JPH02250831A

JPH02250831A - ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤

Info

Publication number: JPH02250831A
Application number: JP7306089A
Authority: JP
Inventors: Soichi Sakane; 坂根　壮一; Kiyoko Matsuo; 松尾　清子; Manzo Shiono; 万蔵塩野; Joji Yamahara; 條二山原
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1989-03-23
Publication date: 1990-10-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬として有用な３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾピラン誘導体及びそれを有効成分として含有する抗
消化性潰瘍剤に関す−る。

〔従来の技術〕

従来、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン骨格を有
する化合物の中にはいくつかの薬理作用を有する化合物
があることが見出されている。例えば、　２．２．５．
７．８−ペンタメチル−６（２−グアニジノエトキシ）
クロマンは血圧降下作用を有してオり　（Ｃｅｓｋ、　
Ｆａｒｍ、、　２９巻５号１２５頁（１９８０年）参照
〕、また２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）エチル−２−
（２，２，５，７，８−ペンタメチル−６−クロマニル
オキシ）インブチレート、　２−　（２，２，５，７゜
８−ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）インブチル
ニコチネートなどはコレステロール低下作用を有してい
る（特開昭５５−９４３８２号公報参照）。さらにクロ
マン骨格を有するビタミンＥは生体内に２ける種々の生
理作用に関与していることが知られている。

消化性潰瘍は種々の原因によって発生するが。

一般には過酸、ストレス、両面流循環の阻害、業物その
他の原因によシもたらされた酸、ペプシン。

胃液などの攻撃因子と消化管粘膜の防御力などの防御因
子との不均衡によって発生するとされている。従来、臨
床的に攻撃因子を減弱させるものとして制酸、抗コリン
、抗ペプシン、抗ヒスタミン又は抗ガス）　ＩＪンの作
用を有する薬剤が用いられ、また防御因子を増強するも
のとして粘膜組織修復、粘膜組織賦活、粘液増加、肉芽
形成などの作用を有する薬剤が用いられている。抗消化
性潰瘍剤として現在シメチジン〈Ｖ′−シアノ−Ｎ−メ
チル−Ｎ’−（２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）メチルチオ）エチル〕グアニジン〉。

ソファルコン〈２′−カルボキシメトキシ−４，４’　
−ビス（３−メチル−２−ブテニルオキシ）カルコン〉
、テグレノン（（９Ｅ、　　１３　Ｅ　）　−６，１０
，１４゜１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−ノ
ナゾカテトラエンー３−オンの（５Ｅ：５Ｚ）が３対２
の混合物＞、スヒソフロン〈５−アセチルスピロ〔ベン
ゾフラン−２（３Ｈ）、１’−シクロプロパン〕−３−
オン〉など数多くのものが臨床に供せられているが、こ
れら抗消化性潰瘍剤として使用されている化合物のなか
にはクロマン骨格を有するものはない。

〔発明が解決しようとする課題〕

従来知られている抗消化性潰瘍剤のなかには一つの薬剤
で攻撃因子を減弱させるとともに防御因子を増強させる
ものは殆ど存在していない。しかも、攻撃因子を減弱さ
せる薬剤には副作用を有するものが多く１例えば抗コリ
ン剤は副交感神＠遮断作用を有するので胃液分泌の抑制
が過度になり。

胃の活動を鈍化させて消化力を減退させることがあり、
また制酸剤は一時的に胃酸を中和させるので、その反作
用として胃酸分泌を亢進させることがある。

上記のとおり抗消化性潰瘍剤として数多くの薬床剤が臨−に供せられているが、これら臨床に供せられて
いる抗消化性潰瘍剤よりも効力が強く、かつ攻撃因子を
減弱させるとともに防御因子を増強させる作用を有し、
しかも毒性や副作用が少なくて長期の連用に付すること
かできる抗消化性潰瘍剤の開発が望まれているのが現状
である。

しかして１本発明の一つの目的は、抗消化性潰瘍剤等の
医薬として有用な、クロマン骨格を有する新規な化合物
を提供することにある。また、本発明の他の目的はかか
る新規な化合物を有効成分として含有する抗消化性潰瘍
剤を提供することにある。

〔課題を解決する之めの手段〕

本発明によれば、上記の目的は。

■　一般式（式中、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原
子。

ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基。

低級アルコキシル基又はベンジルオキシ基を表すし、ｍ
はＯ又はｌを表わし、ｎはＯ〜３の整数を表わす）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容される塩（以下、これらの化
合物を３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体類（１）と
総称する〕、及び ■　該誘導体類（１）を有効成分として含有する抗消化
性潰瘍剤を提供することにより達成される。

上記の一般式（１）において、部、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４
が表わす低級アルキル基としては、メチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブ
チル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、プロ
ペニル、メチルブテニルなどに代表される炭素数１〜５
の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、又低級ア
ルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、ブロボキ
７．イソプロポキシ、ブトキシ、インブトキシ、ｔ−ブ
トキン、ベンテロキシ、インベンチロキシ、シクロベン
チロキシ、プロペニルオキシ、メチルブテニルオキシな
どに代表される炭素数１〜５の直鎖状又は分岐状のアー
＝　％、；τ、’％、られる。

一般式（１１で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン誘導体の代表例として次の化合物を挙げること
ができる。

