JPH02233669A - 新規な１，２―シクロヘキシルアミノアリールアミド類 - Google Patents

新規な１，２―シクロヘキシルアミノアリールアミド類

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JPH02233669A
JPH02233669A JP2011988A JP1198890A JPH02233669A JP H02233669 A JPH02233669 A JP H02233669A JP 2011988 A JP2011988 A JP 2011988A JP 1198890 A JP1198890 A JP 1198890A JP H02233669 A JPH02233669 A JP H02233669A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤依存性の可能性が最小でもあるような強力な鎮痛剤
の探索に対して医薬研究において最高の優先度の努力が
傾けられている。これらの研究努力は大部分、オピエー
ト構造における化学的修飾およびモルホリン様活性を有
する新規化合物の発見にかけられていた． マルチプルオビオイド受容体の概念は、モルフインとは
異なった特異な薬理性質を示すがなおオピオイドアンタ
コ９ニストによって遮断されるナロルフインおよび一連
のペンゾモルフインＫ関する研究によって支持されてい
る〔例えばＷ＋Ｒ．　Ｍａｒｔｉｎ　ｌｌｅｔ　ａｌ．
、Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃθｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．
１９７：５１７〜５３２（ｉ９７６）参照〕。
マルチプル型のオピオイド受容体の存在は，薬物化合物
の望ましい鎮痛および精神治療効果をその望ましくない
濫用可能性または習慣化作用とは分離させうる可能性を
示唆しているので重要である。
米国特許第４，１　４　５，４　３５号明細書には鎮痛
剤としてある種の２−アミノー脂環式アミド化合物が記
載されている。４Ｉにトランス−３．４−ジクロローＮ
−メチルーＮ−（２−（１−ビロリジニル）シクロヘキ
シル〕ベンゼンアミドが選択性力ツパアゴニスト活性を
有しそしてそれ故に薬剤依存性の傾向をともなうことな
しＫ鎮痛活性を有するということが報告されている（　
Ｐ．Ｖ．　Ｖｏｎｖｏ−２２４：７〜１２（１９８３）
参照〕。
最近、種々のオピオイドアがニストおよびアンタゾニス
トの利尿効果が研究されている。カツノ９アがニストは
排尿を増進される傾向があり、一方オユー（ｍｕ）アプ
ニストは排尿を減少させるということが指摘されている
（　Ｊ．Ｄ．　Ｌｅａｎｄｅｒ　，Ｊ．　Ｐｈｅｒｍａ
ｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．、２２７．：３５〜４
１　（１９８３）参照〕。これらの発見はオピオイｒア
ゴニストおよびアンタコ９ニストが利尿剤としての可能
性をも有するということを示唆する。
米国特許第４，６５６，１８２号明細書Ｋは鎮痛剤、利
尿剤および精神治療剤として有用なある株のトランス−
１．２−ジアミノシクロへキシルアミドが記載されてい
る。
米国特許第４．４６４０１３号明細書には利尿剤として
ある株の酸素置換アミノーシクロへキシルーベンゼンア
セトアミドが開示されている。
米国特許第４．４３＆１５０号明細書には鎮痛剤として
有用なある穫の七ノーオキサー、チアスピロ一環式一ベ
ンゼンアセトアミドおよびペンズアミド化合物が開示さ
れている。
本発明の一つの特徴は、下記の式Ｉ る化合物である。
さらにその他の好ましい化合物は、式■におしそしてＲ
３およびＲＪが両方とも水素である化合物である。
本発明の別の特徴は、式ＩにおいてＡｒが（式中、Ｒｌ
　，　Ｒ２、Ｒ！１、Ｒ４およびＡｒは後述の定義を有
する）で表される化合物およびその薬学的Ｋ許容しうる
酸付加塩である。
本発明の好ましい化合物は、式ＩにおいてＲ１、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４が水素である化合物である。
その他の好ましい化合物は、式ＩにおいてＲ１、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４のうちの一つが一ＯＣＲ！１であるかま
たはＲ１およびＲ４の両方が−ＯＣＨｓであＩａ （ここでＸは水素、フッ素、塩素、１〜６個の炭素原子
を有するアルキルまたはアリールであることができる）
である化合物である。好ましいＸはＮＯ２、ｃｚ．Ｂｒ
ｔたはｃ１〜ｃ６のアルキルもしくはアルコキシである
。ＸはＩａ中κ示された環において開いた位置のいずれ
かに結合されることができる。星印参はキラル中心を示
し、エナンチオマー（異性体！および■）およびラセミ
体の両方が好ましい。
Ｉａ中の点線は，自〜Ｃ８結合が不飽和であるかまたＦ
ｉ飽和であることができるということを示す。
本発明の別の特徴は、式ＩＫおいてＡｒが夏ｂ （ここでｎは２〜４の整数でありそしてＡは酸素または
硫黄である）である化合物である。ｎＦｉ２であクそし
てＡＦｉＯまたＦｉｓであるのが好ましい。Ｘは前述の
定義を有する。
本発明の別のＩｌ！ｉ微は、式ＩにおいてＡｒがＩＣ １ｄ （ここでＸは水素、フッ素、壌素、１〜６個の炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシである）である化合
物である。ＸＦｉ水素、（１，Ｂｒ、ＮＯ２またはＣ１
〜Ｃ６のアルキルもしくはアルコキシであるのが好まし
い。Ｘは開いた位置のいずれかで環に結合されることが
できる。
本発明の別の特徴は、式１においてＡｒが入 １ｅ （ここでＸは水素、フッ素、塩素、１〜６個の炭素原子
を有するアルキルまたはアリールである）である化合物
である。Ｘは水素、Ｃｔ，ＢｒまたｌｉＮＯ２であるの
が好ましい。Ｘはいすれかの開いた位置で環に結合され
ることができる。
特に好ましい本発明化合物は下記に示すとおシである。
１．２−ジヒドローＮ−メチルーＮ−（２−（１−ピロ
リジニル）シクロヘキシル〕−１−アセナフチレンカル
？キサミド、モノ塩酸塩（異性体■、（１α，２β）お
よび（１β，２α）形態の混合物）、１．２−ジヒドロ
ーＮ−メチルーＮ−（２−（１−ピロリジニル）シクロ
ヘキシル〕−１−７セナフチレンカル？キサミド，モノ
塩酸塩（異性体■、（１α．２β）および（１β．２α
）形態の混合物）、Ｎ　−　（　４．５−ジメトキシー
２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−１．２−
ジヒドローＮ一メチル−１−７セナフチレンカルゴキサ
ミド、モノ塩酸塩（異性体！、（１α，２β．４β．５
