JPH0372467A - ピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピペラジン誘導体、その製造法、それらを含有
する医薬組成物およびその医学的用途に関する。特に本
発明はに一オピオイド受容体でアゴニストとして作用す
る化合物に関する。

に−オピオイド受容体アゴニストである化合物は数多く
の症状の治療技術において指示されておりそして例えば
脳貧血の治療における鎮痛薬、利尿薬として述べられて
いる。

に−オピオイド受容体アゴニスト脳下垂体後葉における
マグノセルラー（ｍａｇｎｏｃｅｌ　１ｕｌａｒ）神経
の末端からのバンプレッシン放出を抑制することにより
血漿バソプレッシンレペルヲ低下させることがわかって
いる（Ｂｉｃｋｎｅｌｌ　Ｒ，Ｊ、。

Ｃｈａｐｍａｎ　Ｃ，およびＺｈａｏ　Ｂ−ＧのＪ、　
Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　３８Ｌ９８（１９８７午）を参照
）。バンプレッシン放出の抑制はうっ血性心不全および
高血圧症の治療において有益であると考えられている。

に−オピオイド受容体はまた一次求心性線維の末梢性末
端上に存在し、そこで神経性的に媒介された血漿管外遊
出の抑制をひき起こすことがわかっている（Ｒｕｓｓｅ
ｌｌ　Ｎ、　Ｊ、　Ｖｌ、　ＪａｍｉｅｓｏｎＡ、、　
Ｃａ１ｌａｎ　Ｔ、　Ｓ、およびＲａｎｃｅ　Ｍ、　Ｊ
、のＢｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒ＋ｍａｃｏ１．、８６．７８８Ｐ（１９８５午
）を参照）、そのために−受容体アゴニストはその病状
には求心性神経線維の末梢性末端からの媒介物の放出が
含まれるものである症状例えば痛み、ぜん息、疹磨、乾
癖および炎症性疾患の治療において示されている。

に−オピオイド受容体でアゴニストとして作用する数多
くの種類の化合物が当該技術分野において開示されてい
る。

痛みの治療に使用されるに一受容体アゴニスト活性を有
するピペリジン誘導体は例えばオーストラリア特許出願
公開＠　８６／６６８２４号およびヨーロッパ特許出願
公開第２６００４１号、同第２７５６９６号に開示され
ている。痛みおよび脳貧血の治療に使用されるに一受容
体アゴニスト活性を有するピペリジン誘導体はヨーロッ
パ特許出願公開第３３０４６１号に記載されている。

痛みおよび脳貧血の治療に使用されるに一受容体アゴニ
スト活性を有するモルホリン誘導体はヨーロッパ特許出
願公開第３４６１１５号に開示されている。

痛みの治療に有用なビスアセチルピペラジンは米国特許
第３１８４４６３号、同第３３２４１２８号および同第
３３４７８６０号そしてまた日本特許第６７／２２６９
号および国際特許出願第８８０１１３１号に記載されて
いる。

脳損傷の治療または予防に有用なピペラジン誘導体は米
国特許第４７０５７８１号およびヨーロッパ特許出願第
２５６８９０号に記載されている。

今般、本発明者らは選択的に一オピオイド受容体アゴニ
ストである新規なピペラジン誘導体を見い出した。その
ためこれらの化合物はその根元的な病因がに一オピオイ
ド受容体アゴニストを用いての治療は有益なものである
ということを示しているような症状の治療において興味
がもたれる。

したがって、本発明によれば式（Ｉ） （式中、Ｒ８は−ＣＯＲい　−ＣＯ，Ｒい　−Ｃｏｃｏ
　！　Ｒ，または−ＣＯＮＲ４Ｒｓ　（ここでＲ４およ
びＲ，は同一であるかまたは異なっていて水素原子また
は０１〜．アルキル基である）であり、 Ｒ３は水素原子またはヒドロキシもしくはオキソ基であ
るが、ｔ；だしＲ１が−ＣＯＲい　−ＣＯ＊Ｒ４または
一〇〇〇〇　、　Ｒ，である場合、Ｒ１は水素原子でな
く、Ｒ１は水素原子またはヒドロキシ基であり、Ｘは直
接結合、−ＣＨ！−または−〇〇、Ｏ−でありそして Ａ「は置換されたフェニル部分である）で表わされる化
合物およびその生理学的に許容しうる塩が提供される。

本発明の実施態様の１つとして式（Ｉａ）（式中Ｒ□は
一〇ＯＲい−Ｃｏ、Ｒ，または一〇〇〇〇　！　Ｒ４（
ここでＲ４は水素原子またはＣ１〜、アルキル基である
）であり、 Ｒ１はヒドロキシまたはオキソ基であり、Ｒ３は水素原
子またはヒドロキシ基であり、ｘは直接結合、−ＣＨ，
−または−〇Ｈ，０４’あり、Ａｒは置換されたフェニ
ル部分である）で表わされる化合物およびその生理学的
に許容しうる塩が提供される。

本発明の別の実施態様によれば式（Ｉｂ）１ （式中Ｒ１は−ＣＯＮＲ４ＲＩ　（ここでＲ４およびＲ
６は同一または異なって水素原子または０１〜．アルキ
ル基である）であり、 Ｒ１は水素原子またはヒドロキシまたはオキソ基であり
、 Ｒ１は水素原子またはヒドロキシ基−ｃ’アリ、Ｘは直
接結合、−ＣＨ，−または−ＣＨ，Ｏ−であり、Ａｒは
置換されたフェニル部分である）で表わされる化合物お
よびその生理学的に許容しうる塩が提供される。

本明細書において、ＣＩ〜、アルキル基は直鎖または分
枝鎖でありそして好都合にはメチル、エチルまたはプロ
ピルである。

本明細書において、「置換されたフェニル部分」なる用
語は１個以上の当該技術分野における慣用の置換基によ
って置換されたフェニル部分を意味する。式（１）の化
合物において、Ａｒは好都合には１個以上の電子吸引性
置換基によって置換されたフェニル部分である。

好適な電子吸引性置換基には例えばハロゲン（例えば７
ツ素、塩素または臭素’）　、−ＣＦ、または−ＮＯ２
が含まれる。Ａｒは好都合にはフェニル環上のｍ−およ
び／またはｐ−位で１個以上のハロゲン例えば塩素によ
って置換されておりモしてＪ［的には３，４−ジクロロ
フェニル部分テある。

好ましい式（Ｉ）の化合物の１つはＲ１が−ｃｏＲ４で
ある。

他の好ましい式（Ｉ）の化合物はＲ，が−Ｃｏ、Ｒ，で
ある。

さらに他の好ましい式（Ｉ）の化合物はＲ１が−Ｃｏｃ
ｏ、Ｒ，である。

Ｒ１は好都合には０１〜．アルキル基例えばメチル、エ
チルまたはプロピルである。

好都合にはＲ８は例えば−ＣＯＣＨｓ基または−ＣＯＮ
ＨＣ）Ｉ３基であってよい。

好ましい式（Ｉ）の化合物の１つはＲ８がヒドロキシ基
である。

他の好ましい式（Ｉ）の化合物はＲ１が水素原子である
。

Ｘは好ましくは−ＣＨ，−である。

さらに他の好ましい式（Ｉ）の化合物はＡｒがハロ置換
フェニル部分、特にクロロ置換フェニル部分例えば３．
４−ジクロロフェニルである。

本発明の好ましい化合物としては、４−アセチル−１−
（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−２−（（
３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチルコピペラジ
ン、４−アセチル−１（（３，４−ジクロロフェニル）
アセチル）−２〔（３−オキソ−１−ピロリジニル）メ
チルコピペラジン、　　１−（（３，４−ジクロロフェ
ニル）アセチル）−２−（（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）メチル）−４−（（メチルアミノ）カルボニ
ルコピペラジンおよびこれらの生理学的に許容しうる塩
が挙げられる。

本発明の特に好ましい化合物は下式 を有する〔５本（Ｒ本Ｓ本）〕〕４−アセチルー１−　
（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−２−（（
３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチルコピペラジ
ンおよびその薬学的に許容しうる塩である。

式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個のキラル中心を有し
そして２個以上の立体異性体形態で存在しうる。エナン
チオマー　ジアステレオマーおよびその混合物はすべて
本発明の範囲内である。

式（１）の範囲内の化合物の活性は主として式（Ｉ′） しｌ で表わされる立体異性体に存在すると思われる。

したがって特に好ましい見地において本発明は式（Ｉ′
）で表わされる立体異性体を有する上記の式（Ｉ）の化
合物を提供するものである。

好適な生理学的に許容しうる塩は当該技術分野において
慣用的に知られているものである。

生理学的に許容しうる塩の例としては、無機酸を用いて
形成された酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩および硫酸塩、また有機酸を用いて形成された酸付
加塩例えば酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハ
ク酸塩およびスルホン酸塩が挙げら杭る。薬学的に許容
しうるものでない他の塩が式（１）の化合物の製造にお
いて有用であってもよくそしてこれらは本発明の別の部
分を構成する。