３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（２−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジンー４−イル）アミ
ノエテル）　−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾピラン〔化合物（１）〕Ｎ　−（２，２，６，６−チトラメチルピベリジンー４
−イル）　−３，４−ジヒドｏ−５−ベンジロキシ−２
、５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２
−カルボキサミド〔化合物（２）〕Ｎ　−（２，２，６，６−チトラメチルピベリジンー４
−イル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２゜５
、７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−カ
ルボキサイド〔化合物（８）〕Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルビペリジン−４−
イル）−３，４−ジヒドロ−６−ベンジロキシ−２、５
，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−ア
セトアミド〔化合物（４）〕Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルビベリジン−４−
イル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２゜５、
７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−アセ
トアミド〔化合物（６）〕３．４−ジヒドロ−６−メドキシー２−（２−（２゜２
、６．６−テトラメチルビベリジン−４−イル）アミノ
エチル）　−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベ
ンゾビラン〔化合物（６）〕Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
゛イル）　−３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２，５
゜７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−カ
ルボキサミド〔化合物（γ）〕Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）−３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２．５゜７
．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−アセト
アミド〔化合物（８）〕Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルビペリジン−４−
イル）　−３，４−ジヒドロ−６−ニトキシー２，５゜
７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピランン−２−ア
セトアミド〔化合物（９）〕３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−２〜
（３−（２，２，６，６−テトラメチルビペリジン−４
−イル）アミノプロピル）−２Ｈ−ベンゾビラン〔化合
物叫〕Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルビベリジン−４−
イル）　−３−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）グロビオ
ンアミド〔化合物（９）〕３．４−ジヒドｃ１−７−ヒドロキシー２−メチル−２
−（２−（２，２，６，６−テトラメチルビペリジン−
４−イル）アミノエチル）−２Ｈ−ベンゾビラン〔化合
物（２）〕３．４−ジヒドロ−７−メドキシー２−メチル−２−（
２−（２，２，６，６−テトラメチルビペリジン−４−
イル）アミノエチル）−２ｎ−ベンゾビラン〔化合物ａ
場〕３．４−ジヒドロ−６−メドキシー２−メチル−２−（
２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノエチル）−２Ｈ−ベンゾビラン〔化合物Ｃ
１匂〕３．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー２−メチル−
２−［２−（２，２，６，６−チトラメテルピベリジン
ー４−イル）アミノエチル）−２Ｈ−ベンゾピラン〔化
合物（ロ）〕３．４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
−（２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−
４−イル）アミノエチル）−２１（−ベンゾピラン〔化
合物Ｃ１６）　）Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルビペリジン−４−
イル）−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−アセトアミド〔化合物
ｔ５’ｌ＞　）３．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー２−（２−（２
，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ア
ミノエチル）−２ａ−ベンゾビラン〔化合物（至）〕Ｎ
　−（２，２，６，６−テトラメチルビペリジン−４−
イル）　−３，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー２Ｈ
−ベンゾビラン−２−アセト、アミド〔化合物（樽〕３
．４−ジヒドロ−６−クロロ−２−メチル−２−［２−
（２，２，６，６−テトラメチルビベリジン−４−イル
）アミノエチル〕−２Ｈ−ペンゾピラン〔化合物（社）
〕Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル四ジンー４−イル
）−３−（３，４−ジヒドロ−６−クロロ−２−メチル
−２）１−ベンゾビラン−２−イル）プロピオンアミド
〔化合物（支））〕３．４−ジヒドロ−６−フルオロ−２−メチル−２−（
２−（２，２，６，６−チトラメテルビペリジンー　４
−イｋ）アミノエチル）−２）１−ベンゾビラン〔化合
物−〕３．４−ジヒドロ−２−メチル−２−Ｃ２−（２゜２、
６．６−テトラメチルビベリジン−４−イル）アミノエ
チルシー２Ｈ−ベンゾピラン〔化合物−〕Ｎ　−（２，
２，６，６−テトラメチルビベリジン−４−イル）−３
，４−ジヒド０−２−メチルー２Ｈ−ベンゾビラン−２
−アセトアミド〔化合物−〕一般弐（１）で示される３
、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体の薬理学的
に許容される塩としては塩酸、ｆｃ酸などの鉱酸の塩；
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などｏ有ｉ
スルホン酸の壇；酢酸、グロビオン酸、コハク酸、　乳
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸などの有機カルボン酸
の塩などが挙げられる。

一般式（１１で示される３、４−ジヒドｃｒ　−２Ｈ−
ベンゾビラン誘導体は例えば次の方法により製造するこ
とができる。

〔方法（２）〕〔方法（８）〕（Ｆ／）　　　　　　　　　　　（Ｉｌｌ）（上記式中
Ｒ１，Ｒ”、　Ｒ３，Ｒ４及びｎは前記定義の通シであ
り、ｋはＯ〜２の整数を表わす）上記の方法（１）、方
法（２）及び方法（８）を次に説明する０方法（１）一般式（ｎ）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾビラン篩導体に、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン
、ジクロロエタンなどの不活性溶媒の存在下又は不存在
下に該カルボン酸に対して等モル量ないし溶媒量の塩化
チオニルを室温ないし加熱還流下の温度で作用させるこ
とにより、相当する酸クロリドを生成する。なお、この
反応系に触媒量のピリジン、ジメチルホルムアミドなど
を存在させることにより酸クロリドの生成反応を加速さ
せることができる。このようにして得られた酸クロリド
を含む反応混合物から未反応の塩化チオニル、溶媒など
の低沸点物を減圧下に留去し、その残ｆ’ｌｉ化メチレ
ン、ジクロロエタン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどの溶媒で希釈し、この希釈液を該酸クロ
リドに対して等モル量ないし過剰量の構造式（＠で示さ
れる４−アミノ−２，２，６，６−チトラメチルピベリ
ジンを塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、ジオ
キサン又はテトラヒドロフランに溶かしｔ液中に約−２
０℃〜１０℃の温度で滴下し、次いで室温で攪拌するこ
とにより一般式（ｌａ）で示される３、４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾビラン誘導体を製造することができる。

或いは、一般式（■）で示される３、４−ジヒドロ−２
Ｈ−ペンソヒラン、透４　体Ｋ　、ベンゼン、トルエン
、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチルなどの不活性溶媒の存在下に
該カルボン酸に対して等モル量のジシクロへキシルカル
ボジイミド及び該カルボン酸に対して丹モル量ないし過
剰量の構造式（２）で示される前述のピペリジン誘導体
を約−２０℃〜４０℃の温度で反応することにより一般
式（！ａ）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ピラン誘導体を製造することができる。

方法＋２）一般式（［ａ）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ペ
ンゾピラン誘導体に、テトラヒドロフラン。

ジオキサンなどの不活性溶媒の存在下に該アミドに対し
て等モル量ないし過剰量の水素化リチウムアルミニウム
を室温ないし加熱還流下の温度で作用させることにより
一般式・（！ｂ）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンゾピラン誘導体を製造することができる。

方法（８）一般式制で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピ
ラン誘導体に、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジ
クロロエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
不活性溶媒の存在下あるいは不存在下に該カルボン酸に
対して等モル量ないし過剰量の構造式（２）で示される
前述のピペリジン誘導体をベンゼン、トルエン、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランに溶かし或いは溶かすことなく室温ないし加熱還流
下の温度で滴下し、次いで加熱還流することによって一
般式（ＩＣ）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン誘導体を製造することができる。

一般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾピラン誘導体の薬理学的に許容される塩は。

上記の方法により得られた該誘導体に常法により前記の
鉱酸、有機スルホン酸又は有機カルボン酸を反応させる
ことにより製造することができる０反応混合物からの一
般式（１）で示される３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ピラン誘導体の分離、精製は常法により行なわれる。

以下、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体ａ
（１）及び対照系として用いたスビゾフロンなどについ
ての抗消化性潰瘍作用の試験及びその結果を示す。

塩酸−エタノール潰瘍Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（体重１６０〜１９０ｆ）を
１群５〜７匹とし、２４時間絶食させたラットに１５０
　ｍＭ塩酸６０％エタノール水溶液１１１Ｌｌを経口投
与した。１時間後にエーテル麻酔下に胃を・摘出した。

胃内にｌＯ僑ホルムアルデヒド水溶液を胃が膨潤するま
で注入し１次いで該両を１０％ホルムアルデヒド水溶液
中に１０分間浸漬し、組織を固定した。固定後、大背に
沿って切し−し、冑腺部に発生した潰瘍の長さを測定し
、ラット１匹当たりに発生した潰瘍の長さの総計を潰瘍
係数（ＵｌｃｅｒＩｎｄｅｘ　）とした。なお、被検化
合物はその５％アラビアゴム末懸濁液として、ラットに
塩酸−エタノールを投与する１時間前に経口投与した。

