DE69414019T2 - Bicyclische Stichstoff enthaltende Derivate als Prolyl-Endopeptidase Inhibitoren - Google Patents

Bicyclische Stichstoff enthaltende Derivate als Prolyl-Endopeptidase Inhibitoren

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Description

    Bicyclische Stickstoff enthaltende Derivate als Prolyl-Endopeptidase Inhibitoren
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue stickstoffhaltige bicyclische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Das Altern der Bevölkerung durch Verlängerung der Lebensdauer macht das Problem des Alterns des Gehirns und von seniler Demenz, die mit dem Alter verknüpft ist, immer wichtiger. Dies ist der Grund dafür, daß die Forschung nach neuen therapeutischen Verbindungen, die gegen Gedächtnismängel und Störungen des Neuropsychoverhaltens als Folge des Alterns gerichtet sind, Priorität gewinnt.
  • Neben den klassischen Neurotransmittern (Acetylcholin, Norepinephrin), die bei der Funktion des Gedächtnisses von Bedeutung sind, gibt es auch Neuropeptide, wie Vasopressin (AVP) oder das Thyrotropin freisetzende Hormon (TRH), die ebenfalls gedächtnisbegünstigende Wirkungen entfalten, indem sie neben ihr er peripheren oder endokrinen Wirkung (Science, 211 (1981), 601) eine neuromodulierende Wirkung ausüben.
  • In jüngster Zeit haben Untersuchungen gezeigt, daß die Gehirnspiegel dieser Peptide bei Patienten signifikant absinken, die von seniler Demenz befallen sind (Neurobiology, 36 (1986), 1133).
  • In noch jüngerer Zeit ist beobachtet worden, daß die Wirkung der Prolyl-Endopeptidase, eines Schlüsselenzyms des Katabolismus dieser Peptide, im Gehirn von Alzheimer-Patienten beträchtlich zunimmt (+ 100%) (Experientia, 46 (1990), 94). Dies ist der Grund dafür, daß vorgeschlagen und gezeigt worden ist, daß die Inhibitoren der Prolyl-Endopeptidase gegen Gedächtnismängel wirken können durch Begünstigen der promnesischen Wirkung bestimmter Neuropeptide und insbesondere von Vasopressin. Diese Ergebnisse wurden insbesondere bei der experimentellen Amnesie mit Scopolamin beobachtet. Für die untersuchten Inhibitorverbindungen konnte eine ausgezeichnete Korrelation zwischen der inhibierenden Wirkung auf die Prolyl-Endopeptidase und die Erleichterung des Lernens berichtet werden (EP 321 956).
  • Es erscheint daher besonders interessant, neue Verbindungen zu synthetisieren, die eine inhibierende Wirkung auf Prolyl-Endopeptidase (oder das post-Prolyl spaltende Enzym (PPCE) ausüben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich neben der Tatsa che, daß sie neu sind, als besonders interessant erwiesen aufgrund der Intensität und der Dauer ihrer inhibierenden Wirkung auf die Prolyl-Endopeptidase und damit die Vermeidung des Abbaus von natürlichen Neuropeptiden, die bei den Funktionen des Gedächtnisses von Bedeutung sind. Ihre Wirkung ist sowohl in vitro als auch in vivo stärker als die der in dem Stand der Technik beschriebenen Verbindungen, beispielsweise der Verbindungen, die als PPCE-Inhibitoren in den Patenten EP 320 753, EP 321 956 und EP 345 428 beschrieben worden sind. Diese Wirkung ist weiterhin deutlich stärker als die der Vergleichs-Nootropika, die ebenfalls dafür bekannt sind, die Wirkung des PPCE zu inhibieren, wie beispielsweise die Verbindungen, die in dem Patent EP 288 685 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher nützlich zur Vorbeugung und zur Behandlung einerseits von Verhaltensstörungen, insbesondere des Gedächtnisses, die mit dem Altern verbunden sind, und von akuten oder chronischen degenerativen Nervenerkrankungen und andererseits psychischen Störungen, die mit der Angst und der Depression in Verbindung stehen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • in der:
  • A zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die es gebunden ist, einen der folgenden Heterocyclen darstellt:
  • B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, einen der folgenden Heterocyclen darstellt:
  • in denen R&sub1; oder R'&sub1;, die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten,
  • n 1, 2, 3 oder 4 darstellt und
  • R - eine Phenylgruppe, die durch mindestens ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe, Carboxygruppe oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
  • - eine Benzylgruppe,
  • - eine Thienylgruppe oder
  • - eine Pyridylgruppe
  • darstellt,
  • deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure etc...
