JP2668003B2 - ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンｉキマーゼに関する阻害剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 この発明は新規のポリペプチドに関する。これらの化
合物は、高血圧、うっ血心不全、左心室肥大を含む心臓
肥大、末梢血管合併症、肝臓病を含む糖尿病、及びアン
ギオテンシンIIによって伝達されるその他の変性疾患の
処置に有用である。

（全て同じでないとして酵素に非常に密接に関係のあ
る）ヒトノ心臓キマーゼ、ヒトのマスト細胞キマーゼ、
及びヒトの皮膚キマーゼの含むセリンプロテアーゼの亜
科であるいくつかのキマーゼは、アンギオテンシンＩと
して知られている自然発生のデカプペチドを、実質上ア
ンギオテンシンIIを退化させることなく、アンギオテン
シンIIとして知られているオクタペプチドに開裂するこ
とが見いだされている。これらの酵素をここではアンギ
オテンシンＩキマーゼと呼ぶ。

アンギオテンシンIIは、有力は昇圧剤物質、即ち血圧
の顕著な上昇を誘導できる物質、であることが知られて
おり、且つ血管の収縮と副腎からのナトリウム保持ホル
モンアルドステロンの放出を引起こして作用すると信じ
られている。アンギオテンシンIIは、またアンギオテン
シンを変換する酵素（ACE）の作用により、デカペプチ
ドアンギオテンシンＩからも生成される。ACEの経路
は、治療上有用な多数の血圧降下剤の標的である。

ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンＩキマー
ゼは、アンギオテンシIIの形成のためにACE−独立経路
を提供し、従ってある種の高血圧及びうっ血心不全の原
因となる要因とされている。アンギオテンシンIIはま
た、高血圧に関連した他の病気又は危険要因、例えば、
心臓肥大（心臓の拡大）、心筋梗塞、血管肥大（血管平
滑筋細胞の肥大）、糖尿病性及び非糖尿病性腎臓病（一
部分腎臓の高血圧に起因）、及び血管形成又は血栓崩壊
で治療された動脈アテロームを病んでいる患者の血管の
再狭窄又は血管損傷の原因となる動因とされている。血
圧を下げることに加えて、器官又は管に対するそうした
損傷を処置し又は防御することは、血圧降下治療の現在
の目標である。ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテン
シコＩキマーゼは、そのために、高血圧、うっ血心不全
に加え、上に列挙した変性疾患の原因要因とされてい
る。

アンギオテンシンIIによってもたらされる上述の悪影
響や病気を軽減するか防ぐ１つの手段は、ヒトの心臓キ
マーゼを含むキマーゼのアンギオテンシンＩ開裂作用を
阻害できる物質を投与することである。

発明の概要 この発明は、式Ｉの化合物に関し、 式中、ｎは１又は2;R¹は、フェニル、ナフチル、（C₃−
C₇）シクロアルキル、不飽和複素環、又はベンゾ溶成−
不飽和複素環；ここで前記不飽和複素環はピロリル、ピ
ロリニイル、フリル、ジヒドロフリル、チエニル、ジヒ
ドロチエニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソ
オキサゾリル、イソオキサゾリニル、イミダゾリル、イ
ミダゾリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチア
ゾリル、イソチアゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,3,5−オキサジア
ゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,5−チアジアゾ
リル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリジル、ピラニル、
ピラジニル、ピリイミジニル、ピリダジニル、1,2,4−
トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、1,3,5−トリアジ
ニル、1,2,5−チアジアジニル、1,2,5−オキサチアジニ
ル、および1,2,6−オキサチアジニルから選択される；
ここで前記ベンゾ溶成−不飽和複素環は、ベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チア
ナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イ
ソベンゾフラニル、クロメニル、イソインドリル、イン
ドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタ
ルアジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリ
ニル及びベンゾオキサジニルから選択される；ここで前
記のフェニル、ナフチル、不飽和複素環及びベンゾ溶成
不飽和複素環は、１から３個の置換基と随意置換されて
よく、前記置換基はブロモ、クロロ、フルオロ、（C₁−
C₅）アルキル、（C₁−C₅）アルコキシ、（C₁−C₅）アル
キルチオ、（C₁−C₅）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アル
キルスルホニル、（C₁−C₅）ジアルキルアミノ、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、 及びホルミルから独立して選択され；及びここで前記
（C₃−C₇）シクロアルキルは、１から３個の置換基と随
意置換されてよく、前記置換基はブロモ、クロロ、フル
オロ、（C₁−C₅）アルキル、（C₁−C₅）アルキルチオ、
（C₁−C₅）アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル及びオキソ（０＝）から独立して選択され； R³は、（C₁−C₅）アルキル、（C₃−C₆）シクロアルキ
ル、（C₃−C₆）シクロアルキル（C₁−C₅）アルキル、
（C₁−C₅）アルコキシ（C₁−C₂）アルキル、（C₁−C₅）
アルキルチオ（C₁−C₂）アルキル、フェニル、不飽和複
素環、フェニル（C₁−C₂）アルキル、又は不飽和複素環
（C₁−C₂）アルキル；ここで前記不飽和複素環はR¹につ
いて定義された通りである；ここで前記不飽和複素環
（C₁−C₂）アルキルは、一部分R¹について定義された不
飽和複素環であり；ここで一部分定義された前記不飽和
複素環の炭素原子の内の何れか１つは（C₁−C₂）アルキ
ルと置換され；ここで（C₁−C₅）アルキル、（C₃−C₆）
シクロアルキル（C₁−C₅）アルキル及び（C₃−C₆）シク
ロアルキルは１つ以上のフッ素原子と随意置換してよ
く；ここで前記のフェニル、不飽和複素環、フェニル
（C₁−C₂）アルキル、及び不飽和複素環（C₁−C₂）アル
キルの各々はリング原子に関して１から３個の置換基と
随意置換されてよく、前記置換基は、前記フェニルにつ
いての置換基としてR¹の定義で説明された官能性から独
立して選択される； R⁴は下記の群（ａ）−（ｄ）に列挙された官能性から
選択される； ａ）ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、３−アザビ
シクロ［3.1.0］−３−ヘキシル及びアゼチジノ、ここ
で前記ピペラジノの炭素原子の何れかは１又は２個の置
換基として随意置換されてよく、前記置換基は、（C₁−
C₅）アルキル、（C₁−C₅）アルコキシ（C₁−C₃）アルキ
ル、ヒドロキシ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₅）アルキ
ルチオ（C₁−C₃）アルキル、アミノ（C₁−C₃）アルキ
ル、（C₁−C₅）アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル、及
び（C₁−C₅）ジアルキルアミノ（C₁−C₃）アルキルから
独立に選択され；ここで前記ピペラジノの位置４の窒素
は、（C₁−C₅）アルキル、（C₁−C₅）アルコキシ（C₂−
C₄）アルキル、ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキル、アミノ
（C₂−C₄）アルキル、（C₁−C₅）アルキルアミノ（C₂−
C₄）アルキル、（C₁−C₅）ジアルキルアミノ（C₂−C₄）
アルキル、及び2,2,2−トリフルオロエチルと随意置換
されてよく；ここで前記のピペリジノ、ピロリジノ、３
−アザビシクロ［3.1.0］−３−ヘキシル及びアゼチジ
ノの炭素原子はどれも、１又は２個の置換基と随意置換
されてよく、前記置換基は、クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、ヒドロキシ、（C₁−C₅）アルキル、アミノ（C₁−
C₃）アルキル、（C₁−C₅）アルキルアミノ（C₁−C₃）ア
ルキル、（C₁−C₅）ジアルキルアミノ（C₁−C₃）アルキ
ル、（C₁−C₅）アルコキシ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−
C₅）アルコキシ、（C₁−C₅）アルコキシ（C₁−C₃）アル
コキシ、アミノ、（C₁−C₅）アルキルアミノ、（C₁−
C₅）ジアルキルアミノ、（C₁−C₅）アルキルチオ、オキ
ソ（０＝）、不飽和複素関、アゼチジノ、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、４−オキソピペリジノ、４−
ヒドロキシピペリジノ及びピペラジノから独立して選択
され、ここで前記ピペラジノの位置４の窒素は、（C₁−
C₅）アルキル、（C₁−C₅）アルコキシ（C₂−C₄）アルキ
ル、ヒドロキシ（C₂−C₄）アルキル、アミノ（C₂−C₄）
アルキル、（C₁−C₅）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキ
ル、（C₁−C₅）ジアルキルアミノ（C₂−C₄）アルキル、
又は2,2,2−トリフルオロエチルと随意置換してよく；
ここで前記不飽和複素環はR¹で定義された通りであり；
ここで前記不飽和複素環は、前記不飽和複素環の置換基
に関してのR¹の定義において説明された官能性から独立
して選択される１から３個の置換基と随意置換してよ
い； ｂ）４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−オキソ
チオモルホリノ、又は1,1−ジオキソチオモルホリノ；
ここで前記の４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１
−オキソチオモルホリノ、及び1,1−ジオキソチオモル
ホリノの炭素原子の何れかは、１又は２個の置換基と随
意置換されてよく、前記置換基は、（C₁−C₅）アルキ
ル、（C₁−C₅）アルコキシ（C₁−C₃）アルキル、ヒドロ
キシ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₅）アルキルチオ（C₁
−C₃）アルキル、アミノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−
C₅）アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル、及び（C₁−
C₅）ジアルキルアミノ（C₁−C₃）アルキルから独立して
選択され； ｃ）（C₁−C₇）アルキル又は（C₃−C₇）シクロアルキ
ル；ここで前記（C₃−C₇）シクロアルキルは、１又は３
個の置換基と随意置換されてよく、ここで前記置換基
は、ハロ、ヒドロキシ、（C₁−C₅）アルコキシ、（C₁−
C₅）アルコキシ（C₁−C₃）アルキル、ヒドロキ（C₁−
C₃）アルキル、（C₁−C₅）アルキルチオ（C₁−C₃）アル
キル、アミノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₅）アルキル
アミノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₅）ジアルキルアミ
ノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₅）アルコキシ（C₁−
C₃）アルコキシ、アミノ、（C₁−C₅）アルキルアミノ、
（C₁−C₅）ジアルキルアミノ、（C₁−C₅）アルキルチ
オ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジ
ノ、４−（C₁−C₅）アルキルピペラジノ、モルホリノ、
チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオ
モルホリノ、４−オキソピペリジノ、４−ヒドロキシピ
ペリジノ及び不飽和複素環から独立して選択され、ここ
で前記不飽和複素環はR¹で定義された通りであり；ここ
で前記不飽和複素環は、前記不飽和複素環の置換基に関
してのR¹の定義において説明された官能性から独立して
選択される１から３個の置換基と随意置換してよい；こ
こで前記（C₁−C₇）アルキルは、１から３個の置換基と
随意置換してよく、ここで前記置換基は、ハロ、ヒドロ
キシ、（C₁−C₅）アルコキシ、（C₁−C₅）アルコキシ
（C₁−C₃）アルコキシ、アミノ、（C₁−C₅）アルキルア
ミノ、（C₁−C₅）ジアルキルアミノ、（C₁−C₅）アルキ
ルチオ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラ
ジノ、４−（Ｎ）−（C₁−C₅）アルキルピペラジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジ
オキソチオモルホリノ、４−オキソピペリジノ、４−ヒ
ドロキシピペリジノ及び不飽和複素環から独立して選択
され、ここで前記不飽和複素環はR¹で定義された通りで
あり；ここで前記不飽和複素環は、前記不飽和複素環の
置換基に関してのR¹の定義において説明された官能性か
ら独立して選択される１から３個の置換基と随意置換し
てよい； ｄ）（R⁵E）−、ここでＥは酸素、−NH又は−Ｎ（C₁−C
₅）アルキルであり、ここでR₅は（C₁−C₅）アルキル、
2,2,2トリフルオロエチル、R⁷（C₂−C₄）アルキル、 不飽和複素環（C₂−C₄）アルキル、アミノ（C₂−C₄）ア
ルキル、（C₁−C₅）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキ
ル、（C₁−C₅）ジアルキルアミノ（C₂−C₄）アルキル、
（C₁−C₅）ジアルキルアミノ（C₂−C₄）アルキル、（C₁
−C₅）アルコキシ（C₂−C₄）アルキル又はヒドロキシ
（C₂−C₄）アルキル；ここで不飽和複素環（C₂−C₄）ア
ルキルはR¹で定義されたように不飽和複素環の部分であ
り、ここでそのように定義された前記不飽和複素環（C₂
−C₄）アルキルの前記不飽和複素環の部分のうちのリン
グ原子の１つは（C₂−C₄）アルキルと置換され；ここで
前記不飽和複素環（C₂−C₄）アルキルは、リング原子の
何れかについて前記不飽和複素環の置換基に関してのR¹
の定義において説明された官能性から独立して選択され
る１から３個の置換基と随意置換してよい； R⁷は、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラ
ジノ、４−（Ｎ）−（C₁−C₅）アルキルピペラジノ、チ
オモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモ
ルホリノ又はモルホリノであり； Ａはカルボニル又はスルホニルであり； ＤはNH、Ｎ（C₁−C₅）アルキル、CH₂、酸素、CH（O
H）、又はCH−Ｏ−（C₁−C₅）アルキルであり； Ｘはプロリン、２−ピペリジンカルボン酸又は２−ア
ゼチジンカルボン酸、ここで前記プロリン、２−ピペリ
ジンカルボン酸及び２−アゼチジンカルボン酸は１又は
２の置換基と随意置換してよく、ここで前記置換基は、
臭素、塩素、フッ素、（C₁−C₅）アルキル、（C₁−C₃）
アルコキシ、オキソ、及びヒドロキソから独立に選択さ
れる； Ｙは、BF₂、 −Ｃ−Ｚ又は−Ｃ（OH）₂Zであり、ここでＭはハロゲ
ン、又は（C₁−C₅）アルキル、ここで２つのＭ置換基
は、それらが付着されているホウ素原子及び２つの酸素
原子、ホウ素原子、２つの酸素原子及び２又は３つの炭
素元素を含む飽和複素環と共に構成されてよく、ここで
前記複素環の炭素原子の何れかは１又は２つの（C₁−
C₅）アルキル基と随意置換してよい； Ｚは、CF₂R¹¹、 又は２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾ
リル、２−チエニル、２−フリル、２−プロピル、５−
テトラゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキ
サゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾフリ
ル、２−ベンゾチエニル及び２−インドリルから選択さ
れた複素環であり；ここで前記複素環は１−３個の置換
基と随意に置換してよく、前記置換基は（C₁−C₃）アル
コキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、（C₁−C₃）アルキ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、 ホルミル、（C₁−C₅）アルキルチオ、（C₁−C₅）アルキ
ルアミノ、−CF₃、（C₁−C₄）アルキル−SO₂−、トリフ
ルオロメチル、及び（C₁−C₅）ジアルミルアミノから独
立に選択され； R¹¹は、水素、フッ素、（C₁−C₅）アルキル、（C₁−C
₆）ペルフルオロアルキル、アミノ（C₁−C₅）アルキ
ル、（C₁−C₅）アルキルアミノ（C₁−C₅）アルキル、ジ
（C₁−C₅）アルキルアミノ（C₁−C₅）アルキル、（C₁−
C₅）アルコキシ（C₁−C₅）アルキル又はヒドロキシ（C₁
−C₅）アルキルであり； R¹²及びR¹³は、水素、（C₁−C₅）アルキル、（C₃−
C₅）アルケニル、及びR⁷（C₂−C₄）アルキル、から独立
に選択され、ここでR⁷は上記のように定義される； 但し、（ａ）置換基R⁴におけるリング窒素に対する炭
素アルファはどれも、ハロゲン、酸素又は窒素置換基と
直接結合されてはいけない、（ｂ）Ｘが置換プロリン、
２−ピペリジンカルボン酸又は２−アゼチジンカルボン
酸である時は、フルオリン、オキソ、（C₁−C₃）アルコ
キシ又はヒドロキシ置換基はどれも前記のプロリン、２
−ピペリジンカルボン酸又は２−アゼチジンカルボン酸
の窒素原子に隣接したリング炭素原子のどれにも存在し
ない、及び（ｃ）式Ｉの化合物は、ｎが１、R¹はフェニ
ル、R³はフェニル（C₁−C₂）アルキル、R⁴は（R⁵E）−
ここでＥは酸素及びR⁵は（C₁−C₅）アルキル、Ａはカル
ボニル、ＤはNH、Ｘはプロリン及びＹはＢ（OM）_２であ
る化合物として限定できない。

式Ｉの好ましい化合物は： ｎが1; R¹は、フェニル又は（C₃−C₇）シクロアルキルであ
り、ここで前記フェニル又は（C₃−C₇）シクロアルキル
は上記式ＩのR¹で定義されたように随意置換されてよ
く； R³は、（C₁−C₅）アルキル、ヒドロキシ（C₁−C₅）ア
ルキル、（C₁−C₅）アルコキシ（C₁−C₂）アルキル、
（C₁−C₅）アルキルチオ（C₁−C₂）アルキル、フェニル
メチル、４−イミダゾリルメチル又は４−チアゾリルメ
チルであり；ここで前記（C₁−C₅）アルキルの炭素原子
のどれかは１つ以上のフッ素原子と随意置換してよく；
及びここで前記フェニルメチルのフェニルの部分の１か
ら３個の炭素原子は、前記フェニルの置換基に関し式Ｉ
のR¹の定義で説明された官能基のどれかと随意置換して
よく； R⁴は下記の群（ａ）−（ｄ）に列挙された官能基から
選択される： ａ）ピペリジノ、ピロリジノ、３−アザビシクロ［3.1.
0］−３−ヘキシル及びアゼチジノ；ここで前記ピペラ
ジノの４−位置の窒素は、ピペラジノの４−位置の窒素
の置換基に関し式ＩのR⁴（ａ）の定義で説明された官能
基のどれかと随意置換されてよく；ここで前記のピペラ
ジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、３−アザビシクロ［3.
1.0］−３−ヘキシル及びアゼチジノのリング炭素原子
のどれかは、１又は２個の置換基と随意置換してよく、
前記置換基は、（C₁−C₅）アルキル、アミノ（C₁−C₃）
アルキル、（C₁−C₅）アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキ
ル、（C₁−C₅）ジアルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル、
ヒドロキシ、オキソ（＝０）、（C₁−C₅）アルコキシ
（C₁−C₃）アルコキシ、アミノ、（C₁−C₅）アルキルア
ミノ、（C₁−C₅）ジアルキルアミノ、アゼチジノ、ピロ
リジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−Ｎ−（C₁−C₅）
アルキルピペラジノ、モルホリノ、及び不飽和複素環か
ら独立に選択され；ここで前記不飽和複素環はR¹で定義
された通りであり；ここで前記不飽和複素環は、前記不
飽和複素環の置換基に関し式ＩのR¹の定義で説明された
官能基から独立に選択された１から３個の置換基と随意
置換されてよく； ｂ）１又は２つの置換基と随意置換されたモルホリノ、
前記置換基は（C₁−C₅）アルキル、アミノ（C₁−C₃）ア
ルキル、（C₁−C₅）アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキ
ル、及び（C₁−C₅）ジアルキルアミノ（C₁−C₃）アルキ
ルから独立して選択される； ｃ）（C₁−C₇）アルキル及び（C₃−C₇）シクロアルキ
ル；ここで前記（C₁−C₇）アルキルは１から３個の置換
基と随意置換してよく、前記置換基は、アミノ、（C₁−
C₅）アルキルアミノ、（C₁−C₅）ジアルキルアミノ、ア
ゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−
Ｎ−（C₁−C₅）アルキルピペラジノ及びモルホリノから
独立して選択され；ここで前記（C₃−C₇）シクロアルキ
ルは１から３個の置換基と随意置換してよく、前記置換
基は、アミノ、（C₁−C₅）アルキルアミノ、（C₁−C₅）
ジアルキルアミノ、アミノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−
C₅）アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル、及び（C₁−
C₅）ジアルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル、アゼチジ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−Ｎ−
（C₁−C₅）アルキルピペラジノ、モルホリノ、及び不飽
和複素環から独立に選択され；ここで前記不飽和複素環
は化学式ＩのR¹で定義された通りであり；ここで前記不
飽和複素環は、前記不飽和複素環の置換基に関し式Ｉの
R¹の定義で説明された官能基から独立に選択された１か
ら３個の置換基と随意置換されてよく； ｄ）（R⁵E）−、ここでＥは酸素又は−Ｎ（C₁−C₅）ア
ルキルであり、及びここでR⁵は（C₁−C₅）アルキル、２
−（ピリジル）エチル、ジ（C₁−C₅）アルキルアミノエ
チル、ジ（C₁−C₅）アルキルアミノプロピル、 R⁷は、アゼチジノ、プロピリジノ、ピペリジノ、ピペ
ラジノ、４−Ｎ−（C₁−C₅）アルキルピペラジノ、チオ
モルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモル
ホリノ又はモルホリノ； Ａはカルボニル又はスルホニル； ＤはNH、CH₂又は酸素； Ｘはプロリン； Ｙは、 又はＣ−（OH）₂Z; Ｚは、CF₃、CO₂R¹²、 又は２−オキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−
チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−フリル、２−
ベンゾフリル、２−チエニル及び２−ベンゾチエニルか
ら選択された複素環であり；ここで前記２−オキサゾリ
ル、２−ベンゾオキサゾリル、２−チアゾリル、２−ベ
ンゾチアゾリル、２−フリル、２−ベンゾフリル、２−
チエニル及び２−ベンゾチエニルは、（C₁−C₃）アルコ
キシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、（C₁−C₃）アルキ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、 ホルミル、（C₁−C₅）アルキルチオ、（C₁−C₅）アルキ
ルアミノ、−CF₃、（C₁−C₄）アルキル−SO₂−、トリフ
ルオロメチル、及び（C₁−C₅）ジアルキルアミノから独
立して選択された１−３個の置換基と随意に置換してよ
く； R¹²及びR₁₃は、水素、（C₁−C₅）アルキル、（C₃−
C₅）アルケニル、及びR⁷（C₂−C₄）アルキル、から独立
に選択され、ここでR⁷は上記のように定義される； 次の条件付きで、即ち（ａ）置換基R⁴におけるリング
窒素に対する炭素アルファはどれも、ハロゲン、酸素又
は窒素置換基と直接結合されてはいけない、（ｂ）Ｘが
置換プロリンである時は、フッ素、オキソ、（C₁−C₃）
アルコキシ又はヒドロキシ置換基は前記プロリンの窒素
原子と隣合うリング炭素原子のどれにも存在せず、そし
て（ｃ）Ｅが酸素の時R⁵が（C₁−C₅）アルキル；及び
（ｄ）ＥがＮ（C₁−C₅）アルキルの時、R⁵は、２−（ピ
リジル）エチル、ジ（C₁−C₅）アルキルアミノエチル、
ジ（C₁−C₅）アルキルアミノプロピル、 から選択される。

