JPS6248696A - Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 - Google Patents
Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法Info
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- JPS6248696A JPS6248696A JP60188243A JP18824385A JPS6248696A JP S6248696 A JPS6248696 A JP S6248696A JP 60188243 A JP60188243 A JP 60188243A JP 18824385 A JP18824385 A JP 18824385A JP S6248696 A JPS6248696 A JP S6248696A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、優れたアンジオテンシン変換酵素（ムＣＢ）
阻害活性の為、抗高血圧剤としての利用が期待されてい
るＮ−［：１（８１−エトキシカルボニル−８−フェニ
ルプロピ＆）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・マレイン
酸塩（Ｕ８ＡＮ：Ｅｎａｌａｐｒｉｌ Ｍａｌｅａｔｅ
）（７）主要成分で、式（式中、※印は不斉炭素に対し
て（８）配置を表わす）で示されるＮ−〔１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン（以下、エナラプリｖと略す）の製
造法に関する。
阻害活性の為、抗高血圧剤としての利用が期待されてい
るＮ−［：１（８１−エトキシカルボニル−８−フェニ
ルプロピ＆）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・マレイン
酸塩（Ｕ８ＡＮ：Ｅｎａｌａｐｒｉｌ Ｍａｌｅａｔｅ
）（７）主要成分で、式（式中、※印は不斉炭素に対し
て（８）配置を表わす）で示されるＮ−〔１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン（以下、エナラプリｖと略す）の製
造法に関する。
（従来の技術）
エナラプリルの製造法としては、既に次式に示す如く１
．α−オキソ−γ−フェニル酪酸エチ／Ｉ／ａＩ）にＬ
−アラニル−Ｌ−プロリン（Ｉ［ｌ）を脱水縮合して得
られるシッフの塩基（ｆｆ）を、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド（ＮａＢＨｇＣ！Ｎ）あるいはパラジウム
／炭素を触媒とする水素ガスを用いた方法で還元すると
いった、いわゆる還元的アミノ化反応（Ｂｅｐｄｕｃｔ
ｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）を利用する製造法が知
られている。
．α−オキソ−γ−フェニル酪酸エチ／Ｉ／ａＩ）にＬ
−アラニル−Ｌ−プロリン（Ｉ［ｌ）を脱水縮合して得
られるシッフの塩基（ｆｆ）を、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド（ＮａＢＨｇＣ！Ｎ）あるいはパラジウム
／炭素を触媒とする水素ガスを用いた方法で還元すると
いった、いわゆる還元的アミノ化反応（Ｂｅｐｄｕｃｔ
ｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）を利用する製造法が知
られている。
（ＩＴ） （ＩＩＩ）（ＩＶ）
〔特開昭５５−８１８４５号およびジャーナル・イン・
オルガニック・ケミストリー（、ｙ、ｏｒｇ。
オルガニック・ケミストリー（、ｙ、ｏｒｇ。
Ｏｈｅｍ、）４９（１５）、２８１６（１９８４年）〕
。
。
（発明が解決しようとする問題点）
エナラプリ〃のアンジオテンシン変換酵素阻害活性と不
斉炭素部分の立体配置には密接な関係があり、望ましい
活性の発現には８個の不斉炭素部分についていずれも（
８）配置をもつ光学活性体（ＳＳＳ）であることが必要
である。ところで、上記還元的アミノ化反応を利用した
エナラプリルの合成法においては、シップの塩基（ｆｆ
）が還元されて新たに生じるフェニル酪酸部分の不斉炭
素の立体配置は、（８）配置と（Ｒ１配置のいずれもが
生じ、Ｎ−［：１（８１−エト牛シカルボ品ルー８−フ
ェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（ｓｓ
ｓ）とＮ−〔１（Ｒ１−エトキシカルボニＡ／−８−フ
ェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（Ｒ８
８） の混合物が生成してしまう。この為、目的とす
る（ＳＳＳ）の立体配置を有するエナラプリルを有利に
生成させる努力が種々なされ、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リン部分の立体構造をたくみに利用して、パラジウム／
炭素を触媒とする接触還元法を用いることにより、ある
程度の不斉誘起に成功してはいるものの、（８８８）／
（Ｒ８８）比は６２／８８と不完全で、結局（ＳＳＳ）
配置の目的物を得るためには、煩雑な光学分割操作が必
要となっている。その上、不用の（ｎｓｓ）配置の化合
物が多鷲生成することにより、（ＳＳＳ） 配置の目
的物の収率は、それぞれの化合物の反応率は高いにもか
かわらず、極めて低く６０％以下となり、α−オキソ−
γ−フエニｔｖｌｌ、酸エチｖ＜ｎ＞−ｂよびＬ−アラ
ニ／ｌ／ −Ｌ−プロリン（ＩＩＩ）といった加工度の
高い高価な原料を浪費する結果となることは避けがたい
。
斉炭素部分の立体配置には密接な関係があり、望ましい
活性の発現には８個の不斉炭素部分についていずれも（
８）配置をもつ光学活性体（ＳＳＳ）であることが必要
である。ところで、上記還元的アミノ化反応を利用した
エナラプリルの合成法においては、シップの塩基（ｆｆ
）が還元されて新たに生じるフェニル酪酸部分の不斉炭
素の立体配置は、（８）配置と（Ｒ１配置のいずれもが