本発明の化合物は適当な溶媒からの結晶化またはその蒸
発により溶媒分子とともに容易に単離することができる
。このような溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）の中に含まれる化合物のに一受容体活性はＡ、
　　Ｇ、　　ＨａｙｅｓおよびＡ　ＫｅｌｌｙのＥｕｒ
、　　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　１１０．３１７〜３２２（１９８
５午）に記載の方法を用いて領域刺激された（ｔｈｅ　
ｆｉｅｌｄ　ｓｔｉｍ＋ｕ−１ａＬｅｄ）ウサギの精管
標本におけるインビトロで証明されている。Ｘ−オピオ
イド受容体アゴニストが中枢神経系または末梢に存在す
るに一受容体で作用しうろことが理解されよう。治療す
る症状に応じて、中枢的に活性なまたは末梢的Ｉ；選択
的なに一受容体アゴニストである化合物を用いることが
望ましい。本発明のある化合物、特に式（Ｉｃ） （式中ＲＩＯは−ＣＯＲ４ｃまたは−ＣＯＮＨＲｉｃ　
（ここでＲ６゜は水素原子またはＣ１〜、アルキル基で
ある）であり、 Ｒ２゜はヒドロキシまたはオキソ基であり、Ｒ３゜は水
素原子またはヒドロキシ基であり、Ｘ′は直接結合、−
ＣＨ，−または−ＣＨ，Ｏテあり、Ａｒ’は置換された
フェニル部分である）で表わされる化合物およびその生
理学的に許容しうる塩は選択的な末梢的に作用するに一
受容体アゴニストであることが見い出された。

本発明の化合物の末梢におけるに一受容体への選択性は
り、　ＤｕｂｕｉｓｓｏｎおよびＳ、　Ｇ、　Ｄｅｎｎ
ｉｓによる（１９７１）　、　Ｐａ１ｎ　４．　ＩＣＩ
　１７４に記載されたホルマリンテストを用いて証明さ
れている。

本発明はまた医学的に、特にに−受容体アゴニストが指
示されている症状の治療、特に痛みの治療に使用するた
めの式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容しうる
塩を提供する。

別の見地によれば、特にに−受容体アゴニストの使用が
指示されている症状の治療、特に痛みの治療において有
効量の式（１）の化合物またはその生理学的に許容しう
る塩を投与することからｆ、ｆる哺乳動物例えばヒトの
治療方法が提供される。

本発明はまたに一受容体アゴニストが指示されている症
状例えば痛みの治療のための薬剤の製造における式（Ｉ
）の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用を
提供する。

本発明の化合物は確立した症状の軽減および予防に使用
されることが理解されよう。

本発明の化合物は原化学薬品（ｒａｗ　ｃｈｅ＋１ｉｃ
ａｌ）として投与することができるが活性成分は好まし
くは製剤として存在する。活性成分は好都合には投与単
位形態として存在してもよい。

別の見地によれば、本発明は少なくとも１つの式（Ｉ）
の化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有しそ
して当該技術分野において慣用な何れかの好都合な経路
による投与用に製剤化された医薬組成物を提供する。こ
のような組成物は好ましくは医学、特に人間医学に使用
するのに適した形態でありそして好都合には１種以上の
薬学的に許容しうる担体または賦形剤を用いる慣用の方
法で製剤化することができる。

本発明の化合物は好都合には経口的、局所的または非経
口的投与用に製剤化することができる。

経口投与用として、医薬組成物は薬学的に許容しうる賦
形剤例えば結合剤（例えば予備ゲル化トウモロコシ澱粉
、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）、充てん剤（例えばラクトース、微結晶
性セルロースまたはリン酸カルシウム）、潤滑剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、
崩壊剤（例えば馬鈴薯澱粉またはナトリウム澱粉グリコ
レート）または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム
）を用いての慣用の方法により調製された、例えば錠剤
またはカプセル剤の形態であってよい。錠剤は当該技術
分野において良く知られている方法によりコーチングし
てもよい。経口投与用液状製剤は例えば液剤、シロップ
剤または懸濁剤の形態であってよく、またはそれらは使
用前に水または他の適当なビヒクルと混合する乾燥製剤
として存在してもよい。このような液状製剤は薬学的に
許容しうる添加剤例えば懸濁化剤（例えばンルビトール
シロップ、メチルセルロースまたは水素添加食用脂）、
乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）、非水性ビヒ
クル（例えばメチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ
ベンゾエートまたはンルビン酸）を用いての慣用の方法
により調製することができる。

本発明の化合物は注射剤、好都合には静脈内または皮下
注射による、例えば巨丸剤注射（ｂｏｌｕｓ　１ｎｊｅ
ｃｔｉｏｎ）または連続静脈内注入による非経口投与用
に製剤化することができる。本化合物が連続静脈内注入
により投与される場合、これは好都合には巨丸剤注射に
統いて行なわれる。注射用製剤は例えばアンプルまたは
バイアル中、加えた保存剤とともに単位投与形態で存在
しうる。

本Ｉ！成物は例えば油性または水性ビヒクル中における
懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとることができ
そして例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤
のような製剤化用助剤を含有することができる。別法と
して、活性成分は使用前に適当なビヒクル例えば発熱物
質を含まない滅曹水と混合する粉末形態であってよい。

本発明の化合物は軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローン
１ン剤、シャンプー剤、散剤（スプレー用散剤を含む）
、膣坐剤、タンポン、スプレー剤、浸液、エアゾル剤ま
たは滴剤（例えば点眼剤、点耳剤または・点鼻剤）の形
態で局所投与用に製剤化することができる。

軟膏剤およびクリーム剤は例えば水性または油性基剤を
用い適当な濃稠化剤および／またはゲル化剤を加えて製
剤化することができる。

ローシ一ン剤は水性または油性基剤を用いて製剤化する
ことができそして一般にさらに１種以上の乳化剤、安定
化剤、分散剤、懸濁化剤、濃稠化剤または着色剤を含有
する。

散剤は何れかの適当な散剤基剤を用いて製剤化すること
ができる。スプレー用散剤はさらに適当な噴射剤を含有
する。滴剤はさらに１種以上の分散剤、安定化剤、可溶
化剤または懸濁化剤を含有する水性または非水性基剤を
用いて製剤化することができる。それらはまた保存剤を
含有してもよい。

エアゾルスプレー剤は好都合には適当な噴射剤例えばジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、
ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の
適当な気体を用いて加圧パックから噴出される。

吸入による局所投与用として、本発明の化合物はネプフ
イザーを介しての使用のために噴出させることができる
。

投与される正確な投与量が患者の年令および症状、使用
する特定の化合物そして投与の回数および経路に依存す
ることは理解されよう。本化合物は単一のまたは分割さ
れた投与量で投与することができそして１日あたり１回
以上例えば１〜４回投与することができる。

本発明の化合物の推薦する投与量は１日あた’）　０．
００１−　ｌｏｏｍｇ／　ＡＩ９体重、好ましくは０．
０１０１−１Ｏ／ｋｙ体重、Ｉｋモ好＊　Ｌ　＜　ｌｔ
Ｏ，ｌ−１０Ｂ／ｋｙ体重である。

本発明の別の見地によれば、式（Ｉ）の化合物およびそ
の生理学的に許容しうる塩は下記に示す一般的な方法（
ここで特に断りがない限りＲ１５Ｒ１、Ｒ，、Ｘおよび
Ａｒは式（りで定義したとおりである）により製造する
ことができる。下記に示す式（Ｉ）の化合物を製造する
方法において望ましくない副反応を防止するため分子中
の反応性（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）基を１個以上保護する
ことが必要であるまたは望ましいことは理解されよう。

したがって、本発明の化合物の保護された誘導体の脱保
護を含む反応工程が下記に示す工程に引き続いて必要と
されうる。保護および脱保護は例えばＴ、　Ｗ、　Ｇｒ
ｅｅｎｅの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈｅ−ｓｉｓ）　Ｊ　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　
５ｏｎｓ、　１９８１年）に記載の慣用の方法を用いて
行なうことができる。

ある一般的工程（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式
（ｎ） で表わされる化合物をＲ８基を導入するのに役立つ試薬
と反応させることにより製造することができる。

したがって、例えば式ＣＩ）の化合物は式（Ｉｆ）の化
合物を適当な場合には酸Ｒ，Ｇｏ、Ｈ（ここでＲ。

はＲいＲ，０−またはＲ４０，Ｃ−である）またはそれ
に対応するアシル化剤と反応させることにより製造する
ことができる。

好都合に使用されうる酸Ｒ，ＣＯ，Ｈに対応する好適な
アシル化剤には例えば酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物
）、アルキルエステル（例えばメチルまたはエチルエス
テル）および混合無水物が含まれる。このようなアシル
化剤は好都合には酸それ自体から慣用の方法により製造
することができる。

式（ｎ）の化合物の酸Ｒ，Ｇｏ、Ｈとの反応は望ましく
は適当な反応媒質中カップリング剤例えばカル・ボニル
ジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボジイミドまた
はジフェニルホスホリルアジドの存在下でそして好都合
には一５０〜＋５０℃の温度、好ましくは周囲温度で行
なわれる。反応は適当な反応媒質例えばエーテル（例え
ばテトラヒドロフラン）、ハロアルカン（例えばジクロ
ロメタン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、アミ
ド（例えばジメチルホルムアミド）またはこれらの混合
物中で行なうことができる。