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Säure der Formel (II), die man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Trennmethoden in die Isomeren aufgetrennt hat:
  • in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine Benzyloxygruppe darstellt,
  • mit einem Amin der Formel (III) (das man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt hat):
  • in der B die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, nach einer Peptidkupplungstechnik umsetzt, wie der von W. KÖNIG und R. GEIGER beschriebenen (Ber., 103 (1970), 788),
  • zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
  • in der A, B und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher man mit Hilfe einer klassischen Schutzgruppenabspaltungstechnik die Schutzgruppe abspaltet,
  • zur Bildung des Amins der Formel (V):
  • in der A und B die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man mit einer Säure der Formel (VI) umsetzt, die man gegebenenfalls zuvor mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt hat:
  • in der R und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines klassischen Kupplungsmittels für die Peptidsynthese umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I), welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt und erforderlichenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in die Additionssalze überführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Säure der Formel (VII), die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt hat:
  • in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Säurechlorid der Formel (VIII), das man gegebenenfalls mit. Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt hat:
  • in der R und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
  • in der A, R und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Amin der Formel (III) (welches man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt hat):
  • in der B die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Hilfe einer klassischen Peptidkupplungstechnik, wie sie beispielsweise von W. KÖNIG und R. GEIGER beschrieben worden ist (Ber., 103 (1970), 788) umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I), welche man gegebenenfalls mit. Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt und erforderlichenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Additionssalze überführt.
  • Die Trennung der Isomeren der Verbindungen der Formel (VI) oder (VIII) kann mit Hilfe der Methode erreicht werden, die in "Optical Resolution for Chemical Compounds" (Vol. 2, Teil I / Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale - N.Y. 10471, USA) beschrieben worden ist.
  • Die Verbindungen der Formel (VI) oder (VIII), bei denen n = 1 bedeutet, erhält man in Form der reinen Enantiomeren durch stereoselektive Synthese nach der von J. Vallgårda et coll. (Tet. Lett., 32 (40) (1991), 5625-5628) beschriebenen Methode.
  • Die bevorzugte Konfiguration der Verbindungen der Formel (VI) oder (VIII) ist die Konfiguration (R,R).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie inhibieren die Wirkung der Prolyl-Endopeptidase in starkem Maße, was sie nützlich macht zur Behandlung von Gedächtnis- und Erkennungsstörungen und Störungen des Nervenverhaltens, die mit dem Altern und akuten oder chronischen degenerativen Erkrankungen des Nervensystems verbunden sind, wie der Alzheimerschen Krankheit, der Pickschen Krankheit, der Korsakoffschen Krankheit, von Gehirngefäßvorfällen, Rückenmarktraumata oder amyotrophischer Lateralsklerose. Sie sind in gleicher Weise nützlich bei der Behandlung von psychischen Störungen, die mit der Angst und Depressionen verknüpft sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sachets, Päckchen, Gelkapseln, Lutschtabletten, Kompretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc...
  • Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg.
  • Dieser kann orale, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,5 und 100 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
  • Die Herstellungsbeispiele A bis F führen nicht zu erfindungsgemäßen Verbindungen, sondern zu Ausgangsprodukten, die für die Herstellung der Derivate der Formel (I) nützlich sind.
  • Die Verbindungen der Herstellungsbeispiele A bis E wurden nach der von J. VALLGÅRDA et coll. (Tet. Lett., 32(40) (1991), 5625-5628) beschriebenen Methode hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel A: (1R,2R)-2-(4-Fluorphenyl)-cyclopropancarbonsäure
  • Drehwert: [α]D²¹ = -292,5º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;)
    • Mikroelementaranalyse:
  • C % H %
  • Berechnet: 66, 66 5,03
  • Gefunden: 66,57 5,02
    • Herstellungsbeispiel B: (1R,2R)-2-(2-Thienyl)-cyclopropancarbonsäure Herstellungsbeispiel C: (1R,2R)-2-(3-Trifluormethylphenyl)-cyclopropancarbonsäure Mikroelementaranalyse:
  • C % H %
  • Berechnet: 57,40 3,94
  • Gefunden: 57,21 4,49
    • Herstellungsbeispiel D: (1R,2R)-2-(4-Methylphenyl)-cyclopropancarbonsäure Herstellungsbeispiel E: (1R,2R)-2-(4-Methogyphenyl)-cyclopropancarbonsäure Herstellungsbeispiel F: (cis)-(2-Benzyl)-cyclopropancarbonsäure und (trans)-(2-Benzyl)-cyclopropancarbonsäure
  • Man bereitet die cis- und trans-Isomeren der (2-Benzyl)-cyclopropancarbonsäure des (2-Benzyl)-cyclopropancarbonsäureethylesters durch chromatographische Trennung auf einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Toluol/Cyclohexan-Mischung (90/10) als Elutionsmittel. Diese Trennung wird gefolgt von einer Verseifung mit Natriumhydroxid in ethanolischem Medium.
