EA028911B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Download PDF

Info

Publication number
EA028911B1
EA028911B1 EA201000756A EA201000756A EA028911B1 EA 028911 B1 EA028911 B1 EA 028911B1 EA 201000756 A EA201000756 A EA 201000756A EA 201000756 A EA201000756 A EA 201000756A EA 028911 B1 EA028911 B1 EA 028911B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
methyl
trimethyl
butanamide
dienyl
Prior art date
Application number
EA201000756A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000756A1 (ru
Inventor
Орион Д. Янковски
Кирон Е. Вессон
Пол Моллард
Уильям Д. Шрэдер
Original Assignee
Биоэлектрон Текнолоджи Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биоэлектрон Текнолоджи Корпорейшн filed Critical Биоэлектрон Текнолоджи Корпорейшн
Publication of EA201000756A1 publication Critical patent/EA201000756A1/ru
Publication of EA028911B1 publication Critical patent/EA028911B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/51—Acetal radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

В изобретении представлены способы лечения или подавления митохондриальных заболеваний, таких как атаксия Фридрайха (FRDA), наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON), митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактацидоз и инсульт (MELAS), синдром Кернса-Сэйра (KSS); а также соединения, применимые в способах настоящего изобретения, например производные 4-(п-хинолил)-2-гидроксибутанамида. Также раскрыты способы и соединения, применимые для лечения других нарушений, например бокового амиотрофического склероза (ALS), болезни Хантингтона, болезни Паркинсона и общего расстройства психологического развития, например аутизма. Также раскрыты энергетические биомаркеры, применимые для оценки метаболического состояния субъекта и эффективности лечения. Также раскрыты способы модулирования, нормализации или усиления энергетических биомаркеров, а также соединения, применимые для этих способов.

Description

настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а
К1, К2, и К3 независимо выбраны из водорода и С1-С6-алкила;
К4 представляет собой С1-С6-алкил;
К5 и К6 независимо выбраны из водорода, гидрокси, алкокси, С1-С4о-алкила, и арила; где алкильные и арильные группы могут быть необязательно замещены -ОК10, -СХ, -Р, -С1, -Вг, -I, -ХК10К10', оксо, С3-С6циклоалкил, арил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил, гетероциклил, -С(О)-К11, -С(О)-С0-С6-алкил-арил, -С(О)-О- К11, -С(О)-О-С0-С6- алкил-арил, -С(О)-Х-К11К11', -С(О)-Х-С0-С6- алкил-арил, -\-С(О)-Кн, -ΝС(О)-С0-С6- алкил-арил; где арильные, гетероарильные и гетероциклильные заместители необязательно дополнительно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6-галоалкилом, оксо, гидрокси, С1-С6-алкокси, -С(О)-С1С6-алкилом и -С(О)-О-С1-С6-алкилом; и где один из атомов углерода алкильных групп могут быть замещены на гетероатом, выбранный из О и Ν; или
К5 и К6 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-8-членный цикл, необязательно включающий один или несколько дополнительных, например, один, два или три атома N и О, и необязательно замещенные оксо, -ОК10, -СХ -Р, -С1, -Вг, -I, -ХК10К10', С1-С6алкилом, С1-С6-гидроксиалкилом; гидрокси-С1-С6-алкилом, -С(О)-Н, С(О)-С1-С6-алкилом, -С(О)-арилом, -С(О)-ОН или -С(О)-О-С1-С6-алкилом; или
К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Ν,Ν'- дизамещенный пиперазин, в котором азот в 4-положении замещен группой, идентичной замещающей группе в 1-ом положении, образуя соединение формулы 1аа, где К1, К2, К3 и К4 являются теми, которые были определены выше
К10 и К10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-галоалкила, арила, арил- С1-С6-алкила, гетероарила, гетероциклила, -С(О)-Н, -С(О)-С1-С6-алкила, -С(О)-арила и -С(О)-С1-С6-алкил-арила;
К11 и К11 выбраны из водорода и С1-С6-алкила;
при условии, что соединение не является Х-(6-амино-3-метил-2,4-диоксо-1-фенил-1,2,3,4тетрагидропиримидин-5-ил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамидом;
и его соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а,
где
К1, К2, и К3 выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклобутила, циклопропил-метила, метил-циклопропила, пентила, где точка присоединения пентильной группы к остатку молекулы может находиться при любом расположении на пентильном фрагменте, циклопентила, гексила, где точка присоединения гексильной группы к остатку молекулы может находиться при любом расположении на гексильном фрагменте и циклогексила; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а,
где
одной из групп К1, К2, и К3 является метил, а остальными группами являются атомы водорода. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где две
- 4 028911
из групп К1, К2, и К3 является метил, а остальной группой является водород. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы Та, где К1, К2, и К3 являются метилами; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где
К4 выбран из метила, этила, н-пропила, изопропила или циклопропила; а в другом варианте осуществления К4 представляет собой метил, и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К1, К2, К3 и К4 являются метилами; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где
К5 и К6 независимо выбраны из водорода и С1-С6-алкила, необязательно замещенного гидрокси, алкокси или -С(О)О-С1-С6 алкилом, и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где
К5 и К6 представляют собой независимо водород или С1 -С6-алкил, необязательно замещенный арилом; и соль, стереоизомер или смесь их стереоизомеров. В другом варианте осуществления одна из К5 и К6 представляет собой водород, а другая С1-С6-алкил, необязательно замещенный арилом; и соль, стереоизомер или смесь их стереоизомеров. В другом варианте осуществления К5 и К6 представляют собой водород; и соль, стереоизомер или смесь их стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где
К5 представляет собой водород, и К6 представляет собой незамещенный С1-С6-алкил, а в другом варианте осуществления К6 выбран из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, бутила, изобутила, 2-метилбутила и циклопропила; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где
К5 представляет собой водород, и К6 представляет собой С1-С6-алкил, замещенный гидрокси, алкокси или -С(О)О-С1-С6 алкилом; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 представляет собой водород, и К6 представляет собой С1-С6-алкил, замещенный гидроксигруппой; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 представляет собой водород, и К6 выбран из -(СН2)1-6 -ОН; 1гидроксипроп-2-ила и 2-гидроксипроп-1-ила; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 и К6 независимо выбраны из С1 -С6 алкила, замещенного гидроксилом; например К5 и К6 замещены гидроксиэтилом; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 представляет собой водород, а К6 независимо выбран из С1-С6 алкила, замещенного -ЫК10К10, где К10 и К10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-галоалкила, арила, арил- С1-С6-алкила, гетероарила, гетероциклила, -С(О)-Н, -С(О)-С1-С6-алкила, -С(О)-арила и -С(О)-С1-С6алкил-арила; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 представляет собой водород, а К6 независимо выбран из С1-С6 алкила, замещенного -ΝΗ2, -МН(С1-С6 алкила) или -Ы(С1-С6-акил)2, например, где К6 является диметиламиноалкилом; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя фармацевтически приемлемые соли соединений формулы 1а, где К5 представляет собой водород, и К6 представляет собой диметиламиноэтил; например соли гидрохлорид или мезилат.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой С1-С6 алкил, необязательно замещенный фенилом, например бензилом или фенилэтилом; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой С1-С6 алкил, необязательно замещенный гетероциклилом или гетероарилом; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой С1-С6 алкил, необязательно замещенный азотсодержащим гетероциклилом; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой С1-С6 алкил, необязательно замещенный пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой С1-С6 алкил, необязательно замещенный
- 5 028911
азотсодержащим гетероарилом, например, имидазолилом, пиридинилом, пирролилом и пиримидинилом; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы Ха, где К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой С1-С6 алкил, необязательно замещенный азотсодержащим гетероарилом, например, имидазол-1илом или пиридин-2-илом; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил, пиридин-2-илметил или 2-(пиридин-2ил)этил; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 представляет собой водород, а К6 представляет собой С1-С6 алкил, необязательно замещенный кислородсодержащим гетероциклом или гетероарилом, например тетрагидропиранилом, тетрагидрофуранилом, пиранилом, фуранилом, бензопиранилом или бензофуранилом; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 3-8-членный азотсодержащий гетероциклил, например азетидиновый, пирролидиновый, пиперидиновый, пиперазиновый, морфолиновый или азепановый цикл; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин-1-ил, 4гидроксипиперидин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-бензилпиперазин-1-ил и азепан-1-ил; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, где К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Ν,Ν'-дизамещенный пиперазин, в котором замещающая группа у азота в 4-положении, представляет собой группу, идентичную замещающей группе в 1-положении, образуя соединение формулы 1аа, где К1, К2, К3 и К4 являются таковыми, которые определены выше
и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя способ лечения или подавления митохондриальных заболеваний, модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров, нормализации одного или нескольких энергетических биомаркеров или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров введением терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы 1а, где К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из -С1-С4алкила; и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров, пролекарства, метаболиты, сольваты и их гидраты.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя способ лечения или подавления митохондриальных заболеваний, модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров, нормализации одного или нескольких энергетических биомаркеров или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров введением терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы 1а, где К1, К2, К3 и К4 независимо выбраны из -С1-С4алкила и К4 имеет (8) конфигурацию.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя соединения формулы 1а, выбранные из
- 6 028911
2-гидрокси-А-изопропил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
2-гидрокси-А-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамида;
2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
2-(4-(азепан-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
А-гексил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
7С-/ире/л-бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
2-гидрокси-?/,А,2-триметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
.А-этил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
А-бензил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
2-гидрокси-2-метил-7С-пропил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диени л)бутанамид а;
АС(циклопропилметил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоцикло гекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-2-метил-А-фенетил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекеа-1,4диенил)бутанамида;
2-гидрокси-Аг-(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоцикло гекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-А-изопентил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
Лг-циклопропил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
2-гидрокси-А-изобутил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
А-этил-2-гидрокси-А',2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
2-гидрокси-А-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-Аг-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-А-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-А-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
(Л)-2-гидрокси-А-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
(5)-2-гидрокси-А-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
Метил 2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамидо)ацетата;
А-(3-(1#-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-А-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-2-метил-А-(пиридин-2-ил)метил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-2-метил-А-(2-пиридин-2-ил)этил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-2-метил-А-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-А-(2- гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5- гриметил-3,6- 7 028911
диоксоцикл огекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-У-(6-гидроксигексил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1.4- диенил)бутанамида;
2-(3 -гидрокси-3 -метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
2-гидрокси-2-метил-У-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-2-метил-А-(3-морфолинопропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-?/-метокси-У,2-Диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
2-гидрокси-Л/?/-бис(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
А-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-У-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
У-(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4,1диил))бис(2,3,5-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона);
У-бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
2-гидрокси-А-(2-гидроксиэтил)-Лг,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
Л/А-диэтил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
/нре/н-бутил 2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамидо)этилкарбамат;
2-гидрокси-2-метил-?/-(пиридин-4-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-2-метил-Лг-(пиридин-3-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-2-метил-У-(3-(метилсульфонил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамидо)уксусной кислоты;
2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
2-(4-(4-фторпиперидин-1-ил)-3 -гидрокси-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
2-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3 -гидрокси-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса2.5- диен-1,4-диона;
/яре/и-бутил-4-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутаноил)пиперазин-1 -карбоксилата;
2-(4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
(7?)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
(5)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
2-(3-гидрокси-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5 - диен-1,4-диона;
2-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)3,5,6- триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
(/?)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
(5)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5 -диен-1,4-диона;
(7?)-2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
(5)-2-(3 -гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
75-(2-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамида;
Лг-(3-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса- 8 028911
1,4-диенил)бутанамида;
Н-(4-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамида;
А-(2-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамида;
А-(3-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамида;
А-(4-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамида;
2-гидрокси-А/-(4-метоксифенил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамида;
А-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
Х-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
Х-(2-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
Л/-(3-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
Лг-(4-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
А-(2-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-1риметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
Лг-(3-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
Л'-(4-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
и все соли, стереоизомеры, смеси стереоизомеров.
В других вариантах осуществления, в том числе любых из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение выбрано из группы, состоящей из наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (МЕККЕ); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза и инсульта (МЕЬА8); наследственной оптической нейропатии Лебера (ΕΗΟΝ); болезни Лейха; синдрома Кернса-Сэйра (Κδδ); атаксии Фридрайха (ЕА); других миопатий; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного канальцевого ацидоза; нейродегенеративных заболеваний; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; бокового амиотрофического склероза (ΑΕδ); заболеваний мотонейрона; других неврологических заболеваний; эпилепсии; генетических болезней; болезни Хантингтона; аффективных расстройств; шизофрении; биполярного расстройства; возрастных заболеваний; нарушений мозгового кровообращения, дегенерации желтого пятна; диабета и рака.
В другом варианте осуществления, в том числе любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является нарушением митохондриальной дыхательной цепи. В конкретном варианте осуществления нарушение митохондриальной дыхательной цепи представляет собой нарушение белковой дыхательной цепи. В другом конкретном варианте осуществления нарушение обусловлено дефицитом Сор10.
В другом варианте осуществления, в том числе любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение выбрано из группы, состоящей из группы наследственных митохондриальных заболеваний; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (МЕККЕ); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза и инсульта (ΜΕΕΑδ); наследственной оптической нейропатии Лебера (ΕΗΟΝ); болезни Лейха; синдрома Кернса-Сэйра (Κδδ); атаксии Фридрайха (ЕА).
В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является атаксией Фридрайха (ЕА). В другом варианте осуществления митохондриальное нарушение является наследственной оптической нейропатией Лебера (ΕΗΟΝ). В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является митохондриальной миопатией, энцефалопатией, лактацидозом и инсультом (ΜΕΕΑδ). В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является синдромом Кернса-Сэйра (Κδδ). В другом варианте осуществления митохондриальное нарушение является миоклонической эпилепсией с разорванными красными волокнами (МЕККЕ). В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является болезнью Паркинсона. В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является болезнью Хантингтона. В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, митохондриальное нарушение является боковым амиотрофическим склерозом (ΑΕδ). В еще одном варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, нарушения являются нарушениями мозгового кро- 9 028911
вообращения, например инсультом.
В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, соединения, описанные здесь, вводят субъектам, страдающим митохондриальным нарушением, для модулирования одного или нескольких различных энергетических биомаркеров, включающих в себя, но не ограниченных уровнем молочной кислоты (лактата), как во всем объеме крови, плазме, спинномозговой жидкости, так и в мозговой желудочковой жидкости; уровнем пировиноградной кислоты (пирувата), как во всем объеме крови, плазме, спинно-мозговой жидкости, так и в мозговой желудочковой жидкости; соотношением лактат/пируват, как во всем объеме крови, плазме, спинно-мозговой жидкости, так и в мозговой желудочковой жидкости; уровнем фосфокреатина, уровнем ΝΑΌΗ (ΝΑΌΗ+Η+) или ΝΑΌΡΗ (ΝΑΌΡΗ+Η+); уровнем ΝΑΌ или ΝΑΌΡ; уровнем АТФ; уровнем восстановленного коэнзима О (С°Огеб); уровнем окисленного коэнзима О (С°О°Х); уровнем общего коэнзима О (С°О'°'); уровнем окисленного цитохрома С; уровнем восстановленного цитохрома С; соотношением окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С; уровнем ацетоацетата; уровнем β-гидроксибутирата; соотношением ацетоацетат/β-гидроксибутират; уровнем 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ΘΗ6Ο); уровнем активных форм кислорода; поглощением кислорода (УО2), выходом диоксида углерода(УСО2), респираторным коэффициентом (УСО2/УО2) и для модулирования непереносимости физической нагрузки (или, наоборот, для модулирования выносливости к физической нагрузке) и для модулирования анаэробного порога. Энергетические биомаркеры могут быть определены во всем объеме крови, плазме, спинно-мозговой жидкости, спинно-желудочковой жидкости, артериальной крови, венозной крови или любой другой жидкости в организме, газа в организме или в другом биологическом образце, применимом для такого измерения. В одном из вариантов осуществления уровни меняют до значения в пределах приблизительно 2 стандартных отклонений от величины, характерной для здорового субъекта. В другом варианте осуществления уровни меняют до значения в пределах приблизительно 1 стандартного отклонения от величины, характерной для здорового субъекта. В другом варианте осуществления уровни в субъекте меняют по меньшей мере приблизительно на 10% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 20% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 30% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 40% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 50% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 75% выше или ниже уровня в субъекте перед модуляцией. В другом варианте осуществления уровни меняют по меньшей мере приблизительно на 100% выше или приблизительно на 90% ниже уровня в субъекте перед модуляцией.
В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления, соединения, описанные здесь, вводят субъектам, страдающим общим расстройством психологического развития, выбранным из аутистических заболеваний, нарушения Аспергера, детского дезинтегративного заболевания (СОО), болезни Ретта и общего расстройства психологического развития - иначе не указанного (ΡΌΌ-ΝΌ8). В другом варианте осуществления заболевание является аутистическим заболеванием.
В другом варианте осуществления, в том числе в любом из вышеописанных вариантов осуществления субъект или субъекты, в отношении которых осуществляют способ лечения или подавления митохондриального нарушения, модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров, нормализации одного или нескольких энергетических биомаркеров или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров, выбран из группы, состоящей из субъектов, подвергающихся сильной или продолжительной физической активности, субъектов с хроническими энергетическими проблемами; субъектов с хроническими респираторными проблемами; беременных женщин; беременных женщин в родильном отделении; новорожденных; недоношенных детей; субъектов, находящихся в чрезвычайных обстоятельствах, субъектов, находящихся в жарком климате; субъектов, находящихся в холодном климате; субъектов, находящихся в условиях с содержанием кислорода ниже средней величины, субъектов, находящихся в условиях с содержанием диоксида углерода выше средней величины; субъектов, находящихся в условиях с содержанием кислорода ниже средней величины, субъектов, находящихся в условиях с загрязнением атмосферного воздуха выше среднего уровня; пассажиров самолетов; бортпроводников; субъектов, находящихся в высокогорных условиях; субъектов, проживающих в городах с качеством воздуха ниже среднего уровня; субъектов, работающих в закрытых помещениях с ухудшенным качеством воздуха; субъектов с легочными заболеваниями; субъектов с более низким по сравнению со средним уровнем объемом легких; туберкулезных пациентов; пациентов с раком легких; пациентов с эмфиземой легких; пациентов с кистозным фиброзом; субъектов, восстанавливающихся после операции; выздоравливающих субъектов; престарелых субъектов; пожилых субъектов, испытывающих пониженную энергию; субъектов, страдающих хронической усталостью; субъектов, страдающих синдромом хронической усталости; субъектов, испытывающих острую травму; субъектов в шоке; субъектов, нуждающихся в не- 10 028911
отложном введении кислорода; субъектов, нуждающихся в постоянном введении кислорода или других субъектов с острой, хронической или постоянной потребностью в энергии, которые могут получать пользу от усиления энергетических биомаркеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя одно или несколько соединений формулы 1а и/или 1аа в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, носителем или транспортным средством.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя применение одного или нескольких соединений формулы 1а и/или 1аа для лечения митохондриальных заболеваний. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя применение одного или нескольких соединений формулы 1а и/или 1аа для изготовления медикаментов для применения в лечении митохондриальных заболеваний.
Для всех соединений и способов, описанных выше, может быть также использован при желании хинон в своей восстановленной (гидрохинонной) форме. Аналогично, гидрохинон может быть также использован при желании в своей окисленной (хинонной) форме.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Настоящее изобретение включает в себя соединения, применимые для лечения или подавления митохондриальных нарушений и способы применения таких соединений для модулирования энергетических биомаркеров. Здесь описаны более подробно редокс-активные лекарства для лечения или подавления митохондриальных заболеваний и связанные с ними аспекты настоящего изобретения.
Под "субъектом", "индивидуумом" или "пациентом" подразумевают индивидуальный организм, предпочтительно высокоорганизованный, более предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человек.
"Лечение" заболевания соединениями и способами, обсуждаемыми здесь, описывается как введение одного или нескольких соединений, обсуждаемых здесь, совместно или без дополнительных терапевтических агентов, чтобы излечить или устранить либо заболевание, либо один или несколько симптомов заболевания, или замедлить прогрессирование заболевания или одного или нескольких симптомов заболевания, или уменьшить тяжесть заболевания или одного или нескольких симптомов заболевания. "Подавление" заболевания соединениями и способами, обсуждаемыми здесь, описывается как введение одного или нескольких соединений, обсуждаемых здесь, совместно или без дополнительных терапевтических агентов, чтобы подавить клиническое проявление заболевания, или подавить проявление неблагоприятных симптомов заболевания. Различие между лечением и подавлением состоит в том, что лечение производят после того, как у субъекта проявляются неблагоприятные симптомы заболевания, в то время как подавление производят перед тем, как у субъекта проявляются неблагоприятные симптомов заболевания. Подавление может быть частичным, в значительной степени общим или общим. Поскольку многие митохондриальные заболевания являются наследственными, для идентификации пациентов при риске заболевания может быть использован генетический скрининг. Соединения и способы настоящего изобретения могут быть применены в отношении бессимптомных пациентов при риске развития клинических симптомов заболевания для предотвращения появления каких-либо неблагоприятных симптомов. "Терапевтическое применение" соединений, обсуждаемых здесь, описывается как применение одного или нескольких соединений, обсуждаемых здесь, для лечения или подавления заболевания, как описано выше. "Эффективное количество" соединения - это количество соединения, достаточное для модулирования, нормализации или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров (где модулирование, нормализация или усиление определены ниже). "Терапевтически эффективное количество" соединения - это количество соединения, введении которого в субъект достаточно для снижения или ликвидации или заболевания, или одного или нескольких симптомов заболевания, или замедления прогрессирования заболевания или одного или нескольких симптомов заболевания, или уменьшения тяжести заболевания или одного или нескольких симптомов заболевания, или подавления клинического проявления заболевания, или подавления неблагоприятных симптомов заболевания. Терапевтически эффективное количество может быть дано в одном или нескольких введениях. "Эффективное количество" соединения включают в себя как терапевтически эффективное количество, так и количество, эффективное для модулирования, нормализации или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров в субъекте.
"Модулирование" или "модулировать" энергетические биомаркеры обозначает изменение уровня энергетического биомаркера до желаемой величины или изменение уровня энергетического биомаркера в нужном направлении (например, в сторону увеличения или уменьшения). Модулирование может включать в себя, но не ограничиваться нормализацией и усилением, как определено ниже.
"Нормализация" или "нормализовать" энергетический биомаркер обозначает изменение уровня энергетического биомаркера от патологического значения до нормального значения, когда нормальное значение энергетического биомаркера может быть 1) уровнем энергетического биомаркера у здоровой персоны или субъекта или 2) уровнем энергетического биомаркера, который частично снимает один или несколько нежелательных симптомов у персоны или субъекта. То есть нормализовать энергетический биомаркер, подавленный на стадии заболевания, означает повысить уровень энергетического биомаркера в сторону нормального (здорового) значения или в сторону значения, которое частично снимает нежела- 11 028911
тельный симптом; нормализовать энергетический биомаркер, который повышен на стадии заболевания, означает снизить уровень энергетического биомаркера в сторону нормального (здорового) значения или в сторону значения, которое частично снимает нежелательный симптом.
"Усиление" или "усиливать" энергетические биомаркеры означает специально изменять уровень одного или нескольких энергетических биомаркеров в сторону как от нормального значения, так и от значения, предшествующего усилению, для достижения благоприятного или желаемогоэффекта. Например, в случае, когда субъекту требуется придать значительную энергию, желательно повысить уровень АТФ у этого субъекта выше нормального уровня АТФ у этого субъекта. Усиление может также оказать благоприятный эффект на субъект, страдающий от заболеваний и патологии, например митохондриального заболевания, при котором нормализацией энергетического биомаркера не может быть достигнут оптимальный результат для субъекта; в таких случаях, усиление одного или нескольких энергетических биомаркеров может быть благоприятным, например более высокий по сравнению с нормальными уровнями АТФ или для такого субъекта может быть благоприятным более низкий по сравнению с нормальными уровнями молочной кислоты (лактата).