式（ＩＩ）の化合物の酸Ｒ，ＣＯ，Ｈに対応するアシル
化剤との反応は好都合には上記したような反応媒質中お
よび温度でそして場合によっては塩基の存在下で行なう
ことができる。使用されうる好適な塩基には例えばピリ
ジンまたはトリエチルアミンのような有機塩基あるいは
炭酸カルシウムまたは重炭酸ナトリウムのような無機塩
基が含まれる。

式（Ｉ）（式中Ｒ，は−ＣＯＮＲ，Ｈ基である）の化合
物は式（Ｉｆ）の化合物をインシアネートＲ，Ｎ＝Ｃ＝
Ｏまたはそのナトリウム塩のような塩と反応させること
により製造することができる。

式（Ｉ［）の化合物のイソシアネー）　Ｒ，Ｎ−Ｃ−０
またはその塩との反応は望ましくは適当な反応媒質中で
そして好都合には一５０〜＋ｌＯＯ℃の温度、好ましく
は周囲温度で行なわれる。反応は適当な反応媒質例えば
エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、ハロアルカン
（例えハシクロロメタン）、ニトリル（例えばアセトニ
トリル）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）、水
またはこれらの混合物中で行なうことができる。

工程（Ａ）の別の態様によれば、式（Ｉ）（式中Ｒ３は
−ＣＯＮＲ，ＲＩでありそしてＲ４およびＲ２は共にＣ
１〜、アルキル基である）の化合物は式（ｎ）の化合物
をカルバモイル誘導体Ｒ４ＲＩＮＣＯＹ　（ここでＹは
容易に置換しうる原子または基である）と反応させるこ
とにより製造することができる。反応は好都合には化合
物Ｒ，ＲＩＮＣＯＹ　（式中Ｙはハロゲン原子例えば塩
素またはＯＲ，基（ここでＯＲ，は例えばアセトキシ基
のようなアシルオキシ基である）である）を用いて行な
われる。

式（ＩＩ）の化合物のカルバモイル誘導体Ｒ、Ｒ、ＮＣ
０Ｙとの反応は望ましくは適当な反応媒質例えばエーテ
ル（例えばテトラヒドロ７ラン）、ニトリル（例えばア
セトニトリル）、ハロアルカン（例えばジクロロメタン
）中、好都合には一５０〜１００℃の温度好ましくは周
囲温度で行なわれる１反応は場合によっては塩基の存在
下で行なうことができる。使用されうる適当な塩基には
例えばピリジンまたはトリエチルアミンのような有横塩
基が含まれる。

式（１）の化合物は好都合には当該技術分野において知
られている方法によって容易に得られた出発物質から製
造することができる。

例えば式（１）の化合物は好都合には式（ＩＩＩ）Ｃｓ
Ｈ８ＣＨｆｆ 化合物は後記の工程（Ｃ）の方法に従って式（） ％式％ で表わされる化合物を適当な還元剤の存在下でｐ。

ことにより製造することができる。

式（ＩＶ）の化合物は例えば式（Ｖ） ｃ、ｕ、ｃｔｔ宜 で表わされる化合物から例えば水素添加のような慣用の
方法を用いてベンジル基を除去することにより製造する
ことができる。また式（ＩＩＩ）ので表わされる化合物
から慣用の方法例えばジクロロメタンのような溶媒中酸
無水物またはジメチルスルホキシドとの酸塩化物錯体（
例えば塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド）のよう
な酸化剤を用いて酸化し次いでトリエチルアミンのよう
な塩基で弛理することにより製造することができる。

式（Ｖ）の化合物は上記の方法に従って式（Ｖｌ） で表わされる化合物をアシル化して−ＣＯＸＡｒｌＩｉ
分を導入することにより製造することができる。

出発物質の化合物１）は公知化合物（例えばヨーロッパ
特許明細書第６８．５４４号参照）である。

中間体である式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のピペラジン
は新規化合物でありそして本発明の別の局面を成す。

別の一般的工程（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式
（■） で表わされる化合物を−ＣＯＸＡｒ基を導入するのに役
立つ試薬と反応させることにより製造することができる
。

例えば式（■）の化合物は酸ＡｒＸＣ０Ｊまたはそれに
対応するアシル化剤またはその塩と反応させてよい。

工程ＣＢ）において使用されうる酸ＡｒＸＣ０ｘＨに対
応するアシル化剤には工程（Ａ）について前記したよう
な酸ハロゲン化物例えば酸塩化物、アルキルエステルお
よび混合無水物が含まれる。

酸ＡｒＸＣ０，Ｈまたはそれに対応するアシル化剤を用
いるアシル化反応は工程（Ａ）について前記したものと
同様の反応条件を用いて行なうことができる。

式（■）の化合物は慣用の方法により公知化合物から製
造することができる。例えば、式（■）の化合物は式（
■） 製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物は例えば式（Ｘ） Ｃ＠　Ｈ＠　ＣＨ＊ で表わされる化合物から水のような極性溶媒中において
適当なアシル化剤例えば無水酢酸を用いてピペラジンの
４−位を選択的にアシル化することにより製造すること
ができる。また式（■）の化合物は慣用の方法を用いて
式（ＩＩ）Ｃｓ　Ｈ＠　ＣＨｔ Ｃｓ　Ｈｓ　ＣＨ！ で表わされる化合物から酸化次いで下記に示す工程（Ｃ
）の方法による還元的アミノ化を行なうことにより製造
することができる。酸化は慣用の方法例えばジクロロメ
タンのような溶媒中において酸化剤例えばジメチルスル
ホキシドとの酸塩化物錯体を用いて行なわれ次いでトリ
エチルアミンのような塩基で処理される。

さらに別の一般的工程（Ｃ）によれば、式ＣＩ）の化合
物は式（ＩＩ） Ｒ。

で表わされる化合物を水素添加することにより０ＸＡｒ で表わされる化合物を適当な還元剤の存在下でことによ
り製造することができる。

還元は適当な溶媒例えばメタノールのようなアルコール
中、適当な温度好都合には室温でアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の水素化ホウ素またはシアノ水素化ホウ
素化合物（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ
水素化ホウ素ナトリウム）を用いて行なうことができる
。

反応は場合によっては酢酸のような酸の存在下で行なっ
てもよい。

別法として、還元は接触反応的に例えば金属触媒例えば
木炭上に支持されうるラネーニッケル、白金、酸化白金
、パラジウムまｔ：はロジウムの存在下で水素を用いて
行なうことができる。

反応は好都合には適当な溶媒例えばアルコール（例えば
エタノール）、アミド（例えばジメチルホルムアミド）
、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）中、適当な温
度例えば周囲温度でそして場合によっては酸触媒の存在
下で行なうことができる。

式（ｎ）の化合物は例えば式（■） １ Ｃｏ−Ｘ−Ａｒ で表わされる化合物から上記の慣用の方法を用いて酸化
することにより製造することができる。

式（ｎ）の化合物はその対応する式（ＸＩ［［）Ｒ。

で表わされる化合物から一般的工程（Ｂ）について前記
したものと同様の方法により製造することができる。

さらに別の一般的工程（Ｄ）によれば、本発明の式（１
）の化合物は慣用の方法を用いて別の本発明の化合物に
変換することができる。

工程（Ｄ）の１つの態様によれば、オキソ基を含有する
式（１）の化合物はその対応するアルコールをジクロロ
メタンのような溶媒中、好都合には低温で適当な酸化剤
例えば酸無水物またはジメチルスルホキシドとの酸塩化
物錯体−（例えば塩化オキサリル−ジメチルスルホキシ
ド）を用いて酸化し次いでトリエチルアミンのような塩
基で処理することにより製造することができる。

上記の一般的工程では、一般式（Ｉ）の生成物を個々の
立体異性体としてまたは立体異性体の混合物として生成
することができる。ジアステレオマーは全体にわたる合
成において何れかの好都合な時点で慣用の方法例えばク
ロマトグラフィーにより分離することができる。特定の
エナンチオマーは全体にわたる合成において何れかの好
都合な時点で慣用の方法〔例えばｒＥ、Ｌ。

Ｅｌｉｅｌによる炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏ
−ｃｈｅ＋５ｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ　ｂｙ　Ｅ、Ｌ。

Ｅｌｉｅｌ）　Ｊ　　（ＭｃＧｒａｗ　Ｈｉｌｌ、　１
９６２年）を参照〕を用いてラセミ混合物を分割するこ
とにより得ることができる。

本発明の化合物を塩として単離することが望ましい場合
、これは慣用の方法例えば適当な溶媒例えばエーテル（
例えばジエチルエーテル）、ニトリル（例えばアセトニ
トリル）、ケトン（例えばアセトン）、ハロゲン化炭化
水素（例えばジクロロメタン）またはエステル（例えば
酢酸エチル）中において酸または塩基で処理することに
より生成させることができる。塩はまた慣用の方法を用
いである塩を別の塩に変換させることにより生成させる
こともできる。

したがって、上記の工程（Ａ）〜（Ｄ）の何れかにおけ
る生成物は （ｉ）　　式（Ｉ）の化合物またはその塩をその生理学
的に許容しうる塩に変換すること （ム）ラセミ混合物を分割して特定のエナンチオマーと
すること からなるさらに１つまたは２つの反応に付すことができ
る。