β）および（１β，２α，４α．５α）形態の混合物）
、Ｎ　−　（　４．５−ジメトキシー２−（１−ビロリ
ジニル）シクロヘキシル）　−　１．２　−　シヒドロ
ーＮ−゛メチル−１−７セナフチレンカルポキサミド，
七ノ塩酸塩（異性体■、（１α，２β．４β，５β）お
よび（１β．２α，４α．５α）形態の混合物）、１．
２−ジヒドローＮ−メチルーＮ−［７−（１−ピロリジ
ニル）−１−オキサスビロ（４．５）デクー８−イル］
−１−アセナフチレンカルゲキサミド、モノ塩酸塩（異
性体１、（５α．７α．８β）形態）、および １．２−ジヒドローＮ−メチルーＮ−［７−（１−ピロ
リジニル）−１−（オキサスピロＩ：４．５）デクー８
−イル］−１−アセナフチレンカルがキサミド、モノ塩
酸塩（異性体■、（５α．７α，８β）形態）６ 異性体Ｉおよび異性体■は１−アセナフテンカルゲン酸
の２３のエナンチオマーを意味する。
本発明の別の特徴は治療上有効な量の式Ｉの化合物を薬
学的に許容しうる担体とともに含有する、鎮痛剤、利尿
剤、抗炎症剤、神経保護剤または精神治療剤としての医
薬組成物である。
本発明のさらに別の特徴は該組成物を単位剤形で投与す
ることからなる咄乳動物の疼痛軽減法である。
本発明のさらに別の特徴は式■の化合物の裂遣方法であ
る。
本発明は式！ ■ （式中、Ａｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述の定
義を有する）で表される新規群の１．２−シクロヘキシ
ルアミノアリールアミドおよびその薬学的に許容しうる
酸付加地である。
本発明化合物は前記式■の塩基性化合物の溶媒和物、水
和物および薬学的に許容し５る酸付加塩を包含する。
「アルキル」の用語は特記しない限り１〜６個の炭素原
子を有する基である。これには直釦状または分枝鎖状の
基例えばメチル、エチル、ｎ−プロビル，イソプロビル
、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル等が包含され
る。
シクロヘキサン部分上の塩基性窒素のために、本発明化
合物の薬学的に許容しうる塩は適当な酸との反応によっ
て製造することができる。本発明化合物の薬学的Ｋ許容
しうる塩の形成Ｋ！した酸は製薬論製技術の従業者によ
く知られた群（　Ｓ．Ｍ．　Ｂｅｒｇｅ．　ｅｔ　ａｌ
．、”　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｅａｌ　Ｓａｌｔｓ”
らなる。その例としては塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸
，硫酸，硝酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マレ
イン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸，アスコルビン
酸、スルファミン酸、シ３−ウ酸、／Ｒモイツク酸（　
ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ　）　，メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタ
ンスルホン酸および類似酸並びにそれらの混合物を挙げ
ることができる。
これらの塩は一般的には、遊離塩基を適当な非反応性溶
媒中Ｋおいて所望の酸１当量と反応させ次いで塩を炉過
Ｋより集めるかまたは溶媒の除去と同時に回収すること
によって製造される。所望により、遊離塩基は塩を１当
量の塩基例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸ナトリウム等と反応させることによって再生され
ることができる。これらの塩は例えば融点および極性溶
媒中の溶解度のような性質において本発明化合物の遊離
塩基形態とは相異なるかもしれないが，しかしその他の
点においては本発明の目的上同等であるとみなされる。
本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含
有する。該化合物は種々の立体異性体およびレジオ異性
体で存在する。本発明は前記式夏の化合物の全ての立体
異性体およびレジオ異性体を意図している。（＋）およ
び（→の両方並びに（刀が本発明によって意図される。
所望により、個々の立体化合物またはエナンチオマーは
知られた分割法によって例えばジアステレオマーの形成
そしてそれＫ続〈再結晶によって種々の形態の混合物か
ら得られる。
本発明化合物は式■ 川 で表される適当な置換シクロヘキシルジアミンを活性カ
ルがン酸 Ｉｂ ！Ｃ ロロメタン中に低温で溶解する。次に等モル量の酸ハラ
イドおよびジアミンを反応させて式！の化合物を得る。
これを混合溶媒からの沈殿により回収する。生成物は知
られた方法でノアステレオマーに分離されうる。
アリールが ｌｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｅまたは
このよ５なカル？ン酸から生成される反応性誘導体と反
応させることＫよって製造される。
最初Ｋ，アリールカルが冫酸をチオニルハライドとの反
応Ｋよ〕対応する酸ハライドＫ変換する。適当なジアミ
ンを適当な溶媒例えばジクＩｃ ！ｄ である本発明化合物は、アリールカル？冫酸をカルがニ
ルノイミダゾールとの反応により対応するイミダゾール
誘導体に変換することによって製造される。適当なジア
ミンを適当な溶媒例えばジクロロメタン中Ｋ低温で溶解
する。次いでイミダゾール誘導体およびジアミンを反応
させ・る。反応混合物を水で冷却し、水性層をノクロロ
メタンで抽出する。
本発明の新規化合物は非常Ｋ高いカツノオピオイドアフ
ィニティーおよび選択性および効カを有する．例えば本
発明化合物１ｅではＫ１＝０．１８ｎＭで、μ／カッパ
の比が１４１６であカそしてラットの足圧検定での効力
は本発明者等の知っているいずれもの化合物よりも優れ
ていてＭＰＥ５０は０．０　１　４　ｗＩｉＡＣ９　（
静脈内投与＝．ＩＶ）オよび０．　２　８　＊／ｋ？（
経口投与＝ｐｏ）である。
本発明化合物はその選択的カツノクオピオイド受容体性
質のためＫ、薬剤依存傾向の可能性が最小である有意な
鎮痛活性を有する。鎮痛剤として作用する以外に、選択
的なカッパオビオイド受容体仲介による鎮静、利尿およ
びコルチコステロイド上昇を住起させる。従って本発明
は鎮痛剤としてばかりではなく、さらＫまた利尿剤およ
び精神治療剤としても有用である。
本発明化合物はまた、うつ血性心麻痺、進行した肝硬変
、ネフローゼシンドロム、慢性腎不全、外科的、感情的
および身体的ストレスに関連した傷害、内分泌疾患、不
適当な抗利尿ホルモン分泌の症候群に適用できそしてあ
る種の薬理学的薬物例えばある釉のスルホニル尿素、ク
ロフイプレート、ある種の三環類例えばカルパマゼピン