生じ、Ｎ−［：１（８１−エト牛シカルボ品ルー８−フ
ェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（ｓｓ
ｓ）とＮ−〔１（Ｒ１−エトキシカルボニＡ／−８−フ
ェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（Ｒ８
８） の混合物が生成してしまう。この為、目的とす
る（ＳＳＳ）の立体配置を有するエナラプリルを有利に
生成させる努力が種々なされ、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リン部分の立体構造をたくみに利用して、パラジウム／
炭素を触媒とする接触還元法を用いることにより、ある
程度の不斉誘起に成功してはいるものの、（８８８）／
（Ｒ８８）比は６２／８８と不完全で、結局（ＳＳＳ）
配置の目的物を得るためには、煩雑な光学分割操作が必
要となっている。その上、不用の（ｎｓｓ）配置の化合
物が多鷲生成することにより、（ＳＳＳ） 配置の目
的物の収率は、それぞれの化合物の反応率は高いにもか
かわらず、極めて低く６０％以下となり、α−オキソ−
γ−フエニｔｖｌｌ、酸エチｖ＜ｎ＞−ｂよびＬ−アラ
ニ／ｌ／ −Ｌ−プロリン（ＩＩＩ）といった加工度の
高い高価な原料を浪費する結果となることは避けがたい
。
また、本反応の中間に生成するシッフの塩基（ｆｆ）が
本質的にラセミ化しやすい性質を有するため、シップの
塩基形成反応とその還元反応を独立に行なった場合、（
８８８）、（Ｒ８８）体以外にアラニン部分のラセミ化
によって生じた（８Ｒ８）および（ＲＲ８）体までもが
副成する不都合がある。この様なシップ塩基のラセミ化
を回避する方法として、還元反応系においてｉｎ ａ
ｉｔｕ にシック塩基を形成させる、いわゆる同時反応
方法が採用されているが、この反応系においては、本来
還元されやすい性質を有するα−オキソ−γ−フェニル
酪酸エチ１ｖ（ＩＩ）は、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
（ＩＩＩ）とのシッフ塩基形成に利用される以外に、そ
れ自体還元されてα−ヒドロキシ−γ−フェニル醋酸エ
チルといった副生物へと変化し、競争的に餌駄に消費さ
れることは避けられず、このため化学量論的必要量の２
〜８倍モル量のα−オキソ−γ−フ二二７％／酪酸エチ
ルの使用が不可欠となっている。
本質的にラセミ化しやすい性質を有するため、シップの
塩基形成反応とその還元反応を独立に行なった場合、（
８８８）、（Ｒ８８）体以外にアラニン部分のラセミ化
によって生じた（８Ｒ８）および（ＲＲ８）体までもが
副成する不都合がある。この様なシップ塩基のラセミ化
を回避する方法として、還元反応系においてｉｎ ａ
ｉｔｕ にシック塩基を形成させる、いわゆる同時反応
方法が採用されているが、この反応系においては、本来
還元されやすい性質を有するα−オキソ−γ−フェニル
酪酸エチ１ｖ（ＩＩ）は、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン
（ＩＩＩ）とのシッフ塩基形成に利用される以外に、そ
れ自体還元されてα−ヒドロキシ−γ−フェニル醋酸エ
チルといった副生物へと変化し、競争的に餌駄に消費さ
れることは避けられず、このため化学量論的必要量の２
〜８倍モル量のα−オキソ−γ−フ二二７％／酪酸エチ
ルの使用が不可欠となっている。
このことは、不経済であるばかりでなく、副生する多量
のα−ヒドロキシ−γ−フェニ〃酪酸エチルと目的物の
分離に煩雑な抽出除去操作が必要となるなどの操作性上
の欠点ともなっている。
のα−ヒドロキシ−γ−フェニ〃酪酸エチルと目的物の
分離に煩雑な抽出除去操作が必要となるなどの操作性上
の欠点ともなっている。
以上のように、還元的アミノ化反応を利用した合成法は
、Ｎ−（１（８）−エトキシカルボニル−８−フェニル
プロピル、１−Ｌ−アラニル−Ｌ−７”ロリンの工業的
製造法としては操作性および経済性において必ずしも有
利な方法とは言い難い点を多々有している。
、Ｎ−（１（８）−エトキシカルボニル−８−フェニル
プロピル、１−Ｌ−アラニル−Ｌ−７”ロリンの工業的
製造法としては操作性および経済性において必ずしも有
利な方法とは言い難い点を多々有している。
（問題点を解決する為の手段および作用効果）本発明者
らは、経済性に優れ簡便かつ効率的なエナラプリルの工
業的製造法を開発すべく検討を重ねた結果、Ｎ−［１（
８１−エトキシカルボニル−８−フエ二Ｍプロピル〕−
Ｌ−アラニン（７）Ｎ−１〃ボキシ無水物（マ）が塩基
の存在下Ｌ−プロリンと櫃めて容易に反応し、はぼ定量
的な収率でエナラプリルが生成することを見いだし本発
明を完成した。
らは、経済性に優れ簡便かつ効率的なエナラプリルの工
業的製造法を開発すべく検討を重ねた結果、Ｎ−［１（
８１−エトキシカルボニル−８−フエ二Ｍプロピル〕−
Ｌ−アラニン（７）Ｎ−１〃ボキシ無水物（マ）が塩基
の存在下Ｌ−プロリンと櫃めて容易に反応し、はぼ定量
的な収率でエナラプリルが生成することを見いだし本発
明を完成した。
本発明を反応式で示すと下記の如く表わすことができる
。
。
（マ）
すなわち、本発明はＮ −（１（８１−エトキシカルボ
ニル−８−フェニ〃フロビル〕−Ｌ−アラニンのＮ−力
〃ボキシ無水物（マ）とＬ−プロリンを塩基の存在下で
反応させることを特徴とするエナラプリルの効率的な製
造法を内容とする。
ニル−８−フェニ〃フロビル〕−Ｌ−アラニンのＮ−力
〃ボキシ無水物（マ）とＬ−プロリンを塩基の存在下で
反応させることを特徴とするエナラプリルの効率的な製
造法を内容とする。
既に、Ｎ−（１（８１−エトキシカルボニル−８−フェ
ニルプロピル〕−Ｌ−ＴラニンのＮ−カルボキシ無水物
（Ｙｌを、次式 ％式％ （式中、几はフェニルエチル基、３−ピリジルメチル基
、あるいはベンジルオキシ基などのアルコキシル基を表
わす）で示されるＮ−＠換グリシンのｔｅｒ ｔ−ブチ
ルエステルと反応させた徴収率５０−７０％）、酸で脱
エステル化して、次式（式中、几は前記に同じ）で示さ
れる各種のアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有する