以下の実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが
これらに限定されるものではない。

すべての温度は℃で表わされる。クロマトグラフィーは
特に断らない＠リシリカゲル（Ｍｅ　ｒ　ｃ　ｋ　＊７
７２９）を用いる慣用の方法でまたはシリカ（Ｍｅｒｃ
ｋ　９３８５）上の７ラツシユカラムクロマトグラフイ
ーおよびシリカ上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
により行なった。「乾燥した」とは特に断らない限りＮ
ａ２ＳＯ２を用いて乾燥することを意味する。

（実施例） 実施例　１ ４−アセチル−１−（（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル）−２−（（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル
）メチルコピペラジン （ｉ）　　１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル）−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタノ
ール １．１’−カルボニルジイミダゾール（２３６＋１９）
を窒素下室温で乾燥ジクロロメタン（６１１１２）中に
おける３、４−ジクロロフェニル酢酸（３１４１１９）
の撹拌された溶液に加えた。得られた溶液を室温で１時
間撹拌し、乾燥ジクロロメタン（３ＮＯ中における４−
（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタノール（３０
０ｍ＋９）の冷却された溶液に滴加しそして室温で１９
時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍ（１
）で希釈しそして２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ　ｌＯ
ｍｆｆ）で洗浄した。

有機相を乾燥しそして蒸発させて油状物を得、これをジ
クロロメタン：酢酸エチル（２：１）、ジクロロメタン
：酢酸エチル（１：　ｌ）およびジクロロメタン：メタ
ノール（９：ｌ）を用いてのグラジェント溶離を利用す
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して
固体として標記化合物（２００ｍｇ）を得た。融点１４
８〜１５０℃ （ｉｉ）　　１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセ
チル）−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカル
ボキシアルデヒド 乾燥ジクロロメタン（３ｍＱ＞中におけるジメチルスル
ホキシド（３６！ｌＪ＋ｇ）の溶液を窒素下−６０℃で
乾燥ジクロロメタン（７１１ａ）中にオケる塩化オキサ
リル（３００１１９）の撹拌された溶液に加えそして得
られた溶液を−６０〜−６４℃で３０分間撹拌した。乾
燥ジクロロメタン（５＊ｆｆ）中におけるステージ（ｉ
）の生成物（７７４ｍ＋９）を滴加しそして反応混合物
を−６０〜−６３℃で２．５時間撹拌した。トリエチル
アミン（９９５叶）を加え、混合物を一２０℃まで加温
せしめそして水（１５ｓ＊ｆｆ）で急冷した。相を分離
しモして水相をさらにジクロロメタン（２Ｘ　１５ｍｇ
）で抽出した。合一した有機抽出物を乾燥しそして蒸発
させて油状物として標記化合物（８３０ｍ＋９）を得た
。

ＴＬＣ（Ｓｉｆｔ）　　（ＣＨｓＣｊ２＊　：　ＣＨｓ
ＯＨ：　０．８８０　ＮＨｓ（１５０：　８　：　ｌ　
）　、Ｒｒ−０，８）。

（ｉｉｉ）　　１−（（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル）−４−（、フェニルメチル）−２−〔（３−ヒ
ドロキシ−１−ピロリジニル）メチルコピペラジン メタノール（６０Ｍｆｆ）中におけるステージ（ム）の
生成物（３，６７９）の溶液をメタノール（３５＋Ｍ）
中における３−ピロリジノール（９８２ｍｇ）および３
人モレキュラーシーブ（３，６８９）の撹拌された懸濁
液に加え、次いでメタノール性塩化水素溶液を用いてｐ
Ｈを６に調整した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１
，３０９）を滴加しそして得られた懸濁液を窒素下で１
９時間撹拌した。懸濁液をろ過しモしてろ液を蒸発乾固
した。残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液＜１５０ｍｇ
）　８よびジクロロメタン（１００ｍｇ）に分配しモし
て水相をさらにジクロロメタン（２Ｘ　５０＊ｆｆ）で
抽出した。合一した有機抽出物を乾燥しそして蒸発させ
て油状物を得、これをジクロロメタン：メタノール：　
０．８８０　ＮＨ，（２００：　８　：　ｌ　）の混合
物を用いて溶離するシリカゲル（Ａｒｔ、　７７４７）
上のドライフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製して泡状物として標記化合物（２，３８ｇ）を得た
。

ＴＬＣ（Ｓｉｆｔ）　　ＣＣＨｚＣＱオニ　ＣＨ３０Ｈ
：　０．８８０　　ＮＨ３（２００：　　８　　：　　
ｌ　）、Ｒｒ＝０．１２）　　。

ル）−２−（（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メ
チル〕ピペラジンニ塩酸塩テトラヒドロフラン（３０講
０、水（３０ｍ（２）および濃塩酸（４，５４＋ａｆｆ
）の混合物中におけるステージ（ｉｉｉ）の生成物（２
，３４９）を大気圧下１５分間炭素上の１０％パラジウ
ム（５０％ペースト）　（１，９３９）を用いて水素添
加した。触媒をろ去しそしてテトラヒドロフランおよび
水の混合物で完全に洗浄した。ろ液を蒸発乾固しそして
残留物を乾燥ジエチルエーテル下で摩砕した。得られた
固形物を真空下で乾燥して固形物として標記化合物（１
，９９ｇ）を得た。

ＴＬＣ（ＳｉＯｚ）　　（ＣＨｚＣＩ２ｘ　：　ＣＨｓ
）Ｈ：　０−８８０　ＮＨｓ（５０：　８　：　ｌ）　
、Ｒｒ＝０．２４）。

（ｖ）　４−アセチル−１−（（３，４−ジクロロフェ
ニル）アセチル）−２−（（３−ヒドロキシ−１−ピロ
リジニル）メチルコピ（ｉｖ）　　ｌ　−（（３，４−
ジクロロフェニル）アセチヘフン／ 塩化アセチル（１８７＋ｕ）を窒素下０℃で乾燥ジクロ
ロメタン（２５ｍｆｆ）中におけるステージ（ｉｖ）の
生成物（９６５ｍｇ）およびトリエチルアミン（４３９
ｍｇ）の撹拌された溶液に加えた。得られた溶液を室温
で１．５時間撹拌した６反応混合物を２Ｎ炭酸ナトリウ
ム水溶液（２０ｓｔｇ）で洗浄し、有機相を乾燥しそし
て蒸発させて泡状物を得た。

残留物をジクロロメタン：メタノール：　０．８８ＯＮ
Ｈ，（１５０：　８　：　ｌ）を用いて溶離するフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより精製して泡状物と
して標記化合物（７３０ｍｇ）を得た。

元素分析値（ＣｔｓＨｘｓＣ（１２Ｎ３０３０．６４Ｈ
！Ｏとシテ）Ｃ％　生！生！ 計算値：５３゜５９　６．２２　９．８７実測値：５３
．７６　６．１９　９．６９実施例　２ ４−アセチル−１−（（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル）−２−（（３−オキソ−ｌ−ピロリジニル）メ
チルコピペラジンマレイン酸塩乾燥ジクロロメタン（３
ＩＯ中におけるジメチルスルホキシド（２８４ｗ）の溶
液を窒素下−５５℃で乾燥ジクロロメタン（１０ｍｇ）
中における塩化オキサリル（２３１ｍｇ）の撹拌された
溶液に加えた。得られた溶液を−５５〜−５０＠０で３
０分間撹拌し、次いで一５５℃で乾燥ジクロロメタン（
５１ｍｇ）中における実施例１の化合物（６２８ｍｇ）
を滴加した。反応混合物を−６０〜−５５℃で３時間撹
拌した。トリエチルアミン（３９８冨ｇ）を加え、混合
物を一２０℃まで加温せしめ、次に水（１０ｍｇ）で急
冷した。相を分離しモして水相をさらにジクロロメタン
（２ｘ　ｌｏｍｆｆ）で抽出した。合一した有機抽出物
を乾燥しそして蒸発させて油状物を得、これをジクロロ
メタン：メタノール：　０．８８ＯＮＨ，（２５０：　
８　：　ｌ　）を用いて溶離するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製して泡状物（４７８ｍ＋９）
を得た。酢酸エチル中における遊離塩基の一部（１５１
ｍｇ）を酢酸エチル中におけるマレイン酸（４７ｍｇ）
の溶液で処理した。得られたゴム状物を乾燥ジエチルエ
ーテルで２回摩砕して固体として標記化合物（ｌｌｌｓ
ｒｉ）を得た。融点：　５８”０で軟化した。

