媒または懸濁媒質として従来用いられている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする、任意の無菌固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製の際に使用されている。
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を挙げることができる。そのような固体剤形の場合、活性化合物は、少なくとも1つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプン、と混合されることがある。そのような剤形は、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、を含むこともある。カプセル、錠剤およびピルの場合、それらの剤形は、緩衝剤も含むことがある。加えて、腸溶コーディングを有する錠剤およびピルを調製することができる。
経口投与のための液体剤形としては、当該技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤、例えば水、を含有する医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを挙げることができる。そのような組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン、ならびに甘味料、着香剤および香料も含むことがある。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野において公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒質に分散されている単または多層水和液晶から構成される。リポソームを形成することができる非毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存薬、賦形剤、およびこれらに類するものを含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成、両方のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成するための方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Prescott,Ed.,Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.W.,p.33以降(1976)参照。
本発明は、ミトコンドリア病の治療または抑制に有用な材料を含有する製品およびキットも提供する。本発明は、式I、Ia、Iaa、Ib、Ibbの化合物のいずれか1つ以上を含むキットも提供する。一部の実施形態において、本発明のキットは、上に記載した容器を含む。
他の態様において、前記キットは、例えば、ミトコンドリア障害を有する個体を治療するために、または個体におけるミトコンドリア障害を抑制するために、を含めて、本明細書に記載する任意の方法のために使用することができる。
単一剤形を製造するために担体と併せることができる活性成分の量は、その活性成分を投与する宿主および個々の投与方式に依存して変わるであろう。しかし、いずれの個々の患者についてもその具体的な投与レベルは、利用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、体面積、ボディーマス指数(BMI)、総合的な健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、薬の組み合わせ、および治療を受る個々の疾患のタイプ、進行および重症度をはじめとする様々な要因に依存するであろう。通常、選択される医薬単位剤形は、血液、組織、器官または身体の他のターゲット領域中の薬物の被定義最終濃度をもたらすように作製され、投与される。所与の状況のための治療有効量または有効量は、慣用的な実験によって容易に決定することができ、通常の臨床家の技術および判断の範囲内である。
使用することができる投薬量の例は、約0.1mg/kgから約300mg/kg体重の投薬量範囲内、または約1.0mg/kgから約100mg/kg体重の範囲内、または約1.0mg/kgから約50mg/kg体重の範囲内、または約1.0mg/kgから約30mg/kg体重の範囲内、または約1.0mg/kgから約10mg/kg体重の範囲内、または約10mg/lgから約100mg/kg体重の範囲内、または約50mg/kgから約150mg/kg体重の範囲内、または約100mg/kgから約200mg/kg体重の範囲内、または約150mg/kgから約250mg/kg体重の範囲内、または約200mg/kgから約300mg/kg体重の範囲内、または約250mg/kgから約300mg/kg体重の範囲内の有効量である。本発明の化合物は、単回日用量で投与することができ、または全日用量を1日2、3もしくは4回の分割用量で投与することができる。
本発明の化合物は、単独の活性医薬製剤として投与することができるが、障害の治療または抑制に使用される1つ以上の他の薬剤と併用することもできる。ミトコンドリア病の治療または抑制のための本発明の化合物との併用に有用な代表的な薬剤としては、コエンザイムQ、ビタミンE、イデベノン、MitoQ、ビタミン類、および抗酸化剤化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
追加の活性薬剤を本発明の化合物と併用するとき、それらの追加の活性薬剤は、一般に、the Physicians’Desk Reference(PDR)53rd Edition(1999)に示されているような治療量で、または通常の当業者に公知であるような治療に有用な量で、利用することができる。
本発明の化合物および他の治療活性薬剤は、推奨最大臨床投薬量でまたはより低い用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の投薬量レベルは、投与経路、疾患の重症度および患者の応答に依存して所望の治療効果を得るように変えることができる。他の治療薬と併用で投与するとき、それらの治療薬を同時にもしくは異なるときに与えられる別の組成物として調合することができ、またはそれらの治療薬を単一の組成物として与えることができる。
本発明は、以下の非限定的実施例によってさらに理解されるであろう。
一般に、本出願において用いる命名法は、CambridgeSoft(マサチューセッツ州、ケンブリッジ)によるChemOffice.RTM.version 11.0プログラムスイートの中のネーミングパッケージを利用して生成した。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて、容易に入手できる出発原料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物の分子比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別様に述べていない限り、他のプロセス条件を用いることもできることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する個々の反応物または溶媒に伴って変わり得るが、当業者は、そのような条件を慣用的最適化手順によって決定することができる。
さらに、本発明の化合物は、一般に、1つ以上のキラル中心を含有するであろう。従って、所望される場合には、そのような化合物を純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮混合物として、調製または単離することができる。別の指示がない限り、すべてのそのような立体異性体(および濃縮混合物)は、本発明の範囲に含まれる。純粋な立体異性体(または濃縮混合物)は、例えば、当該技術分野において周知の光学活性出発原料または立体選択的試薬を使用して調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤およびこれらに類するものを使用して分離することができる。
プロトコルA
6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドの合成。
6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(1当量)を0.2M THFに溶解し、その淡黄色の攪拌溶液をカルボニルジイミダゾール(CDI)(1.1当量)で処理した。反応物を1時間、攪拌させておき、アミンの溶液(1.1当量、THF中0.2M)を1時間かけて添加し、その反応物を一晩攪拌した。その溶液を濃縮し、CHClに0.04Mまで溶解し、半分の量の0.5M HCl、1.0M NaHCO、飽和NaClで順次洗浄し、有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって所望の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド誘導体を得た。
プロトコルB
6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドの酸化
3m AcCN(0.28M)および一滴の水の中の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド(1.0当量)の溶液を0℃に冷却した。0℃に冷却した水中の硝酸セリンアンモニウム(CAN)(2.2当量)溶液(0.5M)を2−3分かけて1滴ずつ添加した。その後直ちにその溶液を10mL EtOAcで処理し、層を分離した。有機層を3x5mL HOで洗浄し、併せた水性相を3x5mL EtOAcで逆抽出した。併せた有機部分を10mL 飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、所望の2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド誘導体を得た。
実施例1
N−t−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、500mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.00mmol)、355mg CDI(2.20mmol)および160mg t−ブチルアミン(2.20mmol)によって、125.1mgのN−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを白色の結晶質固体として生成した。
Figure 2011503005

