NO166409B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazol-forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazol-forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO166409B
NO166409B NO862487A NO862487A NO166409B NO 166409 B NO166409 B NO 166409B NO 862487 A NO862487 A NO 862487A NO 862487 A NO862487 A NO 862487A NO 166409 B NO166409 B NO 166409B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
oxo
branched
straight
dimethyl
Prior art date
Application number
NO862487A
Other languages
English (en)
Other versions
NO166409C (no
NO862487L (no
NO862487D0 (no
Inventor
Mario Pinza
Ugo Pfeiffer
Carlo Farina
Silvano Banfi
Original Assignee
Isf Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Isf Spa filed Critical Isf Spa
Publication of NO862487D0 publication Critical patent/NO862487D0/no
Publication of NO862487L publication Critical patent/NO862487L/no
Publication of NO166409B publication Critical patent/NO166409B/no
Publication of NO166409C publication Critical patent/NO166409C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbndelser med struktur (1):
i hvilken
hvor
R<1> er H, rett eller forgrenet C1_5-alkyl eller fenyl;
W er en binding, -NHCHR<6>CO- eller -NHCHR<5>CONHCHR<7>CO-, hvor R<6> og R<7> som kan være like eller forskjellige, er H eller rett eller forgrenet Ci_5-alkyl;
R<2> er H eller rett eller forgrenet C^s-alkyl,
R<3> og R<4> som kan være like eller forskjellige, er H, rett eller forgrenet C]__5-alkyl, eller R<3> og R<4> kan sammen danne en 1,4-butylen- eller 1,5-pentylengruppe;
R<5> er H eller -CHR8CONR9R10, hvor R<8>, R<9> og R10 som kan være like eller forskjellige, er H eller rett eller forgrenet C2-5~alkyl;
R<11> og R1<2> som kan være like eller forskjellige, er H, rett eller forgrenet <C>1_5-alkyl eller C1_5-alkanoyl, eller de kan sammen med nitrogenatomet danne en 2-oksopyrro-lidingruppe som eventuelt er substituert i 4-stilling med hydroksy eller rett eller forgrenet C^s-alkoksy eller 5-okso-l-imidazolidin som eventuelt er substituert i 2-stilling med en eller to C1_5-alkylgrupper eller en 1,4-butylen- eller 1,5-pentylengruppe eller eventuelt substituert i 4-stilling med C1_5-alkyl, R<11> kan også være benzyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
Fortrinnsvis er R<1> H, metyl eller isobutyl, særlig H. Fortrinnsvis er R<2> H eller metyl.
For R<1>! og R-^2 er eksempler på acylgrupper C^-5 alkanoyl (rettkjedet eller forgrenet), særlig formyl, acetyl og propionyl.
Fortrinnsvis er R<3> og R<4> begge metyl eller danner sammen en 1,4-butylen eller 1,5-pentylengruppe eller R<3> er isopropyl og R<4> er hydrogen.
Fortrinnsvis er R<5> H eller CH2CONH2.
Fortrinnsvis er R<8> H, metyl, isopropyl, 1-metylpropyl eller isobutyl, særlig H.
Fortrinnsvis er R<9> H, metyl, isopropyl, 1-metylpropyl eller isobutyl, særlig H.
Foretrukne forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er: 1-(2-aminoacetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon,
1-(2-aminoacetyl)-2-isopropyl-4-imidazolidinon,
1-(2-aminopropanoyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon,
1-(2-benzylaminoacetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon,
3-(2-aminoacetyl)-2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamid,
2,2-dimetyl-l-(2-oxo-l-pyrrolidinacetyl)-4-imidazolidinon,
2,2-dimetyl-5-oxo-3-(2-oxo-l-pyrrolidinacetyl)-1-imidazolidinacetamid,
2,2-dimetyl-l-(2-(2-oxo-l-pyrrolidinacetamido)-acetyl)-4-imidazolidinon,
2,2-dimetyl-l-(4-hydroksy-2-oxo-l-pyrrolidinacetyl)-4-imidazolidinon,
2,2-dimetyl-5-oxo-3-(4-hydroksy-2-oxo-l-pyrrolidinacetyl)1-imidazolidinacetamid,
2,2-dimetyl-l-(2-(4-hydrosky-2-oxo-l-pyrrolidinacetamido)-acetyl)-4-imidazolidinon,
2- (1-metyletyl)-1-(2-oxo-l-pyrrolidinacetyl-4-imidazolidi-
non,
4-(4-hydroksy-2-oxo-l-pyrrolidinacetyl)-1,4-diazaspiro-(4,5)-decan-2-one,
1-(2-(2-(2-aminoacetamido)acetamido)acetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon,
2,2-dimetyl-l-(2-(2-isopropyl-5-oxo-l-imidazolidin-acetami-do)acetyl)-4-imidazolidinon,
2,2-dimetyl-l-(2-(2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidin-acetami-do)-acetyl)-4-imidazolidinon,
1-(2-aminoacetyl)-2,2,5-trimetyl-4-imidazolidinon,
1-(2-aminoacetyl)-2-isopropyl-5-metyl-4-imidazolidinon,
1-(2-2S-amino-4-metylpentanamido)acetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon,
1-(2-acetamidoacetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon,
3- (2-aminopropionyl)-2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidin-acetamid,
3-(2-aminoacetyl)-2-isopropyl-5-oxo-l-imidazolidin-acet-
amid,
3-(2-aminoacetyl-2,2 r4-trimetyl-5-oxo-l-imidazolidin-acetamid,
3-(2-acetamidoacetyl)-2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamid,
2-isopropyl-l-(2-(2-oxo-l-pyrrolidinacetamido)acetyl)-4-imidazolidinon,
2,2-dimetyl-l-(2-(2-1-pyrrolidinacetamido)propionyl)-4-imidazolidinon,
2,2-dimetyl-l-(4-hydroksy-2-oxo-l-pyrrolidinacetyl)-4-imidazolidinon,
1- (2-(2-oxo-l-pyrrolidinacetamido)acetyl)-2,2,5-trimetyl-4-imidazolidinon,
2- isopropyl-5-metyl-l-(2-(2-oxo-l-pyrrolidinacetamido)-acetyl) -4-imidazolidinon,
2,2-dimetyl-l-(2-(2,2-dimetyl-4-isobutyl-5-oxo-l-imidazolidin)acetyl)-4-imidazolidinon, og
1-(2-(4-hydroksy-2-oxo-l-pyrrolidinacetamido)acetyl)-2,2,5-trimetyl-4-imidazolidinon,
og deres farmasøytisk akseptable salter.
Det vil være klart at det vil foreligge kirale sentre hvis R<1> er noe annet enn hydrogen, hvis R<3> og R<4> er forskjellig og hvis en av R5, R<6>, R<7> og R<8> er noe annet enn hydrogen. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle optiske isomere av forbindelsene av struktur (1) i deres oppløste og delvis oppløste former og i form av de rasemiske blandinger. Når den syntetiske forløper for substituenten kan være en naturlig aminosyre da vil fortrinnsvis denne substituent ha
den naturlige (L) konfigurasjon.
Forbindelsene med struktur (1) kan fremstilles slik som angitt i krav l's karakteriserende del ved de følgende generelle fremgangsmåter: A) ved å omsette en karboksylsyre med struktur (2) med en imidazolidinon forbindelse med struktur (3). I strukturene (2) og (3) er R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R^-1 og R12 som definert for struktur (1) og X og Y er hver en binding, -NHCHR<6>CO- eller -NHCHR<6>CONHCHR<7>CO- (hvor R<6> og R<7>, hvilke kan være like eller forskjellige, er H eller C^-5 alkyl (rettkjedet eller forgrenet) forutsatt at X og Y kombinert er en binding, -NHCHR<6>CO- eller -NHCHR<6>CONHCHR<7>CO-.