ＴＬＣ（Ｓｉｎｓ）　　（ＣＨＩＣ１２！　：　ＣＨ３
０Ｈ：　０−８８０　Ｎｕｓ（１００：　８　：　ｌ　
）　、Ｒｒ−０，５４）。

元素分析値（Ｃ＊　ｓＨ＊　５ｃＱＪｓｏ１ＧＪａＯａ
・０．７２Ｈ＊Ｏとして） Ｃ％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：５１．０３　５．３０　７．７６実測値：５０
．９７　４．９６　７．３６実施例　３ メチル４−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）
−３−（（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル
ツー１−ピペラジンカルボキシレート 乾燥ジクロロメタン（３１１１１）中におけるメチルク
ロロホルマート（２４３１１ｇ）の溶液を窒素下−２５
ツで乾燥ジクロロメタン（２５ｍυ中における１−（（
３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕２−（（３−ヒ
ドロキシ−１−ピロリジニル）メチル〕ビペラジンニ塩
酸塩（１，０９）およびトリエチルアミン（４９５ｍｇ
）の撹拌された溶液に滴加した。得られた溶液を−３０
〜−２５℃で３０分間撹拌し、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶
液（３０ｍｆｆ）で急冷しそしてジクロロメタン（３Ｘ
　２０ｍｆｆ）で抽出した。合一した有機抽出物を乾燥
しそして蒸発させて泡状物を得た。残留物をジクロロメ
タン：メタノール：　０．８８０　ＮＨ，（１５０：　
８　：　ｌ　）を用いて溶離するフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製して泡状物として標記化合物
（８００ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ（Ｓｉｎｓ）　　（ＣＨ＊Ｃ４＊　：　ＣＨｓＯ
Ｈ：　０．８８０　ＮＨｚ（１５０：　８　：　ｌ　）
　、Ｒｒ＝０．２）　−元素分析値（Ｃ１１Ｈ！５Ｃｆ
ｉ！Ｎ５０４−０．６Ｈ！０として）Ｃ％　　８％　　
Ｎ％ 計算値：　５１．７３　５．９９　９．５３実測値：　
５１．５０　５．９８　９．２２実施例　４ メチル４−　（（３，４−’；クロロフェニル）アセチ
ル）−３−（（３−オキソ−１−ピロリジニル）メチル
）−１−ピペラジンカルボキシレートマレイン酸塩（１
：　ｌ） 乾燥ジクロロメタン（３ＩＯ中におけるジメチルスルホ
キシド（３０１ｍｇ）の溶液を窒素下−５５℃で乾燥ジ
クロロメタン（１０肩Ｑ＞　中にオケる塩化オキサリル
（２４４１９）の撹拌された溶液に加えた。得られた溶
液を−５５〜−５０℃で３０分間撹拌し、次いで乾燥ジ
クロロメタン（５ｍ＋１２）中における実施例３の生成
物（６９０１１９）を−５５℃で滴加した。反応混合物
を−６０〜−５５℃で２．５時間撹拌した。トリエチル
アミン（６３２１１９）を加え、混合物を一２０℃まで
加温せしめモして水（１０ｍｆｆｉ）で急冷した。相を
分離しモして水相をさらにジクロロメタン（２Ｘ　５　
ｒａＱ＞で抽出した。合一した有機抽出物を乾燥しそし
て蒸発させて油状物を得、これをジクロロメタン：メタ
ノール：　０．８８０　ＮＨｓ　（２５０：　８　：　
ｌ　）を用いて溶離するフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製して標記化合物の遊離塩基（５２０ｍ
ｇ）を得た。

酢酸エチル中における遊離塩基の一部（１１６１１１９
）を酢酸エチル中におけるマレイン酸（３５１１９）の
溶液で処理した。得られた固体を乾燥ジエチルエーテル
で洗浄しそして酢酸エチル／メタノールから結晶化して
固体として標記化合物（９７１１９）を得た。融点１８
０〜１８３℃ ＴＬＣ（Ｓｉｆｔ）　　ＣＣＨｚＣＱｚ　：　ＣＨｓＯ
Ｈ：　０．８８０　ＮＨｓ（１００：　８　：　ｌ　）
　、Ｒｒ−０，５６）。

元素分析値（Ｃ＋５ＨｔｓＣ（２ＪｓＯ４・ＣａＨａ０
４として）Ｃ％　　８％　　Ｎ％ 計算値：　５０．７４　５．００　７．７２実測値：　
５０．５２　５．０１　７．６１実施例　５ ４−アセチル−１−（（４−クロロフェニル）アセチル
）−２−（（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチ
ルコピペラジン （ｉ）　４−アセチル−１−（（４−クロロフェニル）
アセチルツー２−ピペラジンメタノール 乾燥ジクロロメタン（１ｈｆｆ）中における４−クロロ
フェニル酢酸（０，４３９）および１．１’−カルボニ
ルジイミダゾール（０，４０９）の混合物を周囲温度で
３０分間撹拌した。乾燥ジクロロメタン（５＋＊０中に
おける４−アセチル−２−ピペラジンメタノール（０，
１６９）の溶液を加えそして混合物を周囲温度で２０時
間撹拌した。反応混合物を水性炭酸ナトリウム（ｌ　Ｍ
　；　２５ｍｆｆ）で洗浄し、撹拌しそして真空下で蒸
発させて油状の残留物（０，６２９）を得た。テトラヒ
ドロフラン（５＋＋＋１および水（５肩０の混合物中に
おける残留物の溶液を水酸化リチウム（６３ｍ５）で処
理しそして混合物を周囲温度で１時間撹拌した。有機溶
媒を真空下で除去しそして水性残留物をジクロロメタン
（２Ｘ　２５ｍｆｆ）で抽出し、ろ過し、真空下で蒸発
させて油状の残留物を得、これをジクロロメタン：メタ
ノール：アンモニア（２００：　８　：ｌ）を用いて溶
離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
して白色の泡状物として標記化合物（０，２３ｇ）を得
た。

ＴＬＣ（ＳｉＯｚ）（ＣＨ＊Ｃｆｆｘ／　ＭｅＯＨ／　
ＮＨ３（１５０：　８　：　ｌ　）、１１？、−０，１
５）。

（ム）４−アセチル−１−（（４−クロロフェニル）ア
セチル）−２−（（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル
）メチル〕ビペラジン −６３℃の乾燥ジクロロメタン（３ｍｇ）中における塩
化オキサリル（０，ｌｓｌｇ）の溶液を５分間にわたっ
て乾燥ジクロロメタン（３ｍａ）中におけるジメチルス
ルホキシド（０，２１ｍｆｆ１）の溶液で処理した。反
応混合物を乾燥ジクロロメタン（３ｍｆｉ）中における
ステージ（ｉ）の生成物（０，２１ｇ）の溶液で処理し
そして混合物を−７０”Ｏで２．５時間撹拌した。トリ
エチルアミン（０，２５ｍ０を一７０ツで加えそして反
応混合物を水（１０ｍｇ）を加えて０℃まで加温せしめ
た。混合物をジクロロメタン（ｌｏａｇ）で希釈しそし
て炭酸ナトリウム水溶液（ｌ　Ｍ　；　５　ｍｇ）で洗
浄した。有機溶液を乾燥しそして蒸発させて油状の残留
物を得た。

メタノール（５ｍｆｆ）中における油およびピロリジノ
ール（０，ｌ＊）の溶液をメタノール性塩化水素でｐＨ
６まで酸性化しそして３人モレキュラーシーブ（０，１
ｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍ５）
を加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌しそして、
脱脂綿を通してろ過した。

ろ液を真空下で蒸発させそして残留物を溶離剤としてジ
クロロメタン：メタノール：アンモニア（２００：　ｔ
ｏ＝　２　）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して白色の泡状物として標記化合物（８
０ｓ＋ｇ）を得た。

元素分析値（Ｃ０Ｈ□Ｃ（！Ｎ５Ｏｓ”０．７Ｈ＊Ｏと
して）０％　８％　Ｎ％ 計算値：　５８．１４　７．０４　１０．７１実測値：
　５８．００　６．８９　１０．５５実施例　６ （Ｓ（Ｒ本Ｓ本）〕〕４−アセチルー１−　（３，４−
ジクロロフェニル）アセチル）−２−（（３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル）メチルコピペラジン （ｉ）（Ｓ）−４−アセチル−２−ピペラジンメタノー
ル 周囲温度で水（１２ｍｆｆ１）およびトリエチルアミン
（３，２ｍｇ）の混合物中における（Ｓ）−２−ピペラ
ジンメタノール（１，２５９）の溶液を水（２５ｍｇ）
中ニオケる無水酢酸（１，２５１１ｎ、　１．３２ミリ
モル）の溶液で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹
拌しそして無水炭酸ナトリウム（２９）を加えた。溶媒
を真空下で除去した。残留物を溶離剤としてジクロロメ
タン：メタノール：アンモニ７　（７５：　ｔｏ：　２
）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより
精製して淡黄色の油状物として標記化合物（０，６ｇ）
を得た。

ＴＬＣ（Ｓｉｎｇ）　　（ジクロロメタン：メタノール
：アンモニア（７５：　１０：　２）　、Ｒｒ−０，２
３）　。

（■）（Ｓ）−４−アセチル−１−（（３，４−ジクロ
ロフェニル）アセチル〕−２−ピペラジンメタノール 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｇ）中におけるステージ（
ｉ）の生成物（０，６ｇ）の溶液を加えそして混合物を
周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリ
ウム水溶液（２Ｍ　、　５０＋ｉ０で洗浄しそして有機
溶液を真空下で蒸発させた。テトラヒドロフラン（３０
ｍｇ）中における残留物を水（３０ｍｇ）中における水
酸化リチウム（０，８９）の溶液で処理した。反応混合
物を周囲温度で１時間撹拌しそして有機溶媒を真空下で
除去した。

残留物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：ア
ンモニア（８０：ｌＯ：ｌ）を用いるフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製してオフホワイト色の泡
状物として標記化合物（０，４７９）を得た。

