JPH0285270A - モルホリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はモルホリン誘導体、その製法、それらを含有す
る医薬組成物およびその医学上の使用に関する。特に、
本発明はカッパオピオイドレセプターに対するアゴニス
トとして作用する化合物に関する。

カッパオピオイドレセプターアゴニストである化合物は
多くの症状の治療用に商業上必要とされ、例えば鎮痛剤
として、利尿剤としておよび脳虚血の治療における記載
がある。オピオイドによる痛覚消失は一般に脳中のミュ
ーまたはカッパレセプターのいずれかによって仲介され
ると考えられている（例えばＴｙｅｒｓ　Ｍ、　Ｂ、、
　Ｂｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９８０）、　６９巻、
５０３−５１２頁参照）。

臨床的に最も使用されているモルヒネおよびコデインの
ようなオピオイド鎮痛剤はミューレセプターアゴニスト
として作用する。しかし、これらの化合物は、望ましか
らぬかつまた危険でもありうる依存症を惹起するという
副作用を有する。従って依存症を生ずる傾向が低い強力
な鎮痛剤が必要とされており、そして選択的なカッパレ
セプターアゴニストである化合物がかがる役割りを果す
と思われる。

脳虚血または脳中の血流不足は例えば脳卒中、頭部損傷
または脳腫瘍を含む多くの状態から起こりうる。その結
果生じる脳細胞への酸素の供給不足のため、ニューロン
の損傷を引き起こし、そしてそこに関与する脳の部位の
如何により、死亡または不治の廃疾が生じることがある
。

今般、選択的なカッパオピオイドレセプターアゴニスト
である新規なモルホリン誘導体群が見出された。すなわ
ち、これらの化合物は、カッパオピオイドレセプターア
ゴニストで治療することが有益であろうことが病気の下
地となっている病因から判定されるような種類の症状の
治療にとって重要である。

それゆえ本発明は式（Ｉ） ＯＸＡ　ｒ を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩を
提供するものである。

ただし上式中、Ｒ１およびＲ２は同じであるか、相異な
っていて０１〜。アルキルまたはｃ、＋ｆｉアルケニル
であるか；または−ＮＲ＋Ｒｚは５員環（場合により窒
素原子に隣接した酸素原子を含存する）または６員環を
構成し、この環は場合により一つの不飽和ユニットを含
有し、しかしてこれは置換基を有しないものであるか、
またはヒドロキシ、オキソ、場合により置換されたメチ
リデン、−ＣＯＲ３（ここでＲ１はＣ１〜６アルキル、
ＯＲ，または−ＮＨＲ４を表わし、そしてＲ４は水素、
Ｃ３〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ＋〜、）ア
ルキル）または＝ＮＯＩ？、（ここでＲ６はＣ１〜、ア
ルキル）により置換されており； Ｘは直接結合、−ＣＨ，−または−Ｃ）ｆ、Ｏ−を表ゎ
し； Ａｒは置換されたフェニル部分を表わす。

ここに用いられるＣ３〜．アルキル基またはアリール（
ｃ＋−ｉ）アルキル基のアルキル部分は直鎖状または分
校状であることができ％Ｃ１〜、アルキル例えばメチル
、エチルが好都合である。アリール基またはアリール（
Ｃ＋〜６）アルキル基のアリール部分はフェニルが好ま
しい。

アルケニル基は共役または非共役であることができる１
個またはそれ以上の不飽和ユニットを含有する直鎖また
は分枝状の基であることができる。式（Ｉ）の化合物中
のＲ，および／またはＲ２がアルケニル基である場合、
二重結合は窒素原子に隣接した炭素原子には結合しない
ことが認識されよう。

「場合により置換されていてもよいメチリデン」なる用
語はこの技術分野で慣用の任意の置換基で置換されたメ
チリデンを包含するものである。式（Ｉ）を有する化合
物において、メチリデン基は好都合には置換されて共役
系を形成することができる。メチリデン二重結合と共役
系を構成する適当な置換基には例えば、ニトリル、フェ
ニル、カルボキシルおよびアミドが包含される。あるい
はまた、メチリデン基は好都合には例えばＣ１〜、アル
キル基、アリール（Ｃ＋〜６）アルキル基例えばフェネ
チル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル基例えばヒドロキシ
メチル、ｃＩ〜、カルボキンアルキル基、例えはメトキ
ンカルボニルエチルまたは０１〜６アミドアルキル基例
えばアミノカルボニルエチルによって置換されているこ
ともできる。