95mg(0.311mmol)のN−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび358mgのCAN(0.653mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、92.2mgのN−t−ブチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 2011503005

実施例2
2−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、504mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.01mmol)、361mg CDI(2.23mmol)およびTHF中のNN−ジメチルアミンの2.0M溶液 1.1mL(2.2mmol)によって、412mgの6−ヒドロキシ−N,N,2,5,7,8−ヘキサメチルクロマン−2−カルボキサミドを非晶質粉末として生成した。
Figure 2011503005

138.6mg(0.50mmol)の6−ヒドロキシ−N,N,2,5,7,8−ヘキサメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび560mgのCAN(1.02mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、139.9mgの2−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例3
N−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、500mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.0mmol)、362mg CDI(2.23mmol)および235mg ベンジルアミン(2.20mmol)によって、507mgのN−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを褐色の油として生成した。
Figure 2011503005

130mg(0.383mmol)のN−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび441mgのCAN(0.805mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、119.7mgのN−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色のフォームとして得た。
Figure 2011503005

実施例4
N−エチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、500mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.00mmol)、356mg CDI(2.20mmol)およびメタノール中のエチルアミンの2.0溶液 1.1mL(2.2mmol)によって、334mgのN−エチル−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを白色の固体として生成した。
Figure 2011503005

100mg(0.360mmol)のN−エチル−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび415mgのCAN(0.757mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、96.2mgのN−エチル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例5
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、502.3mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.01mmol)、358mg CDI(2.21mmol)および130mg プロピルアミン(2.20mmol)によって、371mgの6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−プロピルクロマン−2−カルボキサミドをオフホワイトのシロップとして生成した。
Figure 2011503005

90.6mg(0.311mmol)の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−プロピルクロマン−2−カルボキサミドおよび374.9mgのCAN(0.684mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、2−ヒドロキシ−2−メチル−N−プロピル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の粉末として得た。
Figure 2011503005

実施例6
N−(シクロプロピルメチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、502mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.01mmol)、356mg CDI(2.20mmol)および158mg シクロプロパンメチルアミン(2.22mmol)によって、445mgのN−(シクロプロピルメチル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを透明無色の油として生成した。
Figure 2011503005

76.7mg(0.253mmol)のN−(シクロプロピルメチル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび435mgのCAN(0.794mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、71.4mgのN−(シクロプロピルメチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の粉末として得た。
Figure 2011503005

実施例7
2−ヒドロキシ−N−イソペンチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、492mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(1.97mmol)、370mg CDI(2.28mmol)および192mg 3−メチルブタミン(2.20mmol)によって、375mgの6−ヒドロキシ−N−イソペンチル−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを白色の結晶として生成した。
101mg(0.316mmol)の6−ヒドロキシ−N−イソペンチル−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび380mgのCAN(0.694mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、101.2mgの2−ヒドロキシ−N−イソペンチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例8
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、500mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.00mmol)、356mg CDI(2.20mmol)および266mg フェニルアラニン(2.2mmol)によって、440mgの6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−フェネチルクロマン−2−カルボキサミドを透明淡褐色の油として生成した。
Figure 2011503005

102mg(0.287mmol)の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−フェネチルクロマン−2−カルボキサミドおよび355mgのCAN(0.647mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、95.8mgの2−ヒドロキシ−2−メチル−N−フェネチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例9
2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、500mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.00mmol)、357mg CDI(2.20mmol)および165mg 3−アミノプロパノール(2.2mmol)によって、297mgの6−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを非晶質の白色固体として生成した。
Figure 2011503005

56.7mg(0.184mmol)の6−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび222mgのCAN(0.406mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、49.7mgの2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 2011503005

実施例10
N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、500mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.00mmol)、357mg CDI(2.00mmol)および126mgのシクロプロピルアミン(2.2mmol)によって、227mg N−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−2,5,6,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを淡褐色の油として生成した。
Figure 2011503005

100mg(0.346mmol)のN−シクロプロピル−6−ヒドロキシ−2,5,,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび417mgのCAN(0.762mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、40mgのN−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例11
2−ヒドロキシ−N−イソブチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、510mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.04mmol)、357mg CDI(2.20mmol)および161mg イソブチルアミン(2.2mmol)によって、467mgの6−ヒドロキシ−N−イソブチル−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドをオフホワイトの固体として生成した。
Figure 2011503005

84mg(0.278mmol)の6−ヒドロキシ−N−イソブチル−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび335mgのCAN(0.612mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、78mgの2−ヒドロキシ−N−イソブチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄橙色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例12
2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、500mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.0mmol)、370mg CDI(2.28mmol)および222mg 4−ヒドロキシピペリジン(2.20mmol)によって、222mgの(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノンを白色のフォームとして生成した。
Figure 2011503005

100mg(0.302mmol)の(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノンおよび364mgのCAN(0.664mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、95mgの黄色のシロップを得た。
Figure 2011503005

実施例13
N−エチル−2−ヒドロキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、499mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.00mmol)、360mg CDI(2.22mmol)および130mg N−メチルエチルアミン(2.2mmol)によって、N−エチル−6−ヒドロキシ−N,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−2−カルボキサミドを透明な油として生成した。
Figure 2011503005