ＴＬＣ（Ｓｉｎｇ）　　（ジクロロメタン：メタノール
：アンモニア（７５：　１０：　２）　、Ｒｒ＝０．３
）。

（ｉｉ）　　５−（−）−３−（アセチルオキシ）−１
−（フェニルメチル）−２，５−ピロリジンジオン 塩化アセチル（２０嘗ａ）８よびＬ−リンゴ酸（６，７
９）の混合物を２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除
去しそして残留物をジクロロメタン（１００ｍＮ）で希
釈した。ベンジルアミン（２０ｍＭ）を加えそして混合
物を周囲温度で２０時間撹拌した。塩化アセチル（２０
＋ｍｆｆ）を加えそして混合物を５時間加熱還流した。

溶媒を真空下で除去しそして固体状の残留物を溶離剤と
して酢酸エチル：ヘキサン（１：　３）を用いるドライ
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して固
体として標記化合物（１１，５９）を得た。融点５８〜
６０℃ （ａ　）ｒ　−４０，６１’Ｏ（１−０％、　ｗ／ｖ　
ＭｅＯＨ）（ｉｖ）　　Ｓ−（）−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジノール 乾燥テトラヒドロ７ラン（５０ｍｇ）中における水素化
アルミニウムリチウム（２，４５ｇ）の懸濁液に乾燥テ
トラヒドロ７ラン（５０ｍｇ）中におけるステージ（ｉ
ｉ）の生成物（５，０５９）の溶液を緩やかな還流を維
持するように加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し
そして１時間加熱還流した。

冷却された反応混合物を注意深く水（２，４ｍＱ）次い
で水性水酸化ナトリウム（２Ｍ　、　７．５ｍｆｆ）お
よび水（２，５ｍｆｆ）で処理した。混合物をハイ７０
を通してろ過しモしてろ液を真空下で蒸発させて油状の
残留物（４，５９）を得た。これを溶離剤としてジクロ
ロメタン：メタノール：アンモニア（１５０：　８　：
　ｌ　）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製して無色の油状物として標記化合物（２，８
９）を得た。

ＴＬＣ（ＳｉＯ，）（ＣＨｘＣＬ　：　ＭｅＯＨ：　Ｎ
Ｈｓ（１５０：　８　：　ｌ　）、Ｒ，−０，２５）。

（ｒ）ｒ−−１，０２℃（０１７％、　ｖ／ｖＭｅＯＨ
） （Ｖ）　　５−（−）−３−ピロリジノールｘ　タ／　
−／Ｌ、　（３０ｍｇ）　オヨび酢ｗＲ（１ｍ１２）（
７）混合物中におけるステージ（ｉｖ）の生成物（２，
６５ｇ）の溶液を炭素上の１０％パラジウム（１０％；
５０％湿量１９）を用いて水素添加した。溶媒を真空下
で除去しそして残留物をエタノール（２０ｍｆｆ）中に
おける水酸化カリウム（１ｇ）の溶液中に溶解した。溶
媒を真空下で除去しそして残留物をジクロロメタン（２
Ｘ　５０ｍｇ）で抽出した。有機抽出物をろ過しそして
蒸発させた。残留物を減圧蒸留して無色の油状物として
標記化合物（１，１１ｇ）を得た。

ＴＬＣ（ＳｉＯｚ）（ＣＨ＊Ｃｌ２ｚ　：　ＭｅＯＨ：
　ＮＨｓ（７５：　１０　：　２　）、Ｒｒ−０，０５
）。（σ）、−−５，１８℃（ＭｅＯＨ；　１．０％ｖ
／ｖ） （ｖｉ）５本（Ｒ本Ｓ本）４−アセチル−１−（（３，
４−ジクロロフェニル）アセチル）−２−（（３−ヒト
ロキシーｌ−ピロリジニル）メチルコピペラジン 一７０℃で乾燥ジクロロメタン（６ｍＯ中における塩化
オキサリル（０，２ｍｆｆ）の溶液を５分間にわたって
乾燥ジクロロメタン（５ｔａ（１’）中における乾燥ジ
メチルスルホキシド（０，３１ｍＭ）の溶液で処理した
。混合物を一７０℃で０．５時間撹拌しそして乾燥ジク
ロロメタン（５ｍｆｆ）中におけるステージ（■）の生
成物（０，４５９）の溶液を加えた。

撹拌を一７０℃で２．５時間継続しそして乾燥ジクロロ
メタン（２１１１２）中におけるＮ−メチルモルホリン
（０，５ｍｆｆ）の溶液を加えた。混合物を−２０〜−
１５℃で２５分間撹拌し、次いで水冷塩酸（０，０２Ｍ
　、　７５＋＜２）中に注いだ。生成物をジクロロメタ
ン（２Ｘ　５０Ｉｌｆｆｉ）で抽出した。合一した有機
抽出物を乾燥しそして蒸発させて油状の残留物を得た。

メタノール（５ｍＭ）中におけるステージ（ｖ）の生成
物の溶液をエーテル性塩酸で処理しくｐＨ６，５）そし
て−２０℃まで冷却した。メタノール（５ｔｓ（２）中
におけるアルデヒドの溶液、次いで３人モレキュラーシ
ーブ（０，２９）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（０，２ｇ）を加えた。

混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、ろ過しそして真空
下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５０ｍ１）
中に溶解しそして炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機溶液を乾燥しそして真空下で蒸発させて油状の残留物
を得、これを溶離剤としてジクロロメタン：メタノール
；アンモニア（１５０：　８　：　ｌ　）を用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の
泡状物（０，２８ｇ）を得た。

固体を酢酸メチル／ヘキサンから結晶化して白色の固体
として標記化合物（０，１５ｇ）を得た。

融点１３３℃ 元素分析値（Ｃ＋＊ＨｘｓＣＬＮｓＯｓとして）Ｃ％　
　８％　　Ｎ　％ 計算値：　５５．０ｇ　　６．０８　１０．１４実測値
：５４．８２　５．９７　９．８４実施例　７ ［Ｓ（Ｒ本Ｓ本）］および（Ｓ（Ｒ本Ｒ本）〕〕４−ア
セチルー１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕
２−（（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチルコ
ピペラジン 一７０℃で乾燥ジクロロメタン（６ｉｌ）中における塩
化オキサリル（０，２ｍｇ）の溶液を５分間にわたって
乾燥ジクロロメタン（３ｍｆｆ）中における乾燥ジメチ
ルスルホキシド（０，３１ｍｍ）の溶液で処理した。混
合物を一７０℃で３０分間撹拌しそして乾燥ジクロロメ
タン（５ｍｇ）中における実施例５、スデージ（ｉ）の
生成物（０，５２９）の溶液を加えた。混合物を一７０
℃で２．５時間撹拌し、トリエチルアミン（２，５ｓｔ
ｇ）を加えそして混合物を水（５ｍｇ）を加えて一２０
’Ｏまで加温せしめた。

生成物をジクロロメタン（２０ｍｆｆ）で抽出し、有機
抽出物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ　１５ｍ１２）で
洗浄し、乾燥しそして蒸発させて油状の残留物を得た。

メタノール（１０ｍｇ）中における残留物およびＳ−ピ
ロリジノール（０，２５ｇ）の溶液をメタノール性塩化
水素で処理してｐＨ６〜６．５とした。３人モレキュラ
ーシーブ（０，２ｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（０，２ｇ）を加えそして混合物を周囲温度で１８
時間撹拌した。

反応混合物をろ過しモしてろ液を真空下で蒸発させた。

残留物をジクロロメタン（５０ｍｊｌ）中に溶解しそし
て炭酸ナトリウム水溶液（ＩＭ。

２１）ｇＱ）で洗浄した。有機溶液を乾燥しそして蒸発
させてゴム状物を得、これを溶離剤としてジクロロメタ
ン：メタノール：アンモニア（１５０：　８　：　ｌ　
”）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製して油状物を得た。

油状物をさらに溶離剤としてヘキサン：エタノール：ア
ンモニア（１３００：　７００　：　１５）を用いるＨ
ＰＬＣ５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　ＳＰＷ　５カラムにより
精製して２つのフラクシヨンを得た。最初に溶離するフ
ラクションを酢酸メチル／ヘキサンから結晶化して標記
化合物（異性体１　）　（０，０４ｇ）を得た。

融点１３１〜１３３℃ 元素分析値（Ｃｓ＊ＨｓｓＣｆｉ２ＮｓＯｓとして）Ｃ
％　８％　Ｎ％ 計算値：　５５．０８　６．０８　１０．１４実測値：
５４．８５　６．００　９．８１後に溶離するフラクシ
ョンを真空下で蒸発させて白色の泡状物として標記化合
物（異性体２）（０，１９）を得た。

元素分析値（ＣｓＪｔｓｃ（ｉｘＮｓｏｌｏ、１５Ｈ＊
ｏとして）Ｃ％　８％　Ｎ％ 計算値：５４．７２　６．１２　１０．０８実測値：５
４．５２　６．３１　９．４１実施例　８ ｌ−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕２−（
（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル）−４−
（（メチルアミノ）カルボニルコピペラジン （ｉ）　　１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル）−４−（フェニルメチル）−２−ビペラジンメタノ
ール １．１’−カルボニルジイミダゾール（２３６ｍ＋９）
を乾燥ジクロロメタン（６ｉｌＩυ中における３、４−
ジクロロフェニル酢酸（３１４ｍｇ）の撹拌された溶液
に窒素下室温で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹
拌し、乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中における４−（
フェニルメチル）−２−ピペラジンメタノール（３００
Ｘ１９）の冷却された溶液に滴加しそして室温で１９時
間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５ｒｘ（ｔ
＞で希釈しそして２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ　Ｉｏ
ｔＭ）で洗浄した。