ＮＲ，Ｒ，が場合により１個の不飽和ユニットを含有し
ていてもよい置換または未置換の５−または６−員環を
構成する場合は、例えば置換または未置換のピロリジン
、イソオキサゾリジンまたはテトラヒドロピリジン環で
あることができる。−ＮＲ，Ｒ２により構成される環が
不飽和ユニットを含有する場合、このものは窒素原子に
隣接した炭素原子には結合しないことが認識されよう。

「置換されたフェニル部分」なる用語はここではこの技
術分野で慣用の置換基の１種またはそれ以上によって置
換されたフェニル部分を意味し、これら置換基は場合に
よって１個またはそれ以上の不飽和ユニットを含有して
いてもよい第２の環を構成することができる。式（Ｉ）
の化合物において、Ａｒは１個またはそれ以上のＣＩ〜
。

アルキル基または電子求引性置換基により置換されるか
または２個の隣接した置換基が第２の環を構成するフェ
ニル部分を表わすのが好都合である。適当な電子求引性
置換基には、例えばハロゲン（例えば弗素、塩素または
臭素）、−ＣＦ。

または−ＮＲ２が包含される。フェニル環上の２個の置
換基か第２の環を構成する場合は、Ａ「は適当にはナフ
チル例えばｌ−ナフチルまたは２ナフチルを表わしうる
。Ａｒはフェニル環のメタおよび／またはバラ位で１個
またはそれ以上のハロゲン例えば塩素により置換されて
いるのが好ましく、代表的には３，４−ジクロロフェニ
ル部分を表わす。

Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して０１〜６アルキル基
例えばメチルを表わすか、または−ＮＲ，Ｒ２は適当に
はピロリジンまたはテトラヒドロピリジン環を表わし、
これは場合により、例えば−ＣＯ□ＣＨ，、好ましくは
一０Ｈ１＝ＣＨ２、＝ＮＯＣＨｓ、−ＣＯＮＨ２または
より好ましくは二〇、＝ＣＨＣＮまたは＝ＣＨＣ０□Ｃ
Ｈ，により置換され得る。

ＮＲ，Ｒ，は好都合には置換されたテトラヒドロピリジ
ンまたはピロリジン環を表わすが−ＮＲＩＲ２は好まし
くは置換されていないテトラヒドロピリジンまたはより
好ましくは置換されていないピロリジン環を表わす。

ＮＲ＋Ｒｚが置換された環を表わす場合、その置換基は
窒素原子に対しβ位にある炭素原子に結合しているのが
好ましい。

Ｘが−ＣＨ２−であるのが好ましい。

式（Ｉ）の範囲内に該当する好ましい化合物はＮＲ１Ｒ
２が置換されるかまたはより好ましくは置換されていな
いピロリジンまたはテトラヒドロピリジン環を構成し、
Ｘが−ＣＨ２−であり、Ａｒがハロ置換フェニルである
化合物およびその生理学的に受容されうる塩である。こ
の種の特に好ましい化合物はＡｒがクロロ置換フェニル
である化合物である。

本発明の好ましい化合物は４−　（（３，４−ジクロロ
フェニル）アセチル）　−３−（１４’ロリジニルメチ
ル）モルホリンおよびその生理学的に許容し得る塩であ
る。

式（Ｉ）の化合物は少くとも１個のキラール中心を含有
しており２以上の立体異性形で存在しうる。本発明範囲
にはそのすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび
それらの混合物が包含される。本発明にはまた式（Ｉ）
の化合物のすべての幾何異性体も包含される。

生理学的に受容されうる適当な塩はこの技術分野で慣用
的に知られているものである。生理学的に受容されうる
塩の例には、無機酸との酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、燐酸塩、および硫酸塩、および有機酸との塩例
えば酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩
およびスルホン酸塩が包含される。製剤上受容できない
他の塩は式（Ｉ）の化合物の製造に有用であり、それら
は本発明のもう一つの部分を構成するものである。

本発明の化合物は適当な溶媒を蒸発させるかまたはそれ
から結晶化させることにより溶媒分子と会合して容易に
単離できる。かかる溶媒和物も本発明範囲内に包含され
るものとする。