、アミトリプチリン、チオチキセン、フルフエナジンお
よびチオリダジン、ある極の抗新生物剤、ある種の鎮痛
剤並びにある種のナトリウム尿排泄冗進性利尿剤と一緒
の治療においても適用できる。
本発明化合物はまた？ＩＩｉ経組織保護にも適用される
．それ自体で本発明化合物は卒中および脳貧血の治＆Ｋ
有用である（　Ｐ．Ｆ．　Ｖｏｎ　Ｖｏｉｇｈｔｌａｎ
ｄｅｒ　，（１９８７）参照〕。
本発明化合物の代表例は後記表１に記載のデータＫよっ
て示されるよ５Ｋ．標準の実験室的鎮痛試験例えばラッ
トの足圧（　ｐａｗ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　）〃、５０３
〜５１２参照〕において活性を示した。
さらに、本発明化合物の代表例はインビ｝ａ試験でオピ
オイド受容体結合の程度を測定したところ、ミュー（ｍ
ｕ）オピオイド受容体にはほとんど結合せずにカッパオ
ピオイＰ受容体部位に選択的に結合することが見出され
た。オピオイド受容体結合部位への結合ｋおけるこの選
択性の利点は前述のとおりであるが、さらにまた、Ｍ．
　Ｂ．　ＴｙｅＫＢ　，　Ｂｒ．　Ｊ　．　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．、６９：５０３〜５１２（１９８０）Ｋも記
載されている。
本発明化合物のカツノソオピオイド受容体結合活性の測
定は下記の方法によって行った。モルモットの脳のホモ
ジネートｌ’ｉ　Ｇｉｌｌａｎ　ａｔ　ａｌ．　Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　（　１　９８０）　７０　：
４８　１〜４９０に記載の方法を用いて毎日新しく調表
された。
三重水素でＩｌｌＩ識されたエトルフインの脳ホモノネ
ートへの結合は本発明の非標識競争化合物の存在下にお
いて、それぞれデルタおよびミューオピオイド受容体を
飽和させるために添加される２００ナノモルのＤ−アラ
ニンーＤ一ロイシンーエンケファリン（頭字語化してＤ
ＡＤＬＥと称する）および２００ナノモルのＤ　−　ａ
ｌａ　−ＭｅＰｈｅＧ１ｙ−オールーエンケファリンＣ
頭字語化してＤＡＧＯと称する）を用いて測定された。
この反応は急速Ｐ過忙より停止され次にフィルターに結
合した放射能を液体シンチレーション分光測光法によっ
て計数した。
本発明化合物のミューおよびデルタオピオイド受容体結
合活性の測定は下記の方法Ｋよって測定された。モルモ
ットの脳ホモジネートは前記引用のＧｉｌｌａｎ％ｅｔ
　ａｌ．　Ｋよる文献Ｋ記載の方法によって毎日新しく
調裂された．ミエー受容体結合活性を測定するには三重
水素で標識されたＤＡＧＯを用いて、あるいはデルタオ
ピオイド受容体結合を測定するには非標識化ＤＡＧＯの
１０倍過剰量の存在下Ｋ，三重水素で標識されたＩ）Ａ
ＤＬＥを用いてホモジネートを０℃で１５０分間インキ
エベートした。非特異的結合は１０−６モルＤＡＧＯお
よび１０−６モルＤＡＤＬｇの存在下で測定された。こ
れらの反応は急速枦過Ｋよシ停止され次にフィルターＫ
結合した放射能を液体シンチレーション分光測光法によ
って計数した。
イン、ＤＡＧＯおよびＤＡＤＬＥのコールド配位子Ｋよ
る結合の阻害は、特異結合の阻害係対数またはコールＰ
配位子の濃度対数の回帰から測定され九。阻害定数Ｋ１
は下記の式 （式中（Ｌ）は標識された配位子の濃度でありそしてＫ
Ｄは平衛解離定数である）から計算された。
これらの試験の結果は下記表１に示すとおりである。
て分析された。三重水素で標識されたエトルフＩａ（異
性体Ｉ） １ｂ（異性体ＩＩ） １ｃ（異性体Ｉ） １ｅ（異性体！） １ｆ（異性体■） １ｄ（異性体ＩＩ） ３ｄ ２＆ ６Ｃ 表 １６．３ ４．５ ０．１８ １、２ １０．５ ９．７ ０．７３ ５．３ １２．５ １４１６　　　　０．１４ ５０８　　　α７１ １２０　　　　０．１ ５４１　　　　０．１ ０．２８ Ｋｉ値は少なくとも２つの別個の実験の各々から３回ず
つで得られた濃度一応答曲線からの平均値を示す。
ＭＰＥ　ｓｏ値は最大可能鎮痛効果の５０係を奏するの
に必要とされる投与量を示す。それらは１つの投与量に
ついて６匹の動物を用いた単一の実願から得られる。
本発明化合物および（−１たけ）その無毒性、薬学的Ｋ
許容しうる酸付加塩は，１種またはそれ以上の本発明化
合物および（−！たけ）その塩を薬学的に許容しうる無
毒性担体と組み合わせて含有する医薬組成物として啼乳
動物に投与されうる。
非齢口組成物として、本発明化合物は慣用の注射用液体
担体例えば滅菌性の発熱性物質不含水、滅菌性のべルオ
キシド不含オレイン酸エチル、脱水アルコール、ポリプ
ロピレングリコールおよびその混合物とともに投与され
５る。
注射溶液Ｋ適当な製薬補助剤としては安定化剤、溶解剤
、緩衝剤および粘度調整剤がある。
これら補助剤の例としてはエタノール、エチレンジアミ
ン四酢酸（ＥＤＴＡ）、酒石酸塩ａｍ液、ク工冫酸塩緩
衝液および高分子量ポリエチレンオキシＰ粘度調整剤が
ある。これら製剤は筋肉内、腹腔内または静脈内Ｋ投与
され５る。
固形または液体の医薬組成物として、本発明化合物は固
形または液体形態の慣用の混和性担体と組み合わせて咄
乳動物Ｋ経口投与されうる。
これらの経口用医薬紹成物は慣用の成分例えば結合剤例
えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラがカント、ポリビニルピロリドンおよびその混合物を
含有することができる。
これらの組成物はさらに充填剤例えばラクトース、マン
ニトール、デンプン、’）　Ａｔ　酸ｔｙ　ルシウム、
ソルビトール、メチルセルロースおよびそれらの混合物
をも含有することができる。
また、これらの経口組成物は潤滑剤例えばステアリン酸
マグネシウム、高分子量ボリマー例えばポリエチレング
リコール、高分子量脂肪酸例えはステアリン酸、シリカ
または固形製剤の崩壊を促進するための剤例えばデンプ
ンおよび湿潤剤例えばナトリウムラウリルスルフエート
をも含有することができる． 経口医薬組成物はいずれか都合のよい形態例えば錠剤、
カプセル、抛衣錠、水性もしくは油性の懸濁液、乳液ま
たは使用前に水もしくはその他の適当な液体で再調製さ
れうる乾燥粉末さえであることができる。
固形または液体形態は香味剤、甘味剤および（または）
保存剤例えばアルキルｐ−ヒドロキシペンゾエートを含
有することができる。液体形塾はさらに懸濁剤例えばソ
ルビトール、グルコースまタハ他の糖シロップ、メチル
セルロース、ヒドロキシメチルセルロースもしくはカル
ゴキシメチルセルロースおよびゼラチン、乳化剤例えば
レシチンもしくはソルピトールモノオレアート並びＫ慣
用の濃稠化剤を含有することができる。液体組成物は例
えばゼラチンカプセル中にカプセル化されうる。
局所用医薬組成物として、本発明化合物は製薬軟こうま
たはクリームペース中Ｋ約０．１〜約１０重量係の活性
成分を含有する軟こうまたはクリームの形態で投与され