有機相を乾燥しそして蒸発させて油状物を得、これをジ
クロロメタン：酢酸エチル（２：ｌ）、ジクロロメタン
：酢酸エチル（１：　１）およびジクロロメタン：メタ
ノール（９：　１）を用いてのグラジェント溶離を利用
するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
て固体として標記化合物（２００ｍｇ）を得た。融点１
４８〜１５０℃ （ｉｉ）　　１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセ
チル）−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカル
ボキシアルデヒド 乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ中におけるジメチルスルホ
キシド（３６９ｍｇ）の溶液を乾燥ジクロロメタン（７
ｍｆｆ）中における塩化オキサリル（３００ｍｇ）の撹
拌された溶液に窒素下−６０℃で加えそして得られた溶
液を−６０〜−６４℃で３０分間撹拌した。乾燥ジクロ
ロメタン（５ｍＡ）中におけるステージ（ｉ）の生成物
（７７４１１９）を滴加しそして反応混合物を一６０〜
６３℃で２．５時間撹拌した。トリエチルアミン（９９
５ｍ１９）を加え、混合物を一２０＠Ｏまで加温せしめ
そして水（１Ｅｖｌで急冷した。相を分離しモして水相
をさらにジクロロメタン（２Ｘ　１５＋Ｉ２）で抽出し
た。合一した有機抽出物を乾燥しそして蒸発させて油状
物として標記化合物（８３０ｍｇ）を得た。

（ｉｉ＋）　　１−（（３，４−ジグ９０フエニル）ア
セチル）−４−（フェニルメチル）−２− （（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチルコピペ
ラジン メタノール（６０ｍｇ）中におけるステージ（■）の生
成物（３，６７９）の溶液をメタノール（３５ｍ（１）
中における３−ピロリジノール（９８２１１９）および
３人モレキュラーシーブ（３，６８ｓｐ）の撹拌された
懸濁液に加え、次いでメタノール性塩酸溶液を用いてｐ
Ｈを６に調整した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１
，３０９）を滴加しそして得られた懸濁液を窒素下で１
９時間撹拌した。懸濁液をろ過しモしてろ液を蒸発乾固
した。残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１５０ＩＩ
ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍｄ）に分配しモし
て水相をさらにジクロロメタン（２Ｘ　５０ｉ＋ｌりで
抽出した０合一した有機抽出物を乾燥しそして蒸発させ
て油状物を得、これをジクロロメタン：メタノール：０
．８８０　ＮＨ，（２００：　８　：　ｌ　）の混合物
を用いて溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製して泡状物として標記化合物
（２，３８ｇ）を得た。

ＴＬＣ（ＳｉＯｘ）　　（ＣＨ＊Ｃｆｆｚ　：　ＣＨＩ
ＯＨ：　０．８８０　ＮＨｚ（２００：　８　：　ｌ　
）　、Ｒｒ＝０．１２）。

（ｉｖ）　　ｌ　−（（３，４−ジクロロフェニル）ア
セチル）−２−（（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル
）メチル〕ビペラジン二塩酸塩テトラヒドロ７ラン（３
０ｍｇ）、水（３０ｍｆｆ）および濃塩酸（４，５４ｍ
ｇ）の混合物中におけるステージ（ｉｉ）の生成物（２
，３４９）を大気圧下で１５分間炭素上の１０％酸化パ
ラジウム（５０％ペースト）（１，９３９）を用いて水
素添加した（　２６８ｍｆｆ）。触媒をろ去しそしてテ
トラヒドロフランおよび水の混合物を用いて完全に洗浄
した。ろ液を蒸発乾固しそして残留物を乾燥ジエチルエ
ーテル下で摩砕した。得られた固体を真空下で乾燥して
固体として標記化合物（１，９９ｇ）を得た。

ＴＬＣ（Ｓｉｎｓ）　　（ＣＨ＊Ｃｆｆｔ　：　ＣＨｓ
ＯＨ：　０−８８０　ＮＨｓ（５０：　８　：　１　）
　、Ｒｒ−０，２４）。

（ｖ）　　１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル）−２−（（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メ
チル）−４−（（メチルアミノ）カルボニルコピペラジ
ン 乾燥アセトニトリル（５ｍｆｆ）中におけるステージ（
ｉｖ）の生成物（０，２５ｇ）およびトリエチルアミン
（０，１６ｓ＋ｇ）の混合物を乾燥アセトニトリル（ｌ
ｉｒａ）中におけるメチルイソシアネート（０，０６２
ｇ）の溶液で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌
しそして溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメ
タン／メタノール／アンモニア（２００：　８　：　ｌ
　）を用いて溶離する７ラツシユカラムクロマトグラフ
イーにより精製して泡状物として標記化合物（０，１８
９）を得た。

融点５７℃で軟化する。

元素分析値（ＣｓｔＨｚａＣａＪａｏｌｏ−４ＣａＨ＋
５Ｎ−０−５ＨｔＯとして） Ｃ％　　Ｈ％　　Ｎ　％ 計算値：　５３．６８　６．９５　１２．８７実測値：
５４．０７　７．２６　１２．８６実施例　９ ｌ−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕４−〔
（メチルアミノ）カルボニル）−２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ピペラジン （ｉ）　　１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチ
ル）−４−（フェニルメチル）−２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ピペラジンマレイン酸塩 メタノール（１０ｍｆｆ）中における実施例８ステージ
（ｎ）の生成物（８２５ｓｉｐ）の溶液をメタノール（
５ｔＱ）中におけるピロリジン（１８０１１９）および
３人モレキュラーシーブ（８００１１９）の撹拌された
懸濁液に加え、混合物のｐＨをメタノール性塩酸水溶液
を用いて６．５〜７に調整した。反応混合物を窒素下で
１５分間撹拌しそしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（
２ｅｉ９Ｂ）を滴加した。得られた懸濁液を窒素下で１
７時間撹拌し、ろ過しモしてろ液を蒸発乾固した。残留
物を２Ｎ炭酸ナトリウム（３０１Ｉｇ）およびジクロロ
メタン（３０ｍｇ）に分配しそして水相をさらにジクロ
ロメタン（２Ｘ　１５ｍｇ）で抽出した０合一した有機
抽出物を乾燥しそして蒸発させてゴム状物を得、これを
ジクロロメタン：メタノール：　０．８８０水性７ンモ
ニア（２５０：　８　：　ｌ　）を用いて溶離するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテ
ル：メタノール（９９：　ｌ／９８：　２）の混合物を
用いて溶離してアルミナカラム（υＧＩ［、径２．５ｃ
ｓｔ）上で再精製して油状物として標記化合物の遊離塩
基（１８１１１９）を得た。

酢酸エチル中における遊離塩基の一部（８４ｍｉｐ）を
酢酸エチル中におけるマレインＨ（２４ｍｇ）の溶液で
処理して固体として標記化合物（７２ｍｇ）を得た。融
点１１７〜１２０＠０ （ｉｉ）　　１−（（３，４−ジクロロフェニル）？’
ｌ：ｆル）−２−（−１−ピロリジニルメチル）ピペラ
ジンマレイン酸塩（１：　１） テトラヒドロ７ラン：水（１：　ｌ　）　　（１４ｓＩ
ｎ）および製塩ｊｌ（１，４ｍｍ）の混合物中における
ステージ（ｉ）の生成物の遊離塩基（６９７ｍｇ）を大
気圧下で炭素上の１０％パラジウム（５０％ペースト）
（５６０ｍｓ）を用いて水素添加した。触媒をろ去し、
ろ液を蒸発させそして残留物を水（１５ｓＩｊ２）で希
釈し、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。

水相をジクロロメタン（３Ｘ　１５ｍｇ）で抽出しそし
て合一した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油状物（５
２６ｍ５）を得た。

ジクロロメタン：メタノール：　０．８８０水性ア７−
ｔ−二７（１ＧＧ＝　８　：　ｌ　）で溶離する７ラツ
シユカラムクロマトグラフイーにより精製して油状物と
して標記化合物の遊離塩基（４７９１１ｇ）を得、酢酸
エチルＣ２ｍ（１＞中におけるこれの一部（６０１１９
）を酢酸エチル（２＋ｍα）中におけるマレイン酸（３
９＋ｍｇ）の溶液で処理した。得られた固体を酢酸エチ
ル／メタノールから結晶化して固体として標記化合物（
３５ｍｇ）を得た。融点１６０〜１６２℃（ｉｉ）　　
１−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）−４−
（（メチルアミノ）カルボニル）−２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ピペラジン メチルイソシアネート（６１ｍ１９）を窒素下で乾燥ア
セトニトリル（３＋＊ｆｆ）中におけるステージ（ｎ）
の生成物の遊離塩基（２００＋＊ｇ）の撹拌された溶液
に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶
媒を真空下で除去して泡状物（２１６ｍｇ）ヲ得、ジク
ロロメタン：メタノール：　０．８８０　ＮＨ，（１５
０：　８　：　１　）を用いて溶離するシリカゲル上の
７ラフシユカラムクロマトグラフイーにより精製して４
５〜４８℃で軟化する泡状物として標記化合物（１０４
１１９）を得た。

元素分析値（ＣｘｓＨｔｓＣＱｉＮａＯ＊Ｊ、５Ｈ２０
として）Ｃ％　８％　Ｎ％ 計算値：　５ＬＯ３６，４４１３，２６実測値：　５４
．１２　６．２０　１３．０３実施例　１０ ４−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕３−（
ｌ−ピロリジニルメチル）−１−ピペラジンカルボキシ
アミド 酢酸（０，５ｍｌおよび水（１ｍ（１）の混合物中にお
けるｌ　−（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）
−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペラジン（２００
冨ｇ）の溶液を水（０，５ｍ＜２）中におけるシアン化
ナトリウム（７３１＋９）の溶液で処理した。

得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で
除去し、残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化
しそしてジクロロメタン（２Ｘ　２５ｍ１）で抽出した
。合一した有機抽出物を乾燥しそして蒸発させて泡状物
（２０６１１９）を得、これをジクロロメタン：メタノ
ール：ｏ、ｓｓｏ　ＮＯ。

（２００：　８　：　１　）を用いて溶離するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製して固体（１２
０ＩＩｇ）を得た。酢酸エチル／メタノールから結晶化
して固体として標記化合物（５８１１９）を得た。融点
２０６〜２０９℃ 元素分析値（Ｃ＋　ａＨｓ　ａｃＩ２．Ｎ４０１として
）Ｃ％　８％　Ｎ％ 計算値：　５４．１４　６．０６　１４．０３実測値：
　５４．１３　６．１０　１３．８０実施例　１１ ４−　（（３，４−ジクロロフェニル）アセチル〕Ｎ、
Ｎ−ジメチルー３−（１−ピロリジニルメチル）−１−
ピペラジンカルボキシアミド 塩化ジメチルカルバミル（６６１＋９）を乾燥ジクロロ
メタン中におけるｌ　−（（３，４−ジクロロ７エニル
）アセチル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペラ
ジン（２００ＩＩｇ）、ピリジン（５３１１９）および
４−ジメチルアミノピリジン（５１１９）の撹拌された
溶液に０℃で４．５時間加えた。反応混合物を２Ｎ炭酸
ナトリウム水溶液（２Ｘ　ｌｏｗ（Ｄで洗浄し、乾燥し
そして蒸発させて油状物を得、これをジクロロメタン：
メタノール：　０．８８ＯＮＨｓ　（２００：　８　：
　ｌ　）を用いて溶離するフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して油状物として標記化合物（１９
５ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ（ＳＩＯり　　（ＣＨ＊ＣＬ　：　ＣＨｓＯＨ：
　０−８８０　ＭＨｚ（１００：　８　：　１　）　、
Ｒｒ＝０．５１）。

元素分析値（ＣｘＪｘｓＣ（１２Ｎ４０１０．２５ｃＨ
ｚｃｆｆ２として）Ｃ％　８％　Ｎ　％ 計算値：　５４．２２　６．４０　１２．４９実測値：
　５４．４１　６．５０　１２．６４（製剤例） 直接打錠法 ｍｅ／錠 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２０リン酸水素
カルシウムＢ、Ｐ、本　　　　　　７５．５クロスカル
メロースナトリウムＵＳＰ　　　　４ステアリン酸マグ
ネシウムＢ、Ｐ、　　　　　　０．５圧縮重量　　　　
　　　　　　　　　　１００ｍ５ｐ＊直接打錠法に適し
た等級 活性成分を使用前にふるい分けする。リン酸水素カルシ
ウム、クロスカルメロースナトリウムおよび活性成分を
きれいなポリエチレンバッグ中に秤り込む。粉末を激し
く振騰して混合し、次いでステアリン酸マグネシウムを
秤り混合物に加えそしてこれをさらに混合した。次に混
合物を５．５１ＩＩＩの平らな縁どりのパンチを備えた
Ｍａｎｅｓｔｙ　　Ｆ　３錠剤機を用いて目標圧縮重量
が１００１１９の錠剤に圧縮した。

錠剤はまた他の慣用な方法例えば湿式造粒法により製造
することができる。

他の強度の錠剤は活性成分のラクトースに対する割合ま
たは圧縮重量を変えそして適合するパンチを用いて製造
することができる。

錠剤は標準的な方法を用いて適当なフィルム形成物質例
えばヒドロキシプロピルメチルセルロースでフィルムコ
ーチングしてもよい。別法として錠剤は糖衣してよい。

静脈　投与用注射剤 活性成分　　　　　　　　　　５ｍｓ／ｍｆｌ塩化ナト
リウムＢＰ　　　　　　　必要に応じて注射用水ＢＰ　
　　　　　　　　　０．５〜２　ｍ、（を静脈内注入 デキストロース５％水溶液ＢＰ　　ｌｏ〜１００＋＊１
２活性成分　　　　　　　　　　７００１１ｇ塩化ナト
リウムＢＰ　　　　　　　必要に応じて注入速度：　７
００ｍｙ１時 塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調整しモしてｐｕ
を酸またはアルカリを用いて最適な安定性が得られるお
よび／または活性成分の溶解を容易にするｐＨに調整す
ることができる。別法として適当な緩衝塩を用いてもよ
い。

溶液を調整し、清澄にしそして適当なサイズのアンプル
中に充てんしてガラス融解により封じる。注射剤は許容
しうるサイクルの１つを用いてオートクレーブ中で加熱
することにより滅曹される。別法として溶液をろ過減曹
しそして無菌条件下で減筒アンプル中に充てんすること
もできる。溶液は窒素または他の適当な気体の不活性雰
囲気下で充てんしてもよい。

本発明の化合物の薬理活性は以下の試験方法を用いるイ
ンビトロおよびインビボ試験で説明される。

インビトロ試験 に−アゴニスト受容体活性はＡ、Ｇ、　Ｈａｙｅｓ＃３
よび＾、　ＫｅｌｌｙのＥｕｒ、　　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、ｔ　　１１０＋　３１７〜３２２（１９８５
午）に記載の方法を用いて領域刺激されたウサギの精管
標本で示された。

試験結果 実施例１，５．６および７の化合物の夏ｃ。値は０．４
６〜１８ｎｍｏｌの範囲内であった。

インビボ試験 鎮痛薬としての本発明の化合物の効能はＭ、Ｂ。

ＴｙｅｒｓのＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｇｅａｃｏｌ、、
　６９．５０３〜５１２に記載の方法による標準アセチ
ルコリン腹部挟挿試験を用いてマウスにおいて示された
。

試験結果 実施例１，５．６および′７の化合物について測定しり
ＥＤ、＊皮下値は０．６５３〜３−０ｗｇ／　ｋｇの範
囲内であった。

毒性試験 一般に本発明の化合物はマウスに１０１１９／に９まで
の投与量を皮下投与した場合に毒性効果を示さなかった
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は−ＣＯＲ＿４、−ＣＯ＿２Ｒ＿４、−
   ＣＯＣＯ＿２Ｒ＿４または−ＣＯＮＲ＿４Ｒ＿５（ここ
   でＲ＿４およびＲ＿５は同一であるかまたは異なってい
   て水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基である）で
   あり、 Ｒ＿２は水素原子またはヒドロキシもしくはオキソ基で
   あるが、ただしＲ＿１が−ＣＯＲ＿４、−ＣＯ＿２Ｒ＿
   ４または−ＣＯＣＯ＿２Ｒ＿４である場合、Ｒ＿２は水
   素原子でなく、 Ｒ＿３は水素原子またはヒドロキシ基であり、Ｘは直接
   結合、−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２Ｏ−でありそして Ａｒは置換されたフェニル部分である） で表わされる化合物およびその生理学的に許容しうる塩
   。 ２）Ｒ＿１が−ＣＯＲ＿４、−ＣＯ＿２Ｒ＿４または−
   ＣＯＣＯ＿２Ｒ＿４である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＿１が−ＣＯＮＲ＿４Ｒ＿５である請求項１記載
   の化合物。 ４）Ｒ＿１が−ＣＯＲ＿４または−ＣＯＮＲ＿４Ｈであ
   り、Ｒ＿２がヒドロキシまたはオキソ基でありそしてＲ
   ＿３が水素原子またはヒドロキシ基である請求項１記載
   の化合物。５）Ｒ＿２がヒドロキシ基である請求項１〜
   ４の何れかの項に記載の化合物。 ６）Ｒ＿３が水素原子である請求項１〜５の何れかの項
   に記載の化合物。 ７）Ｘが−ＣＨ＿２−である請求項１〜６の何れかの項
   に記載の化合物。 ８）Ａｒがハロ置換フェニルである請求項１〜７の何れ
   かの項に記載の化合物。 ９）治療に使用するための請求項１〜８の何れかの項に
   記載の化合物。 １０）痛みの治療に使用される薬剤の製造における請求
   項１〜８の何れかの項に記載の化合物の使用。 １１）請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその生
   理学的に許容しうる塩をそのための薬学的に許容しうる
   担体とともに含有する医薬組成物。