式（Ｉ）に該当する化合物は、マウスの腹部収縮試験（
Ｍ、　　Ｂ、　　Ｔｙｅｒｓ、　　Ｂｒ１ｍ、　　Ｊ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１９８０、６９．５０３〜５１２）またはラットの定加
圧試験のような標準的な実験室内動物試験により、鎮痛
活性を有することが示されている。さらにそれらのカッ
パレセプター活性もＡ、　Ｇ、　ＨａｙｅｓおよびＡ、
　Ｋｅｌｌｙ、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
　１１０．３１７〜３２２（１９８５）に記載される操
作を用い、フィールド刺激されたウサギ輸精管標本にお
いてインビトロで示されている。従って本発明化合物お
よびその生理学的に受容されうる塩は依存性を生ずる傾
向の低い鎮痛活性を有しており、それゆえ苦痛の軽減に
有用である。

本発明化合物はまた例えば標準実験室両側頚動脈閉塞モ
デルにおいて示されうる脳虚血から生ずるニューロン損
傷に対しても価値ある保護作用を有する。それゆえ本発
明化合物およびその生理学的に受容されうる塩はまた脳
虚血の影響を治療または軽減するのにも有用である。

従って本発明はまた医薬、特にカッパアゴニストの使用
が必要な症状の治療に使用するための式（Ｉ）を有する
化合物またはその生理学的に受容されうる塩をも提供す
るものである（例えば鎮痛剤としておよび脳虚血の治療
に）。

あるいはもう一つの面で、特にカッパレセプターアゴニ
ストの使用が必要な状態の治療において式（Ｉ）を有す
る化合物またはその生理学的に受容されうる塩の有効量
を投与することからなる、ヒトを含めた哺乳動物の治療
法が提供される。

本発明はまたカッパレセプターアゴニストの使用が必要
な状態を治療するための薬剤の製造への式（Ｉ）を有す
る化合物またはその生理学的に受容されうる塩の使用を
も提供するものである。

本発明による化合物は症状が確立されたものを軽減する
のに主に有用であるが、しかし予防も除外されるもので
はないことは認識されよう。

本発明化合物は粗製化学物質として投与できるが、しか
し活性成分は医薬製剤として提供されるのが好ましい。

活性成分は好都合には単位剤形で提供される。

従ってもう一つの面では、本発明は式（Ｉ）を有する化
合物またはその生理学的に受容されうる塩の少なくとも
１種類を含有しそしてこの技術分野で慣用の任意の好都
合な経路で投与するために製剤化された医薬組成物を提
供するものである。かかる組成物は医薬特にヒト医薬に
おいて使用するのに適合する形態をしているのが好まし
く、そして通常製剤上受容されうる担体または行形剤の
１種またはそれ以上を用いて慣用の方法で好都合に製剤
化できる。本発明による化合物は経口または非経口投与
用に好都合に製剤化できる。

経口投与のためには、医薬組成物は例えば、結合剤（例
えば予めのり化されたコーンスターチ、ポリヒニルピロ
リドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
充填剤（例えばラクトース、微品質セルロースまたは燐
酸カルシウム）、油滑剤（例えばステアリン酸マグネシ
ウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えばバレイシ
ョ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）、または湿
潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような製剤上
受容されうる行形剤を用いて慣用の方法で調製された錠
剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は画
業上周知の方法で被覆されうる。経口投与用の液体製剤
は例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとるこ
とができるし、または使用に先立ち木または他の適当な
行形剤を用いて構成するための乾燥生成物として提供す
ることもできる。かかる液体製剤は、懸濁剤（例えばン
ルビトールシロップ、メチルセルロースまたは食用硬化
脂肪）、乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）
、非水性付形削（例えばアーモンド油、油状エステルま
たはエチルアルコール）、および防腐剤（例えばメチル
または７０ピルｐヒドロキシベンゾエート、またはソル
ビン酸）のような製剤上受容されうる添加剤を用いて慣
用の方法で調製されうる。

本発明による化合物は注射、好ましくは静脈内または皮
下注射、例えば巨大注射または静脈内連続注入により非
経口投与するために製剤化することもできる。化合物が
連続的な静脈注入により投与される場合は、これは巨大
注射によるのが好都合である。注射用製剤は例えば、防
腐剤を添加したアンプルまたはバイアル瓶中における単
位剤形で提供することができる。

本発明による組成物は油性または水性行形剤中における
懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとることもで
き、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤のよう
な製剤化剤を含有しうる。あるいはまた、活性成分は使
用に先立ち適当な行形剤、例えば発熱物質を含まない滅
菌した水を用いて構成するための粉末形であることもで
きる。