Denne omsetning krever aktivering av karboksylgruppen eller anvendelsen av et peptid koblingsreagens. Anvendelsen av en av fremgangsmåtene kan nødvendiggjøre den foreløpige be-skyttelsen av foreliggende hydroksygrupper og aminogrupper, hvilke ikke er involvert i omsetningen.
Fortrinnsvis utføres denne reaksjonen i et aprotisk løs-ningsmiddel, for eksempel et klorert hydrokarbon, f.eks. 1,2-dikloretan, eller i et dipolart aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetyl-acetavid, dimetylsulfoksid eller hexametylfosforamid.
For omsetninger i hvilke Y er en binding i forbindelsene med struktur (3) er aminet et sekundært amin og kan være sterisk hindret, og fortrinnsvis anvendes et peptid koblingsreagens eller et syreazid eller blandet anhydrid heller enn en aktivert ester.
B) For de forbindelser med struktur (1) i hvilke R^l og R^-2 er hydrogen eller C^- 5 alkyl, ved å omsette en forbindelse med struktur (4), i hvilken W, R<1>, R2, R3, R4 og R<5> er som definert for struktur (1) og Z er en avgangsgruppe som kan substitueres med et amin, med et amin HNR-^lR-^2 (i hvilke R^l og R<1>2 er som definert for struktur (1)).
Eksempler på avgangsgrupper som kan substitueres med et amin er klor, brom, alkylsulfonyloksy (f.eks. metansul-fonyloksy) eller arylsufonyloksy (f.eks. p-toluen-sufonyl-oksy) . Forbindelsene med struktur (4) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med struktur (3) med en forbindelse med en forbindelse med struktur ZCHR<1>C0X, i hvilken Z og R<1 >er som beskrevet for struktur (4) og X er en avgangsgruppe, for eksempel kloracetylklorid eller bromacetylbromid.
C) For de forbindelser med struktur (1) i hvilke R^l og R<1>2 sammen med nitrogenatomet danner en 2-oxopyrrolidingruppe eventuelt substituert med en 4-hydroksygruppe, ved å omsette en forbindelse med struktur (5) med 4-klorbutyrylklorid eller en 3,4-epoksybutanoatester. Når 2-oxopyrroli-dingruppen ikke er substituert, anvendes 4-klorobutyryl-klorid og fortrinnsvis utføres omsetningen og den påfølgen-de cyklisering i nærvær av en base så som natriumetoksid eller en ione bytter harpiks. Når 2-oxopyrrolidin gruppen er 4-hydroksysubstituert, anvendes en 3,4-epoksybutanoat ester og aminogruppen i struktur (5) kan måtte beskyttes. Hvis en amin beskyttelsesgruppe, f.eks. en benzylgruppe anvendes, da må den fjernes før den påfølgende termale cyklisering. Egnet beskyttelse- og avbeskyttelsesmetoder vil
være kjent for fagfolk.
Mellomproduktene med struktur (3), i hvilke Y er noe annet enn en binding, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med struktur (3) i hvilken Y er en binding med et aminobe-skyttet derivat av en aminosyre eller et dipeptid og påføl-gende fjerning av amino-beskyttelsesgruppen. Denne fremgangsmåte vil nødvendiggjøre aktivering av karboksylgruppen eller anvendelsen av et peptidkoblingsmiddel. Mellomproduktene med struktur (3), i hvilken HY er NH2CH2CO-, kan også fremstilles ved suksessiv omsetning av en forbindelse med struktur (3) i hvilken Y er en binding med kloracetylklorid eller bromacetylbromid og ammoniakk. Mellomproduktene med struktur (3), i hvilken Y er en binding og R<5> er CHR<8>CONR<9>R<1>0, kan fremstilles ved å omsette karboksylsyrer
(beskrevet av Pånetta et al. J. Org. Chem. , 3_7, 302, 1972)
med tionylklorid og en alkanol påfulgt av behandling med et amin, og ved analoge fremgangsmåter til de beskrevet av Pånetta et al. Mellomproduktene med struktur (3), i hvilken Y er en binding og R<5> er H, kan fremstilles i henhold til litteraturen (se f.eks. : A.C. Davis et al., J. Chem. Soc., 1951,3479; U.Wiering et al., Ree. Trav. Chim. PaysBas, 111, 284, 1971; T. Toda et al., Bull. Chem. Soc. Jap. , 44., 3445, 1971; T. Polonski, Tetrahedron, 4JL, 611, 1985) .
D) For forbindelse med struktur 1) i hvilke R^l og R<1>2 sammen med nitrogenatomet danner en eventuelt substituert 5-oxo-l-imidazolidingruppe med å omsette en forbindelse med struktur (6):
i hvilke R<1>, R<2>, R3, R4, R<5> og W er som definert for struktur (1) med et aldehyd eller keton. Når karbonyl forbindelsen er et aldehyd, anvendes ekvimolare mengder eller to molare ekvivalenter av aldehydet. Når karbonylforbin-delsen er et keton, anvendes fortrinnsvis et større overskudd av ketonet, sammen med høyere temperaturer og/eller lengre reaksjonstider enn for den tilsvarende omsetning med aldehyd. Egnede aldehyder og ketoner omfatter for eksempel forbindelser med struktur R2CO i hvilke hver gruppe R er hydrogen eller C±- 5 alkyl eller tatt sammen med to grupper R danner en 1,4-butylen eller 1,5-pentylen gruppe.
Egnede fremgangsmåter for aktivering av karboksylgrupper, egnede peptidkoblingsreagenser og beskyttelsesgrupper er velkjente i faget og er beskrevet for eksempel i "Peptide Synthesis" av M. Bodansky, Y. Klausner og M. Ondetti (Wiley 1976) og i "Protective Groups in Organic Sunthesis" av T.W. Greene (Wiley, 1981). Eksempel på aktiverte derivater av karboksyl grupper er acyl klorider, acylazider og blandede anhydrider (f.eks. dannet med en alkyl-klorformat eller pivaloylklorid) og aktiverte estere (f.eks. triklorfenyl, N-hydroksy-succinimido og 1-hydroksybenzotriazolestere). Eksempler på peptid koblings reagenser er karbodiimider og Woodwards Reagent K (N-etyl-5-fenylisoksazolium-3<1->sulfo-nat). Eksempler på nitrogen-beskyttelsesgrupper er benzyl-oksykarbonyl og t-butyloksycarbonyl.
Når peptidsidekjeden inneholder kirale sentre (det vil si når R<6> og R<7> er noe annet enn hydrogen), da vil synteseruten og reagensene velges for å sikre at kun en liten grad av rasemisering finner sted under reaksjonsbetingelsene.
Forbindelsene med struktur (1) har nyttig nootropisk virkning, det vil si de hjelper med å forbedre lærings- og hukommelsesproblemer som henger sammen med aldring og ulike lidelser, som også omfatter Alzheimer's sykdom. For å evaluere den nootropiske aktivitet ble forbindelsene utsatt for farmakologiske forsøk utarbeidet for å kunne bemerke en positiv virkning på kognitive prosesser ødelagt ved en eksperimentell cerebral forstyrrelse. Særlig ble beskyttelse mot amnesi, indusert av et maksimalt elektrokonvulsivt sjokk (ECS), betraktet. Den eksperimentelle fremgangsmåte som ble fulgt er beskrevet av Banfi et al. (J.Pharmacol Methods, 8, 255264, 1982).