試験成績被検化合物の投４濾と投与されたラットにおける潰揚係
数を無投与ラットにおける潰瘍係数と比較して第１表、
第２表、第３表及び第４表に示す。

また、潰！係数に基づき算出した被検化合物の投与によ
る潰瘍の抑制率を同表に併記した。

第１表対照（無投与）化合物（１）テプレノン対照（無投与）化合物（８）ｌ　　　　四Ｎ　（９）スピゾフロン１０．６４±１．５７５．０８±１．７３５２．３１．０８±０．０８８９．９第表１５．２４±２．８０６．５７±１．９６１４．７６±１．６４１４．９３±１．３３１１．７４±２．４９３．５９±１．９６５６．９３１．８２０．３２３．０７６．４対照（無投与）化合物（ア）〃　（２）ｔｔ　　Ｏ場〃　− スビゾフロン対照（無投与）化合物（８）！（６）〃　匹）スビゾフロン第表８．０５±１．０６２．５８±０．４７５．６７±１，７５３．２８±０．８２４．３１±１．２２０．８５±０．２７６７．９２９．６５９．３４６．５８９．４第表６．８８±１．７５４．７０±０．９９３．２２士１．２３６．１８±１．５６０．９２±０．１３３１．７５１．８１０．２８６．６第１表、第２表、第３表及び第４表から明らかなように
被検化合物は消化性潰瘍モデルに対して抑制作用が認め
られ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体類
（１）は対照系のテプレノン及びスピゾフロンに比べ数
倍強い抗消化性潰瘍作用を示した。

また、３．４−ジヒドロ−２Ｍ−ベンゾビラン誘導体類
（１）の急性毒性値（ＬＤｓｏ　（ｄｄＫ系雄性マウス
、体重２０〜２３ｆ、１群１０匹、経口投与）〕はいず
れもｘ、ｏｏＯｖ／Ｋｆ以上であった。

このように３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導
体類（１）は抗消化性潰瘍剤として優れた特性を有する
こと及び低毒性であることが確認されたつ以上の薬理試
験の結果より、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン
誘導体類（１）は抗消化性潰瘍剤又は消化性潰瘍その他
胃粘膜の炎症に原因する胃炎の予防薬として使用するこ
とができる。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体類（１）
の臨床用量は、一般に２．５〜５００Ｈ１／ｄａｙ　　
（経口）、好ましくは５〜５Ｑｊｖ／ｄａｙ　（経口）
　（７）（ｌ’ｔ’あり、１〜３回に分版される。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体類（１）
は任意慣用の製剤方法を用いて投与用組成物に調製する
ことができる。

この組成物は消化管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい。経口投与の錠剤及びカプセルは単位量
投与形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピ
ロリドン　なト；賦形薬１例えば乳糖、とうもろこし澱
粉、燐酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシワム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど；崩壊剤、例えば馬鈴薯
澱粉など；又は許容し得る湿潤剤１例えばラウリル硫酸
ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していても
よい。錠剤は当業界において周知の方法でコーティング
してもよい。経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶
液、シロップ、エリキフル剤、その他であってもよく、
あるいは使用する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶
解させる乾燥生成物であってもよい。このような液体製
剤は普通に用いられる添加剤１例えば懸濁化剤。

例エハンルビットシロッフ、メチルセルａ　−ス。

ｆ　ル：Ｉ−ス／　１１シロツプゼラチン、ヒドロキシ
ェｆ　ルセＡ／　Ｏ−ス、カルボキシメチルセルロース
。

ステアリン酸アルミニワムゲル、水素化食用脂なト：乳
（ｔＪＬ　ＦＪえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタ
ン、アラビアゴムなど；非水性ビヒクル。

例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性エステル
、フロピレンゲリコール、エチルアルコールなど；防腐
剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含有してもよ
い。

〔実施例〕

以下に１本発明を実施例により具体的に説明する。なお
１本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。

公知化合物である２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−，２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ペンソ
ヒランー２−イル）エチル　ｐ−トルエンスルホナー）
４．０４９　（１０ｍｍｏｌ　　）および４−アミノ−
２，２，６，６−チトラメチルピペリジン１．７２ｆ（
ｌｌｍｍｏｌ）をトルエン４０１Ｌｌに溶解し、５時間
加熱還流した。得られた反応液を水にあけてエチルエー
テルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後。

無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで減圧下に低沸点
物を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製することにより下記の物性を有する２
　−（２−（２，２，６，６−テトラメチルビペラジン
−４−イル）アミノエチル〕−３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベ
ンゾピラン〔化合物（１）〕を２、９８　ｆ得た（収率
７７％）。

０．７２〜０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、ａｎ
）。

１．１３（１，３）１）、１．１４（８，３Ｈ）、１．
２０（Ｓ、３Ｈ）。

１．５８〜１．８４（ｍ、　６ｌ−１）、　２．０６（
８，６Ｈ）。

２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２
Ｊ。

２．８０〜３．２２（ｍ、３Ｍ）。

ＦＤ質量スペクトルＣＭ）３８８゜実施例２３．４−ジヒドロ−６−ペンジロキシー２．５．７．８
−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−カルボン酸
４．５　？　（１３，２ｎｒｍｏｌ　）と、塩化チオニ
ル１．４　ｔ　（１５ｍｍｏｌ）　、　Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１ｍ、および１．２−ジクロロエタン１
００　ｄから成る混合物を２時間加熱還流した。減圧下
に過剰の塩化チオニルおよび低沸点物を留去し、ついで
残渣を１．２−ジクロロエタン５０ｄＫ溶解し。

ピリジン２．４２の存在下に４−アミノ−２，２，６，
６−チトラメチルピペリジン２．２ｆ　（１４ｍｍｏｌ
）を加え、室温で２時間攪拌し念。反応液を希塩酸にあ
けてエチルエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸点物を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより下記の物性を有するＮ−（２，２，６
，６−テトラメチルビペリジン−４−イル）−３，４−
ジヒドロ−６−ペンジロキシー２．５．７．８−テトラ
メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−カルボキサミド〔化
合物（２）〕を４．５２得た（収率７１％）ＯＨＭＳ　。

１）１−ＮＭＲスペクトル（９０Ｍ）１７．）δＣＤ（
Ｊｓ　”１．０１　（ｓ、　３ｋｉ）、　１．０８（８
，３Ｈ）、　１．１７（ｓ、　３Ｈ）。

１．２１（ｓ、　３Ｍ＞、　１．４６（ａ、　３Ｈ）、
　２．１２（ａ、　６Ｍ）。

２．１８（ｓ、　３Ｈ）、　２．５４（ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ、　２Ｈ）。

３．９０〜４．３７（ｒｎ、　ＩＨ）、　４．６５（ｓ
、　２Ｈ）。

６．２１（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１ｆｉ）、　７．２８
〜７．５３（ｍ、　５Ｈ）　。