Модулирование, нормализация или усиление энергетического биомаркера Коэнзима О означает модулирование, нормализацию или усиление варианта или вариантов Коэнзима О, являющегося доминирующим в представляющих интерес видовых признаках. Например, доминирующим вариантом Коэнзима О в человеке является Коэнзим 010. Если вид или субъект имеет более одного варианта Коэнзима 0, присутствующего в значительных количествах (т.е. присутствующего в количествах, которые при модулировании, нормализации или усилении могут оказывать благоприятное действие на вид или субъект), модулирование, нормализация или усиление Коэнзима 0 может относиться к модулированию, нормализации или усилению любого или всех вариантов Коэнзима О, присутствующих в этом виде или субъекте.
В то время как соединения, описанные здесь, могут встречаться и применяться как нейтральные (несолевые) соединения, перед описанием ставится цель включить все соли соединений, описанных здесь, так же, как и способы, в которых используются такие соли соединений. В одном из вариантов осуществления соли соединений содержат фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой такие соли, которые могут быть введены в качестве лекарств или лекарственных препаратов людям и/или животным и которые при введении сохраняют, по меньшей мере, частично биологическую активность свободного соединения (нейтрального соединения или несолевого соединения). Желаемая соль основного соединения может быть получена способами, известными специалистам в данной области, обработкой соединения кислотой. Примеры неорганических кислот включают в себя, но не ограничены хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой. Примеры органических кислот включают в себя, но не ограничены муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, гликолевой кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, бензойной кислотой, коричной кислотой, миндальной кислотой, сульфоновыми кислотами и салициловой кислотой. Соли основных соединений с аминокислотами, например соли аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты, могут быть также получены. Нужная соль кислого соединения может быть получена способами, известными специалистам в данной области техники, обработкой соединения основанием. Примеры неорганических солей кислых соединений включают в себя, но не ограничены солями щелочных металлов и солями щелочно-земельных металлов, например солями натрия, солями калия, солями магния и солями кальция; солями аммония и солями алюминия. Примеры органических солей кислых соединений включают в себя, но не ограничены солями прокаина, дибензиламина, Ν-этилпиперидина, Ν,Ν-дибензилэтилендиамина и триэтиламина. Соли кислых соединений с аминокислотами, например соли соли лизина, могут быть также получены. Аддитивные соли, особенно применимые для фармацевтических препаратов, описаны в статье Вегде δ.Μ. е! а1., "Фармацевтические соли," 1. РЬагт. δει. 1977 1аи; 66(1): 1-19.
Изобретение также включает в себя все стереоизомеры соединений, в том числе диастереомеры и энантиомеры. Изобретение также включает смеси стереоизомеров в любых соотношениях, в том числе, но не ограничивается рацемическими смесями.
Несмотря на то что стереохимия однозначно свидетельствует о структуре, структура предположительно включает в себя все возможные стереоизомеры изображенной структуры. Если стереохимия однозначно указывает на одну часть или части молекулы, но не на другую часть или части молекулы, структура предположительно включает в себя все возможные стереоизомеры для части или частей, которые стереохимия не может однозначно описать.
В целях изобретения соединения формулы I и все другие соединения, раскрытые здесь, как в общем, так и конкретно, включают в себя производные, в которых один или несколько атомов водорода замещены на изотоп водорода, например на дейтерий.
Предположительно "С1-С6-алкил" включает насыщенные линейные, разветвленные, циклические углеводороды, содержащие 1-6 атомов углерода или их комбинации. Примерами "С1-С6-алкила" являются метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобу- 12 028911
тил, циклопропил-метил, метил-циклопропил, пентил, где точка присоединения пентильной группы к остатку молекулы может находиться в любом месте пентильного фрагмента, циклопентил, гексил, где точка присоединения гексильной группы к остатку молекулы может находиться в любом месте пентильного фрагмента, и циклогексил.
"Галоген" или "гало" обозначает фтор, хлор, бром и иод.
"С1-С6-галоалкил" предположительно включает в себя любой С1-С6-алкильный заместитель, имеющий по меньшей мере один галогенный заместитель; галоген может быть присоединен валентной связью в любом месте С1-С6-алкильной группы. Несколько примеров С1-С6-галоалкила представляют собой -СРз, -СС1з, -СНР2, -СНС12, -С11Вг, -СН2Р, -СН2С1.
Термин "арил" предположительно включает в себя ароматические циклические углеводородные группы, содержащие от 6 до 20 атомов углерода, образующих один цикл (например, фенил) или множество конденсированных (слитых) циклов (например, нафтил или антрил).
Термин "болезнь Фридрайха" предположительно включает в себя и другие атаксии и также иногда относится к наследственной атаксии, семейной атаксии или сухотки Фридрайха.
Термины "гетероцикл", "гетероциклический", "гетероцикло" и "гетероциклил" предположительно включают в себя моновалентный, насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий один или несколько циклов, имеющих один, два, три или четыре гетероатома в цикле (выбранных из азота, кислорода и/или серы). Примеры гетероциклов включают в себя морфолин, пиперидин, пиперазин, тиазолидин, пиразолидин, пиразолин, имидазолин, пирролидин, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, хинукледин и т.п.
Термины "гетероарил" предположительно включает в себя моновалентный, ароматический, карбоциклический радикал, содержащий один или несколько циклов, включающих один, два, три или четыре гетероатома в цикле (выбранных из азота, кислорода и/или серы). Примеры гетероарилов включают в себя пиридин, пиразин, имидазолин, тиазол, изотиазол, пиразин, триазин, пиримидин, пиридазин, пиразол, тиофен, пиррол, пиран, фуран, индол, хинолин, хиназолин, бензимидазол, бензотиофен, бензофуран, бензоксазол, бензотиазол, бензотриазол, имидазопиридины, пиразолопиридины, пиразолопиразин, акридин, карбазол и т.п.
Термин "болезнь Паркинсона", (также называемый "Паркинсонизм" и "синдром Паркинсона") ("ΡΌ") предположительно включает в себя не только болезнь Паркинсона, но также вызванный действием лекарств Паркинсонизм и постэнцефалитный Паркинсонизм. Болезнь Паркинсона также известна как дрожательный паралич или дрожательный парез. Она характеризуется тремором, мышечной ригидностью и потерей постуральных рефлексов. Заболевание обычно медленно развивается с интервалами от 10 до 20 лет, протекая прежде, чем симптомы приведут к нетрудоспособности. Благодаря мимикрии проявлений болезни Паркинсона лечение животных метамфетамином или МРТР используют для создания моделей болезни Паркинсона. Такие модели на животных используют для оценки эффективности различных видов терапии болезни Паркинсона.
Заболевания, подверженные лечению или подавлению соединениями, и способы настоящего изобретения.
Считают, что ряд заболеваний обусловлены или усилены из-за митохондриальных нарушений и замедления энергетического процессинга, и могут вылечиваться или подавляться при использовании соединений и способов настоящего изобретения. Такие заболевания включают в себя, но не ограничиваются наследственными митохондриальными заболеваниями, например миоклонической эпилепсией с разорванными красными волокнами (МЕККР), митохондриальной миопатией, энцефалопатией, лактацидозом и инсультом (МЕЬЛ§), наследственной оптической нейропатией Лебера (БНОН также называемой болезнью Лебера, оптической атрофией Лебера (БОА) или оптической нейропатией Лебера (ЬОЫ), болезнью Лейха или синдромом Лейха, синдромом Кернса-Сэйра (Κδδ), атаксией Фридрайха (РА), другими миопатиями (в том числе кардиомиопатией и энцефаломиопатией), почечным канальцевым ацидозом, нейродегенеративными заболеваниями; болезнью Паркинсона; болезнью Альцгеймера; боковым амиотрофическим склерозом (АЬ§, также известным как болезнь Лоу Герига); заболеваниями мотонейрона; другими неврологическими заболеваниями, такими как эпилепсия; генетическими заболеваниями, например болезнью Хантингтона (которая также является нейрологическим заболеванием); аффективными расстройствами, например шизофренией и биполярным расстройством; нарушением мозгового кровообращения, например инсультом и некоторыми возрастными заболеваниями, особенно заболеваниями, при которых для лечения предложен СоО10. например дегенерация желтого пятна, диабет и рак. Митохондриальная дисфункция также участвует в экситоксическом, нейронном повреждении, повреждении сосудов мозга, например, связанном с судорогами, инсультом и ишемией. Митохондриальная дисфункция также имеет отношение к некоторым пациентам, страдающим заболеваниями, связанными с общим расстройством развития, выбранными из аутистических заболеваний, нарушения Аспергера, детского дезинтегративного заболевания (СОО), болезни Ретта и общего расстройства психологического развития иначе не указанного (Ρϋϋ-ΝΟδ) и тех нарушений, которые также лечат или подавляют использованием соединений и способов настоящего изобретения.
Клиническая оценка митохондриальной дисфункции и эффективности терапии.
- 13 028911
Для оценки метаболического состояния пациентов с митохондриальными нарушениями используют несколько легко поддающихся измерению клинических маркеров. Такие маркеры также могут быть использованы в качестве индикаторов эффективности данной терапии, поскольку уровень маркеров перемещается от патологичекого значения, соответствующего патологическому состоянию, до значения, соответствующего здоровому состоянию. Такие клинические маркеры включают в себя, но не ограничены одним или несколькими ранее описанными энергетическими биомаркерами, например уровнем молочной кислоты (лактата), как во всем объеме крови, плазме, спинно-мозговой жидкости, так и в церебральной желудочковой жидкости; уровнем пировиноградной кислоты (пирувата), как во всем объеме крови, плазме, спинно-мозговой жидкости, так и в церебральной желудочковой жидкости; соотношениями лактат/пируват, как во всем объеме крови, плазме, спинно-мозговой жидкости, так и в церебральной желудочковой жидкости; уровнями фосфокреатина, уровнями ΝΑΌΗ (ΝΑΌΗ+Η+) или ΝΛΌΡΗ (ΝΑΌΡΗ+Η+); уровнями ΝΑΌ или ΝΑΌΡ; уровнем АТФ; анаэробным порогом; уровнем восстановленного коэнзима О (СоО'е''); уровнем окисленного коэнзима О (СоО"''); общим уровнем коэнзима О (СоО'"1); уровнем окисленного цитохрома С; уровнем восстановленного цитохрома С; соотношением окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С; уровнем ацетоацетата, уровнем β-гидроксибутирата, соотношением ацетоацетат/β-гидроксибутират, уровнем 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ΘΗΌ); уровнем форм реакционноспособного кислорода и уровнем поглощения кислорода (УО2), уровнем выделения диоксида углерода (УСО2) и дыхательным коэффициентом (УСО2/УО2). Некоторые из этих клинических маркеров определяют по стандартной методике в научных физиологических лабораториях и обеспечивают подходящую оценку метаболического состояния субъекта. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения уровень одного или нескольких энергетических биомаркеров у пациентов, страдающих митохондриальными заболеваниями, например атаксией Фридрайха, наследственной оптической нейропатией Лебера, ΜΕΤΑδ или Κδδ улучшается в пределах двух стандартных отклонений от среднего уровня у здоровых субъектов. Непереносимость физической нагрузки может быть также использована в качестве индикатора эффективности данной терапии, поскольку улучшение в переносимости физической нагрузки (т.е. уменьшение непереносимости физической нагрузки) указывает на эффективность данной терапии.
Некоторые метаболические биомаркеры были уже использованы для оценки эффективности Сорю. и за такими метаболическими биомаркерами может осуществляться контроль как за энергетическими биомаркерами для использования в способах настоящего изобретения. Пируват, продукт анаэробного метаболизма глюкозы, удаляют восстановлением до молочной кислоты в анаэробных условиях или при окислительном метаболизме, который зависит от функциональной митохондриальной дыхательной цепи. Дисфункция дыхательной цепи может привести к неадекватному выведению лактата и пирувата из циркуляции и наблюдаются повышенные соотношения лактат/пируват в митохондриальных цитопатиях (см. δοΓίνοΓ С.К.., ТЬе те!аЬоЬс ап' то1еси1аг Ьа8е8 о£ 1иЬегЪе' Фкеаке, 7Ш е'., Νο\ν Уогк: МсСгау-ΗίΙΙ, ИсаИН Рго£е88ЮИ8 ОМзюп, 1995; ап' МипшсЬ е! а1., 1. 1пЬетЬ. Ме!аЬ. Όίδ. 15(4):448-55 (1992)). Следовательно, соотношение лактата/пирувата в крови (СЬапо! е! а1., ΑιόΙι. Ра!Ьо1. ЬаЬ. Ме'. 118(7):695-7 (1994)) широко используют в качестве неинвазивного теста для определения митохондриальных цитопатий (см. опять δ^ί\ΌΓ С.К.., ТЬе те!аЬоЬс ап' то1еси1аг Ьазез о£ тЬегЬе' Фвеазе, 7!Ь е'., Νν Уогк: ΜсС^аν-Η^11. таЬЬ Рго£е88юп8 ОМзюп, 1995; и МипшсЬ е! а1., 1. ШЬетЬ. Ме!аЬ. Όίδ. 15(4):448-55 (1992)) и токсических митохондриальных миопатий (СЬапо! е! а1., ΑΓίΠΓίΙίδ КЬеит. 37(4):583-6 (1994)). Изменения в редокссостоянии митохондрии печени могут быть исследованы измерением артериального соотношения кетонных тел (ацетоацетатф-гидроксибутират: ΑΚΒΚ) (Ие'а е! а1., 1. Сат'ю1. 29(2):95-102 (1997)). Почечную экскрецию 8 гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ОШО) часто используют в качестве биомаркера для оценки степени восстановления ΚΌδ-индуцированного повреждения ДНК как в клинических, так и в производственных ситуациях (ЕгЬо1а е! а1., ΡΕΒδ Ьей. 409(2):287-91 (1997); Чоп'а е! а1., Ьеик. Ке8. 24(6):461-8 (2000); Рйдет е! а1., Ртее Ка'ю. Ке8. 35(3):273-80 (2001); К1т е! а1. Епупоп таЬЬ Рег8рес! 112(6):666-71 (2004)).
Магнитно-резонансная спектроскопия (МК5) применима для диагностики митохондриальной цитопатии путем демонстрации увеличения спинно-мозговой жидкости (Τ'δΡ) и лактата кортикального белого вещества при использовании протонного МК5 (1Н-МК5) (КаиТтапп е! а1., №иго1оду 62(8): 1297-302 (2004)). Фосфорный МК5 (31Р-МК5) используют для демонстрации низких уровней кортикального фосфокреатина (РСг) (Ма11Ье\У8 е! а1., Αии. №иго1 29(4):435-8 (1991)), и замедления кинетики восстановления РСг в скелетных мышцах при последующей тренировке (МайЬеУ8 е! а1., Αии. №ито1. 29(4):435-8 (1991); ВатЫтоЬ е! а1., 1. №шо1. 242(7):472-7 (1995); РаЬп/ι е! а1., 1. №иго1. 8ά. 137(1):20-7 (1996)). Низкий РСг скелетных мышц подтвержден у пациентов с митохондриальной цитопатией прямыми биохимическими измерениями.
Особенно полезна в качестве оценки и средства для тестирования при митохондриальной цитопатии нагрузочная проба. Одним из отличительных признаков, характеризующих митохондриальные миопатии, является максимальное восстановление поглощения кислорода всем телом (УО2тах) (Таша88а1о е! а1., Вташ 126 (Р! 2):413-23 (2003)). Учитывая, что УО2тах определяется разностью в систолическом
- 14 028911
объеме крови (Ос) и экстрагированием периферического кислорода (общего артериально-венозного содержания кислорода), некоторые митохондриальные цитопатии оказывают влияние на сердечную функцию, где снабжение может изменяться; однако большая часть митохондриальных цитопатии проявляет характерный дефицит периферического экстрагирования кислорода (А-УО2 разность) и повышенного снабжения кислородом (гиперкинетическая циркуляция) (Та1уа88а1о е! а1., Вгат 126 (Ρΐ 2):413-23 (2003)). Это может проявляться в отсутствии дезоксигенации венозной крови, индуцируемой физической нагрузкой, прямыми измерениями равновесия АУ (Тауа88а1о е! а1., Апп. Ыеиго1. 51(1):38-44 (2002)) и неинвазивно спектроскопией в ближней инфракрасной области (Ьупсй е! а1., Ми8с1е Ыетуе 25(5):664-73 (2002); уап ВеекуеЙ е! а1., Апп. №ито1. 46(4):667-70 (1999)).
Некоторые из таких энергетических биомаркеров описаны более подробно следующим образом. Следует подчеркнуть, что хотя некоторые энергетические биомаркеры описаны и перечислены здесь, настоящее изобретение не ограничивается модулированием, нормализацией или усилением только этих перечисленных энергетических биомаркеров.
Уровень молочной кислоты (лактата).
Митохондриальная дисфункция обычно приводит к аномальному уровню молочной кислоты, в то время как уровень пирувата увеличивается и пируват превращается в лактат для поддержания функциональной активности гликолиза. Митохондриальная дисфункция может также приводить к аномальным уровням ΝΑΌΗ+Η+, ΝΑΌΡΗ+Η+, ΝΑΌ, или ΝΑΌΡ, в то время как восстановленные никотинамидадениндинуклеотиды неэффективно участвуют в дыхательной цепи. Уровень лактата может быть измерен сбором образцов соответствующих физиологических жидкостей, например общей крови, плазмы или спинно-мозговой жидкости. Используя магнитный резонанс, уровень лактата может быть измерен, по существу, в любом желаемом объеме тела, например в мозгу.
Количественное определение мозгового лактацидоза с использованием магнитного резонанса у МЕЬА§ пациентов описано у КаиГтапп е! а1., №иго1оду 62(8): 1297 (2004). Значения уровней молочной кислоты в латеральных желудочках мозга представлены для двух мутаций, возникающих в МЕЬА§, А3243О и А8344О. Общая кровь, плазма и уровень лактата спинно-мозговой жидкости могут быть измерены при помощи коммерчески доступного оборудования, например ΥδΙ 2300 §ТАТ Р1и8 О1исо8е & Ьас1а1е Апа1у/ег (ΥδΙ ЫГе 8шепсе8, ОЫо).
Уровни КАЭ. \А1Ж \А1)11 и КАПРИ.
Количественное определение КАИ, КАИР, КАОИ (КАИГО^) или КАЭРИ (КАИРГО^) может быть проведено при помощи различных флуоресцентных, ферментативных или электрохимических способов, например электрохимического анализа, описанного в И8 2005/0067303.
Поглощение кислорода (νθ2 или УО2), продукция диоксида углерода (уСО2 или УСО2) и респираторный коэффициент (УСО2/УО2).
уО2 обычно измеряют как в состоянии покоя (покоящийся уО2), так и при максимальной интенсивности физической нагрузки (уО2 тах). Оптимально измеряют оба значения. Однако для значительно недееспособных пациентов измерение уО2 тах может оказаться невыполнимым. Измерение обоих форм уО2 может быть легко выполнимо при использовании стандартного оборудования от различных фирм, например Когг Мейюа1 Тесйпо1о§1е8, 1пс. (8аЙ Ьаке Сйу, Шай). УСО2 также может быть легко измерен, и соотношение УСО2 к УО2 в тех же самых условиях (УСО2/УО2, как в состоянии покоя, так и при максимально интенсивной физической нагрузке) обеспечивает респираторный коэффициент (ВО).
Окисленный цитохром С, восстановленный цитохром С и соотношение окисленного цитохрома С к восстановленному цитохрому С.
Параметры цитохрома С, например уровень окисленного цитохрома С (Су! Сох), уровень восстановленного цитохрома С (Су! Сгей) и соотношение окисленного цитохрома С к восстановленному цитохрому (Су! Сох)/(Су! Сгей), может быть измерено ш у1уо спектроскопией в ближней инфракрасной области (см., например, Во1Ге Р., "1п у1уо пеагчпГтатей 8рес!го8сору," Аппи. Веу. Вютей. Епд. 2:715-54 (2000) и §!тап§тап е! а1., "Коп-шуа81уе пешштадтд И8Ш§ пеаг-ййгагей Идй!" Вю1. Р8усЫайу 52:679-93 (2002).
Толерантность к физической нагрузке/нетолерантность к физической нагрузке.
Толерантность к физической нагрузке определяют как "пониженную способность проводить работы, которые включают динамическое движение больших скелетных мышц, вызываемую симптомами одышки или усталости" (Рта е! а1., Сйси1а!юп 107:1210 (2003)). Нетолерантность к физической нагрузке часто сопровождается миоглобинурией, обусловленной нарушением мышечной ткани и последующей экскрецией мышечного миоглобина в мочу. Могут быть использованы различные единицы измерения нетолерантности к физической нагрузке, например время, затраченное на прогулку или пробежку на "бегущей дорожке" до изнеможения, время, затраченное на тренировочный велосипед (стационарный велосипед) до изнеможения и т. д. Лечение соединениями или способами настоящего изобретения может привести приблизительно к 10% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке (например, приблизительно к 10% или большему увеличению времени до изнеможения, например, от 10 до 11 мин), приблизительно к 20% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке, приблизительно к 30% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке, приблизительно к 40% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке, приблизительно к 50% или боль- 15 028911
шему улучшению толерантности к физической нагрузке, приблизительно к 75% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке, приблизительно к 100% или большему улучшению толерантности к физической нагрузке. Наряду с тем что толерантность к физической нагрузке, в строгом смысле, не является энергетическим биомаркером, в целях настоящего изобретения модуляция, нормализация или усиление энергетических биомаркеров включают в себя модуляцию, нормализацию или усиление толерантности к физической нагрузке.
Аналогично, тесты на нормальные и аномальные значения уровня пировиноградной кислоты (пирувата, соотношения лактат/пируват, уровней АТР, анаэробного порога, уровней восстановленного коэнзима О (Сο^^еа), уровней фосфокреатина, уровней восстановленного коэнзима О (Сο^^еа), уровней окисленного коэнзима Р (Сο^οx), уровней общего коэнзима Р (Сο^ΐοΐ), уровней окисленного цитохрома С, уровней восстановленного цитохрома С, соотношения окисленного цитохрома С/восстановленному цитохрому С, уровней ацетоацетата, уровней β-гидроксибутирата, соотношения ацетоацетат/βгидроксибутират, уровней 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ΘΗάΘ) и уровней активных форм кислорода известны в данной области техники и могут быть использованы для оценки эффективности и способов настоящего изобретения (для целей настоящего изобретения модулирование, нормализация или усиление энергетических биомаркеров включает в себя модулирование, нормализацию или повышение анаэробного порога.)
Таблица, приведенная ниже, иллюстрирует тот факт, что различные дисфункции могут оказывать влияние на биохимию и энергетические биомаркеры. Она также указывает на то, что физическое воздействие (например, симптом заболевания или другое воздействие дисфункции) обычно связано с данной дисфункцией. Следует отметить, что любой из энергетических биомаркеров, перечисленных в таблице, вместе с энергетическими биомаркерами приведены в других местах, может быть также подвергнут модуляции, усилению или нормализации соединениями и способами настоящего изобретения. 1<О - респираторный коэффициент; ВМК - основная метаболическая скорость; ΗΚ (СО) - частота сердечных сокращений (объемная скорость кровотока сердца); Т - температура тела (предпочтительно измеренная как внутренняя температура); АТ - анаэробный порог; рН - рН крови (венозной и/или артериальной).