Sveitsiske CD albino hann-mus fra Charles River (Calco, Italy) ble anvendt. Musene var 3 5 dager gamle. Anordningen var hovedsaklig den samme som beskrevet av Essman (Pharm. Res. Commun., 5, 295-302, (1973)). Passering fra en lys boks til (10x10x12 cm) inn i en mørk boks (23x16x12 cm) ble straffet ved uungåelige fotsjokk (0,3 mA, 50 Hz, 5 sek.). For å fjerne den ny innplantede informasjon i hukommelsen ble det gitt en maksimal ECS (30 mA, 150 msek., 50 Hz) til musene ved korneale elektroder direkte etter forsøket. Et nytt forsøk ble utført 24 timer etter ECS. Mus som ikke beveger seg fra den lyse boksen inn i den mørke i 60 sekunder ble betraktet som ikke påvirket av den minkende amnesiske effekt fra ECS. Gruppene med kontrolldyr ble utsatt for imitert ECS for å demonstrere den amnesiske virkning av ECS. Salt- eller forsøksforbindelsene ble injisert i.p. til grupper på minst 20 mus 1 time før adferdsforsøket. Antall dyr som viser retensjon over det totale antall i hver behandlet gruppe sammenlignes med kontrollgruppen ved chi kvadratforsøk.
Forbindelsene undersøkes i doser på 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kg og 3 0 mg/kg. Forskjellen i den prosentvise retensjon mellom kontrollgruppen av salt-behandlede mus utsatt for ECS og de utsatt for imitert ECS viste den amnesiske virkning av ECS. Graden av den beskyttende aktivitet av forbindelsene beregnes ved å sammenligne gruppene behandlet ved forbindelsene pluss ECS og gruppen behandlet med saltopp-løsning alene pluss ECS. Bemerkelsesverdig beskyttende virkning ble betraktet for eksempel etter intraperitoneal administrering av 2-(1-metyletyl)-5-oxo-l-imidazolidinacetamid eller 2-(2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamido)acetamid i et doseringsområde på 0,3 til 30 mg/kg.
Den nøyaktige mekanisme for virkningen av forbindelsene kan bestemmes ved høyaffinitet kolin-opptakbestemmelser under anvendelse av sunaptosomale preparater fra kortikalt og hippokampalt rottevev, for eksempel som beskrevet av (F. Pedata et al., Clinical Neuropharmacology, 7, (Suppl. 1), 772-3, (1984).) Aktivitet i dette forsøk indikerer at forbindelsene kan øke kolinnergisk neurotransmisjon ved å øke mengden av det pre-synaptisk tilgjengelige kolin, noe som igjen vil føre til en økning av acetylkolinnivåene i hjer-nen, og slik forbedre yteevnen av hjerner i hvilke kolin og acetylkolinnivåene er unormalt lave.
En alternativ fremgangsmåte for bestemmelse av den selek-tive virkning av forbindelsene med struktur, (1) er å utprø-ve deres virkning i rotter mot både den ødeleggende virkning avscopolamin på hukommelsesspor og på reduksjonen av acetylkolinnivåene i hippocampus.
Forbindelsene med struktur (1) kan administreres på stan-dardmåte ved behandling av de antydede sykdommer, for eksempel ved oaralt, parenteralt, rektalt, transdermalt og via trans-mucosal (for eksmpel sub-lingual, eller buccal eller insufflatorisk) administrering.
Forbindelsene med struktur (1) som er aktive når administrert oralt eller via sub-lingual eller buccal administrering, kan formuleres som sirup, tabletter, kapsler eller piller. En sirupformulering vil generelt bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller et salt i en flytende bærer, for eksempel etanol, glycerin eller vann med et smaks- eller fargestoff. Når blandingen er i form av en tablett kan enhver farmasøytisk bærer som vanligvis bru-kes for fremstilling av faste formuleringer anvendes. Eksempler på slike bærere omfatter magnesiumstearat, stivelse, laktose og sukrose. Når blandingen er i form av en kapsel, er enhver vanlig brukt innkapsling egnet, for eksempel anvendelsen av det i tidligere nevnte bærere i et hard gela-tin kapselskall. Når blandingen er i form av en myk gelatin-kapsel, kan enhver farmasøytisk bærer som vanligvis anvendes ved fremstillingen av dispersjoner eller suspensjoner anvendes, for eksempel flytende gummier, celluloser, silikater
eller oljer og innlemmes i et mykgelatin-kapselskjell.
Typiske parenterale blandinger består av en oppløsning
eller suspensjon av forbindelsen med struktur (1) i en ste-ril vandig eller ikke-vandig bærer som eventuelt inneholder en parenteral akseptabel olje, for eksempel polyetylen gly-col, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arachis olje eller sesam olje.
En typisk suppositorieformulering består av en forbindelse med struktur (1) som er aktiv når administrert på denne måte med et bindene og/eller smøremiddel, for eksempel pol-ymerisk glycoer, gelatiner, kokos-smør eller andre lavsmel-tende vegitabilske voks- eller fettstoffer.
Typiske transdermale formuleringer består av en konvensjo-nell vandig eller ikke-vandig bærer, for eksempel en krem, salve, lotion eller pasta eller kan være i form av et medi-sinsk plaster eller membran.
Fortrinnsvis er blandingen i en enhetsdoseform, for eksempel som tablett eller kapsel, slik at pasienten kan administrere en enkelt dose til seg selv.
Piracetam er en forbindelse som anvendes ved behandlingen av senil demens og beslektede sykdommer. Forbindelsene med struktur (1) kan administrere i lignende oppsetninger som
etablert for piracetam med enhver egnet tilpasning i dose-nivåene eller hyppigheten av dosering på grunn av den stør-re aktivitet og bedre farmakologiske profil av forbindelsene med struktur (1).
Hver doseringsenhet for oral administrering inneholder hensiktsmessig fra 0,5 mg/Kg til 50 mg/Kg, og fortrinnsvis fra 1 mg/Kg til 8 mg/Kg og hver doseringsenhet for parenteral administrering inneholder hensiktsmessig fra 0,1 mg/Kg til
10 mg/Kg av en forbindelse med struktur (1).
Den daglige doseringskur for oral administrering er hensiktsmessig fra 0,5 mg/Kg til 100 mg/Kg mer spesielt fra 1 mg/Kg til 25 mg/Kg av en forbindelse med struktur (1) be-regnet som den frie base. Den aktive ingrediens kan administreres fra 1 til 6 dager daglig. Forbindelsene med struktur (1) kan ko-administreres med andre farmasøytisk aktive forbindelser, for eksempel i kombinasjon, parallelt eller sekvensielt, særlig med andre forbindelser som anvendes ved behandling av eldre pasienter, for eksempel beroligende midler, diuretiske antihypertensiver, vasodilatorer og ino-tropiske midler.
Oppfinnelsen belyses ved følgende eksempler.
Eksempel 1
A. 1) Til en iskald, rørt oppløsning av 2,2-dimetyl-4-imidazolidinon (7 g) og kaliumkarbonat (12,8 g) i vann (80 ml) ble bromoacetylbromid (5,4 ml) tilsatt dråpevis. Reak-sjonsblandingen ble rørt ved samme temperatur i en time og deretter ved romtemperatur 2 timer. Den erholdte suspensjon ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og den organiske fase ble vasket med 3% i saltsyre, tørket og fordampet under redusert trykk for å gi en rest som ble krystallisert fra aksilen for å gi 1-(2-bromoacetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon som et hvitt krystallint pulver, s.m.p. 137-133'C.