    • Beispiel 1: (2S,3aS,7aS)-1-{(1R,2R)-[2-(4-Fluorphenyl)-cycloprop-1-yl]- carbonyl}-2-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-perhydroindol Stufe A: (2S,3aS,7aS)-1-tert.-Butyloxycarbony1-2-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl}- perhydroindol
  • Unter Anwendung der von W. KÖNIG und R. GEIGER (Ber., 103 (1970), 788) beschriebenen Peptidkupplungstechnik (Dicyclohexylcarbodiimid/Hydroxybenzotriazol-DCC/HOBT) und unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel bereitet man ausgehend von Pyrrolidin und (2S,3aS,7aS)-1-tert.-Butyloxycarbonylperhydroindol-2-carbonsäure das erwartete Produkt, welches durch Kristallisa tion aus Ethylacetat gereinigt wird.
  • Schmelzpunkt: 149ºC
    • Stufe B: (2S,3aS,7aS)-2-[(Pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-perhydroindol
  • Man löst 30 mMol der in der Stufe A beschriebenen Verbindung in 100 ml Ethylacetat. Unter Beibehaltung einer Temperatur von 20ºC leitet man einen Strom von Chlorwasserstoff ein und rührt während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser auf. Man filtriert die unlöslichen Anteile ab und engt das Filtrat nach dem Alkalischstellen durch Zugabe von Natriumbicarbonat zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand schließlich nacheinander mit 100 ml Ethanol, 100 ml Dichlorinethan und dann 100 ml Ethylether auf. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Abfiltrieren der Salze und dem Eindampfen.
  • Schmelzpunkt: 83ºC
    • Stufe C: (2S,3aS,7aS)-1-{(1R,2R)-[2-(4-Fluorphenyl)-cycloprop-1-yl]-carbonyl}- 2-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-perhydroindol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der in der Stufe A beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung der in der Stufe B beschriebenen Verbindung und der in dem Herstellungsbeispiel A beschriebenen Säure.
  • Man reinigt das Produkt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (97/3) als Elutionsmittel.
  • Schmelzpunkt: 154ºC
  • Drehwert: [α]D²² = 127,5º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
  • Man bereitet die Verbindungen der Beispiele 2 bis 8 nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte.
    • Beispiel 2: (3S)-2-{(1R,2R)-[2-(4-Fluorphenyl)-cycloprop-1-yl]-carbonyl}- 3-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan
  • Schmelzpunkt: 195ºC
  • Drehwert: [α]D²² = 132,5º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 3: (2S,3aS,7aS)-1-{(1R,2R)-[2-(2-Thienyl)-cycloprop-1-yl]-car bonyl}-2-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-perhydroindol
  • Schmelzpunkt: 157ºC
  • Drehwert: [α]D²³ = 125,3º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 4: (3S)-2-{(1R,2R)-[2-(2-Thienyl)-cycloprop-1-yl]-carbonyl}-3- [(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan
  • Schmelzpunkt: 158ºC
  • Drehwert: [α]D²² = -130,5º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 5: (2S,3aS,7aS)-1-{(1R, 2R)-[2-(3-Trifluormethylphenyl)-cycloprop-1-yl]-carbonyl}-2-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-perhydroindol
  • Schmelzpunkt: 208ºC
  • Drehwert: [α]D²² = -130,6º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 6: (3S)-2-{(1R,2R)-[2-(3-Trifluormethylphenyl)-cycloprop-1-yl]- carbonyl}-3-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.2]- octan
  • Schmelzpunkt: 154ºC
  • Drehwert: [α]D²² = 129,5º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 7: (2S,3aS,7aS)-1-{(1R,2R)-[2-(4-Methylphenyl)-cycloprop-1-yl]- carbonyl}-2-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-perhydroindol
  • Schmelzpunkt: 142ºC Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 8: (3S)-2-{(1R,2R)-[2-(4-Methogyphenyl)-cycloprop-1-yl]-carbonyl}- 3-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan
  • Schmelzpunkt: 212ºC Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 9: (3S)-2-[trans-(2-Benzylcycloprop-1-yl)-carbonyl]-3-[(pyrrolidin- 1-yl)-carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan, α-Isomeres und Beispiel 10: (3S)-2-[trans-(2-Benzylcycloprop-1-yl)-carbonyl]-3-[(pyrrolidin- 1-yl)-carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan, β-Isomeres
  • Man trennt die α- und β-Isomeren säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (50/50) als Elutionsmittel.