Место дисфункции Биохимическое событие Определяемый энергетический биомаркер Физический эффект
Дыхательная цепь ΤΝΑϋΗ Δ лактат, Δ соотношение лактат: пируват и Δ соотношение ацетоацетат: βгидроксибутират Метаболическая дискразия & усталость
Дыхательная цепь | Н+ градиент ΔΑΤΡ Дисфункция, зависящая от органа
Дыхательная цепь | Избыточный выброс электронов Δ УО2, КО, ВМК, ΔΤ, АТ, рН Метаболическая дискразия & усталость
Митохондрии & цитозоль 4 АТР, ι νο2 Δ Работа, ΔΗΚ (СО) Нетолерантность к физической нагрузке
Митохондрии & цитозоль 4 АТР АРСг Нетолерантность к физической нагрузке
Дыхательная цепь 1 Су! Сох/Кей Δλ~700-900 нм (спектроскопия в ближней инфракрасной области) Нетолерантность к физической нагрузке
Промежуточный метаболизм 4 Катаболизм ΔΟ 4-Меченные субстраты Метаболическая дискразия & усталость
Дыхательная цепь 4 Избыточный выброс электронов Δ Объединённый УО2 Метаболическая дискразия & усталость
Митохондрии & цитозоль Место дисфункции Митохондрии & цитозоль Митохондрии & цитозоль Митохондрии & цитозоль "[Окислительный стресс Биохимическое событие 4 Окислительный стресс Окисление нуклеиновой кислоты Липидное окисление Δ Токоферол & Токотриенолы, СоОЮ, докозагексаеновая кислота Определяемый энергетический биомаркер Δ Глутатионвос Δ 8-гидрокси-2дезоксигуанозин Δ Изопростан(ы), эйказаноиды Неопределён Физический эффект Неопределён Неопределён Неопределён
Клеточные мембраны Липидное окисление Δ Этан (дыхание) Неопределён
Клеточные мембраны Липидное окисление Δ Малоновый диальдегид Неопределён
Лечение субъекта, страдающего от митохондриального заболевания, в сочетании со способами настоящего изобретения может послужить стимулом к уменьшению или ослаблению симптомов у субъекта, например останавливать дальнейшее развитие заболевания.
Частичное или полное подавление митохондриального заболевания может привести к ослаблению тяжести одного или нескольких симптомов, которые иначе могли бы проявляться. Например, частичное подавление МЕЬАЗ может приводить к уменьшению числа эпизодов, подобных инсульту или припадкам.
- 16 028911
Каждое или любое сочетание энергетических биомаркеров, описанное здесь, обеспечивает удобные измеряемые реперы, при помощи которых определяют эффективность лечения или подавляющей терапии. Кроме того, другие энергетические биомаркеры известны специалистам в данной области техники и могут быть мониторированы для оценки эффективности лечения или подавляющей терапии.
Использование соединений для модуляции энергетических биомаркеров.
Помимо мониторинга энергетических биомаркеров для оценки состояния лечения или подавления митохондриальных заболеваний соединения настоящего изобретениямогут быть использованы для субъектов или пациентов для модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров. Модулирование энергетических биомаркеров может быть проведено для нормализации энергетических биомаркеров в субъекте или для усиления энергетических биомаркеров в субъекте.
Нормализация одного или нескольких энергетических биомаркеров определяется или как восстановление уровня одного или нескольких таких энергетических биомаркеров до нормального уровня или близкого к нормальному уровню у субъекта, у которого уровни одного или нескольких энергетических биомаркеров обнаруживают патологические отличия от нормальных уровней (т.е. уровней у здоровых субъектов) или как изменение уровней одного или нескольких энергетических биомаркеров для уменьшения патологических симптомов у субъекта. В зависимости от природы энергетического биомаркера такие уровни могут иметь измеряемые значения выше или ниже нормального значения. Например, патологический уровень лактата обычно выше уровня лактата у нормальной (т.е. здоровой) персоны, и уменьшение уровня может быть желательным. Патологический уровень АТФ обычно ниже уровня АТФ у нормальной (т.е. здоровой) персоны и увеличение уровня может быть желательным. Соответственно нормализация энергетических биомаркеров может включать в себя восстановление уровня энергетических биомаркеров приблизительно по меньшей мере в пределах до двух стандартных отклонений от нормального уровня у субъекта, более предпочтительно по меньшей мере в пределах до одного стандартного отклонения от нормального уровня у субъекта, по меньшей мере в пределах до одной второй стандартного отклонения от нормального уровня или по меньшей мере в пределах до одной четвертой стандартного отклонения от нормального уровня.
Увеличение уровня одного или нескольких энергетических биомаркеров определяется как изменение существующих в настоящее время уровней одного или нескольких энергетических биомаркеров у субъекта до уровня, который обеспечивает благоприятные или желательные эффекты для данного субъекта. Например, персона, которая испытывает невероятные усилия или продолжительную интенсивную физическую активность, например восхождение на горы, может извлечь пользу из повышенного уровня АТФ или пониженного уровня лактата. Как описано выше, нормализация энергетических биомаркеров не может достигать оптимального состояния у субъекта с митохондриальным заболеванием, и такие субъекты могут также извлекать пользу из усиления энергетических биомаркеров. Примеры субъектов, которые извлекают пользу из повышенных уровней одного или нескольких энергетических биомаркеров, включают в себя, но не ограничиваются субъектами, испытывающими невероятные усилия или продолжительную интенсивную физическую активность, субъектами с хроническими энергетическими проблемами или субъектами с хроническими респираторными проблемами. Такие субъекты включают в себя, но не ограничиваются беременными женщинами, особенно беременными женщинами во время родов; новорожденными, особенно недоношенньми новорожденными; субъектами, поставленными в чрезвычайные обстоятельства, например в условия жаркого климата (температуры, обычно превышающие приблизительно 85-86°Р или приблизительно 30°С в течение приблизительно 4 ч ежедневно или более), в условия холодного климата (температуры обычно ниже приблизительно 32°Р или приблизительно 0°С в течение приблизительно 4 ч ежедневно или более), или в условиях с более низким по сравнению со средним уровнем содержанием кислорода, более высоким по сравнению со средним уровнем содержанием диоксида углерода или с более высоким по сравнению со средним уровнем загрязнением воздуха (пассажиры самолета, бортпроводники, субъекты, находящиеся на возвышенности, субъекты, проживающие в городах с более низким по сравнению со средним значением качеством воздуха, субъекты, работающие в замкнутом пространстве с ухудшенным качеством воздуха); субъекты с легочными заболеваниями или с более низкой по сравнению со средним значением объема легких, например пациенты, страдающие туберкулезом, пациенты, страдающие раком легких, пациенты, страдающие эмфиземой, и пациенты, страдающие муковисцидозом; субъекты, выздоравливающие после операции или болезни; лица пожилого возраста, в том числе лица пожилого возраста, страдающие пониженной энергией; субъекты, страдающие хронической усталостью, в том числе синдромом хронической усталости; субъекты, претерпевающие острые травмы; субъекты, находящиеся в шоке; субъекты, требующие экстренного введения кислорода; субъекты, требующие постоянного введения кислорода, или субъекты с неотложным, хроническим или непрерывным потреблением энергии, которые могут извлечь пользу из усиления энергетических биомаркеров.
Соответственно, когда повышение уровня одного или нескольких энергетических биомаркеров благоприятно для субъекта, усиление одного или нескольких энергетических биомаркеров может включать в себя повышение уровня соответствующего энергетического биомаркера или энергетических биомарке- 17 028911
ров приблизительно по меньшей мере выше одной четвертой от стандартных отклонений от нормального уровня, приблизительно по меньшей мере выше одной второй от стандартного отклонения от нормального уровня, приблизительно по меньшей мере выше одного стандартного отклонения от нормального уровня или приблизительно по меньшей мере выше двух стандартных отклонений от нормального уровня. Альтернативно,уровень одного или нескольких энергетических биомаркеров может быть повышен приблизительно по меньшей мере на 10% выше уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 20% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 30% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 40% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 50% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 75% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, или приблизительно по меньшей мере на 100% выше уровня субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением.
Когда желательно понижение уровня одного или нескольких энергетических биомаркеров для усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров, уровень одного или нескольких энергетических биомаркеров может быть понижен на величину, приблизительно по меньшей мере равную одной четвертой от стандартных отклонений от нормального уровня, приблизительно по меньшей мере равную одной второй от стандартных отклонений от нормального уровня, приблизительно по меньшей мере равную одному стандартному отклонению от нормального уровня, приблизительно по меньшей мере равную двум стандартным отклонениям от нормального уровня. Альтернативно, уровень одного или нескольких энергетических биомаркеров может быть понижен приблизительно по меньшей мере на 10% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 20% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 30% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 40% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 50% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, приблизительно по меньшей мере на 75% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением, или приблизительно по меньшей мере на 90% ниже уровня у субъекта, соответствующего одному или нескольким энергетическим биомаркерам перед повышением.
Использование соединений в научно-исследовательских применениях, экспериментальных системах и анализах.
Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для применения в научных исследованиях. Они могут быть использованы в экспериментах ίη νίΐτο, ίη νίνο или ех νίνο для модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров в экспериментальной системе. Такими экспериментальными системами могут быть образцы клеток, образцы тканей, компоненты клеток или смеси компонентов клеток, частичные органы, целые органы или организмы. Хотя бы одно из соединений формулы 1а и 1аа может быть использовано в экспериментальных системах или в научноисследовательских применениях. Такие научно-исследовательские применения могут включать в себя, но не ограничиваться использованием в качестве аналитических реагентов для выяснения биохимических путей метаболизма или для оценки влияния других агентов на метаболическое состояние экспериментальной системы в присутствии/отсутствие одного или нескольких соединений настоящего изобретения.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть использованы в биохимических тестах или анализах. Такие тесты могут включать в себя инкубацию одного или нескольких соединений настоящего изобретения вместе с тканью или образцом клетки у субъекта для оценки потенциальной реакции субъекта (или реакции конкретной субпопуляции субъектов) на введение указанных одного или нескольких соединений или для определения, какое соединение настоящего изобретения оказывает оптимальный эффект на конкретный субъект или конкретную субпопуляцию субъектов. Один из таких тестов или анализов включает в себя 1) получение образца клеток или образца ткани от субъекта, на которых может быть проведена модуляция одного или нескольких энергетических биомаркеров; 2) введение одного или нескольких соединений настоящего изобретения в образец клетки или образец ткани и 3) определение количества модуляций одного или нескольких энергетических биомаркеров после введения одного или нескольких соединений в сравнении со статусом энергетического биомаркера перед введением одного или нескольких соединений. Другой подобный тест или анализ включает в себя 1) получение образца клеток или образца ткани от субъекта, на которых может быть проведена модуляция одного или нескольких энергетических биомаркеров; 2) введение по меньшей мере двух соединений настоящего
- 18 028911
изобретения в образец клетки или образец ткани; 3) определение количества модуляций одного или нескольких энергетических биомаркеров после введения по меньшей мере двух соединений в сравнении со статусом энергетического биомаркера перед введением, по меньшей мере, соединений и 4) выбор соединения для использования при лечении, подавлении или модуляции, основанном на количестве модуляций, определенных на стадии 3).
Фармацевтические композиции
Соединения, описанные здесь, могут создаваться как фармацевтические композиции, в рецептуру которых входят такие добавки, как фармацевтически приемлемые эксципиенты, фармацевтически приемлемые носители и фармацевтически приемлемые наполнители. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители и наполнители включают в себя участвующие в композиции агенты и модификаторы доставки лекарственных средств и усилители, например фосфат кальция, стеарат магния, тальк, моносахариды, дисахариды, крахмал, желатину, целлюлозу, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, декстрозу, гидроксипропил-в-циклодекстрин, поливинилпирролидон, низкоплавящиеся воски, ионообменные смолы и т.п., а также комбинации из любых двух или нескольких компонентов. Другие подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты описаны в "Рет1пд1оп'5 РЬагтасеийса1 8с1епсе8," Маек РиЬ. Со., №» 1ег§еу (1991), и "КеттдХоп: Тке 8е1епее апд Ргасйсе οί Ркагтасу," Ырршсой УПкатз & ХУПкиш. РЫ1аде1рЫа, 201к едйюп (2003) и 2151 едйюп (2005), включенные сюда в виде ссылок.
Фармацевтическая композиция может содержать лекарственное средство в дозах на один прием, где однократная доза представляет собой дозу, достаточную для проявления терапевтического или супрессивного эффекта или количество, эффективное для модулирования, нормализации или усиления энергетического биомаркера. Однократная доза может быть достаточной в качестве единичной дозы для проявления терапевтического или супрессивного эффекта или представлять собой количество, эффективное для модулирования, нормализации или усиления энергетического биомаркера. Альтернативно, однократная доза может быть дозой, периодически вводимой в ходе лечения или подавления нарушения или для модуляции, нормализации или усиления энергетического биомаркера.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения могут находиться в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения, в том числе, например, в растворе, суспензии или эмульсии. Жидкие носители обычно используют для приготовления растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие носители, которые намереваются использовать на практике настоящего изобретения, включают в себя, например, воду, солевой раствор, фармацевтически приемлемый органический растворитель(и), фармацевтически приемлемые масла или жиры и т.п., а также смеси двух или большего количества компонентов. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтически приемлемые добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, питательные вещества, буферы, консерванты, суспендирующие агенты, загустители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и т.п. Подходящие органические растворители включают в себя, например, одноатомные спирты, например этанол, и многоатомные спирты, например гликоли. Подходящие масла включают в себя, например, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло и т.п. Для парэнтерального введения носителем может быть также сложный эфир жирной кислоты, например этилолеат, изопропилмиристат и т.п. Композиции настоящего изобретения могут также находиться в форме микрочастиц, микрокапсул, липосомальных инкапсулатов и т.п., а также в виде комбинаций любых двух или большего числа компонентов.
Может быть использовано пролонгированное действие или системы контролируемой доставки лекарственных веществ, например диффузионно контролируемые матричные системы или эродируемые системы, как описано, например, в: Ьее, "БйкЫоп-СоШгоПед Майт\ 8у§1ет8", рр. 155-198 и Коп апд Ьапдег, "Егод1Ь1е 8у§1ет8", рр. 199-224, ш "Тгеайке оп Соп1го11ед Эгид Бекуегу", А. Кудошеш Ед., Магсе1 Беккег, 1пс., Νρ» Уогк 1992. Матрица может быть, например, биодеградируемым материалом, который может спонтанно разрушаться ш 5йи и ш у1уо, например, при гидролизе или ферментативном расщеплении, например, протеазами. Системы доставки могут, например, представлять собой встречающиеся в природе или синтетические полимеры и сополимеры, например, в виде гидрогеля. Типичные полимеры с расщепляемыми связями включают в себя сложные полиэфиры, полиортоэфиры, полиангидриды, полисахариды, поли(фосфоэфиры), полиамиды, полиуретаны, поли(имидокарбонаты) и поли(фосфазены).
Соединения настоящего изобретения могут быть введены энтерально, перорально, парэнтерально, подъязычно, при помощи ингаляций (например, в виде аэрозолей или спреев), ректально или местно в виде дозированной формы для однократного введения, содержащей стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители по желанию. Например, подходящие способы введения включают в себя пероральное, подкожное, трансдермальное, трансмукозальное, ионтофоретическое, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутриносовое (например, через слизистую оболочку носа), субдуральное, ректальное, желудочно-кишечное и т.п. введение и введение непосредственно к специфическому или пораженному органу или ткани. Для доставки к центральной нервной системе может быть использовано спинно-мозговое и эпидуральное введение или введение в желудочек головного мозга. Местное введение может также включать в себя использование
- 19 028911
трансдермальных бляшек или ионтофоретических устройств. Термин парэнтеральное в используемом здесь контексте включает в себя подкожные инъекции, способы внутривенных, внутримышечных, подложечных инъекций или вливаний. Соединения смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и наполнители, подходящими для желаемого способа введения. Пероральное введение является предпочтительным способом введения и композиции, подходящие для перорального введения, являются предпочтительными композициями. Соединения, описанные здесь для применения, могут быть введены в твердой форме, в жидкой форме, в форме аэрозоля или в форме таблеток, пилюль, порошкообразных смесей, капсул, гранул, инъекционных препаратов, кремов, растворов, свечей, клизм, спринцевания толстой кишки, эмульсий, дисперсий, пищевых смесей и в других подходящих формах. Соединения могут быть также введены в форме липосомных композиций. Соединения могут быть также введены в виде пролекарств, когда пролекарство претерпевает трансформацию внутри больного в форму, являющуюся терапевтически эффективной. В настоящей области знаний известны также и другие способы введения.
Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть произведены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные инъецируемые препараты могут также быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксичном парэнтеральном разбавителе или растворителе, например в растворе пропиленгликоля. В качестве приемлемых транспортных средств и растворителей могут быть использованы вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспензионной среды. С этой целью может быть использовано любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, например олеиновая кислота.
Твердые лекарственные формы для перорального введения могут включать в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошкообразные смеси и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный компонент может быть смешан по меньшей мере с одним инертным разбавителем, например сахарозой, лактозой или крахмалом. Такие лекарственные формы могут также содержать дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например смазывающие вещества, например стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Таблетки и пилюли могут быть дополнительно получены в кишечно-растворимой оболочке.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, например воду. Такие композиции могут также содержать адъюванты, например увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, циклодекстрины и подсластители, ароматизаторы и отдушивающие агенты.
Соединения настоящего изобретения могут быть также введены в форме липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных соединений. Липосомы образуются из моно-и мультиламеллярных гидратированных жидких кристаллов, диспергированных в водной среде. Может быть использован любой нетоксичный физиологически приемлемый липид, способный образовывать липосомы. Данные композиции в липосомальной форме могут содержать помимо соединения настоящего изобретения стабилизаторы, консервирующие агенты, вспомогательные вещества и т. п. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как природные, так и синтетические. Способы получения липосом известны в данной области техник(см., например, РгсбсоИ. Εά., ΜβίΕοάδ ίη Се11 Βίοίοβν, ^1ите XIV, Αοαύαηία Ргекк, Νο\ν Уогк, Ν.№., ρ. 33 е1 кед (1976).
Изобретение также предоставляет изделия и наборы, содержащие материалы, применимые для лечения или подавления митохондриальных заболеваний. Изобретение также предоставляет наборы, содержащие одно или несколько соединений формул I, к), Ыа, ]Ъ, ГЬЪ. В некоторых вариантах осуществления набор настоящего изобретения содержит контейнер, описанный выше.
В других аспектах наборы могут быть использованы для любого из способов, описанного здесь, в том числе, например, для лечения индивидуума с митохондриальным нарушением или для подавления митохондриального нарушения у индивидуума.
Количество активного ингредиента, который может быть соединен с материалами носителя для получения одноразовой лекарственной формы, варьирует в зависимости от хозяина, которому вводят активный ингредиент и от конкретного способа введения. Однако, понятно, что конкретный уровень лекарственной формы для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, площади тела, индекса массы тела (ВМЦ, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения, скорости экскреции, комбинации лекарств и типа, развития и тяжести конкретного заболевания, требующего лечения. Выбранную фармацевтическую дозированную лекарственную форму обычно производят и вводят для того, чтобы обеспечить определенную конечную концентрацию лекарственного соединения в крови, тканях, органах или других целевых областях тела. Терапевтически эффективное количество или эффек- 20 028911
тивное количество для данной ситуации может быть легко определено рутинным экспериментом и находится в пределах квалификации и здравого смысла обычного практикующего врача.
Примеры лекарственных форм, которые могут быть использованы, представляют собой эффективное количество в диапазоне интервала доз приблизительно от 0,1 приблизительно до 300 мг/кг массы тела, или в диапазоне приблизительно от 1,0 приблизительно до 100 мг/кг массы тела, или в диапазоне приблизительно от 1,0 приблизительно до 50 мг/кг массы тела, или в диапазоне приблизительно от 1,0 приблизительно до 30 мг/кг массы тела, или в диапазоне приблизительно от 1,0 приблизительно до 10 мг/кг массы тела, или в диапазоне приблизительно от 10 приблизительно до 100 мг/кг массы тела, или в диапазоне приблизительно от 50 приблизительно до 150 мг/кг массы тела, или в диапазоне приблизительно от 100 приблизительно до 200 мг/кг массы тела, или в диапазоне приблизительно от 150 приблизительно до 250 мг/кг массы тела, или в диапазоне приблизительно от 200 приблизительно до 300 мг/кг массы тела, или в диапазоне приблизительно от 250 приблизительно до 300 мг/кг массы тела. Соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде одноразовой лекарственной формы или общая дневная лекарственная доза может быть введена будучи поделенной на две, три или четыре дозы ежедневно.
Несмотря на то что соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде единственного активного фармацевтического агента, они также могут быть использованы в сочетании с одним или несколькими агентами, используемыми для лечения или подавления нарушений. Типичные представители агентов, используемых в сочетании с соединениями настоящего изобретения для лечения или подавления митохондриальных нарушений, включают в себя, но не ограничиваются Коэнзимом О. витамином Е, идебеноном, ΜίΙοφ, витаминами и антиоксиантами.
Когда дополнительные активные агенты используют в сочетании с соединениями настоящего изобретения, дополнительные активные агенты могут быть использованы в терапевтических количествах, как указано в РЬукЫаик' Эсхк КеГегепсе (РОК) 53гЬ Εάίίίοη (1999), или в таких используемых терапевтических количествах, которые известны специалистам в данной области техники.
Соединения настоящего изобретения и другие терапевтически активные агенты могут быть введены в рекомендуемых максимальных клинических дозах или в более низких дозах. Дозировку активных соединений в композиции настоящего изобретения можно варьировать так, чтобы получить желаемую терапевтическую реакцию, зависящую от способа введения, тяжести заболевания и реакции пациента. При введении в комбинации с другими терапевтическими агентами терапевтические агенты могут быть произведены в виде самостоятельных композиций, которые дают одновременно или в разное время или терапевтические агенты могут давать как единую композицию.
Настоящее изобретения в дальнейшем станет понятным из следующих неограничивающих примеров.
В целом, номенклатура, используемая в этой заявке, создана при помощи комплекта наименований в рамках СйетОГйсе.КТМ. νβΓδίοη 11.0 8ш1е оГ ргодгатз Ьу СатЬгйде8ой Согр (СатЬг1йде, Ма88.).
Получение соединений настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены из легко доступных исходных материалов с использованием следующих общих методик и процедур. Следует принять во внимание, что когда приводятся типичные или предпочтительные условия процесса (а именно температуры реакции, времена, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также могут быть использованы и другие условия процесса, если нет других указаний. Оптимальные условия реакции могут меняться в зависимости от используемых конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут определяться специалистами в данной области техники обычными процедурами оптимизации.
Кроме того, соединения настоящего изобретения обычно содержат один или несколько хиральных центров. Соответственно при желании такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, или в виде смесей, обогащенных стереоизомерами. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в область настоящего изобретения, если не оговорено противное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены, например, с использованием оптически активных исходных материалов или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области техники. В качестве альтернативы рацемические смеси таких соединений могут быть разделены с использованием, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных расщепляющих агентов и т.п.
Протокол А. Синтез 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамидов.