うる。
本発明化金物はまた坐薬の形態で直腸投与され５る．坐
薬を調製するには低融解ワックス例えば脂肪酸グリセリ
ド類の混合物またはココアパターを最初Ｋ融解し次にそ
の融解物中に活性成分を均一に分散させる。次いでこの
混合物を好都合の大きさの鋳型中に注ぎ，放置して冷却
させそして固化させる。
本発明の医薬組成物は単位剤形であるのが好ましい。こ
のよ５な剤形Ｋおいて製剤は適当な量の活性成分を含有
する単位投与量に細分される。単位投与量は別々の量の
製剤を含有する包装與剤であることができる。例えば該
包装は包装された錠剤，カプセルおよび薬包中の粉剤、
パイアルま九はアンプルの形態をとることができる。単
位剤形はまた１個のカプセル、力７工剤または錠剤それ
自体であることもできるしまたは包装形ＤＫおけるこれ
らのいずれかの適当数であることもできる。
裂剤の単位投与量中Ｋおける活性化合物の量は，個々の
適用および活性成分の効力Ｋよって約０．０１■〜約３
５０■で変化または調整されうる。
本発明の製薬法で鎮痛剤として治療用に全身的に用いる
場合には、これらの化合物＃ｉ患者の神当たり活性化合
物約０．０００１■〜約２。ｏｗｑの投与量で投与され
る。
以下Ｋ本発明を実施例によシ説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。
実施例　１ １−アセナフテンカ＃＆冫酸の製造 １−アセナ７テンカルゴン酸はＪｕｌｉａの方法（　Ｂ
ｕｌｌ．　Ｃｈｉｎ．　Ｓｏｃ．　Ｆｒ．、１０６５（
１９５２）参照〕Ｋよって裂造されるかまたは下記のよ
夛好ましいよシ短い経路によって製造された。
（１）１−｝リス（メチルチオ）メチルアセナフテン アセナフテノール（５５９）を乾燥エーテル（２００ａ
＋ｔ）中に懸濁し、攪拌しながら−５℃に冷却し次に三
臭化リン（８ｍＪ）を５分かけて滴下して加えて透明溶
液を得た。この溶液をそのまま室温に温まるにまかせ、
さらに２時間攪拌した。この溶液を水洗し，エーテル層
をＮａ２ＣＯｓで乾燥し、真空中く４０℃において容量
を５０Ｒｌに減少させ次いで０℃に冷却した。
淡黄色結晶（１−プロモアセナフテンの）をＦ過により
単離し、それを直ちに次工程で用いた。
トリス（メチルチオ）メタン（２２１）を穿索下でＴＨ
Ｆ　（　１　００ｘ／）中Ｋおいて−７８℃で溶解した
。ヘキサン溶液の１．６ＭＢｕＬｉ　（　９　５ｒｘｌ
）を徐々に加えて濃厚な白色沈殿を得た。１−プロモア
セナフテン（３１．４Ｆ）を乾燥ＴＨＦ　２　０　ＩＩ
Ｌｌ中に溶解し，先の懸濁液に徐々に加えて１０分後に
無色の溶液を得た。これをそのまま室温Ｋ加温させて茶
色を得次いで一夜攪拌した。
この溶液を真空中で蒸発して茶色油状物（４８ｔ）を得
た．この物質なヘキサンから結晶化して橙色結晶Ｃ２９
ｆ）の１−（トリスメチルチオ）メチルアセナフテンを
得た。融点（”’ｍ．ｐ−）　６８〜７０℃。
元素分析値： Ｃ嗟　　　　Ｈ９６　　　　　　Ｓ憾 実測値：　６２．６２　　５．８７　　　５１．１　１
理論値：　６２．７０　　５．９２　　５１．６２（Ｉ
Ｉ）　　メチル　１−アセナンテンカルがキシレート１
−トリス（メチルチオ）メチルアセナフテン（１Ｂ、４
ｔ），塩化第二水銀（ｎ）　（　６　８　ｔ　）および
酸化水銀（ＩＩ）　（　２　２　ｔ　）をＭｅＯＨ／Ｈ
２０、１２／１　（　１　５　０　０１ｄ）中でスラリ
ー状にし、室温で１８時間攪拌し次Ｋ２時間還流しそし
てそのまま冷却させた。
懸濁液をＦ遇し、ケーキをジクロロメタン１００１ずつ
で２回洗浄した。この溶液に水（１５００ｍ）を加え、
全体をジクロロメタン１ｊずつで２＠抽出した．ジクロ
ロメタン溶液を７５係酢酸アンモニウム水溶液５００１
１２ずつで２回洗浄し、Ｍｇ８０４で乾燥し次いで真空
中で蒸発して橙色油状物（１４Ｆ）を得た。次にこれを
溶雛剤としてヘキサン／エーテル２５／１を用いそして
固定相としてＭｅｒｃｋ　１５／１　１シリカゲルを用
いるクロマトグラフイーにより精製して黄色液体（１０
？）を得た。
ＮＭＲ　５００ＭＨｚ．　Ｃ’ＤＣ２３：δ３．６　７
　（ｄｄ）　Ｉ　Ｈ，　３．７　８（ｓ）５Ｈ，五９１
　（ｄｄ）　Ｉ　Ｈ％４．６２　（ｄｄ）　Ｉ　Ｈ．　
７．３５（ｍ）Ｉ　Ｈ，７．５（ｍ）３Ｈ，７．７（ｍ
）２Ｂ，ｔｏｏ　　ｉ−アセナフテンカル？冫酸前記エ
ステル（１．９？）をＴＨＦ　Ｓ　ｍ中に溶解し、この
溶液を６Ｎ　ＫＯＨ　（　４　０ｄ）に加えた。この混
合物を１０時間還流し、そのまま冷却させ，次に５ＮＨ
ＣＡ溶液で酸性にし、酢酸エチル５０ｌｔずつで３回抽
出した。抽出物を合一し、Ｍｇ８０４で乾燥し次いで真
空中で蒸発してガム状橙色固形物（１．６ｆ）を得た．
これをヘキサン／トルエンＶ１から再結晶して橙色結晶
を得た。ｍｐ１３８〜１４５℃。
スキーム アセナフテンカルがン酸へのより好ましい別経路アセナ
フテノカルが冫ａｌ（１．１ミリモル）を純粋なチオニ
ルクロライド（５１）中で還流下に１時間攪拌した。チ
オニルクロライドを真空中で蒸発し、得られた油状物を
ＣＣｔ４２５ＭＩで処理した。次にこの混合物を真空中
で蒸発して茶色油状物を得、それをそれ以上精製せずに
使用した。
構造…の適当なジアミン（１ミリモル）を小容量（５１
）のジクロロメタン中Ｋ溶解し、攪拌下ＫＯ℃Ｋ冷却し
た。茶色油秋物（前述の）をまた小容量のジクロロメタ
ン中Ｋ室温で溶解し次いで酸溶液に滴下して加えた。攪
拌を室温で１時間続けた。次ｋこの溶液なＥｔ２０で摩
砕して沈殿を得、それをＦ過Ｋより単離した。
次にこの生成物を中圧シリカゲルクロマトグラフイー（
　Ｍａｒｃｋ　１　１　６９５　１　５　μｍシリカ、
ｃＨ２Ｃｔ２／ＭｅＯＨ１０：１溶離剤）を用いてジア
ステレオ異性体（　Ｉａ、！ｂ、Ｉｃ．Ｉｄのラセミ対
並びに！ｅおよびＩｆのエナンチオマー）ＩＣ分離した
．適当なフラクションを集め、真空中で蒸発し、ジクロ
ロメタン（５１）中Ｋ溶解した。次いでこの溶液をエー
テル性ＨＣｔで処理し，真空中で蒸発し、インプロＡノ
ールから再結晶して白色固形物を得た。
１．ａ．　１．２一ジヒドｏ−Ｎ−メチルーＮ−［２−
（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）−１　−アセナ
フチレンカルがキサミＰ，モノ塩酸塩（異性体！、（１
α，２・β）および（１β，２α）形態の混合物） 元素分析値（　Ｃ２４Ｈ３ｏＮ２０ＨＣＡ　−　０．４
Ｈ２０として）：Ｃ優　　　Ｈ＊　　　Ｎ憾 計算値：　７１．００　　７．８９　　６．９０実測値
：　７１．０１　　　７．７５　　　６．９２ＮＭＲ　
３００ＭＨｚ　（ＤＭ８０ｄ４）δ１　〜＞２（ｄ１　
２Ｈ，３．２０（ａｌ３　Ｈ，３．３　０（ｍ）４　Ｈ
，五４　８（ｍ）１　！｛，　５．６５ｔ−１■、１８
（ｄのｄ）ＩＨ，４．５５（ｎｊＩＨ．　５．０２（ｄ
のｄ）Ｉ　Ｈ，　７．　４　〜＞　７．　ｔｓ（Ｉｎ）
５　Ｈ，ｍｐ）２３０℃。