78mg(0.268mmol)のN−エチル−6−ヒドロキシ−N,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび323mgのCAN(0.590mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、76mgのN−エチル−2−ヒドロキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例14
2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、502mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.01mmol)、354mg CDI(2.18mmol)および220mg N−メチルピペラジン(2.2mmol)によって、557mgの(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノンを透明な油として生成した。
Figure 2011503005

122mg(0.368mmol)の(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノンおよび444mgのCAN(0.811mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンを橙色の油、67.9mgとして得た。
Figure 2011503005

実施例15
2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、506mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.02mmol)、365mg CDI(2.25mmol)および386mの1−ベンジルピペラジン(2.2mmol)によって、568mgの(4−ベンジルピペラジン−1−イル)(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)メタノンを白色の粉末として生成した。
Figure 2011503005

98mg(0.242mmol)の(4−ベンジルピペラジン−1−イル)(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)メタノンおよび291mgのCAN(0.531mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、76mgの2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例16
2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、498mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(1.99mmol)、367mg CDI(2.26mmol)およびMeOH中の7.0M NH(9.8mmol)1.4mLによって、187mgの6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを白色の固体として生成した。
186mg(0.747mmol)の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび907mgのCAN(1.65mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、157mgの2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 2011503005

実施例17
2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、507mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.03mmol)、356mg CDI(2.20mmol)および196mg 4−アミノブタノール(2.20mmol)によって、488mgの6−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを白色の粉末として生成した。
Figure 2011503005

100mg(0.311mmol)の6−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび375mgのCAN(0.685mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 2011503005

実施例18
2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、497mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(1.98mmol)、370mg CDI(2.28mmol)および239mg 5−アミノペンタノール(2.2mmol)によって、468mgの6−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを淡褐色の固体として生成した。
Figure 2011503005

96mg(0.286mmol)の6−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび345mgのCAN(0.629mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、92.8mgの2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例19
2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、500mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.00mmol)、365mg CDI(2.25mmol)および165mg 2−アミノ−1−プロパノール(2.2mmol)によって、488mgの6−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを淡褐色のフォームとして生成した。
Figure 2011503005

102.2mg(0.329mmol)の6−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび397mgのCAN(2.45mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、98.5mgの2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色のフォームとして得た。
実施例20
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
150mL THF中の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(5.00g、19.98mmol)を3.65g CDI(22.5mmol)で処理し、その発熱反応物を室温で1時間攪拌させておいた。50mL THF中のエタノールアミン(1.35g、22.10mmol)を1時間かけて添加し、その溶液を一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、375mg CHClに溶解し、250mL 0.1M HCl、250mL 0.5M NaHCO、2x100mL 飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させた。酸性水性相を3x100mL CHClで抽出し、50mL 飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させた。併せた有機部分を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2.88gの6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドをオフホワイトの不純固体として得た。
Figure 2011503005

6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド(2.38g、8.11mmol)を150mL AcCNに溶解し、0℃に冷却し、30mL HO中の9.75g CAN(17.84mmol)で20分間にわたって処理した。その後、EtOAc(150mL)およびHO(20mL)を添加し、層を分離し、有機相を21x20mL HOで洗浄した。水性相を4x50mL EtOAcで逆抽出し、併せた有機部分を飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させ、黄色の粉末へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、1.68gの2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 2011503005

実施例21
2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、499mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(.00mmol)、370mg CDI(2.28mmol)および165.2mg 2−メトキシエチルアミン(2.20mmol)によって、6−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを白色の結晶質固体として生成した。
101mg(0.329mmol)の、2−メトキシエチルアミン(2.20mmol)によって生じた、6−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド、および396mgのCAN(0.724mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、2−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の結晶質固体として得た。
Figure 2011503005

実施例22
2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸メチル。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、499mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.00mmol)、および361mg CDI(2.23mmol)をTHFに溶解した。塩酸グリシンメチルエステル(263.7mg、2.1mmol)を10mL THFに溶解し、5mL CHCl、100μL EtNおよび2.5mL MeOHを1時間かけて添加した。プロトコルAにおいて説明したように処理することによって、471.3mgの2−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド)酢酸メチルを生成した。
Figure 2011503005

110mg(0.344mmol)の2−(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド)酢酸メチルおよび415mgのCAN(0.757mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、94.0mgの2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド)酢酸メチルを黄色の粉末として得た。
Figure 2011503005

実施例23
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
10mL THF中の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(500mg、2.00mmol)の溶液を、358mg CDIで処理し、1.25時間、室温で攪拌した。この透明黄色溶液に、10mL THF中の278mg 1−(3−アミノプロピル)イミダゾールの溶液を1時間かけて添加した。その溶液を室温で一晩攪拌し、淡褐色の油へと濃縮し、70mL CHClに溶解し、1x50mL 飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させた。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、524mgのN−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを白色の結晶質固体として得た。
Figure 2011503005

0℃に冷却した、6mL AcCNおよび6mL CHCl中のN−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド(100.7mg、0.282mmol)の溶液に、2mL HO中のCAN(340mg、0.620mmol)の冷却溶液を5分間かけて1滴ずつ添加した。その反応物を直ちに5mL EtOAcで処理し、3x3mL HOで洗浄した。水性層を6mL 飽和NaHCO溶液で塩基性化し、6x3mL EtOAcで抽出した。併せた有機部分をNaSOで乾燥させ、黄色の油へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、98.1mgのN−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 2011503005

実施例24
(R)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、1.846g 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(7.37mmol)、1.315g CDI(8.11mmol)および991mgのエタノールアミン(16.22mmol)によって、1.765gの(R)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを蝋様の白色固体として生成した。
Figure 2011503005