Under anvendelse av kloracetylklorid i en tilsvarende fremgangsmåte dannes 1-(2-kloracetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon som et hvitt pulver, s.m.p. 151-153°C (dietyl eter). 2) En oppløsning av 1-(2-bromoacetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon (2 g) i 33% i amoniakkoppløsning (80 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Etter fordamping under redusert trykk ble resten oppløst to ganger i tørr etanol og fordampet igjen for å gi 1-(2-aminoacetyl)-2,2dimetyl-4-imidazolidinon-hydrobromid som et hvitt utflytende pulver (Rf 0,33, n-butanol/vann/eddidsyre 6:2:2). Den sistnevnte forbindelse kan også fremstilles under anvendelse av kloracetylderivater i en lignende fremgangsmåte. B. 1) 1-( 2-( benzyloksykarbonvlamino) acetyl)- 2. 2- dimetvl-4- imidazolidinon Til en iskald oppløsning av N-(benzyloksykarbonyl)glycin (9 g) og 2,2-dimetyl-4-imidazolidinon (5 g) i tetrahydrofuran (THF) (150 ml) ble en oppløsning av dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (9 g) i THF (50 ml) tilsatt dråpevis. Etter røring i 3 timer ved 20"C ble utfellingen filtrert fra, og filtratet ble fordampet til tørrhet og resten ble krystallisert fra 2-propanol for å gi 12 g av tittelforbindelsen s.m.p. 135- 136°C.
2) 1- f 2- aminoacetyl)- 2, 2- dimetyl- 4- imidazolidinon
Inn i en oppløsning av den foregående forbindelse (12 g) i metanol (300 ml) som inneholdt 5% palladium på kull (2,4 g), ble hydrogen boblet gjennom ved 20°C og atmosfærisk trykk i 1,5 timer. Fjerning av katalysatoren og fordamping av løsningsmidler ga en rest som ble malt med etylacetat for å gi 5,3 g av tittelforbindelsen, s.m.p. 145-148°C.
Eksempel 2
1) 1-( 2-( benzvloksvkarbonylamino) acetyl)- 2- isopropyl- 4-imidazolidinon
Inni en iskald oppløsning av N-(benzyloksykarbonyl) glycin (26 g) og 2-isopropyl-4-imidazolidinon (16 g) i THF (260 ml), ble en oppløsning av DCC (25,4 g) i THF (100 ml) tilsatt dråpevis. Etter røring i 2 timer ved 20°C ble utfellingen filtrert fra, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Krystalliseringen av resten fra 2-propanol gav 33,5 g av tittelforbindelsen, s.m.p. 137-139°.
2) 1-( 2- aminoacetyl)- 2- isopropyl- 4- imidazolidinon
Inni en oppløsning av den foregående forbindelsen (33 g) i metanol (500 ml) som inneholdt 5% palladium på kull (6 g) ble hydrogen boblet gjennom ved 20°c og atmosfærisk trykk i 2 timer. Fjerning av katalysatoren og fordamping av løs-ningsmidler ga en rest som ble krystallisert fra 2-propanol for å gi 15 g av tittelforbindelsen, smp. 141-143°C.
Eksempel 3
1) l-( 2-( benzyloksykarbonylamino) propanoyl)- 2, 2- dimetyl-4- imidazolidinon
Til en rørt, iskald oppløsning av N-(benzyloksykarbonyl) alanin (6,7 g) og 2,2-dimetyl-4-imidazolidinon (3,42 g) i 100 ml av THF ble en oppløsning av DCC (6,2 g) i 50 ml THF tilsatt dråpevis gjennom 15 minutter. Suspensjonen ble rørt ved 0°C i 2 timer og ved romtemperatur for ytterligere 2 timer. Det uoppløseliger materialet ble filtrert fra. Løs-ningen ble fordampet under redusert trykk. Krystaliisering-en av resten fra isopropanol ga tittelproduktet som en hvitt pulver, smp 170-171"C.
2) 1-( 2- aminopropanoyl)- 2. 2- dimetyl- 4- imidazolidinon
En etanolisk oppløsning av 1-(2-(benzyloksykarbonylamino) propanol)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon (4,9 g) som inneholder 1 g av 5% palladium på kull ble rørt ved romtemperatur mens hydrogen ble boblet inni oppløsningen i 1 time. Fjerning av katalysatoren, fordamping av løsningsmiddelet og maling av resten med etylacetat gav tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp. 156'C (spaltning).
Eksempel 4
l-( 2- benzylaminoacetyl)- 2. 2- dimetyl- 4- imidazolidinon
En oppløsning av 1-(2-bromacetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon (1,9 g) i 8,8 ml benzylamin ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Overskuddet av benzylamin ble fjernet under redusert trykk (ca. 5 mmHg) ved 80°C. Resten ble tatt opp med etylacetat og utfellingen ble filtrert fra. Filtratet ble fordampet og resten ble kromatogafert på en silicagelkolonne ved å eluere med diklormetan/metanol 7:3. De valgte fraksjonene ble samlet og fordampet. Malingen av resten med eter ga 1 g av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, s.m.p. 131-132°C.
Eksempel 5
A) 1) Til en iskald oppløsning av tionylklorid (5 ml) i tørr etanol (50 ml) ble en oppløsning av natrium 2,2-dimetyl-5oxo-l-imidazolidinacetat (4 g) i tørr etanol (50 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time og deretter ved romtemperatur over natten. Etter fordamping under redusert trykk ble resten tatt opp med en mettet opp-løsning av natrium hydrogen karbonat og ekstrahert med 3x100 ml diklormetan. Det organiske lag ble tørket og fordampet for å gi etyl-2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetat (2,57 g) som en fargeløs olje (Rf. 0,49, metanol/aceton 1:1; silica gel plater). Oksalatsalt smp. 109-113°C (etanol/dietyl eter). 2) En iskald oppløsning av etyl 2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetat (2 g) i metanol (150 ml) ble mettet med en ammoniakkgass. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 3 6 timer. Etter fordamping ble resten kromatografert på en silicagelkolonne, eluert med diklormetan/metanol 6:4. De valgte fraksjoner ble samlet, fordampet og resten ble krystallisert fra etanol for å gi 2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamid (1 g) som et hvitt pulver, smp. 144-146°C.
B) 1) Til en oppløsning av glycylglycinamidacetat (10 g) i metanol (250 ml) og aceton (125 ml) ble Amberlite IRA-68 harpiks (20 g) tilsatt. Amberlite er et registrert varemer-ke og IRA-68 er en svak basisk harpiks. Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble resten filtrert fra og oppløsningen ble fordampet under redusert trykk. Resten ble suspendert i tilbakestrømmende aceton
(250 ml) og metanol ble tilsatt for å oppnå en klar oppløs-ning som var under tilbakeløp i 2 timer. Fordamping og maling av resten med aceton gav 2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazoli-
dinacetamid (6,85 g).
2) En iskald oppløsning av 2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamid (lg) i 20 ml mettet oppløsning av natrium hydrogenkarbonat ble tilsatt med ytterligere 2 g natrium
hydrogenkarbonat og behandlet dråpevis med kloracetylklorid (3 ml). Etter 30 minutter med røring ble utfellingen samlet og krystallisert fra metanol for å gi 3-(2-kloracetyl)-2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamid (0,53 g) som et hvitt pulver, smp. 214-216°C.
3) En suspensjon av 3-(2-kloracetyl)-2,2-dimetyl-5-oxo-1-imidazloidinacetamid (0,48 g) i 33% ammoniakkoppløsning
(6 ml) ble rørt ved romtemperatur i 9 0 minutter. En klar oppløsning som ble opnådd, ble fortynnet med tørr etanol (80 ml) og fordampet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra vann/aceton for å gi 3-(2-aminoacetyl)-2,2-dimetyl-5oxo-l-imidazolidin acetamid hydroklorid som et hvitt pulver, smp. 292°C (spaltning).
Eksempel 6
2. 2- dimetyl- l-( 2- oxo- l- pyrrolidinacetvl)- 4- imidazolidinon
En iskald oppløsning av 2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre (2,2 g) og trietylamin (2,15 ml) i dimetylformamid (10 ml) ble behandlet dråpevis mens røring med butylklorformat (1,95 ml). Etter røring ved 0°C i 30 minutter ble 2,2-dimetyl-4-imidazolidinon (1,75 g) straks tilsatt og røringen fortsatte ved romtemperatur over natten. Etter fordamping under redusert trykk ble resten kromatografert på en silicagelkolonne, eluert med diklormetan/metanol 1:1. De valgte fraksjonene ble samlet og fordampet for å gi en olje som ble vasket to ganger med etyl acetat. Resten ble krystallisert fra etyl acetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp. 214-217°C (spaltning).
Eksempel 7
2 . 2- dimetvl- 5- oxo- 3- ( 2- oxo- l- pyrrolidinacetyl) - 1- imidazolidinacetamid
En iskald oppløsning av 2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre (1,45 g) og trietylmain (1,45 ml) 8 dimetylformamid (7 ml) ble behandlet dråpevis mens røring med butylklorformat (1,3 ml). Etter røring ved 0'C i 45 minutter ble 2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamid (1,75 g) straks tilsatt og røringen ble forlenget ved romtemperatur over natten. Etter fordampingen under redusert trykk ble resten kromatografert på en silicagelkolonne, eluert med diklormetan/metanol 1:1. De valgte fraksjoner ble samlet og fordampet og resten ble tatt opp med etylacetat og det resulterende faste stoff ble krystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp. 225-227°C, (spaltning).
Eksempel 8
2, 2- dimetvl- l-( 2-( 2- oxo- l- pyrrolidinacetamido) - acetyl)- 4-imidazolidinon
En iskald oppløsning av 2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre (1,03 g) og trietylamin (1,01 ml) i diklormetan (20 ml) ble behandlet dråpvis med butylklorformat (0,92 ml). Etter røring ved 0°C i 30 minutter ble en suspensjon på 1-(2-aminoacetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon hydrobromid (1,82 g) og trietylamin (1,01 ml) i diklorometan (20 ml) tilsatt, og temperaturen steg gradvis til romtemperatur. Etter røring ved romtemperatur i 1 dag ble suspensjonen fordampet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på en silicagelkolonne, eluert med metanol/diklormetan 1:1. De valgte fraksjoner ble samlet og fordampet og resten ble vasket med etylacetat og krystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 229-231°C.
Eksempel 9
1) Isobutyl 4-(( N- benzyl)-( N-( 2, 2- dimetyl- 4- oxo- l- imidazolidin) karbonylmetvl) amino)- 3- hydroksvbutanoat
1-(2-benzylaminoacetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon (950 mg) ble oppløst i en stor mengde av isobutyl-3,4-epoksybutanoat (2,3 ml) ved varming under røring ved 80°C i 3 timer. Blandingen ble deretter kromatografert på en silicagelkolonne ved eluering med diklormetan/metanol 9:1 for å oppnå 3 g av en råolje. Oljen ble vasket tre ganger med lys petroleum og tørket under våkum for å gi 1,5 g av tittleforbindelsen som en fargeløs olje (Rf. 0,48, diklormetan/ metanol 9:1, silica gel plater). Masse spektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 404 (M -CH)<+> 279.
2) Isobut<y>l 4-( N-(( 2 . 2- dimetvl- 4- oxo- l- imidazolidin)-kar-bonylmetyl) amino)- 3- hvdroksvbutanoat
En etanoloppløsning av isobutyl 4-((N-benzyl)-(N-(2,2-dimetyl-4-oxo-l-imidazolidin)karbonylmetyl)-amino)-3-hydroksy butanoat (1,3 g) inneholdende 200 mg av 5% palladium på kull ble rørt ved romtemperatur under 30 p.s.i. (207 x 103 Pa)
av hydrogen i 1 time. Fjerning av katalysatoren og fordampingen av løsningsmiddelet gav 1 g av tittelforbindelsen som en olje (Rf. 0,44, diklormetan/metanol 8:2; silica gel plater). Masse spektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 188 (M<+->C6H9N2<0>4), 114.
3) 2, 2- dimetyl- l-( 4- hvdroksy- 2- oxo- l- pyrrolidinacetvl)- 4-imidazolidinon
En oppløsning av isobutyl 4-(N-((2,2-dimetyl-4-oxo-l-imidazolidin)karbonylmetyl)amino)-3-hydroksybutanoat (1 g) i n-amyl alkohol (10 ml) ble tilbakeløpt under nitrogen i 8 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og utfellingen ble samlet og krystallisert fra isopropanol for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp. 2 53"C (spaltning).
Eksempel 10
2. 2- dimetyl- 5- oxo- 3-( 4- hydroksy- 2- oxo- l- pyrrolidinacetvl) 1-imidazolidinacetamid
Til en rørt oppløsning av 4-hydroksy-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre (3,18 g) og 2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamid (3,5 g) i 100 ml av dimetylformamid ved romtemperatur ble 4,13 g DCC straks tilsatt. Etter 5 timer ble løsningen fordampet under vakuum, og resten ble suspendert i 50 ml rørt vann. Etter 10 minutter ble faststoffet filtrert fra og vannet fordampet undet redusert trykk. Resten ble malt med isopropanol og samlet for å gi tittelforbindelsen som et
hvitt pulver smp. 248-250°C (spalting).
Eksempel 11
2. 2- dimetyl- l-( 2 -( 4- hydroksy- 2- oxo- l- pyrrolidinacetamido)-acetyl)- 4- imidazolidinon
Inni en iskald oppløsning av 4-hydroksy-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre (0,95 g) og 1-(2-aminoacetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon (1 g) i dimetylsufoksid (30 ml) ble en oppløs-ning av Dcc (1,22 g) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt dråpevis. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter varmet ved 50° i 4 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen fortynnet med vann og den resulterende ut-felling ble filtrert fra. Filtratet ble fordampet til tørr-het under vakuum. Resten ble oppløst i vann og eluert på en kolonne av Amberlite IR 68 (10 ml), filtrert og fordampet under vakuum. Resten ble malt med isopropanol for å gi 0,4 g av tittelforbindelsen, smp. 227-229°C.
Eksempel 12
2-( 1- metyletyl)- 1-( 2- oxo- l- pyrrolidinacetvl)- 4- imidazolidinon
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 10 utgår fra 2-oxol-pyrrolidineddiksyre og 2-(1-metyletyl)-4-imidazolidinon for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, s.m.p. 188-191°C (2-propanol).