ＩＲ　（液状フイルム）　１　ｄ４１ｃＩＩＬ−Ｉ　Ｎ
ＨＣＯ　；３４００ｃＩＩＬ−’ＮＨ１．ｂ．１．２−
ジヒドローＮ−メチルーＮ−（２−（１一ピロリシニル
）シクロヘキシル）−１−アセナフチレン力ルポキサミ
ド、モノ塩酸塩（異性体■、（１α，２β）および（１
β，２α）形態の混合物） 元素分析値（　Ｃ２ｎＨ３ｏＮ２０ＨＣｔ・０．１　５
　Ｈ２０として）：Ｃ憾　　　Ｈ俤　　Ｎ憾 計算値：　７１．８０　　７．８５　　６．９８実測値
：　７１．７９　　７．８４　　７．０２ＮＭＲ　５　
０　０ＭＨｚ　（　ＤＭ８０ｄｄ　）δ　１　〜＞２（
ｍ）１　２　Ｈ，３．２　０（ｍ）および＆３２（８１
不明瞭なインテグラル、３．６９（ｍ）４　Ｈ，　４．
５　５（ｍ）Ｉ　Ｈ１５．０　２　（　ｄのｄ）ＩＨ，
７．２２（ｄ）Ｉ　Ｂ．　７．３　２　，　Ｉ　Ｈ．　
７．６（ｍ４Ｉ｛，ｍｐ２２８〜２３２℃。
ＩＲ　（液状フイルム）　１　６４　１　ｙｎ一’　Ｎ
Ｉ｛Ｃｏ　：　３４　１　３　Ｎ−Ｈ１．ｃ．　Ｎ　−
　（　４．５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）
シクロヘキシル）　−　１．２−ジヒＰ０−Ｎ−メチル
−１一アセナフチレンカル？キサミド，モノ塩酸塩（異
性体１、（１α，２β．４β．５β）および（１β，２
α，４α，５α）形態の混合物 元素分析’＃ｔ　（　Ｃ２６ＨｓａＮ２０ｓ・ＨＣｌと
して）：Ｃ繋　　　Ｈ係　　Ｎ憾 計算値：　６８．０５　　　７．６９　　６．１　０実
測値：　６７．８Ｂ　　７．７２　　６．０７ＮＭＲ　
５００ＭＨｚ　（ＤＭＳＯｄ６）δ１．　５　〜＞　２
．　２（ｎ＋１　８　Ｈ，　３．　１（ｍｌＩＨ、５．
　１　８（ｓｌ３　Ｈ、３．３０（一および３．　３　
０（ｓ）および５．　５　５（ｓｌ不明瞭なインテグラ
ル、３．　５　０ｂｏ）ｉ　Ｈ，五７　５（！Ｑ）３　
Ｈ，　４．５　０（ｍｌＩ　Ｈ，　５．０　２　（　ｄ
のｄ　）　Ｉ　Ｈ，７．２　２（ｄ）Ｉ　Ｈ，　７．５
　ｓ（ｍ）ｓ　Ｈ，ｍｐ１３７〜１４０℃。
ＩＲ　（液状フイルム）　１６３７ＣＩｌ１−’　：Ｎ
Ｈｃｏ　５４０２ａｎ−’Ｎ＝Ｈｌ．ｄ．　Ｎ　−　（
　４．５−ジメトキシー２−（１−ビロリジニル）シク
ロヘキシル）−１．２−ジヒドｏ−Ｎ−メチル−１−７
セナフチレンカルゴキサミ｝ＴＩ、モノ塩酸塩（異性体
川、（１α，２β．４β．５β）および（１β，２α．
４α，５α）形態の混合物） 元素分析値（　Ｃ２１６Ｈ３　ａＮ２０ｓＨｃｔ　−　
Ｈ２０として）Ｃチ　　　Ｈ％　　　Ｎ鳴 計算値：　６５．４６　　７．８２　　５．８７実測値
＝６５、４７　　７，８２　　５．９０ＮＭＲ　３　０
　０ＭＨｚ　（ＤＭＳＯｄ６　）δ１．５　〜＞２．２
（ｎｍ８Ｈ．　３．１（ｍ）Ｉ　Ｈ，　五２　８（ｓｌ
および５．３０（ｓｌおよび３．　３　３（ａ）および
３．５０（ｍ）不明瞭なインテグラル、５．　８　０（
ｍｌ　３Ｈ、４．８　０１１ＱｌＩ　Ｈ．　５．０　２
　（　ｄのｄ　’）　Ｉ　Ｈ，　７．２　２（ｄ）Ｉ　
Ｈ，７．３　１１ｄ）Ｉ　Ｈ，　７．６　１（ｍ）４Ｈ
，ｍｐ１２６〜１３３℃。
ＩＲ　（液状７　４　ルＡ　）　１　６３６ｃｍ−’　
ＮＨＣＯ　：　′５５９２ｃｍ−’　Ｎ−Ｈ１．６．　
１．２−ジヒドａ−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１一ピロ
リジニル）−１−オキサスヒロ〔４．５〕デクー８−イ
ル〕−１−アセナフチレンヵルゴキサミｒ，モノ塩酸塩
（異性体！，（５α，７α，８β）形態） 元素分析値（　Ｃ２ｙＨｓ４Ｎ２０２Ｈｃｔ・０．５Ｈ
２０として）：Ｃ俤　　　　　Ｈ％　　　　Ｎ優 計算値：　６９．８８　　７．８１　　　６．０５実測
値：　６９．８４　　７，７７　　５．９４ＮＭＲ　！
００ＭＨｚ　（ＤＭ８０ｄ６）６１．５　〜＞２（ｍｌ
１　４　Ｈ．　３．１　８（ａｌ５Ｈ，５．２５（ｍ）
不明瞭なインテグラル５．　５　２（ｍ）　Ｉ　Ｈ，３
．７５（（財）５Ｈ，４．５２（→ＩＨ，５．０２（ｄ
のｄ　）　Ｉ　Ｈ．７．２５（山Ｉ　Ｈ，　７．５　５
（場５Ｈ．ｍｐ１４５〜１４６℃。
〔α）ｊ０＝＋１３．９°、Ｃ＝０．１７、ＣＨ２Ｃ１
２ＩＲ　（液状フイルム）　１６４０ｃｍ−’　：　Ｎ
ＥＣＯ　３３９２３−’　ＮＨ１．ｆ．　１．２−ジヒ
ドローＮ−メチルーＮ−（７−（１一ピロリジニル）−
１−オキサスヒ０（４．５）デクー８−イル〕−１−ア
セナフチレンカルボキサミド、モノ塩ｊ！ｉ’壌（異性
体ｎ、（５α，７α．８β）形態） 元素分析値（　Ｃ２　ｙＨｓ　ａＮ２ｏ２ｕｃｔ　−　
１．３　Ｈ２０として）：Ｃ’ｌＡ　　　　　Ｈ係　　
　　Ｎ％ 計算値：　６７．７７　　　７．９２　　　５．８４実
測値：６７．５０　　　８．１７　　　５．４８ＮＭＲ
　３００ＭＨＺ　（ＤＭＳｏｄ６）　８　１．５〜＞２
．１（ｍＨ　４Ｈ．３．２０（Ｓ）および６．４〜＞３
．８｛一不明瞭なインテグラル、４．５　５（ｍ）Ｉ　
Ｈ，　５、０　２　（　ｄｏｄ　）　Ｉ　Ｈ，７．２　
１（ｄ）１Ｈ，７．　５　２（ｄｌＩ　Ｈ．　７．　５
　５（ｍ）４　Ｈ　，ｍ１１５８〜１４０ｔ：。
（ａ）”＝＋４５．ｓ　　Ｃ＝０．５４、ＣＨ２Ｃｔ２
Ｄ ＩＲ　（液状フィクム）　１　６　４１　ｃｍ−’　Ｎ
ＨＣＯ　：　３５９８ｃｍ−Ｉ　Ｎ−Ｈ実施例　２ ９−フルオレニルヵルが冫酸（１、１ミリモル）を純粋
なチオニルクロライド中ｋおいて還流下に１時間攪拌し
た。チオニルクロライドヲ真空中で蒸発し、得られ九油
秋物を四塩化炭素（２５ｌＥ７！）で処理した。次ｋこ
の混合物を真空中で蒸発し【茶色油状物を得た（単離し
ない）。
スビロエーテルジアミン（１きリモル）を小容量（５−
）のジクロロメタン中に攪拌下０℃で溶解した。前記か
らの酸クロライドを同じ容量のジクロロメタン中κ溶解
し、この溶液をアｔン溶液Ｋ滴下して加えた。
攪拌を室温で１時間続け、その後この溶液なＨ２０で摩
砕して灰色がかった白色沈殿な得九。
プロ／々冫−２−オールから再結晶して白色固形物を得
た。
２．ａ．　（→−（５α．７α，８β）−Ｎ−メチルー
Ｎ−（７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（
４．５）デクー８−イル〕−９Ｈ−フルオレンー９ーカ
ルがキサミド、モノ塩酸塩 元素分析値（　Ｃ２８Ｈ３　ａＮ２０２Ｈｌ：：ｔ・α
７Ｈ２０として）：ｃｓ　　　　　Ｈ係　　　　Ｎ％ 計算値：　７０．０６　　７．５１　　５．７９実測値
：　７０．０６　　７．６５　　５．８４ＮＭＲ　ｓ　
ｏ　Ｏ　ＭＨＺ　ｃＤＭｓＯｄ４　）δ１．５　〜＞２
．１（ｍｌ１　４Ｌ　ｉｔ〜＞３．８（−十五３２（８
）不明瞭なインテダラル、４．５５（幅広のｍ　）　Ｉ
　Ｈ，　５．４　９（ｓｌＩ　Ｈ，７．３　５（ｍｌお
よび７．９０（一８Ｈ， ｍｐ２０１〜２０３℃。
ＩＲ　（液状フィｋム）　１６４１ｃｍ−’　ＮＨＣＯ
