DD201782A5

DD201782A5 - Verfahren zur herstellung von octahydro-1-(omega-mercaptoalkanoyl)-1h-indol 2-carbonsaeure-verbindungen

Info

Publication number: DD201782A5
Application number: DD81233893A
Authority: DD
Inventors: Milton L Hoefle; George Bobowski
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1980-10-06
Filing date: 1981-10-05
Publication date: 1983-08-10
Also published as: US4350704A; EP0088341A1; DD202146A5; PH20330A; EP0088342A1; EP0088341B1; GR75355B

Abstract

Octahhydro-1-klein Omega- mercaptoalkanoyl)-1H-indol-2carbonsaeure- Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung von einer Octahydro-1H-indol-2-carbonsaeureverbindung mit einem Mercaptoalkansaeurehalogenid. Die erfindungsgemaessen Verbindungen, ihre Salze und daraus hergestellte Arzneimittel sind geeignet als Blutdruck senkende Mittel.

Description

Verfahren zur Herstellung von Octahydro-1.- fcj-ir.ercaptoalkanoyl)-1H-indol-2-carbonsäure-Verbindungen.

Anwendungsgebiet der Erfindung.:

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Octahydro-1 ~-(a>-mercaptoalka- ' noyl)-1 H-indol-2-carbonsäure-Verbindungen. Die so erhaltenen Verbindungen sind geeignet als Blutdruck senkende Mittel.

Ziel der Erfindung:

Das Ziel der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung neuer Blutdruck senkender Mittel zu entwickeln und dadurch neue wirksame Arzneimittel zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Octahydro-1 — {CO -mercaptoalkanoyl)^-•IH-indol-2-carbonsäure-Verbindungen der Formel

R₁ . COOR

\y '

J O U J J *4

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder die

O ' H Gruppe R₃-C- bedeutet, wobei R^ eine niedere Alkylgruppe, eine Heteroarylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, eine Phenylgruppe mit ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen ist und η 0 oder 1 bedeutet, sowie von pharmakologisch annehmbaren Salzen von Verbindungen, bei denen R ein Wasserstof f atom ist 'und/oderR^eine Heteroarylgruppe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen ist. Die Ausdrücke niedere -Alkyl- und niedere Alkoxygruppe umfassen gerad" oder verzweigtkettige Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

Bevorzugte Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden können sind Octahydro-1-fco-mercaptoalkanoyl)-TH-indol-2-carbonsäuren der Formel

Fi, COOH

und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R„ ein Wasserstoffatom oder

die Gruppe R₃-C- bedeutet, wobei R₃ eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Furyl·, Benzo (b) fury 1-, Thienyl-, Benzo (b) thienyl·-, Pyridyl- Chinolyl- oder Isochinolylgruppe und η 0 oder 1 ist.

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Weitere bevorzugt herstellbare Verbindungen sind Octa hydro- 1 -(3-mercaptopropanoyl)-1H-indol-2-carbonsäuren der Formel

R₁ COOH

und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Basen wobei R-j ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom oder die Gruppe

R3-C- ist und R, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet. Spezielle bevorzugte Verbindungen sind: Octahydro-1 -(3-mercaptopropanoyl-)1H-indol-2-carbonsäure; Octahydro-1 -(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-1H-indol-2-carbonsäure;

Octahydro-1 -[_ 3- (acetylthio) propanoyl/^T H-indol-2-carbonsäure;

Octahydro-1 -/~"3-(acetylthio) ^-methylpropanoyiy-IH-indol-2-carbonsäure und deren pharmakologisch verträgliche basische Salze.

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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen asymmetrische Kohlenstoffatome. Diese Kohlenstoff atome sind in def Formel I . durch Sternchen (*) ) gekennzeichnet. Weitere asymmetrische Kohlenstoffatome können in den niederen Alkylgruppen vorhanden sein. Die Verbindungen kommen als optische Isomere und Diastereoisomere oder Racemate und Gemische vor. Alle diese Formen fallen unter die Erfindung.

DieEinkristall-Röntgenanalyse des N-3-Brombenzoylderivats der 0ctahydro-iH-indol~2-carbonsäure, die als Ausgangssubstanz für das erfindungsgemäße Verfahren angewandt wird, hat gezeigt, daß die Bindung zwischen Cyclohexan und dem Pyrrolidinring in cis-Konfiguration vorliegt, wobei die Carbonsäuregrüppe des Pyrroliäinringes sich in cis-Stellung zu dem kondensierten Cyclohexanring befindet, d.h.

Ferner wurde Octahydro-lH-indol-2-carbonsäure über das *<-Phenyläthylarainsalz'des N-Benzoylderivats (in die Isomeren) aufgetrennt. Biologisch aktive Verbindungen sind entweder abgeleitet von der racemischen oder der linksdrehenden Form der Octahydro—:] H->indol--2'-carbon-^ säure. Optische Isomere oder Diastereoisomere, die von der Chiralität an den mit einem Sternchen markierten Zentren in de.K Formel I abgeleitet sind_/ und Racemate und deren Gemische liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung. Die S-Konfiguration an diesen Zentren ist bevorzugt.

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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in wasserfreier Form sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter Form vorliegen. Allgemein sind die hydratisierten und die mit pharmakologisch.verträglichen Lösungsmitteln solvatisierten Formen der wasserfreien oder nicht solvatisierten Form für die erfindungsgemäß vorgesehenen Zwecke äquivalent.