化合物が合成されている（特開昭５７−１７５１５２゜
同昭５７−１７６９４１．同昭５９−１８０８４４蒐し
かし、これらの反応では、アミン成分はＮ−１ｍｍダグ
リシンｔｅｒｋ−ブチルエステル類のみに限定されてい
る点、本発明のエナラプリルの簡便な製造法を示唆する
ものではない。
ニルプロピル〕−Ｌ−ＴラニンのＮ−カルボキシ無水物
（Ｙｌを、次式 ％式％ （式中、几はフェニルエチル基、３−ピリジルメチル基
、あるいはベンジルオキシ基などのアルコキシル基を表
わす）で示されるＮ−＠換グリシンのｔｅｒ ｔ−ブチ
ルエステルと反応させた徴収率５０−７０％）、酸で脱
エステル化して、次式（式中、几は前記に同じ）で示さ
れる各種のアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有する
化合物が合成されている（特開昭５７−１７５１５２゜
同昭５７−１７６９４１．同昭５９−１８０８４４蒐し
かし、これらの反応では、アミン成分はＮ−１ｍｍダグ
リシンｔｅｒｋ−ブチルエステル類のみに限定されてい
る点、本発明のエナラプリルの簡便な製造法を示唆する
ものではない。
本発明は、Ｎ −（１（８）−エトキシカルボニル−８
−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニン（７）Ｎ−１ルボ
キシ無水物（マ）が塩基の存在下にＬ−プロリンと極め
て効率的に反応し、実質的にほとんど副反応を生起する
ことなく定量的な反応収率で目的とするエナラプリルを
生成することを見いだして完成されたものである。すな
わち本発明によれば、アミン成分（Ｌ−プロリン）のカ
ルボキシル基をエステル化して保護する必要もなく、従
ってまたＮ−カルボキシ無水物（マ）との反応後、脱エ
ステル化するなどの煩雑な操作は不要で、酸塩基の中和
を行なうだけといった極めて簡便な操作で、いきなり目
的とするエナラプリルを高収率に得ることができる。
−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニン（７）Ｎ−１ルボ
キシ無水物（マ）が塩基の存在下にＬ−プロリンと極め
て効率的に反応し、実質的にほとんど副反応を生起する
ことなく定量的な反応収率で目的とするエナラプリルを
生成することを見いだして完成されたものである。すな
わち本発明によれば、アミン成分（Ｌ−プロリン）のカ
ルボキシル基をエステル化して保護する必要もなく、従
ってまたＮ−カルボキシ無水物（マ）との反応後、脱エ
ステル化するなどの煩雑な操作は不要で、酸塩基の中和
を行なうだけといった極めて簡便な操作で、いきなり目
的とするエナラプリルを高収率に得ることができる。
以下、本発明の詳細な説明する。
Ｎ−カルボキシ無水物（マ）の調製に用いる原料のＮ
（１（８１−エトキシカルボニＡ／−８−フェニルプａ
ピル）−Ｌ−アラニンの合成法は既に種々報告されてい
るが〔オルガニック・プレパレーションズ・アンド・プ
ロシデュアーズ（Ｑｒｇａｎｉｃ ｐｒｅ −ｐａｒａ
ｔｉｏｎｓ ａｎｄ 、ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ＩＮＴ
、） １５ 。
（１（８１−エトキシカルボニＡ／−８−フェニルプａ
ピル）−Ｌ−アラニンの合成法は既に種々報告されてい
るが〔オルガニック・プレパレーションズ・アンド・プ
ロシデュアーズ（Ｑｒｇａｎｉｃ ｐｒｅ −ｐａｒａ
ｔｉｏｎｓ ａｎｄ 、ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ＩＮＴ
、） １５ 。
８５−４０ （１９８８）、テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ） ２５
、１１４８−１１４６ （１９８４）および特開昭５７
−１１２８５９、同昭５７−１１６０４６．同昭５９−
６５０５７ ）、例えば本発明者らの出願になるβ−ベ
ンゾイルアクリル酸エチルにＬ−アラニンのアルカリ金
属塩を不斉的に付加反応せしめて得られるＮ −（１１
８１−エトキシカルポニｙ−３−オキソ−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニンを接触還元して容易に製造す
ることもできる（特願昭６Ｏ−１９４８８）。
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ） ２５
、１１４８−１１４６ （１９８４）および特開昭５７
−１１２８５９、同昭５７−１１６０４６．同昭５９−
６５０５７ ）、例えば本発明者らの出願になるβ−ベ
ンゾイルアクリル酸エチルにＬ−アラニンのアルカリ金
属塩を不斉的に付加反応せしめて得られるＮ −（１１
８１−エトキシカルポニｙ−３−オキソ−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニンを接触還元して容易に製造す
ることもできる（特願昭６Ｏ−１９４８８）。
Ｎ−カルボキシ無水物（マ）の調製は、既に特開昭５７
−１７５１５２に記載されている如く、一般のａ−アミ
ノ酸のＮ−カルボキシ無水物の合成法と同様、ホスゲン
を含むメチレンクロライド中、Ｎ−（１（８）−二゛ト
キシカルボニルー８−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ンを加熱還流するか、あるいは参考例に述べる如く、少
量の活性炭の存在下にトリクロロメチルフォルメートと
Ｎ−［：１［８１−エトキシカ〃ボニｔｖ −３−フェ
ニルプロピル］−Ｌ−アラニンを不活性溶媒中で加熱す
ることによっても容易に可能である。
−１７５１５２に記載されている如く、一般のａ−アミ
ノ酸のＮ−カルボキシ無水物の合成法と同様、ホスゲン
を含むメチレンクロライド中、Ｎ−（１（８）−二゛ト
キシカルボニルー８−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ンを加熱還流するか、あるいは参考例に述べる如く、少
量の活性炭の存在下にトリクロロメチルフォルメートと