Eksempel 13
4-( 4- hydroksy- 2- oxo- l- pyrrolidinacetvl)- 1. 4- diazaspiro-( 4, 5)- decan- 2- one
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 10 utgår fra 4-hydroksy-2-oxo-l-pyrrolidineddiksyre og 1,4-diazaspiro-(4,5)-decan-2-one for å gi tittleforbindelsen som et hvitt pulver, s.m.p. 285-286°C (vann).
Eksempel 14
1- ( 2 - ( 2 - ( 2- aminoacetamido) acetåmido) acetyl) - 2', 2- dimetvl- 4-imidazolidinon
Inni en iskald suspensjon av N-(benzyloksykarbonyl)-glycyl-glycin (6,6 g) og 1-(2-aminoacetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon (4 g) i tetrahydrofuran (150 ml) og dimetylsulfoksid (50 ml) ble en oppløsning av DCC (5,3 g) acetonitril (50 ml) tilsatt dråpvis. Etter røring i 2 dager ved 2 0*C ble de flyktige oppløsninger fordampet under vakuum. Resten ble fortynnet med vann, utfellingen ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert til lite volum under vakuum. Resten ble fortynnet med saltlake og ekstrahert med n-pentanol. Den organiske løsning ble fordampet til tørrhet og resten ble oppløst i metanol (300 ml).
5% palladium på kull (2 g) ble tilsatt oppløsningen og hydrogen ble boblet gjennom i 2 timer ved 2 0°C og ved atmosfærisk trykk. Fjerning av katalysatoren og fordamping av løsningen gav en rest, som etter krystalliseringen fra 2-propanol gav 2,5 g av tittelforbindelsen, smp. 164-166"C.
Eksempel 15
2, 2- dimetyl- l-( 2-( 2- isopropyl- 5- oxo- l- imidazolidinacet-amido) acetyl)- 4- imidazolidinon
En oppløsning av 1-(2-(2-(2-aminoacetamido)acetåmido)-acetyl) -2,2-dimetyl-4-imidazoiidinon (0,5 gj og isobutyraldehyd (0,18 ml) i metanol (5 ml) ble omsatt under tilbakeløp i 0,5 timer.
Fordamping av løsningen gav tittelforbindelsen som en faststoffvoks, Rf 0,33 (diklormetan/metanol 8:2, silicagelplater). Oksalatsalt (fra 2-propanol) : smp. 95°C (sintrer) 112"C (spaltning).
Eksempel 16
2. 2- dimetyl- l-( 2-( 2. 2- dimetyl- 5- oxo- l- imidazolidinacet-amido) acetyl)- 4- imidazolindinon
En oppløsning av 1-(2-(2-(2-aminoacetamido)acetåmido)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon (0,5 g) i metanol (2 ml) og aceton (7 ml) ble tilbakestrømmet i 3 timer. Fordampingen av løs-ningsmidlet og maling med diisopropyleter gav 0,3 g av tittelforbindelsen som en faststoffvoks, Rf=0,23 (diklormetan/metanol 8:2, silicagelplater). Perkloratsalt, smp. 95°C (spaltning).
Eksempel 17
1- ( 2- aminoacetyl)- 2. 2. 5- trimetvl- 4- imidazolidinon
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 2 ble benyttet, som utgår fra N-benzyloksykarbonylglycin og 2,2,5-trimetyl-4-imidazolidinon (smp. 74-75°C; oppnådd fra DL-alaninamid og aceton), for å gi 1-(2-benzyloksykarbonylaminoacetyl)-2,2,5-trimetyl -4-imizolidinon, smp. 170-171°C og deretter tittelforbindelsen, smp. 161-163°C (spaltning). Massespektrum (CI. i-C4H10, 70 eV, 1,5 mA) , m/z = 186 (MH+) .
Eksempel 18
1) 2- isopropyl- 5- metvl- 4- imidazolidinon
2- isopropyl-5-metyl-4-imidazolidinon ble oppnådd fra DL-alaninamid og isobutyraldehyd, smp. 67-69°C. Rf=0,35 (diklormetan-metanol 9:1, silicagelplater). Massespektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 99 (M<+->C3H7).
2) 1-( 2- aminoacetvl)- 2- isopropvl- 5- metvl- 4- imidazolidinon
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 2 utgår fra N-benzyloksykarbonylglycin og 2-isopropyl-5-metyl-4-imidazolidinon for å gi 1-(2-benzyloksykarbonylamino-acetyl)-2-isopropyl-5-metyl-4-imidazolidinon som en diasterisomerisk blanding Rf = 0,52 og 0,57 (diklormetan/metanol 9:1, silicagel plater) og deretter den oljete tittelforbindelse som en diasterisomerisk blanding, Rf = 0,24 og 0,27 (diklormetan/ metanol 7:3, silica gel plater). Massespektrum (E.I.,70 eV, 1,5 mA), m/z = 156 (M<+->C3H7).
Eksempel 19
1-( 2 -( 2S- amino- 4- metvlpentanamido) acetyl)- 2, 2- dimetyl- 4-imidazolidinon
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 2 utgår fra (L)-N-benzyloksykarbonylleucin og 2,2-dimetyl-l-(2-aminoacetyl)4-imidazolidinon for å gi 1-(2-(2S-benzyloksykarbonylamino-4-metylpentanamido)acetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon, smp. 76-80°C, (alfa)D = -22,4° (c=l, MeOH), og deretter tittelforbindelsen, smp. 143-145°C; (alfa)D = +33,0° (c=l; 0,IN HC1). Massespektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 284 (M<+>), 269 (M<+->15).
Eksempel 2 0
1- f 2- acetamidoacetyl)- 2. 2- dimetyl- 4- imidazolidinon
En suspensjon av 1-(2-aminoacetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidion (5g) i saltsyre (20 ml) ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Fordamping under vakuum og krystalliséring av resten fra 2-propanol gav 4,63 g av tittelforbindelsen, smp. 214-215°C.
Eksempel 21
3-( 2- aminopropionvl)- 2. 2- dimetvl- 5- oxo- l- imidazolidin- acetamid
Til en rørt, iskald oppløsning av N-(benzyloksykarbonyl) alanin (6,7 g) og 2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamid (5,2 g) i 100 ml dimetylformamid (DMF) ble en oppløsning av dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (6,2 g) i 50 ml DMF tilsatt dråpevis i løpet av 15 min. Suspensjonen ble rørt ved 0"c i 2 timer og ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Det uoppløselige materialet ble filtrert fra, løsningen ble fordampet under redusert trykk for å gi rå 3-(2-(benzyloksykarbonylamino)propinoyl)-2,2-dimetyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamid s.m.p. 2 06-210°C. Inni en oppløsning av denne forbindelsen (3 g) i metanol (100 ml) inneholdene 5% palladium på kull (0,6 g) ble hydrogen boblet ved 20°C i 1,5 time. Fjerning av katalysatoren og fordamping av løsningen gav en rest som ble malt med etanol for å gi tittelforbindelsen, smp. 196-197"C.
Eksempel 22
3-( 2- aminoacetyl)- 2- isopropyl- 5- oxo- l- imidazolidinacetamid
1) Til en iskald oppløsning av tionylklorid (2 ml) i tørr etanol (50 ml)ble natrium-2-isopropyl-5-oxo-l-imidazoli-dinacetat (2,1 g) tilsatt. Suspensjonen ble rørt ved 0°C i 1 time og røring fortsatte ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble fordampet under redusert trykk og resten ble behandlet med etylacetat. Det uoppløselige materialet ble filtrert fra og løsningen fordampet. Resten ble oppløst i en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert tre ganger med diklormetan (50 ml). Det organiske lag ble tørket og fordampet for å gi etyl-2-isopropyl-5-oxo-l-imidazolidinacetat (0,9 g) som en blek, gul olje (Rf. 0,6 etyl acetat /diklormetan 6:4, silicagelplater). Hydroklorid- salt, smp. 148-149°C (metanol/etylacetat). 2) En iskald oppløsning av etyl-2-isopropyl-5-oxo-l-imida-zolidinacetat (3,8 g) i metanol (100 ml) ble mettet med ammoniakkgass. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur over natten og løsningen ble fjernet under redusert trykk for å gi 2-isopropyl-5-oxo-l-imidazolidinacetamid som en viskøs olje (Rf 0,33; etyl acetat/metanol 6:4, silca gel plater). Sulfatmonohydrat salt, smp. 64'C, størknet igjen og den endelig oppløsning ved 114-118°C. 3) Den samme fremgangsmåte som i eksempel 5 (metode B) utgående fra 2-isopropyl-5-okso-l-imidazolidonacetamid ga 3-(2-kloracetyl)-2-isopropyl-5-okso-l-imidazolidinacetamid, smp. 205-211°C. Massespektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 199 (M<+->C3H7). Eksempel 23 2- f2- aminoacetyl)- 2, 2. 4- trimetyl- 5- okso- l- imidazolidinacetamid 1) En oppløsning av alanylglycinamid (8 g) i aceton (100 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 4 timer og deretter under tilbakeløp i 1 time. Faststoffresten ble filtrert fra og løsningen ble fordampet. Resten (10 g) ble behandlet ved 0°C med en mettet oppløsning av eplesyre (30 ml) for å gi 2,2,4-trimetyl-5-okso-l-imidazolidin-acetamidmaleat som et hvitt faststoff, smp. 145-148° (spaltning). 2) Den samme fremgangsmåte som i eksempel 2 utgående fra 2,2,4-trimetyl-5-okso-l-imidazolidinacetamid og N-benzyl-oksy-karbonylglycin gav 3-(2-benzyloksykarbonylaminoacetyl)-2,2,4-trimetyl-5-okso-l-imidazolidin-acetamid som en olje og deretter tittelforbindelsen, smp. 118°C. Massespektrum (E.I., 70m eV, 1,5 mA, m/z = 212 (M<+->CH4N), 184 (M<+>
-C2H4NO).
Eksempel 24
3- ( 2- acetamidoacetvl)- 2, 3- dimetyl- 5- okso- l- imidazolidinacetamid
En oppløsning av 2-(2-aminoacetyl)-2,2-dimetyl-5-okso-l-imidazolidinacetamid (2 g) i saltsyre (10 ml) ble rørt ved 80°C i 5 minutter. Etter avkjøling ble utfellingen samlet og vasket med aceton for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp. 222°C (spalting).
Eksempel 25
2- isopropyl- l-( 2-( 2- okso- l- pvrrolidinacetamido( acetyl)- 4-imidazolidinon
En blanidng av etyl-2-okso-l-pyrrolifinacetat (7g) og l-(2-aminoacetyl)-2-isopropyl-4-imidazolidinon (4g) ble varmet ved 110°C i 8 timer. Etter avkjøling ble den oljeaktige rest kromatografert på en silikagel-kolonne (eluent diklormetan/metanol 9:1). De valgte fraksjoner ble samlet, fordampet under vakuum og resten ble findelt med diisopropyleter for å gi 2,6 g av tittelforbindelsen, smp. 104-106°C. Massespektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 310 (M<+>), 267 (M<+->C3H7).
Eksempel 2 6
2, 2- dimetyl- l-( 2-( 2- okso- l- pyrrolidinacetamido)- propionyl)-4- imidazolidinon
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 25, utgående fra etyl-2-okso-l-pyrrolidinacetat og 1-(D,L-alanyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidinon ga tittelforbindelsen, smp. 198-200°C (2-propanol).
Eksempel 27
2 . 2- dimetyl- l- ( 4- hydroksv- 2- okso- l- pyrrolidinacetyl) - 4-imidazolidinon
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 10, utgående fra 4-hydroksy-2-okso-l-pyrrilidineddiksyre og 2,2-dimetyl-4-imidazolidinon ga tittelforbindelsen, smp. 250°C (spaltning).
Eksempel 2 8
1- r 2- f- okso- l- pvrrolidinacetamido) acetyl1- 2. 2. 5- trimetyl- 4-imidazolidinon
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 11, utgående fra 2-okso-l-pyrrolidineddiksyre og 1-(2-aminoacetyl)-2,2,5-trimetyl-4-imidazolidinon gav tittelfobindelsen, smp. 213-215<>C (dekomp.)
Eksempel 29
2- isopropyl- 5- metyl- l-( 2- okso- l- pyrrolidinacetamido)-acetyl)- 4- imidazolidinon
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 11, utgående fra 2-okso-l-pyrrolidineddiksyre og 1-(2-aminoacetyl)-2-isopropyl-5-metyl-4-imidazolidinon gav tittelforbindelsen som en diastereomerisk blanding, smp. 188-194°C. Massespektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA, m/z = 324 (M<+>), 281 (M<+->C3H7).
Eksempel 3 0
2. 2- dimetyl- l-( 2-( 2. 2- dimetvl- 4- isobutyl- 5- okso- imidazolidin) acetyl)- 4- imidazolidinon
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 16, utgående fra 1-(2-(2S-amino-4-metylpentanamino)acetyl)-2,2-dimetyl-4-imidazolidion for å gi tittelforbindelsen som et skum-lignende fast stoff som ikke har noe endelig smeltepunkt og oppløsning ved 124°C. RF= 0,23 (diklormetan-metanol 9:1, kiselgelplater). (alfa)D = -14,1" (c=l, MeOH; (alfa)D = -19,0° (C=l, 0,1 N HC1). Massespektrum (E.I. 70 eV, 1,5 mA), m/z = 324 (M<+->15).