Die Verbindungen der Formel

0 B₁ "OR

in der R, R-, R-, und η die oben angebenene. Bedeutung haben, werden erfindungsgemäß hergestellt durch Umsetzung einer Octahydro-IH-indol-r-2—carbonsäureverbindung der Formel

COOR

(VI)

in der R die oben angegebenen Bedeutung hat mit einem

0 Ii

CJ-R3-C- M.ercaptoalkansäurehalogenid der Formel

0 ft

R₃-C-S-CCHA-CH-C-X (VII) 2 η ι,

in der R--, R^ und η die oben angebenene Bedeutung haben und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet^.in einem basischen Medium, Das basische Medium kann erhalten werden durch Anwendung von

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zwei Mol-Äquivalent der .Octahydro-1H-indol-2-carbonsäureverbindung oder besser durch Anwendung eines Überschüssen/einem tertiären organischen Amin wie Pyridin oder Triäthylamin, einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid, einem Alkalibicarbonat, einem Alkalicarbonat oder einer anderen anorganischen Base, die imstande ist, den während der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoff zu neutralisieren. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ungefähr 0⁰C bis zu ungefähr 45°C unter wasserfreien Bedingungen oder in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel für die Reaktion sind unter anderem Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Pyridin und Triäthylamin. Die Reaktion ist ziemlich schnell und ist üblicherweise in ungefähr einer halben bis zu vier Stunden vollständig abgelaufen.

Die Verbindungen, bei denen R₂ eine R₃-C- Gruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet, können erfindungsgemäß auch hergestellt werden durch Umsetzung eines Trimethylsilylesters einer Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure mit

O Il

einem CO-R.-.-C- Mercaptoalkansäurehalogenid (X) und anschließende. Hydrolyse des als Zwischenprodukt auftretenden Trimethylsilylesters zu. der freien Säure durch Behandlung mit Wasser,.Die erste Stufe des Verfahrens wird in einem keine Protonen enthaliEnden (nicht protnischen) Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform oder Acetonitril bei erhöhter Temperatur üblicherweise bei ungefähr 6O⁰C bis JOO⁰C, durchgeführt. Nach vollständiger Reaktion, d,h. nach ungefähr 1/2 bis 1 Stunde wird der entstandene Trimethylsilylester bei Raumtemperatur zur Bildung des gewünschten Produktes mit Wasser behandelt.

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Die Verbindungen, bei denen sowohl R als auch R_ Wasserstoffatome bedeuten und die die allgemeine Formel

R, COOH

H-S- CCH₃P_n-CH-C-N*^^ (viii)

besitzen, können erfindungsgeraäß auch hergestellt werden durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel

0 R₁ COOR R-C-S-CCHJ_h-CH-C-N"S

6 M

Is-—

wobei R_f R. , R-, und η die oben angegebene Bedeutung haben. Die Hydrolyse wird am günstigsten durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung mit einem Überschuß an einem Alkalihydroxid in wässrig-alkoholischer Lösung unter inerter Atmosphäre innerhalb von 5 Minuten bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur von unge-^ fähr 20⁰C bis ungefähr 80⁰C,

Die Verbindungen, bei denen R und^R- Wasserstoff atome bedeuten, können auch hergestellt werden durch Ammonolyse einer Verbindung der Formel

ft _?1 -COOH

R_r C-S-(CH₂>_n-C H-C

in der R^, R^ und η die oben angegebene Bedeutung haben. Die Ammonolyse wird am günstigsten bei Raumtemperatur in einem Alkohol durchgeführt, der mit gasförmigem Ammo-

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niak gesättigt ist. Die Reaktion erfordert üblicherweise 1 bis 24 Stunden.

Bei den oben angegebenen Verfahren können das Racemat oder eines der Enantiomeren als Ausgangssubstanz angewandt werden. Wenn das Racemat der Ausgangssubstanz bei der Synthese eingesetzt wird, können die erhaltenen Stereoisomeren durch übliche chromatographische oder fraktionierte Kristallisationsverfahren voneinander getrennt werden.

Verbindungen der Formel I, bei denen R„ die R-.-C-Gruppe ist, können alternativ auch hergestellt werden aus Verbindungen, bei denen R~ ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Behandlung der zuletzt genannten Verbindungen mit einem geeigneten Acylierungsraittel

R-3-CX , wobei X eine austretende Gruppe z.B. ein Cl- oder Br-Atom die Gruppe

jf oder f=\

ist in Gegenwart einer Base, z.B. von Alkalicarbonaten oder tertiären organischen Aminen in aprotischen Lösungsmitteln, ζ.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder chlorierten Kohlenwasserstoffen. Die Verbindungen können in Form der freien Säuren gereinigt oder als Salze mit ste.risch gehinderten organischen Aminen (z.B. Dicyclohexylamin oder tert.-Butylamin) isoliert werden.

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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bil- den(basische)Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen, die ebenfalls unter- die Erfindung fallen. Derartige Salze sind unter anderem die Ammoniumsalze, Alkalisalze wie Natrium-und Kaliumsalze, Erdalkalisalze wie, die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, z.B. Dicyclohexylamin oder Benzathin? Salze mit basischen Aminosäuren wie Arginin, Lysin und ähnlichen.Die pharmakologisch ·. verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl andere Salze, wie das Dicyclohexylaminsalz, ebenfalls geeignet sind, z.B, zur Isolierung,Reinigung oder Charakterisierung des Produktes.

Die Salze werden auf übliche Weise hergestellt durch Umsetzung des Produktes in Form der freien Säure mit ein·oder mehreren Äquivalent der entsprechenden Base, die das gewünschte Kation liefert, in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser und anschließende Entfernung des Wassers durch Gefriertrocknen,

Von den Verbindungen der Formel I, bei denen R-. eine Heteroarylgruppe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen ist

. . können auch die phar-

makologisch verträglichen Säureadditionssalze durch übliche Umsetzung mit äquivalenten Mengen von organischen oder anorganischen Säuren hergestellt werden, Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säuresalze sind die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure ₍ Fumarsäure,Essigsäure Äpfelsäure, Maleinsäure und Citronensäure,

Durch Einwirken des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma wird/, das Decapeptid Angiotensin I gebildet, Angiotensin I wird durch das Angiotensin-umwandelnde-Enzym (ACE) in das Octapeptid

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Angiotensin II umgewandelt. Die zuletzt genannte Verbindung ist eine wirksame Pressor-Substanz, die als ursächliches Agens: bei verschiedenen Formen von Hypertension (Bluthochdruck) bei verschiedenen Säugetierarten, z.B. Ratten und Hunden, beteiligt ist. Die erfindungsgemäß"herstellbaren Verbindungen greifen in die Renin-»· Angiotensin I -?· Angiotensin-II-Sequenz ein durch Hemmung des Angiotensin I- umwandelnden-Enzyms und vermindern oder verhindern die Bildung der Pressor-Substanz Angiotensin II und sind daher geeignet zur Verringerung oder Aufhebung von Bluthochdruck. So kann durch Verabreichung eines Mittels, das eine oder eine Kombination von Verbindungen der Formel I oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon enthält, die Hypertension bei der Säugetierart, die darunter leidet, überwunden werden. Eine einzige Dosis oder vorzugsweise zwei bis vier einzelne tägliche Dosen in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 100 mg pro kg und Tag, vorzugsweise ungefähr 1 bis 50 mg pro kg und Tag, ist geeignet, um den Blutdruck herabzusetzen. Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht. Parenterale Routen, wie die subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intraperitoneale Route können jedoch ebenfalls angewandt werden.

In der folgenden Tabelle ist die in-vitro-Aktivität von Verbindungen der Formel X ^;in einem Versuch zur Bestimmung der Hemmwirkung auf das Angiotensin -umwandelnde -Enzym angegeben _r der eine Modifikation des Tests ist, der angegeben wird von D, Cushman and H. Cheung, Biochemical Pharmacology, ££, 1637-1648 (1971) .

In-vitro-ACE-Bestimmung: Die Hemmwirkung auf das Angiotensin-umwandelnde-Enzvm (ACE) wird bestimmt durch Un-

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tersuchung von ACE in Meerschweinchenserum, in Gegenwart und Abwesenheit der Testverbinung. ACE aus dem .Meerschweinchenserum und die Testverbindungen wurden 10 Minuten inkubiert und anschließend das markierte Substrat H-Hippuryl-glycyl-glycin zugegeben. Nach 60 Minuten langer Inkubation bei 37⁰C wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,1 n. HClabgebrochen. ACE spaltet die Hippuryl-Clycyl-Bindung unter Bildung des Dipeptids Glycyl-glycin und

H-Hippursäure. Die H-Hippursäure wird dann mit Äthylacetat extrahiert und die ACE-Hemmung einer Probe berechnet auf der Basis der gebildeten H-Hippursäure.

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Ο β •.Η

X O

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H ΐΗ

Ill I I I I I

οοοοοοοο

X	X	X	X	X	X	X	χ;
co	ϊ—		r-		VD		ο

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CN	O	O	O	O	O
Λ ·:	U	U	U		U
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H!

η ro το η ro

53 W K SJ K UUUOU

LO	53	53	to
K			53
CN			CN
U		U

"· Tabelle

Aktivität' der V'erbihüühg'eh' nach Formel X

R	. .. ... h ...	^R2.	Diastereoisomer	A A A	IC₅ Molar	Konz .

H H H	CH₃. CH₃ CH	CH₃CH₂CO (CH₃)₃CCO	dl, dl, dl,		5,2 χ 1 ,7 χ 9,6 χ	10-⁸ ΙΟ"⁷ ΙΟ"⁷
H H	j H H	(CH₃)₃CCO CH₃CO	dl 1	A	5,8 χ 4,8 χ	10"⁸ 10-⁷
H	H	H	1	A	6,4 χ	10-⁹
H	CH_	H	1,	5,2 χ
H	CH₀	PhCO	1,	5,4 χ	10-⁷

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Die IC,-,, ist die molare Konzentration der Verbindung, die 50 % der Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II hemmt. '

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können zur Senkung des Blutdrucks angewandt werden in Form von Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Verabreichung oder in sterilen Lösungen oder Suspensionen zurparenteraler Verabreichung. Ungefähr 10 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I oder pharmakologisch verträgliche Salze davon verden mit einem pharmakologisch verträglichen Träger vermischt, der Excipientien, Bindemittel, Konservierungsmittel _r Stabilisatoren, Aromastoffe usw, enthalten kann, entsprechend üblichen pharmazeutischen Verfahren, Die Menge an Wirkstoff in diesen Mitteln oder Zubereitungen ist so, daß eine geeignete Dosis in dem angegebenen Bereich erhalten werden kann, Beispiele für

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inerte Bestandteile, die in Tabletten, Kapseln und ähnliches eingebaut werden können, sind: Bindemittel wie Gummitraganth, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Excipientien wie Dicalciumphosphat; den Zerfall erleichternde Mittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und ähnliches; Gleitmittel wie Magnesiumstearat; Süßmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin; Aromastoffe wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosiseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den oben angegebenen Substanzen einen flüssigen Träger wie ein Fettöl enthalten. Verschiedene andere Substanzen können als Überzugsmittel oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Z.B. können Tabletten mit Schellack und/oder Zucker überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Saccharose als Süßmittel, Methyl-·und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff wie Kirsch-oder Orangenaroma enthalten.

Sterile Mittel zur Injektion können nach üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden durch Lösen, oder Suspendieren des Wirkstoffs in einem Träger wie Wasser zur Injektion, einem natürlichen pflanzlichen öl wie Sesamöl, Kokosnußöl_f Erdnußöl, Baumwollsamenöl usw. oder einem synthetischen fettartigen Trä-^ ger wie Äthyloleat oder ähnlichen. Puffer._f Konservierungs^ stoffe_f-Antioxidantien und ähnliches können je nach Bedarf zugesetzt werden.

Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

(2*£, 3aß, 7aß)-Octahydro-1-/3-(acetylthio)-propanoyl7-1H-indol-2-carbonsäure-äthylester. Eine Lösung von 4,2 g (0,025 mol) 3-(Acetylthio)-propanoyl-chlorid in 10 ml Dichlor-methan wurde innerhalb von 2 0 min unter Rühren zu einem Gemisch von 4,9 g (0,025 mol) racemischem (2°^, 3aß, 7aß)-Octahydro- 1H-indol-2-carbonsäure'-äthylester und 4,0 g Natriumbicarbonat in 4 0 ml Wasser und 90 ml Dichlormethan bei 5 bis 10 ⁰C unter Kühlen zugegeben. Nach 40 min. wurden die beiden Phasen getrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die'vereinigten organischen Auszüge wurden, zuerst mit verdünnter Schwefelsäure (0,01 n), dann mit Natriumbicarbonat (0,01 n) und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Man erhielt 5,8 g einer viskosen fatblosen Flüssigkeit, Kp 245-247⁰C (1001,5 mbar (753 mm)), IR (Film): 1745 (Ester C=O), 1690 (S-Acetyl C=O), 1643 cm (Amid C=O), Dünnschichtchromatographie (TlC) (2:1 Acetonitril-Methanol/Si0₂),einziger Punkt, R_f 0,3.

Analyse berechnet für C-gH^^

C 58,70, H 7>70, N 4,28 gefunden: C 58,17, H 7,69, N. 4,00

Der als Ausgangssubstanz in Beispiel 1 verwendete (2<*, 3aß, 7aß)-Octahydro--1 H-indol-2-carbonsäure--äthyl-· ester wurde folgendermaßen hergestellt; Eine Lösung von 100 g (0,53 mol) Inäol--2<--carbonsäure-äthylester in 1000 ml absolutem A"thanol und 32 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde über 4,0 g (10 %J Rhodium auf Aktivkohle mit Hilfe einer Parr-Hydriervorrichtung hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte(22,3 h)

-233893 λ

Der Katalysator wurde abfiltriert und das Hydrat im Vakuum eingedampft. Der sirupartige Rückstand wurde in Eiswasser gelöst und die Lösung zunächst mit Kaliumcarbonat neutralisiert und dann mit Raliumbicarbonat alkalisch gemacht. Das sich abscheidende ölartige Produkt wurde mit 3 00 ml Diäthyläther extrahiert und die wässrige Schicht mit weiteren 300 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 78,5 g (2¹X, 3aß, 7aß)-Octahydro-IH-indol-2-carbonsäure-äthylester als nahezu farbloses öl hoher Reinheit, Die ursprüngliche wässrige Schicht wurde mit wässrigem Natriumclorid gesättigt und zweimal mit 150 ml Äthyl-' acetat extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt weitere 6,5 g Produkt.

IR (Film): 3450, 3300 (NH), 1732 cm"¹ (Ester C=O).

25 .

η = 1,4767, Das Produkt war ausreichend rein, um direkt

für das obige Beispiel angewandt zu werden, Beispiel· 2 ·

(2<^, 3aß_f 7aß)-Octahydro-^-(3-^nercaptopropanoyl)-1H-^ indol-2-carbonsäure,

Eine Suspension von 2,0 g (2°^i 3aß, 7aß) -Octahydro-· 1 -/3- (acetylthio) propanoyl/-] H-^-indol-2-carbonsäureäthylester in 10 ml 10 %-iger wässriger Natriumhydroxidlösung wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die entstandene Lösung wurde durch Zugabe von Eisessig bis zu pH 6,0 angesäuert. Der entstandene gummiartige Niederschlag .wurde zwei mal mit 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit gesättigter Natrium-

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unter Stickstoff eingedampft. Beim Verreiben des Rückstandes mit warmen Acetonitril und Kühlen erhielt man 1,6g Produkt. Fp 143-144⁰C. Eine sehr reine Probe wurde erhalten durch Umkristallisieren aus Acetonitril; Fp 145-146⁰C, IR (KBr): 2615 (SH); 1735 (COOH); 1597 cm"¹ (Amid C=O).

Analyse berechnet für C₁-H₁

C 56,02, H 7,44, N 5,44 gefunden: C 56,33, H 7,46, N 5,43.

Beispiel 3

3aß, 7aß) -Octahydro-1 -/3- (acetylthio) propanoyl/-1H-indol-2-carbonsäure.

(a) 4,2 g-(0,025 mol) 3--(Acetylthio)propanoyl-chlorid wurden bei -5 bis 0⁰C unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 4,2 g (0,025 mol) (2«^, 3aß, 7aß)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und 6,0 g Kalium-bicarbonat in 3 0 ml Wasser zugetropft. Die entstandene Lösung wurde weitere 4.5 min bei 0⁰C gerührt und anschließend 2 η Schwefelsäure bis pH 3,5 zugegeben. Das ölige Produkt wurde in 150 ml Diäthyläther gelöst"*:und die wässrige Schicht mit weiteren 150 ml Äther axtrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ungefähr 4 0 ml eingedampft. -Beim Abkühlen erhielt man 2,4g weiße Kristalle hoher Reinheit. Fp 103-104⁰C. Beim Einengen des Filtrats nach Verdünnen mit warmen Isopropyläther erhielt man weitere 2,9 g des Produktes. Fp 103-104⁰C, Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man eine andere kristalline Form. Fp 131-133°C. IR (KBr): 1742 (CO₂H); 1Θ89 (S-Acetyl C=O); 1648, 1592 cnT¹ (Amid C=O),

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Analyse berechnet für Cj₄H₂₁₄

C 56,17, H 7,07, N 4,68 gefunden: C 56,41, H 6,94, N 4,60.

Die (2c^, 3aß, 7äß)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure, die als Ausgangssubstanz angewandt wurde, kann hergestellt werden durch Hydrolyse des in Beispiel 1 hergestellten Äthylesters. So wurde eine Lösung von 2,0 g (0,01 mol) (2»L, 3aß, 7aß)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure-äthylester in 25 ml 15 %-iger Salzsäure 4 hunter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum zum Trocknen eingedampft. Der weißliche Rückstand wurde aus Acetonitril-Äthylacetat (3:1) umkristallisiert. Man erhielt 1,7 g analytisch reines Produkt als Hydrochlorid. Fp 186-187°C (Zers.), Beim Einengen des Filtrats auf ein geringes Volumen und Kühlen erhielt man weitere 0,2 g Produkt, Fp 184-r-186⁰C,

Die freie Säure wurde erhalten durch Lösen von 1,2 g des Hydroclorxdsalzes in 10 ml Wasser und Zugabe von 2 η Natriumhydroxidlösung bis pH 6,5. Die entstandene Lösung wurde unter verminderten Druck in einem Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 3 5^CC zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Acetonitril unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Die Lösung wurde auf ungefähr 10 ml eingeengt und gekühlt. Man erhielt 0,5 g; Fp 239^24O⁰C (Zers.). TlC (MeOH-CH₃CN/SiO₂) ₍ einziger Punkt: R_f 0_f4,

Analyse berechnet für CnH₁₅₂

C 63_f88₍ H-8,94, N 8,28 gefunden: C 64,13, H 8,83, N 8,17.

(b) (2oC, 3aß, 7aß) ^Octahydro-1 -/5-(acetylthio) -propanoyl/-1H-^indol-2-*-carbonsäure kann auch folgendermaßen hergestellt werden: Ein Gemisch von 3_f0 g (0,0177 mol)'

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£·, 3aß, 7aß)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure, 3,0 g (0,0186 mol) Hexamethyldisilazan und einem Tropfen Chlortrimethylsilan in 10 ml Acetonitril wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die enstandene Lösung wurde im Eisbad gekühlt und eine Lösung von 2,9 g (0,0177 mol) 3-(Acetythio)-propanoylchlorid in 5 ml Acetonitril zugetropft. 15 ml Acetonitril und flüchtige Anteile wurden bei Atmosphärendruck abdestilliert. Die Lösung wurde gekühlt und 0,35 ml Wasser zugegeben und das Gemisch 5 min unter'Rückflußerhitzt, Die Lösung.wurde gekühlt und filtriert und dann unter vermindertem.Druck eingeengt, um verbliebene Lösungsmittel zu entfernen. Man erhielt ein öl, das sich beim Stehen verfestigte- Der Rückstand wurde in 60 ml siedendem Xthylacetat gelöst. Die Lösung wurde filtriert und gekühlt. Man erhielt 3,0 g des Produktes. Fp 131-133⁰C.

Beispiel' 4

(2o6, 3aß, 7aß) -Octahydro-1-/3- (acetylthio) -2-methylpropanoyl7"~3H-indol~2^carbonsäu:re*-äthylester.

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde (2^*-, 3aß, 7aß) -Octahydro-I -^3·*· (acetylthio)'-^methylpropanoyl/-1H-indol-2--carbonsäure-^äthylester hergestellt aus (2oC, 3aß, 7aß) -Octahydro-1 H^indol-^-2 ^-carbonsäureäthylester und 3^(Acetylthio)^2-methylpropanoylchlorid, Das Produkt war. ein viskoses öl, Kp 263,6⁰C (995 mbar (748 mmHg)). IR (Film); J742 (Ester C=O), 1690 (S-Acetyl C=O), 1640 cm"¹ (Amid C=O). TlC (Acetonitril/SiO^ einziger Punkt R_f 0,6.

Analyse berechnet für C^tUyNO^S;

C 59,81, H 7,97, N 4,10 gefunden: C 59,55, H 7,86, N 4,04,

23 3 89 3

Beispiel 5A

, 3aß, 7aß) -Ocathydro-l -/3- (acetylthio) -2-methylτ pronaoyl/-1H-indol-2-carbonsäure, Diastereoisomer A. Eine Lösung von 2,05 g ( 0,01 mol) (2<*-_t 3aß, 7aß)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure-hydrochlorid in 15 ml wasserfreiem Pyridin wurde bei O⁰C gerührt, während 1,81 g (0,01 mol) 3-(Acetylthio)~2-methylpropanoylchlorid innerhalb von 10 min zugetropft wurden. Es wurde weitere 2 h gerührt und dann die Lösung durch langsme Zugabe von 15 %-iger Schwefelsäure auf pH 3,5 gebracht. Der entstandene Niederschlag wurde in 100 ml Diäthyläther gelöst und die wässrige Phase mit weiteren 100 ml Äther axtrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann auf 15 ml eingeengt. Nachdem das Gemisch über Nacht gestanden hatte/ wurden 1,4 g weiße Kristalle abfiltriert, Fp 165-167⁰C, Beim Umkristallisieren aus Cyclohexan-Äthylacetat (1 : 1) erhielt man 0,9 g hoch reines Diaste reoisomer A; Fp 168,5-170⁰C, IR (KBr): 1742 (COOH), 1689 (S-Acetyl C=O), 1648, 1592 cm"¹ (Amid C=O),

Analyse berechnet für C.^H-^^

C 57,49, H 7,40, N 4,47 gefunden; C 57,33, H 7,15, N.4,36.

Beispiel 5B

3aß, 7aß) -Ocathydro-^1 -/3V (acetylthio) -methylpropanoyl7-^iH-indol-2-carbonsäure, Diastereoisomer B,

Nachdem das Diastereoisomer A ;wie in Beispiel 5A angegeben, abfiltriert war, wurden 20 ml Isopropyläther zu dem

23 1 8 Q ^ '/

β» α ϋ y j j &§

- 22 -

ursprünglichen Filtrat gegeben und die Lösung auf 15 ml eingeengt. Nach Kühlen wurden 0,7 g weiteres Produkt, Fp 135-137⁰C, erhalten. Durch wiederholte fraktionierte Kristallisation abwechselnd aus Hexan und Äthylacetat erhielt man eine reine Probe des Diastereoisomers B als weißen Feststoff. Fp 151-153°C.

Beispiel' '6A

(2*·, 3aß, 7aß)~Octahydro-1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-1H-indol-2'-carbonsäure, Diastereoisomer A. 1,0 g (2OC, 3aß, 7aß)-Octahydro-I-/3-(acetylthio)-2-methylpropanoyl7~1H~indol-2-carbonsäure (Diastereoiso·^ mer A) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtempe^ra' .türen 5 η Ammoniak in Methanol gelöst. Die Lösung wurde 2,5 h gerührt und das Lösungsmittel unter verminderten Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit 10 %*-iger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und in A'thyl'acetat extrahiert. Beim Trocknen (Magnesiumsulfat) und Einengen der organischen Schicht erhielt man das Diastereoisomer A des gewünschten Produktes, das durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt wurde. Das reine A--Isomer besaß einen Schmelzpunkt von 155-156°C,

Beispiel" 6B

3aß, 7aß) -^Octahydro-1 - (S-mercapto-^methylpropanoyl)-^IH-^indol—2-carbonsäure, Diastereoisomer B.

Nach/Üem Verfahren des Beispiels 5B erhielt man das Diastereoisomer B von (20C₇ 3aß, 7aß) -Octahydro-^ (S-mercapto-^-methylpropanoyl) --1 H-indol-^-2-carbonsäure als weißen Feststoff, Fp 141-142°C.

Salze

Natrium .

5 mg (2-X-, 3aß, 7aß)-Octahydro-1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-IH-indol-2-carbonsäure wurden in einer Lösung von 2,5 ml Wasser und einer äquivalenten Menge 1 η Natriumhydroxid geJLöst. Die Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei man das Natriumsalz erhielt.

Magnesium

[2<Xr 3aß, 7aß)-Octahydro-1-(3-mercapto~2-methylpropanoyl)-]H-indol^2-carbonsäure (5mg), 4 9,5 mg Magnesiumoxid und 10 ml Wasser wurden unter leichte Erwärmen bis zur vollständigen Lösung gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Gefriertrocknen entfernt, wobei man das Magensiumsalz'erhielt,

Calcium

5 mg (2oL, 3aß'; 7aß) ^Octahydro-] -^ (3-mercapto-2-methylpropanoyl) -3H--indol-r2^carbonsäure wurden in einem Gemisch von 91 mg Calciumhydroxid und 10 ml Wasser gelöst und die Lösung gefriergetrocknet ₍ wobei man das Calciumsalz erhielt,

Kalium

5 mg [2OC₇ 3aß_f 7aß).τ-Octahydro-^i -^(3-raercapto^2T-methylpropanoyl) 1 H-indol-^-2-carbonsäure wurden in einem Gemisch aus einer äquivalenten Menge Kaliumbicarbonat und Wasser (10 ml) gelöst und gefriergetrocknet, wobei man das Kaliumsalz erhielt.

233893 A

Beispiel 7

3aß_f 7aß)-Octahydro-]-^3-(acetylthio)-propanoyl7-"3H^indol-2-carbonsäure,

Nach dem in Beispiel 3 angegebenen Alternativverfah ren wurde (1)^(2^6, 3aß_f 7aß) r>Octahydro-3H-indol-2-carbonsäure umgewandelt in (1)-(2=<._? 3aß₍ 7aß)-Octahydro-] -/3- (acetylthio)propanoyl7~^H-indol'--2-carbon säure. Fp ]]0^]2°C, /S. 7^³= -5],0° (c=1 , Methanol)

—· ~ D

Die Auftrennung der Aminosäure ist unten in Heimspiel ]5 beschrieben unter der Überschrift "Auf^ trennung von Octahydro-]H^indol^-2-carbonsäure".

Beispiel 8

3aß, 7aß) -^Octahydro-J ^(3-^mercaptopropanoyl) ]H-indol-2-carbonsäure.

Nach dem in Beispiel 6 angegebenen Verfahren wurde (I)-(2^i₇ 3aß, 7aß)-Octahydro-]-/3-(acetylthio)-propanoyl/-]H—indol-2-carbonsäure umgewandelt in (15 3aß, 7aß) — Octahydro--J — (3^-mercaptopropanoyl) -1 H-indol 2-carbonsäure, Fp ]68,5-170°C, A^V^³= -68,5° (c=l , Methanol). .

Beispiel 9

3aß, 7aß)^Octahydro-]-/3-(2,2-dimethylpropanoylthio) -2-methylpropanoyl/T-.] H^indolT2-^carbonsäure, Ein Gemisch von 2_f44 g 2,2-Dimethylpropansäure_f ]_f]'-Carbonyldiimidazol und 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde hergestellt und ] h bei Raumtemperatur gerührt bis die Gasentwicklung aufhörte. Eine Lösung von racemischer (2o^ 3aß, 7aß)-Octahydro-]-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-]H-indol-2-carbonsäure (Diastereoiso-: mer A) und 2,05 g Tri-äthylamin in 20 ml Dimethylformamid wurden anschließend zugegeben und das Gemisch 18h

233893 4

bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verminderten Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft _f wobei man das gewünschte Produkt erhielt. Dieses wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetet gereinigt. Fp 334-136⁰C.

Beispiel -10

(236, 3aß, 7aß)-Octahydro-I-/3-· (benzoylthio)-2-methylpropanoyl7~3.H-indol-2-carbonsäure' (Diastereoisomer A).

tert^Butylamin^Salz,

Nach dem Verfahren des Beispiels 9, jedoch unter Verwendung von Benzoesäure anstelle von 2,2-Dimethylpropansäure erhielt man racemische (2=c, 3aß, 7aß)-Octahydro-1-/3-(benzoylthio)-2-methylpropanoyl7-iH-indol-2-carbonsäure (Diastereoisomer A) als öl. Dieses wurde gereinigt durch Bildung eines Salzes mit tert.-Butylamin, das nach Umkristallisxeren aus Acetonitril bei 164-J66°C schmolz' (Zers,),

Beispiel' Λ Λ -

-, 3aß, 7aß)-Octahydro-:] -£3- (benzoylthio) --2-methylpropanoyl7^JH-indol-^2-^carbonsäure (Diastereoisomer A).

Eine Lösung von 1,8 g (I)-(2OC₇ 3aß, 7aß) Octahydro-jH-indol-2-carbonsäure und 2,5 g Pyridin in 20 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0 bis 5⁰C gekühlt und tropfen weise mit (1) -3-(Benzoylthio)-2-methylpropionylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde 2 h bei 0 bis 5°C gerührt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, mit 6 η Schwe

233

feisäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der teilweise kristalline Rückstand wurde mit Üthylacetat verrieben und zur Abtrennung des gewünschten Produktes filtriert. Dieses wurde gereinigt durch Umkristallisieren aus Äthylacetat, Fp 184,5 185,5°C, /Ζί~~/^⁵= -135,6° (c=1 , Methanol),

Beispiel· 12

(I)- (2Qd₇ 3aß, propanoyl)-1H-2-carbonsäure (Diastereoisomer A), Dicyclohexylamin-Salz, .

Nach dem Verfahren des Beispiels.. 6 _f aber unter Verwendung von (I)- (2<*-_f 3aß, 7aß) -Octahydro-1 -/3·^ (benzoylthio) -2-methylpropanoyl/-=-1 H-2^carbonsäure (Diastereoisomer A) anstelle von (2^ 3aß, 7aß)-Octahydro-1-· /3-(acetylthio) '-2-methylpropanoyl/- 1H^indol·^2-carbonsäure erhielt man (1)-(2»ς 3aß, 7aß)-Octahydro-1-(3-mercapto-2-methylpropanoy] ) -IH-^carbonsäure, Dieses Produkt wurde in Form des Dicyclohexylaminsalzes gereinigt; Fp 1 45-148°C, /IkVp³= -53^5° (c=1_f Methanol).

Beispiel- -13

3aß, 7aß)-Octahydro^1r-/3-(propanoylthio)-2-methylpropanoyl/-1H^indöl'-2-carbonsäure (Diastereoisomer A) , Nach dem Verfahren des Beispiels 9, aber unter Verwendung von Propionsäure anstelle von 2,2^Dimethylpropansäure erhielt man {2oL, 3aß_f 7aß) ^Octahydro-1-/3--(propanoyl) -2-methylpropanoyl/-1H- indol^ 2^carbonsäure (Diastereoisomer A), Fp 170-172°C nach Umkristallisieren aus Acetonitril,

233893 k

Auftrennung der Octahydro-1H-indol-2<-carbonsäure in die Isomeren.

Eine Lösung von 20,0.-g racemischer (2°6, 3aß, 7aß) Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure in 200 ml Wasser wurde im Eisbad gekühlt und tropfenweise innerhalb von 1,5 h gleichzeitig, aber getrennt, mit 14,4 ml Benzoy!chlorid und 120 ml 2 η Natriumhydroxidlösung behandelt, wobei der pH-Wert zwischen 6 und 8 gehalten wurde. Die Lösung wurde weitere 3 0 min gerührt und der pH-Wert mit 1 η Salzsäure auf 1,8 eingestellt. Es schied sich racemische N-Benzoyl-(2⁰^₇ 3aß, 7aß)^ octahydro-1H-indol--2^-carbonsäure-ab, die abfiltrieft wurde. Beim Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhielt man das reine Produkt, Fp 19J-193⁰C.

Diese Verbindung, 87,75 g, wurde zu einer Lösung von 38,9 g (1) -oC-phenyläthylamin in 700 ml Methanol unter Bildung einer Lösung· gegeben." Diese Lösung wurde mit 550 ml Äthylacetat verdünnt und mit Kristallen des (reinen Isomeren des) Salzes beimpft, Aus dem Gemisch begann das gewünschte Salz auszufallen. Nach 18h

gern Stehen bei 5⁰C zeigte das abfiltrierte Salz die folgenden Werte: Fp 212^215°C (ZersJ und /<7'p³= -49,4⁽ (c=.1, Methanol), Beim Umkristallisieren aus -einem 2 : 1 Gemisch aus Äthylacetat und Methanol erhielt man das Produkt mit dem gleichen Fp und Drehung,

Das linksdrehende Salz, 48,2 g, wurde in einem Gemisch von 884 ml Wasser und 353 ml Methanol suspendiert und mit verdünnter Salzsäure bis zu pH 2 angesäuert. Nach 15 min löste sich der ursprüngliche Feststoff und es

233

schied sich ein neuer Feststoff ab. Es wurden 430 ml Wasser zugegeben und die (1) -N-Benzoyl- [2⁰C₁ 3aß, 7aß)-octahydr.o-lH-indol-2-carbonsäure abfiltriert, Fp 169-171⁰C /öc_7^³= -51,4° (c=1 , Methanol),

Eine Suspension des (l)-Benzoats in 200 ml 6 η Salzsäure wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt, Die entstandene Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und gekühlt. Dann wurde ausgefallene Benzoesäure abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und der pH-Wert der wässrigen Schicht mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 6,5 eingestellt, Beim Einengen zur Trockne erhielt man einen Feststoff, der verrieben und mit wasserfreiem Äthanol extrahiert wurde. Beim Einengen des Äthanolauszugs erhielt man (l)-(2o6, 3aß, 7aß)-Octahydro-1H-indol-2*--carbonsäure,-die durch Durchleiten durch ein- Ionenaustauscherharz in Säureform und Eluieren mit 2 η Ammoniumhydroxidlösung,isolieren des Feststoffs und Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol gereinigt werden konnte. Die reine (1)-Aminosäure besaß die folgenden Werte: Fp 265^266°C (Zers.), ^7⁵= -48,5° (c=.1 _f Methanol),

Beispiel' 1 4

3 000 Tabletten enthaltend jeweils 3 00 mg (2^₇ 3aß, 7aß)^Octahydro-· 3^(3^mercaptO"2"methylpropanoyl)-3H" indol-2-T-C ar bon säure wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

3aß, 7aß) ^-Octahydro-·] τ-

raethylpropanoyl)-JH-indol-2-carbonsäure 100 g

Maisstärke 50 g

Gelatine . 7 _r 5 g

Avicel (mikrokristalline Cellulose) 25 g

Magnesiumstearat 2,5 g

233893

Die (2^s*-, 3aß, 7aß) -Octahydro-1 - (3-mercapto-2-methylpropanoyl)-1H-indol-2-carbonsäure und die Maisstärke wurden mit einer wässrigen Lösung der Gelatine vermischt. Das Gemisch wurde getrocknet und zu einem feinen Pulver vermählen. Das Avicel und anschließend das Magnesiumstearat wurden bei der Granulation zugemischt. Das Granulat wurde dann in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten enthaltend jeweils 100 mg Wirkstoff verpreßt.

Beispiel 1 5

1000 Tabletten enthaltend jeweils 200 mg (2PLf 3aß, 7aß)-Octahydro-1-(3-mercapto-2-methylpropanoy1)-1H-indol-2-carbonsäure wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

3aß, 7aß) -Octahydro-1- (3~>raercapto~2*-

methylpropanoylHH^-indol-2-carbonsäure . 200 g

Lactose 100 g

Avicel 150 g

Maisstärke 50 g

Magnesiumstearat 5 g

Die (2c<, 3aß, 7aß)-Octahydro·^-(3^mercapto-2~methyl- propanoyl)-1H-indol-2-carbonsäure ₍ Lactose und Avicel wurden vermischt und dann mit der Maisstärke vermischt. Es wurde Magnesiumstearat zugegeben. Das trockene Gemisch · wurde in einer Tablettenpresse zu ]000.Tabletten von 505 mg enthaltend jeweils 2 00 nag VJirkstoff verpreßt. Die Tabletten wurden mit einer Lösung von Methocel E 15 (Methylcellulose)_f die als Farbstoff Gelb Nr, 6 enthielt,, überzogen,

4 'S

Beispiel 1.6

Es wurden zwei Gelatine-Kapseln enthaltend jeweils 250 mg (K, 3aß, 7aß) -Octahydro-1 - (3-mercapto-2-methylpropanoyl)-1H-indol-2-carbonsäure hergestellt durch Einfüllen des folgenden Gemisches in Gelatine-Kapseln Nr. 1 :

3aß, 7aß) -Octahydro-] - (3-mercapto-2-

methylpropanoyl)-lH-indol-2-carbonsäure 250 mg

Magnesiumstearat . 7 mg

USP-Lactose 193 mg

Beispiel 17

Eine injizierbare Lösung wurde folgendermaßen hergestellt:

3aß, 7aß)-Octahydro-3 -(3^roercapto^2-methylpropanoyl) -3H-indol-2<^carbonsäure<-

natriurasalz 500 g

Methylparaben 5g

Propylparaben ^: 1 g

Natriumchlorid 25 g

Wasser zur Injektion g,s, 5 1

Der Wirkstoff_f die Konservierungsmittel und Natriumchlorid wurden in 3 1 Wasser zur Injektion gelöst und das Volumen auf 5 1 aufgefüllt. Die Lösung wurde durch ein steriles Filter filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Flaschen gefüllt_f die dann mit vorsterilisierten Gummistopfen verschlossen wurden. Jede Flasche enthielt 5 ml der Lösung in einer Konzentration von 100 mg Wirkstoff pro ml Lösung zur Injektion,

Claims

Erfindungsansprüche

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder eine Benzylgruppe, R2 ein Wasser-

O Il

Stoffatom oder die Gruppe R₃-C- bedeutet, wobei

R₃ eine niedere Alkylgruppe, eine Heteroarylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei

15' Stickstoff-. Sauerstoff- oder Schwefelatomen, eine Phenyl- oder eine mit ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Fluor , Chlor- , Brom-, niedere Alkyl- oder Alkoxy substituierte Phenylgruppe ist und η 0 oder 1 bedeutet, wobei die niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen gerade und verzweigtkettige Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie der pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen, wenn R ein Wasserstoffatom ist und wenn E, eine Heteroarylgruppe mit ein oder 2 Stickstoffatomen bedeutet, gekennzeichnet

1AO-55 145 -32 -

233893

dadurch, daß man eine Octahydro-iH-indol-2-carbonsäureverbindung der Formel

GOOR-

^H^,X (VI)

in der R die oben angegebenen Bedeutung hat, in einem basischen Medium umsetzt mit einem

0
£0-R-)-C- Mercaptoalkansäurehalogenid der Formel

0 . ^i
R₃-C-S-CCH₂)_n-CH-C-X

in der R₁ , R-, und' η die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
2. Verfahren · nach Punkt 1, gekenn zeich-'20 net dadurch, daß man zur Herstellung von-Verbindungen der Formel (D

0 Il

bei denen R₂ eine R₃-C- Gruppe und R ein Wasserstoff atom bedeutet, wobei R-> die oben angegebene

Bedeutung hat, einen Trimethylsilylester einer Octahydro- 1H-indol-2-carbonsäure mit einem

. O Ii

CO-R^-C- Mercaptoalkansäurehalogenid 4X) umsetzt

^: und anschließend den als Zwischenprodukt auftreten- ^; den Trimethylsilylester zu der freien Säure durch Behandlung mit Wasser hydrolysiert.

1AO-55 145 . -33 -

23 3 893 4
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchführt.
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man bei ungefähr 60 bis 100⁰C arbeitet.

10- 5. Verfahren nach Punkt 1 , gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

bei denen sowohl R als auch R₂ Wasserstoffatome bedeuten, herstellt entweder
a) durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel

O ·· · R₁ ' COOR

' R-C-S-CCHX-CH-C-

-> c. Π Jj

' ' wobei R, R. , R₃ und η die oben angegebene Bedeutung haben oder
b) Ammonolyse einer Verbindung der Formel

in der R., R^ und yn die oben angegebene Bedeutung haben.
6. Verfahren . nach Punkt 5, gekennzeich net dadurch, daß man die Hydrolyse mit Hilfe eines

/X 35

1AO-55 145 -34 -

Überschüssen an einem Alkalihydroxid in wässrigalkoholischer Lösung unter inerter Atmosphäre innerhalb von 5 Minuten bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 20⁰C bis ungefähr 8O⁰C durchführt.
7. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man die Ammonolyse bei Raumtemperatur innerhalb von ein bis 2 4 Stunden mit einem Alkohol durchführt, der mit gasförmigem Ammoniak gesättigt ist.
8. Verfahren nach Punkt 1 , g e k e η η zeichnet dadurch, daß man Verbindungen der

15 allgemeinen Formel (I)

bei denen R- die Gruppe R^-C-bedeutet, wobei R^ die oben angegebene Bedeutung hat, herstellt aus Verbindungen der Formel (I), bei denen R_ ein Wasserstoffatom bedeutet durch Behandlung mit einem geeigneten Acylierungsmittel der Formel

O Il

. Rt-C-X , wobei X eine austretende Gruppe ist, in ; Gegenwart einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel.

.6255