1.49g(5.11mmol)の前駆体(R)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび6.16gのCAN(11.2mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、1.46gの(R)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを蝋様の黄色固体として得た。
Figure 2011503005

実施例25
2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、501mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.0mmol)、360mg CDI(2.23mmol)および231mg 2−(2−アミノエトキシ)エタノール(2.19mmol)によって、557mgの6−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを非晶質の白色固体として生成した。
Figure 2011503005

98.1mg(0.305mmol)の6−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび368mgのCAN(0.671mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例26
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、499mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(1.99mmol)、370mg CDI(2.28mmol)および324mg 2−ピコリルアミン(3.0mmol)によって、579mgの6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)クロマン−2−カルボキサミドを白色の固体として生成した。
Figure 2011503005

4mL AcCN中の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)クロマン−2−カルボキサミド(104mg、0.307mmol)の溶液を0℃に冷却し、CAN(2mL HO中、370mg)を添加し、続いて8mL EtOAc、4mL 1.0M NaHCOおよび250mg KCOを添加した。そのエマルジョンを5x4mL EtOAcで抽出し、併せた有機部分を2x4mL 飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させ、黄色の油へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを得た。
Figure 2011503005

実施例27
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
10mL THF中の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(500mg、2.00mmol)の溶液を、356mg CDI(2.2mmol)で処理した。1時間後、10mL THF中の366mg 2−(2−メチルアミノエチル)ピリジン(3.0mmol)を1時間かけて添加し、一晩、攪拌した。その溶液を濃縮し、70mL CHClに溶解し、1.0M NaHCOで1回抽出した。その後、水性相を2x25mL CHClで逆抽出し、併せた有機部分を2x25mL 飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させた。その溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−クロマン−2−カルボキサミドを得た。
Figure 2011503005

6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−クロマン−2−カルボキサミド(97.7mg、0.276mmol)を3mLのAcCNおよび2mL CHClに溶解し、0℃に冷却した後、2mL HO中の332.5mgのCAN(0.606mmol)で処理した。5mL EtOAcおよび4mL 1.0M NaHCOの添加によって反応を停止させ、その後、水性相を3x5mL EtOAcで抽出した。併せた有機部分を3x3mL 飽和NaClで逆抽出し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、85.8mgの2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例28
(S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、5.06g 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(20.2mmol)、3.68g CDI(22.7mmol)および2.44g エタノールアミン(39.52mmol)によって、4.576gの(S)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを白色の粉末として生成した。
Figure 2011503005

3.50g(11.93mmol)の(S)−6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび13.73g CAN(25.06mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、3.341gの(S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 2011503005

実施例29
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、499mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.00mmol)、357mg CDI(2.2mmol)および569mg 1−(3−アミノプロピル)ピロリジン−2−オン(4.0mmol)によって、598mgの6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)クロマン−2−カルボキサミドを白色の粉末として得た。
Figure 2011503005

113.2mg(0.302mmol)の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)クロマン−2−カルボキサミドおよび364.6mgのCAN(0.665mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、118mgの2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例30
2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、4.98g 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(19.9mmol)、3.99g CDI(24.6mmol)および3.01g 3−アミノ−2−プロパノール(39.9mmol)によって、5.15gの6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを白色の粉末として得た。
Figure 2011503005

505mg(1.64mmol)の6−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび1.99mg CAN(3.62mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、496mgの2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例31
2−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、500mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.0mmol)、356mg CDI(2.2mmol)および468mg 6−アミノ−1−ヘキサノール(4.0mmol)によって、161mgの6−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを白色の固体として得た。
Figure 2011503005

64.2mg(0.183mmol)の6−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび230mg CAN(0.419mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、40mgの2−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例32
2−ヒドロキシ−N−(6−ヒドロキシヘキシル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、496mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(1.98mmol)、376mg CDI(2.32mmol)および404mg テトラヒドロフラニルアミン(4.0mmol)によって、408.0mgの粗6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)クロマン−2−カルボキサミドを生成し、プロトコルBに従ってそれを335mg CAN(0.612mmol)で酸化して、74.7mgの2−ヒドロキシ−2−メチル−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例33
2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
10mL THF中の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(511mg、2.1mmol)の溶液に、356mg CDIを添加し、2時間攪拌した。10mL THF中の3−モルホリノ−プロピルアミン(438μL、432mg、3.0mmol)を1滴ずつ添加し、一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、70mL CHClに溶解し、有機部分を50mL 飽和NaCl溶液で1回洗浄し、NaSOで乾燥させ、褐色の油へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−(3−モルホリノプロピル)クロマン−2−カルボキサミドを淡褐色の固体として得た。
Figure 2011503005

0℃で5mL AcCNおよび1滴のHOの中の100mg(0.266mmol)の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−N−(3−モルホリノプロピル)クロマン−2−カルボキサミドの溶液に、3mL HO中の320.3mg CAN(0.584mmol)の溶液を1滴ずつ添加した。その溶液を5mL EtOAcおよび5mL 飽和NaCl、その後、1gのNaHCOで処理し、1時間、激しく攪拌した。その後、その懸濁液を3x5mL 4:1 イソプロピルアルコール:酢酸イソプロピル溶液で抽出し、併せた有機部分をNaSOで乾燥させ、黄色の油へと濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して、16mgの2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを暗黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例34
2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
170mL THF中の5.47g 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(21.9mmol)の溶液に、3.92g CDI(24.2mmol)を添加し、室温で1.25時間攪拌した。これに、50mL CHCl中の2.14g 塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(21.97mmol)および8.2g N,N−ジイソプロピルエチルアミンを1時間かけて1滴ずつ添加した。その反応物を一晩攪拌し、濃縮し、250mL CHClを添加し、100mL 0.625M HCl、100mL 1.0M NaHCOおよび100mL 飽和NaClで順次洗浄した。有機部分をNaSOで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.43gの6−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−2−カルボキサミドをオフホワイトの結晶質固体として得た。
Figure 2011503005

155mg(0.528mmol)の6−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび637mg CAN(1.16mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、119.4mgの2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N,2−ジメチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 2011503005

実施例35
2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
10mL THF中の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(500mg、2.00mmol)の溶液に、356mg CDI(2.20mmol)を添加した。1.5時間攪拌した後、10mL THF中のジエタノールアミン(231mg、2.2mmol)の溶液を1時間かけて1滴ずつ添加し、その反応物を一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、70mL CHCl に溶解し、50mL 0.62M HCl、50mL 1.0M NaHCOおよび50mL 飽和NaClで順次洗浄し、NaSOで乾燥させた。併せた水性相を3x50mL 3:1 イソプロピルアルコール/酢酸イソプロピルで抽出、それを乾燥させ、褐色の油へと濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、63mgの6−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを黄色の油として得た。
Figure 2011503005

68.4mg(0.203mmol)の前駆体6−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドおよび244mg CAN(0.446mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、18.4mgの2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の油として得た(25.7%)。
Figure 2011503005

実施例36
N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、500mg 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(2.0mmol)、356mg CDI(2.2mmol)および548mg チラミン(4.0mmol)によって、537.8mgの6−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを褐色の油として生成した。
Figure 2011503005

100mg 6−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド(0.271mmol)および325mg CAN(0.595mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化によって、15mgのN−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 2011503005

実施例37
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
プロトコルAに記載したアミドカップリング手順に従って、1.03g 6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(4.11mmol)、0.712g CDI(4.39mmol)および704mg N,N−ジメチルエチレンジアミン(7.99mmol)によって、1gのN−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを白色の結晶質固体として生成した。
Figure 2011503005

述べるような例外を有する、150mg N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド(0.468mmol)および564mg CAN(1.03mmol)を使用する、プロトコルBに記載したとおりの酸化。水性相をNaCO(固体)で塩基性化し、EtOAcで抽出し、併せた有機部分をNaSOで乾燥させ、濃縮し、フラッシュして、131mg(83%)のN−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の固体として得た。
Figure 2011503005

実施例38
塩酸N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
2mL MeOH中の22.8mg 出発キノンの溶液をジオキサン中4.0M HCl溶液 20μLで処理した。5分後、その黄色溶液を濃縮し、0.2mL MeOHに再び溶解し、大過剰のEtで粉砕し、1時間後に濃縮し、新たなEtOを添加した。72時間後、反応物を濾過し、黄色の固体・塩酸N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを回収した(15.6mg)。
Figure 2011503005

実施例39
メシル酸N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド(25mg)を1mL CHClに溶解し、その攪拌黄色溶液に5.2μLのニートのメタンスルホン酸を添加した。その溶液を濃縮し、CHClに溶解し、EtOから粉砕して、20mgのメシル酸N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを黄色の吸湿性固体として得た。
Figure 2011503005

実施例40
N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド。
N,N−ジメチルエチレンジアミンの代わりにN,N−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンを用いたこと以外は、実施例37の手順に従って、N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミドを調製した。
Figure 2011503005

実施例41
6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン)。
6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(5.0g、20mmol)、ピリジン(50mL)および無水酢酸(43mL)の溶液を5時間攪拌した。水を添加し、その混合物をメチルt−ブチルエーテル(MTBE)(2x100mL)に抽出し、併せた有機部分を水(2x200mL)、硫酸銅溶液(2x200mL)、そして最後にブライン(2x50mL)で洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭を使用して脱色し、薄緑色のフォームへと濃縮した。その粗材料をCHCl(50mL)に再び溶解し、ジメチルホルムアミド(2滴)、続いて塩化オキサリル(1.9mL)を1滴ずつ添加した。気体の即時発生が観察された。その混合物を2時間、大気に開放した状態で攪拌し、溶媒を除去して、酢酸2−(クロロカルボニル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−イル(3.9g、13mmol)を得、これをさらに精製せずに使用した。
CHCl(25mL)中の酢酸2−(クロロカルボニル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−イル(3.9g、13mmol)をジ−イソプロピルエチルアミン(DIEA)(5.0mL)、続いてピペラジン(0.48g、5.6mmol)で処理した。この反応混合物は、ピペラジンを添加すると、短時間、自己還流した。その反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、16時間攪拌した。その後、その混合物をMTBE(100mL)に注入し、有機層を除去し、飽和塩化アンモニウム溶液(3x50mL)で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、二酢酸2,2’−(ピペラジン−1,4−ジイルビス(オキソメチレン))ビス(2,5,7,8−テトラメチル−3,4,5,8−テトラヒドロ−2H−クロメン−6,2−ジイル)(3.7g、5.8mmol)をオフホワイトの非晶質固体として得、それをさらに精製せずに直接使用した。
二酢酸2,2’−(ピペラジン−1,4−ジイルビス(オキソメチレン))ビス(2,5,7,8−テトラメチル−3,4,5,8−テトラヒドロ−2H−クロメン−6,2−ジイル)(2.36g)、THF(25mL)およびMeOH(10mL)の溶液に、KOH(10mL MeOH中の溶液として、1.04g)を添加した。その反応混合物を周囲温度で16時間攪拌し、この時間の後、それは完全に溶解された。その後、その攪拌反応混合物に、CAN(9.16g、16.7mmol)を水(50mL)中の溶液として添加した。1時間後、追加水を添加し(50mL)、これに起因してベージュ色の沈殿が形成された。上清をデカントし、MTBEで抽出した。真空下で溶媒を除去して黄色の粗生成物を得、それを、EtOAc/ヘキサン(30%から100%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン)を硬い非晶質の黄色固体として得た。
Figure 2011503005