6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту (1 экв.) растворяют в 0,2М ТГФ, и перемешиваемый бледно-желтый раствор обрабатывают карбонилдиимидазолом (КДИ) (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа и добавляют раствор амина (1,1 экв. 0,2М в ТГФ) в течение одного часа, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Раствор концентрируют, разбавляют до 0,04М в СН2С12 и последовательно промывают половинными объемами 0,5М НС1, 1,0М ХаНСОз, насыщенным раствором №С1, органический слой сушат над №28О4 и концентрируют. Флэшхроматографией получают желаемое производное 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида.
Протокол В. Окисление 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамидов.
- 21 028911
Раствор 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида (1,0 экв.) в 3 мл ЛсСЫ (0,28М) и с каплей воды охлаждают до 0°С. Раствор церийаммонийнитрата (ЦАН) (2,2 экв.) в воде (0,5М) охлажденного до 0°С, добавляют по каплям в течение 2-3 мин. Затем раствор немедленно обрабатывают 10 мл ЕЮАс, и слои разделяют. Органический слой промывают 3x5 мл Н2О, и объединенные водные фазы вновь экстрагируют 3x5 мл ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывают 10 мл насыщенного раствора №С1 и сушат над Νη2δ0.1. Флэш-хроматографией получают желаемое производное 2-гидрокси2 -метил-4 -(2,4,5 -триметил-3,6-диоксо циклоге кса-1,4-дие нил)бутанамида.
Пример 1. ^трет-бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклагекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 355 мг КДИ (2,20 ммоль) и 160 мг трет-бутиламина (2,20 ммоль) приводит к образованию 125,1 мг ^трет-бутил-6-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого кристаллического твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 6,40 (шир с, 1Н), 4,51 (с, 1Н), 2,60 (м, 2Н), 2,26 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,88 (м, 1Н), 1,47 (с, 3Н), 1,26 (м, 9Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 95 мг (0,311 ммоль) ^трет-бутил-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 358 мг ЦАН (0,653 ммоль) приводит к получению
92,2 мг ^трет-бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 6,61 (шир с, 1Н), 3,45 (с, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,04-1,91 (м, 10Н), 1,56 (м, 1Н), 1,37 (м, 12Н).
Пример 2. 2-Гидрокси-^^2-триметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 504 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,01 ммоль), 361 мг КДИ (2,23 ммоль) и 1,1 мл 2,0М раствора Ν,Ν-диметиламина в ТГФ (2,2 ммоль) приводит к получению 412 мг 6-гидрокси^^2,5,7,8-гексаметилхроман-2-карбоксамида в виде аморфного порошка.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 4,31 (с, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 2,80-2,41 (м, 3Н), 2,16 (с, 6Н), 2,08 (с, 3Н), 1,70-1,60 (м, 4Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 138,6 мг (0,50 ммоль) 6-гидрокси^^2,5,7,8-гексаметилхроман-2-карбоксамида и 560 мг ЦАН (1,02 ммоль) приводит к получению 139,9 мг 2-гидрокси-^^2-триметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого масла.
'II ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 5,07 (с, 1Н), 2,23 (шир с, 3Н), 3,07 (шир с, 3Н), 2,51 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,02 (м, 3Н), 1,99-1,94 (м, 7Н), 1,69 (м, 1Н), 1,47 (с, 3Н).
Пример 3. ^Бензил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 362 мг КДИ (2,23 ммоль) и 235 мг бензиламина (2,20 ммоль) приводит к получению 507 мг ^бензил-6-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде коричневого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,22 (м, 3Н), 7,00 (м, 2Н), 6,76 (шир т, 1Н), 4,81 (с, 1Н), 4,50 (м, 1Н),
4,35 (м, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,11 (с, 6Н), 1,92 (м, 1Н), 1,58 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 130 мг (0,383 ммоль) ^бензил-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 441 мг ЦАН (0,805 ммоль) приводит к получению 119,7 мг ^бензил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,26 (м, 6Н), 4,42 (м, 2Н), 3,57 (с, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,041,93 (м, 10Н), 1,59 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Н).
Пример 4. ^этил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 356 мг КДИ (2,20 ммоль) и 1,1 мл 2,0Ν раствора этиламина в метаноле (2,2 ммоль) приводит к получению 334 мг Юэтил-6-гидрокси2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 6,44 (шир с, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 3,24 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,18 (с, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 1,89 (м, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,07 (т, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 100 мг (0,360 ммоль) Юэтил-6-гидрокси2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 415 мг ЦАН (0,757 ммоль) приводит к получению 96,2 мг Νэтил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого масла.
- 22 028911
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,87 (шир с, 1Н), 3,64 (с, 1Н), 3,29 (м, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,10-1,97 (м, 10Н), 1,59 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Н), 1,15 (т, 3Н).
Пример 5. 2-Гидрокси-2-метил-Юпропил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 502,3 мг 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,01 ммоль), 358 мг КДИ (2,21 ммоль) и 130 мг пропиламина (2,20 ммоль) приводит к получению 371 мг 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-Ю пропилхроман-2-карбоксамида в виде не совсем белого сиропа.
1Н ЯМР (400 МГц, СГОСЬ) δ 6,50 (шир с, 1Н), 4,85 (шир с, 1Н), 3,18 (кв, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,37 (м, 1Н), 2,18 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,91 (м, 1Н), 1,50 (с, 3Н), 1,42 (м, 2Н), 0,80 (т,3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 90,6 мг (0,311 ммоль) 6-гидрокси-2,5,7,8тетраметил-Юпропилхроман-2-карбоксамида и 374,9 мг ЦАН (0,684 ммоль) приводит к получению 2гидрокси-2-метил-Юпропил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, СГС1;) δ 6,89 (шир т, 1Н), 3,61 (с, 1Н), 2,21 (кв, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,02 (м, 10Н), 1,56 (м, 3Н), 1,40 (м, 3Н), 0,92 (т, 3Н).
Пример 6. Ю(Циклопропилметил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 502 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,01 ммоль), 356 мг КДИ (2,20 ммоль) и 158 мг циклопропанметиламина (2,22 ммоль) приводит к получению 445 мг Ю(циклопропилметил)-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде прозрачного бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,53 (шир с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 2,08 (с, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 1,50 (м, 3Н), 0,86 (м, 1Н), 0,40 (м, 2Н), 0,070 (м, 2Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 76,7 мг (0,253 ммоль) Ν(циклопропилметил)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 435 мг ЦАН (0,794 ммоль) приводит к получению 71,4 мг Ю(циклопропилметил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 6,93 (шир т, 1Н), 3,46 (с, 1Н), 3,13 (т, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,05-1,84 (м, 10Н), 1,60 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Н), 0,97 (м, 1Н), 0,51 (м, 2Н), 0,22 (м, 2Н).
Пример 7. 2-Гидрокси-Юизопентил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 492 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (1,97 ммоль), 370 мг КДИ (2,28 ммоль) и 192 мг 3-метилбутиламина (2,20 ммоль) приводит к получению 375 мг 6-гидрокси-Юизопентил-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белых кристаллов.
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 101 мг (0,316 ммоль) 6-гидрокси-Ю изопентил-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 380 мг ЦАН (0,694 ммоль) приводит к получению
101,2 мг 2-гидрокси-Юизопентил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СГС1;) δ 6,85 (шир т, 1Н), 3,65 (с, 1Н), 3,65 (кв, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,02-1,95 (м, 10Н), 1,59 (м, 2Н), 1,43-1,37 (м, 5Н), 0,89 (д, 6Н).
Пример 8. 2-Гидрокси-2-метил-Юфенетил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 356 мг КДИ (2,20 ммоль) и 266 мг фенетиламина (2,2 ммоль) приводит к получению 440 мг 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-Ю фенетилхроман-2-карбоксамида в виде прозрачного бледно коричневого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,21 (м, 3Н), 7,05 (м, 2Н), 6,46 (шир т, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 3,52 (м, 2Н), 2,78-2,57 (м, 3Н), 2,48 (м, 1Н), 2,33 (дт, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,82 (м, 1Н), 1,47 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 102 мг (0,287 ммоль) 6-гидрокси-2,5,7,8тетраметил-Юфенетилхроман-2-карбоксамида и 355 мг ЦАН (0,647 ммоль) приводит к получению 95,8 мг 2-гидрокси-2-метил-Юфенетил 4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,29 (м, 2Н), 7,20 (м, 3Н), 6,88 (шир т, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,32 (с, 1Н), 2,84 (т, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,02-1,94 (м, 10Н), 1,54 (м, 1Н), 1,36 (с, 3Н).
Пример 9. 2-Гидрокси-Ю(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 357 мг КДИ (2,20 ммоль) и 165
- 23 028911
мг 3-аминопропанола (2,2 ммоль) приводит к получению 297 мг б-гидрокси-Ы-(З-гидроксипропил)2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде аморфного белого твердого вещества.
1Η ЯМР (400 МГц, СИС13) δ б,78 (шир т, 1Η), 4,88 (шир с, 1Н), 3,50-3,31 (м, 5Н), 2,бб-2,49 (м, 2Н), 2,33 (м, 1Η), 2,17 (с, бН), 2,09 (с, 3Η), 1,88 (м, 1Η), 1,бб-1,51 (м, 5Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 5б,7 мг (0,184 ммоль) б-гидрокси-Ы-(3гидроксипропил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 222 мг ЦАН (0,40б ммоль) приводит к получению 49,7 мг 2-гидрокси-И-(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,б-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде желтого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,19 (шир т, 1Η), 3,б5 (кв, 2Н), 3,58 (шир с, 1Н), 3,43 (м, 2Н), 2,5б (м, 1Н), 2,41 (м, 1Η), 2,05-1,99 (м, 10Η), 1,73 (квинтет, 2Н), 1,б1 (м, 1Н), 1,42 (с, 3Η).
Пример 10. ЮЦиклопропил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,б-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг бгидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 357 мг КДИ (2,00 ммоль) и 12б мг циклопропиламина (2,2 ммоль) приводит к получению 227 мг Юциклопропил-б-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде бледно коричневого масла.
'Η ЯМР (400 МГц, СИС13) δ б,50 (шир с, 1Η), 4,32 (шир с, 1Н), 2,б8-2,58 (м, 3Η), 2,32 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Η), 2,14 (с, 3Η), 2,09 (с, 3Η), 1,87 (м, 1Η), 1,48 (с, 3Η), 0,75 (м, 2Н), 0,38 (м, 2Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 100 мг (0,34б ммоль) Ν-циклопропил-бгидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 417 мг ЦАН (0,7б2 ммоль) приводит к получению 40 мг Юциклопропил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,б-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого масла.
'Η ЯМР (400 МГц, СИС13) δ б,8б (шир с, 1Η), 3,45 (с, 1Η), 2,74 (м, 1Η), 2,54 (м, 1Η), 2,38 (м, 1Н), 2,02-1,98 (м, 9Н), 1,77 (д, 1Η), 1,58 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Η), 0,79 (кв, 2Н), 0,53 (м, 2Н).
Пример 11. 2-Гидрокси-И-изобутил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,б-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 510 мг бгидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,04 ммоль), 357 мг КДИ (2,20 ммоль) и 1б1 мг изобутиламина (2,2 ммоль) приводит к получению 4б7 мг б-гидрокси-И-изобутил-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества.
'Η ЯМР (400 МГц, СИС13) δ б,49 (шир с, 1Η), 4,29 (с, 1Η), 3,09 (м, 1Η), 3,00 (м, 1Н), 2,59 (м, 2Н),
2,3б (дт, 1Н), 2,10 (с, бН), 2,09 (с, 3Η), 1,88 (м, 1Η), 1,б5 (м, 1Η), 1,52 (с, 3Η), 0,7б (дд, бН).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 84 мг (0,278 ммоль) б-гидрокси-Νизобутил-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 335 мг ЦАН (0, б12 ммоль) приводит к получению 78 мг 2-гидрокси-И-изобутил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,б-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желто-оранжевого масла.
'Η ЯМР (400 МГц, СИС13) δ б,94 (т, 1Н), 3,55 (с, 1Η), 3,09 (м, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Η), 2,071,94 (м, 10Η), 1,79 (м, 1Η), 1,58 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Η), 0,88 (д, бН).
Пример 12. 2-(3-Г идрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,б-триметилциклогекса-2,5 -диен-1,4-дион.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг бгидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 370 мг КДИ (2,28 ммоль) и 222 мг 4-гироксипиперидина (2,20 ммоль) приводит к получению 222 мг (б-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-ил)( 4-гироксипиперидин-1-ил)метанона в виде белой пены.
'II ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 4,5б-4,31 (шир д, 1Н), 4,27 (шир с, 1Η), 4,08 (шир с, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,5б-3,4б (шир м, 1Η), 3,08 (шир с, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 2,57 (н, 2Н), 2,15 (с, бН), 2,08 (м, 3Η), 1,82 (шир с, 2Н), 1,б9 (м, 1Н), 1,58 (шир с, бН).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 100 мг (0,302 ммоль) (б-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-ил)(4-гироксипиперидин-1-ил)метанона и 3б4 мг ЦАН (0, бб4 ммоль) приводит к получению 95 мг желтого сиропа.
'Η ЯМР (400 МГц, СИС13Ц 4,00 (т, 4Η), 3,45 (м, 3Η), 2,53-2,42 (м, 1Η), 2,05-1,92 (м, 10Η), 1,71 (м, 1Н), 1,5б (м, 3Η), 1,49 (с, 3Η).
Пример 13. ЮЭтил-2-гидрокси-И,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,б-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 499 мг бгидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 3б0 мг КДИ (2,22 ммоль) и 130 мг Ν-метилэтиламина (2,2 ммоль) приводит к получению Юэтил-б-гидрокси-И,2-2,5,7,8пентаметилхроман-2-карбоксамида в виде прозрачного масла.
'Η ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 4,30 (шир с, 1Η), 3,82 (В, м, 2Н), 3,44 (А, м, 1Η), 3,20 (А, с, 3Η), 3,08 (А, м, 1Η), 2,82 (В, с, 3Η), 2,75 (м, 1Н), 2,бб-2,52 (м, 2Н), 2,1б (с, бН), 2,08 (с, 3Η), 1,70-1,58 (м, 4Н), 1,03 (А+В, дт, 3Η). два ротомера в смеси б0:40, А и В.
- 24 028911
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 78 мг (0, 268 ммоль) ^этил-6-гидроксиХ2-2,5,7,8-пентаметилхроман-2-карбоксамида и 323 мг ЦАН (0, 590 ммоль) приводит к получению Νэтил-2-гидрокси-Ы,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СНСЬ) δ 5,12 (шир с, 1Н), 3,61 (шир с, 1Н), 3,40 (шир с, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,98 (шир с, 1Н), 2,51 (тд, 1Н), 2,35 (шир с, 1Н), 2,02 (с, 3Н), 1,97 (с, 6Н), 1,67 (тд, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,80 (шир м, 3Н).
Пример 14. 2-(3-Гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 502 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,01 ммоль), 354 мг КДИ (2,18 ммоль) и 220 мг Ν-метилпиперазина (2,2 ммоль) приводит к получению 557 мг (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман2-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 4,02 (шир с, 2Н), 3,56 (шир д, 2Н), 2,78 (м, 1Н), 2,55 (м, 2Н), 2,35 (шир с, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,72 (м, 1Н), 1,58 (2, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 122 мг (0, 368 ммоль) (6-гидрокси-2,5,7,8етраметилхроман-2-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона и 444 мг ЦАН (0, 811 ммоль) приводит к получению 2-(3-гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона в виде оранжевого масла, 67,9 мг.
Ή ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 4,91 (шир с, 1Н), 3,77 (шир м, 4Н), 2,58-2,30 (м, 8Н), 2,04-1,76 (м, 10Н), 1,71 (м, 1Н), 1,48 (с, 3Н).
Пример 15. 2-(4-(4-Бензилпиперазин-1 -ил)-3 -гидрокси-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 506 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,02 ммоль), 365 мг КДИ (2,25 ммоль) и 386 мг 1-бензилпиперазина (2,2 ммоль) приводит к получению 568 мг (4-бензилпиперазин-1-ил)(6-гидрокси2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метанона в виде белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 7,30 (м, 5Н), 5,18 (шир с, 1Н), 4,06 (шир м, 2Н), 3,66 (шир с, 1Н), 3,47 (дд, 2Н), 2,78 (м, 1Н), 2,58 (м, 2Н), 2,39 (м, 5Н), 2,18 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,74 (м, 1Н), 1,60 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 98 мг (0, 242 ммоль) (4-бензилпиперазин1-ил)(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метанона и 291 мг ЦАН (0, 531 ммоль) приводит к получению 2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 7,21 (м, 5Н), 4,94 (с, 1Н), 3,70 (шир с, 2Н), 3,63 (шир с, 2Н), 3,98 (дд, 2Н), 2,49-2,31 (м, 6Н), 1,96 (с, 3Н), 1,91 (с, 6Н), 1,84 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,30 (с, 3Н).
ЛРС1-М8 М++Н 425 т/ζ.
Пример 16. 2-Гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 498 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (1,99 ммоль), 367 мг КДИ (2,26 ммоль) и 1,4 мл 7,0 М ΝΉ3 в МеОН (9,8 ммоль) приводит к получению 187 мг 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 186 мг (0, 747 ммоль) 6-гидрокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида и 907 мг ЦАН (1, 65 ммоль) приводит к получению 157 мг 2гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, а4-МеОН) δ 2,71 (ддд, 1Н), 2,39 (ддд, Н), 2,01 (с, 3Н), 1, 99 (с, 6Н), 1,85 (ддд, 1Н), 1,58 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н).
Пример 17. 2-Гидрокси-Н-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диокеоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 507 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,03 ммоль), 356 мг КДИ (2,20 ммоль) и 196 мг 4-аминобутанола (2,20 ммоль) приводит к получению 488 мг 6-гидрокси-Ы-(4-гидроксибутил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, а4-МеОН) δ 7,22 (шир т, 1Н), 3,41 (т, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 3,12 (м, Н), 2,61 (дт, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,32 (дт, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н), 1,75 (м, 1Н), 1,47 (с, 3Н), 1,41 (м, 2Н), 1,28 (м, 2Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 100 мг (0, 311 ммоль) 6-гидрокси-Ы-(4гидроксибутил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 375 мг ЦАН (0, 685 ммоль) приводит к получению 2-гидрокси-Ы-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде желтого твердого вещества.
- 25 028911
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,12 (т, 1Н), 3,97 (с, 1Н), 3,67 (т, 2Н), 3,29 (кв, 2Н), 2,81 (шир с, 1Н), 3,56 (тд, 1Н), 2,34 (тд, 1Н), 2,02-1,92 (м, 10Н), 1,61 (м, 5Н), 1,39 (с, 3Н).
Пример 18. 2-Гидрокси-Ы-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 497 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (1,98 ммоль), 370 мг КДИ (2,28 ммоль) и 239 мг 5-аминопентанола (2,2 ммоль) приводит к получению 468 мг 6-гидрокси-Ы-(5-гидроксипентил)2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде бледно-кричневого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, й4-МеОН) δ 7,16 (шир т, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 3,07 (м, 1Н), 2,60 (дт, 1Н), 2,50 (м, 1Н),
2,36 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,06 (2, 3Н), 1,78 (м, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 1,37 (м, 4Н), 1,09 (м, 2Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 96 мг (0,286 ммоль) 6-гидрокси-Ы-(5гидроксипентил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 345 мг ЦАН (0, 629 ммоль) приводит к получению 92,8 мг 2-гидрокси-Ы-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5- триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 6,96 (т, 1Н), 3,83 (шир с, 1Н), 3,65 (т, 2Н), 3,26 (кв, 2Н), 2,65 (тд, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,24 (шир с, 1Н), 2,02-1,93 (м, 10Н), 1,57 (м, 5Н), 1,43 (м, 5Н).
Пример 19. 2-Гидрокси-Ы-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 365 мг КДИ (2,25 ммоль) и 165 мг 2-амино-1-пропанола (2,2 ммоль) приводит к получению 488 мг 6-гидрокси-Ы-(1-гидроксипропан-2ил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде бледно коричневой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,31 (т, 0,4Н), 7,21 (т, 0,6Н), 3,97 (шир с, 1,5Н), 3,83 (шир с, 0,4Н), 3,56 (шир с, 0,6Н), 3,53-3,44 (м, 1Н), 3,67 (шир с, 0,4Н), 3,16 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,03-1,90 (м, 10Н), 1,61 (м, 1Н), 1,424 (с, 1,4Н), 1,416 (с, 1,6Н), 1,21 (д, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 102,2 мг (0, 329 ммоль) 6-гидрокси-Ы-(1гидроксипропан-2-ил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 397 мг ЦАН (2,45 ммоль) приводит к получению 98,5 мг 2-гидрокси-Ы-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтой пены.
Пример 20. 2-Гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту (5,00 г 19,98 ммоль) в 150 мл ТГФ обрабатывают 3,65 г КДИ (22,5 ммоль), и перемешивают экзотермическую реакционную смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. В течение одного часа добавляют этаноламин (1,35 г 22,10 ммоль) в 50 мл ТГФ, и раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в 375 мл СН2С12 и промывают 250 мл 0,1М НС1, 250 мл 0,5М ЫаНСО3, 2x100 мл насыщенным раствором ЫаС1 и сушат над Ыа28О4. Подкисленную водную фазу экстрагируют 3x100 мл СН2С12 и промывают 50 мл насыщенного раствора №С1 и сушат над Ыа28О4. Объединенные органические слои концентрируют и очищают флэш-хроматографией, что приводит к получению 2,88 г 6-гидрокси-Ы-(1-гидроксиэтил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого не совсем чистого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 6,88 (шир с, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 2,34 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,18 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н).
6-Гидрокси-М-(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамид (2,38 г, 8,11 ммоль) растворяют в 150 мл ЛсСК охлаждают до 0°С и обрабатывают 9,75 г ЦАН (17,84 ммоль) в 30 мл Н2О в течение 20 мин. Затем добавляют ЕЮАс (150 мл) и Н2О (20 мл), слои разделяют, и органическую фазу промывают 21x20 мл Н2О. Водную фазу вновь экстрагируют 4x50 мл ЕЮАс. и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа28О4 и концентрируют до получения желтого порошка. Флэш-хроматографией получают 1,68 г 2-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, Д6-Асе) δ 7,55 (шир с, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,62 (кв, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,69 (тд, 1Н), 2,36 (тд, 1Н), 1,98 (с, 9Н), 1,89 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,37 (с, 3Н).
Пример 21. 2-Гидрокси-Ы-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 499 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 370 мг КДИ (2,28 ммоль) и
165,2 мг 2-метоксиэтиламина (2,20 ммоль) приводит к получению 6-гидрокси-Ы-(2-метоксиэтил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого кристаллического твердого вещества.
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 101 мг (0, 329 ммоль) 6-гидрокси-Ы-(1гидроксипропан-2-ил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 396 мг ЦАН (0,724 ммоль) приводит к получению 98,5 мг 2-гидрокси-М-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде желтого кристаллического твердого вещества.
- 26 028911
!Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 7,14 (шир с, 1Н), 3,53 (с, 1Н), 3,46 (м, 4Н), 3,35 (с, 3Н), 2,58 (тд, 1Н),
2,37 (тд, 1Н), 2,05-1,94 (м, 10Н), 1,60 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Н).
Пример 22. Метил 2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамидо)ацетат.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 499 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль) и 361 мг КДИ (2,23 ммоль) растворяют в ТГФ. Метиловый эфир глицингидрохлорида (263,7 мг, 2,1 ммоль), растворенный в 10 мл ТГФ, 5 мл СН2С12, 100 мкл Εΐ3Ν и 2,5 мл МеОН добавляют в течение 1 ч. Обрабатывают, как описано в протоколе А, что приводит к получению метил 2-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2карбоксамидо)ацетата.
!Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 7,02 (шир с, 1Н), 4,10 (дд, 1Н), 3,92 (дд, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,61 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,91 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 110 мг (0, 344 ммоль) метил 2-(6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамидо)ацетата и 415 мг ЦАН (0,757 ммоль) приводит к получению 94,0 мг метил 2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамидо)ацетата в виде желтого порошка.
!Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 7,41 (т, 1Н), 4,05 (кв д, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,62 (шир с, 1Н), 2,62 (тд, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,99 (с, 6Н), 1,97 (с, 3Н), 1,61 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н).
Пример 23. Ю(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Раствор 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2,00 ммоль) в 10 мл ТГФ обрабатывают 358 мг КДИ и перемешивают в течение 1,25 ч при комнатной температуре. К этому прозрачному желтому раствору добавляют раствор 278 мг 1-(3-аминопропил)имидазола в 10 мл ТГФ в течение 1 ч. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют до бледно-коричневого масла, растворяют в 70 мл СН2С12, промывают 1x50 мл насыщенного раствора №Ю1 и сушат над №ь8О4. Органические слои концентрируют и очищают флэш-хроматографией, что приводит к получению 524 мг Ю(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2карбоксамида в виде белого кристаллического вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 7,22 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 3,71 (квинт, 1Н), 3,58 (квинт, 1Н), 3,37 (сикстет, 1Н), 3,02 (сикстет, 1Н), 2,34 (дт, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 2,08 (с, 3Н), 1,93 (м, 1Н), 1,83 (м, 2Н), 1,54 (с, 3Н).
К раствору Ю(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида (100,7 мг, 0,282 ммоль) в 6 мл АсСN и 6 мл СН2С12, охлажденному до 0 °С, по каплям в течение 5 мин добавляют охлажденный раствор ЦАН (340 мг, 0,620 ммоль) в 2 мл Н2О. Реакционную смесь немедленно обрабатывают 5 мл ЕЮАс и промывают 3x3 мл Н2О. Водный слой подщелачивают 6 мл насыщенного раствора NаНСО3 и экстрагируют 6x3 мл ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над №ь8О3 и концентрируют до получения желтого масла. Флэш-хроматографией получают 98,1 мг Ν-(3-(Ρ4имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 7,56 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 3,60 (шир с, 1Н), 3,29 (м, 2Н), 2,60 (тд, 1Н), 2,37 (тд, 1Н), 2,07-1,92 (м, 12Н), 1,63 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Н).
Пример 24. (К)-2-Гидрокси-Ю(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 1,846 г 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (7,37 ммоль), 1,315 г КДИ (8,11 ммоль) и 991 мг этаноламина приводят к получению 1,765 г (К)-6-гидрокси-Ю(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде воскообразного белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 6,88 (шир с, 1Н), 3,63 (тд, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 2,70-2,54 (м, 2Н), 2,35 (дт, 1Н), 2,18 (с, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 1,49 г (5, 11 ммоль) предшественника (К)6-гидрокси-Ю(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 6,16 г ЦАН (11,2 ммоль) приводит к получению 1,46 г (К)-2-гидрокси-Ю(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде воскообразного желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 7,14 (шир с, 1Н), 3,78 (т, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 2,59 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,04-1,94 (м, 10Н), 1,64 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н).
Пример 25. 2-Гидрокси-Ю(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 501 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 360 мг КДИ (2,23 ммоль) и 231 мг 2-(2-аминоэтокси)этанола (2,19 ммоль) приводит к получению 557 мг 6-гидрокси-Ю(2-(2гидроксиэтокси)этил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде аморфного белого твердого ве- 27 028911
щества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6,83 (шир с, 1Н), 3,63 (т, 2Н), 3,53-3,36 (м, 6Н), 2,60 (м, 2Н), 2,35 (дт, 1Н), 2,18 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,88 (м, 1Н), 1,52 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 98,1 мг (0,305 ммоль) 6-гидрокси-Ы-(2-(2гидроксиэтокси)этил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 368 мг ЦАН (0,671 ммоль) приводит к получению 2-гидрокси-Ы-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1.4- диенил)бутанамида в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,26 (т, 1Н), 3,82 (шир с, 1Н), 3,74 (м, 2Н), 3,60 (м, 4Н), 3,50 (м, 2Н), 2,90 (шир с, 1Н), 2,57 (тд, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,03-1,93 (м, 10Н), 1,61 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Н).
Пример 26. 2-Гидрокси-2-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1.4- диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 499 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (1,99 ммоль), 370 мг КДИ (2,28 ммоль) и 324 мг 2-пиколиламина (3,0 ммоль) приводит к получению 579 мг 6-гидрокси-2.5.7.8-тетраметил-й(пиридин-2-илметил)хроман-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 8,48 (д, 1Н), 7,68 (шир с, 1Н), 7,58 (тд, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 4,32 (с, 1Н), 2,63 (м, 2Н), 2,39 (дт, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,93 (м, 1Н), 1,56 (с, 3Н).
Раствор 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-Ы-(пиридин-2-илметил)хроман-2-карбоксамида (104 мг, 0,307 ммоль) в 4 мл АсСЫ охлаждают до 0°С и добавляют ЦАН (370 мг в 2 мл Н2О) с последующим добавлением 8 мл ЕЮАс, 4 мл 1,0М ЫаНСО3 и 250 мг К2СО3. Эмульсию экстрагируют 5x4 мл ЕЮАс, и объединенные органические слои промывают 2x4 мл насыщенного раствора ЫаС1, сушат над Ыа28О4 и концентрируют до получения желтого масла. Флэш-хроматографией получают 2-гидрокси-2-метил-Ы(пиридин-2-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,51 (д, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7,65 (тд, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 4,39 (шир с, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н), 1,96 (с, 3Н), 1,93 (с, 6Н), 1,66 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н).
Пример 27. 2-Гидрокси-2-метил-Ы-(2-(пиридин-2-ил)этил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид.
Раствор 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2,0 ммоль) в 10 мл ТГФ обрабатывают 356 мг КДИ (2,2 ммоль). Через 1 ч 366 мг 2-(2-метиламиноэтил)пиридина (3,0 ммоль) в 10 мл ТГФ прибавляют в течение 1 ч и перемешивают в течение ночи. Раствор концентрируют, растворяют в 70 мл СН2С12, экстрагируют один раз 1,0М ЫаНСО3. Водную фазу вновь экстрагируют 2x25 мл СН2С12, и объединенные органические слои промывают 2x25 мл насыщенного раствора ЫаС1 и сушат над Ыа28О4. Раствор концентрируют и очищают флэш-хроматографией, приводящей к получению 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-М-(2-(пиридин-2-ил)этил)хроман-2-карбоксамида.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,43 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 4,27 (с, 1Н), 3,69 (кв, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,34 (т, 1Н), 2,52 (м, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 2,15 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,84 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н).
6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-Ы-(2-(пиридин-2-ил)этил)хроман-2-карбоксамид (97,7 мг, 0,276 ммоль) растворяют в 3 мл АсСЫ и 2 мл СН2С12 и охлаждают до 0°С перед обработкой 332,5 мг ЦАН (0,606 ммоль) в 2 мл Н2О. Реакцию гасят добавлением 5 мл ЕЮАс и 4 мл 1,0 М ЫаНСО3 с последующей экстракцией водного слоя 3x5 мл ЕЮАс. Органические слои вновь экстрагируют 3x3 мл насыщенного раствора ЫаС1, сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Флэш-хроматография приводит к получению 85,8 мг 2-гидрокси-2-метил-Ы-(2-(пиридин-2-ил)этил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциююгекса-1,4-диенил)бутанамида в качестве желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 8,53 (д, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,48 (шир т, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 3,71 (кв, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 2,52 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,00-1,89 (м, 10Н), 1,58 (м, 1Н), 1,37 (с, 3Н).
Пример 28. (§)-2-Гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 5,06 г 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (20,2 ммоль), 3,68 г КДИ (22,7 ммоль) и 2,44 г этаноламина (39,52 ммоль) приводят к получению 4,576 г (§)-6-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого порошка.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 6,88 (с, 1Н), 3,64 (т, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,35 (дт, 1Н), 2,18 (с, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 3,50 г (11,93 ммоль) (§)-6-гидрокси-Ы-(2гидроксиэтил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 13,73 г ЦАН (25,06 ммоль) приводит к получению 3,341 г (§)-2-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,24 (т, 1Н), 3,75 (т, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 3,29 (с, 2Н), 2,58 (тд, 1Н), 2,35
- 28 028911
(тд, 1Н), 2,00-1,94 (м, 10Н), 1,61 (тд, 1Н), 1,42 (с, 3Н).
Пример 29. 2-Гидрокси-2-метил-Т-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 499 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,00 ммоль), 357 мг КДИ (2,2 ммоль) и 569 мг 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-он (4,0 ммоль) приводят к получению 598 мг 6-гидрокси-2,5,7,8тетраметил-Х-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)хроман-2-карбоксамида в виде белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,02 (т, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 3,11 (м, 2Н), 2,59 (м, 2Н), 2,37 (м, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 2,01 (м, 2Н), 1,87 (м, 1Н), 1,61 (м, 4Н), 1,51 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 113,2 мг (0.302 ммоль) 6-гидрокси-2,5,7,8тетраметил-Х-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)хроман-2-карбоксамида и 364,6 мг ЦАН (0,665 ммоль) приводит к получению 118 мг 2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-4-(2,4,5триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,52 (шир т, 1Н), 3,41 (квинтет, 4Н), 3,26 (м, 2Н), 2,58 (тд, 1Н), 2,42 (м, 3Н), 2,09-1,88 (м, 12Н), 1,75 (м, 2Н), 1,66 (м, 1Н), 1,44 (с, 3Н).
Пример 30. 2-Гидрокси-Ы-(2-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 4,98 г 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (19,9 ммоль), 3,99 г КДИ (24,6 ммоль) и 3,01 г 3-амино-2-пропанола (39,9 ммоль) приводят к получению 5,15 г 6-гидрокси-Ы-(2-гидроксипропил)2.5.7.8- тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 6,83 (шир с, 1Н), 3,8 (м, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,62 (м, 2Н), 2,38 (дт, 1Н), 2,19 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,88 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н), 1,07 (дд, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 505 мг (1,64 ммоль) 6-гидрокси-Ы-(2гидроксипропил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 1,99 мг ЦАН (3,62 ммоль) приводит к получению 496 мг 2-гидрокси-Ы-(2-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,21 (т, 0,5Н), 7,07 (т, 0,5Н), 3,98 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,04-1,91 (м, 10Н), 1,63 (м, 1Н), 1,42 (с, 1Н), 1,24 (м, 3Н).
Пример 31. 2-Гидрокси-Х-(6-гидроксигексил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 356 мг КДИ (2,2 ммоль) и 468 мг 6-амино-1-гексанола (4,0 ммоль) приводит к получению 161 мг 6-гидрокси-Ы-(6-гидроксигексил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 6,35 (т, 1Н), 3,56 (т, 2Н), 3,53 (секстет, 1Н), 3,05 (секстет, 1Н), 2,58 (м, 2Н), 2,42 (дт 1Н), 2,19 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,83 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н), 1,53-1,29 (м, 5Н), 1,20 (м, 2Н), 0,99 (м, 2Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 64,2 мг (0,183 ммоль) 6-гидрокси-Ы-(6гидроксигексил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 230 мг ЦАН (0,419 ммоль) приводит к получению 40 мг 2-гидрокси-Ы-(6-гидроксигексил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 6,86 (т, 1Н), 3,64 (т, 2Н), 3,28 (кв, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,041,99 (м, 10Н), 1,55 (м, 7Н), 1,38 (м, 5Н).
Пример 32. 2-Гидрокси-2-метил-Х-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид (правильное название) 2-Гидрокси-Ы-(6-гидроксигексил)-2-метил-4(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 496 мг 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (1,98 ммоль), 376 мг КДИ (2,32 ммоль) и 404 мг тетрагидрофураниламина (4,0 ммоль) приводит к получению 408 мг неочищенного 6-гидрокси2.5.7.8- тетраметил-Х-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)хроман-2-карбоксамида, который окисляют в соответсвии с протоколом В в присутствии 335 мг ЦАН (0,612 ммоль) для получения 74,7 мг 2-гидрокси-2метил-Х-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,16 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,76 (кв, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,3 (д, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 1,99 (м, 10Н), 1,89 (кв, 2Н), 1,56 (м,2Н), 1,42 (с, 3Н).
Пример 33. 2-Гидрокси-2-метил-Х-(3-морфолинопропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид.
К раствору 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (511 мг, 2,1 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют 356 мг КДИ и перемешиват в течение 2 ч. 3-Морфолинопропиламин (438 мкл, 432 мг, 3,0 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют по каплям и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь кон- 29 028911
центрируют, растворяют в 70 мл СН2С12, органическую фазу промывают один раз 50 мл насыщенного раствора №С1, сушат над Να2δΟ.4 и концентрируют до получения коричневого масла.
Флэш-хроматографией получают 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-Н-(3-морфолинопропил)хроман-2карбоксамид в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 6,57 (шир с, 1Н), 4,38 (шир с, 1Н), 3,68 (шир с, 4Н), 3,64 (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 1,57 (м, 2Н), 2,42-2,30 (м, 5Н), 2,19 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,84 (м, 1Н), 1,61 (м, 4Н), 1,52 (с, 3Н).
ЬКМ8, АРС1, (М++1) 377.
К раствору, содержащему 100 мг (0,266 ммоль) 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-Н-(3морфолинопропил)хроман-2-карбоксамида в 5 мл ΑοΟΝ и одну каплю воды при 0 °С, по каплям добавляют раствор 320,3 мг ЦАН (0,584 ммоль) в 3 мл Н2О. Раствор обрабатывают 5 мл ЕЮАс и 5 мл насыщенного раствора №С1 с последующим добавлением ~1 г NаНСΟ3 и энергичным перемешиванием в течении 1 ч. Затем суспензию экстрагируют 3x5 мл раствором изопропиловый спирт:изопропилацетат (4:1), и объединенные органические слои сушат над №28О4, концентрируют до получения коричневого масла и подвергают флэш-хроматографии для получения 16 мг 2-гидрокси-2-метил-Ы-(3морфолинопропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде темножелтого масла.
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,75 (т, 1Н), 3,74 (м, 4Н), 3,36 (м, 2Н), 2,53 (м, 4Н), 2,40 (дт, 1Н), 2,00 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,97 (с, 3), 1,95 (м, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,58 (м, 1Н), 1,39 (с, 3Н).
13С ЯМР (100 МГц, СПС13) δ 187,6, 187,4, 175,5, 143,3, 140,95, 140,91, 140,2, 75,1, 66.5, 57,6, 53,6, 38,9, 38,6, 27,1, 25,0, 21,1, 12,4, 21,2, 12,0.
Пример 34. 2-Гидрокси-^метокси-У2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид.
К раствору 5,47 г 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (21,9 ммоль) в 170 мл ТГФ добавляют 3,92 г КДИ (24,2 ммоль) и перемешивают в течение 1,25 ч при комнатной температуре. К нему по каплям в течение 1 ч добавляют раствор 2,14 г ^О-диметилгидроксиламингидрохлорида (21,97 ммоль) и 8,2 г Ν,Ν-диизопропилэтиламина в 50 мл СН2С12. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, концентрируют, добавляют 250 мл СН2С12, и последовательно промывают 100 мл 0,625М НС1, 100 мл 1,0 №НСО3 и 100 мл насыщенного раствора №С1. Органические слои сушат над №28О4, концентрируют и очищают флэш-хроматографией для получения 4,43 г 6-гидрокси-Н-метокси-Ы,2,5,7,8пентаметилхроман-2-карбоксамида в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 3,63 (с, 3Н), 3,31 (с, 3Н), 2,74-2,55 (м, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 1,73 (м, 1Н), 1,59 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 155 мг (0,528 ммоль) 6-гидрокси-Ыметокси-Н,2,5,7,8-пентаметилхроман-2-карбоксамида и 637 мг ЦАН (1,16 ммоль) приводит к получению 119,4 мг 2-гидрокси-Н-метокси-Н,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 3,80 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 2,55 (дт, 1Н), 2,37 (дт, 1Н), 2,03 (с, 3Н), 1,99 (м, 7Н), 1,68 (дт, 1Н), 1,48 (с, 3Н).
Пример 35. 2-Гидрокси-Н^-бис-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид.
К раствору 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (500 мг, 2,00 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляют 356 мг КДИ (2,20 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч добавляют раствор диэтаноламина (231 мг, 2,2 ммоль) в 10 мл ТГФ в течение 1 ч, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в 70 мл СН2С12 и последовательно промывают 50 мл 0,62М НС1, 50 мл 1,0М №-1НСО3, 50 мл насыщенного раствора №С1 и сушат над №28О4. Объединенные водные фазы экстрагируют 3x50 мл раствора изопропиловый спирт/изопропилацетат (3:1), который сушат и и концентрируют до получения коричневого масла. Флэш-хроматографией получают 63 мг 6-гидрокси-Н^-бис(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамид в виде желтого масла.
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 4,35 (с, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,91 (шир м, 1Н), 3,81-3,65 (шир м, 4Н), 3,51 (шир с, 2Н), 2,71-2,57 (м, 4Н), 2,16 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,74 (м, 1Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 68,4 мг (0,203 ммоль) предшественника 6гидрокси-Ы^-бис(2-гидроксиэтил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида и 244 мг ЦАН (0,446 ммоль) приводит к получению 18,4 мг 2-гидрокси-Ы^-бис-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого масла (25,7%).
!Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 4,0-3,5 (м, 8Н), 2,56 (тд, 1Н), 2,42 (тд, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,67 (м, 1Н), 1,51 (с, 3Н).
Пример 36. ^(4-Гидроксифенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 500 мг 6- 30 028911
гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (2,0 ммоль), 356 мг КДИ (2, 2 ммоль) и 548 мг тирамина (4,0 ммоль) приводит к получению 537,8 мг 6-гидрокси-Ы-(4-гидроксифенетил)-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜδΘ) δ 9,16 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,17 (т, 1Η), 6,84 (д, 2Н), 6,60 (д, 2Н), 3,24 (кв, 2Н), 2,50 (м), 2,37 (м, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,69 (м, 1Н), 1,32 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 100 мг 6-гидрокси-Ы-(4гидроксифенетил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида (0,271 ммоль) и 325 мг ЦАН (0,595 ммоль) приводит к получению 15 мг Ы-(4-гидроксифенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида в виде желтого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, а4-МеОН) δ 7,75 (т, 1Н), 7,00 (д, 2Н), 6,63 (д, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,93 (с, 6Н), 1,90 (с, 3Н), 1,78 (тд, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 1,28 (с, 3Н).
Пример 37. Ы-(2-(Диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
Аналогично процедуре амидной конденсации, описанной в протоколе А, взаимодействие 1,03 г 6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (4,11 ммоль), 0,712 г КДИ (4, 39 ммоль) и 704 мг Ν,Ν-диметилэтилендиамина (7,99 ммоль) приводит к получению 1 г Ы-2-(диметиламино)этил)-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида в виде белого кристаллического твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,10 (шир с, 1Н), 4,28 (шир с, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 2,23 (м, 6Н), 2,09 (с, 9Н), 1,89 (м, 1Н), 1,52 (с, 3Н).
Окисление, описанное в протоколе В, при использовании 150 мг ^2-(диметиламино)этил)-6гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида (0,468 ммоль) и 564 мг ЦАН (1,03 ммоль) проведено со следующими исключениями. Водную фазу подщелачивают NаΗСО3 (насыщенным), экстрагируют ЕЮАс, и объединенные органические слои сушат №28О4, концентрируют и упаривают для получения 131 мг (83 %) ^(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамида в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,62 (т, 1Н), 3,48 (кв, 2Н), 2,63 (м, 3Н), 2,37 (с, 6Н), 2,30 (тд, 1Н), 1,96 (м, 10Н), 1,57 (м, 1Н), 1,41 (с, 3Н).
Пример 38. ^(2-(Диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид гидрохлорид.
Раствор 22,8 мг исходного хинона в 2 мл МеОН обрабатывают 20 мкл 4,0М НС1 в растворе диоксана. Через 5 мин желтый раствор концентрируют, вновь растворяют в 0,2 мл МеОН и растирают в порошок в большом избытке ЕьО. концентрируют через час и добавляют свежеперегнанный ЕьО. Через 72 ч реакционную смесь фильтруют и собирают желтый твердый ^(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид гидрохлорид (15,6 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,09 (с, 1Н), 5,02 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 4,59 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 4,09 (с, 6Н), 3,94 (тд, 1Н), 3,67 (тд, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 3,23 (с, 6Н), 3,07 (тд, 1Н), 2,91 (тд, 1Н),2,64 (с,3Н).
Пример 39. ^(2-(Диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид мезилат.
^(2-(Диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид (25 мг) растворяют в 1 мл СН2С12 и 5,2 мкл чистой метансульфоновой кислоты и добавляют к перемешиваемому желтому раствору. Раствор концентрируют, растворяют в СН2С12 и растирают в порошок в ЕьО для получения 20 мг ^(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид мезилата в виде желтого гигроскопического твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 7,9 (т, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,6 (м, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,96 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 2,65 (тд, 1Н).
Пример 40. ^(2-(Диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид.
^(2-(Диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид получают, используя процедуру, описанную в примере 37, с заменой Ν,Νдиметилэтилендиамина Ν1 ,Ν1 -диметилпропан-1,3 -диамином.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,2 (т, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,2-3,3 (м, 3Н), 2,93 (с, 6Н), 2,6 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,82 (тд, 1Н), 1,62 (тд, 1Н), 1,43 (с, 3Н).
Пример 41. 6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис-(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4,1-диил))бис(2,3,5-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион).
Раствор 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты (5, 0 г, 20 ммоль), пиридина (50 мл) и уксусного ангидрида (43 мл) перемешивают в течение 5 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) (2x100 мл), и объединенные органические слои промывают водой (2x200 мл), раствором сульфата меди (2x200 мл) и, наконец, насыщенным солевым раствором (2x50 мл). Органический слой собирают, сушат над сульфатом натрия и обесцвечивают при помощи активированного угля и концентрируют до получения светло-зеленой пены. Неочищенный материал вновь
- 31 028911
растворяют в СИ2С12 (50 мл) и диметилформамиде (2 капли), после чего добавляют по каплям оксалилхлорид (1,9 мл). Наблюдается немедленное выделение газа. Смесь перемешивают в атмосфере воздуха в течение 2 ч, и растворитель удаляют, что приводит к получению 2-(хлоркарбонил)-2,5,7,8тетраметилхроман-6-ил ацетата (3,9 г, 13 ммоль), который используют без дополнительной очистки.
2-(Хлоркарбонил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ил ацетат (3,9 г, 13 ммоль) в СЩС12 (25 мл) обрабатывают диизопропилэтиламином (ΌΓΕΑ) (5,0 мл), а затем пиперазином (0,48 г, 5,6 ммоль). Реакционная смесь в течение короткого периода закипает при добавлении пиперазина. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 16 ч. Затем смесь выливают в МТВЕ (100 мл), органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором хлорида аммония (3x50 мл), затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют для получения 2,2'-(пиперазин-1,4диил)бис-(оксометилен))бис(2,5,7,8-тетраметил-3,4,5,8-тетрагидро-2Н-хромен-6,2-диил)диацетата (3,7 г, 5,8 ммоль) в виде аморфного несовсем белого твердого вещества, которое используют непосредственно без дополнительной очистки.
К раствору 2,2'-(пиперазин-1,4-диил)бис-(оксометилен))бис-(2,5,7,8-тетраметил-3,4,5,8-тетрагидро2Н-хромен-6,2-диил) диацетата (2,36 г), ТГФ (25 мл) и МеОН (10 мл) добавляют ΚΟΗ (1,04 г в виде раствора в 10 мл МеОН). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, после чего она полностью растворяется. Затем к перемешиваемой реакционной смеси добавляют ЦАН (9,16 г, 16,7 ммоль) в виде водного раствора (50 мл). Через 1 ч добавляют воду (50 мл), что приводит к образованию бежевого осадка. Надосадочную жидкость декантируют и экстрагируют МТВЕ. Растворитель удаляют в вакууме для получения желтого продукта, который очищают флэшхроматографией, элюируя ΕΐΟΑс/гексаном (30-100%) для получения 6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4-диил))бис-(2,3,5-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона) в виде тяжелого аморфного желтого твердого вещества.
11 ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 5,50 (шир с, 2Н), 3,95 (шир с, 4Н), 2,50-3,28 (шир м, 6Н), 2,50-2,40 (м, 4Н), 2,02-1,90 (м, 18Н), 1,75 (шир м, 2Н), 1,59 (шир м, 2Н), 1,36 (с, 6Н).
Пример 42. 2-(3-Гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион.
6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту (1,005 г, 4,00 ммоль) в 22 мл ТГФ обрабатывают 722,8 мг КДИ (4,4 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем бледн-желтый раствор обрабатывают 450 мкл (381 мг, 4,47 ммоль) пиперидина в 22 мл ТГФ порциями по 1-2 мл в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, и осадок растворяют в 100 мл СИ2С12 и последовательно промывают 50 мл 0,25М ΗΟ, 50 мл 1,0М МаИСОз, 50 мл насыщенного раствора ЫаС1 и сушат над Ыа28О4. Органическую фазу концентрируют. Флэш-хроматографией получают 992 мг (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2ил)(пиперидин-1-ил)метанона в виде не совсем белого твердого вещества.
'П ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 4,42 (с, 1Н), 3,95-3,83 (шир м, 2Н), 3,46 (шир с, 2Н), 2,77 (м, 1Н), 2,632,52 (м, 2Н), 2,16 (с, 3Η), 2,15 (с, 3Η), 2,08 (с, 3Η), 1,70 (м, 1Н), 1,58-1,48 (м, 2Н), 1,45-1,36 (шир с, 2Н).
Раствор 319 мг (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)(пиперидин-1-ил)метанона (1,02 ммоль) в 5 мл МТВЕ обрабатывают 1,077 г Ρο03χΗ2Ο в 6 мл Η2Ο. Реакционная смесь быстро становится черной, которая выцветает в желтый цвет во время протекания реакции. Добавляют дополнительно 2 мл МТВЕ и тщательно перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят 10 мл Η2Ο и 10 мл МТВЕ, слои разделяют, и органический слой промывают Η2Ο до обесцвечивания. Объединенные водные слои экстрагируют 2x10 мл МТВЕ, и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором ЫаС1 и сушат над Nа2δΟ4. Флэш-хроматографией получают 335 мг 2-(3-гидрокси-3-метил-4оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона в виде темно-желтого масла.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 5,14 (с, 1Η), 3,65-3,45 (шир м, 4Н), 2,48 (тд, 1Η), 2,36 (дт, 1Н), 1,97 (с, 3Η), 1,94 (с, 6Н), 1,88 (м, 1Η), 1,68-1,57 (м, 7Н), 1,42 (с, 3Η).
13С ЯМР (100 МГц, СОСЬ) δ 187,4, 187,1, 173,4, 143,4, 140,6, 140,5, 140,1, 73,3, 38,9, 26,2, 25,9, 24,3, 21,3, 12,3, 12,2, 11,8.
Пример 43. Ν-Г ексил-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамид.
6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту (5,0 г, 19,99 ммоль) растворяют в пиридине (18 мл) и добавляют Ас2О (10 мл) одной порцией. Экзотермическую реакционную смесь нагревают до 40 °С, охлаждают для комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь гасят 100 мл Н2О, перемешивают в течение 1 ч, после чего дополнительно добавляют 100 мл Η2Ο и перемешивают в течение 1 ч. Образующийся мелкий белый осадок 6-ацетокси-2,5,7,8тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты собирают фильтрованием (4,544 г).
Неочищенную 6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновую кислоту растворяют в 30 мл СШСк дополнительно добавляют 2 капли ДМФ и далее медленно добавляют 1,5 мл оксалилхлорида. В течение 1 ч выделяется газ, и раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, разделив на пять равных частей 2-(хлоркарбонил)-2,5,7,8- 32 028911
тетраметилхроман-6-ил ацетата.
К одной из вышеуказанных частей неочищенного 2-(хлоркарбонил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ил ацетата в 10 мл СН2С12 добавляют 1,0 мл диизопропилэтиламина и далее 315 мг 1-гексиламина и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 1,0М раствор лимонной кислоты и добавляют 50 мл ЕЮАс. Органический слой отделяют и очищают флэш-хроматографией с получением 781 мг 2(гексилкарбамоил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ил ацетата в виде прозрачного сиропа. МС (т/ζ): М+ 376,3.
Неочищенный 2-(гексилкарбамоил)-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ил ацетат (187 мг, 0,25 ммоль) в 1,25 мл МеОН обрабатывают 33,7 мг (0,625 ммоль) ЫаОМе и оставляют при перемешивании на ночь. Затем перемешиваемый коричневый раствор разбавляют водой (10 мл), нейтрализуют 2,5М НС1 (1,5 мл) и добавляют 10 мл ЕЮАс. Слои разделяют, и органический слой сушат над №28О4 и концентрируют. Флэш-хроматографией получают 90 мг Ы-гексил-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,46 (т, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,58 (м, 3Н), 2,18 (с, 6Н), 2,09 (с, 3Н), 1,88 (м, 1Н), 1,51 (с, 3Н), 1,38 (м, 2Н), 1,25-1,11 (м, 6Н), 0,85 (т, 3Н).
Раствор 75 мг М-гексил-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамида (0,225 ммоль) в 2 мл МТВЕ обрабатывают 2,0 мл 0,5М РеС13х6Н2О и интенсивно перемешивают в течение 24 ч. Раствор обрабатывают 5 мл Н2О и 10 мл МТВЕ, слои разделяют и органические слои промывают 2x5 мл Н2О, 2x5 мл насыщенного раствора ЫаС1. Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Флэш-хроматографией получают Ы-гексил-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоксамид в виде оранжево-коричневого масла, которое повторно хроматографируют для получения 31 мг ярко желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,82 (т, 1Н), 3,48 (с, 1Н), 3,22 (кв, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,36 (м, 1Н), 2,041,96 (м, 10Н), 1,61-1,46 (м, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,33-1,22 (м, 6Н), 0,84 (т, 3Н).
Биологические примеры.
Пример А. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах кожи человека у пациенов с атаксией Фридрайха.
Первоначальный скрининг проводят для идентификации соединений, эффективных для улучшения состояния при окислительно-восстановительных нарушениях. Опытные образцы, 4 контрольных препарата (идебенон, децилубихинон, Тролокс и α-токоферол ацетат), и контрольные растворители испытывают на их способность восстанавливать РКИА фибробласты, подвергнутые напряжению, добавлением Ь-бутионин-(8,К)-сульфоксимином (В8О), как описано в 1аи81т е( а1., Нит. М°1. Оепе(. 11(24):3055 (2002), 1аи81ш е! а1., РА8ЕВ 1. 17:1972-4 (2003) и в Международной заявке на патент АО 2004/003565. Показано, что фибробласты кожи человека у пациенов с атаксией Фридрайха гиперчувствительны к ингибированию бе п°у° синтеза глутатиона (О8Н) под действием Ь-бутионин-(8,К)-сульфоксимина (В8О), специфического ингибитора О8Н синтетазы (1аи81ш е! а1., Нит. М°1. ОепеР 1 1(24):3055 (2002)). Такая специфическая гибель клеток, опосредованная В8О, может быть предотвращена введением антиоксидантов или молекул, участвующих в антиоксидантном пути, например α-токоферола, селена или малых молекул, имитирующих глутатионпероксидазу. Однако антиоксиданты различаются по своей эффективности, т.е. концентрации, при которой они способны восстанавливать РКИА фибропласты, подвергнутые стрессу со стороны В8О.
МЕМ (среда, обогащенная аминокислотами и витаминами, каталог № 1-31Р244) и среда 199 (М199, каталог № 1-21Р224) вместе с сбалансированным солевым раствором Эрла, не содержащая фенолового красного, получена от Вюс°псерЬ Сыворотка эмбрионов крупного рогатого скота получена от РАА ЬаЬ°га1°пе8. Основной фактор роста фибробластов и эпидермальный фактор роста получены от РергоТесП. Смесь пеницилин-стрептомицин-глутамин, Ь-бутионин (8,К)-сульфоксимин, (+)-а-токоферол ацетат, децилубихинон и инсулин из бычьей поджелудочной железы получены от 5щта. Тролокс (6-гидрокси2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота) получены от Р1ика. Идебенон получен от С1ет° !Ьег1са. Кальцеин АМ получен от М°1еси1аг Рг°Ье8. Среда для культуры клеток приготовлена смешиванием 125 мл М199 ЕВ8, 50 мл сыворотки эмбрионов крупного рогатого скота, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина, 10 мкг/мл инсулина, 10 нг/мл ЕОР и 10 нг/мл ЬРОР; МЕМ ЕВ8 добавляют для доведения объема до 500 мл. 10 мМ раствор В8О получают растворением 444 мг В8О в 200 мл среды с последующей стерилизацией фильтрованием. В процессе экспериментов этот раствор хранят при +4°С. Клетки получают от С°пе11 Се11 Кер°8П°пе8 (Сатбеп, N1; архивный номер ОМ04078) и выращивают в 10-сантиметровых планшетах для тканевых культур. Каждый третий день их делят на части в отношении 1:3.
Опытные образцы помещают в стеклянные флаконы на 1,5 мл. Соединения разбавляют ДМСО, этанолом или РВ8 для получения 5 мМ базового раствора. Сразу после растворения их хранят при -20°С. Эталонные антиоксиданты (идебенон, децилубихинон, α-токоферол ацетат и Тролокс) растворяют в ДМСО.
Проводят скрининг опытных образцов согласно следующему протоколу: культуру РКИА фибробластов выращивают во флаконе на 1 мл исходя приблизительно из 500000 клеток, хранящихся в жидком
- 33 028911
азоте. Клетки репродуцируют в 10 см планшетах клеточных культур расщеплением каждый третий день в отношении 1:3 до тех пор, пока девять планшетов не становятся доступными. Сразу же после слияния фибробласты собирают. Для 54 микротитровальных планшетов (96 луночный-МТР) суммарное количество, равное 14,3 миллиона клеток (путь восемь), ресуспендируют в 480 мл среды, что соответствует 100 мкл среды с 3000 клеток/лунка. Остальные клетки распределяют в 10 см планшетах для клеточных культур (500000 клеток/планшет) для выращивания. Планшеты инкубируют в течение ночи при 37°С на воздухе с 95% влажностью и с 5% СО2 для того, чтобы обеспечить прикрепление клеток к культуральному планшету.
МТР среду (243 мкл) добавляют в лунки микротитровальных планшетов. Испытуемые соединения размораживают и 7,5 мкл 5 мМ базового раствора растворяют в лунке, содержащей 243 мкл среды, что приводит к получению 150 мкМ исходного раствора. Проводят последовательное разведение из исходного раствора. Период времени между отдельными стадиями разбавления выдерживают насколько это возможно, наиболее коротким (обычно менее 1 с).
Планшеты оставляют на ночь в инкубаторе клеточных культур. На следующий день в лунки добавляют по 10 мкл 10 мМ раствора В8О, что приводит к получению раствора В8О с конечной концентрацией, равной 1 мМ. Через 48 ч три планшета рассматривают под фазово-контрастным микроскопом для того, чтобы убедиться, что клетки в 0% контроле (лунки Е1-Н1) несомненно погибли. Среду из всех планшетов удаляют, и оставшуюся жидкость удаляют легким постукиванием планшета, перевернутого на бумажное полотенце.
Затем в каждую лунку добавляют по 100 мкл РВ8, содержащий 1,2 мкМ Кальцеина АМ. Планшеты инубируют в течение 50-70 мин при комнатной температуре. После этого удаляют РВ8, планшет легко постукивают на бумажном полотенце и на аппарате для чтения флуоресцентных данных Оетт1 считывают показания флуоресценции (длины волн при 485 и 525 нм, соответствующие возбуждению/эмиссии). Данные импортируют на Мкгозой Ехсе1 (ЕХСЕЬ является зарегистрированным торговым наименованием Мкгозой Согрогайоп для программы табличных вычислений) и используют для расчета концентрации ЕС50 для каждого соединения.
Соединения тестируют три раза, т.е. эксперимент проводят три раза, причем количество пассажей клеток увеличивается на один при каждом повторении.
Растворители (ДМСО, этанол, РВ8) как не оказывают отрицательного влияния на жизнеспособность клеток, не обработанных В8О, так и не оказывают благотворного влияния на фибробласты, обработанные В8О, даже при наиболее высоких испытуемых концентрациях (1%). Ни одно из этих соединений не обладает автофлуоресценцией. Жизнеспособность фибробластов, не обработанных В8О, принимают за 100%, и жизнеспособность клеток, обработанных В8О и соединениями настоящего изобретения, рассчитывают относительно этой величины. В следующей таблице суммированы данные по ЕС50 для четырех контрольных соединений.__
Соединение ЕС50 [мкМ]
значение 1 значение 2 значение 3 Среднее Стат. откл.
децилбихинон 0,05 0,035 0,03 0,038 0,010
альфатокоферол ацетат 0,4 0,15 0,35 0,30 0,13
идебенон 1,5 1 1 1,2 0,3
тролокс 9 9 8 8,7 0,6
Некоторые соединения настоящего изобретения, такие как
2-гидрокси-?/-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-Диенил)бутанамид;
2-гидрокси-Х-(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6- 34 028911
диоксоциклогекса-1,4-Диенил)бутанамид;
2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил- 4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-гидрокси-А-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1.4- диенил)бутанамид;
2-гидрокси-К-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоцикл огекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-#-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид; (7?)-2-гидрокси-А-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-Диенил)бутанамид;
(5)-2-гидрокси-1Ч-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-Диенил)бутанамид;
А-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-ЛА-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-ΓΗΛροκοΗ-7ν-(2-ΓΗΛροκοΗπροπΗπ)-2-ΜετΗπ-4-(2,4,5-τρΗΜετΗπ-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(3-гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3 -гидрокси-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-гидрокси-2-метил-7Ф(3-морфолинопропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-Л/АЧ5ис(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
У-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-Лг-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3 -гидрокси-3 -метил-4-оксобутан-4,1диил))бис(2,3,5-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион);
А5(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил-3,5,6-триметилциклогекса2.5- диен-1,4-дион;
(7?)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
(5)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
(7?)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
(5)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
(7?)-2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5 -диен-1,4-дион;
(5)-2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
уУ-(2-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
/Х-(3-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
ЛЦ4-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
?/-(2-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
А-(3-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
Лг-(4-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-?/-(4-метоксифенил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
/Х-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
У-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
- 35 028911
А-(2-фторбензил)-2-гидрокси-2 -метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоииклогекса1,4-диенил)бутанамид;
У-(3-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
У-(4-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1.4- диенил)бутанамид;
А-(2-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
тУ-(3-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
А-(4-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоц иклогекса-1,4диенил)бутанамид;
проявляют выраженный защитный эффект против РКИА при ЕС50 менее чем приблизительно 100
нМ.
Пример В. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах у пациенов с болезнью Хантингтона.
Испытание соединений настоящего изобретения проводят при использовании скрининга, как описано в примере А, заменяя клетки РКОА клетками Хантингтона от Сопе11 Се11 КерозРопез (Сатдеп, N1; архивный номер ОМ 04281). Соединения проверяют на их способность спасать кожные фибробласты человека у пациентов болезни Хантингтона от окислительного стресса.
Некоторые соединения настоящего изобретения, такие как
2-гидрокси-У-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1.4- диенил)бутанамид ;
2-гидрокси-А-(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид ;
2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид ;
2-гидрокси-?/-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диокеоциклогекса1,4-диенил)бутанамид ;
2-гидрокси-А-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-А-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(7?)-2-гидрокси-Ю(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(5)-2-гидрокси-А-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
А-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-А-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-/У-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-?/-(2-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(3 -гидрокси-3 -метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4- оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-гидрокси-2-метил-А-(3-морфолинопропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-Л/А-бис(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
А-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-У-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4,1диил))бис(2,3,5 -триметилциклогекса-2,5 - диен-1,4-дион);
ЛД(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3 -гидрокси-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5 -диен-1,4-дион;
(7?)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
(5)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
(2?)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6- 36 028911
триметилциклогекса-2,5 -диен-1,4-дион;
(5)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
А-(4-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
1\[-(3-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
К-(4-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-Х-(4-метоксифенил)-2-метил-4-(2,4,5- триметил-3,6-диов:социклогекса1,4-диенил)бутанамид;
А-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоцикл огекса-1,4диенил)бутанамид;
7У-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
Лг-(2-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
А-(3-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
У-(4-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
7У-(2-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
N-(3 -хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5 -триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
Х-(4-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
проявляют защитный эффект против против болезни Хангтингтона при ЕС50 менее чем приблизительно 100 нМ.
Пример С. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах у пациенов с наследственной оптической нейропатией Лебера.
Соединения настоящего изобретения подвергают скринингу, как описано в примере А, но заменив клетки ΡΚΌΑ клетками наследственной оптической нейропатии Лебера (^ΗОN), полученные от Сопе11 Се11 Керо8Йопе8 (Сат'еп, ΝΙ; архивный номер СМ 03858). Соединения испытывают на их способность избавлять кожные фибробласты человека у пациентов, страдающих ШОН от окислительного стресса. Некоторые соединения настоящего изобретения, такие как
2-гидрокси-А-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(4-(азепан-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-дион;
А-гексил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5- триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
А-бензил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5- триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-гидрокси-Л-(3-гироксипропил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-Л/-изопентил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-гидрокси-7У-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-А-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-Лг-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5 -триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-А-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-А-(2-гидроксипро пил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса- 1,4-диенил)бутанамид;
2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
#-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-А-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса- 1,4-диенил)бутанамид;
- 37 028911
6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4,1диил))бис(2,3,5 - триметилциклогекса-2,5 - диен-1,4-дион);
2-гидрокси-2-метил-А-(пиридин-4-Ш1метил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-Лг-(пиридин-3-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-А/-(3-метилсульфонил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3 -гидрокси-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(4-(4-бензоилпиперазин-1 -ил)-3 -гидрокси-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
Л)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
(6)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
(/?)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметил циклогекса-2,5 -диен-1,4-дион;
(8)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
(7?)-2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
(Υ)-2-(3 -гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
,У-(2-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
А-(3-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
А-(4-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
А-(3-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
А-(4-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
7/-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
А-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоцикл огекса-1,4диенил)бутанамид;
ЛА-(2-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
7С-(3-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
Лг-(4-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
Л-(2-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
А-(3-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
Х-(4-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5 -триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
проявляют защитный эффект против против ΕΝΟΝ при ЕС50 менее чем приблизительно 100 нМ.
Пример Ό. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах у пациенов с болезнью Паркинсона.
Соединения настоящего изобретения подвергают скринингу, как описано в примере А, но заменив клетки ΡΗΌΆ клетками с болезнью Паркинсона (ΡΌ), полученными от Сопе11 Се11 КероШопез (Сатдеп, ΝΕ архивный номер АО 20439). Соединения испытывают на их способность избавлять кожные фибробласты человека у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, от окислительного стресса.
Некоторые соединения настоящего изобретения, такие как
- 38 028911
2-гидрокси-А-изопропил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-гидрокси-Х-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5’Триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-?/-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоцикло гекса-1,4-диенил)бутанамид;
(72)-2-гидрокси-Аг-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
(5)-2-гидрокси-А-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
А-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоцикл огекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-А-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
А-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-.У-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
М-(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
проявляют защитный эффект против против БП при ЕС50 менее чем приблизительно 100 нМ.
Пример Е. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах у пациенов с дефицитом Сор10.
Соединения настоящего изобретения подвергают скринингу, как описано в примере А, но заменив клетки ΕΚΌΑ клетками, полученными от больных с дефицитом СоР10, со скрытой мутацией СоР2. Соединения испытывают на их способность избавлять кожные фибробласты человека у пациентов с дефицитом СоР10 от окислительного стресса.
2-гидрокси-Лг-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1.4- диенил)бутанамид;
А-гексил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
уУ-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-гидрокси-2-метил-А-(пиридин-3-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид;
2-(4-(4-ацетилпиперазин -1-ил)-3 -гидрокси-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6 триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-дион;
2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса2.5- диен-1,4-дион;
трет-бутил 4-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутаноил)пиперазин-1 -карбоксилат;
(5^-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
Лг-(2-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса1,4-диенил)бутанамид;
А-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
А-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамид;
проявляют защитный эффект против дефицита СоР10 при ЕС50 менее чем приблизительно 100 нМ.
Пример Е. Скрининг соединений настоящего изобретения на фибробластах у пациенов с аутизмом.
Скрининг проводят для идентификации соединений, эффективных для улучшения состояния ΑδΌ. Опытные образцы и контрольные растворители испытывают на их способность восстанавливать ΑδΌ фибробласты, подвергнутые стрессу добавлением Е-бутионин-^,К)-сульфоксимином (ΒδО).
МЕМ (среда, обогащенная аминокислотами и витаминами, каталог № ОШсо 119б5) и сыворотку эмбрионов крупного рогатого скота получают от 1пуйго§еп. Основной фактор роста фибробластов и эпидермальный фактор роста получают от Ρеρ^оΤес^ Смесь пенициллина-стрептомицина-глутамина, Ббутионин ^,К)-сульфоксимин и инсулин из бычьей поджелудочной железы получают от δΐβΐηπ. Кальцеин ΑΜ получают от Мо1еси1аг Ρ^оЬеδ. Среду клеточной культуры (АТФ) готовят смешением 75 мл сыво- 39 028911
ротки эмбрионов крупного рогатого скота, 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 2 мМ глутамина, 10 нг/мл ЕОР и 10 нг/мл ЬРОР; МЕМ ЕВ8 добавляют для доведения объема до 500 мл. 10 мМ раствора В8О получают растворением 444 мг В8О в 200 мл среды с последующей стерилизацией путем фильтрации. Во время экспериментов раствор хранят при +4°С. Клетки, полученные от Όγ. РМ. 8йо£Епег, МеЛса1 №игодепейс8, А11ап1а, Оа, выращивают в 10 см планшетах для культуры тканей. Каждую неделю их делят в отношении 1:3. Образцы доставляют в стеклянных флаконах на 1,5 мл. Соединения разбавляют ДМСО, этанолом или РВ8 для получения 5 мМ базового раствора. Сразу же после растворения их хранят при -20°С.
Проводят скрининг образцов согласно следующему протоколу.
Начинают с культуры с Α8Ό фибробластами из флакона на 1 мл, содержащего приблизительно 500000 клеток, хранящихся в жидком азоте. Клетки выращивают в 10 см культуральных планшетах, расщепляя их каждую неделю в отношении 1:3 до тех пор, пока не будут доступны девять планшетов. Как только клетки сольются, фибробласты собирают. Для 54 микротитровальных планшетов (96луночный МТР) всего 14,3 миллиона клеток (пассаж восемь) ресуспендируют в 480 мл среды, что соответствует 100 мкл среды, содержащей 3000 клеток/лунка. Остальные клетки распределяют в 10 см культуральных планшетах (500000 клеток/планшет) для выращивания. Планшеты инкубируют в течение ночи при 37°С на воздухе при 95% влажности и 5% СО2 для того, чтобы обеспечить прикрепление клеток к культуральному планшету.
МТР среду (243 мкл) добавляют в лунки микротитровальных планшетов. Испытуемые соединения размораживают, и 7,5 мкл 5 мМ базового раствора растворяют в лунке, содержащей 243 мкл среды, что приводит к получению 150 мкМ исходного раствора. Проводят последовательное разведение из исходного раствора. Период времени между отдельными стадиями разбавления выдерживают насколько это возможно, наиболее коротким (обычно менее 1 с).
Планшеты оставляют на ночь в инкубаторе клеточных культур. На следующий день в лунки добавляют по 10 мкл 10 мМ раствора В8О, что приводит к получению раствора В8О с конечной концентрацией, равной 1 мМ. Через 48 ч три планшета рассматривают под фазово-контрастным микроскопом для того, чтобы убедиться, что клетки в 0% контроле (лунки Е1-Н1) несомненно погибли. Среду из всех планшетов удаляют, и оставшуюся жидкость удаляют легким постукиванием планшета, перевернутым на бумажное полотенце.
Затем в каждую лунку добавляют по 100 мкл РВ8, содержащего 1,2 мкМ Кальцеина АМ. Планшеты инкубируют в течение 50-70 мин при комнатной температуре. После этого удаляют РВ8, планшет легко постукивают на бумажном полотенце и на аппарате для чтения флуоресцентных данных Оелпни считывают показания флуоресценции (длины волн при 485 и 525 нм, соответствующие возбуждению/эмиссии). Данные импортируют на М1сго§ой Ехсе1 (ЕХСЕЬ является зарегистрированным торговым наименованием М1сго8ой Согрогайоп для программы табличных вычислений) и используют для расчета концентрации ЕС50 для каждого соединения.
Соединения тестируют три раза, т.е. эксперимент проводят три раза, причем количество пассажей клеток увеличивается на один при каждом повторении.
Растворители (ДМСО, этанол, РВ8) как не оказывают отрицательного влияния на жизнеспособность клеток, не обработанных В8О, так и не оказывают благотворного влияния на фибробласты, обработанные В8О, даже при наиболее высоких испытуемых концентрациях (1%). Ни одно из этих соединений не обладает автофлуоресценцией. Жизнеспособность фибробластов, не обработанных В8О, принимают за 100%, и жизнеспособность клеток, обработанных В8О и соединениями настоящего изобретения, рассчитывают относительно этой величины.
Соединения настоящего изобретения считают активными, если они обладают защитным эффектом против Α8Ό при ЕС50, меньшей 300 нМ. Соединение настоящего изобретения испытывают согласно вышеописанному протоколу и обладают активностью, равной 50 нМ.
Раскрытие всех публикаций, патентов, заявок на патент и опубликованных заявок на патент, на которые здесь ссылаются при помощи отождествляющего цитирования, таким образом включены сюда путем ссылки в полном объеме.
Хотя вышеприведенное изобретение описано до некоторой степени подробно благодаря иллюстрациям и примерам для ясности изложения, для специалистов в данной области очевидно, что некоторые небольшие изменения и модификации могут быть использованы на практике. Поэтому описание и примеры не следует рассматривать как ограничивающие область действия патента.

Claims (50)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1а
    где К1, К2 и К3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С6-алкила;
    - 40 028911
    К4 представляет собой С1-Сб-алкил;
    К5 и К6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкокси, С1-С4о-алкила и арила; где алкильные и арильные группы необязательно замещены
    -ОК10, -ΟΝ, -Р, -С1, -Вг, -I, -№К10К10, оксо, С3-С6-циклоалкилом, арилом, арил-С1-С6-алкилом, гетероарилом, гетероциклилом, -С(О)-К11, -С(О)-С0-С6-алкил-арилом, -С(О)-О-К11, -С(О)-О-С0-С6- алкиларилом, -С^С^К^К11, -С(О)-NН-С0-Сб-алкил-арилом, -NН-С(О)-К11 или -№Н-С(О)-С0-С6-алкиларилом; где арильный, гетероарильный и гетероциклильные заместители необязательно дополнительно замещены С1-С6-алкилом, С1-С6-галоалкилом, оксо, гидрокси, С1-С6-алкокси, -С(О)-С1-С6-алкилом или С(О)-О-С1-С6-алкилом; и где один из атомов углерода алкильной группы необязательно замещен на гетероатом, выбранный из О и Ν; или
    К5 и К6 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный 3-8-членный цикл, необязательно содержащий 1, 2 или 3 дополнительных атома, независимо выбранных из группы, включающей атомы N и О, необязательно замещенные оксо, -ОК10, -ϋΝ, -Р, -С1, -Вг, -I, Ν^Έ10, С1-С6-алкилом, С1-С6-галоалкилом; гидрокси-С1-С6-алкилом, -С(О)-Н, С(О)-С1-С6-алкилом, С(О)-арилом, -С(О)-ОН или -С(О)-О-С1-С6-алкилом; или
    К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Ν,Ν'-дизамещенный пиперазин, в котором азот в 4-положении замещен группой, идентичной замещающей группе в 1 -ом положении, образуя соединение формулы 1аа
    где К1, К2, К3 и К4 являются теми, которые были определены выше;
    К10 и К10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила, С1-С6-галоалкила, арила, арил-С1-С6-алкила, гетероарила, гетероциклила, -С(О)-Н, -С(О)-С1-С6-алкила, -С(О)-арила и -С(О)С1-С6-алкил-арила;
    К11 и К11 выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С6-алкила; где каждый арил, где присутствует, представляет собой ароматический моно- или полициклический С6-С20-углеводород;
    где каждый гетероциклил, где присутствует, представляет собой моновалентный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический 5-7-членный цикл, содержащий 1-2 гетероатома в цикле, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν и О; и
    где каждый гетероарил, где присутствует, представляет собой моновалентный ароматический моноциклический 5-6-членный цикл, содержащий 1-2 атомов азота в цикле;
    или его соли, стереоизомеры или смесь стереоизомеров.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1, К2, К3 и К4 представляют собой метил; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  3. 3. Соединение по п.1, где К5 представляет собой водород и К6 представляет собой С1-С6 алкил, замещенный гидроксилом, С1-С6-алкоксилом или -С(О)О-С1-С6 алкилом; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  4. 4. Соединение по п.1, где К5 представляет собой водород и К6 независимо выбран из С1-С6 алкилов, замещенных -№К10К10, где К10 и К10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, С1-С6-галоалкила, арила, арил-С1-С6-алкила, гетероарила, гетероциклила, -С(О)-Н, -С(О)-С1-С6алкила, -С(О)-арила и -С(О)-С1-С6-алкил-арила; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  5. 5. Соединение по п.1, где К5 представляет собой водород, а К6 независимо выбран из С1-С6-алкила, замещенного гетероциклилом или гетероарилом; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  6. 6. Соединение по п.1, где К5 и К6 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный, насыщенный или ненасыщенный 3-8-членный цикл, необязательно содержащий 1, 2 или 3 дополнительных атома, независимо выбранных из группы, включающей атомы Ν и О; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  7. 7. Соединение по п.1, где К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Ν,Ν'-дизамещенный пиперазин, где замещающая группа у азота в 4-положении представляет собой группу, идентичную замещающей группе в 1 -положении, образуя соединение формулы 1аа
    где К1, К2, К3 и К4 являются таковыми, которые определены в п.1, или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  8. 8. Соединение по п.1, где К5 и К6 независимо представляют собой водород и С1-С6-алкил, необязательно замещенный арилом; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
    - 41 028911
  9. 9. Соединение по п.1, где один из К5 и К6 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-С6-алкил, необязательно замещенный арилом; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  10. 10. Соединение по п.1, где К5 и К6 представляют собой атомы водорода; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  11. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    2-гидрокси-Юизопропил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ю(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4диона;
    2-(4-(азепан-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
    Югексил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ютрет-бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-ЮЮ2-триметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Юэтил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Юбензил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Юпропил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ю(циклопропилметил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Юфенетил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ю(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Юизопентил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Юциклопропил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-Юизобутил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Юэтил-2-гидрокси-Ю2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ю(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ю(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ю(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ю(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    метил 2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамидо)ацетата;
    Ю(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ю(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ю(пиридин-2-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ю(2-(пиридин-2-ил)этил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ю(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ю(2-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ю(6-гидроксигексил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(3-гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-2-метил-Ю((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ю(3-морфолинопропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Юметокси-Ю2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    - 42 028911
    2-гидрокси-Н,Ы-бис-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    Ы-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    Ы-(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4,1-диил))бис-(2,3,5триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона);
    Ы-бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Н-(2-гидроксиэтил)-Н,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    Н,Н-диэтил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    трет-бутил2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамидо)этилкарбамат;
    2-гидрокси-2-метил-Ы-(пиридин-4-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамидо)уксусной
    кислоты;
    2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(4-(4-фторпиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен1.4- диона;
    2-(3 -гидрокси-3 -метил-4-оксо-4-(пиперазин-1 -ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4диона;
    трет-бутил-4-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутаноил)пиперазин-1-карбоксилата;
    2-(4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(3-гидрокси-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5 -диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-Ы-(4-метоксифенил-2-метил-4-(2,4,5-1риметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ы-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ы-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    (К)-2-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    (8)-2-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    (К)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    (8)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    (К)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    (8)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    (К)-2-(3 -гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса2.5- диен-1,4-диона;
    (8)-2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса2,5-диен-1,4-диона;
    или его соль.
  13. 13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    2-(3-гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    - 43 028911
    2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    Ы-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида и
    Х-(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  14. 14. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4диона;
    2-(4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(3-гидрокси-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
    или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  15. 15. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  16. 16. Соединение по п.1, которое представляет собой (К)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид; или его соль.
  17. 17. Соединение по п.1, где К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный азетидиновый, пирролидиновый, пиперидиновый, пиперазиновый или азепановый цикл; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  18. 18. Соединение по п.1, где К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин-1-ил, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил или азепан-1-ил; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  19. 19. Фармацевтическая композиция для лечения или подавления митохондриального нарушения, модулирования одного или нескольких энергетических биомаркеров, нормализации одного или нескольких энергетических биомаркеров или усиления одного или нескольких энергетических биомаркеров, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый эксцепиент.
  20. 20. Способ лечения или подавления митохондриального нарушения, модулирующий один или несколько биомаркеров энергии, номализующий один или несколько биомаркеров энергии или усиливающий один или несколько биомаркеров энергии, включающий введение терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или нескольких соединений по п.1.
  21. 21. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальное нарушение выбирают из группы, состоящей из наследственного митохондриального заболевания; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (МЕККР); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза и инсульта (МЕЬА§); наследственной оптической нейропатии Лебера (ЬНОЫ); синдрома Лейха; синдрома Кернса-Сэйра (К§§); атаксии Фридрайха (РА); миопатии; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного канальцевого ацидоза; нейродегенеративного заболевания; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; бокового амиотрофического склероза (АЬ§); заболевания мотонейрона; неврологического заболевания; эпилепсии; генетической болезни; болезни Хантингтона; аффективного расстройства; шизофрении; биполярного расстройства; возрастного заболевания; нарушения мозгового кровообращения, дегенерации желтого пятна; диабета и рака.
  22. 22. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальное нарушение выбирают из группы, состоящей из наследственного митохондриального заболевания; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (МЕККР); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза и инсульта (МЕЬА§); наследственной оптической нейропатии Лебера (ЬНОЫ); синдрома Лейха; синдрома Кернса-Сэйра (К§§); атаксии Фридрайха (РА).
  23. 23. Способ лечения субъекта, страдающего общим расстройством психологического развития, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 субъекту, страдающему от заболевания, выбранного из группы, состоящей из аутистического заболевания, нарушения Аспергера, детского дезинтегративного заболевания (СОЭ), болезни Ретта и общего расстройства психологического развития, иначе не указанного (ΡΌΌ-ΝΌδ).
  24. 24. Способ по п.23, где общим расстройством психологического развития является аутистическое заболевание или болезнь Ретта.
    - 44 028911
  25. 25. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением является болезнь Хантингтона.
  26. 26. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением является болезнь Паркинсона.
  27. 27. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением является болезнь Альцгеймера.
  28. 28. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением является боковой амиотрофический склероз (АЬ§).
  29. 29. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением является эпилепсия.
  30. 30. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением является нарушение мозгового кровообращения.
  31. 31. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением является дегенерация желтого пятна, диабет или рак.
  32. 32. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением является шизофрения.
  33. 33. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением является биполярное расстройство.
  34. 34. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением является возрастное заболевание.
  35. 35. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением являются судороги.
  36. 36. Способ по п.20, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальным нарушением является инсульт.
  37. 37. Способ по п.20, где соединение выбирают из группы, состоящей из
    2-гидрокси-Ы-изопропил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4диона;
    2-(4-(азепан-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
    Ы-гексил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ы-трет-бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Н,Ы,2-триметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ы-этил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ы-бензил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ы-пропил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ы-(циклопропилметил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ы-фенетил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-изопентил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ы-циклопропил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-Ы-изобутил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ы-этил-2-гидрокси-Н,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-( 1 -гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    метил 2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамидо)ацетата;
    Ы-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    - 45 028911
    2-гидрокси-Ы-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ы-(пиридин-2-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ы-(пиридин-2-ил)этил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил);
    2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(2-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(6-гидроксигексил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(3-гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-2-метил-Ы-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-морфолинопропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Х-метокси-Х,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Х,Х-бис(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    Ы-(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ы-(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4,1-диил))бис-(2,3,5триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона);
    Ы-бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Х-(2-гидроксиэтил)-Х,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    Х,Ы-диэтил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида; трет-бутил 2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамидо)этилкарбамат;
    2-гидрокси-2-метил-Ы-(пиридин-4-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ы-(пиридин-3-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамидо)уксусной
    кислоты;
    2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(4-(4-фторпиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен1,4-диона;
    2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4диона;
    трет-бутил 4-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксациклогекса-1,4-диенил)бутаноил)пиперазин-1-карбоксилата;
    2-(4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(3-гидрокси-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)-3 -гидрокси-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-Ы-(4-метоксифенил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ы-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ы-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
    - 46 028911
  38. 38. Способ по п.20, где соединение выбрано из группы, состоящей из (К)-2-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    (3)-2-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    (К)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    (3)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    (К)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    (3)-2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    (К)-2-(3 -гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-3 -метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса2,5-диен-1,4-диона;
    (3)-2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса2.5- диен-1,4-диона;
    или его соль.
  39. 39. Способ по п.20, где соединение выбрано из группы, состоящей из
    2-(3-гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    ^(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    ^(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    ^(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-(3 -гидрокси-3 -метил-4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4диона;
    2-(4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(3-гидрокси-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона и
    2-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
    или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  40. 40. Способ по п.20, где соединение представляет собой 2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  41. 41. Способ по п.20, где соединение представляет собой (К)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил3.6- диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид; или его соль.
  42. 42. Способ по п.23, где соединение выбрано из группы, состоящей из
    2-гидрокси-Ы-изопропил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(3 -гидрокси-3 -метил-4-оксо-4-(пиперидин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4диона;
    2-(4-(азепан-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
    ^гексил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    ^трет-бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы,2-триметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    ^этил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    ^бензил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Н-пропил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    ^(циклопропилметил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Н-фенетил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(3-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-изопентил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    - 47 028911
    ^циклопропил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-Ы-изобутил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    ^этил-2-гидрокси-Ы,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(4-гидроксибутил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(5-гидроксипентил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(2-метоксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Н-(1-гидроксипропан-2-ил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    метил 2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамидо)ацетата;
    ^(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Н-(пиридин-2-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Н-(2-(пиридин-2-ил)этил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Ы-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(2-гидроксипропил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-иоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(6-гидроксигексил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(3-гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-2-метил-Н-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Н-(3-морфолинопропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Н-метокси-Н,2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-ЫХ-бис-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    ^(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Ы-(4-гидроксифенетил)-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    ^(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    6,6'-(4,4'-(пиперазин-1,4-диил)бис-(3-гидрокси-3-метил-4-оксобутан-4,1-диил))бис(2,3,5-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона);
    ^бутил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-Н-(2-гидроксиэтил)-к2-диметил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    к^диэтил-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида; трет-бутил 2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамидо)этилкарбамат;
    2-гидрокси-2-метил-Н-(пиридин-4-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-гидрокси-2-метил-Н-(пиридин-3-илметил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    2-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамидо)уксусной
    кислоты;
    2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5- 48 028911
    диен-1,4-диона;
    2-(4-(4-фторпиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен1,4-диона;
    2-(3-гидрокси-3-метил-4-оксо-4-(пиперазин-1-ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4диона;
    трет-бутил-4-(2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутаноил)пиперазин-1-карбоксилата;
    2-(4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(3-гидрокси-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-Ю(4-метоксифенил-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    Ю(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ю(4-хлорфенил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  43. 43. Способ по п.23, где соединение выбрано из группы, состоящей из
    2-(3-гидрокси-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(3-гидрокси-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Ю(2-(диметиламино)этил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    Ю(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    Ю(3-(диметиламино)пропил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-(3 -гидрокси-3 -метил-4-оксо-4-(пиперазин-1 -ил)бутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5-диен-1,4диона;
    2-(4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(3-гидрокси-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-(4-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6триметилциклогекса-2,5-диен-1,4-диона;
    или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  44. 44. Способ по п.23, где соединение представляет собой 2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид; или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  45. 45. Способ по п.23, где соединение представляет собой (К)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамид или его соль.
  46. 46. Способ по п.20, где энергетические биомаркеры выбраны из группы, состоящей из уровня молочной кислоты (лактата), как во всем объеме крови, плазмы, спинно-мозговой жидкости, так и в церебральной желудочковой жидкости; уровня пировиноградной кислоты (пирувата), как во всем объеме крови, плазмы, спинно-мозговой жидкости, так и в церебральной желудочковой жидкости; соотношения лактат/пируват, как во всем объеме крови, плазмы, спинно-мозговой жидкости, так и в церебральной желудочковой жидкости; уровня фосфокреатина; уровня ΝΆΌΜ ^АЭН+Н+); уровня NА^ΡН ЮЛОРН+Н'); уровня ΝΛΌ; уровня NА^Ρ; уровня АТФ; анаэробного порога; уровня восстановленного коэнзима О (С°Цгеб); уровня окисленного коэнзима О (С°Ц°х); уровня общего коэнзима О (С°0'°1); уровня окисленного цитохрома С; уровня восстановленного цитохрома С; соотношения окисленный цитохром С/восстановленный цитохром С; уровня ацетоацетата; уровня β-гидроксибутирата; соотношения ацетоацетат/β-гидроксибутират; уровня 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ОНбО); уровня форм реакционноспособного кислорода; уровня поглощения кислорода ЮО2); уровня выделения диоксида углерода (АСО2); дыхательного коэффициента ЮСО2АО2); переносимости физической нагрузки и анаэробного порога.
    - 49 028911
  47. 47. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    2-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    2-гидрокси-2-метил-Х-(3-(метилсульфонил)пропил)-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4диенил)бутанамида;
    2-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-3-гидрокси-3-метил-4-оксобутил)-3,5,6-триметилциклогекса-2,5диен-1,4-диона;
    Х-(2-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(3-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(4-фторфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(2-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(3-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(4-хлорфенетил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(2-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(3-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(4-фторбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(2-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(3-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    Х-(4-хлорбензил)-2-гидрокси-2-метил-4-(2,4,5-триметил-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диенил)бутанамида;
    или его соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
  48. 48. Способ лечения или подавления митохондриального нарушения, модулирующий один или несколько биомаркеров энергии, номализующий один или несколько биомаркеров энергии или усиливающий один или несколько биомаркеров энергии, включающий введение терапевтически эффективного количества или эффективного количества одного или нескольких соединений по п.47.
  49. 49. Способ по п.48, где способ представляет собой способ лечения митохондриального нарушения, где митохондриальное нарушение выбирают из группы, состоящей из наследственного митохондриального заболевания; миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами (МЕККР); митохондриальной миопатии, энцефалопатии, лактацидоза и инсульта (МЕЬА8); наследственной оптической нейропатии Лебера (ЬНО№); синдрома Лейха; синдрома Кернса-Сэйра (К88); атаксии Фридрайха (РА); миопатии; кардиомиопатии; энцефаломиопатии; почечного канальцевого ацидоза; нейродегенеративного заболевания; болезни Паркинсона; болезни Альцгеймера; бокового амиотрофического склероза (АЬ8); заболевания мотонейрона; неврологического заболевания; эпилепсии; генетической болезни; болезни Хантингтона; аффективного расстройства; шизофрении; биполярного расстройства; возрастного заболевания; нарушения мозгового кровообращения, дегенерации желтого пятна; диабета и рака.
  50. 50. Способ лечения субъекта, страдающего общим расстройством психологического развития, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.47 субъекту, страдающему от заболевания, выбранного из группы, состоящей из аутистического заболевания, нарушения Аспергера, детского дезинтегративного заболевания (СОВ), болезни Ретта и общего расстройства психологического развития, иначе не указанного (РООЮО8).
    4ф
EA201000756A 2007-11-06 2008-11-04 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ EA028911B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US212607P 2007-11-06 2007-11-06
US212707P 2007-11-06 2007-11-06
PCT/US2008/082374 WO2009061744A2 (en) 2007-11-06 2008-11-04 4- (p-quinonyl)-2-hydroxybutanamide derivatives for treatment of mitochondrial diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000756A1 EA201000756A1 (ru) 2010-12-30
EA028911B1 true EA028911B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=40474999

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791981A EA038941B1 (ru) 2007-11-06 2008-11-04 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
EA201000756A EA028911B1 (ru) 2007-11-06 2008-11-04 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791981A EA038941B1 (ru) 2007-11-06 2008-11-04 ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Country Status (13)

Country Link
US (7) US7968746B2 (ru)
EP (4) EP2220030B1 (ru)
JP (8) JP5755881B2 (ru)
CA (1) CA2704473C (ru)
DK (2) DK2220030T3 (ru)
EA (2) EA038941B1 (ru)
ES (1) ES2564179T3 (ru)
HK (1) HK1143804A1 (ru)
HU (1) HUE028502T2 (ru)
MX (3) MX2010004622A (ru)
PL (2) PL3456707T3 (ru)
SI (2) SI2220030T1 (ru)
WO (1) WO2009061744A2 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032544A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
EP2471530B1 (en) * 2005-06-01 2017-01-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
JP5374162B2 (ja) 2006-02-22 2013-12-25 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節
EA038941B1 (ru) 2007-11-06 2021-11-12 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
US8952071B2 (en) * 2008-01-08 2015-02-10 Edison Pharmaceuticals, Inc. (Het)aryl-p-quinone derivatives for treatment of mitochondrial diseases
JP2011513420A (ja) * 2008-03-05 2011-04-28 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置
CA2717734A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Edison Pharmaceuticals, Inc 2-substituted-p-quinone derivatives for treatment of oxidative stress diseases
US8716486B2 (en) * 2008-06-25 2014-05-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases
CA2736250C (en) 2008-09-10 2016-12-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
EP2362726B1 (en) 2008-10-14 2018-08-08 Bioelectron Technology Corporation Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
EP2963006B1 (en) 2008-10-28 2018-10-17 BioElectron Technology Corporation Composition containing alpha-tocotrienol quinone,and intermediates thereof
PL2424495T3 (pl) 2009-04-28 2018-06-29 Bioelectron Technology Corporation Leczenie dziedzicznej neuropatii nerwów wzrokowych lebera i dominującego zaniku nerwu wzrokowego chinonami tokotrienolu
HUE037592T2 (hu) * 2009-08-26 2018-09-28 Bioelectron Tech Corp Eljárások cerebrális ischemia megelõzésére és kezelésére
DK3072524T3 (en) 2010-10-07 2018-04-09 California Inst Of Techn Probiotic treatments for autism
JP5865347B2 (ja) 2011-03-31 2016-02-17 隆光 矢野 ポリアミド化合物及びミトコンドリア遺伝子疾患治療用医薬組成物
WO2012173952A1 (en) * 2011-06-13 2012-12-20 Emory University Piperazine derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2012174286A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Catechol derivatives for treatment of oxidative stress diseases
WO2013013078A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Edison Pharmeceuticals, Inc. Methods for selective oxidation of alpha tocotrienol in the presence of non-alpha tocotrienols
MX364547B (es) 2012-07-12 2019-04-30 Khondrion Ip B V Derivados de cromanil para tratar enfermedad mitocondrial.