　３４０１　Ｎ−Ｈ２．ｂ．　（（転）一トランスーＮ
−メチルーＮ−（２−（１　−ピロリジニル）シクロヘ
キシル）−９Ｈ−フルオレン−９−カル♂キサミド，モ
ノ塩酸塩 元素分析値（　Ｃ２　５Ｈ３　０Ｎ２０　−　ＨＣｔ　
１．４　Ｈ２０として）二〇ｆｂ　　　　　Ｈ’ｌｋ　
　　　Ｎ係計算値：　６８．７３　　７．８１　　６．
４１実測値：　６８．７３　　７．９５　　６．２５ｍ
ｌ）２４３　〜２５２℃（　ｉｐｒｏＨ）　（白色の微
結晶性固形物）．ＩＲ（エート）３４１６、１６４１ｃ
ＩＬ−’質量スペクトル：　（ＥＩ）　ｍ／ｅ　３７４
（Ｍ”，５優）１５１（１００憾） ＮＭＲδ　（ＤＭｓＯｄ６）ｌＯＭＨｚ　１　０．２４
　（　１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、７．９５（５Ｈ，ｍ）、７．
３５（５Ｈ．ｍ）、５．４　５　（　ＩＨ，Ｓ）、４．
５８（ＩＨ，ｍ）、！ｉ．７２（ＩＨ，ｍ）、５．４７
（　３Ｈ　，　ｓ　）、３．３５（４Ｈ，ｍ）、２．２
　〜１．　２　２　（１　２Ｈ）．実施例　６ ４−イソベンゾフラン−１−オン酢酸（１ミリモル）お
よびカル？ニルゾイミダゾール（１．１ミリモル）をＴ
ＨＦ　（　１　ｏａｊ）中ＫおいてＡ時間還流下で攪拌
した。次Ｋ　’Ｉ’ＨＦを真空中で蒸発し、残留油状物
を小量のジクロロメタン（２５１１４）中に溶解した。
ジアミンを同じ小量のジクロロメタン（２５１１１１７
）中に溶解し、０℃に冷却し次いでそれＫ前記溶液を攪
拌下に滴下して加えた。得られた混合物を室温でさらｋ
２時間攪拌し次いで水で冷却した．水性層をジクロロメ
タン１００ｄずつで３回抽出し、抽出物を合一し、水洗
し，　ＭｇＳＯａで乾燥しそして真空中で蒸発した。
得られた油秋物を中圧調製系でＭｅｒｃｋ　８１１１ｃ
ａＧｅｌ　ｘｒｔ　１　１　６９５，　ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ　１　０　：　１を用いてクロマトグラフイー
処理した。
適当なフラクションを蒸発し、残留油状物をＨＣｔで処
理して結晶性の白色物質な得そしてそれをプロパン−２
−オールから再結晶した。
５ａ．（動−トランス−１．３−ジヒドローＮ−メチル
−１−オキソーＮ−（２−（１−ピロリジニル）シクロ
ヘキシル〕−４−イソベンゾフランアセトアミド、モノ
塩酸塩 元素分析値（　Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２０！ｌ　−　ＨＣｔＯ
．５Ｈ２０として）：Ｃ％　　　　　Ｈ俤　　　　Ｎ憾 計算勉：　６３．３２　　７．４９　　７．０３実測値
：　６３．３３　　７．３７　　７．０１？ＪＭＲ　３
００ＭＨｚ　（ＤＭ８０ｄ６）ａ　　１２〜＞２．０（
Ｉｉ１　２Ｈ．３．０５（ａ）３Ｈ．　　３．５　５（
ｍ）２　Ｈ、３．７　４（ｄ）Ｉ　Ｂ，　　４．２　０
（ｄ）Ｉ　Ｈ，４．５５（＠広のｍ　）　Ｉ　Ｈ，　５
．　３　７（ｄ）Ｉ　Ｂ，　５．４　２（ｃｌ）Ｉ　Ｈ
．７．５　３（ｔＨ　Ｈ．　７．６　３（ｄＢ　Ｈ，　
７．７　２（ｄ）Ｉ　Ｈ，ｍｐ２５１〜２５４℃。
ＩＲ　（液状フイルム）１６４５儒−Ｉ　ＮＨＣ０，　
１　７４５α−１　０００　，３５６２ａｒｔ−’　Ｎ
Ｈ ５．ｂ．　（＝ｌＪ　−　（１α．２β，４β．５β）
−Ｎ−（４．５−ジメトキシー２−（１−ピロリノニル
）シクロヘキシル）　−　ｉ，３−ジヒドロ一Ｎ−メチ
ル−１ーオキンー４−イソベンゾ７ランプセトアミド、
（１α，２β．４β，５β）および（１β，２α，４α
．５α）形態の混合物〕 元素分析値（　Ｃ２！ｌＨ３２Ｎ２０５Ｈｃｔとして）
：Ｃ憾　　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ係 計算値：　６０．９９　　７．５４　　６ｕ　８実測値
：　６０．７５　　７，４１　　　６．２０ＮＭＲ　３
００ＭＨｚ　（ＤＭＳＯｄ６）　　δ　１．６　〜＞２
．０（−８　｝Ｉ，５．０　５（８）および３．１　０
（ｍ）４Ｉ｛，３．３５（一および３Ａ　Ｉ　（ｓ）お
よび！１．３３（８）五３５（！ｏ）不明瞭なインテグ
ラル、３．５２（回Ｉ　Ｈ．　５．７５（ｍｌ２Ｈ％Ｂ
．．　ｓ　２（ｄ）　Ｉ　Ｈ．　４．　２　４（ａｔ　
Ｉ　Ｈ，４．８０（幅広のｍ　）　ｊ　Ｈ，　５．３　
８（ｄ）Ｉ　Ｈ．　７．５　２（ｔ）ＩＨ，７．６２（
ｄ）Ｉ　Ｈ．　７．７　１（ｄ）Ｉ　Ｈ，ｍｐ２５０〜
２５２℃。
ＩＲ　（液状フイルム）　ｊ　６４　６　ａｎ”　ＮＨ
ＣＯ　；　１　７　５　７ｃ！ｎ−１ｃｏｏ：３　４　
１　９ｃｔｔ−’　ＮＨ　０ ５．ｃ．　（一一（５α．７α，８β）　−　１．３−
ジヒドローＮ−メチル−１−オキソーＮ−（７−（１−
ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４．５）デクー８
ーイル〕−４−イソベンゾフランアセト７ミド、モノ塩
酸塩 元素分析値（　Ｃ２ａＨｓ２Ｎ２０ａ　−　ＨＣＩ　−
　Ｈ２０　（！：　Ｌテ）　：Ｃ憾　　　　Ｈ俤　　　
　Ｎ憾　　　Ｃｔ係計算値：　６１．７３　　７．５５
　　６．００　　７．５９実測値：　６１．９９　　７
．５２　　５．９１　　　７．３８ＮＭＲ　３００ＭＨ
Ｚ　（ＤＭｓＯｄ６）δ１．５　〜＞２．０（ｍｌ１　
４　Ｈ％！１．０５（ｓ）３Ｈ１３．２〜＞３．６（回
不明瞭なインテグラル、３．８６（ｄ）Ｉ　Ｈ，　４．
　１　９（ｄｌＩ　Ｈ１４．５　８　（　偏広のｍ　）
　Ｉ　Ｈ，　５．３５い１１　Ｈ．　　５．４　３（ｄ
ｌｌ　Ｂ、７．　５　５（ｔｌ　Ｉ　Ｈ、７．　６　６
（ｄｌＩ　Ｈ，７．７　５（ｄ）Ｉ　Ｈ， ｍｐ１８２〜１８４℃０ ＩＲ　（液状フィｋム）　１　６４　５ｃｍ−Ｉ　ＮＨ
ＣＯ　：　１７５７ｃｍ−’　ＯＣＯ：３４２５ｍ−Ｉ
　ＮＨ 〔α），　＝−１．７　Ｉ　Ｃ＝０．５°Ｈ２ｃｚ２３
．ｄ．　（→〜（５α，７α．８β）　−　２．３−ジ
ヒドローＮ−メチルーＮ−（７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ（４．５）デクー８−イル〕一４−
ペンゾフランプセトアミド、モノ塩酸ＩＲ　ｍａｘ　：
　　１　６４　６（ｓｌ、１５９７ｃｌ！１″″１〔α
），＝−２０°、ｇ　＝　０．６　４　（　ＣＨ２０ｔ
２　）。
実施例　４ １．２−ジヒドローＮ−〔４−メトキシ−２−（１ーピ
ロリジニル）シクロヘキシル）一Ｎ−メチル−１−アセ
ナフチレンカル〆キサミＰ　モノ塩酸塩（異性体ｌおよ
び■、（１α．２β，４α）形態の混合物）および１．
２−ジヒドローＮ−（４−メトキシ−２−（１−ピロリ
ジニル）シクロヘキシル〕一Ｎ−メチル−１−アセナフ
チレンカルがキサミド　モノ塩酸塩（異性体１および…
、（１α，２β．４β）形態の．混合物）へのジアミン
中間体の製３−フルオロ−４−ニトロアニソール ３−フルオロ−４一二トロフェノール（　Ｆｌｕｏ−ｒ
ｏｃｈｅｍ社製）（１０ｒ，６４ミリモル）をブタン−