実施例42
2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン。
22mL THF中の6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(1.005g、4.00mmol)を772.8mg CDI(4.4mmol)で処理し、2時間、室温で攪拌した。その後、その淡黄色の溶液を、2時間にわたって、22mL THF中の450μL(381mg、4.47mmol)ピペリジンを1−2mLずつ用いて処理した。その反応物を一晩、室温で攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を100mLのCHClに溶解し、50mL 0.25M HCl、50mL 1.0M NaHCO、50mL 飽和NaClで順次洗浄し、NaSOで乾燥させた。有機相を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、992mgの(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノンをオフホワイトの固体として得た。
Figure 2011503005

5mL MTBE中の319mgの(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−イル)(ピペリジン−1−イル)メタノン(1.02mmol)の溶液を、6mL HO中の1.077g FeCl・6HOで処理した。その反応混合物は、速やかに黒色に変わり、それが、反応の経過と共に黄色へと退色した。追加の2mL MTBEを添加し、3時間、室温で激しく攪拌した。10mL HOおよび10mL MTBEで反応を停止させ、層を分離し、有機部分を無色になるまでHOで洗浄した。併せた水性相を2x10mL MTBEで抽出し、併せた有機部分を飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、335mgの2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンを暗黄色の油として得た。
Figure 2011503005

実施例43
N−ヘキシル−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド。
6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸(5.0g、19.99mmol)をピリジン(18mL)に溶解し、AcO(10mL)を1度に添加した。40℃に温まったその発熱反応物を室温に冷却し、一晩攪拌した。その粗反応混合物を10mmL HOで反応停止させ、1時間攪拌し、その後、追加の100mL HOを添加し、1時間、攪拌した。6−アセトキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸の細かい白色の沈殿が形成され、それらを濾過によって回収した(4.544g)。
粗6−アセトキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸を30mL CHClに溶解し、2滴のDMFを添加し、その後、1.5mL 塩化オキサリルをゆっくりと添加した。1時間、ガスが発生し、その溶液を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸2−(クロロカルボニル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−イルの5等分のアリコートに分けた。
10mLのCHCl中の粗酢酸2−(クロロカルボニル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−イルの上記アリコートのうちの1つに1.0mL ジイソプロピルエチルアミンを添加し、その後、315mgの1−ヘキシルアミンを添加し、一晩、攪拌した。その反応混合物を1.0M クエン酸に注入し、50mL EtOAcを添加した。有機層を分離し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、781mgの酢酸2−(ヘキシルカルバモイル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−イルを透明なシロップとして得た。MS(m/z):M 376.3。
1.25mL MeOH中の粗酢酸2−(ヘキシルカルバモイル)−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−6−イル(187mg、0.25mmol)を33.7mg(0.625mmol)NaOMeで処理し、一晩、攪拌させておいた。その後、その褐色の攪拌溶液を水(10mL)で希釈し、2.5M HCl(1.5mL)で中和し、10mL EtOAcを添加した。層を分離し、有機部分をNaSOで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、90mgのN−ヘキシル−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを得た。
Figure 2011503005

2mL MTBE中の75mgのN−ヘキシル−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミド(0.225mmol)の溶液を2.0mLの0.5M FeCl・6HOで処理し、24時間、激しく攪拌した。その溶液を5mL HOおよび10mL MTBEで処理し、層を分離し、有機部分を2x5mL HO、2x5mL 飽和NaClで洗浄した。併せた有機部分をNaSOで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、N−ヘキシル−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボキサミドを橙−褐色油として得、それを再びクロマトグラフィーに付して、31mgの明黄色の油を得た。
Figure 2011503005

生物学的実施例
実施例A
フリードライヒ運動失調症患者からのヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
初期スクリーニングを行って、レドックス障害の改善について有効な化合物を同定した。試験サンプル、4つの参照化合物(イデベノン、デシルユビキノン、トロロックス(Trolox)および酢酸α−トコフェロール)、および溶媒対照を、Jauslinら,Hum.Mol.Genet.11(24):3055(2002)、Jauslinら,FASEB J.17:1972−4(2003)および国際特許出願WO2004/003565に記載されているように、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)の添加によってストレスを与えたFRDA線維芽細胞を救うそれらの能力について試験した。フリードライヒ運動失調症患者からのヒト皮膚線維芽細胞が、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)、GSHシンターゼの特異的阻害剤、でのグルタチオン(GSH)のデノボ合成の阻害に対して過敏であることは証明されている(Jauslinら,Hum.Mol.Genet.11(24):3055(2002))。この特異的BSO媒介細胞死は、抗酸化剤または抗酸化経路に関与する分子、例えばα−トコフェロール、セレン、または小分子グルタチオンペルオキシダーゼミメティック、の投与によって予防することができる。しかし、抗酸化剤は、それらの作用強度、すなわち、BSOストレスを受けたFRDA線維芽細胞をそれらが救うことができる濃度、の点で異なる。
アール平衡塩類を伴い、フェノールレッドを伴わない、MEM(アミノ酸およびビタミンが富化された培地、カタログ番号1−31F24−I)およびMedium 199(M199、カタログ番号1−21F22−I)を、Biocenceptから購入した。ウシ胎仔血清は、PAA Laboratoriesから入手した。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮増殖因子は、PeproTechから購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミンミックス、L−ブチオニン(S,R)−スルホキシイミン、酢酸(+)−α−トコフェロール、デシルユビキノン、およびウシ膵臓からのインスリンは、Sigmaから購入した。トロロックス(6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチルクロマン−2−カルボン酸)は、Flukaから入手した。イデベノンは、Chemo Ibericaから入手した。カルセインAMは、Molecular Probesから購入した。細胞培養培地は、125mL M199 EBS、50mL ウシ胎仔血清、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン、2mM グルタミン、10μg/mL インスリン、10ng/mL EGF、および10ng/mL bFGFを併せることによって作り;MEM EBSを添加して、その容量を500mLにした。10mM BSO溶液は、444mg BSOを200mLの培地に溶解し、その後、濾過滅菌することによって調製した。実験過程の間、この溶液を+4℃で保管した。細胞は、Coriell Cell Repositories(ニュージャージー州、カムデン;リポジトリ番号GM04078)から入手し、10cm組織培養プレートで成長させた。3日おきに、それらを1:3比で分割した。
試験サンプルを1.5mLガラスバイアルに供給した。それらの化合物をDMSO、エタノールまたはPBSで希釈して5mM 保存溶液を得た。一旦、溶解したら、それらを−20℃で保管した。参照抗酸化剤(イデベノン、デシルユビキノン、酢酸α−トコフェロールおよびトロロックス)をDMSOに溶解した。
試験サンプルを次のプロトコルに従ってスクリーニングした:
FRDA線維芽細胞での培養は、液体窒素中で保管していたおよそ500,000の細胞を有する1mLバイアルから開始した。10cm細胞培養皿の中の細胞を、9つのプレートを入手できるまで、3日ごとに1:3比で分割することによって増殖させた。集密になったら、線維芽細胞を回収した。54個のマイクロ・タイター・プレート(96ウエル−MTP)については、合計1430万の細胞(8継代)を480mLの培地に再び懸濁させた(細胞3,000/ウエルを有する100μLの培地に相当する)。残りの細胞は、増殖のために10cm細胞培養プレートに分配した(細胞500,000/プレート)。それらのプレートを一晩、37℃で、湿度95%およびCO 5%を有する雰囲気中でインキュベートして、細胞を培養プレートに付着させた。
MTP培地(243μL)をそのマイクロタイタープレートのウエルに添加した。試験化合物を解凍し、243μLの培地が入っているウエルの中で7.5μLの5mM 保存溶液を溶解して、150μMのマスター溶液を得た。そのマスター溶液から系列希釈物を作った。単一希釈段階間の時間をできる限り短く保った(一般には1秒未満)。
プレートを一晩、細胞培養インキュベーター内に保持した。翌日、10μLの10mM BSO溶液をそれらのウエルに添加して、1mMの最終BSO濃度を得た。48時間後、3つのプレートを位相差顕微鏡で検査して、0%対照中の細胞(ウエルE1−H1)が明確に死滅したことを検証した。すべてのプレートから培地を廃棄し、プレートを逆さにしてペーパータオルの上で穏やかに軽打することによって、残存する液を除去した。
その後、1.2μMのカルセインAMを含有する100μLのPBSをそれぞれのウエルに添加した。それらのプレートを50−70分間、室温でインキュベートした。その時間の後、PBSを廃棄し、プレートをペーパータオルの上で穏やかに軽打し、Gemini蛍光読み取り器で蛍光(それぞれ485nmおよび525nmの励起/放出波長)を読取った。データをMicrosoft Excel(EXCELは、スプレッドシートプログラムについてのMicrosoft Corporationの登録商標である)にインポートし、それぞれの化合物のEC50濃度を計算するために用いた。
化合物を3回試験し、すなわち実験を3回行い、繰り返すたびに細胞の継代数が1つ増した。
溶媒(DMSO、エタノール、PBS)は、試験した最高濃度(1%)ででさえ、BSO処理していない細胞の生存率に対して有害な効果も及ぼさず、BSO処理した線維芽細胞に対して有益な影響も及ぼさなかった。自己蛍光を示した化合物はなかった。BSO処理していない線維芽細胞の生存率を100%として設定し、この値に相対して、BSO処理した細胞および化合物処理した細胞の生存率を計算した。
次の表は、4つの対照化合物についてのEC50をまとめたものである。
Figure 2011503005

本発明の一定化合物、例えば:
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;(R)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
● N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (R)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−(2−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
は、約100nM未満のEC50でFRDAに対する保護作用を示した。
実施例B
ハンティングトンの患者からの線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Coriell Cell Repositories(ニュージャージー州、カムデン;リポジトリ番号GM04281)から入手したハンティングトンの細胞をFRDA細胞の代わりに用いたこと以外、実施例Aにおいて説明したとおりのスクリーニングを用いて、本発明の化合物を試験した。本化合物を、ハンティングトン患者からのヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救うそれらの能力について試験した。
本発明の一定の化合物、例えば:
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (R)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
● N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (R)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−(4−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
は、約100nM未満のEC50でハンティングトンに対する保護を示した。
実施例C
レーバー遺伝性視神経障害患者からの線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Coriell Cell Repositories(ニュージャージー州、カムデン;リポジトリ番号GM03858)から入手したレーバー遺伝性視神経障害(LHON)細胞をFRDA細胞の代わりに用いたこと以外、実施例Aにおいて説明したように、本発明の化合物をスクリーニングした。本化合物を、LHON患者からのヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救うそれらの能力について試験した。
本発明の一定の化合物、例えば:
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペリジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(アゼパン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−ベンジル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−イソペンチル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシブチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 6,6’−(4,4’−(ピペラジン−1,4−ジイル)ビス(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブタン−4,1−ジイル))ビス(2,3,5−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン);
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−4−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(4−(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (R)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (R)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● (S)−2−(3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−(2−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロベンジル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
は、約100nM未満のEC50でLONに対する保護を示した。
実施例D
パーキンソン病症患者からの線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
Coriell Cell Repositories(ニュージャージー州、カムデン;リポジトリ番号AG20439)から入手したパーキンソン病(PD)細胞をFRDA細胞の代わりに用いたこと以外、実施例Aにおいて説明したように、本発明の化合物をスクリーニングした。本化合物を、パーキンソン病患者からのヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救うそれらの能力について試験した。
本発明の一定の化合物、例えば:
● 2−ヒドロキシ−N−イソプロピル−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(5−ヒドロキシペンチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (R)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● (S)−2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(4−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−N−(4−ヒドロキシフェネチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
は、約100nM未満のEC50でPDに対する保護を示した。
実施例E
CoQ10欠損症患者からの線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
CoQ2突然変異を有するCoQ10欠損症患者から得た細胞をFRDA細胞の代わりに用いたこと以外、実施例Aにおいて説明したものと同様のスクリーニングを用いて、本発明の化合物を試験した。本化合物を、CoQ10欠損症病患者からのヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救うそれらの能力について試験した。
● 2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−ヘキシル−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−ヒドロキシ−2−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● 2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 2−(3−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−4−(ピペラジン−1−イル)ブチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
● 4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタノイル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル;
● (S)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(2−クロロフェネチル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
● N−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−4−(2,4,5−トリメチル−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエニル)ブタンアミド;
は、約100nM未満のEC50でCoQ10欠損症に対する保護を示した。
実施例F
自閉症患者からのヒト上皮線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
ASDの改善に有効な化合物を同定するためにスクリーニングを行った。試験サンプルおよび溶媒対照を、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)の添加によってストレスを与えたASD線維芽細胞を救うそれらの能力について試験した。
MEM(アミノ酸およびビタミンが富化された培地、カタログ番号Gibco 11965)およびウシ胎仔血清は、Invitrogenから入手した。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮増殖因子は、PeproTechから購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミンミックス、L−ブチオニン(S,R)−スルホキシイミン、およびウシ膵臓からのインスリンは、Sigmaから購入した。カルセインAMは、Molecular Probesから購入した。細胞培養培地(ATP)は、75mL ウシ胎仔血清、100U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン、2mM グルタミン、10ng/mL EGF、および10ng/mL bFGFを併せることによって作り;MEM EBSを添加して、その容量を500mLにした。10mM BSO溶液は、444mg BSOを200mLの培地に溶解し、その後、濾過滅菌することによって調製した。実験過程の間、この溶液を+4℃で保管した。細胞は、ジョージア州、アトランタのMedical NeurogeneticsのDr.J.M.Shoffnerから入手し、10cm組織培養プレートで成長させた。毎週、それらを1:3比で分割した。それらのサンプルを1.5mLガラスバイアルに供給した。それらの化合物をDMSO、エタノールまたはPBSで希釈して5mM 保存溶液を得た。一旦、溶解したら、それらを−20℃で保管した。
それらのサンプルを次のプロトコルに従ってスクリーニングした:
ASD線維芽細胞での培養は、液体窒素中で保管していたおよそ500,000の細胞を有する1mLバイアルから開始した。10cm細胞培養皿の中の細胞を、9つのプレートを入手できるまで、毎週1:3比で分割することによって増殖させた。集密になったら、線維芽細胞を回収した。54個のマイクロ・タイター・プレート(96ウエル−MTP)については、合計1430万の細胞(8継代)を480mLの培地に再び懸濁させた(細胞3,000/ウエルを有する100μLの培地に相当する)。残りの細胞は、増殖のために10cm細胞培養プレートに分配した(細胞500,000/プレート)。それらのプレートを一晩、37℃で、湿度95%およびCO 5%を有する雰囲気中でインキュベートして、細胞を培養プレートに付着させた。
MTP培地(243μL)をそのマイクロタイタープレートのウエルに添加した。試験化合物を解凍し、243μLの培地が入っているウエルの中で7.5μLの5mM 保存溶液を溶解して、150μMのマスター溶液を得た。そのマスター溶液から系列希釈物を作った。単一希釈段階間の時間をできる限り短く保った(一般には1秒未満)。
プレートを一晩、細胞培養インキュベーター内に保持した。翌日、10μLの10mM BSO溶液をそれらのウエルに添加して、1mMの最終BSO濃度を得た。48時間後、3つのプレートを位相差顕微鏡で検査して、0%対照中の細胞(ウエルE1−H1)が明確に死滅したことを検証した。すべてのプレートから培地を廃棄し、プレートを逆さにしてペーパータオルの上で穏やかに軽打することによって、残存する液を除去した。
その後、1.2μMのカルセインAMを含有する100μLのPBSをそれぞれのウエルに添加した。それらのプレートを50−70分間、室温でインキュベートした。その時間の後、PBSを廃棄し、プレートをペーパータオルの上で穏やかに軽打し、Gemini蛍光読み取り器で蛍光(それぞれ485nmおよび525nmの励起/放出波長)を読取った。データをMicrosoft Excel(EXCELは、スプレッドシートプログラムについてのMicrosoft Corporationの登録商標である)にインポートし、それぞれの化合物のEC50濃度を計算するために用いた。
化合物を3回試験し、すなわち実験を3回行い、繰り返すたびに細胞の継代数が1つ増した。
溶媒(DMSO、エタノール、PBS)は、試験した最高濃度(1%)でさえ、BSO処理していない細胞の生存率に対して有害な効果も及ぼさず、BSO処理した線維芽細胞に対して有益な影響も及ぼさなかった。自己蛍光を示した化合物はなかった。BSO処理していない線維芽細胞の生存率を100%として設定し、この値に相対して、BSO処理した細胞および化合物処理した細胞の生存率を計算した。
本発明の化合物は、それらが300nM未満のEC50でASDに対する保護を示す場合、活性であると考えられる。本発明の化合物を上記プロトコルを用いて試験し、それらは50nM活性を示した。
限定引用により本明細書において言及したすべての出版物、特許、特許出願および公開特許の開示は、それら全体が参照により本明細書に援用されている。
理解しやすいように例証および実施例によって上記本発明を相当詳細に説明したが、一定の小変更および変形が行われるであろうことは、当業者には明らかであろう。従って、上記説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。
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