HUE033757T2 (en) * 2012-07-12 2017-12-28 Khondrion Ip B V Chromanil derivatives for the treatment of mitochondrial disease
CA2881656C (en) 2012-08-29 2023-07-11 California Institute Of Technology Diagnosis and treatment of autism spectrum disorder
WO2014039862A1 (en) * 2012-09-07 2014-03-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Quinone derivatives for use in the modulation of redox status of individuals
US9446015B2 (en) * 2012-10-23 2016-09-20 Nicox Science Ireland Quinone based nitric oxide donating compounds for ophthalmic use
NL2010010C2 (en) * 2012-12-19 2014-06-23 Sulfateq B V Compounds for protection of cells.
US9296712B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
JP2016515526A (ja) * 2013-03-15 2016-05-30 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス障害の処置のためのアルキル−ヘテロアリール置換されたキノン誘導体
US9670170B2 (en) 2013-03-15 2017-06-06 Bioelectron Technology Corporation Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9868711B2 (en) 2013-03-15 2018-01-16 Bioelectron Technology Corporation Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA2966363A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders
CA2966360C (en) 2014-10-30 2023-09-05 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders
ES2912585T3 (es) 2014-12-16 2022-05-26 Ptc Therapeutics Inc Formas polimórficas y amorfas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida
EP3233819A1 (en) * 2014-12-16 2017-10-25 Bioelectron Technology Corporation Methods for chiral resolution of trolox
US10815211B2 (en) * 2015-10-08 2020-10-27 Khondrion Ip B.V. Compounds for treating mitochondrial disease
US10745371B2 (en) 2015-12-16 2020-08-18 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for enriching alpha-tocotrienol from mixed tocol compositions
CN113024369A (zh) 2015-12-17 2021-06-25 Ptc医疗公司 用于治疗氧化应急障碍的化合物
WO2017172914A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for modulating frataxin expression
US11707493B2 (en) 2016-05-23 2023-07-25 California Institute Of Technology Regulate gut microbiota to treat neurodegenerative disorders
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
US11759533B2 (en) 2017-03-29 2023-09-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for modulating gene expression
CA3058033A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-11 Khondrion Ip B.V. Treatment of mitochondrial diseases
AU2018255492B2 (en) 2017-04-21 2021-10-28 University Of Tasmania Therapeutic compounds and methods
CA3097521C (en) 2017-05-15 2023-10-17 Axial Biotherapeutics, Inc. Inhibitors of microbially induced amyloid
WO2019101826A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Khondrion Ip B.V. Compounds as mpges-1 inhibitors
DK3866772T3 (da) 2018-10-17 2024-01-15 Ptc Therapeutics Inc 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-dien-1,4-dion til undertrykkelse og behandling af alpha-synucleinopathier, tauopathier og andre lidelser
NL2024431B1 (en) * 2019-12-11 2021-09-07 Sulfateq Bv Compounds for treatment of alzheimer’s disease
CN115066420A (zh) * 2020-02-21 2022-09-16 住友制药株式会社 光学拆分的Trolox中间体和其制造方法
KR20240032997A (ko) 2021-07-08 2024-03-12 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 2,3,5-트리메틸-6-노닐사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온을 포함하는 약제학적 조성물
CN115417789B (zh) * 2022-09-03 2023-08-04 郑州大学 一种治疗帕金森氏病的化合物、其制备方法以及复方药物组合物和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0831092A2 (en) * 1996-09-19 1998-03-25 Japan Energy Corporation Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof
WO2003016323A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Antipodean Biotechnology Limited Synthesis of triphenylphosphonium quinols snd quinones
EP1454627A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2007095630A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 The Regents Of The University Of California New ubiquinone analogs and methods of use

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US683982A (en) * 1901-04-29 1901-10-08 George Dudley Pogue Incandescent-lamp attachment.
US3947473A (en) 1972-12-22 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Antioxidant chroman compounds
US4026907A (en) 1973-11-19 1977-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Antioxidant chroman compounds
US4018799A (en) 1973-11-19 1977-04-19 Hoffmann-La Roche Inc. Antioxidant chroman compounds
JPS5640651A (en) 1979-09-12 1981-04-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinone compound and its preparation
CA1338012C (en) 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
US5272180A (en) 1987-07-29 1993-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cell proliferation inhibitor
AT395947B (de) 1989-02-03 1993-04-26 Tyrolia Freizeitgeraete Skibindung
DE4000397A1 (de) 1990-01-09 1991-07-11 Hoechst Ag Lipidselektive antioxidantien sowie deren herstellung und verwendung
US5348973A (en) 1990-10-09 1994-09-20 Rhone-Poulenc Chimie Resolution of hydroxychroman-2-carboxylic acid esters by enantiomeric hydrolysis
FR2676056B1 (fr) 1991-05-03 1993-07-16 Adir Nouveaux derives du benzopyranne leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2696743B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-23 Adir Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH08104685A (ja) * 1993-09-03 1996-04-23 Takeda Chem Ind Ltd ラクトール誘導体、その製造法および用途
JP2503198B2 (ja) 1993-09-24 1996-06-05 株式会社富士商会 受水槽給水配管系の定水位弁
US6150402A (en) 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
CA2207333C (en) 1994-12-28 2006-10-17 Janssen Pharmaceutica, Naamloze Vennootschap Use of nebivolol as an anti-atherogenic
EP0846109B1 (en) 1995-08-21 2002-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compound, its production and use
US6232060B1 (en) 1996-01-19 2001-05-15 Galileo Laboratories, Inc. Assay system for anti-stress agents
US5801159A (en) 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
CA2252519A1 (en) 1996-07-11 1998-01-22 Keisuke Hirai Use of idebenone and analogues against beta amyloid induced cytotoxicity
JP3093170B2 (ja) * 1996-09-19 2000-10-03 株式会社ジャパンエナジー ヒドロキノン誘導体及びその医薬用途
FR2756284B1 (fr) * 1996-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives du benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1998035951A2 (en) 1997-02-17 1998-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminopiperazine derivatives
JP3913329B2 (ja) 1997-09-11 2007-05-09 株式会社クラレ （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法
JP4331284B2 (ja) 1998-04-01 2009-09-16 株式会社ダイヘン 短絡移行式ア−ク溶接方法
JP2000281656A (ja) * 1998-08-05 2000-10-10 Nippon Soda Co Ltd フェニルアゾール化合物、製造法および抗高脂血症薬
FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1006108A1 (en) * 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
JP2000191616A (ja) * 1998-12-24 2000-07-11 Senju Pharmaceut Co Ltd 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬
WO2000078296A2 (en) 1999-06-17 2000-12-28 Basf Aktiengesellschaft Tocotrienol and/or tocotrienol derivatives for the treatment or prophylaxis of glutamate- and/or calcium-induced disorders
US6528042B1 (en) 1999-10-08 2003-03-04 Galileo Laboratories, Inc. Compositions of flavonoids for use as cytoprotectants and methods of making and using them
US6426362B1 (en) 1999-10-08 2002-07-30 Galileo Laboratories, Inc. Formulations of tocopherols and methods of making and using them
EP1661564A1 (fr) 1999-11-05 2006-05-31 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Nouveaux composés hétérocycliques et leur application à titre de médicaments
PT1381397E (pt) * 2000-10-24 2007-05-31 Cis Bio Int Estabilização de composições radiofarmacêuticas utilizando um tioeter hidrofilo ou um 6-hidroxi-cromano hidrofilo.
US7034054B2 (en) 2000-12-15 2006-04-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Methods for the prevention and treatment of cerebral ischemia using non-alpha tocopherols
WO2002047680A2 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Galileo Laboratories, Inc. Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
US7119117B2 (en) 2001-08-21 2006-10-10 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol enriched compositions and amelioration of inflammatory symptoms
US20030144219A1 (en) 2001-11-15 2003-07-31 Phinney Stephen Dodge Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
US7524883B2 (en) * 2002-01-08 2009-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US6667330B2 (en) 2002-01-31 2003-12-23 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Furanone derivatives
US7078541B2 (en) 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
US6653346B1 (en) 2002-02-07 2003-11-25 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Cytoprotective benzofuran derivatives
GB0204232D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 Isis Innovation Assay
DE60211875T2 (de) 2002-07-01 2006-10-26 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag Screeningverfahren und Verbindungen zur Behandlung von Friedreich ataxia
CA2504334A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Identifying therapeutic compounds based on their physical-chemical properties
US20040097433A1 (en) 2002-11-15 2004-05-20 Sekhar Boddupalli Chroman derivatives for the reduction of inflammation symptoms
WO2005032544A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
AU2004285053B2 (en) * 2003-10-28 2010-10-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Benzimidazoles useful as modulators of ion channels
US7393662B2 (en) 2004-09-03 2008-07-01 Centocor, Inc. Human EPO mimetic hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
FR2875803B1 (fr) 2004-09-24 2006-11-24 Catalys Sarl Preparation de composes phenol-amides a proprietes antioxydantes
GB0503434D0 (en) * 2005-02-18 2005-03-30 Senexis Ltd Amyloid-binding peptides, analogues and uses thereof
EP2471530B1 (en) 2005-06-01 2017-01-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
EA021818B1 (ru) 2005-09-15 2015-09-30 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Варианты хвостовой части редокс-активных лекарственных средств для лечения митохондриальных болезней и модуляция биомаркера энергетического обмена q10
JP5374162B2 (ja) * 2006-02-22 2013-12-25 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節
US7786100B2 (en) 2006-03-20 2010-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Composition and method of treating hearing loss
EP2088144B1 (en) 2006-10-26 2011-12-28 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Method of producing s-(-)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromane-2-carboxylic acid
US20100056429A1 (en) 2007-01-10 2010-03-04 Miller Guy M Treatment of respiratory chain disorders using compounds having erythropoietin or thrombopoietin activity
US7745665B2 (en) 2007-06-04 2010-06-29 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenethylamines
EA038941B1 (ru) 2007-11-06 2021-11-12 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
WO2009088572A2 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Centocor, Inc. Method of treating erythropoietin hyporesponsive anemias
US8952071B2 (en) 2008-01-08 2015-02-10 Edison Pharmaceuticals, Inc. (Het)aryl-p-quinone derivatives for treatment of mitochondrial diseases
JP5518739B2 (ja) 2008-01-14 2014-06-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 液晶媒体
CA2717734A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Edison Pharmaceuticals, Inc 2-substituted-p-quinone derivatives for treatment of oxidative stress diseases
JP2011513420A (ja) 2008-03-05 2011-04-28 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド レドックス活性治療薬を用いる聴覚機能障害および平衡機能障害の処置
EP2310038A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Edison Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF HEARING AND BALANCE DISORDERS WITH COMPOUNDS HAVING ERYTHROPOIETIN ACTIVITY
CA2724841A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases with an erythropoietin mimetic
JP5266875B2 (ja) 2008-05-23 2013-08-21 三菱瓦斯化学株式会社 有機カルボン酸エステルからの光学活性有機カルボン酸の製造方法
US8716486B2 (en) 2008-06-25 2014-05-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-heterocyclylaminoalkyl-(p-quinone) derivatives for treatment of oxidative stress diseases
US20100010100A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Hinman Andrew W Dermatological compositions with anti-aging and skin even-toning properties
WO2010014758A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Use of hydrogenated pyrido[4,3-b] indoles for the treatment of oxidative stress
US20100029784A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Hinman Andrew W Naphthoquinone compositions with anti-aging, anti-inflammatory and skin even-toning properties
CA2736250C (en) 2008-09-10 2016-12-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
EP2362726B1 (en) 2008-10-14 2018-08-08 Bioelectron Technology Corporation Treatment of oxidative stress disorders including contrast nephropathy, radiation damage and disruptions in the function of red cells
EP2963006B1 (en) 2008-10-28 2018-10-17 BioElectron Technology Corporation Composition containing alpha-tocotrienol quinone,and intermediates thereof
KR101496340B1 (ko) 2008-10-31 2015-03-04 삼성전자주식회사 프로세서 및 메모리 제어 방법
BRPI1015006A2 (pt) 2009-04-28 2019-09-24 Ampere Life Sciences Inc uso tópico, periocular, ou intraocular de tocotrienóis para o tratamento de doenças oftálmicas
PL2424495T3 (pl) 2009-04-28 2018-06-29 Bioelectron Technology Corporation Leczenie dziedzicznej neuropatii nerwów wzrokowych lebera i dominującego zaniku nerwu wzrokowego chinonami tokotrienolu
JP2012525397A (ja) 2009-04-28 2012-10-22 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 眼科疾患を治療するためのトコトリエノールキノンの製剤
JP2012531411A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アンペア ライフ サイエンシーズ，インコーポレイテッド トコトリエノールまたはトコトリエノール濃縮抽出物を用いた広汎性発達障害の処置
HUE037592T2 (hu) 2009-08-26 2018-09-28 Bioelectron Tech Corp Eljárások cerebrális ischemia megelõzésére és kezelésére
WO2011041452A2 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Ampere Life Sciences, Inc. Mouse model for identifying compounds for the treatment of oxidative stress
WO2011082355A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome with tocotrienol quinones
US8464722B2 (en) 2010-03-04 2013-06-18 Medline Industries, Inc. Folded telescopic equipment drape and method of folding and using the same
US20110263720A1 (en) 2010-03-09 2011-10-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Synthesis of alpha-tocopherolquinone derivatives, and methods of using the same
WO2011113018A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Ampere Life Sciences, Inc. Measurement and control of biological time
BR112012025558A2 (pt) 2010-04-06 2016-06-28 Edison Pharmaceuticals Inc tratamento para a ataxia-telangiectasia
US20130109759A1 (en) 2010-04-27 2013-05-02 Edison Pharmaceuticals, Inc. Formulations of quinones for the treatment of ophthalmic diseases
US20120101169A1 (en) 2010-07-14 2012-04-26 Penwest Pharmaceuticals Co. Methods of providing anticoagulation effects in subjects
EP2601168A4 (en) 2010-08-06 2013-12-04 Ampere Life Sciences Inc TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISEASES BY VITAMIN K
BR112013002877A2 (pt) 2010-08-06 2016-05-31 Edison Pharmaceuticals Inc tratamento de doenças mitocondriais com naftoquinonas
WO2012068552A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Edison Pharmaceuticals, Inc. Methods for improving blood glucose control
WO2012154613A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Edison Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the preparation of d-alpha-tocotrienol from natural extracts
WO2012170773A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Adjunctive therapy for the treatment of mitochondrial disorders with quinones and naphthoquinones
WO2012174286A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Catechol derivatives for treatment of oxidative stress diseases
US20150057363A1 (en) 2011-07-06 2015-02-26 Guy M. Miller Treatment of methylmalonic aciduria, isovaleric aciduria, and other organic acidurias with tocotrienol quinones
WO2013006736A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Edison Pharmaceuticals, Inc Treatment of leigh syndrome and leigh-like syndrome, including complications of sucla2 mutations, with tocotrienol quinones
WO2013013078A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Edison Pharmeceuticals, Inc. Methods for selective oxidation of alpha tocotrienol in the presence of non-alpha tocotrienols
BR112014001335A2 (pt) 2011-07-20 2017-02-21 Hospira Inc método para tratar dor pós-operatória em um mamífero e método para tratar dor em um mamífero
WO2014039862A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Edison Pharmaceuticals, Inc. Quinone derivatives for use in the modulation of redox status of individuals
EP2964182B1 (en) 2013-03-08 2018-02-14 Unilever PLC, a company registered in England and Wales under company no. 41424 of Resorcinol compounds for dermatological use
US9670170B2 (en) 2013-03-15 2017-06-06 Bioelectron Technology Corporation Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US20140275045A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
US9868711B2 (en) 2013-03-15 2018-01-16 Bioelectron Technology Corporation Phenazine-3-one and phenothiazine-3-one derivatives for treatment of oxidative stress disorders
JP2016515526A (ja) 2013-03-15 2016-05-30 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス障害の処置のためのアルキル−ヘテロアリール置換されたキノン誘導体
US9296712B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Edison Pharmaceuticals, Inc. Resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA2912871A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Carboxylic acid derivatives for treatment of oxidative stress disorders
EP3233819A1 (en) 2014-12-16 2017-10-25 Bioelectron Technology Corporation Methods for chiral resolution of trolox
ES2912585T3 (es) 2014-12-16 2022-05-26 Ptc Therapeutics Inc Formas polimórficas y amorfas de la (R)-2-hidroxi-2-metil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida
WO2016114860A1 (en) 2015-01-12 2016-07-21 Edison Pharmaceuticals, Inc. Quinones for protection against radiation exposure
US10745371B2 (en) 2015-12-16 2020-08-18 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for enriching alpha-tocotrienol from mixed tocol compositions
CN113024369A (zh) 2015-12-17 2021-06-25 Ptc医疗公司 用于治疗氧化应急障碍的化合物
JP2019501974A (ja) 2016-01-12 2019-01-24 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション チオスルフェートレベルを増加させるためのまたは硫化水素レベルを低下させるためのトコフェロールキノン誘導体およびトコトリエノールキノン誘導体
WO2017123823A1 (en) 2016-01-12 2017-07-20 Bioelectron Technology Corporation Alkyl-, acyl-, urea-, and aza-uracil sulfide:quinone oxidoreductase inhibitors
JP6172339B1 (ja) 2016-06-01 2017-08-02 三菱ケミカル株式会社 フィルムインサート成形品の製造方法
US20190241497A1 (en) 2016-10-28 2019-08-08 Andrew W. Hinman Methods for analyzing p-hydroquinone levels and ratios
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
WO2018129411A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bioelectron Technology Corporation Aryl- and heteroaryl-resorufin derivatives for treatment of oxidative stress disorders and liver and kidney disorders
US20180333389A1 (en) 2017-04-14 2018-11-22 Bioelectron Technology Corporation Vitamin e compositions and methods of use therefor
WO2018191732A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Bioelectron Technology Corporation Methods and compositions for treatment of inflammation and oxidative stress
DK3866772T3 (da) 2018-10-17 2024-01-15 Ptc Therapeutics Inc 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-dien-1,4-dion til undertrykkelse og behandling af alpha-synucleinopathier, tauopathier og andre lidelser
WO2020252414A1 (en) 2019-06-13 2020-12-17 Ptc Therapeutics, Inc. Naphthoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
WO2021077034A1 (en) 2019-10-18 2021-04-22 Ptc Therapeutics, Inc. 2,3,5-trimethyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione for suppressing and treating hemoglobinopathy, thalassemia, sickle cell disease and other disorders

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0831092A2 (en) * 1996-09-19 1998-03-25 Japan Energy Corporation Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof
WO2003016323A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Antipodean Biotechnology Limited Synthesis of triphenylphosphonium quinols snd quinones
EP1454627A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-08 MyoContract Ltd. Alpha-Keto carbonyl calpain inhibitors
WO2007095630A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 The Regents Of The University Of California New ubiquinone analogs and methods of use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LUFT R.: "THE DEVELOPMENT OF MITOCHONDRIAL MEDICINE" PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF USA, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE, WASHINGTON, DC; US, vol. 91, 1 September 1994 (1994-09-01), pages 8731-8738, XP002052331 ISSN: 0027-8424 the whole document *
NIE ET AL.: "Enhanced radical scavenging activity by antioxidant-functionalized gold nanoparticles: A novel inspiration for development of new artificial antioxidants" FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE, ELSEVIER SCIENCE, vol. 43, no. 9, 21 September 2007 (2007-09-21), pages 1243-1254, XP022263703 ISSN: 0891-5849 see compound 7 page 1248, left-hand column, paragraph 3 - page 1249; figure 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20210179542A1 (en) 2021-06-17
US20130289034A1 (en) 2013-10-31
EP3733642A1 (en) 2020-11-04
US9546132B2 (en) 2017-01-17
EP3456707A1 (en) 2019-03-20
EP3456707B1 (en) 2020-04-15
US11840497B2 (en) 2023-12-12
EP2220030A2 (en) 2010-08-25
CA2704473C (en) 2016-10-04
US8519001B2 (en) 2013-08-27
JP2014098025A (ja) 2014-05-29
JP2011503005A (ja) 2011-01-27
US20170313649A1 (en) 2017-11-02
US7968746B2 (en) 2011-06-28
EP3018122A1 (en) 2016-05-11
JP2019131618A (ja) 2019-08-08
SI3456707T1 (sl) 2020-10-30
US9169196B2 (en) 2015-10-27
EA201000756A1 (ru) 2010-12-30
US20090118257A1 (en) 2009-05-07
US20190270699A1 (en) 2019-09-05
EP2220030B1 (en) 2016-01-13
HUE028502T2 (en) 2016-12-28
PL3456707T3 (pl) 2020-09-21
EP3018122B1 (en) 2018-10-10
JP5755881B2 (ja) 2015-07-29
ES2564179T3 (es) 2016-03-18
CA2704473A1 (en) 2009-05-14
EA201791981A1 (ru) 2018-01-31
JP7291831B2 (ja) 2023-06-15
PL2220030T3 (pl) 2016-07-29
EP3733642B1 (en) 2024-05-08
US10167251B2 (en) 2019-01-01
JP2018021080A (ja) 2018-02-08
DK3456707T3 (da) 2020-07-20
JP2022093639A (ja) 2022-06-23
US10968166B2 (en) 2021-04-06
JP2020200344A (ja) 2020-12-17
MX2020004146A (es) 2020-08-13
WO2009061744A2 (en) 2009-05-14
WO2009061744A3 (en) 2009-06-25
US20120122934A1 (en) 2012-05-17
MX2010004622A (es) 2010-05-20
EA038941B1 (ru) 2021-11-12
HK1143804A1 (zh) 2011-01-14
JP2016065103A (ja) 2016-04-28
DK2220030T3 (en) 2016-04-11
US20160075638A1 (en) 2016-03-17
SI2220030T1 (sl) 2016-04-29
JP2022093638A (ja) 2022-06-23
MX338572B (es) 2016-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028911B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(п-ХИНОНИЛ)-2-ГИДРОКСИБУТАНАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
JP5710277B2 (ja) 酸化ストレス疾患の処置のための２−置換−ｐ−キノン誘導体
JP2011503005A5 (ru)
EP0354495A1 (de) Alkoxy-4 (1H)-pyridon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2018083799A (ja) ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
ES2805081T3 (es) Derivados de 4-(p-quinonil)-2-hidroxibutanamida para el tratamiento de enfermedades mitocondriales

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment