JPH0118899B2

JPH0118899B2 -

Info

Publication number: JPH0118899B2
Application number: JP56086832A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Suzuki; Kunio Tsukamoto; Nobuyoshi Minami; Yukio Hasegawa; Michitaka Sato; Norio Yamamoto; Katsuhiko Myasaka; Takashi Kenjo; Satoshi Funakoshi
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-06-08
Filing date: 1981-06-08
Publication date: 1989-04-07
Also published as: JPS57203068A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な１―フエニルイソキノリン誘導
体に関し、さらに詳しくは式式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を表わし；Ｙは―CH₂―OR₁、

【式】― CH＝NNHCONH₂又は

【式】を表わし、ここで、R₁は水素原子、低級アルカノイル
基又はジフエニルリン酸エステル残基を表わす；で示される１―フエニルイソキノリン誘導体又は
その塩である化合物、その製造方法、及びその鎮
痛抗炎症剤としての用途に関する。本発明者らは先に、イソキノリン環の５位にカ
ルボキシルアルキル基又はシアノアルキル基が結
合した一連の１―フエニルイソキノリン誘導体が
非常に高い鎮痛及び抗炎症作用を有することを見
い出し提案した（特開昭55−87771号公報参照）。
これら一連の１―フエニルイソキノリン誘導体は
インドメタシンに優る非常に高い抗炎症作用を有
し、しかもインドメタシンよりも消化器障害誘発
作用が少ないという治療学的特徴を有するが、し
かし、消化器障害誘発作用の点では充分には満足
できるものではない。そこで、発明者らはさらに消化器障害誘発作用
の少ない安全な１―フエニルイソキノリン誘導体
を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、前記式
（）で示される新規な１―フエニルイソキノリ
ン誘導体は上記の先に提案した１―フエニルイソ
キノリン誘導体と同等乃至それ以上の非常に高い
鎮痛及び抗炎症作用を有しているにもかかわら
ず、消化器障害誘発作用が著るしく少ないという
治療学的に極めて顕著な特徴を有することを見い
出し、本発明を完成するに至つたものである。本明細書において、「低級」なる語は、この語
が付された基又は化合物が６個以下、好ましくは
４個以下の炭素原子を有することを意味する。しかして、前記式（）において、「低級アル
キル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれかである
ことができ、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、
sec―ブチル、tert―ブチル基等が包含され、「低
級アルカノイル基」としては例えばアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル基等が挙げられる。また、
「ハロゲン原子」としては塩素原子及び臭素原子
が好ましく、殊に塩素原子が宏適である。本発明において提供される前記式（）で示さ
れる化合物のうち、好適な群の化合物は、基―
CH₂―Ｙがイソキノリン環の５位に結合している
場合の化合物である。また、他の好適な群の化合
物は、Ｒがハロゲン原子、就中塩素原子である場
合の式（）で示される化合物であり、本化合物
は人又は動物に投与したときの血中濃度の半減期
が非常に長いという利点があり、特に重要な化合
物である。前記一般式（）で示される化合物の代表例と
しては、後記実施例に掲げるもののほかに次のも
のを挙げることができる。１―（４―エチルフエニル）―５―（２―ヒド
ロキシエチル）イソキノリン、１―（４―イソプロピルフエニル）―５―（２
―ヒドロキシエチル）イソキノリン、１―（４―フルオロフエニル）―５―（２―ア
セトキシエチル）イソキノリン、１―（４―クロロフエニル）―５―（２―プロ
ピオニルオキシエチル）イソキノリン、１―フエニル―５―（２―ブチリルオキシエチ
ル）イソキノリン、１―（４―ブロモフエニル）―５―（２―ヒド
ロキシエチル）イソキノリンジフエニルリン酸エ
ステル、１―（４―ブロモフエニル）イソキノリン―５
―アセトアルデヒドセミカルバゾン、１―（４―メチルフエニル）イソキノリン―５
―アセトアルデヒドセミカルバゾン、１―（４―フルオロフエニル）―５―（２―ピ
ペリジノエチル）イソキノリン、１―（４―ブロモフエニル）―５―（２―ピペ
リジノエチル）イソキノリン、１―（４―クロロフエニル）―５―（４，４―
ジメチル―２―オキサゾリニルメチル）イソキノ
リン、１―（４―メチルフエニル）―５―（４，４―
ジメチル―２―オキサゾリニルメチル）イソキノ
リン、式（）の化合物は、イソキノリン骨格中のＮ
原子に由来して及び／又は５位の置換基の種類に
応じて、酸付加塩及び第４級塩を形成することが
できる。かかる酸付加塩の例としては、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、或いは酢酸塩、
プロピオン酸塩等の有機酸塩が包含され、また、
第４級塩の例としては、ヨウ化メチル、臭化メチ
ル、塩化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、塩
化エチル等のハロゲン化アルキルとの塩が包含さ
れ、中でも塩酸塩、リン酸塩、臭化メチル第４級
塩、等の生理学的に許容し得る酸付加塩又は第４
級塩が好適である。前記式（）の化合物はイソキノリン環上の置
換基（―CH₂―Ｙ）の種類に応じて下記のいずれ
かの方法により合成することができる。１Ｙが―CH₂―OR₁を表わす場合の式（）の化合物は下記反応式Ａの経路に従つ
て合成することができる。上記各式中、Ｒは前記の意味を有し、R₁₁は
低級アルカノイル基又は有機リン酸エステル残
基を表し、R₃は水素原子又は低級アルキル基
を表わす。上記反応式Ａにおいて、式（）の化合物の
還元はイソキノリン環が実質的に水素添加を受
けない比較的温和な条件下に行なうことが望ま
しく、通常、不活性溶媒、例えばエチルエーテ
ル、プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル
類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素等の中で、式（）の化合物を、室温
乃至反応混合物の還流温度、好ましくは約25〜
約60℃の温度において、水素化リチウムアルミ
ニウム、ジヒドロ―ビス（２―メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウム等の如き錯金属水
素化物と接触せしめることにより行なうことが
できる。その際該錯金属水素化物は一般に式
（）の化合物１モル当り約１〜約３モル、好
ましくは約1.1〜約1.5モルの割合で使用するの
が有利である。かくして、Ｙが―CH₂OHである前記式
（）の化合物、すなわち上記式（―ａ）の
化合物が高収率で得られ、該式（―ａ）の化
合物は次いで、低級アルカン酸もしくはその反
応性誘導体又は有機リン酸もしくはその反応性
誘導体とそれ自体公知のエステル化反応に付す
ことにより、対応する上記式（―ｂ）で示さ
れる低級アルカン酸又は有機リン酸エステルに
変えることができる。例えば、式（―ａ）の
化合物を遊離の低級アルカン酸又は有機リン酸
と反応させる場合には、溶媒の不在下又はクロ
ロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類；ピリジン、ジメ
チルアニリン等のアミン類等の溶媒中で、適宜
脱水剤例えば濃硫酢、ｐ―トルエンスルホン
酸、アルミナ等の存在下に室温乃至反応混合物
の還流温度において行なうことができる。ま
た、式（―ａ）の化合物を低級アルカン酸又
は有機リン酸の反応性誘導体でエステル化する
場合には、溶媒の不在下又は上記した如き溶媒
中で、適宜酸結合剤（例：ピリジン、トリエチ
ルアミン、ジメチルアニリン等）のような反応
促進剤の存在下に室温乃至反応混合物の還流温
度において行なうことができる。ここで使用し
うる低級アルカン酸の反応性誘導体としてはハ
ライド又は無水物が挙げられ、また、有機リン
酸の反応性誘導体としてはハライドが好適であ
る。上記エステル化反応において、低級アルカン
酸もしくはその反応性誘導体又は有機リン酸も
しくはその反応性誘導体は、上記式（―ａ）
の化合物１モル当り、約１〜約５モル、好まし
くは約1.1〜約２モルの割合で使用するのが有
利である。上記反応式Ａの方法において、出発原料とし
て使用される式（）の化合物はそれ自体公知
の化合物である〔例えば、ヨーロツパ特許出願
公開明細書第13411号及びJ.Med.Chem.，
vol.21、582―585（1978）参照〕か、或いは、
公知の化合物と同様にして合成することができ
る。２Ｙが

【式】を表わす場合の式（）の化合文は、前記式（―ａ）の化合物
から出発して下記反応式Ｂの経路に従つて合成
することができる。上記各式中、Ｒは前記の意味を有し、Ｚは反
応性酸残基を表わす。上記反応式Ｂにおいて、先ず式（―ａ）の
化合物におけるOHが反応性酸残基Ｚに置換さ
れる。ここで反応性酸残基Ｚとしては例えば、
塩素、臭素の如きハロゲン原子；メシル、トシ
ルの如き有機スルホニルオキシ基等が挙げられ
る。 OHの反応性酸残基Ｚへの転換は、例えば、
式（―ａ）の化合物を、適当な溶媒、例えば
クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類等の中で、オ
キシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、チオ
ニルクロリド、オキシ臭化リン、三臭化リン、
チオニルブロミド等のハロゲン化剤、或いはメ
シルクロリド、トシルクロリド等の有機スルホ
ニルオキシハライドと反応させることにより行
なうことができる。該反応は一般に室温乃至反
応混合物の還流温度、好ましくは室温〜約50℃
の温度において行なうことができる。また、上
記ハロゲン化剤又は有機スルホニルオキシハラ
イドは式（―ａ）の化合物１モル当り約１〜
約３モル、好ましくは約1.1〜約1.5モルの割合
で用いるのが有利である。かくして式（）の化合物が高収率で得ら
れ、この化合物は次いでピペリジンとの反応せ
しめられる。式（）の化合物とピペリジンと
の反応は通常溶媒の不在下又はエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロ
ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類―ジメチルホルムアミド等の溶
媒中において、室温乃至反応混合物の還流温
度、好ましくは約50〜約150℃の温度において
行なうことができる。ピペリジンは式（）の
化合物１モル当り一般に約１〜約５モル、好ま
しくは約1.1〜約２モルの割合で用いることが
できる。また、上記反応は必要に応じて酸結合剤、例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の存
在下において行なうことができる。これにより、Ｙが

【式】を表わす場合の式（）の化合物、すなわち上記式
（―ｃ）の化合物が好収率で得られる。３Ｙが―CH＝NNHCONH₂を表わす場合の化
合物は、下記反応式Ｃの経路に従つて合成する
ことができる。上記各式中、Ｒは前記の意味を有する。上記反応式Ｃにおいて、式（）の化合物が
セミカルバジド又はその塩及び水の存在下で水
素添加される。該反応は一般に、水性媒体中、
好ましくは水混話性の不活性有機溶媒例えば、
メタノール、エタノール等のアルコール類；テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエー
テル類等と水との混合物の中で、セミカルバジ
ド又はその塩の共存下に比較的活性度の低い水
素添加触媒、例えばラネー・ニツケルの存在下
に水素ガスを用いて行なうことができる。その
際の水素ガスの分圧は一般に常圧程度とするこ
とができ、また反応温度は一般に室温であるこ
とが好ましい。セミカルバジド又はその塩は一般に式（）
の化合物１モル当り約１〜約２モル、好ましく
は約1.1〜約1.3モルの割合で用いることが好ま
しい。尚、セミカルバジドの塩を用いて反応を
行なる場合には、反応系内に例えば酢酸ナトリ
ウムの如き塩基を加えることが望ましい。本反応において、反応系内には中間生成物と
して下記式又は上記各式中、Ｒは前記の意味を有する、の化合物が一旦生成している。そして、同一反
応系内において式（―ａ）の化合物は次いで
水添脱アンモニアされ、また式（―ｂ）の化
合物は次いでセミカルバジドと反応することに
より、目的とする式（―ｄ）の化合物に変え
られる。上記反応において出発原料として使用される
式（）の化合物はそれ自体公知の化合物であ
る〔例えば、前記特開昭55−87771号及びJ.
Med.Chem.，vol.21、582−585（1978）等参照〕
か、或いは公知の化合物と同様にして合成する
ことができる。４Ｙが

【式】を表わす場合の式（）の化合物は下記反応Ｄの経路に従つて合
成することができる。上記各式中、Ｒは前記の意味を有する。上記反応式Ｄにおいて、式（―ａ）の化合
物と２―アミノ―２―メチルプロパノールとの
反応は、通常、溶媒の不在下又は例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラリン、デカリ
ン等の炭化水素類；ジフエニルエーテル等の高
沸点エーテル類等の不活性溶媒中にて、一般に
約50〜約300℃、好ましくは約100〜約250℃の
温度において行なうことができる。２―アミノ
―２―メチルプロパノールは式（―ａ）の化
合物１モル当り一般に約１〜約1.5モル、好ま
しくは約１〜約1.1モルの割合で用いるのが望
ましい。かくして、目的とする上記式（―ｅ）の化
合物が好収率で得られる。以上に述べた如くして製造される式（）の化
合物は通常の方法、例えば抽出、過、再結晶、
クロマトグラフイー等により単離精製することが
できる。式（）の化合物は、遊離塩基の状態にあると
きには、常法に従い、その塩に変えることがで
き、また逆に、塩の状態にあるときには、常法に
従い遊離酸又は遊離塩基に変えることができる。以上に説明した本発明の式（）の化合物は一
般に経口投与又は局所投与（例えば、炎症局所に
直接塗布あるいは注射すること等）した場合優れ
た鎮痛及び／又は抗炎症作用を有しており、その
作用は現在鎮痛抗炎症剤として臨床医学上標準的
なものとして認められているフエニルブタゾン、
及びインドメタシンよりもはるかに強力である。
しかもその上、従来から実用に供されているアス
ピリン、フエニルブタゾン、インドメタシン等の
公知の鎮痛抗炎症剤のいずれもかなりひどい消化
器障害を伴うのに対して、本発明の式（）の化
合物は消化器障害作用が極めて微弱で、本発明者
らが先に特開昭55−87771号公報において開示し
た１―フエニルイソキノリン誘導体と比較しても
数分の１であるという、治療学的に非常に優れた
利点を有している。本発明の上記化合物が非常に優れた鎮痛作用及
び抗炎症作用を有すること、並びに極めて微弱な
消化器障害誘発作用しかもたないことは、以下の
動物実験により立証される。なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の符号で代表させる。化合物Ａ：１―（４―クロロフエニル）―５―（２―ヒ
ドロキシエチル）イソキノリンＢ：１―（４―ブロモフエニル）―５―（２―ヒ
ドロキシエチル）イソキノリンＣ：１―（４―メチルフエニル）―５―（２―ヒ
ドロキシエチル）イソキノリンＤ：１―（４―クロロフエニル）―５―（２―ア
セトキシエチル）イソキノリンＥ：１―（４―ブロモフエニル）―５―（２―ア
セトキシエチル）イソキノリンＦ：１―（４―メチルフエニル）―５―（２―ア
セトキシエチル）イソキノリンＧ：１―（４クロロフエニル）イソキノリン―５
―アセトアルデヒドセミカルバゾン (1) 抗炎症作用 24時間絶食した体重120〜150ｇのウイスター
（Wistar）系雄性ラツトを一群５匹として用い、
各群の左足容積を容量差計（Ugo Basile社製）
により測定した後、被検薬を溶媒（0.5％カルボ
キシメチルセルロース及び20％ツイン80を溶解し
た水溶液）に分散させた懸濁液を経口投与した。
被検薬経口投与の１時間後に左足蹠皮下に、注射
用蒸留水に１％の濃度で溶解したカラゲニン溶液
を注射した。それから更に３時間後に再び左足容
積を測定した。各群の個々の左足の増加容積（浮
腫容積）を求め、溶媒投与対照群（この群は10匹
用いた）の平均増加容積に対する被検薬投与群の
浮腫抑制率を下記式により算出し、各群の平均を
求めた。抑制率（％）＝（溶媒投与対照群の平均増加容積）−（
被検薬投与群の個々の増加容積）／（溶媒投与対照群の
平均増加容積）×100 各化合物の浮腫抑制率を下記表１に示す。

【表】

【表】 (2) 鎮痛作用体重18〜22ｇのddY系雄性マウスを１群10匹と
して用い、先ず、被検薬を各投与量に応じて経口
投与する。経口投与は被検薬を溶媒（0.5％カル
ボキシメチルセルロース及び2.0％ツイン80を溶
解した水溶液）に分散させ、その懸濁液をゾンデ
により投与した。被検薬投与１時間後に0.6％酢
酸を腹腔内に0.1ml／10ｇ体重の量で投与し、投
与後20分間に亘つて生じるライジング
（writhing）数を測定した。溶媒投与対照群（被
検薬を除いた溶媒のみの投与群）に対する被検薬
投与群の抑制率を下記式に従つて求め、その数値
からリツチフイールド―ウイルコツクソン
（Litchfield―Wilcoxon）法に従つてED₅₀値を算
出した。被検薬の各々のED₅₀値を下記表２に示
す。抑制率（％）＝（溶媒投与対照群の平均ライジング数−
被検薬投与群の平均ライジング数）／（溶媒投与対照群
の平均ライジング数）×100

【表】 (3) 胃障害作用 24時間絶食した体重120〜150ｇのウイスター系
雄性ラツトを用い、被検薬を前記の抗炎症作用試
験におけると同様の方法で経口投与し、４時間後
にエーテルで殺した後胃を摘出し、粘膜出血及び
粘膜下損傷を示した動物の数をかぞえ、使用した
動物数に対する割合として算出した。その結果を
下記表３に示す。

【表】かくして、本発明の前記化合物は鎮痛及び抗炎
症作用を有する薬剤として、人間その他の温血動
物に対する治療、措置のために、経口又は非経口
投与（例えば、筋注、皮下投与、局所投与など）
することができる。本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の製薬学的に許容
し得る担体物質と共に含有する薬剤として製剤す
ることができる。かかる薬剤はその用途に応じ
て、固体形態（例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、細粒、糖衣丸、トローチ錠など）、半
固体形態（例えば軟膏、クリーム、坐剤など）及
び液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローシヨ
ン、チンキ剤、スプレー、シロツプなど）のいず
れの製剤形態に調製することができる。しかし
て、使用し得る無毒性の製薬学的に許容し得る担
体物質としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブド
ウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースまたは
その塩、アラビアゴム、ポリアルキレングリコー
ル、注射用蒸留水、ｐ―ヒドロキシ安息香酸アル
キルエステル、シロツプ、エタノール、プロピレ
ングリコール、グリセリン、ワセリン、カーボワ
ツクス等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤、分
散剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、香味剤、結
合剤、滑沢剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤
等を含むことができる。該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医者
の診断等により広範に変えることができるが、一
般に１日当り、0.05〜20mg／Kg、好適には0.1〜
10mg／Kgとすることができる。しかし、上記の如
く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて、上記
範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量
を投与することももちろん可能である。上記投与
量は１日１回又は数回に分けて投与することがで
きる。次に実施例により本発明をさらに説明する。実施例１水素化リチウムアルミニウム１ｇを乾燥エーテ
ル100mlに懸濁し、これに１―（４―クロロフエ
ニル）イソキノリン―５―酢酸エチルエステル
7.5ｇ及び無水テトラヒドロフラン30mlを氷冷下
に加え、室温で３時間撹拌する。反応混合物に水
2.0ml及び10N水酸化ナトリウム水溶液2.0mlを加
え、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解
し、無機物を別後溶媒を留去する。得られる残
渣をメタノールから再結晶して、無色プリズム晶
の１―（４―クロロフエニル）―５―（２―ヒド
ロキシエチル）イソキノリン5.8ｇを得た。 mp.159.0−160.5℃ IR，νKBr cm^-1：3200，1590，1484，1085，1050，
815。 NMR δ^CDCl3 _ppn：2.12（1H、一重線）、3.31（2H、三
重線）、3.98（2H、三重線）、7.5（8H、多重線）、
8.55（1H、二重線）。 Mass，ｍ／ｅ：283 尚、原料の１―（４―クロロフエニル）イソキ
ノリン―５―酢酸エチルエステルは次の如くして
製造した。１―（４―クロロフエニル）イソキノリン―５
―酢酸11ｇをエタノール500ml中濃硫酸10mlと共
に４時間加熱する。反応後、溶媒を留去し、残渣
に酢酸エチル及び冷水を加え、3N水酸化ナトリ
ウム水溶液で注意深く中和し有機層を分取、乾燥
する。溶媒を留去して、１―（４―クロロフエニ
ル）イソキノリン―５―酢酸エチルエステル12.8
ｇを得た。ジクロロメタン―ヘキサンから再結晶
すると無色針状晶が得られる。 mp.114−115℃ IR，νKBr cm^-1：1730，1595，1485，1370.1193，
816。 NMR，δ^CDCl3 _ppn：1.23（3H、三重線）、4.05（2H、一
重線）、4.16（2H、四重線）、7.5（8H、多重線）、
8.60（1H、二重線）。実施例２実施例１において、１―（４―クロロフエニ
ル）イソキノリン―５―酢酸エチルエステルの代
りに１―（４―ブロモフエニル）イソキノリン―
５―酢酸エチルエステルを用い、実施例１と同様
に操作して、１―（４―ブロモフエニル）―５―
（２―ヒドロキシエチル）イソキノリンを得た。 mp.172.5−174.9℃ IR，νKBr cm^-1：3220，1590，1485，1360，1055，
819。 NMR δ^CDCl3 _ppn：2.05（1H、一重線）、3.31（2H、三
重線）、3.96（2H、三重線）、7.5（8H、多重線）、
8.54（1H、二重線）。 Mass，ｍ／ｅ：327 尚、原料の１―（４―ブロモフエニル）イソキ
ノリン―５―酢酸エチルエステルは、実施例１の
原料の製法において１―（４―クロロフエニル）
イソキノリン―５―酢酸の代りに１―（４―ブロ
モフエニル）イソキノリン―５―酢酸を用いて同
様に操作することにより得られる。 mp.116.1−118.8℃ IR、νKBr cm^-1：1735，1595，1395，1195，1010，
820 NMR，δ^CDCl3 _ppn：1.23（3H、三重線）、4.05（2H、一
重線）、4.15（2H、四重線）、7.5（8H、多重線）、
8.60（1H、二重線）。実施例３実施例１において、１―（４―クロロフエニ
ル）イソキノリン―５―酢酸エチルエステルの代
りに１―（４―フルオロフエニル）イソキノリン
―５―酢酸エチルエステルを用い実施例１と同様
に操作して、１―（４―フルオロフエニル）―５
―（２―ヒドロキシエチル）イソキノリンを得
た。 mp.140.8−141.2℃ IR，νKBr cm^-1：3230，1590，1490，1405，1380，
1220，1160。 NMR、δ^CDCl3 _ppn：2.26（1H、一重線）、3.30（2H、三
重線）、3.95（2H、三重線）、7.5（8H、多重線）、
8.53（1H、二重線）。 Mass，ｍ／ｅ：267 尚、原料の１―（４―フルオロフエニル）イソ
キノリン―５―酢酸エチルエステルは、実施例１
の原料の製法において１―（４―クロロフエニ
ル）イソキノリン―５―酢酸の代りに１―（４―
フルオロフエニル）イソキノリン―５―酢酸を用
いて同様に操作することにより得られる。 mp.85.3−85.7℃ IR，νKBr cm^-1：1728，1595，1510，1403，1195，
840，810。 NMR，δ^CDCl3 _ppn：1.23（3H、三重線）、4.05（2H、一
重線）、4.15（2H、四重線）、7.5（8H、多重線）、
8.60（1H、二重線）。実施例４実施例１において、１―（４―クロロフエニ
ル）イソキノリン―５―酢酸エチルエステルの代
りに１―フエニルイソキノリン―５―酢酸エチル
エステルを用い実施例１と同様に操作して、１―
フエニル―５―（２―ヒドロキシエチル）イソキ
ノリンを得た。 mp.126.1−127.3℃ IR，νKBr cm^-1：3260，1380，1060，820。 NMR，δ^CDCl3 _ppn：2.57（1H、一重線）、3.28（2H、三
重線）、3.91（2H、三重線）、7.5（9H、多重線）、
8.51（1H、二重線）。 Mass，ｍ／ｅ：249 尚、原料の１―フエニルイソキノリン―５―酢
酸エチルエステルは、実施例１の原料の製法にお
いて１―（４―クロロフエニル）イソキノリン―
５―酢酸の代りに１―フエニルイソキノリン―５
―酢酸を用いて同様に操作することにより得られ
る。 mp.73.8−74.5℃ IR，νKBr cm^-1：1732，1410，1210，1195，810。実施例５実施例１において、１―（４―クロロフエニ
ル）イソキノリン―５―酢酸エチルエステルの代
りに１―（４―メチルフエニル）イソキノリン―
５―酢酸エチルエステルを用い実施例１と同様に
操作して、１―（４―メチルフエニル）―５―
（２―ヒドロキシエチル）イソキノリンを得た。 mp.113−113.8℃ IR，νKBr cm^-1：3300，1595，1490，1385，1045，
825。 NMR，δ^CDCl3 _ppn：2.42（3H、一重線）、2.77（1H、一
重線）、3.26（2H、三重線）、3.90（2H、多重
線）、7.5（8H、多重線）、8.48（1H、二重線）。 Mass，ｍ／ｅ：263 尚、原料の１―（４―メチルフエニル）イソキ
ノリン―５―酢酸エチルエステルは、実施例１の
原料の製法において１―（４―クロロフエニル）
イソキノリン―５―酢酸の代りに１―（４―メチ
ルフエニル）イソキノリン―５―酢酸を用いて同
様に操作することにより得られる。 mp.112.5−113.8℃ IR，νKBr cm^-1：1735，1205，1195，818。実施例６１―（４―クロロフエニル）―５―（２―ヒド
ロキシエチル）イソキノリン1.1ｇを無水酢酸10
mlに溶解し、１時間加熱する。反応後、過剰の無
水酢酸を留去し、残渣にエーテル及び希炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えよく撹拌後有機層を分
取、乾燥する。溶媒を留去後、得られる残渣をエ
ーテル―ヘキサンから再結晶して、無色プリズム
晶の１―（４―クロロフエニル）―５―（２―ア
セトキシエチル）イソキノリン0.9ｇを得た。 mp.93.7―95.4℃ IR，νKBr cm^-1：1730，1240，1090，1044，820。 NMR，δ^CDCl3 _ppn：2.05（3H、一重線）、3.40（2H、三
重線）、4.40（2H、三重線）、7.5（8H、多重線）、
8.63（1H、二重線）。 Mass，ｍ／ｅ：325 実施例７実施例６において、１―（４―クロロフエニ
ル）―５―（２―ヒドロキシエチル）イソキノリ
ンの代りに１―（４―ブロモフエニル）―５―
（２―ヒドロキシエチル）イソキノリンを用い実
施例６と同様に操作して、１―（４―ブロモフエ
ニル）―５―（２―アセトキシエチル）イソキノ
リンを得た。 mp.94.3−94.7℃ IR，νKBr cm^-1：1730，1590，1390，1370，1235，
1040，820。 NMR，δ^CDCl3 _ppn：2.05（3H、一重線）、3.40（2H、三
重線）、4.60（2H、三重線）、7.6（8H、多重線）、
8.62（1H、二重線）。 Mass，ｍ／ｅ：369 実施例８実施例６において、１―（４―クロロフエニ
ル）―５―（２―ヒドロキシエチル）イソキノリ
ンの代りに１―フエニル―５―（２―ヒドロキシ
エチル）イソキノリンを用い実施例６と同様に操
作して、１―フエニル―５―（２―アセトキシエ
チル）イソキノリンを得た。 mp.61.5−62.1℃ IR，νKBr cm^-1：1722，1380，1240，1030，820，
760。 NMR，δ^CDCl3 _ppn：2.05（3H、一重線）、3.40（2H、三
重線）、4.41（2H、三重線）、7.5（9H、多重線）、
8.62（1H、二重線）。 Mass，ｍ／ｅ：291 実施例９実施例６において、１―（４―クロロフエニ
ル）―５―（２―ヒドロキシエチル）イソキノリ
ンの代りに１―（４―メチルフエニル）―５―
（２―ヒドロキシエチル）イソキノリンを用い実
施例６と同様に操作して、１―（４―メチルフエ
ニル）―５―（２―アセトキシエチル）イソキノ
リンを得た。 mp.87.7−89.1℃ IR，νKBr cm^-1：1730，1240，1045，820。 NMR，δ^CDCl3 _ppn：2.05（3H、一重線）、2.45（3H、一
重線）、3.40（2H、三重線）、4.41（2H、三重
線）、7.5（8H、多重線）、8.62（1H、二重線）。 Mass，ｍ／ｅ：305 実施例 10 １―（４―クロロフエニル）―５―（２―ヒド
ロキシエチル）イソキノリン567mgをピリジン４
mlに溶解し、５℃でジフエニルホスホリルクロリ
ド840mgのピリジン1.5ml溶液を滴下する。室温で
１時間反応後、反応混合物を水に注ぎ、エーテル
で抽出し、水洗、乾燥する。溶媒を留去後得られ
た油状物（730mg）を放置することにより、１―
（４―クロロフエニル）―５―（２―ヒドロキシ
エチル）イソキノリンジフエニルリン酸エステル
の結晶を得た。 mp.63.2−63.9℃ IR，νKBr cm^-1：3060，2970，1595，1490，1300，
1220，1190。 NMR，δ^CDCl3 _ppn：3.5（2H、三重線）、4.57（2H、四
重線、７−８（18H、多重線）、8.57（1H、二重
線）。 Mass，ｍ／ｅ：516 実施例 11 １―（４―クロロフエニル）―５―（２―ヒド
ロキシエチル）イソキノリン3.0ｇをジクロロメ
タン50mlに溶解し、五塩化リン4.0ｇを加え室温
で３時間撹拌する。反応混合物に氷水を加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和後有機層を分取、
乾燥する。溶媒を留去後、得られる残渣をエーテ
ル―ヘキサンから再結晶して、融点80−81℃の１
―（４―クロロフエニル）―５―（２―クロロエ
チル）イソキノリンを得る。このクロロエチル体
をピペリジン３mlと共に130℃で５時間反応させ
る。反応混合物にベンゼンを加え、水酸化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後油状物1.7ｇを得る。この油
状物をシリカゲルクロマトグラフイーで精製しエ
ーテル―ヘキサンから再結晶して、無色プリズム
晶の１―（４―クロロフエニル）―５―（２―ピ
ペリジノエチル）イソキノリンを得た。 mp.94.5−95.0℃ IR，νKBr cm^-1：2930，2800，1590，1485，1086，
1010。 NMR，δ^CDCl3 _ppn：1.57（6H、多重線）、2.60（6H、多
重線）、3.30（2H、多重線）、7.52（6H、多重
線）、7.80（2H、多重線）、8.57（1H、二重線）。実施例 12 １―（４―クロロフエニル）イソキノリン―５
―アセトニトリル1.3ｇ、塩酸セミカルバジド
0.53ｇ及び酢酸ナトリウム三水塩0.53ｇをメタノ
ール40c.c.及び水５c.c.に溶解し、水素気流中、ラネ
ーニツケル１ｇを触媒として常温常圧で水素添加
する。５時間反応を行なつた後、反応混合物にク
ロロホルムを加え、触媒を去し、有機層を水、
炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄後乾燥
する。溶媒を留去後、得られる結晶をエタノー
ル、次いでエーテルで洗い、白色結晶の１―（４
―クロロフエニル）イソキノリン―５―アセトア
ルデヒドセミカルバゾン0.4ｇを得た。 mp.207.0−208.1℃ IR，νKBr cm^-1：3460，1695，1595。 Mass，ｍ／ｅ：338 実施例 13 １―（４―ブロモフエニル）イソキノリン―５
―酢酸1.5ｇ及び２―アミノ―２―メチルプロパ
ノール1.5ｇの混合物を200℃で８時間反応させ
る。反応後、生成した油状物をカラムクロマトグ
ラフイーで精製して、無色油状の１―（４―ブロ
モフエニル）―５―（４，４―ジメチル―２―オ
キサゾリニルメチル）イソキノリン1.8ｇを得た。 IR，ν^KBr-filmcm_-1：2960，1660，1585，1385，1348，
1008，815，750。 NMR，δ^CDCl3 _ppn：1.28（6H、一重線）、3.90（2H、一
重線）、4.05（2H、一重線）、7.60（6H、多重
線）、7.95（2H、多重線）、8.62（1H、二重線）。本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と、以下の通りである。実施例Ａ：錠剤１錠当り25mg及び50mgの活性成分を含有する錠
剤の処方例は次の通りである。処方１―ａ，25mg錠 mg／錠活性成分 25 乳糖 117.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 タルク２ステアリン酸マグネシウム１ 200.0mg 処方１−ｂ，50mg錠 mg／錠活性成分 50 乳糖 92.2 でんぷん 44.8 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 タルク２ステアリン酸マグネシウム１ 200.0mg 活性成分の結晶を70ミクロン以下に粉砕し、そ
れに乳頭、でんぷん及びカルボキシメチルセルロ
ースカルシウムを加えて良く混合する。10％ので
んぷんのりを上記の混合粉体に加え、撹拌混合
し、顆粒を製造する。乾燥後粒径840ミクロン前
後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、打錠する。実施例Ｂ：カプセル剤処方２ 25mgカプセル mg／カプセル活性成分 25 でんぷん 42 乳糖 40 ステアリン酸マグネシウム３ 110mg 活性成分の結晶を良く粉砕し、でんぷん、乳糖
及びステアリン酸マグネシウムをそれに混合し、
よくまぜ合せた後５号カプセルに充填する。実施例Ｃ：坐剤坐剤処方処方３ 50mg坐剤 mg／個活性成分 50 マクロゴール1000 1463 マクロゴール4000 487 2000mg 活性成分の結晶をよく粉砕し、それにマクロゴ
ール1000（平均分子量約1000のポリエチレングリ
コール）及びマクロゴール4000（平均分子量約
4000のポリエチレングリコール）を加え、よくま
ぜ合せた後溶融する。次いで、坐薬の型に流し込
み、冷後固化したところで取り出す。実施例Ｄ：注射液活性成分の塩酸塩 10mg ｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル 0.6mg 塩化ナトリウム３mg 注射用蒸留水を加えて全体を１mlとする。注射用蒸留水にｐ―ヒドロキシ安息香酸メチル
を撹拌溶解し、次に活性成分の塩酸塩と塩化ナト
リウムを溶解させる。溶解後、溶液をPH7.0付近
に調整し、メンブランフイルター（0.2ミクロン）
で無菌過し、アンプルに充填熔封する。

Claims

【特許請求の範囲】１式式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を表わし；Ｙは―CH₂―OR₁、【式】― CH＝NNHCONH₂または【式】を表わし、ここで、R₁は水素原子、低級アルカノイ
ル基又はジフエニルリン酸エステル残基を表わ
す；で示される１―フエニルイソキノリン誘導体又は
その塩である化合物。２１―（４―クロロフエニル）―５―（２―ヒ
ドロキシエチル）イソキノリン又は１―（４―ク
ロロフエニル）―５―（２―アセトキシエチル）
イソキノリンである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。