Eksempel 31
1-( 2 -( 4- hvdroksv- 2- okso- l- pvrrolidinacetamido) acetyl)- 2. 2. 5-trimetvl- 4- imidazolidinon
Den samme fremgangsmåte som i eksempel 11, utgående fra 4-hydroksy-2-okso-l-pyrrolidineddiksyre og 1-(2-aminoacetyl)-2,2,5-trimetyl-4-imidazolidinon for å gi tittelforbindelsen som en diastereomerisk blanding, smp. 218-220°C. Massespektrum (E.I., 70 eV, 1,5 mA), m/z = 269 (M<+->C3H7N).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (1) hvor R<1> er H, rett eller forgrenet C1_5-alkyl eller fenyl; W er en binding, -NHCHR<6>CO- eller -NHCHR<6>CONHCHR<7>CO-, hvor R<6> og R<7> som kan være like eller forskjellige, er H eller rett eller forgrenet CQ^-alkyl; R<2> er H eller rett eller forgrenet C1_5-alkyl, R<3> og R<4> som kan være like eller forskjellige, er H, rett eller forgrenet <C>1_5-alkyl, eller R<3> og R<4> kan sammen danne en 1,4-butylen- eller 1,5-pentylengruppe; R<5> er H eller -CHR8CONR9R10, hvor R<8>, R9 og R10 som kan være like eller forskjellige, er H eller rett eller forgrenet C^-s-alkyl; R11 og R<12> som kan være like eller forskjellige, er H, rett eller forgrenet C^-s-alkyl eller C^-s-alkanoyl, eller de kan sammen med nitrogenatomet danne en 2-oksopyrro-lidingruppe som eventuelt er substituert i 4-stilling med hydroksy eller rett eller forgrenet C-j^-alkoksy eller 5-okso-l-imidazolidin som eventuelt er substituert i 2-stilling med en eller to C^-^-alkylgrupper eller en 1,4-butylen- eller 1,5-pentylengruppe eller eventuelt substituert i 4-stilling med C1_5-alkyl, R<11> kan også være benzyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man A) omsetter en karboksylsyre med formel (2) med en imidazol- idinonforbindelse med formel (3) hvor R1, R2, R3, R<4>, R5, R1<1> og R<12> er som definert for formel (1), og X og Y hver er en binding, -NHCHR<6>CO- eller -NHCHR<6>CONHCHR<7>CO- (hvor R<6> og R<7> som kan være like eller forskjellige, er H eller rett eller forgrenet C1_5~alkyl) med det forbehold at X og Y kombinert er en binding, - NHCHR<6>CO- eller -NHCHR<6>CONHCHR<7>CO-. B) for fremstilling av forbindelser med formel (1) hvor R<11 >og R<12> er H eller C1_5-alkyl, omsetter en forbindelse med formel (4) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt ovenfor, og Z er en avgangsgruppe, med et amin HNR1:LR12 hvor R<11> og R1<2> er som definert ovenfor; C) for fremstilling av forbindelser med formel (1) hvor R<11 >og R<12> sammen med nitrogenet utgjør en 2-oksopyrrolidin-gruppe som eventuelt er substituert med en 4-hydroksygruppe, omsetter en forbindelse med formel ( 5) hvor R<1> til R<5> er som angitt ovenfor, med 4-klorbutyrylklorid eller en 3,4-epoksybutanoatester og påfølgende cyklisering; D) for fremstilling av forbindelser med formel 1 hvor R<11> og R<12> sammen med nitrogenatomet danner en eventuelt substituert 5-okso-l-imidazolidingruppe, omsetter en forbin- delse med formel (6) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og W er som definert ovenfor, med et aldehyd eller keton; og eventuelt danne et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsene 3-(2-aminoacetyl)-2,2-dimetyl-5-okso-l-imidazolidinacetamid eller 2,2-dimetyl-l-(2-(2-okso-l-pyrrolidinacetamido)-acetyl)-4-imidazolidinon, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO862487A 1985-06-21 1986-06-20 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazol-forbindelser. NO166409C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT21236/85A IT1222367B (it) 1985-06-21 1985-06-21 Amminoacil derivati di 4(5)-imidazolodinoni adattivita' nootropica:loro preparazione ed uso farmaceutico

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO862487D0 NO862487D0 (no) 1986-06-20
NO862487L NO862487L (no) 1986-12-22
NO166409B true NO166409B (no) 1991-04-08
NO166409C NO166409C (no) 1991-07-24

Family

ID=11178826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862487A NO166409C (no) 1985-06-21 1986-06-20 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazol-forbindelser.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4703054A (no)
EP (1) EP0207680B1 (no)
JP (1) JPH0688979B2 (no)
KR (1) KR870000305A (no)
AT (1) ATE56020T1 (no)
AU (1) AU590283B2 (no)
CA (1) CA1273450A (no)
DE (1) DE3673709D1 (no)
DK (1) DK290386A (no)
FI (1) FI862422A7 (no)
GR (1) GR861578B (no)
HU (1) HUT41741A (no)
IL (1) IL79138A (no)
IT (1) IT1222367B (no)
NO (1) NO166409C (no)
NZ (1) NZ216552A (no)
PH (2) PH23229A (no)
ZA (1) ZA864446B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1209644B (it) * 1985-06-21 1989-08-30 Isf Spa Composti farmacologicamente attivi.
FR2677984B1 (fr) * 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JP2606026B2 (ja) * 1991-07-09 1997-04-30 コクヨ株式会社 フォルダー
RU2142470C1 (ru) * 1998-12-22 1999-12-10 Анохина Ирина Петровна Тетрапептид trp-nle-asp-phenh-ch(ch3)2, обладающий антиалкогольной активностью
EP1263735B1 (en) * 2000-01-18 2007-07-04 The Regents of The University of California Acid addition salts of imidazolidinones as reaction catalysts

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH470396A (de) * 1963-08-12 1969-03-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen
IT1209644B (it) * 1985-06-21 1989-08-30 Isf Spa Composti farmacologicamente attivi.

Also Published As

Publication number Publication date
GR861578B (en) 1986-10-21
DK290386D0 (da) 1986-06-20
EP0207680A3 (en) 1989-01-18
NO166409C (no) 1991-07-24
IT1222367B (it) 1990-09-05
NZ216552A (en) 1989-11-28
FI862422A0 (fi) 1986-06-06
ZA864446B (en) 1987-03-25
DE3673709D1 (de) 1990-10-04
JPH0688979B2 (ja) 1994-11-09
NO862487L (no) 1986-12-22
KR870000305A (ko) 1987-02-17
AU590283B2 (en) 1989-11-02
PH23229A (en) 1989-06-06
FI862422A7 (fi) 1986-12-22
EP0207680B1 (en) 1990-08-29
ATE56020T1 (de) 1990-09-15
AU5891786A (en) 1986-12-24
CA1273450A (en) 1990-08-28
IL79138A (en) 1991-04-15
PH24336A (en) 1990-06-13
IT8521236A0 (it) 1985-06-21
US4703054A (en) 1987-10-27
JPS6230763A (ja) 1987-02-09
EP0207680A2 (en) 1987-01-07
DK290386A (da) 1987-02-11
NO862487D0 (no) 1986-06-20
HUT41741A (en) 1987-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2668003B2 (ja) ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンｉキマーゼに関する阻害剤
CA2841042C (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
EP0237082B1 (en) 3,5-disubstituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors
IL109867A (en) Alpha-Heteroaryloxymethyl ketones as interleukin-1beta protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US4912120A (en) 3,5-substituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors
MX2008014839A (es) Compuestos y composiciones en la forma de inhibidores de proteasa de activacion mediante canal.
EP0933379B1 (en) Novel peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
JPH10509727A (ja) Ｎ−末端スルホニル−又はアミノスルホニル基を有する新規のジペプチドのｐ−アミノベンジルアミド
US4970297A (en) Transglutaminase inhibitors
JPWO1998008867A1 (ja) チアゾリル−アラニン残基を有する新規ペプチド誘導体
KR20010023656A (ko) 골 대사성 질환의 치료를 위한 아르기닌 모의체를함유하는 펩타이드, 그의 제조 방법, 및 이를 함유한 약제
EP0206729B1 (en) Pharmacologically active compounds
NO166409B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazol-forbindelser.
US6319902B1 (en) Peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
US20060183732A1 (en) Novel lactams and uses thereof
US6265381B1 (en) Orally-active elastase inhibitors
US5420283A (en) Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide
AU6343200A (en) Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone
HUT74094A (en) Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US4690936A (en) Anti-hypertensive agents
US4853463A (en) Amino acid derivatives
EP0326364B1 (en) Renin inhibitory oligopeptides, their preparation and use
MXPA00002245A (en) Peptides containing an arginine mimetic for the treatment of bone metabolic disorders, their production, and drugs containing these compounds
NZ620271B2 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein