JP2008545006A - Ace阻害剤の合成方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
工程A:N-[1-(S)-エトキシカルボニル-3- フェニルプロピル]-L-アラニン N-カルボキシ無水物(NCA)の調製
リン酸二水素二ナトリウム二水和物(177 gms;0.994モル)を水(300 ml)に35℃で溶解し、環境温度に冷却した。ジクロロメタン(250 ml)を充填し、15分間撹拌した。N-[1-(S)-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル]-L-アラニン(106 gms;0.381モル)を上記溶液に添加し、該反応マスを15℃に冷却した。ジクロロメタン(40 ml)に溶解したトリホスゲン(52.8 gms;0.177モル)の溶液を、該反応マスに15〜20℃で40分間滴下して加えた。該反応マスをさらに30分間撹拌した。ピリジン(0.5 ml; 0.006モル)を加え、該反応マスを15〜20℃で1時間撹拌した。該反応マスを沈降させ、層を分離した。有機層を2N HClで、中性pHが得られるまで洗浄した。該有機層をさらに水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。該溶媒を蒸発させて残渣を得た(110 gms)。
(2S,3aR,7aS)オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(65 gms 0.384モル)をジクロロメタン(200 ml)中で撹拌し、トリエチルアミン(30 ml)を環境温度で30分間撹拌しながら加えた。ジクロロメタン(50 ml)中に溶解したN-[1-(S)-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル]-L-アラニンN-カルボキシ無水物(110 gms; 0.378モル)(工程Aの残渣)を、前記反応マスに環境温度で滴下して加え、さらに3時間撹拌した。水(500 ml)を加え、該反応マスを15℃に冷却し、該反応マスのpHを2N HClで4.2に調整した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣に濃縮した。該残渣を酢酸エチルに還流温度で溶解した。該反応マスを環境温度に冷却した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥し、50 gのトランドラプリル(HPLC純度99.5%)を得た。
ラセミのトランスオクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(65 gms; 0.384モル)をジクロロメタン(200 ml)中に撹拌し、トリエチルアミン(30 ml)を、環境温度で30分間撹拌しながら加えた。ジクロロメタン(300ml)中に溶解したN-[1-(S)-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル]-L-アラニンN-カルボキシ無水物(67 gms; 0.23モル)(実施例1の工程Aの方法で調製した)を、該反応マスに環境温度で滴下して加え、さらに3時間撹拌した。水(500 ml)を加え、該反応マスを15℃に冷却し、該反応マスのpHを2N HClで4.2に調整した。その有機層を分離した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣に濃縮した。該残渣を還流温度で酢酸エチルに溶解した。該反応マスを環境温度に冷却した。得られた固体を濾過し、30〜35℃の減圧下で乾燥し、34 gのトランドラプリル(HPLC純度99.3%)を得た。
ラセミのトランスオクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(100 gms; 0.592モル)をジクロロメタン(300 ml)中に撹拌し、トリエチルアミン(46 ml)を環境温度で30分間撹拌しながら加えた。ジクロロメタン(300 ml)中に溶解したN-[1-(S)-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル]-L-アラニンN-カルボキシ無水物(119 gms; 0.42モル)(実施例1の工程Aの方法で調製した)を、該反応マスに環境温度で滴下して加え、さらに3時間撹拌した。水(700 ml)を加え、該反応マスを15℃に冷却し、該反応マスのpHを2N HClで4.2に調整した。その有機層を分離した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣に濃縮した。該残渣を酢酸エチルに還流温度で溶解した。該反応マスを環境温度に冷却した。得られた固体を濾過し、減圧下の30〜35℃で乾燥し、55 gのトランドラプリル(HPLC純度99.5%)を得た。
ラセミのトランスオクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(50 gms; 0.295モル)をジクロロメタン(150 ml)中で撹拌し、トリエチルアミン(23 ml)を環境温度で30分間撹拌しながら加えた。ジクロロメタン(150 ml)中に溶解したN-[1-(S)-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル]-L-アラニンN-カルボキシ無水物(41 gms; 0.148モル)(実施例1の工程Aの方法で調製した)を、該反応マスに環境温度で滴下して加え、さらに3時間撹拌した。水(350 ml)を加え、該反応マスを15℃に冷却し、該反応マスのpHを2N HClで4.2に調整した。その有機層を分離した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣に濃縮した。該残渣を酢酸エチルに還流温度で溶解した。該反応マスを環境温度に冷却した。得られた固体を濾過し、減圧下、30〜35℃で乾燥し、25 gのトランドラプリルを得た(HPLC純度99.3%)。
ラセミのトランスオクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(410 gms 2.42モル)をエチルアルコール(3.8 ltrs)中で還流した。該反応マスの過熱を中断し、R-(+)-フェニルエチルアミン(500 gms; 4.13モル)を該反応マスに充填し、環境温度で16〜18時間撹拌した。該反応マスを次いで10℃に冷却し、得られた固体を濾過した。この固体を水(3.6 ltrs.)及び10% NaOH(100 ml)の混合物中で15分間撹拌した。清澄な水層を酢酸エチル(1 ltr)で洗浄した。該水層のpHを10% HClで6.5に調整した。該水層を減圧下、60℃未満で残渣に濃縮した。アセトニトリル(100 ml)を充填し、完全に蒸留し、さらに、アセトニトリル(100 ml)を充填し、得られた懸濁液を環境温度で1時間撹拌し濾過した。その固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下60℃で乾燥させて、200 gの(2S,3aR,7aS) オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸を得た。
Claims (31)
- 前記式(I)のトランドラプリルが、第2の有機溶媒から単離されることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 式(IV)の(2S,3aR,7aS) オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸が、第3の有機溶媒中で、R (+)フェニルエチルアミンを用いた式(III)の化合物の分割によって調製される、請求項2又は3に記載の方法。
- 前記第3の有機溶媒がアルコールである、請求項4に記載の方法。
- 前記第3の有機溶媒がエタノールである、請求項5に記載の方法。
- 前記式(II)のN-[1-(S)-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル]-L-アラニン N-カルボキシ無水化合物が、式(III)又は(IV)のオクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸に対してサブモル(sub-molar)比で反応される、請求項1〜6の何れか一項に記載の方法。
- 式(II)のN-[1-(S)-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル]-L-アラニン N-カルボキシ無水化合物の、式(III)のトランスオクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸に対するモル比が0.4〜0.9:1である、請求項7に記載の方法。
- 式(II)のN-[1-(S)-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル]-L-アラニン N-カルボキシ無水化合物の、式(III)のトランスオクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸に対するモル比が、0.5〜0.8:1である、請求項8に記載の方法。
- 前記第1の有機溶媒が水に混合しない不活性な有機溶媒を含む、請求項2〜6の何れか一項に記載の方法。
- 前記第1の有機溶媒が非極性である、請求項1〜10の何れか一項に記載の方法。
- 前記第1の有機溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン又は有機エステルである、請求項1〜11の何れか一項に記載の方法。
- 前記第1の有機溶媒がジクロロメタンである、請求項12に記載の方法。
- 前記縮合のために用いられる塩基が有機塩基である、請求項1〜13の何れか一項に記載の方法。
- 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項14に記載の方法。
- 前記第2の有機溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、アセトニトリル又はイソプロピルアルコールである、請求項1又は請求項3〜15の何れか一項に記載の方法。
- 前記第2の有機溶媒がアセトニトリルである、請求項16に記載の方法。
- 前記縮合が、5℃から環境温度の範囲の温度で行われる、請求項1〜17の何れか一項に記載の方法。
- 前記縮合が、環境温度で行われる、請求項18に記載の方法。
- 前記縮合反応の生成物を水により反応停止させることをさらに含む、請求項1〜19の何れか一項に記載の方法。
- 前記反応停止された生成物のpHを酸で4〜7に調整することをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記pHが4.2に調整される、請求項21に記載の方法。
- 前記pHを調整された生成物を適切な溶媒で抽出し、続いて、該抽出された生成物を残渣に濃縮することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記第2の有機溶媒は、前記残渣からトランドラプリルを単離するために用いられる、請求項23に記載の方法。
- 式(IV)の(2S,3aR,7aS)オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸化合物を得るためにラセミのトランスオクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸を分割する方法であって、前記分割がR-(+)-フェニルエチルアミンを分割剤として用いることを特徴とする方法。
- 前記分割がアルコールを含む溶媒中で行われる、請求項25に記載の方法。
- 前記アルコールがエタノールである、請求項26に記載の方法。
- トランドラプリルの調製方法における、式(IV)の(2S,3aR,7aS) オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸の使用。
- 請求項1〜24の何れか一項に従って調製されたトランドラプリル。
- 請求項1〜24の何れか一項に従って調製されたトランドラプリル、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 実施例1〜5を援用することによってここに実質的に記載されるトランドラプリルの合成及び単離方法。
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