式Ｉのより好ましい化合物は、R¹がシクロヘキシル又
はフェニルであり;R³が（C₁−C₅）アルキル、フェニル
メチル、４−イミダゾリルメチル、４−チアゾリルメチ
ルである前述の好ましい化合物である。

R⁴は、ピペラジノ、４−Ｎ−（C₁−C₅）アルキルピペ
ラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、３−アザビシクロ
［3.1.0］−３−ヘキシル、（C₁−C₅）ジアルミルアミ
ノ（C₁−C₃）アルキルモリホリノ、又は（C₃−C₇）シク
ロアルキルであり；ここで前記ピペリジノ及び３−アザ
ビシクロ［3.1.0］−３−ヘキシルは１又は２個の置換
基と随意置換してよく、前記置換基は、（C₁−C₅）アル
キル、アミノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₅）アルキル
アミノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₅）ジアルキルアミ
ノ（C₁−C₃）アルキル、ヒドロキシ、オキソ（０＝）、
（C₁−C₅）アルコキシ、（C₁−C₅）アルコキシ（C₁−
C₃）アルコキシ、アミノ、（C₁−C₅）アルキルアミノ、
（C₁−C₅）ジアルキルアミノ、アゼチジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４−Ｎ−
（C₁−C₅）アルキルピペラジノ及び不飽和複素環から独
立に選択され；ここで前記不飽和複素環はR¹で定義され
た通りであり；ここで前記不飽和複素環は、前記不飽和
複素環の置換基に関し式ＩのR¹の定義で説明された官能
基から独立に選択された１から３個の置換基と随意置換
されてよく；ここで前記（C₃−C₇）シクロアルキルは、
１又は３個の置換基と随意置換してよく、前記置換基
は、ヒドロキシ、オキソ（＝０）、（C₁−C₅）アルコキ
シ、アミノ、（C₁−C₅）アルキルアミノ、（C₁−C₅）ジ
アルキルアミノ、アミノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−
C₅）アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₅）ジ
アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル、アゼチジノ、ピロ
リジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−Ｎ−（C₁−C₅）
アルキルピペラジノ、モルホリノ、及び不飽和複素環か
ら独立に選択され；ここで前記不飽和複素環は式ＩのR¹
で定義された通りであり；ここで前記不飽和複素環は、
前記不飽和複素環の置換基に関し式ＩのR¹の定義で説明
された官能基から独立に選択された１から３個の置換基
と随意置換されてよく； Ａはカルボニル又はスルホニル； ＤはNH、CH₂又は酸素； Ｘはプロリン； Ｙは、 又は−Ｃ（OH）₂Z; Ｚは、CF₃、CO₂R¹²、 又は２−オキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−
チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−フリル、２−
ベンゾフリル、２−チエニル及び２−ベンゾチエニルか
ら選択された複素環であり；ここで前記２−オキサゾリ
ル、２−ベンゾオキサゾリル、２−チアゾリル、２−ベ
ンゾチアゾリル、２−フリル、２−ベンゾフリル、２−
チエニル及び２−ベンゾチエニルは、（C₁−C₃）アルコ
キシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、（C₁−C₃）アルキ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、 ホルミル、（C₁−C₅）アルキルチオ、（C₁−C₅）アルキ
ルアミノ、−CF₃、（C₁−C₄）アルキル−SO₂−、トリフ
ルオロメチル、及び（C₁−C₅）ジアルキルアミノから独
立して選択された１−３個の置換基と随意に置換してよ
く； R¹²及びR¹³は、水素、（C₁−C₅）アルキル、（C₃−
C₅）アルケニル、及びR⁷（C₂−C₄）アルキル、から独立
に選択され、ここでR⁷は上記のように定義される； 次の条件付きで、即ち（ａ）置換基R⁴におけるリング
窒素に対する炭素アルファはどれも、ハロゲン、酸素又
は窒素置換基と直接結合されてはいけない、及び（ｂ）
Ｘが置換プロリンである時は、フッ素、オキソ、（C₁−
C₃）アルコキシ又はヒドロキシ置換基は前記プロリンの
窒素原子と隣合うリング炭素原子のどれにも存在しな
い。

式Ｉの好ましい特有の化合物は： Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
アラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メトキシ−１−
（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メトキシ−１−
（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−
２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］
−Ｌ−プロリンアミド塩酸； Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−
２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］
−Ｌ−プロリンアミド塩酸； Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−１
−メチルエトキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロ
ピル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸； Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−１
−メチルエトキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロ
ピル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸； Ｎ−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−（（１
−メチル）エトキシ）−１−（フェニルメチル）プロピ
ル］−Ｌ−プロリンアミド；と Ｎ−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−（（１
−メチル）エトキシ）−１（Ｓ）−（フェニルメチル）
プロピル］−Ｌ−プロリンアミドである。

この発明には、また下記条件の式Ｉの化合物も含まれ
る ａ） R⁴が［１α,5α,6α］−６−（ジメチルアミノ）
−３−アザビシクロ［3,1,0］−３−ヘキシル、Ａがカ
ルボニル、ＤがNH、R³がイソプロピル、Ｘがプロリン、
ＹがＣ（＝０）Ｚ、ここでＺはCF₃、ｎは１及びR¹はフ
ェニル； ｂ） R⁴が４−メチルピペラジン−１−イル、Ａがカル
ボニル、ＤがNH、R³がイソプロピル、Ｘがプロリン、Ｙ
がＣ（＝０）ＺここでＺはCF₃、ｎは１及びR¹はフェニ
ル； ｃ） R⁴が４−メチル−１−ピペラジニル、Ａがスルホ
ニル、ＤがCH₂、R³がイソプロピル、Ｘがプロリン、Ｙ
がＣ（＝０）ＺここでＺはCF₃、ｎは１及びR¹はフェニ
ル； ｄ） R⁴が４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イ
ル、ＡがCO、ＤがNH、R³がイソプロピル、Ｘがプロリ
ン、ＹがＣ（＝０）ＺここでＺはCF₃、ｎは１及びR¹は
フェニル； ｅ） R⁴が４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イ
ル、Ａがカルボニル、ＤがNH、R³が２−ブチル、Ｘがプ
ロリン、ＹがＣ（＝０）ＺここでＺはCF₃、ｎは１及びR
¹はフェニル； ｆ） R⁴が４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イ
ル、Ａがカルボニル、ＤがNH、Ｘがプロリン、Ｙが（式
２）、 ｎが１、R³がイソプロピル、R¹はフェニル；又は ｇ） R⁴が４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イ
ル、Ａがカルボニル、ＤがNH、R³がイソプロピル、Ｘが
プロリン、Ｙが−BF₂、ｎは１及びR¹はフェニル； この発明には、また、高血圧、心臓及び左心室肥大、
冠状動脈病（含心筋梗塞、血管肥大、及び血管形成又は
アテロームに起因する再狭窄のような血管損傷）、糖尿
病性腎臓病、及び非糖尿病性腎臓病から選択される疾病
の処置において、ほ乳類、好ましくはヒトに、そうした
処置の必要性から、キマーゼ阻害化合物、又は薬剤学的
に許容できるその塩のキマーゼ阻害有効量を投与するこ
とからなる前述の疾病の処置又は防御方法も含まれる。

この発明には、また、高血圧、心臓及び左心室肥大、
冠状動脈病（含心筋梗塞、血管肥大、及び血管形成又は
アテロームに起因する再狭窄のような血管損傷）、糖尿
病性腎臓病、及び非糖尿病性腎臓病から選択される疾病
の処置において、キマーゼ阻害化合物、又は薬剤学的に
許容できるその塩、及び薬剤学的に許容できる担体のキ
マーゼ阻害有効量から成る前述の疾病を処置又は防御す
るための薬剤組成物も含まれる。

この発明には、また、高血圧、心臓及び左心室肥大、
冠状動脈病（含心筋梗塞、血管肥大、及び血管形成又は
アテロームに起因する再狭窄のような血管損傷）、糖尿
病性腎臓病、及び非糖尿病性腎臓病から選択される疾病
の処置において、ほ乳類、好ましくはヒトに、そうした
処置の必要性から、前述の病気の処置又は防御に有効
な、式Ｉの化合物、又は薬剤学的に許容できるよの塩の
一定量を投与することから成る前述の疾病を処置又は防
ぐ方法も含まれる。

この発明には、また、高血圧、心臓及び左心室肥大、
冠状動脈病（含心筋梗塞、血管肥大、及び血管形成又は
アテロームに起因する再狭窄のような血管損傷）、糖尿
病性腎臓病、及び非糖尿病性腎臓病から選択される疾病
の処置において、前述の病気の処置又は防御に有効な式
Ｉの化合物、又は薬剤学的に許容できるその塩、及び薬
剤学的に許容できる担体の一定量を投与することから成
る前述の疾病を処置又は防ぐための薬剤組成物も含まれ
る。

この発明には、また、高血圧、心臓及び左心室肥大、
冠状動脈病（含心筋梗塞、血管肥大、及び血管形成又は
アテロームに起因する再狭窄のような血管損傷）、糖尿
病性腎臓病、及び非糖尿病性腎臓病から選択される疾病
の処置において、ほ乳類、好ましくはヒトに、そうした
処置の必要性から、式Ｉの化合物、又は薬剤学的に許容
できるその塩のキマーゼ阻害量を投与することから成る
前述の疾病を処置又は防ぐ方法も含まれる。

この発明には、また、高血圧、心臓及び左心室肥大、
冠状動脈病（含心筋梗塞、血管肥大、及び血管形成又は
アテロームに起因する再狭窄のような血管損傷）、糖尿
病性腎臓病、及び非糖尿病性腎臓病から選択される疾病
の処置において、後述の病気の処置又は防御に有効な式
Ｉの化合物、又は薬剤学的に許容できるその塩、及び薬
剤学的に許容できる担体のキマーゼ阻害量を投与するこ
とから成る前述の疾病を処置又は防御するための薬剤組
成物も含まれる。

好ましい組成物は前述の好ましい化合物から成る。

この発明の薬剤学的に許容できる塩は、投与される容
量では有毒ではないものである。発明の化合物は酸性又
は塩基性基を含む故、酸又は塩基の付加塩は許容し得る
ものである。薬剤学的に許容できる酸の付加塩には、例
えば塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、リン酸塩、リン酸、酢酸エステル、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メシラート、フマル酸塩、クエン酸塩、ク
エン酸、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、グルコン
酸塩、サッカリン酸塩がある。薬剤学的に許容できる塩
基の付加塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム及びマグネシウム塩である。

この発明の化合物の構成に含まれる天然アミノ酸は全
て、注釈されない限り、Ｌ配置、自然に発生する立体配
置である。

指示されない限り、ここで用いられているような、用
語「アルキル」は、直鎖か分枝であってよい。ここで用
いられているような、用語「ジ（C₁−C₅）アルキルアミ
ノ又はジ（C₁−C₇）アルキルアミノ」は、（C₁−C₅）ア
ルキル又は（C₁−C₇）アルキルから独立して選択される
２つのアルキル基に相当するものである。

発明の詳細な説明 式Ｉの化合物は、次の反応図及び論考に記述されてい
るように生成できる。指示されない限り、反応図及びそ
れに続く論考におけるR¹、R³、R⁴、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ
及びｎは上記のように定義される。

図表１は式Ｉの化合物の合成に相当し、ここでＹは である。これらの化合物は式VIIIの化合物から調製す
る。好ましい化学合成の基本サブユニットは、（アシル
化を目的とした）活性化カルボキシル官能基及びそれ自
体のアルファ窒素に結合した適当な保護基を有するアミ
ノ酸（例えば、プロリン）と式VIIIの化合物のアミン残
基の無保護アミノ基との結合又はアシル化であり、２つ
のアミノ酸残基間でペプチド結合を形成し、続いて前記
保護基が除去される。

前述の結合反応は、一般に、約−30から約80℃、好ま
しくは約０から約25℃の温度で行われる。アミノ酸のカ
ルボキシル官能性を活性化する適当な結合試薬の例は、
ジシクロヘキシカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（HBT）、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−
Ｎ′−エチルカルボジイミド/HBT、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン（EED
Q）、カルボニルジイミダゾール（CDI）/HBT、及びジエ
チルホスホリルシアニドである。

結合は不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で
行われる。適当な溶媒には、アセトニトリル、ジクロロ
メタン、クロロフォルム、及びジメチルホルムアミドが
含まれる。好ましい溶媒はジクロロメタンである。

ペプチドを結合するために用いられる他の条件の議論
は、Houben−Weyl,Vol.XV,Part II,E.Wunsch,Ed.,Georg
e Theime Verlag,1974,Stuttgart、及びM.Bodanszky,Pr
inciples of Peptide Synthesis,Springer−Verlag,Ber
lin（1984）及びThe Peptides.Analysis,Synthesis and
Biology（ed.E.Gross and J.Meienhofer）,Vols 1−5.
（Academic Press,New York）1979−1983に記述された
文献を参照されたし。

式VIIの結合生成物、ここでR^aはペプチド合成でのア
ミノ基保護に通常用いられる適当な保護基（そのような
基の例としては、カルボベンジルオキシ及びｔ−ブトキ
シカルボニル基）のどれか、は従来の方法を使って脱保
護化され、式VII（R^aは水素）の化合物をもたらす。

例えば： （ａ） もし、式VIIの化合物の、保護基がカルボベン
ジルオキシなら、後者は、水素の存在下でパラジウム又
は水酸化パラジウムのような貴金属触媒との水素化によ
って除去してよい。水素化は、一般的に、約０乃至約10
0℃、好ましくは約20乃至約50℃の温度で実施される。

（ｂ） もし保護基、R^a、がｔ−ブトキシカルボニル基
なら、前述の基は加酸分解により除去できる。加酸分解
は、約−30乃至約70℃、好ましくは約−５乃至約35℃の
温度でジオキサン中のHC1又はニートトリフルオロ酢酸
を用いて行ってよい。

（ｃ） もし保護基、R^a、が９−フルオレニルメチレン
オキシカルボニルなら、前述の基はアミン基、好ましく
はピペリジン、で処理することにより除去できる。この
反応は、10乃至約100℃、好ましくは25℃で溶媒として
ピペリジン中で実施してよい。

式VII（R^aは水素）の化合物は、上述のように、式R⁴
−Ａ−Ｄ−CH（R³）CO₂Hの中間体（式XI）との結合によ
り式VIの化合物に変換される。

式VIの化合物は、当業者に一般的に知られている方法
により式Ｉの化合物に酸化される。酸化反応の例は、Sw
ern酸化及びその変法、クロム素地の酸化（好ましくは
ピリジニウムジクロム酸塩）、Pfitzner−Moffatt及び
その改良された変法、及びDess−Martinペリオジナン酸
化である。式Ｉの化合物（ここでＹはCOCF₃ではない）
を形成するための、好ましい方法は、塩化メチレン中に
おいて塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド及びトリ
エチルアミンで式VIのアルコールを処理することを含む
Swern酸化を用いる。いくつかの場合、10−20の酸化剤
の等価体が望ましい。

全てのＺに対して及び特にＺが−CF₃のとき、より好
ましい酸化体はDess−Martinペリオダンである。1,1,1
−トリアセトキシ−2,1−ベンズオキシオドル−３（3
H）オンの４等価体はジクロロメタンのような無極性溶
媒中のペプチドの慣性溶液に加えられ、その混合物は１
乃至24時間にわたり撹はんされる。この手順は後の方に
一般手順Ｃとして記述されている。

式Ｉの若干の化合物はR₄、R₃、又はR₁の部分に第三ア
ミン官能基を含んでおり、これは、もし式VIの化合物に
存在すれば、式Ｉの化合物を形成する上記引用の酸化段
階で干渉又は化学反応を起こすことがあるということは
理解されよう。そのような場合、Swern酸化及びその改
良、又はPfitzner−Moffatt酸化及びその改良型は、Ｚ
がCF₃である化合物を除き、好ましい酸化法である。

また、式Ｉのいくつかの化合物は、第一、第二アミン
官能基をR₄、R₃、又はR₁の部分に、且つ、この官能基が
それが存在するところで保護される式Ｉの前述の化合物
の合成中、式II、IV、Ｖ、VI、VIII、XI、XV又はXVIの
中間体のR₄、R₃、又はR₁の部分に含んでいることも理解
されよう。この目的のための適当な保護基は、ペプチド
合成時アミノ基保護に一般に用いられる適当な保護基
（例えば、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル、Ｎ−カルボ
−ベンジルオキシ、及び９−フルオレニルメチルエノキ
シカルボニル）であり、これらはまた、ここに化合物の
合成について記述もしくは引用された結合、保護及び脱
保護、又は酸化条件下では化学的に反応しない（例え
ば、そこに採用された酸化条件はそのように保護された
式VIの中間体をそのように保護された式Ｉの中間体に変
換する）。そのように保護された式Ｉの中間体は保護基
が水素に置換された式Ｉの化合物に脱保護される。方法
は当業者に一般に知られており、上述のように説明され
るものである。以下に包含されている実施例19及び20で
は、式Ｉの前述の第二アミン含有化合物の合成が説明さ
れ、そこでは、式Ｖ及びVIの中間体が用いられ、それら
はHCI−ジオキサン処理で除去され式Ｉの化合物を生ず
るＮ−tert−ブトキシカルボニル保護基で保護されたメ
チルアミノの官能基を有する。

ＹがCOF₃であるような化合物を含むR₄、R₃、又はR₁に
第三級アミノ官能基を含有する式Ｉの全ての化合物は、
R₄、R₃、又はR₁の対応位置に第二級アミンの官能性を有
する式Ｉの化合物の適当なカルボニル化合物との還元ア
ミノ化によって調製してもよい。この還元アルキル化の
適当な手順とは、０−50℃、好ましくは20−25℃の無水
メタノール中に第二級アミン官能基、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム（1,4−２等価体）、及び粉末の３オング
ストローム（Å）モレキュラシーブを有する式Ｉの化合
物の混合物に適当なカルボニル化合物（１乃至100の等
価体）を付加することである。式VI、Ｖのアミノ、アル
キルアミノ及びジアルキルアミノで置換された化合物及
び式Ｖ、XVI及びXIのＣ−末端保護化合物（ここに説明
されたような適当に保護されたそれらの変形体を含む）
は、対応するオキソ置換化合物から、後者とアンモニア
塩（例えば、NH₄Cl）、アルキルアミン、又はジアルキ
ルアミンとの還元アミノ化によって合成できることは当
業者にとって明らかであろう。この場合、当業者に周知
の方法に従い、実施例19aにおいてメチルアミンとの還
元アミノ化により式Ｖのオキソ置換化合物を対応する式
Ｖのメチルアミノ−置換化合物へ変換することについて
且つ後者を実施例19bにおいて式Ｖの適当に保護されたR
⁴アミン含有化合物へ変換することについて説明されて
いるように行う。従って、この還元アミノ化保護法は式
ＶのＣ−末端保護化合物の合成に関してのみならず、式
VIのアミン含有化合物、式Ｖ、 XI、及びXVIのＣ−末端無保護化合物及び適当にＮ−保
護されたその変形体（ここでは第一又は第二アミンの官
能基はアミン保護に通常用いられる基の１つで保護され
る）の合成に関しても使用できる。前述の基の導入及び
除去の条件は、“Protecting Groupsin Organic Synthe
sis",Wiley,NY,1981にGreeneによって要約されている。

代替として、式VIの化合物は、図表２に示すように合
成してよい、ここで式XIの化合物が、先ず上に引用され
た標準のペプチド結合法により、例えばプロリンベンジ
ルエステルのようなＣ−末端保護α−アミノ酸Ｘと結合
させ、式ＶのＣ−末端保護化合物を得る。

適当な保護基は、ペプチド合成におけるカルボキシル
基保護に通常用いられるものである。前述の基の例とし
ては、ベンジルエステル及びｔ−ブチルエステル基があ
る。式ＶのＣ−末端保護化合物は、従来法を使って脱保
護化された式ＶのＣ−末端無保護化合物を生成する。例
えば、 （ａ） もし式Ｖの化合物のカルボキシル基がベンジル
エステルとして保護されるなら、後者は水素の存在下で
の炭素上のパラジウムのような貴金属触媒による水素化
で取除くことができる。水素化は、一般に、約０乃至約
100℃、好ましくは、約20乃至約50℃の温度で実施され
る。

（ｂ） もしカルボキシル基がｔ−ブチルエステルとし
て保護されるなら、前述の基は加酸分解により脱保護さ
れる。加酸分解は、約−30乃至約70℃、好ましくは約−
５乃至約35℃の温度でジオキサン中のHCl又はニートト
リフルオロ酢酸を用いて行ってよい。

（ｃ） もしカルボキシル保護基がアルキルエステルな
ら、その基は塩基性加水分解によって取除くことができ
る。塩基性加水分解は、約−30乃至約120℃、好ましく
は約０乃至80℃の温度で適当な塩基（例えば、水酸化ナ
トリウム）を使って行ってよい。保護基の削除に使われ
る溶媒は不活性溶媒であること。