    • Beispiel 9:
  • Drehwert: [α]D²² = +27,9º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 10:
  • Drehwert: [α]D²² = 28,2º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 11: (2S,3aS,7aS)-1-[cis-(2-Benzylcycloprop-1-yl)-carbonyl]-2- [(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-perhydroindol, α-Isomeres und Beispiel 12: (2S,3aS,7aS)-1-[cis-(2-Benzylcycloprop-1-yl)-carbonyl]-2- [(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-perhydroindol, β-Isomeres
  • Man trennt die α- und β-Isomeren säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5) als Elu tionsmittel.
    • Beispiel 11:
  • Schmelzpunkt: 145ºC
  • Drehwert: [α]D²² = -473º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 12: Öl
  • Drehwert: [α]D²² = 21,6º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 13: (2S,3aS,7aS)-1-[trans-(2-Benzylcycloprop-1-yl)-carbonyl]-2- [(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-perhydroindol, α-Isomeres und Beispiel 14: (2S,3aS,7aS)-1-[trans-(2-Benzylcycloprop-1-yl)-carbonyl]-2- [(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-perhydroindol, β-Isomeres
  • Man trennt die α- und β-Isomeren säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (50/50) als Elutionsmittel.
    • Beispiel 13: Öl
  • Drehwert: [α]D²² = +37,5º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
    • Beispiel 14: Öl
  • Drehwert: [α]D²² = 14,2º (C = 1%, CH&sub2;Cl&sub2;) Mikroelementaranalyse:
    • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate Beispiel 15: Messung der anti-Prolyl-Endopeptidase-wirkung
  • Man wendet die Methode von YOSHIMOTO und TSURU an (Agr. Biol. Chem., 42 (1978), 2417). Man isoliert die Prolyl-Endopeptidase aus Flavobacterium meningosepticum und setzt als Enzymsubstrat Z-Gly-Pro-p-Nitroanilin ein.
  • Man inkubiert eine Mischung aus 0,1 M Phosphatpuffer (pH = 7; 0,99 ml), 2 M des Substrats (0,25 ml) und eine Lösung der zu untersuchenden inhibierenden Verbindung (0,01 ml) während 5 Minuten bei 37ºC. Dann gibt man 0,1 ml einer Prolyl- Endopeptidase-Lösung (0,5 E/ml) zu und beläßt die Mischung während 10 Minuten bei 37ºC. Man unterbricht die enzymatische Reaktion durch Zugabe von 2 ml einer 1 M Triton X-100 Acetatpuffer-Lösung (pH = 4). Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur mißt man die Extinktion bei 410 nm.
  • Man führt eine Kontrollmessung durch unter Ersatz der Lösung der zu untersuchenden Verbindung durch das gleiche Volumen des Phosphatpuffers. Man berechnet den Prozentsatz der Inhibierung des Enzyms ausgehend von dieser Kontrollmessung. Man bestimmt für jede untersuchte Verbindung die Konzentration, die die Prolyl-Endopeptidase um 50% inhibiert (IC&sub5;&sub0;).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit zwei Vergleichsprodukten verglichen, die für ihre starke inhibierende Wirkung auf Prolyl-Endopeptidase und ursprünglich für diesen Zweck beschrieben worden sind, nämlich: (S)-1-[N-4- Chlorbenzylsuccinamoyl]-pyrrolidin-2-carbaldehyd (EP 345 428), die nachfolgend als ONO bezeichnet wird, und N-(4-Phenylbutanoyl)-L-thiaproplylpyrrolidinimid (Beispiel 3: EP 321 956), die nachfolgend als ZERIA bezeichnet wird).