Ｎ−［：１［８１−エトキシカ〃ボニｔｖ −３−フェ
ニルプロピル］−Ｌ−アラニンを不活性溶媒中で加熱す
ることによっても容易に可能である。
Ｎ−カルボキシ無水物（マ）とＬ−プロリンのペプチド
結合形成反応においては、Ｌ−プロリンは存在する塩基
との間に塩を形成して反応しているものと考えられる。
結合形成反応においては、Ｌ−プロリンは存在する塩基
との間に塩を形成して反応しているものと考えられる。
すなわち、プロリン成分としての反応主体は、使用する
塩基によって異なるが、アルカリ金属あるいはアルカリ
土類金属の水酸化物または炭酸塩を使用しての反応では
、Ｌ−プロリンのアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類
金属塩が反応に関与し、２級アミン、８級アミンあるい
は４級アミンヒドロキサイドを塩基とする反応において
は、Ｌ−プロリンのアンモニウム塩が反応にあずかって
いるものと考えられる。従って、場合によっては予めこ
うしたＬ−プロリンの塩を別に開展単離して使用するこ
とも可能である。
塩基によって異なるが、アルカリ金属あるいはアルカリ
土類金属の水酸化物または炭酸塩を使用しての反応では
、Ｌ−プロリンのアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類
金属塩が反応に関与し、２級アミン、８級アミンあるい
は４級アミンヒドロキサイドを塩基とする反応において
は、Ｌ−プロリンのアンモニウム塩が反応にあずかって
いるものと考えられる。従って、場合によっては予めこ
うしたＬ−プロリンの塩を別に開展単離して使用するこ
とも可能である。
塩基としては、リチウム、ナトリウム、およびカリウム
の水酸化物、炭酸塩９重炭酸塩；カルシウム、マグネシ
ウムの水酸化物などの無機塩基の他、ジメチルアミン、
ジエチルアミン、ジェタノールアミン、ジシクロヘキシ
ルアミンの如き２級アミン；トリメチルアミン、トリエ
チルアミン。
の水酸化物、炭酸塩９重炭酸塩；カルシウム、マグネシ
ウムの水酸化物などの無機塩基の他、ジメチルアミン、
ジエチルアミン、ジェタノールアミン、ジシクロヘキシ
ルアミンの如き２級アミン；トリメチルアミン、トリエ
チルアミン。
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリアミルア
ミン、トリエタノールアミン、ピリジン。
ミン、トリエタノールアミン、ピリジン。
Ｎ−アルキルモルホリンの如き３級アミン；およびテト
ラメチル、テトラエチル、テトラプロピル。
ラメチル、テトラエチル、テトラプロピル。
テトラブチル、テトラアミル、テトラヘキシル。
ベンジルトリメチル、ベンジルトリエチルなどそれぞれ
の４級アンモニウムヒドロキサイドといった、１級アミ
ンを除くアミン類が使用できる。
の４級アンモニウムヒドロキサイドといった、１級アミ
ンを除くアミン類が使用できる。
本ペプチド結合形成反応は水性媒体中で行なうことがで
き、特に水−有機溶媒の混合系が好ましい。アセトン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン。
き、特に水−有機溶媒の混合系が好ましい。アセトン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン。
アセトニトリルおよび低級アルコール類などのような水
に高い相溶性を有する溶媒と水との混合系が有利に利用
できる。酢酸エチル、メチレンクロリド、クロロホルム
、ヘキサン、エーテルなど水との相溶性が低い溶媒は一
般に収率が劣るが、混合系を強く撹拌することにより収
率を向上させることも可能である。
に高い相溶性を有する溶媒と水との混合系が有利に利用
できる。酢酸エチル、メチレンクロリド、クロロホルム
、ヘキサン、エーテルなど水との相溶性が低い溶媒は一
般に収率が劣るが、混合系を強く撹拌することにより収
率を向上させることも可能である。
反応は、Ｌ−プロリンとそれに等モルないし若干過剰量
の塩基を加え、予めＬ−プロリンの塩を形成させた溶液
に、有機溶媒に溶解したＮ−カルボキシ無水物ｍを加え
、冷却撹拌下行なうことができるが、必ずしもこれにこ
だわる必要はなく、種々の形式で行なうことができる。
の塩基を加え、予めＬ−プロリンの塩を形成させた溶液
に、有機溶媒に溶解したＮ−カルボキシ無水物ｍを加え
、冷却撹拌下行なうことができるが、必ずしもこれにこ
だわる必要はなく、種々の形式で行なうことができる。
反応液組成としては、Ｎ−カルボキシ無水物（マ）に対
して尋モｌｖ量以上（通常１〜１．５倍モル量）のＬ−
プロリンを使用するのが収率向上および目的物単離操作
の簡略化の為には好都合である。
して尋モｌｖ量以上（通常１〜１．５倍モル量）のＬ−
プロリンを使用するのが収率向上および目的物単離操作
の簡略化の為には好都合である。
通常、反応の進行にともなってＩ）Ｈは低下するが、反
応系に塩基を添加するなどしてｐ■をアルカリ側、好ま
しくはｐＨ９〜１０程度に維持することが副生物の抑制
に有効である。また反応温度については特に制限はなく
、室温から一２０℃位の範囲で良好に反応は進行するが
、比較的低温での反応の方が好ましい。反応時間につい
ては、一般の反応と同様低温で低く、高温では速くなる
が、０℃前後の反応では１０〜２０分間の反応で充分で
ある。
応系に塩基を添加するなどしてｐ■をアルカリ側、好ま
しくはｐＨ９〜１０程度に維持することが副生物の抑制
に有効である。また反応温度については特に制限はなく
、室温から一２０℃位の範囲で良好に反応は進行するが
、比較的低温での反応の方が好ましい。反応時間につい
ては、一般の反応と同様低温で低く、高温では速くなる
が、０℃前後の反応では１０〜２０分間の反応で充分で
ある。
反応の停止は、反応系に鉱酸を加えるなどして、反応液
を酸性化し、中間に生成している力Ｖパミン酸を分解（
脱炭酸）することにより行なうことができる。
を酸性化し、中間に生成している力Ｖパミン酸を分解（
脱炭酸）することにより行なうことができる。
生成したエナラプｌＪＡ／（Ｉ）の単離は、上記反応停
止液を減圧下濃縮するなどして有機溶媒を留去し、ｐＨ
とエナラプリルの尋電点（ｐＩ４．２）に調整後、酢酸
エチルで抽出した後、抽出液を減圧濃縮するなど通常の
抽出分離操作によって容易に行なうことができる。
止液を減圧下濃縮するなどして有機溶媒を留去し、ｐＨ
とエナラプリルの尋電点（ｐＩ４．２）に調整後、酢酸
エチルで抽出した後、抽出液を減圧濃縮するなど通常の
抽出分離操作によって容易に行なうことができる。
以上の反応条件を選ぶことにより、エナラプリルを使用
したＮ−力Ｖボキシ無水物（マ）に対して９５％程度の
実質的にほぼ定量的収率で得ることも可能である。また
必要に応じてエナラプリルに対して等モル量のマレイン
酸を添加し、白色結晶状のエナラプリル・マレイン酸塩
として単離することも可能である。
したＮ−力Ｖボキシ無水物（マ）に対して９５％程度の
実質的にほぼ定量的収率で得ることも可能である。また
必要に応じてエナラプリルに対して等モル量のマレイン
酸を添加し、白色結晶状のエナラプリル・マレイン酸塩
として単離することも可能である。
（実施例）
以下に実施例および参考例を挙げて本発明を説明するが
、もとより本発明はこれに限定されるものではない。
、もとより本発明はこれに限定されるものではない。
（参考例−Ａ） Ｎ（１（８１−エトキシカルボ５フ
％／−８−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン・Ｎ−カ
ルボキシ無水物の合成 参考−１ 還流冷却器をセットした２１容四つ口丸底フラスコにＮ
−［１（８）−エトキシカルボニ７％／−８−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニン ２５１１（８９，６ｍｍｏ
ｌ）と乾燥ジクロルメタンｓｏｏｍｌ！を加え、室温下
撹拌しつつホスゲン８２！ｉを吹き込んだ後、油浴上（
６０℃）にて８時間加熱還流した。反応後、ジクロルメ
タン（ホスゲンを含む）の大部分を蒸溜除去した後、残
渣を２００ｍ１！容ナス型コ〃ベンに移して、更に減圧
下ジクロルメタンを完全に除去すると油状残渣は白色固
化し、結晶状のＮ−Ｃ１（ｓ）−エトキシ力〃ボニルー
８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニン・Ｎ−カルボキ
シ無水物２７．５．９ （純度９９％）が定量的収率で
得られた。
％／−８−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン・Ｎ−カ
ルボキシ無水物の合成 参考−１ 還流冷却器をセットした２１容四つ口丸底フラスコにＮ
−［１（８）−エトキシカルボニ７％／−８−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニン ２５１１（８９，６ｍｍｏ
ｌ）と乾燥ジクロルメタンｓｏｏｍｌ！を加え、室温下
撹拌しつつホスゲン８２！ｉを吹き込んだ後、油浴上（
６０℃）にて８時間加熱還流した。反応後、ジクロルメ
タン（ホスゲンを含む）の大部分を蒸溜除去した後、残
渣を２００ｍ１！容ナス型コ〃ベンに移して、更に減圧
下ジクロルメタンを完全に除去すると油状残渣は白色固
化し、結晶状のＮ−Ｃ１（ｓ）−エトキシ力〃ボニルー
８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニン・Ｎ−カルボキ
シ無水物２７．５．９ （純度９９％）が定量的収率で
得られた。
ｍｐ ６７〜６８℃ （窒素置換後密閉して測定）〔
α］ ｍ ＋１１．８ （ｃｌ、アセトニト
リル）ＩＲ（ｃｍ−’）： ２９８０，２９８０．１
８４５゜１７７０．１７２５．１４９５．１４５０゜１
４２０．１１３８０，１２９０．１２４０ＩＨＮＭＲ（
ＣＤＯｌａ、δ）： ７．２５（ｍ、５Ｈ。
α］ ｍ ＋１１．８ （ｃｌ、アセトニト
リル）ＩＲ（ｃｍ−’）： ２９８０，２９８０．１
８４５゜１７７０．１７２５．１４９５．１４５０゜１
４２０．１１３８０，１２９０．１２４０ＩＨＮＭＲ（
ＣＤＯｌａ、δ）： ７．２５（ｍ、５Ｈ。
ＡｒＨ２−１１） 、 ４．４〜４．０ （ｍ 、 ４
Ｈ。
Ｈ。
Ｐｈ０Ｅ２０ＩＩ２０Ｅ［、人１ａａ−Ｈ。
０ＣＨ２０Ｈａ） 、 ２．８ （ｍ、 ２Ｈ、ｐｈ
ｃｎ２）。
ｃｎ２）。
２．８ （ｍ 、 ２Ｈ、Ｐｈ０ＨｚＣＨｚ ） 、
１．５（ｄ。
１．５（ｄ。
８Ｍ、１１ａ−ＣＨｓ）、１．２５（ｔ、８Ｈ。
０ＣＨ２ＣｊＨｓ）
参考−２
還流冷却器をセットした２１容四つ口丸底フラスコにＮ
−（１（８１−エトキシカＶボニ／ｌ／−８−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニン ２５．９ （８９，６ｍｍ
ｏｌ） と活性炭５００ ｍ、９、更に乾燥ジクロル
メタン５００ｍＩ！を加え、室温下撹拌しつつ、滴下ロ
ートによりトリクロロメチルフォルメート１６Ｉｉを約
２０分かけて加えた後、油浴上５時間加熱還流した。こ
れに更にトリクロロメチルフォルメート１６ｙを滴下し
、５時間加熱還流を続けた。反応後、ホスゲンを含むジ
クロルメタンの大部分を溜去・した後、室温まで冷却し
、残分を許過して活性炭を除去した。得られたＰ液を２
００ｍ１容ナス型コルベンに移し、減圧下ジクロルメタ
ンを完全ζこ除去すると油状残渣は白色固化し、結晶状
のＮ−［１（８１−エトキシカルボニｔｖ−Ｂ−フェニ
ルプロピル〕−Ｌ−アラニン・Ｎ−カルボキシ無水物２
Ｂ、０，９（純度９８％）が定に的収率で得られた。各
物性値は参考−１と同様であった。
−（１（８１−エトキシカＶボニ／ｌ／−８−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニン ２５．９ （８９，６ｍｍ
ｏｌ） と活性炭５００ ｍ、９、更に乾燥ジクロル
メタン５００ｍＩ！を加え、室温下撹拌しつつ、滴下ロ
ートによりトリクロロメチルフォルメート１６Ｉｉを約
２０分かけて加えた後、油浴上５時間加熱還流した。こ
れに更にトリクロロメチルフォルメート１６ｙを滴下し
、５時間加熱還流を続けた。反応後、ホスゲンを含むジ
クロルメタンの大部分を溜去・した後、室温まで冷却し
、残分を許過して活性炭を除去した。得られたＰ液を２
００ｍ１容ナス型コルベンに移し、減圧下ジクロルメタ
ンを完全ζこ除去すると油状残渣は白色固化し、結晶状
のＮ−［１（８１−エトキシカルボニｔｖ−Ｂ−フェニ
ルプロピル〕−Ｌ−アラニン・Ｎ−カルボキシ無水物２
Ｂ、０，９（純度９８％）が定に的収率で得られた。各
物性値は参考−１と同様であった。
（参考例−Ｂ ） Ｎ −Ｃ１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−８−フェニルプロピｔｖ〕−１，−アラニン・
Ｎ−カルボキシ加水物の純度測定法 純度の測定は、Ｎ−カルボキシ熱水物を塩基存在下エタ
ノールと反応させ、Ｎ−［１（８１−エトキシカルボ−
ルー３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンエチ〃エス
テルに変換した後、これを高速液体クロマトグラフィー
により分離定量することにより実施した。翼体的には次
の操作により測定した。Ｎ−カルボキシ無水物のサンプ
ル約１００ｍｇを１０ｍｒ容メスフラスコに計量し、こ
れにトリエチルアミン０．８％（Ｗ／Ｖ）を含む無水エ
タノールを加え１０ｍ１！にした後、マグネチックスタ
ーラーにて室温下１０分間撹拌しエステ〃化した。この
溶液１．０ ｍｊをサンプリングし、これに硫酸を加え
ｐＩＩ ２〜８に調整して約１０分間室温で撹拌した後
、ｎ−プロピル安息香酸ｉｏｍｊｉ（内部標準指示薬）
を含むエタノール溶液４ｍ７を加え、下記条件にて分離
定量した。
ボニル−８−フェニルプロピｔｖ〕−１，−アラニン・
Ｎ−カルボキシ加水物の純度測定法 純度の測定は、Ｎ−カルボキシ熱水物を塩基存在下エタ
ノールと反応させ、Ｎ−［１（８１−エトキシカルボ−
ルー３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンエチ〃エス
テルに変換した後、これを高速液体クロマトグラフィー
により分離定量することにより実施した。翼体的には次
の操作により測定した。Ｎ−カルボキシ無水物のサンプ
ル約１００ｍｇを１０ｍｒ容メスフラスコに計量し、こ
れにトリエチルアミン０．８％（Ｗ／Ｖ）を含む無水エ
タノールを加え１０ｍ１！にした後、マグネチックスタ
ーラーにて室温下１０分間撹拌しエステ〃化した。この
溶液１．０ ｍｊをサンプリングし、これに硫酸を加え
ｐＩＩ ２〜８に調整して約１０分間室温で撹拌した後
、ｎ−プロピル安息香酸ｉｏｍｊｉ（内部標準指示薬）
を含むエタノール溶液４ｍ７を加え、下記条件にて分離
定量した。
カラム： 、Ｆｉｎｅｐａｃｋ ＳＩＬ Ｃ１ｇ （
日本分光（Ｎ製）（４，６ｍｍＩＤＸ ２５０ｍｍ） 移動相：ｉｏｏｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）／メタ
ノー＆＝ ４０−／ ６０ （ｖ／ｖ ）流速： １．
０ ｍ ｌ ／ｍ ｊ ｎ検出： ２１０ ｎｍ 実施例１ ゛ Ｌ−プロリン２．８０．ｐ、ＩＮ水酸化ナトリウム２９
ｍｊ、 炭酸ナトリウム２．１２／に水を加えて全量
を１００ｍ１！にしたプロリンのＮａ塩溶液をｍ製し、
そのうち５ｒＲと表工に示す各柾検討溶媒５ｍｌ！を５
０ｍ１！容ナスフラスコに入れ、木で０℃に冷却しなか
らＮ−［”１（８１−エトキシカルボニル−８−フェニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物２
５４ｍ、Ｆを横１溶媒５Ｗノに０℃で溶かした溶液を迅
速に加え、１時間０℃で撹拌した。６Ｎ−ＨＣＩを加え
てｐＨを１付近に調整した後、水を加えて全量を１００
ｍＪにし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＯ）に
より生成したエナラプリル（ＥＰＬ）を定量したところ
表工に示す結果を得た。なお分析には下記条件を使用し
た。
日本分光（Ｎ製）（４，６ｍｍＩＤＸ ２５０ｍｍ） 移動相：ｉｏｏｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）／メタ
ノー＆＝ ４０−／ ６０ （ｖ／ｖ ）流速： １．
０ ｍ ｌ ／ｍ ｊ ｎ検出： ２１０ ｎｍ 実施例１ ゛ Ｌ−プロリン２．８０．ｐ、ＩＮ水酸化ナトリウム２９
ｍｊ、 炭酸ナトリウム２．１２／に水を加えて全量
を１００ｍ１！にしたプロリンのＮａ塩溶液をｍ製し、
そのうち５ｒＲと表工に示す各柾検討溶媒５ｍｌ！を５
０ｍ１！容ナスフラスコに入れ、木で０℃に冷却しなか
らＮ−［”１（８１−エトキシカルボニル−８−フェニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物２
５４ｍ、Ｆを横１溶媒５Ｗノに０℃で溶かした溶液を迅
速に加え、１時間０℃で撹拌した。６Ｎ−ＨＣＩを加え
てｐＨを１付近に調整した後、水を加えて全量を１００
ｍＪにし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＯ）に
より生成したエナラプリル（ＥＰＬ）を定量したところ
表工に示す結果を得た。なお分析には下記条件を使用し
た。
カラム： Ｆｉｎｅｐａｃｋ ８ＩＬ ０１ｇ （
日本分光□製）（４，６ｍｍｘｎ ｘ ２５０ ｍｍ
）移動相：６０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２，５）／メタ
ノール−６８／８７ （ｖ／ｖ） 流速： １．５ｍ／／ｍｉｎ 検出： ２１０ ｎｍ 内部標準：Ｌ−５−ベンジ〃ヒダントイン表１ 実施例２ Ｌ−プロリン１１５．１ｍ、Ｆと表Ｈに示す各種塩基（
１ｍｍｏ １ ）を、水５ｒｎ／とアセトン５ｍｊ’に
溶かした溶液を５０ｍ１！容ナスフラスコに入れ、氷で
０℃に冷却しなからＮ−（：１（８１−エトキシカルボ
ニｔｖ−ｆＪ−フェニ〃フロビル］−Ｌ−アラニンのＮ
−力〃ボキシ無水物２５４ ｍ、ｐを０℃でアセトン５
ｍｌに溶かした溶液を迅速に加え、１時間Ｏ℃で撹拌し
た。６Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨ１付近に調整した後、水
を加えて全量を１００ｍｊ’とし、実施例１と同様の条
件でＨＰＬＣによる分析を行い、生成したエナラプリル
を定量したところ表Ｈに示す結果を得た。
日本分光□製）（４，６ｍｍｘｎ ｘ ２５０ ｍｍ
）移動相：６０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２，５）／メタ
ノール−６８／８７ （ｖ／ｖ） 流速： １．５ｍ／／ｍｉｎ 検出： ２１０ ｎｍ 内部標準：Ｌ−５−ベンジ〃ヒダントイン表１ 実施例２ Ｌ−プロリン１１５．１ｍ、Ｆと表Ｈに示す各種塩基（
１ｍｍｏ １ ）を、水５ｒｎ／とアセトン５ｍｊ’に
溶かした溶液を５０ｍ１！容ナスフラスコに入れ、氷で
０℃に冷却しなからＮ−（：１（８１−エトキシカルボ
ニｔｖ−ｆＪ−フェニ〃フロビル］−Ｌ−アラニンのＮ
−力〃ボキシ無水物２５４ ｍ、ｐを０℃でアセトン５
ｍｌに溶かした溶液を迅速に加え、１時間Ｏ℃で撹拌し
た。６Ｎ−ＨＣｌを加えてｐＨ１付近に調整した後、水
を加えて全量を１００ｍｊ’とし、実施例１と同様の条
件でＨＰＬＣによる分析を行い、生成したエナラプリル
を定量したところ表Ｈに示す結果を得た。
表■
実施例Ｂ
実施例１で調製したプロリンＨａ塩溶液６ｍｌ！とアセ
トン６ｍｌを２０ｍｒ容メスフラスコに入れ、表■に示
す各温度の条件下にＮ−（１１８＋−エトキシカルボニ
ル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニンのＮ−カル
ボキシ無水物８０４．９ｍ、Ｓ２をアセトン７ｍｌに溶
かした溶液を迅速に加えた後、アセトンで全量を２０ｍ
１：にし、そのまま同温度で撹拌した。表■に示す各時
間毎に２ｍｌ！を１０ｍ１！容メスフラスコに取り、６
Ｎ−［０１でｐＲを１付近に調整した後、水を加えて全
量を１０ｍ１とし、実施例１と同様の条件下、ＨＰＬＯ
により生成したエナラプリルを定量したところ下記の結
果が得られた。
トン６ｍｌを２０ｍｒ容メスフラスコに入れ、表■に示
す各温度の条件下にＮ−（１１８＋−エトキシカルボニ
ル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニンのＮ−カル
ボキシ無水物８０４．９ｍ、Ｓ２をアセトン７ｍｌに溶
かした溶液を迅速に加えた後、アセトンで全量を２０ｍ
１：にし、そのまま同温度で撹拌した。表■に示す各時
間毎に２ｍｌ！を１０ｍ１！容メスフラスコに取り、６
Ｎ−［０１でｐＲを１付近に調整した後、水を加えて全
量を１０ｍ１とし、実施例１と同様の条件下、ＨＰＬＯ
により生成したエナラプリルを定量したところ下記の結
果が得られた。
表 ｍ
実施例４
￥流側１で調製したプロリンＨａ塩溶液１５ｍ／とアセ
トン１５ｍｊ’を１００ｍｊ容ナスフラスコに入れ、水
で０℃に冷却しながらＮ−Ｃ１（８）−エトキシカルボ
ニル−８−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンのＮ−カ
ルボキシ無水物７６２ ｍ、９を０℃でアセトン１５ｍ
１！に溶かした溶液を迅速に加えて、そのまま０℃で８
０分間撹拌した。６Ｎ−ＨＣ！１を加えてＰＨ２付近に
調節した後、アセトンを加えて全量を２００ ｍｌ！と
じ、その１部（１ｍＩりをサンプリングし、実施例１と
同様の条件下、ＨＰＬＣによりを析した結果、１．０２
１．ＰのＥＰＬの生成が認められた。上記アセトン溶液
にｌＮ−ＮａＯＨを加えてｐＨを４．２に調節した後、
アセトンを減圧留去し、残った水層を食塩で飽和した後
、酢酸エチルで抽出（８Ｘ１００ｍ／）ｔ／た。抽出酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減
圧留去して油状のＥＰＬ １．１１５ｙを得た（純度
８７％）。
トン１５ｍｊ’を１００ｍｊ容ナスフラスコに入れ、水
で０℃に冷却しながらＮ−Ｃ１（８）−エトキシカルボ
ニル−８−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニンのＮ−カ
ルボキシ無水物７６２ ｍ、９を０℃でアセトン１５ｍ
１！に溶かした溶液を迅速に加えて、そのまま０℃で８
０分間撹拌した。６Ｎ−ＨＣ！１を加えてＰＨ２付近に
調節した後、アセトンを加えて全量を２００ ｍｌ！と
じ、その１部（１ｍＩりをサンプリングし、実施例１と
同様の条件下、ＨＰＬＣによりを析した結果、１．０２
１．ＰのＥＰＬの生成が認められた。上記アセトン溶液
にｌＮ−ＮａＯＨを加えてｐＨを４．２に調節した後、
アセトンを減圧留去し、残った水層を食塩で飽和した後
、酢酸エチルで抽出（８Ｘ１００ｍ／）ｔ／た。抽出酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶媒を減
圧留去して油状のＥＰＬ １．１１５ｙを得た（純度
８７％）。
得られたＥＰＬは下記の参考例に従ってＥＰＬ・マレエ
ートに変換して単離、同定を行った。
ートに変換して単離、同定を行った。
参考例−Ｃ
実施例４で得た油状ＥＰＬにアセトニトリル８．４ｒｎ
Ｊを加えて７０℃に加熱し、マレイン酸８８４ｍ、ｉ９
をアセトニトリＡ／ ５ ｍｌ！に７０℃で溶かした溶
液を加え、徐々に室温迄冷却した後、５℃で一晩放置し
て結晶を析出せしめた。結晶を戸数し、エーテルで洗浄
、乾燥後、１．０２２，９の粗結晶が得られ、Ｐ液から
溶媒を減圧留去して得られ、た白色固体４７６ｍ、９と
共にアセトニトリルから再結晶することにより１．１０
６ｇのエナラプリルマレエートの白色結晶を得た。
Ｊを加えて７０℃に加熱し、マレイン酸８８４ｍ、ｉ９
をアセトニトリＡ／ ５ ｍｌ！に７０℃で溶かした溶
液を加え、徐々に室温迄冷却した後、５℃で一晩放置し
て結晶を析出せしめた。結晶を戸数し、エーテルで洗浄
、乾燥後、１．０２２，９の粗結晶が得られ、Ｐ液から
溶媒を減圧留去して得られ、た白色固体４７６ｍ、９と
共にアセトニトリルから再結晶することにより１．１０
６ｇのエナラプリルマレエートの白色結晶を得た。
ｍｐ １４５〜１４６．５℃（文献値１４Ｆ１〜
１４４．５℃） ”ＨＮＭＲ（Ｄ２０）： δＬ、８０（ｔ、８Ｈ，Ｊ
＝７Ｈ２）、１．５０−１．７０（ｍ、［Ｉ）。
１４４．５℃） ”ＨＮＭＲ（Ｄ２０）： δＬ、８０（ｔ、８Ｈ，Ｊ
＝７Ｈ２）、１．５０−１．７０（ｍ、［Ｉ）。
１．７５−２．１７ （ｍ 、 ａＨ） 、 ２．１７
−２．５８ （ｍ 、 ８Ｈ） 、 ８．８８−８．７
２ （ｍ。
−２．５８ （ｍ 、 ８Ｈ） 、 ８．８８−８．７
２ （ｍ。
２Ｈ）、Ｂ、’７７−４．０７（ｍ、１）Ｉ）。
４．０７−４．５５（ｍ、４Ｉ（）、６．２９（’ｌ。
２Ｈ） 、 ７．１２−７．４０ （ｍ 、 ５Ｈ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ） ８２２０．２９７７．１７４５゜１？
２５，１６４０，１５７０．１４５０゜１２３８０．１
２８８．１１９０．１０００゜８７８．７００律−１
Ｒ（ＫＢｒ） ８２２０．２９７７．１７４５゜１？
２５，１６４０，１５７０．１４５０゜１２３８０．１
２８８．１１９０．１０００゜８７８．７００律−１
Claims (6)
- （１）Ｎ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニンのＮ−カルボキシ無水物
とＬ−プロリンを塩基の存在下で反応させることを特徴
とするＮ−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの製造法
。 - （２）塩基として、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩ま
たは重炭酸塩のいずれかを用いる特許請求の範囲第１項
記載の製造法。 - （３）塩基として、２級アミン、３級アミンまたは４級
アンモニウムヒドロキサイドのいずれかを用いる特許請
求の範囲第１項記載の製造法。 - （４）反応をアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンまたはアセトニトリルのうちのいずれかの有機溶媒と
水との混合溶媒中で行なう特許請求の範囲第１項記載の
製造法。 - （５）水性媒体中でｐＨを９〜１０の一定値に維持しつ
つ反応を行なう特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - （６）Ｌ−プロリンの塩基性塩の溶液にＮ−〔１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−
アラニンのＮ−カルボキシ無水物を加えて反応させる特
許請求の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60188243A JPS6248696A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
| CA000516505A CA1329445C (en) | 1985-08-27 | 1986-08-21 | Process for preparing n-[1(s)-ethoxycarbonyl-3- phenylpropyl]-l-alanyl-l-proline |
| EP86111690A EP0215335B1 (en) | 1985-08-27 | 1986-08-23 | Process for preparing n-/1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl/-l-alanyl-l-proline |
| DE8686111690T DE3687103T2 (de) | 1985-08-27 | 1986-08-23 | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanyl-l-proline. |
| US06/900,051 US4716235A (en) | 1985-08-27 | 1986-08-25 | Process for preparing N-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-proline |
| ES8601370A ES2000880A6 (es) | 1985-08-27 | 1986-08-26 | Un procedimiento para preparar n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-l-alanil-l-prolina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60188243A JPS6248696A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248696A true JPS6248696A (ja) | 1987-03-03 |
Family
ID=16220287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60188243A Expired - Lifetime JPS6248696A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716235A (ja) |
| EP (1) | EP0215335B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6248696A (ja) |
| CA (1) | CA1329445C (ja) |
| DE (1) | DE3687103T2 (ja) |
| ES (1) | ES2000880A6 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999005164A1 (fr) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Kaneka Corporation | Procede de preparation de sels pharmacocompatibles d'acides amines n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanyl |
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