適当且つ好ましい溶媒は、図表１での脱保護について
記述されたようなものである。そのように形成された式
ＶのＣ−末端無保護化合物は、その後、上述のような従
来のペプチド結合反応による図表１（例えば、下に述べ
る手順Ａ）からの、式VIIIの化合物と反応させられ式VI
の化合物を生成する。

図表３はＺがCF₃である式VIIIの化合物の合成に相当
するものである。式VIIIの化合物は式IIの化合物から生
成してよい。

式IIの化合物は、２つのラセミ・ジアステレオマー
［（２（RS）,3（RS）及び［２（RS）,3（RS）］）を供
給する式CF₃CH（OH）OCH₂CH₃のトリフルオロアセトアル
デヒド・エチルヘミアセタールと式R¹（CH₂）_nCH₂NO₂の
適当なニトロアルカン（利用できなければ標準方法で作
成される）に関するヘンリー縮合（McBee,E.T.,等.J.Am
er.Chem.Soc.78:4053（1956））によって生成される
（例えば、実施例No.18b参照）。注意！類似化合物は、
蒸留すると爆発することが報告されている（EP 5,055,4
50）。式IIの化合物のニトロ基を適当な還元剤で還元す
れば、２つのラセミ・ジアステレオマー［（２（RS）,3
（RS）及び［２（RS）,3（RS）］）の混合物として式VI
IIの化合物が得られる（例えば、実施例18c参照）。こ
のアミン又はその塩は以降の合成に直接用いられる。

代わりとして、ＺがCF₃である式VIIIの化合物は、Pee
t等（J.Med.Chem.1990,33,394−407）によって採用され
たようなKolb等（Liebings Ann.Chem,1990,1−６）の方
法によっても生成でき、それにはａ）無水酢酸によるＮ
−アロイル（例えば、Ｎ−ベンゾイル）アミノ酸誘導体
（アリル） の脱水、中間オキサゾロンを形成、ｂ）無水トリフルオ
ロ酢酸による得られたオキサゾロンのトリフルオロアセ
チル化、ｃ）このトリフルオロアセチルオキサゾロンの
シュウ酸によるジカルボキシル化、得られたトリフルオ
ロメチルケトン の対応するアロイルアミノトリフルオロメチル・カルビ
ノールへの還元、及びｅ）ＺがCF₃である式VIIIの化合
物へのこの生成物の加水分解が含まれる。今の上記処理
ｅ）は実施例14aに説明する。

Ｚがジフルオロメチル、（C₁−C₆）ペルフルオロアル
キルCF₂（C₁−C₅）アルケニル及びCF₂（C₁−C₅）アルキ
ルもまた、この方法により生成される。この上記処理
ｂ）で記述されたオキサゾロンは、Kolb（同上）によっ
て説明されたように式［（C₁−C₅）アルケニルCF₂CO］₂
Oの無水ジフルオロ酢酸、式［（C₁−C5）アルキルCF₂C
O］₂Oの無水物または式［（C₁−C₆）ペルフルオロアル
キルCO］₂Oの無水物でアシル化される。これらの中間体
は、Kolbによって説明されたように、上記に引用した処
理ｃ）及びｄ）により式VIIIの化合物へ変換され、実施
例14Aの方法に従って加水分解される。

ＺがCO₂（C₁−C₅）アルキルである式VIIIの化合物
は、図表４に示すように作成される。式Ｘのα−アミノ
酸又はそのＮ−保護類似物は、もし市販されていないな
ら、当業者に知られている、式R¹（CH₂）_nCHOのアルデ
ヒドからのストレッカーの合成により又は多くの文献に
記載されている方法の何れかにより作成され、そして適
当なＮ−保護基（上述のような、例えば、BOC又はCBZ）
でエステル化及び保護することができ、式Xaの化合物
（R¹は好ましくはメチル又はエチル）を得る。前述の式
Xaの化合物の多くも市販されている。

式XIIIのアルデヒドは、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（DIBAH）での還元により式Xaの保護α−アミノエ
ステルから又は水素化リチウムアルミニウム（LAH）で
の還元により類似のＮ−メトキシメチルアミドから容易
に作られる。

式XIIのアルデヒドは、アルデヒドをシアン化物の
塩、好ましくはシアン化カリウム又はナトリウムでテト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、又はジオキサンのような
共同溶剤を使った水性溶液中で処理することにより式XI
IIのシアノヒドリンに変換してよい。

そのように生成された式XIIのシアノヒドリンは、ア
ルコーリシスにより、Ｚが である式VIIIの化合物に変換できる。式XIIIのシアノヒ
ドリンのアルコーリシスは、典型的に、プロトン源、好
ましくは塩化水素ガスを有する式アルキル（C₁−C₈）OH
のアルコールで処理することにより実行される。保護基
は次いで（もしまだ存在していれば）上述の方法の１つ
によって取除かれ式VIIIの化合物を得る。Boc−フェニ
ルアラニンメチルエステルが式XIIIのシアノヒドリンに
変換される上述の手順の説明は、米国特許4,668,769に
見られる。

R^aがBOCである保護基の削除により式XIIIのシアノヒ
ドリンを対応する式VIIIのメチルエステルに変換する例
は、実施例1aである。このシアノヒドリンが式VIIIの種
々の低級アルキルエステルに変換されるその他の例は、
米国特許4,814,342に見られる。

Ｚが である式VIIIの化合物は、ＺがCO₂（C₁−C₅）アルキル
である式VIIIの化合物から、ａ）保護基R^aによる窒素基
の保護、ｂ）上述の水性塩基によるエステル官能基の加
水分解、ｃ）Ｎ−保護ヒドロキシ酸を式HNR¹²R¹³のアミ
ン又はその酸付加塩と上述の標準ペプチド結合（例え
ば、ジシクロヘキシル−カルボジイミド/HBT）を使って
結合する、ことにより生成される。保護基R^aは、次いで
図表１の方法で取除かれＺが−CONR¹²R¹³である式VIII
のアミドを生ずる。この手順により式VIIIのアミドを合
成する例は、米国特許4,814,342に報告されている。

代わりに、Ｚが である式VIIIのアミドは、ＺがCO₂（C₁−C₅）アルキル
である式VIIIの対応するエステルを、25−100℃で低級
アルコールのような溶媒中で、好ましくはステンレス鋼
容器のような密閉系内で加熱して作成してよい。適当な
溶媒はメタノール、エタノール又はイソプロピルアルコ
ールである。

ＺがCF₂CONR¹²R¹³である式VIIIの化合物は、図表５に
概説されているように作成される。式XIIのアルデヒド
は、HallinanとFried（Tatrahedron Lett,1984,25,230
1）又はThairivongs等，（J.Med,Chem.1986,29,2080−
７）の手順に従い亜鉛のあるところで酢酸エチルブロモ
ジフルオロと反応させるか又は酢酸エチルブロモジフル
オロ、亜鉛、及びチタニウムテトラクロリドと反応させ
て（Hoover,米国特許4,855,303）ＺがCF₂CO₂（C₂H₅）で
ある式XIVの化合物を生成する。式XIVの化合物は、次い
で式R¹²R¹³NHのアミンと適当な極性の、好ましくはエタ
ノール又はメタノールのようなプロトン性溶媒中で混合
してアミド化されＺがCF₂CONR¹²R¹³である式XIVの化合
物を得る。図表１に記述された方法でアミン保護基を取
除けば、ＺがCF₂CONR¹²R¹³である式VIIIの化合物が生ず
る。

代わりに、式XIVのエステルは、ＺがCF₂CO₂Hである対
応酸に加水分解でき、後者は標準ペプチド結合法により
式R₁₂R₁₃NHのアミンと結合してアミド化され式XIV（Ｚ
＝CF₂CONR₁₂R₁₃）のアミドを生じ、これはその後脱保護
されて式VIIIの化合物を生成する。これらの方法による
前述の化合物の合成例は、実施例12a、米国特許4,855,3
03,J.Mde,Chem.1992,35,2−14,及びJ.Med.Chem.1986,2
9,2080−７に見い出すことができる。これらの方法によ
り、R₁、ｎ、及びＺ＝CF₂CONR₁₂R₁₃である式VIIIの化合
物はここに述べられるように作成してよい。

Ｚが上に列挙された２−チアゾリル又は２−ベンゾチ
アゾリルのような２−置換複素環又はベンゾ溶成２−置
換複素環である式VIIIの化合物もまた、図表５の説明の
ように生成される。従って、式XIIのアルデヒドは２−
金属複素環と反応させられ、Ｚが２−置換複素環の部分
である式XIVの化合物を形成する。適当な溶媒は不活性
溶媒、好ましくは、エーテル又はテウトラヒドロフラン
である。２−金属複素環は、好ましくはリチオ複素環で
あり、親複素環を適当な有機リチウム試薬、例えば、ｎ
−ブチルリチウム、メチルリチウム、第二−ブチルリチ
ウム又は第三−ブチルリチウムで処理することにより得
られる。あるいは、２−金属複素環は、２−ブロモ又は
２−ヨードの有機リチウム試薬との金属交換反応によっ
て生成してよい。２−金属複素環試薬の生成及び使用条
件は特定の複素環に依存する。２−金属複素環の生成法
は当業者には周知である。一般に、金属複素環は形成さ
れ、−78℃で30分以内アルデヒドと反応させる。種々の
２−置換複素環の生成及び反応条件は、Organic Reacti
ons（Volume26）に説明されている。この反応をＺが２
−チアゾリル又は２−ベンゾチアゾリルである式XIVの
化合物の合成に特に応用した例は、ここの実施例3a及び
13cである。そのように形成された式XIVの化合物は、そ
の後、上の図表１に説明された方法で保護基を取除くこ
とにより式VIIIの化合物に変換される。

イミダゾール、テトラゾール、又はインドールのよう
な遊離NHを有する親複素環は、その複素環の金属化に先
立ち、１−エトキシエチル又はトリメチルシリルエチル
のような適当な保護基でＮ−保護される。これらの及び
その他この目的に向いている保護基の導入及び削除条件
は、T.Greeneの“Protecting Groups in Organic Synth
esis",Wiley,1981,N.Y.に見られる。

あるいは、Ｚが置換又は非置換２−ベンゾオキサゾリ
ル又は置換又は非置換２−オキサゾリルである式VIIIの
化合物は、式XIIIのシアノヒドリン及び適当なオルソ・
アミノフェノール又はアミノエタノール誘導体から、そ
れぞれ、Edwards等（J.Am.Chem.Soc.1992,114,1854−18
63）の方法により生成してよい。

ＹがＢ（OM）_２である式Ｉの化合物の合成は、式Ｖの
化合物を式 ホウ素酸エステルと結合することにより達成される。Ｙ
がＢ（OH）_２である式Ｉの化合物は、ＹがＢ（OM）
_２（例えば、−Ｃ（CH₃）−Ｃ（CH₃）_２−に等しいＭ＋
Ｍ）である式Ｉの化合物から後者をジエタノールアミン
と反応させて合成され、Ｙが−CH₂CH₂NHCH₂CH₂−に等し
いＭ＋Ｍを有するＢ（OM）_２である式Ｉのジエタノール
アミンエステルが生成され、続いてそのジエタノールア
ミンエステルの加水分解がイオン交換樹脂の酸形成のあ
るところで行われる。式XIV（ここでR¹（CH₂）_ｎはフェ
ニルメチル）のアミンホウ素エステルの合成例及び式Ｉ
の対応化合物の合成に関する上述の方法論は、Kettner
等（J.Biol.Chem.1984,259,15106−15114）により記述
されている。