  • Die erfindungsgemäßen Derivate üben eine starke inhibierende Wirkung auf Prolyl-Endopeptidase aus, die größer ist als die der Vergleichsverbindungen, wie aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht, in der die IC&sub5;&sub0;-Werte angegeben sind:
  • ZERIA 5,4 · 10&supmin;&sup7; M
  • ONO 5,7 · 10&supmin;&sup7; M
  • Beispiel 1 1,4 · 10&supmin;&sup8; M
  • Beispiel 2 4 · 10&supmin;&sup8; M
  • Beispiel 3 1,4 · 10&supmin;&sup8; M
  • Beispiel 6 3,0 · 10&supmin;&sup9; M
    • Beispiel 16: Inhibierung der Prolyl-Endopeptidase
  • Die Messung der Inhibierung der Prolyl-Endopeptidase erfolgt in vitro und in vivo in der Gehirnrinde von Ratten mit Hilfe eines Substrats, welches ähnlich dem eines Peptids ist, das natürlich durch Prolyl-Endopeptidase gespalten wird, nämlich Thyreotropin-Releasing-Hormon (TRH).
  • Man bereitet einen Extrakt der Gehirnrinde durch Vermahlen des Gewebes in einem Phosphatpuffer (NaH&sub2;PO&sub4; 25 mM; DTT 2 mM; EDTA-2K 0,5 mM), der in einer Menge von 5 ml/g eingesetzt wird.
  • Nach dem Zentrifugieren inkubiert man 200 ul der überstehenden Flüssigkeit während 15 Minuten bei 37ºC in einem Endvolumen von 2,1 ml, wonach man 250 ul des Substrats (TRH-p-Nitroanilin) zusetzt und erneut während 20 Minuten inkubiert, wonach man sofort die Extinktion bei 410 nm mißt.
  • Das untersuchte Produkt wird vor der ersten Inkubierung zu dem Gehirnrindenextrakt zugegeben (Bestimmung der IC&sub5;&sub0;-Werte in vitro) oder 30 Minuten vor der Herstellung des Gewebeextrakts auf intraperitonealem Wege verabreicht.
  • Bei diesen Untersuchungsbedingungen inhibieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die Prolyl-Endopeptidase der Gehirnrinde von Ratten sowohl in vitro als auch nach der Verabreichung in vivo in starkem Maße. Diese Wirkung ist deutlich stärker als die der Vergleichsverbindungen.
    • Beispiel 17: Wirkungsdauer
  • Die Wirkungsdauer der Verbindungen bezüglich der in vivo-Inhibierung der Prolyl-Endopeptidase in der Gehirnrinde von Ratten wird nach der gleichen Methodik wie der des Beispiels 16 abgeschätzt, indem man auf intraperitonealem Wege die zu untersuchenden Verbindungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten vor der Herstellung des Gewebeextrakts verabreicht, die Zeitdauer, bei der die inhibierende Wirkung 50% des Maximalwerts erreicht hat (nach 30 Minuten gemessen) wird dann berechnet (t1/2).
  • In gleicher Weise wird die orale biologische Verfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch abgeschätzt, daß man sie auf intraperitonealem oder oralem Wege 30 Minuten oder 60 Minuten vor der Messung der inhibierenden Wir kung verabreicht. Der Index der oralem biologischen Verfügbarkeit (IBO) wurde dadurch bestimmt, daß man die nach der oralen Verabreichung bestimmte: inhibierende Wirkung (%) durch die nach der intraperitonealen Verabreichung gemessene dividiert. Die wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindungen üben ihre Wirkung während einer wesentlich längeren Wirkungsdauer auf das Gehirn aus als die der Vergleichsverbindungen bei einer deutlich besseren oralen biologischen Verfügbarkeit, was ihr therapeutisches Interesse in starkem Maße unterstreicht.
    • Pharmazeutische Zubereitung Beispiel 18: Tabletten: Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg
  • Verbindung von Beispiel 1 10 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g
  • Getreidestärke 10 g
  • Lactose 100 g
  • Magnesiumstearat 3 g
  • Talkum 3 g

Claims (14)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
A zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die es gebunden ist, einen der folgenden Heterocyclen darstellt:
B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, einen der folgenden Heterocyclen darstellt:
in denen R&sub1; oder R'&sub1;, die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder gemeinsam eine Oxogruppe bedeuten,
n 1, 2, 3 oder 4 darstellt und
R - eine Phenylgruppe, die durch mindestens ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Cyanogruppe, Carboxygruppe oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
- eine Benzylgruppe,
- eine Thienylgruppe oder
- eine Pyridylgruppe
darstellt,
deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die es gebunden ist, einen 2-Azabicyclo- [2.2.2]octan-Ring darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin A zusammen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an die es gebunden ist, einen Perhydroindolring darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin B zusammen mit dem Stickstoffatom, an das es gebunden ist, einen Pyrrolidinring darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Phenylgruppe darstellt, die durch mindestens ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxygruppe, Trifluormethylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, Cyanogrup pe, Carboxygruppe oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, deren Enantiomere. Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
6. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Benzylgruppe darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
7. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Thienylgruppe darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (2S,3aS,7aS)-1- {(1R,2R)-[2-(4-Fluorphenyl)-cycloprop-1-yl]-carbonyl}-2-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-perhydroindol.
9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (3S)-2-{(1R,2R)-[2-(4- Fluorphenyl)-cycloprop-1-yl]-carbonyl}-3-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-2-azabicyclo[2.2.2]octan.
10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (3S)-2-{(1R,2R)-[2-(3- Trifluormethylphenyl)-cycloprop-1-yl]-carbonyl}-3-[(pyrrolidin-1-yl)-carbonyl]-2- azabicyclo[2.2.2]octan.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel (II), die man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Trennungsmethoden in die Isomeren aufgetrennt hat:
in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine Benzyloxygruppe darstellt,
mit einem Amin der Formel (III) (das man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt hat):
in der B die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, nach einer Peptidkupplungstechnik umsetzt
zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
in der A, B und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher man mit Hilfe einer klassischen Schutzgruppenabspaltungstechnik die Schutzgruppe abspaltet,
zur Bildung des Amins der Formel (V):
in der A und B die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man mit einer Säure der Formel (VI) umsetzt, die man gegebenenfalls zuvor mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt hat:
in der R und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines klassischen Kupplungsmittels für die Peptidsynthese umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I), welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt und erforderlichenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Additionssalze überführt.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel (VII), die man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt hat:
in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
mit einem Säurechlorid der Formel (VIII), das man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt hat:
in der R und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
in der A, R und n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einem Amin der Formel (III) (welches man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt hat):
in der B die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Hilfe einer klassischen Peptidkupplungstechnik umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (I), welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt und erforderlichenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Additionssalze überführt.
13. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
14. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 13 enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 10, geeignet als Inhibitoren der Prolyl-endopeptidase bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen und Erkenntnisstörungen und Störungen des Nervenverhaltens als Folge von Depression, Angst, Altern und akuten oder chronischen degenerativen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie die Alzheimersche Krankheit, die Picksche Krankheit, die Korsakoff-Krankheit, Gehirngefäßvorfällen, Rückenmarktraumata oder amyotrophische Lateralsklerose.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19616509A1 (de) 1996-04-25 1998-01-15 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Immunsuppressiva
FR2748026B1 (fr) * 1996-04-26 1998-06-05 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
ATE462432T1 (de) 2003-05-05 2010-04-15 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
JP2007509898A (ja) 2003-11-03 2007-04-19 プロビオドルグ エージー 神経障害治療に有用な組合せ
KR101099206B1 (ko) 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
CA2644010A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydroisoquinoline derivatives to enhance memory function
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
EP2091948B1 (de) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2021-12-21 Vivoryon Therapeutics N.V. Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (de) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Hemmer der glutaminylzyklase
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US9115082B2 (en) * 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1320734C (en) * 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
DE3786229T2 (de) * 1986-11-20 1993-10-07 Ono Pharmaceutical Co Prolinalderivate.
DE3742431A1 (de) * 1987-12-15 1989-07-13 Hoechst Ag Neue derivate cyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
JPH01250370A (ja) * 1987-12-23 1989-10-05 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規アミノ酸イミド誘導体、製法ならびに用途
FR2672598A1 (fr) * 1991-02-11 1992-08-14 Adir Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2681864B1 (fr) * 1991-09-27 1995-03-31 Adir Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

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Publication number Publication date
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