２−オン（６０ｍ）中に溶解し、次Ｋ４０℃で１０分間
炭酸カリウムで処理した。得られた懸濁液を０℃Ｋ冷却
し、沃化メチル（７．５１１ｊ、１２０ミリモル）で処
理し、４０℃に３時間加熱し次いで真空中で２０１１７
Ｋ濃縮し九．混合物をジクロロメタン（３５１１１７）
中Ｋ注ぎ、ｐ過しそしてＰ液をｊｌＮ発Ｌて６−フルオ
ロ−４−ニトロアニソール（８．ｏｒ，７３ｍ）を白色
固形物として得た。分析上純粋な試料をエタノール水溶
液（４：１）からの再結晶によシ得た，　ｍｐ　４７〜
４９℃：　ｉｒ　１６０８ｃｍ″″１３−（１−ピロリ
ジニル〕−４−ニトロアニソール ３−フルオロ−４−ニトロアニソール（８．Ｏｆ，４７
ミリモル）をピロリジン（２５１１７）Ｋ室温で１０分
かけて加えた．得られた混合物を希水酸化ナトリウム水
溶液（１００１１７）中Ｋ注ぎ、ジクロロメタン５０３
１／ずつで４回抽出して橙色固形物（７．５？）を得、
それをシリカゲルクロマトダラフイー（　ＣＨ２Ｃｌ２
溶離剤）によ〕精製して３−（１−ピロリジニル）−４
−二トロアニソール（　５．２Ｆ．　５０１１６）を橙
色固形物として得た。呻４６〜４８．５℃：ｉｒｌ６１
３、１　５　６　９　ｃｍ−’５−ピロリジニル−４−
ニトロアニソールの水素化 ３−（１−ビロリシニル）−４−二トロアニソール（α
５０ｆ％２．２ミリモル）、５憾ロジウム／アルミナ（
α４０？）、イソプロビルアルコール（７９６）および
４８重量係フルオロホウ酸水溶液（８０ｉｖ）を１００
０ｐｓｉおよび８０℃で８時間水素で処理した。得られ
た混合物をＰ過し、真空中でｌｌｌＪｉＬ、ギ酸エチル
（５ＩＬｔ）およびトリエチルアミン（１ｄ）中Ｋ溶解
し次いで５０分間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮
し、残留物をテトラヒドロフラン（５１）中ｋ溶解し次
にジエチルエーテル（４ゴ）中の水素化アルミニウムリ
チウムの１．０Ｍ溶液で３０〜４０″ＣＩＩＣおいて１
２時間処理した。水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｄ）
を加え、得られた沈殿をＦ過にょシ除去した。Ｆ液を蒸
発して油秋物（α９１）を得たが、これは（田−（１α
，２α，４α）−４−メトキシーＮ−メチル−２−（１
−ピロリジニル）シクロヘキサナミン、（ト）−（１α
，２α．４β）−４−メトキシーＮ−メチル−２−（１
−ピロリジニル）シクロヘキサナミン、（１）−（１α
．２β．４α）−４−メトキシーＮ−／ｆルー２−（１
−ピロリジニル）シクロヘキサナ電冫および（ｆ３−（
１α，２β，４β）−４−メトキシーＮ−メチル−２−
（１−ピロリジニル）シクロヘキサナミンを含有し友。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はＨであ
    るか；またはＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４のう
    ちの１つはＯＣＨ＿３であることができそして残りの全
    てがＨであるか；またはＲ＾１およびＲ＾４はＯＣＨ＿
    ３でありそしてＲ＾２およびＲ＾３がＨであるか；また
    はＲ＾１およびＲ＾２は一緒になつて▲数式、化学式、
    表等があります▼を形成しそしてＲ＾３およびＲ＾４が
    Ｈであり； Ａｒは ａ）▲数式、化学式、表等があります▼、ｂ）▲数式、
    化学式、表等があります▼ ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼、ｄ）▲数式、
    化学式、表等があります▼ ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ （上記ａ）〜ｅ）においてＸは水素、フッ素、塩素、１
    〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはアリールであ
    り、ｎは２〜４の整数でありそしてＡは酸素または硫黄
    である）である〕の化合物およびその薬学的に許容しう
    る酸付加塩。 ２）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が水素である
    請求項３記載の化合物。 ３）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４のうちの一つ
    がＯＣＨ＿３である請求項１記載の化合物。 ４）Ｒ＾１およびＲ＾４が両方とも−ＯＣＨ＿３である
    請求項１記載の化合物。 ５）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒になつて▲数式、化学式
    、表等があります▼を形成しそしてＲ＾３およびＲ＾４
    が水素である請求項１記載の化合物。 ６）Ａｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ａ） である請求項１記載の化合物。 ７）Ａｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ） である請求項１記載の化合物。 ８）Ａｒが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ （１ｃ）（１ｄ） である請求項１記載の化合物。 ９）Ａｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｅ） でありそしてＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が水
    素であるかまたはＲ＾１およびＲ＾２が▲数式、化学式
    、表等があります▼を形成しそしてＲ＾３およびＲ＾４
    が水素である請求項１記載の化合物。 １０）１，２−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１
    −ピロリジニル）シクロヘキシル〕−１−アセナフチレ
    ンカルボキサミド、モノ塩酸塩 （異性体 I 、（１α，２β）および（１β，２α）形
    態の混合物）、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロ
    リジニル）シクロヘキシル〕−１−アセナフチレンカル
    ボキサミド、モノ塩酸塩 （異性体II、（１α，２β）および（１β，２α）形態
    の混合物）、 Ｎ−〔４，５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）
    シクロヘキシル〕−１，２−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１
    −アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体
    I 、（１α，２β，４β，５β）および（１β，２α
    ，４α，５α）形態の混合物）、Ｎ−〔４，５−ジメト
    キシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−１
    ，２−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−アセナフチレンカル
    ボキサミド、モノ塩酸塩（異性体II、（１α，２β，４
    β，５β）および（１β，２α，４α，５α）形態の混
    合物）、１，２−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（
    １−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔４、５〕デク
    −８−イル〕−１−アセナフチレンカルボキサミド、モ
    ノ塩酸塩（異性体 I 、（５α，７α，８β）形態）、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロ
    リジニル）−１−〔オキサスピロ〔４、５〕デク−８−
    イル〕−１−アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸
    塩（異性体II、（５α，７α，８β）形９）、 １，２−ジヒドロ−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（１−ピ
    ロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−１−アセ
    ナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体 I お
    よびII、（１α，２β，４β）および（１β，２α，４
    α）形態の混合物）、１，２−ジヒドロ−Ｎ−〔４−メ
    トキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−
    Ｎ−メチル−１−アセナフチレンカルボキサミド、モノ
    塩酸塩（異性体 I およびII、（１β，２α，４α）お
    よび（１α，２β，４β）形態の混合物）、からなる群
    より選択される請求項１記載の化合物。 １１）（−）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ
    −〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔４
    、５〕デク−８−イル〕−９Ｈ−フルオレン−９−カル
    ボキサミド、モノ塩酸塩および （±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロ
    リジニル）シクロヘキシル〕−９Ｈ−フルオレン−９−
    カルボキサミド、モノ塩酸塩 からなる群より選択される請求項１記載の化合物。 １２）（±）−トランス−１，３−ジヒドロ−Ｎ−メチ
    ル−１−オキソ−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シク
    ロヘキシル〕−４−イソベンゾフランアセトアミド、モ
    ノ塩酸塩、 （±）−（１α，２β，４β，５β）−Ｎ−〔４，５−
    ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル
    〕１，３−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−オキソ−４−イ
    ソベンゾフランアセトアミド、 （−）−（５α，７α，８β）−１，３−ジヒドロ−Ｎ
    −メチル−１−オキソ−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル
    ）−１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕−４
    −イソベンゾフランアセトアミド モノ塩酸塩、 （−）−（５α，７α，８β）−２，３−ジヒドロ−Ｎ
    −メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキ
    サスピロ〔４、５〕デク−８−イル〕−４−ベンゾフラ
    ンアセトアミドモノ塩酸塩 からなる群より選択される請求項１記載の化合物。 １３）治療上有効な量の請求項１記載の化合物を薬学的
    に許容しうる担体とともに含有する、哺乳動物の疼痛を
    軽減させるに有用な医薬組成物。 １４）請求項１０記載の医薬組成物を単位剤形で投与す
    ることからなる、哺乳動物の疼痛軽減方法。 １５）請求項１０記載の医薬組成物を単位剤形で投与す
    ることからなる、哺乳動物の排尿増進法。 １６）請求項１０記載の医薬組成物を単位剤形で投与す
    ることからなる、哺乳動物の炎症治療法。 １７）請求項１０記載の医薬組成物を単位剤形で投与す
    ることからなる、哺乳動物の精神療法上の不調の治療法
    。 １８）Ａｒが ａ）▲数式、化学式、表等があります▼、ｂ）▲数式、
    化学式、表等があります▼ ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物の製造において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは前述の定義を有する）のカルボン酸をチ
    オニルクロライドと反応させて対応するカルボン酸クロ
    ライドに変換し、次に生成物の酸クロライドを式II ▲数式、化学式、表等があります▼ のジアミンと反応させそして所望によりその薬学的に許
    容しうる塩に変換することからなる製造方法。 １９）Ａｒが ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （１ｃ）（１ｄ） である請求項１記載の化合物の製造において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは前述の定義を有する）のカルボン酸をカ
    ルボニルジイミダゾールと反応させて対応するイミダゾ
    ールに変換し、次に生成物を式II ▲数式、化学式、表等があります▼ のジアミンと反応させそして所望によりその薬学的に許
    容しうる塩に変換することからなる製造方法。
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