ＦＤ’ｌ蓋スペクトル（Ｍ）　　４７８゜実施例３実施例２において得られたＮ−（２，２，６，６−テト
ラメチルビペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−
６−ペンジロキシー２．５．７．８−テトラメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン−２−カルボキサミド４．５ｆをエタ
ノール１００ｗＬｌに溶解し、希塩酸３ｄおよび５％パ
ラジウム−炭素０．５ｆを加えて水二あ素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液を嚇過したの
ち低沸点物を減圧下に留去し、得られた残漬をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより下記
の物性を有するＮ　−（２，２，６゜６−テトラメチル
ビペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−２−カルボキサミド〔化合物（８）〕を３．２
ｆ得た（収率８８％）。

ＨＭＳ ”Ｈ−ＮＭＲｘベクトル（９０ＭＨｚ）δｃＤα３：１
．４０（８，３Ｈ）、　１゜４７（Ｓ、　３ｌ−１）、
　１．５０（ｊ、　３ｉｉ）。

１．５’７（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３にり、２．
０４（８，３Ｈ）。

２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。

２．５０（ｔ、　　Ｊ＝７１−Ｌｚ、　２Ｈ）、　３．
９０〜４．２７（ｍ、　　１ｋＬ）。

６．４０　（ｄ、　Ｊ　＝８１ｉＺ、　ＩＭ）　。

ＦＤ＠ｆｉｔスペクトル［：Ｍ３　３８８゜実施例１に
おいて２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−
イル）エチル　ｐ−トルエンスルホナートを１０　ｍｍ
ｏｌ用いる代わりに、２−（３゜４−ジヒドロ−６−メ
ドキシー２．５．７．８−テトラメチル−２，）ｉ　−
ベンゾビラン−２−イル）エチルｐ−）ルエンスルホナ
ート、２−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−
メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−１ル）エチル　ｐ−
トリエンスルホナート、２−（３，４−ジヒドロ−７−
メドキシー２−）ｆルー２Ｈ−ペンゾヒランー２−１ル
）エチル　ｐ−トルエンスルホナート、２−（３，４−
ジヒドロ−６−メドキシー２−メチル−２Ｈ−ペンゾヒ
ランー２−イル）エチル　ｐ−）ルエンスルホナート、
２−（３，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー２−メ
チル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）エチル　ｐ−ト
ルエンスルホナート、２−（３，４−ジヒドロ−２，５
，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イ
ル）エチル　０−）ルエンスルホナート、２−（３，４
−ジヒドロ−２，６−シｙｌチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−イル）エチル　ｐ−）ルエンスルホナート、２−
（３，４−ジヒドロ−６−１０ロー２−メチル−２Ｍ　
−ベンゾビラン−２−イル〕エチル　ｐ−トルエンスル
ホナー）、２−（３，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２
−メチル−２五−ペンゾビラン−２−イル）エチル　ｐ
−トルエンスルホナート、又ｔｉ２−（３４−ジヒドロ
−２−メチル−２１１−ベンゾビラン−２−（ル）エチ
ル　ｐ−トルエンスルホナートをそれぞれｌ　Ｑ　ｍｍ
ｏｌ用いた以外は実施例１と同様に反応及び分離、精製
を行なうことにより、それぞれ対応する２−（２，２，
６，６−チトラメチルピベリジンー４−イル）アミノエ
チル−３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン〔化合物（６）
）　？　　２−　（２，２，６，６−テトラメグ−ルビ
ベリジン−４−イル）アミノエチル−３，４−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラン〔
化合物（２））、２−（２゜２、６．６−テトラメチル
ビベリジン−４−イル）アミノエチル−３，４−ジヒド
ロ−７−メドキシー２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラン〔
化合物Ｑ９）〕、２−（２，２，６，６−チトラメチル
ビペリジンー４−イル）アミノエチル−３，４−ジヒド
ロ−６−メドキシー２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラン〔
化合物ＣＬ→〕。

２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−
イル）アミノエチル−３，４−ジヒドロ−６，７−シメ
トキシー２−メチル−２Ｍ−ベンゾビラン〔化合物（ロ
））　、　　２−　（２，２，６，６−テトラメチルビ
ベリジン−４−イル）アミノエチル−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８〜テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
〔化合物（１６）　”ｌ、２−（２，２，６，６−チト
ラメテルビペリジンー４−イル」アばノエチルー３．４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー２Ｈ−ベンゾビラン〔
化合物（ト））　、　　２−　（２，２，６，６−テト
ラメチルビペリジン−４−イル）アミノエチル−３，４
−ジヒドロ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾビラン（化合物
−〕。

２−　（２，２，６，６−テトラメチルビベリジン−４
−イル）アミノエチル−３，４−ジヒドロ−６−フルオ
ロ−２Ｈ−ベンゾビラン〔化合物−〕、及び２−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミ
ノエチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾビラン〔化
合物μｓ）〕を得た。その結果を第５表に示す。

４　　６　８４　０．７４〜０．８７（ｍ、　２Ｈ）、
　１．ｏｓ（ｓ、　６Ｈ）、　　　４０２１．１３（ｓ
、　６Ｊ、　１．２２（ｓ、　３）ｉ）。

１．６６〜１．８５（ｍ、６Ｈ）、　２．０３（Ｌ　３
１（）。

２．０７（８，３）１）、　２．１２（Ｂ、　３）１）
。

２．５３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９〜２．９
８（ｍ、３Ｈ）、３．５７（８，３Ｈ）。

６７０．７０〜０．８４（ｍ、　　２１（）、　　１．
０３　３４６（ａ、３Ｈ）、１．０６（ａ、３Ｈ）、１
．１３（８，３Ｈ）、１．１５（，８，６Ｈ）、１．６
３〜１．８６（ｍ、　６）（）、　２．５７〜２．９０
（ｍ。

５Ｈ）、６．１２〜６．３２（ｍ、ＩＨ）、６．３９（
８，１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）。

８２　０．７４〜０．８５（ｍ、２Ｈ）、１．０８　　
３６０（ｓ、６Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）、１．２５
（８，３Ｈ）、　１．６７〜１．８６　（ｍ、　６ｆ（
）。

２．５８〜２．８５（ｆｎ、　　５）Ｉ）、　　３．６
９（ａ、３Ｈ）、６．２８〜６．４２（ｍ、２Ｈ）。

６．８３〜６．９２（ｍ、ＩＨ）。

７９　０．７０〜０．８６（ｍ、２）Ｉ）、１．０８　
　３６０（ｓ、６Ｈ）、１．１８（ｓ、６Ｈ）、１．２
２（ｓ、３Ｈ）、１．６２〜ｘ、ｓ９（ｍ、６Ｈ）。

２．５３〜２．９２（ｍ、　　５）１）、　　３．５８
（ｓ、３１−１ル６．４２（８，ＩＨ）、６．６５（ａ
、２Ｈ）。

８　１５　５３　０．７３〜０．９０（ｆｉｎ、　　２
Ｈ）、　　１．０＄３　　３９０（ｓ、８Ｈ）、１．１
３（８，６Ｈ）、１．２２（ｓ、　３ｋ（）、　１．５
９〜１．８７（ｍ、　６Ｈ）。

２．５６〜２．８２（ｍ、５Ｈ）、３．６６（８，３Ｈ
）、３．６９（３，３）（）、６．２５（８，１）１）
、６．３３（８，ＬＨ）９　１６　７２　０．６７〜０
．８８（ｍ、　　２ｔｉ）、　　１．０７　　３７２（
１１，６Ｈ）、　　　１．１２（８，６Ｈン、１．２１
（８，３Ｈ）、１．５２〜１．８６（ｍ、６Ｈ）。

２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）。

２．４８〜２．８０（ｍ、　５Ｈ）、　　６．６２（ｓ
、ＩＨ）。

１０　１７　８３　０．７６〜０．９５（ｉｎ、　２Ｈ
）、　　１．０７　　３４４（Ｌ　６Ｈ）＋　１，１４
（８ｒ　６ｔ（）＋　１．２０（ｓ、　３）Ｉ）、　１
．５３〜１．８２（ｍ、　６Ｈ）。

２．１７（１９，３１（）、　２．５３（ちＪ＝７ｆ（
ｚ。

２Ｈ）、２．６６〜２．９０　（ｍ、３Ｈ）。

６．５７〜６．６７（ｍ、　　ＩＨ）、　　６．７８〜
６．８８　（ｍ、　　２Ｈ）。

６６　０．６７〜０．８６（ｍ、２Ｋ）、１．０８　　
３６４（ｓ、　６Ｈ）、　１．１９　（ｓ、　６Ｈ）、
　１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．６１−１．９２（ｍ、６
Ｈ）。

２．５８〜２．８７　（ｍ、　５　Ｈ）、　６．５０〜
６．６８（ｒｎ、　ＩＨ）、　６．１Ｈ〜７．０ｏ（ｒ
ｎ、　２Ｈ）。

８５　０．７４〜０．８６（ｒｎ、　　２Ｈ）、　　１
．０８　　３４８（ｓ、６Ｈ）、１．１４（ａ、６Ｈ）
、１．２２（８，３Ｈ）、　１．６６〜１．８５（ｍ、
　６Ｈ）。

２．５３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９〜２．９
５（ｍ、　　３ｋ（）、　　６．５６〜６．７８（ｍ、
３Ｈ）。

８８　０．７０〜０．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０７　　
３３０（’、６Ｈ）＋　１−１３（ｓ、　ｂｌ（）、　
１．２５（ｓ、　　３Ｈ）、　　１．６３〜１．８５（
ｍ、　　６Ｈ）。

２．３７　（８，Ｉ　Ｈ）、　２．６３〜２．８３（ｍ
、　４Ｈ）、　６．６６〜６．８１（１１１１１，２Ｈ
）。

実施例１４実施例２において３．４−ジヒドロ−６−ペンジロキシ
ー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン
−２−カルボン酸の代わりに３，４−ジヒドロ−６−ベ
ンジロキシ−２，５，７，８−テトラメチル作を行なう
ことにより、下記の物性を有するＮ−（２，２，６，６
−テトラメチルピペリジンー４−イル）−３，４−ジヒ
ドロ−６−ペンジロキシー２．５．７．８−テトラメチ
ル−２）（−ペンソヒランー２−アセトアミド〔化合物
（４）〕を５．４ｆ得た（収率７８％）。

１Ｈ−ＮＭＲｘベクトル（９０ＭＨｚ　）δＨＭＳ。

ＣＤα３゜１．１２（１，６Ｈ）、　１．１８（Ｓ、　６Ｈ）、　
１．２７　（ｓ、　３Ｈ）。

２．０３（＋１．６Ｈ）、　２．１０（１１，３Ｈ）。

２．３６〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜４．１３
（ｍ、ＩＨ）。

４．６６（８，２Ｈ）、７．２６〜７．５５（Ｉｎ、５
Ｈ）。

ＦＤ質量スペクトルＣＭ）＋４９２実施例１５実施例３においてＮ−（２，２，６，６−テトラメチル
ビベリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−６−ペン
ジロキンー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−カルボキサミドの代わりに上記の方法に
より得られたＮ−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）　−３，４−ジヒドロ−６−ベンジ
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチルび分離操作を行
なうことにより、下記の物性を有するＮ−（２，２，６
，６−テトラメチルビペリジン−４−イル）−３，４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２、５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−アセトアミド〔化合物
（５）〕を４．Ｏｆ得た（収率９１チ）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）ａＨＭＳ　・Ｃ
Ｄα３゜０．６４〜０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．０３（８，３Ｈ
）。

１．０６（ｓ、３Ｈ）、１．１１（１１，６Ｈ）、１．
２９（ｓ、３Ｈ）。

１．６８−１．８７　（ｒｎ、　　４）Ｌ）、　２．０
８　（ｓ、　　６Ｈ）。

２．１３（８，３Ｈ）、２゜４４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２
Ｈ）。

２．５７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２〜４．３
０（ｍ、１１４）。

６．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１）（）。

ＦＤ質量スペクトルＣＭ）　　　４０２゜実施例１６１）３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−酢酸１０
、Ｏｆ　（３８ｍｍｏｌ）とエタノール２００１１１１
から成る溶液に水酸化カリウム５．６　ｆ　（１００ｍ
ｍｏｌ）と水１２Ｊから成る溶液を加え、室温で１時間
攪拌したのち減圧下に低沸点物を留去した。得られた残
渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｄに＋８解し
、ヨードエタン１４．ＯＳ’　（９０ｍｍｏｌ）を加え
、約５０℃で１時間加熱した。反応液を希塩酸に注ぎエ
チルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリワムで乾燥した。ついで減圧下に低沸点物を
留去することにより３．４−ジヒドロ−６−ニトキシー
２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−
２−酢酸エチルを粗生成物として得た。生成物は精製す
ることなく１次の反応に進んだ。

２）上記の方法により得られた３、４−ジヒドロ−６−
ニトキシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−酢酸エチルを２Ｎ水酸化ナトリウム２０
０Ｋｇに溶解し、１時間加熱還流した。

反応液を希塩酸にあけてエチルエーテルで抽出し、抽出
液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し１．ついで減圧下
に低沸点物を留去した。得られた粗生成物はエチルエー
テル−ヘキサンから再結晶することにより下記の物性を
有する３、４−ジヒドロ−６−ニトキシー２．５．７．
８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−酢酸を７
．６２得た（通算収率７１％）。

’Ｈ−ＮＭＲスペク）ル（９０ＭＨｚ）ａＨＭＳ　。

ＣＤα１３゜１．１８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３
Ｈ）。

２．０６（ｓ、　３Ｈ）、　２．１３（ｓ、　３Ｈ）、
　２．１８（ｓ、　３Ｈ）。

２．６３（ｓ、　２１（）、　４．０１　（ｑ、　Ｊ＝
＝７Ｈｚ、　２Ｈ）。

ＦＤ質蛍スペクトル（Ｍ〕”　　２８０゜３）上記の方
法により得られた３、４−ジヒドロ−６−ニトキシー２
．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２
−酢酸２．８９　（１０ｍｍｏｌ）、塩化チオニルＬ　
４　ｆ　（１２ｍｍｏｌ）　、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ｍ／、及び１．２−ジクロロエタン１００ｄ
から成る混合物を２時間加熱還流した。

減圧下に過剰の塩化チオニル及び低沸点物を留去し、つ
いで残渣を１．２−ジクロロエタン５０ｍに溶解した、
ピリジン２．Ｏ？　（２５ｍｍｏｌ）　＋７）存在下に
４−アミノ−２，２，６，６−チトラメチルビペリジン
１．７　ｆ　（ｌｌｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪
拌した。反応液を希塩酸にあけてエチルエーテルで抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリワムで乾燥し。

ついで減圧下に低沸点物を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、下記の物性を有するＮ　−（２，２゜６．６−テト
ラメチルピペリジン−４−イル）−３４−ジヒドロ−６
−ニトキシー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベ
ンン°ビランー２−アセトアミド〔化合物（９）〕を３
．４ｒ得た（収率８１チ）０１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（
９０ＭＨｚ）δＨＭＳ。

ＣＤＣｌ５゜０．７５〜０．９２（ｍ、２Ｍ）、１．０４（ａ、３Ｈ
）。

１．０６（ｓ、　３Ｈ）、　１．１０　（ｓ、　３Ｈ）
、　１．１５（ｓ、　３Ｈ）。

１．２１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３）（）、１．２６（８，
３Ｈ）。

１．５５〜１．８３（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ
）。

２．０８（ａ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。

２．３８〜２．６３（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ、２Ｈ）。

３．９（１〜４．２２（ｍ、　ＩＨ）、　６．００（ｄ
、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）。

ＦＤ質量スペクトル（ＭＥ”　　４１８実施例１６−３
において３，４−ジヒドロ−６−ニトキシー２．５．７
．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−酢酸を
ｌＱｍｍｏｌ用いる代わりに。

３．４−ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．８−テ
トラメチル−２Ｈ−ペンン°ピランー２−カルボン酸。

３．４−ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−酢酸、３．４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ベン
ゾピラン−２−酢酸、３．４−ジヒドロ−２，６−シメ
チルー２Ｈ−ベンゾピラン−２−酢酸、又は３．４−ジ
ヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−酢酸を
それぞれｌ　Ｑ　ｍｍｏｌ用いた以外は実施例１６−３
と同様に反応及び分離、精製を行なうことにより、それ
ぞれ対応するＮ−（２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−６−メドキシ
ー２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン
−２−カルボキサミド〔化合物（γ））、　Ｎ−（２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）　−
３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２．５．７．８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−アセトアミド〔
化合物（８１）　、　Ｎ−（２゜２、６．６−テトラメ
チルビベリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ペンゾピラン−２−
アセトアミド〔化合物（ロ）〕、Ｎ−（２，２，６，６
−チトラメチルピベリジンー４−イル）　−３，４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー２Ｈ−ベンゾピラン−２−
アセトアミド〔化合物（至）〕。

及びＮ−（２，２，６，６−テトラメチルビペリジン−
４−イル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ベ
ンゾピラン−２−アセトアミド〔化合物−〕を得た。そ
の結果を第６表に示す。

第　　６　　　表１７　　７　５２　１．４４（８，９Ｈ）、１．４９（
８，３Ｈ）、　　　４０２１．５５（ｓ、３Ｈ）、２．
１２（ｓ、６Ｈ）。

２．１６（８，３Ｈ）、　２．５２　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈ
ｚ。

２Ｈ）、３．５７（９，３Ｈ）、３．９６〜４．３６（
ｍ、ＩＨ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）。

８　６８　０．７３〜０．９４（ｍ、　　２Ｈ）、　　
１．０８　　４１６（８，６Ｈ）、１．１１（１，６Ｈ
）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．７２〜１．８７（ｍ、
４Ｈ）。

２．０４（８，３Ｈ）、２．０７（！ｌ、３ｆ（）。

２．１４（ａ、　３Ｈ）、　２．４３（ｄ、　Ｊ　＝６
Ｈｚ。

２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。

３．５７（８，３Ｈ）、　　３．９７〜４．４８（ｎｌ
、　１）（）、　６．０２（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ
）。

１９　１７　４９　０．７０〜０．８４（ｍ、２Ｈ）、
　　１．０７　　３８６（８，３Ｈ）、１．０９（ｓ、
３Ｈ）、１．１８（Ｓ、３Ｈ）、１．２２（８，３Ｈ）
、１．３５（８，３Ｈ）、１．６２〜１．８５（ｍ、　
　４Ｈ）。

２．１ｔｌ（８，３Ｈ）、２．１９（８，６Ｈ）。

２．３４〜２．４３　（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．５４
（ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　３．９３〜４
．２８（ｍ、ＩＭ）、６．１０（ｄ、、ｙ＝ｓＨｚ、　
ＩＨ）。

６．６６（ｓ、ＩＨ）。

２０　１９　６１　０．７６〜０．９６（ｍ、２Ｈ）、
　　１．０７　　３５８（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、
３Ｈ）、１．１９（ａ、３Ｈ）、１．２２（８，３８）
、１．３３（３，３Ｈ）、１．６６〜１．９５（ｍ、４
Ｈ）。

２．２０（８，３ｆ（）、　２．４２（ｄ、　Ｊ＝４Ｈ
ｚ。

２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。

３．９５〜４．−１８（ｍ、　　ＩＨ）、　　６．０３
実施例２２（ｄ、Ｊ＝８出、ＩＨ）、６．５５〜６．６６（ｍ、　
１）１）、　６．８４〜６．９４（ｍ、　２Ｈ）。

２１　２４　７２　０．６５〜（１，９４（ｍ、２Ｈ）
、　　１．０７　　３４４（ｓ、３Ｈ）、１．１２（Ｓ
、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．２３（８，３Ｈ
）、１．３６（８，３１（）、　１．６４〜１．９８（
ｍ、　４ｆ（）。

２．４４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．９７〜４．３７（ｍ、　
ＩＨ）、　５．９１　（ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ、　ＩＨＩ
。

６．６７〜６．９０（ｍ、　２Ｈ）、　７．０２〜７．
１１１）２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−２Ｈ−ペンソヒランー２−イル）エチル　ｐ
−トルエンスルホナート２０　？　（５５ｍｍｏｌ）。

及び青酸ナトリウム２．９２（６Ｑ　ｍｍｏｌ　）をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｘ＃に溶解し、４時
間５０℃にて加熱攪拌した。反応液を水にあけてエチル
エーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸点物を留去す
ることにより３，４−ジヒドロ−２−シアノエチル−６
−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾビランを粗生
成物として市た。生成物は精製することなく１次の反応
に進んだ。

２）上記の方法により得られた３、４−ジヒドロ−２−
シアノエチル−６−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ベ
ンゾビランを濃硫酸５０　ａｔと水１００ｍ１から成る
混合液に懸濁し、１時間加熱還流した。

反応液を室温まで冷却後、氷冷水にあけてエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ついで減圧下に低沸点物を留去した。得られた残漬を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より下記の物性を有する３−（３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−）チル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イ
ル）プロピオン酸を１０．８Ｆ得た（通算収率８３チ）
。

’Ｈ−ＮＭＲｘ＜りｌ−、ｖ（９０ＭＨｚ）ｌ　ＨＭＳ
　。

ＣＤα３′ １．１　７　（１１，３Ｈ）、　　　１．５３〜１．９
６（ｍ、　　　４Ｍ）。

２．１６〜２．３７（ｍ、　２Ｈ）、　２．ｔ３２Ｃ，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２）１）。

３．７（ｂｒ、　ｌＨ）、　６．５０〜６．５９（ｍ、
　３Ｈ）。

ＦＤｆｉ量スペクトルＣＭ）　　　２３６３）上記の方
法により得られた３　−（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−７チルー２Ｈ−ベンノビ２ンー２−イル）
プロピオン酸５．Ｏｆ（２１ｍｍｏｌ　）　、無水酢酸
４．５　？　（４４ｍｍｏｌ）　、炭酸水素化ナトリ９
ム１．８　ｆ　（２１ｍｍｏｌ　）　、　　）すｘ　−
Ｆ　Ａ／　７ミ：ｙ６，４９　（６３ｍｍｏｌ）及び塩
化メチレン８０耐から成る混合液を室温で１０時間攪拌
した。反応液を濾過したのち、濾液を希塩酸にあけ、二
層に分液した。抽出した有機層は食塩水で洗い、水層は
それぞれ塩化メチレンで抽出した。有機層を集め、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸点物
を留去することにより３−　（３，４−ジヒ）”０−６
−アセトキシ−２−メチル−２８−ベンゾビラン−２−
イル）プロピオン酸を粗生成物として得た。生成物は精
製することなく、次の反応に進んだ。

４）上記の方法によシ得られた３−（３，４−ジヒドロ
−６−アセトキシ−２−メチル−２Ｈ−べ２／ゾビラン
−２−イル）プロピオン酸を塩化メチレン８０　ｄ中、
ジシクロヘキシルカルボジイミト。

５、２　ｆ　（２５ｍｍｏｌ　）　ｆ）存在下４−アミ
ノ−２，２，６゜６−チトラメｆ　／４／ピペリジン３
．９１　（２５ｍｍｏｌ　）と室温で１０時間反応した
。反応液を希塩酸にあけ塩化メチレンで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧下に低沸
点物を留去した。得られた残漬をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで生成することにより下記の物性をす有するＮ−（２，２，６，６−チトラメチルビペ亭ジン
ー４−イル）　−３−（３，４−ジヒドｃ２−６−アセ
トキシー２−メチル−２Ｈ〜ベンゾビラン−２−イル）
グロビオンアミドを６．２２得た（　３−　（３゜４−
ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ
ビラン−２−イル）プロピオン酸からの収率７１％）。

ＨＭＳ。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δＣＤαｇ’１
．１０（ａ、　３Ｈ）、　１．１４（ｓ、　３Ｈ）、　
１．２０　（ｓ、　３Ｈ）。

１．２３（Ｓ、　３Ｈ）、　１．２９（ｓ、　３Ｈ）。

１．６５〜１．９３　（ｒｎ、　１　ｏｎ）、　２．１
７　（Ｂ、　３Ｈ）。

２．３７〜２．５３（ｍ、　２Ｈ）、　２．６９（ｔ、
　Ｊ＝−７Ｈｚ、　２Ｈ）。

６．６４（ｓ、　１）Ｉ）、　６．６８（１，ＩＨ）。

７．３４（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１）ｌ）。

ＦＤ質量スペクトル（Ｍ）　　　４１６　。

５）上記の方法により得られたＮ−（２，２，６，６−
リテトラメチルピペ亭ジンー４−イル）　−３−（３゜４
−ジヒドロ−６−アセトキシ−２−メチル−２Ｈ−ベン
ン゛ピランー２−イル）グロビオンアミド６．２ｖを炭
酸ナトリ＋７ム０．９５Ｆ　（９ｒｎｍｏｌ　）ととも
に水（２Ｑｍ＃）及びメタノール（Ｆ３Ｑ＊ｌ）から成
る混合溶媒中、室温で２時間攪拌した。反応液を濾過し
たのち濾液を食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を集め、無水硫酸ナトリ９ムで乾燥し、ついで減圧
下に低沸点物を留去するこりとによりＮ−（２，２，６，６−チトラメチルピペキジ
ンー４−イル）−３−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）グ
ロビオアミド〔化合物ａ１）〕を粗生成物として得た。

生成物はメタノール−エーテルから再結晶し、下記の物
性を有する白色固体を４．６を得た（収率８５％）。

’Ｈ−ＮＭＲｘベクトル（９０ＭＨｚ）δＨＭＳ　。

ＣＤα３゜１．０７（３，３Ｈ）、１．１９（＋’ｔ、３）（）、
１．２０（ｓｉ、３Ｈ）。

１．５９〜１．８９（ｍ、　６Ｈ）、　２．１８〜２．
３３（ＦＩＬ、　２Ｈ）。

２．５２（ｔ、　Ｊ−＝＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．７
０　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１ｆ（）。

６．５６（ｂｒ、ａ、３Ｈ）。

ＦＤ／Ｊｊ！ｉスペクトルＣＭ）”　　３７４　。

実施例２２において得られたＮ−（２，２，Ｇ、６−ｊテトラメチルビペ手ジンー４−イル）　−３−（３゜４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ベン
ゾビラン−２−イル）プロピオン酸きド１．５　Ｆ　（
４ｍｍｏｌ　）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）Ｋ’ｌ解し、
０℃で水素化リチウムアルミニクム０．４６Ｆ（１２ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加終了後、反応液を１
時間加熱還流した。反応液は室温まで冷却した後、氷冷
水に注ぎ水酸化ナトリ９ム水溶液で洗浄しエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥した。

ついで減圧下に低沸点物を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより
下記の物性を有する３、４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−２−（３−（２゜２、６．６−テトラメ
チルビベリジン−４−イル）アミノプロピル］−２Ｈ−
ベンゾビラン〔化合物ｑＯ）〕を０．９９得た（収率６
２％）。

”Ｈ−ＮＭＲｘペク）、、（９０ＭＨｚ）６ＨＭＳ　・
ＣＬ）α３゜０．７３〜０．８８（ｍ、２Ｈ）、１．１０（！１．３
Ｈ）。

１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。

１．５０〜１．８８（ｍ、　８Ｈ）、　２．５２〜２．
７３（ｍ、　４）１）。

２．８７〜３．１１（ｍ、　４）１）、　６．４９〜６
．５４（ｍ、　３）１）。

ＦＤ質量スペクトルＣＭ）＋　３６０゜実施例２４１）実施例２２−１において２−　（３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ヘンゾヒランー
２−イル）エチル　ｐ−トルエンスルナートを用いる代
わシに２−（３．４−ジヒドロ−６−クロロ−２−メチ
ル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−１ル）エテル　ｐ−トル
エンスルホナ−）３、Ｏｆ　（７，９ｍｍｏｌ　）を用
イー（実施例２２−１と同様に實酸ナトリウム０．４３
９　（８，７ｍｍｏｌ　）と反応することにより、３，
４−ジヒドロ−６−クロロ−２−７アノエチルー２−メ
チル−２Ｈ−ベンゾビランを得た。

２）実施例２２−２において３，４−ジヒドロ−２−シ
アノエチル−６−ヒドａキシ−２−メチル−２Ｈ−ベン
ゾビランを用いる代わりに上記の方法により得られた３
、４−ジヒドロ−６−クロロ−２−シアノエチル−２−
メチル−２Ｈ−ベンゾビランを用いた以外は実施例２２
−２と同様に反応及び分離、ｎ製を行なうことにより下
記の物性を有する３−（３，４−ジヒドロ−６−クロロ
−２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）７１）
ピオン酸を１．６２得た（通算収率７５チン。

’Ｈ−ＮＭＲｘ＜クトｘ（９０ＭＨｚ）ａ　ＨＭＳ　・
ＣＤα３゜１．３８（ｓ、　３１（）、　２．２７〜２．７０（ｎ
ｌ、　４Ｊ。

６．６５〜７．０４（ｍ、　３Ｈ）。

Ｆ’ｌ）質量スペクトル（Ａ４）　　　２７０゜３）実
施例２において３，４−ジヒドロ−６−ペンジロキシー
２．５．７．８−テトラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−
２−カルボン酸を用いる代わりに上記の方法により得ら
れた３−（３，４−ジヒドロ−６−クロロ−２−メチル
−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）プロピオン酸１．　
Ｏｆ　（３，７ｍｍｏｌ　）を用いた以外は実施例２と
同様に反応及び分離、精製を行なうことにより下記の物
性を有するＮ　−（２，２゜６．６−テトラメチルビペ
リジン−４−イル）−３−（３，４−ジヒドロ−６−ク
ロロ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾビラン−２−イル）プ
ロピオンアミド〔化合物叫）〕を１．２を得た（収率８
３％）。

ＨＭＳ。

’ｋ（−ＮＭＲｘベクトル（９ＱＭＨｚ）δＣＤ（’Ｉ
ｓ”０．７２〜０．８３　（ｍ、　２Ｈ）、　１．０７
　（Ｂ、　６Ｈ）。

１．１６（Ｉｌ、　６Ｈ）、　１．２５（ｓ、　３Ｈ）
。

１．６０〜ｔ、８８（ｍ、　６Ｈ）、　２．１８〜２．
３３（ｍ、　２Ｈ）。

２．５６〜２．７３（１１，３Ｈ）、　５．９８（ｄ、
　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ）。

６．６２〜７．１８（ｍ、　３１（）。

ＦＤＸ量スペクトル（Ｍ）　　　３９２゜実施例２５３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−（２−（２，
２，６，６−テトラメチルビペリジン−４−イル）アミ
ノエチル）　−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
ベンゾビラン〔化合物（１））１．Ｏｆをエチルエーテ
ル５０ｙｄに溶解し、そこに塩化水素ガスを通気した。

生じた結晶を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下
に乾燥することにより３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−Ｃ２−（２，２，６，６−テトラメチルビペリ
ジン−４−イル）アミノエチル〕−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−ベンゾビラン塩酸塩を１．１ｆ得九
。

次に、３，４−ジヒドａ−２Ｈ−ベンゾピラン鰐導体類
（１）のうち３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
（２−（２，２，６，６−テトラメチルビペリジン−４
−イル）アミノエチル）　−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−ベンゾビラン〔化合物（１）〕を活性成分
とした製剤例を示す。

実施例２６　カプセル剤化合物（１３２０ｆ微結晶セルローズトウモロコシ澱粉乳糖５　　ｇ２Ｆ全　　　量　　　　　　　　　　　　１３０２゛上記成
分を常法によシ顆粒化したのち、ゼラチン硬カプセル１
，０００カプセルに充填した。１カプセル中に化合物（
１）２０■を含有する。

実施例２７　散　剤化合物（１）　　　　　　　　　　　　　５０　Ｆ微結
晶セルローズ　　　　　　４００２全　　　量　　　　
　　　　　　　１．０００９化合物（１）をアセトンに
溶解し、次いでこれを微結晶セルローズに吸着させたの
ち、乾燥し友。これをトウモロコシ澱粉と混合し、常法
により散剤として、°化合物（１）の２０倍散剤を調整
した。

実施例２８　錠　剤化合物（１）　　　　　　　　　　　　１０　Ｆトウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　　１０２乳＠　　　　　　　
２０９カルボキシメチルセルローズカルシウム　１０Ｆ微結晶
セルローズ　　　　　　　３５ｆポリビニルピロリドン
　　　　　　　５ｆ全　　　量　　　　　　　　　　　
　１００ｆ化合物（１）をアセトンに溶解し１次いでこ
れを微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。こ
れにトウモロコシ澱粉、乳糖及びカルボキシメチルセル
ローズカルシウムを混合し１次いでポリビニルピロリド
ンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した
。これを滑沢剤としてメルクを加えて混合したのち、１
錠１００■の錠剤に打錠した。１錠中には化合物（１）
１０１Ｉ＋！７を含有する。

〔発明の効果〕

本発明によれば、医薬品として有用な３．４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾピラン誘導体類（１）及び該誘導体類（
１）を有効成分として含有する抗消化性潰瘍剤が提供さ
れる。３，４−ジヒドＥｌ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体
類（１）は、前記の薬理試験例の結果から明かなとおり
、従来の医薬品化合物に比べ優れた抗消化性潰瘍作用を
有しており、しかも安全性が高い。ま九、３．４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾビラン誘導体ａ（１）を有効成分と
して含有する抗消化性潰瘍剤はその誘導体類の有する優
れた抗消化性潰瘍作用を効果的に発現させる。

特許出願人　　株式会社　り　ラ　し

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４はそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシル基又はベンジルオキシ基を表わ
し、ｍは０又は１を表わし、ｎは０〜３の整数を表わす
）で示される３，４−ジヒドロ−２Ｒ−ベンゾピラン誘導
体又はその薬理学的に許容される塩。
（２）請求項１記載の３，４−ジヒドロ−２Ｒ−ベンゾ
ピラン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有することを特徴とする抗消化性潰瘍剤。