正確な投与量は患者の年令および状態、用いられる個々
の化合物、および投与の頻度および投与経路の如何によ
るであろうことは認識されよう。化合物は１回でまたは
分割して投与できそして１日当たり１回またはそれ以上
、例えば１〜４回投与されうる。

痛みの軽減または脳虚血の治療に提案される本発明化合
物の量は一日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１−１００
ｍｇ、好ましくは０．０１−１０ｍｇ、最も好ましくは
０．１〜１０ｍ９である。

本発明のもう一つの一面によれば、式（Ｉ）の化合物は
以下に概略を記載する一般的方法により製造されうる。

下記方法において、Ｒ，、Ｒ，、ＸおよびＡｒは別に断
りなければ式（Ｉ）に定義されたとおりである。以下に
記載される式（Ｉ）の化合物の製法において、望ましか
らぬ副反応を阻止するために分子中の１個またはそれ以
上の感受性の基を保護することが必要または望ましいこ
とは認識されよう。従って以下に記載されるいずれかの
工程に続き、本発明化合物の保護された誘導体の脱保護
を含む反応工程が必要となりうる。保護および脱保護は
例えば’　Ｐｒｏｔｅ−ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　Ｔ、　
Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、
　１９８１）に記載される慣用の操作を用いて実施する
ことができる。

一般的方法の一つ（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は
式（ｎ） を有する化合物を基−ＣＯＸＡｒを導入できる試薬と反
応させることにより製造されうる。

すなわち、例えば式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合
物を酸Ａ　ｒ　Ｘ　ＣＯ、ｔ（またはそれに相当するア
シル化剤またはその塩と反応させることにより製造され
うる。

好都合に使用されうる酸ＡｒＸＣ０，Ｈに相当する適当
なアシル化剤には例えば酸ハライド（例えば酸クロライ
ド）、アルキルエステル（例えばメチルまたはエチルエ
ステル）および混合無水物が包含される。かかるアシル
化剤は好都合には酸それ自体から常法により調製できる
。

式（ｎ）の化合物と酸ＡｒＸ（０２Ｈとの反応は適当な
反応媒体中好都合には一５０°Ｃ〜＋５０　’Ｏ好まし
くは周囲温度でカルボニルジイミダゾール、ジシクロへ
キシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリルアジ
ドのようなカップリング剤°の存在下に遂行されるのが
望ましい。この反応は適当な反応媒体、例えばエーテル
（例えばテトラヒドロフラン）、ハロアルカン（例えば
ジクロロメタン）、ニトリル（例えばアセトニル）、ア
ミド（例えばジメチルホルムアミド）またはそれらの混
合物中で実施されうる。

酸ＡｒＸＣ０，Ｈに相当するアシル化剤と式（Ｉ［）の
化合物との反応は好都合には前記した反応媒体および温
度で場合により塩基の存在下に実施されうる。用いられ
うる適当な塩基には、例えばピリジンまたはトリエチル
アミンのような有機塩基または炭酸カルシウムまたは重
炭酸ナトリウムのような無機塩基が包含される。

式（ＩＩ）の化合物は好都合には、容易に得られる出発
物質からこの技術分野で知られた方法により調製されう
る。

例えば式（ＩＩ）の化合物は式（ＤＩ）またはそれに相
当するアシル化誘導体を上述の方法によりアミンＲ，Ｒ
，ＮＨと反応させることにより調製されうる。この出発
物質であるカルボン酸は既知の化合物である（例えばＡ
ｓｈｅｒらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９
８１．２２．１４１を見よ）。

もう一つの一般的工程（Ｂ）によれば、式（１）の化合
物は式（Ｖ） から適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム
のような金属水素化物をテトラヒドロフランのような溶
媒中で還元することにより調製されうる。

式（ＩＩＩ）を有する化合物はそれ自体から例えば、適
当なカルボン酸（■） を有する化合物を適当な還元剤の存在下でアミンＲ，Ｒ
２ＮＨと還元的アミノ化を行なうことにより調製されう
る。

この還元は適当な溶媒例えばメタノールのようなアルコ
ール中でアルカリまたはアルカリ土類金属のポロハイド
ライドまたはンアノポロハイドライド（例えばポロハイ
ドライドナトリウムまたはシアノポロハイドライドナト
リウム）を用い適切な温度、好都合には室温で行なって
もよい。この反応は場合により酢酸のような酸の存在下
で行なってもよい。

またこの還元を例えばチャコール上に担持したラネーニ
ッケル、白金、酸化白金、パラジウムまたはロジウムの
ような金属触媒の存在下で水素を使用し接触的に行なっ
てもよい。この反応は、好都合には適切な溶媒、例えば
アルコール（例：エタノール）、アミド（例ニジメチル
ホルムアミド）、エーテル（例：テトラヒドロフラン）
中で適切な温度で行なってもよい。

式（Ｖ）を有する化合物は例えば式（Ｖｌ）０ＸＡｒ を有する化合物から適切な溶媒例えばピリジン中で三酸
化クロムのような酸化剤を用いる慣用の方法を使用する
酸化により調製されうる。

式（Ｖｌ）を有する化合物それ自体は相当する式（■） を有する化合物から前記一般的方法（Ａ）に記載された
と同様の方法により調製されうる。

式（■）を有する化合物は化合物（ＩＶ）から適当な還
元剤例えば水素化アルミニウムリチウムを使用する還元
により調製され得る。

前記一般的方法により一般式（ｌを有する生成物が個々
の立体異性体としてまたは立体異性体の混合物として生
成されうる。ジアステレオ異性体は合成経路の任意の好
都合な時点で慣用の方法、例えばクロマトグラフィーＩ
こより分離されうる。特定の鏡像異性体は慣用の方法を
用いることにより合成工程の任意の好都合な時点でラセ
ミ混合物を分別することにより得られうる。例えばＥ、
　Ｌ、　Ｅｌｉｅｌによる’　ＳＬｅｒｅｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”
（ＭｃＧｒａｉｖ　Ｈｉｌｌ、　１９６２）を参照され
たい。

本発明化合物を塩として単離することが所望される場合
は、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル）、ニト
リル（例えばアセトニトリル）、ケトン（例えばアセト
ン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）ま
たはエステル（例えば酢酸エチル）のような適当な溶媒
中で酸または塩基で処理することにより慣用の方法で形
成されうる。塩はまたある塩を常法により他の塩に変換
することによって形成させることもできる。

すなわち前記方法（Ａ）〜（Ｂ）のいずれかにより得ら
れた生成物をさらに下記反応： （１）式（Ｉ）の化合物またはその塩の生理学的に受容
されうるその塩への変換、 （２）ラセミ混合物の特定の鏡像異性体への分割の１つ
または２つにかけることができる。

本発明を以下の実施例によりさらに説明するが本発明は
それらに限定されるものではない。

温度はすべて℃による。乾燥は別に記載がなければＮａ
２５ｏ、での乾燥を指す。Ｓ＝−重積、ｍ＝多重重積 実施例　１ ４−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕３−
　（１−ピロリジニルメチル）モルホリンマレ　エ　−
　ト　（■　：　１） （ｉ）メチル３−モルホリンカルボキシレート モルホリン−３−カルボン酸塩酸塩（１，０４ｇ）をメ
タノール（２０ｍＱ）に溶解し、そしてこの溶液を一２
０°Ｃに冷却した。塩化チオニル（ｌ　ｍＱ）ヲ撹拌し
た反応混合物に、その温度が−ｌＯ°Ｃを越えないよう
に滴下した。滴下完了後、この反応混合物を室温で１６
時間撹拌した。この溶媒を真空下で除去し、得られた淡
灰色の残留物を２ＮＮａｚＣＯ３とジクロロメタンの間
で分配した。有機相を分取し、乾燥させ、そして溶媒を
真空下で除去して標題化合物を油状物（２２０ｍｇ）と
して得Ｉこ　。

Ｎｍｒδ　（ＣＤＣＱｓ）　２−２４　（ＩＨ，ｓ）、
２−８−３．１　（２Ｈ。

ｍ）、３．５５−４．０５　（５Ｈ，ｍ）、３．７６　
（３Ｈ，ｓ）。

（ｉｉ）　　ｌ　−（（３−モルホリニル）カルボニル
〕ピロリジン 段階（ｉ）の生成物（２０４ｍｇ）および蒸留したピロ
リジン（ｌ　ｍ＆）を密封容器中で３時間１１００Ｃテ
加熱した。このピロリジンを真空中で除去し、そして残
留物をジクロロメタン−メタノール（１０：ｌ）を溶離
剤とするシリカゲル（Ａｒｔ７７３４）上の力２ムクロ
マトグラフイーにより精製して標題化合物を結晶性固体
（１９５ｍｇ）として得た。融点１１４〜１１７°Ｃ０ （ｉｌｉ）　　３−（１−ピロリジニルメチル）モルホ
リ　　ン 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　（１５ｍ１２）　
中（７）水素化アルミニウムリチウム（３８０ｍｇ）’
の懸濁液中に窒素下で乾燥ＴＨＦ（１０＋１１１２）中
の段階（■）の生成物（４００ｍｇ）を加えた。この反
応混合物を窒素下で撹拌し、そして還流下に７時間加熱
した。

この混合物を室温となるまで放置して冷却し、ソ（７）
後ｍツタＴＨＦ、　水（０，４ｍＱ）　、オヨＵ　２　
Ｎ水酸化ナトリウム（１，２ｍＱ）を順次加えることに
よりクエンチし、そして得られた混合物を濾過した。炉
液層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合一
した有機相を乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去して
標題化合物を油状物（３３０ｍｇ）として得た。これを
次の段階で直接使用した。

（ｉｖ）　　４−　（（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル）−３−（１−ピロリジニルメチル）モルホリン
マレニー）　（１：　１） アセトニトリル（１０ｍ１２）中の３．４−ジクロロフ
ェニル酢酸（４１０ｒＡｇ）の溶液に温アセトニトリル
（１０ｍ１２）中の１．１’−カルボニルジイミダゾー
ル（３４０ｍｇ）の溶液を加えた。１０分後段階（ｉｎ
）での生成物（３３０ｍｇ）の溶液を加え、そしてこの
混合物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除
去し、残留物をジクロロメタン（４０ｍＱ）および２Ｎ
炭酸ナトリウム（３０ｍ１２）の間で分配した。

有機相を分取し水（２０１２）で洗浄した。乾燥させた
有機層を蒸発させ、油状の残留物（０，７７９）を酢酸
エチルを溶離剤とするアルミナ（ＵＧＩタイプ）上のカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物の遊
離酸をガム状物（４６２ｍｇ）として得、この一部（４
５２１１１９）をマレイン酸（１４７ｍｇ）と地理し酢
酸エチルから結晶化させて標題化合物（３６５ｍｇ）を
得た。融点１２９〜１３１℃。

元素分析値（Ｃａ　ｔＪｚｃＱｔＮｚｏｚ　・ＣａＨｔ
０４トＬ　Ｔ　）０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 実測値　　５３．４１　　５．４９　　５．７８計算値
　　５３．２９　　５．５４　　５．９２以下の実施例
は活性成分として４−（３，４（ジクロロフェニル）ア
セチル）−３−（１−ピロリジニルメチル）モルホリン
マレニートラ含有する製薬上の組成物を示したものであ
る。

式（Ｉ）以外の化合物も同様な方法で処方してもよい。

経口投与用錠剤 直接打錠法 シ乙嫁 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　２゜燐酸水
素カルシウムＢ、Ｐ、本　　　　　　　　７５．５ステ
アリン酸マグネシウムＢ、Ｐ。

圧縮重量 本直接打錠に適する等級 ０．５ ００ｍｇ 活性成分を使用に先立ちふるいにかける。燐酸水素カル
シウム、クロスカルメロースナトリウムおよび活性成分
を清潔なポリテン（ＩｃＩ社ポリエチレン商品名）バッ
グに秤り入れる。この粉末をはげしく振盪することによ
り混合し次にステアリン酸マグネシウムを秤量して混合
物に加えて全体をさらにブレンドする。次にこの混合物
を５．５ｍｍのフラット面取りパンチを備えたＭａｎｅ
ｓｔｙ　Ｆ３製錠機を用いて圧縮して目的とする圧縮重
量１００ｍｇを有する錠剤となした。

湿式造粒法のような他の慣用法により錠剤を製造するこ
ともできる。

活性成分対ラクトースの比または圧縮重量を変え、適合
するパンチを用いることにより強度の異なる錠剤を製造
することもできる。

錠剤は標準法を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのような適当な被膜形成性物質で被覆することもで
きる。あるいはまた錠剤に糖衣をかけることもできる。

静脈投与用の注射液 活性成分 塩化ナトリウムＢ、Ｐ。

注射用の水Ｂ−Ｐ、　　０．５−２　ｍＱｍ９／ｍＱ 必要量 静脈注入液 ５％デキストロース水溶液Ｂ、Ｐ、　　　　　　１０〜
１００ｍ１２活性成分　　　　　　　　　　　　　　　
　７００ｍｇ塩化ナトリウムＢ、Ｐ、　　　　　　　　
　　　必要量１時間当たり７００ｍ９の速度での注入用
塩化ナトリウムは溶液の張度を調整するために添加でき
、そしてｐＨは酸またはアルカリを用いて、最適安定性
が得られる値におよび／または活性成分の溶解を促進す
る目的で調整されうる。あるいはまた適当な緩衝塩を用
いることもできる。

溶液を調製し、清澄化しそして適当な寸法のアンプル中
に充填しこれをガラスの溶融により密封する。注射液を
オートクレーブ中受容できるサイクルで加熱することに
より滅菌する。あるいはまた溶液を濾過により滅菌しそ
して無菌条件下に滅菌アンプル中に充填することもでき
る。溶液は窒素または他の適当なガスの不活性雰囲気の
下で包装することができる。

本発明の化合物の薬理活性をインビトロおよびインビボ
における下記試験法を用いて説明する。

インビトロ インビトロのカッパレセプターアゴニストの活性をＡ、
　Ｇ、　ＨａｙｅｓおよびＡ、　Ｋｅｌｌｙら、Ｅｕｒ
、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１１０．３１７−３２２（１９
８５）に記載されている操作に従いフィールド刺激され
たウサギの輸精管標本で説明する。

試験結果 実施例１の化合物は６．２Ｘ　１０−’ＭのＩＣ，、値
を与え　ｔこ　。

インビボ 鎮痛剤としての式（１）の化合物の効能をＭ、　Ｂ。

Ｔｙｅｒｓ、Ｂｒ、、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９
８０）；　６９，５０３−５１２に記載された方法によ
る標、準マウスアセチルコリン腹部収縮試験を用いたマ
ウスで説明する。

試験結果 実施例１の化合物について測定されたＥＤ５ｏ皮下値は
０．２ｍｇ／　ｋｇ・皮下を与えた。

毒　　性 一般に本発明の化合物は治療上で使用する投与量では非
毒性である。例えば実施例１の化合物をマウスに１０ｍ
９／ｋｇ・皮下までの量で投与した場合でも毒性の影響
を何ら生じなかった。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ただし上式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同じであるか、
   相異なっていてＣ＿１＿〜＿６アルキルまたはＣ＿３＿
   〜＿６アルケニルであるか；または−ＮＲ＿１Ｒ＿２は
   ５員環（場合により窒素原子に隣接した酸素原子を含有
   する）または６員環を構成し、この環は場合により一つ
   の不飽和ユニットを含有し、しかしてこれは置換基を有
   しないものであるか、または、ヒドロキシ、オキソ、場
   合により置換されたメチリデン、−ＣＯＲ＿３｛ここで
   Ｒ＿３はＣ＿１＿〜＿６アルキル、ＯＲ＿４または−Ｎ
   ＨＲ＿４を表わし、そしてＲ＿４は水素、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキル、アリール、アリール（Ｃ＿１＿〜＿６）ア
   ルキル｝または＝ＮＯＲ＿５（ここでＲ＿５はＣ＿１＿
   〜＿６アルキル）により置換されており；Ｘは直接結合
   、−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２Ｏ−を表わし； Ａｒは置換されたフェニル部分を表わす〕；および生理
   学的に受容され得るその塩。 ２）−ＮＲ＿１Ｒ＿２がテトラヒドロピリジンまたはピ
   ロリジン環を表わす請求項１に記載の化合物。 ３）−ＮＲ＿１Ｒ＿２がピロリジン環を表わす請求項２
   に記載の化合物。 ４）Ｘが−ＣＨ＿２−を表わし、しかもＡｒがハロ置換
   されたフェニルを表わす請求項１〜３のいずれかに記載
   の化合物。 ５）４−〔（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕−
   ３−（１−ピロリジニルメチル）モルホリンおよびその
   生理学的に受容され得る塩。 ６）請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の治療への
   使用。 ７）痛みまたは脳虚血の治療に使用するための薬剤の製
   造において請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使
   用。 ８）請求項１に記載の式（ I ）を有する化合物または
   その生理学的に受容され得る塩と製剤上受容され得るそ
   のための担体を含有する医薬組成物。