KinderとKatzellenbogen（J.Med.Chem.1985,28,1917
−1920）の報告によれば、式RCONHCH（Ｒ）Ｂ（OH）_２
のアシルアミンホウ素酸は、水中で余剰フッ化水素に短
時間さらし、（酢酸エチルのような）有機溶媒で抽出し
て式RCONHCH（Ｒ）BF₂のジフルオロボランに変換され
る。ＹがBF₂である式Ｉの化合物は、同様の方法でＹが
Ｂ（OH）_２である類似化合物から作ってよい。

ＡがCD;DがNH、０、又はＮ（C₁−C₅）アルキル、及び
R⁴がＮ−連接の部分である式XIの化合物は、図表６に従
って生成される。式XVのカルボキシルで保護されたα−
アミノ又はヒドロキシエステルは、カルボニルイジミダ
ゾールのようなホスゲン等価体で処理されると活性化さ
れ、一般に市販されており又は当業者に周知の文献方法
により容易に作成できる式R⁴−Ｈのアミン（又は、その
保護された類似体、但しR⁴が付加第一又は第二アミン官
能性を含んでいる場合）で縮合される。結合された生成
物は、それから図表２で上述されたようにカルボキシル
ー脱保護化され、式XIの化合物を生ずる。この手順例は
実施例10a及びｂである。あるいは、式XVの化合物は、
ホスゲン又はトリクロロメチル クロロギ酸エステルに
より直接活性化してよく、イソシアネート（Lombardino
とGerber,J.Med.Chem.1964,７,97−101）Ｎ−塩化カル
バモイル、又はクロロギ酸エステル誘導体（ここでＤは
それぞれNH、Ｎ−アルキル、又は０）を生じ、式R⁴Hの
アミン又は保護されたアミンで縮合され式XVIの化合物
を生成する。

R⁴、Ａ、Ｄ、及びR³がここで上述されたようなもので
ある式XIの多くの化合物は、文献で知らてており、それ
らの方法の１つで生成されてきた。R³、Ａ、及びＤが上
述のようなものであり、R⁴がR⁴の部分に塩基性窒素原子
を有する式Ｉの化合物の合成に向いている保護されたア
ミンの官能性を含んでいる式XIの化合物も、上に概説さ
れた戦略により当業者には周知である。例えば、米国特
許4,814,342では、R⁴がモルホリノ、４−オキソピペリ
ジノ、ピペラジノ、４−ホルミルピペラジノ、４−メチ
ルピペラジノ、チオモルホリノ又はメチルアミノ;A−Ｄ
がCONH及びR³がフェニルメチルである式XIの中間体の合
成が記述されている。あるいは、欧州特許438,233で
は、R⁴がピペリジノ、ピロリジノ、又はアミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノジアルキ
ル、又はジアルキルアミノアルキルで適宜置換されたア
ゼチジノであり、ここでアミン官能性は必要なら適当に
保護され、且つここでＡは＞Ｃ＝０及びＤは酸素又はNH
である式XIの化合物の合成が記述されている。そのよう
に形成された式XIの化合物は、図表１及び２の方法で式
Ｉの化合物に変換できる。EP−438,233に記述されたよ
うな方法論は、図表６に従い、式XVの対応する出発物質
及び式R⁴−Ｈのアミン又は対応するアミン塩（又は適当
なその保護された誘導体）が使われるとき、R³がここで
述べられたようなものであり、Ｄは酸素又はNHである式
XIの化合物の合成に適しており当業者にも知られてい
る。

欧州特許476,515には、R⁴が２−（２−ピリジル）エ
チル（メチル）アミノであり、Ａがカルボニル、ＤがN
H、R₃がフェニルメチル及びR^bが図表６の方法によるフ
ェニルメチルである式XVIの化合物の製法が記述されて
いる。

R⁴が窒素連接置換基又はその保護された変形体、Ａが
カルボニル又はスルホニル、ＤがNH、R₃及びR^bがここで
記述されたようなものである式XVIの化合物も又、図表
６に従って作成してよい。（適当に保護された）アミン
R⁴−Ｈは、先ず、そのイソシアナート又は塩化スルファ
モイル（第一アミンの場合）への、又は塩化カルバモイ
ル又は塩化スルファモイル（第二アミンの場合）への変
換によって活性化され、そしてこの誘導体は、ＤがNH又
はＮ（C₁−C₅アルキル）である式XVの化合物と反応させ
る。その反応は、第三級アミン塩基、好ましくはトリエ
チルアミン又はN,N−ジイソプロピルアミンの存在下で
ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアルデ
ヒド、又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で
実行される。

Rosenberg等（EP456,185）は、R⁴が４−メチル−１−
ピペラジノ、Ａがスルホニル、ＤがNH、及びR₃及びR
⁴は、１−メチルピペラジン−４−yl）塩化スルホニル
（Matier,J.Med.Chem.,1972,15,538の方法で作成）とフ
ェニルアラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン
酸塩との反応によるフェニルメチルである式XVIの化合
物の合成を記述している。式XIの化合物はまた式NH₂−C
H（R³）CO₂Hの保護されていないα−アミノ酸と塩化ス
ルファモイルとの反応によって作成してもよい。Wegler
等（Ann.Chem.,1959,624,24−29）は、R⁴がモルホリ
ノ、Ａがスルホニル、ＤがNH、及びR₃がこの合成戦略に
よるフェニルメチルである式XIの化合物の合成を記述し
ている。これらの方法論は、R₃がここで記述されたよう
なもの又は保護されたその変形体であり、Ａがスルホニ
ル又はカルボニル、ＤがNH又はＮ（C₁−C₅アルキル）、
R⁴がＮ−連接置換基又はここで記述されたようなその保
護された変形体である式XVI及びXIの他の化合物の合成
に当業者によって利用できるものである。

R⁴−Ａが、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、（C₃−C₇）−シクロアルキルカルボニル、アルキル
スルホニル、（C₃−C₇）−シクロアルキルスルホニル、
及びこれら５つの群の置換又は適当に保護された置換変
形体であり、ＤがNH又はＮ−（C₁−C₅）アルキルまたは
酸素である式XI及びXVIの化合物は、適当な活性化され
たカルボン酸又は塩化スルホニル誘導体による図表６の
方法での式XVIの化合物のアシル化又はスルホニル化で
生成してよい。この種のアシル化は、酸塩化物R⁴COClを
介して又は上述の１つのペプチド結合法により実行され
る。スルホニル化は、不活性溶媒、好ましくはジクロロ
メタン中で、第三級アミン塩基、好ましくはトリエチル
アミン又はジイソプロピルエチレンアミンの存在下で実
行される。R⁴Aが置換又は非置換アルコキシカルボニル
である式XI及びXVIの化合物は、適当なクロロギ酸エス
テル誘導体又は炭酸塩誘導体による式XVIの化合物のア
シル化で生成してよい。

ＡがCO及びＤがCH₂である式XVI及びXIの化合物は、図
表７に従い、ＧがOH、ＡがCO、ＤがCH₂及びR^bが適当な
カルボキシル保護基である式XVIIの化合物をアミン又は
適当に保護されたアミンR⁴−Ｈに反応させることにより
合成される。ＧがOH、ＡがCO、ＤがCH₂及びR^bが適当な
カルボキシル保護基である式XVIIの化合物は、文献の方
法により作成される。Plattenr等（J.Med.Chem.1983,3
1,2277−2288）は、ＧがOH、ＡがCO、ＤがCH₂、R₃がフ
ェニルメチル、及びR^bがここでの式Ｉの化合物のR₃随伴
炭素について選ばれる鏡像異性体の形状をしたフェニル
メチルである式XVIIの化合物の合成（そこでは図表Ｖ）
を記述している。ＧがOH、ＡがCO、ＤがCH₂、及びR₃とR
⁴がここに記述されたようなものである式XVIIの他の化
合物は、この方法で、適当な酸R₃CH₂CO₂Hの適当にカル
ボキシルで活性化された誘導体及びアミンR⁴−Ｈ（ここ
で、R₃とR⁴はここに記述されたようなもの又は適当に保
護されたその変形体）でスタートして、当業者により作
成できる。例えば、Hoover等（EP−438,233）は、ＡがC
O、ＤがCH₂、R₃がフェニルメチル及びR⁴が４−オキソピ
ペリジノ、２−モルホリノエチル（メチル）アミノ、４
−ジメチルアミノピペリジノ、４−ピロリジノピペリジ
ノ、４−ピペリジノピペリジノ、４−ジメチルアミノメ
チルピペリリジノ、４−ピペルジノメチルピペリジノ、
及び４−Ｎ−ｔ−Boc（メチル）アミノメチルピペリジ
ノである式XIの化合物について、及びＡがCO、ＤがC
H₂、R⁴が４−オキソピペリジノ、及びR₃が２−チエニル
メチル、４−ヨードフェニルメチル、及び３−チエルメ
チルである式XIの化合物について、この方法による合成
を記述している。あるいは、欧州特許416,393では、R⁴
が４−トリフルオロエチルピペラジノ、４−メチルピペ
ラジノ、及び２−（２−ピリジル）エチル（メチル）ア
ミノである式XVIの化合物のこの方法による合成が記述
されている。ＡがCO及びＤがCH₂である式XIの化合物も
他の方法、例えばａ）スクシン酸ジエステルによるカル
ボニル化合物のStobbeの縮合（２−スクシン酸ビヒドロ
１−モノエステルを生成）、ｂ）遊離カルボキシルのア
ミンR⁴−Ｈへの結合、及びｃ）式XIの化合物に対するオ
レフィンの還元（例えば、接触水素化）によっても作成
される。この方法の処理ａ及びｂは、Plattenr等（J.Me
d.Chem.1988,31,2277−2288）によって、水素化でR⁴が
モルホリノ、ＡがCO、ＤがCH₂及びR₃がフェニルメチル
である化合物XIを生ずるであろうオレフィンの合成につ
いて記述されている。Iizuka等（J.Med.Chem.1990,33,2
707−2714）は、それに密接に関連した方法により、R₃
及びアミン又は保護されたアミンR⁴−Ｈを生ずるカルボ
ニル化合物を変化させることにより、ＡがCO、ＤがC
H₂、R₃がアリール基又は三次ラジカルでなく、そしてR⁴
がここで記述されたようなアミン連接置換基である式XI
の化合物を作成できることを報告している。

欧州特許416,393では、R⁴が不飽和複素環エチル（メ
チル）アミノ、ＡがCO、ＤがCH₂、R₃がフェニルメチル
である式XI及びXVIの化合物の合成について、イミダゾ
ール及びピラゾールのような５員不飽和複素環のＮ−ア
ルキル化による方法が記述されている。当業者はこの方
法を使って、R³−置換スクシン酸モノエステルを変化さ
せ、及び適当なω−ヒドロキシ−（C₂−C₄）アルキル
（C₁−C₅）アルキルアミンを選択し、且つ適当な複素環
を選択することにより式XVI及びXIの他のそうした化合
物を生成できる。

R⁴が上述のような窒素連接置換基又はその保護変形体
であり、Ａがスルホニル、ＤがCH₂である式XVIの化合物
はまた、図表７に従い、アミンR⁴−Ｈ又はその保護変形
体とＧ−ＡがCl−SO₂−である式XVIIの塩化スルホニル
とを結合することにより作成してもよい。式XVII及びXV
Iの前述のいくつかの化合物は文献で知られている。Ros
enberg等（EP456,185）は、ＧがCl、ＡがSO₂、ＤがC
H₂、R₃がフェニルメチル及びR^bがメチル又はフェニルメ
チルである式XVIの化合物の製法、及びそれらとモルホ
リノ、（ピレラジンの保護形としての）Ｎ−ベンジルピ
ペラジン及び１−メチルピペラジンを含む式R⁴−Ｈから
選択されたアミンとの反応を記述した。この方法論は、
当業者によってR³がここで記述されたようなもの又はそ
の保護変形体、Ａがスルホニル、ＤがCH₂及びR⁴がＮ−
連接置換基又はここで述べたその保護変形体である式XV
Iの他の化合物の合成に利用できる。

R⁴が置換又は非置換アルキル又はシクロアルキル、Ａ
がスルホニル、ＤがCH₂及びR₃とR^bがここで定義された
ようなものである式XVIの化合物は、Buhlmayer等（J.Me
d,Chem.1988,31,1839−1846）によって説明された方法
で２−（R³）−置換アクリル酸エステルから出発して生
成でき、ここでR⁴がｔ−ブチル、Ａがスルホニル、Ｄが
CH₂、R₃がフェニルメチル、及びR^bがエチルである式XVI
の化合物は次の処理で合成される:a）R⁴SH（tert−ブチ
ルメルカプタン）のベンジル２−アクリル酸ベンジルへ
の共役付加、及びｂ）スルフィドのスルホンへの酸化。
必要な２−（R³）−置換アクリル酸エステルは、Stette
r等（Synthesis 1979,29）の方法により、２−（R³）−
マロン酸ジエステルからか又はここに引用された他の方
法により作成される。２−（R³）置換マロン酸ジエステ
ルは市販されており、また文献の方法により作成され
る。

R⁴が置換又は非置換アルキル又はシクロアルキル、Ａ
がスルホニル、ＤがCH₂及びR³がここで定義されたよう
なものである式XIの化合物は、式R⁴COCH₂Brのブロモケ
ントンによる２−（R³）置換マロン酸ジエステルのアル
キル化、それに続くこの生成物の加水分解及び脱炭酸反
応によって生成できる。Buhlmayer等（J.Med.Chem.198
8,31,1839−1846）は、R⁴がｔ−ブチル、Ａがスルホニ
ル、ＤがCH₂、R₃がフェニルメチルである式XVIの化合物
は、次の処理によって合成されることを報告している:
a）ジエチルマロン酸ベンジルの１−ブロモ−3,3−ジメ
チル−２−プロパノンによるアルキル化、ｂ）が水酸化
ナトリウムの加水分解、及びｃ）中間２−ベンジルマロ
ン酸のHCl−誘起脱炭酸反応。式R⁴COCH₂Brのブロモケト
ンは、当業者に理解されるように、多くの方法、例え
ば、ａ）（酸塩化物又は混合無水物のような）活性化酸
R⁴COCHとジアゾメタンとの反応（こればｂ）無水臭化水
素で処理されるジアゾメチルケトンを生成）により生成
できる。

欧州特許476,515では、R⁴が２−（R⁷CON（CH₃））エ
チル（メチル）、Ａがカルボニル、ＤがNH又は０、及び
R³がフェニルメチルであり、ここでR⁷は、チオモルホリ
ノ、ピペリジノ、又はジアルキルアミノである式XVI及
びXIの化合物の、R⁷COClでの適当なメチルアミノエチル
（メチル）アミノカルボニル−フェニルアラニン又はフ
ェニルラクテイトのアシル化による製法が記述されてい
る。この方法は、当業者によって、R³含有前駆物質、単
一保護の（C₁−C₅）アルキルアミノ（C₂−C₄）アルキル
（C₁−C₅）アルキルアミン、及びR⁷COCl試薬が適当に選
ばれる式XVI及びXIの化合物の合成に使うことができ
る。

指摘されない限り、先の反応の圧力は重要ではない。
一般的に、反応圧力は約0.5乃至約２気圧、好ましくは
周囲圧（即ち、一般に約１気圧）であろう。

アンギオテンシンＩを開裂するアンギオテンシンＩキ
マーゼの活性の阻害剤としてのこの発明の活性化合物の
活性は、マーモセットの心臓から分離・半精製されたア
ンギオテンシンＩ−アンギオテンシンＩキマーゼの開裂
活性を阻害するそれらの能力を調べることにより決定で
きる。従って、左心室は死体解剖されたマーモセット猿
から切除された。組織は液体窒素で凍結され−70℃で保
管された。組織は８に設定されたポリトロンで20mMトリ
ス−HCl,pH7.4 10容積（w/v）に溶かされ、均質化され
た。ホモジネートは40,000Xgで30分間遠心分離された。
ペレットは均質化及び遠心分離毎に２回洗浄された。最
終ペレットは、ポリトロンを使い、１％トリトンＸ−10
0及び10mM KCl含有20mMトリス−HCl,pH7.4中で懸濁され
た。ホモジネートは、４℃で１時間保温され、40.000Xg
で30分間遠心分離された。ペレットは、１％トリトンＸ
−100及び0.5mM KCl含有20mMトリス−HCl,pH8中で懸濁
され、保温されそして遠心分離された。得られたペレッ
トは、１％トリトンＸ−100及び2M KCl含有20mMトリス
−HCl,pH8中で懸濁され、保温されそして遠心分離され
た。その上澄みはキマーゼ源であり、液体窒素で凍結さ
れ−70℃で保管された。タンパク質濃度が測定された
（Bradford,Ana1.Biochem.1976,72,248−254）。アンギ
オテンシンＩキマーゼの阻害は、アンギオテンシ−放射
受容体分析により決めることができる。この分析で、ア
ンギオテンシンＩは、0.25％トリトンＸ−100及び0.5mM
KCl含有20mMトリス−HCl,pH8（最終容積100μ１）中で
キマーゼと保温された。サンプルは37℃で保温され、４
℃コントロールが含められた。反応は、5mM MgCl₂及び
0.25％の牛の血清アルブミン含有20mMトリス−HCl,pH7.
2に2mM塩化フェニルメチル（PMSF）100μ１を付加して
終了し、氷上に置いた。形成されたアンギオテンシンII
の濃度は、放射線標識化アンギオテンシンIIで飽和され
た事前形成のラット肝臓ミクロソームから放射線標識化
アンキオテンシンIIを置換することにより測定された。
ラット肝臓ミクロソームはアンギオテンシンII受容体の
既知源である。これらのミクロソームは、犠牲にされた
ラットの肝臓から分離・精製され、それはガラス管に10
ストロークのテフロン乳棒を使い、200mMスクロースとm
M酢酸エチレンジアミン（EDTA）含有10mMトリス−HCl,p
H7.4（10容積）で切除・均質化された。ホモジネートは
3000Xgで10分間遠心分離された。得られた上澄みは12,0
00Xgで13分間遠心分離された。この上澄みが分離され、
104,000Xgで１時間遠心分離された。得られたペレット
は、5mM MgCl₂含有50mMトリス−PCl,pH7.2に懸濁され
た。ミクロソームはタンパク質について分析され（Brad
ford、同上）、使用まで−20℃で凍結された。放射線標
識化¹²⁵I SarlleアンギオテンシンII（0.125nM）は、5m
M MgCl₂、1mM PMSF及び0.25％BSA含有50mMトリス−HCl,
pH7.2（最終容積200μ１）中に周囲温度で40分間ラット
ミクトソーム（30μg,100μ１）と保温された。反応は
0.2％PEIで前処理されたGF/Bフィルタによる懸濁液のろ
過で終了し、乾燥された。アンギオテンシンIIのレベル
は、アンギオテンシンIIの標準曲線から決定された。キ
マーゼ阻害のIC₅₀は、酵素活性の50％を阻害した阻害剤
の濃度と定義され、阻害剤の濃度を増加しながら測定さ
れた。

比色分析は、キマーゼのアンギオテンシンＩ開裂作用
に対するこの発明の化合物の阻害活性を測定するための
時間のかからない強力な代替方法である。この分析で
は、実験用サンプルは、阻害剤（10％メタノール中に90
μ１）を酵素（20mM Tris,pH8.0,2M KCl,1％トリトンＸ
−100（47μg/ウエル）中に90μ１）と混合して作成さ
れ、そして37℃で20分間前保温される。酵素のコントロ
ールサンプル（20mM Tris,pH8.0,2M KCl,1％トリトンＸ
−100（47μg/ウエル）中に90μ１）は別に作成され
る。これらのサンプルの各々に30mM Tris,pH8.0に溶か
されたペプディルパラニトロアニリド基質（Ｎ−スクシ
ノイル−Phe−Val−Pro−Phe−ｐ−ニトロアニリド）
（400μＭの容積180μ１）の溶液（最終濃度200μＭ）
が付加される。最終バッファ濃度は、0.5M KCl及び１％
トリトンＸ−100含有20mM Tris,pH8.0である。キマーゼ
によるパラニトロアリニドの部分の開裂により変色が起
こる。実験及びコントロール用サンプルの反応は37℃で
３時間保温されるので、変色は410ナノメータ（NM）で
の吸収の増加量として連続的に記録される。速律反応は
mOD/分で表される。キマーゼ阻害のIC₅₀は、酵素活性の
50％を阻害した阻害剤の濃度と定義され、阻害剤の濃度
を増加しながら測定された。

下記の例は、発明を説明するものであるが、それを制
限するものとして構成されたものではない。融点は全て
補正されていない。実施例では、“boc"はｔ−ブトキシ
カルボニルに及び“diboc"はジ−ｔ−カルボニルに相当
する。

この発明の活性化合物は、血圧降下剤、うっ血心不
全、左心室肥大及び糖尿病的及び非糖尿病的腎臓病を含
む心臓及び血管肥大の治療剤として、経口又は非経口投
与の何れか（前者は患者の便利さ及び気楽さから望まし
い）で、投与することができる。一般的に、これらの化
合物は、標準では１日当り体重kg当り約0.1から約50mg
好ましくは、１日当り体重kg当り約0.1から約20mg、の
範囲の用量で経口投与され、また非経口で与える時は、
１日当り体重kg当り約0.05から約10mg、好ましくは、１
日当り体重kg当り約0.05から約2mg、の範囲の用量で非
経口的に投与され；その変化は被治療患者及び被投与特
定化合物の条件に左右されて必然的に生ずるであろう。
典型的には、治療は１日当りの用量が低いところから始
め、必要なときだけ医者が増量する。これらの化合物
は、薬剤学上許容できるキャリヤとの組合わせで先に指
示された経路の何れかにより投与できること、及び前述
の投与は頓用と多用の両方で行われてよい。

この発明の活性化合物は、種々の剤形で経口投与され
てよく、即ち、それらは薬剤学上許容可能な種々の不活
性キャリヤを用い、錠剤、カプセル、飴状、トローチ、
硬キャンディ、粉状、スプレー、水性懸濁液、エリキシ
ル剤、シロップ及びその類の形で処方してよい。前述の
キャリヤには、固形希釈剤又は賦形剤、滅菌水性媒体及
び種々の非毒性有機溶媒、等が含まれる。さらに、経口
製剤処方は通常これらの目的で使われる形態を持った種
々の医薬品により適当に甘味及び／又は香味を付けてよ
い。一般に、この発明の活性化合物は、濃度レベルが全
組成の重量で約0.5％から約90％の範囲で、所要の単位
用量を与えるのに十分な量の前述の経口製剤の形で存在
する。

経口投与の目的のため、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含
む錠剤は、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましく
は、じゃがいも又はタピオカデンプン）、アルギン酸及
びいくつかの錯体ケイ酸塩と、さらに結合剤、例えばポ
リビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビ
アゴムと共に使用してよい。加えて、潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、硫酸ナトリウムラウリル及び
滑石及び類型の組成物も使ってよい。乳糖又はミルクシ
ュガ並びに高分子重量ポリエチレングリコールは、ソフ
ト及びハード充填ゼラチンカプセルの賦形剤として使う
ことができる。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経
口投与に必要な時は、その中の本質的に活性な成分は、
種々の甘味付加又は香味付加剤、着色物質又は染剤及
び、もしそう望まれれば、乳化剤及び／又は溶媒、例え
ば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ
ン又はその組合わせ物と組合わせることができる。

他の１つ以上の活性化合物は、組合わせ治療用の処方
を得るため上述の処方作成に加えられてよい。そのよう
な化合物には、利尿薬、ベータアドレナリン作動性遮断
薬、中枢神経系−作用剤、アドレナリン作動性ニューロ
ン遮断薬、血管拡張剤、レニン阻害剤、アンギオテンシ
ンII拮抗薬、及び酵素阻害剤を含むアンギオテンシンＩ
のような血圧降下剤が含まれる。この発明の化合物と併
用投与に好ましい血圧降下剤は利尿薬である。

実施例 カラムクロマトグラフィーには、Amicon silica 30μ
Ｍ、孔径60Åが用いられた。融点は、Buchi 510型機で
測られ、補正はされていない。プロトン及びカーボンの
NMRスペクトルは、25℃で、Varian XL−300,Bruker AM
−300,又はBruker AM−500で記録した。ケミカルシフト
は、トリメチルシランからダウンフイルドでPPMで表さ
れている。液体二次イオン質量スペクトル（LSIMS）
は、メタノール中のジチオエリトリトールとジチオトレ
イトールの1:5混合液に溶かされたサンプルに対するセ
シウムイオン衝撃を用いるKratosConcept−IS高分解能
分析計で得られた。最初のサンプル溶解にはクロロホル
ム、メタノール、又はエタノールが用いられた。報告の
データは、セシウムヨウ化物に対して３−20スキャン計
測された集計である。FAB−MSスペクトルは、チオグリ
セロールマトリックスに溶解したサンプルに関しFABモ
ードで作動するKratos MS−80RFA分光計で得られた。こ
の薄層クロマトグラフィー（TLC）分析は、15％エタノ
ール系リンモリブデン酸で染色し、ホットプレート上で
加熱することにより（指定溶媒で溶離後）可視化される
E.Merck Kieselgel 60 F254シリカ板を使って実行され
た。HPLCは、（システムＡでは）0.8ml/分で溶離される
150mm Waters Novapak C18カラムで、又（システムＢで
は）1.0ml/分で溶離される250mm Rainin Microsorb C18
カラムで、アセトニトリルと水性のpH2.1（H₃PO₄）0.1M
KH₂PO₄のそれぞれの指定混合物（V:V）を供給する２−
ポンプ／ミキサー系により、214nm検出にて実行され
た。用語“縮合”及び“共沸”は、40℃を下る水槽温度
を有する回転蒸発器上での水吸入器圧による溶媒の排除
に当てはまるものである。有機溶液は、指定されない限
り、硫酸マグネシウム上で乾燥された。

一般的手順Ａ（DECを用いるペプチド結合） ジクロロメタンに溶かした第一級アミン溶液（0.2−
0.5M,1.0当量）（又は第一級アミン塩酸塩及び1.0−1.3
当量のトリエチルアミン）は、カルボン酸結合パートナ
ー（1.0−1.2当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（HBT）（1.5−1.8当量）、及び１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−塩酸エチルカルボジイミド
（DEC）（1.0−1.2当量、カルボン酸の量と数量的に等
価）で継続的に処理され、その混合物は氷浴中で一晩撹
拌される。その氷浴は温められ、従って反応混合物は、
代表的には、０−20℃で４−６時間及び20−25℃で残り
期間保持される。混合物は酢酸エチル又は他の指定溶媒
で溶離され、得られた混合物は、1N NaOHで２回、1N HC
lで２回、ブラインで１回洗浄され、その後、硫酸マグ
ネシウム（MgSO₄）上で乾燥され、縮合されて原料生成
物を生じ、これは指定されたように精製される。カルボ
ン酸化合物は、第一級アミン又は後者の塩酸塩と結合す
る際のジシクロヘキシルアミンとして用いてよい。

一般的手順Ｂ（ｔ−Boc−保護アミンのHCl−ジオキサン
開裂） 4N HCl−ジオキサン冷却（０−10℃）溶液は、注射器
で固形ｔ−Bocアミン（典型的には、アミン１グラム当
り約10mL）に加えられ、得られた溶液は25℃で0.25−２
時間撹拌される。出発物質が完全に消滅して一層高い極
性生成物になるのに要する時間はTLCにより判定され
る。得られた溶液又は懸濁液は次いで濃縮され、そして
残漬は付加エーテルで数回共蒸発され、その後、真空乾
燥される。もし指定があれば、固形塩酸塩はさらに溶媒
で洗浄される。

一般的手順Ｃ 対応ケトンに対するペプチディルα−ヒ
ドロキシエステル、ジフルオロスタチン、又はトリフル
オロメチルカルビノルのペリオジナン酸化 Dess−Martinペリオジナン（J.Org.Chem.1983,48,415
5）によるα−ヒドロキシエステルに対するBurkhart等
（Tetrahedron Lett.1988,29,3433−3436）の手順は、
数カ所小修正（４当量ペリオジナン試薬の使用及び反応
時間を相対的に延長、及び抽出溶媒変更）して採用し
た。従って、ドライジクロロメタン（約5mL）に溶かし
たペプチジルα−ヒドロキシエステル（例えば、1mmo
l）の溶液は、上記に引用したペリオジナン（４当量）
で処理され、その反応混合液は25℃で一晩（約16時間）
撹拌された。反応が完全でなかったなら（TLC）、指定
されたようにさらにペリオジナンを追加した。完全な反
応が立証された場合は、混合液は指定抽出溶媒で溶離さ
れ、水（各mmol基質当り20−100mL）、Na₂S₂O₃・5H₂O
（1.3−3g/mmol基質）及びNaHCO₃（2.5−3g/mmol基質）
が付加され、得られた溶液は１乃至２時間又は両層が浄
化されるまで撹拌された。分離された有機層は、水性Na
HCO₃、ブラインで洗浄され、分離された水性層の１抽出
物と化合させた。化合させた有機層は乾燥され（MgS
O₄）、濃縮され、そして残分は指定溶媒混合液で溶離さ
れたシリカについて分離（クロマトグラフィー）され
た。

実施例１ Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メトキ
シ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリン
アミド A.メチル−３（Ｓ）,2（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブタノエト ３（Ｓ）,3（Ｒ）−Ｎ−［（1.1−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）］−３−アミノ−ヒドロキシ４−フェ
ニルブチロニトリル（米国特許4,668,769,9.13,33.0mmo
l）は、０℃で数部に分け無水エタノール（250mL）中の
無水塩化水素（60g）の撹拌された溶液に加えられた。
得られた溶液は５分間で25℃に温められ、そのフラスコ
はプラスチックの栓で密封され、保護シールド（注意乞
う！）の背後に置かれた。25℃において63時間後、注射
針で栓に穴をあけて少々圧力を緩和し、それから混合物
は縮合され、真空乾燥された。得られた固形物（9.94
g）は、飽和水性NaHCO₃（250mL）に懸濁され、その混合
物はクロロホルム（10×50mL）で抽出された。抽出物
は、乾燥され（MgSO₄）、縮合された。残分（6.22g）
は、1:2酢酸エチルヘキサン（120mL、加熱された酢酸エ
チルに溶解し、還流でヘキサンを添加することにより）
から再結晶させた。固形物は０℃で採集され、冷却され
た1:2酢酸エチルヘキサンで洗浄され、真空中56℃で乾
燥された（5.31g,77％）:m.p.106−107℃.¹H NMR（CDCl
₃）δ1.5（br,3H）,2.73（dd,1H,J＝8.3,13.3Hz）,2.92
（dd,1H,J＝6.6,13.3Hz）,3.37（m,1H）,3.79（s,3H）,
4.08（d,1H）,7.2−7.35（m,5H）．元素分析計算値（C
₁₁H₁₅NO₃）C,63.14:H,7.23:N,6.69.実測値:C,63.16;H,
7.01;N,6.61. B.N¹−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−N^a
−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソ
−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロ
リンアミド 下記は一般的手順Ａの特定応用例を説明するものであ
る。ジクロロメタン（125mL）中の実施例１の生成物
（3.81g,18.2mmol）の溶液は、０℃においてＮ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−プロリン（4.30g,20.0mmol）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HBT,4.20g,27.3
mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）塩化
エチルカルボジイミド（DEC,3.83g,20.0mmol）で継続的
に処理された。混合物は40時間撹拌され、その時間の間
で温度は25℃に上昇した。ジクロロメタン（200mL）が
添加され、得られた溶液は、2N NaOH（２×70mL）、1N
HCl（70mL）で洗浄され、その後乾燥され（MgSO₄）、縮
合された。残分（6.0g）は、1:1クロロホルム−ヘキサ
ンから再結晶され5.75g（78％）の無色固形物を与え
た、m.p.167−168.5℃．¹ H NMR（CDCl₃）δ1.25（m,ca,1H）,1.48（s,9H）,1.6
−2.0（m,ca.3H）,2.13（br,ca.0.5H）,2.86（dd,1H,J
＝8.3,13.7Hz）,2.96（m,1H）,3.18（m,D₂Oと交換）,3.
3−3.4（m,2H）,3.76（s,3H）,4.11（d,1H,J＝5.1Hz,D₂
Oでｓに下落）,4.18（br.1H）,4.58（br,1H）,6.23（b
r,ca,0.5H）,7.02（br,ca0.5H）,7.15−7.35（m,5−6
H）,LSIM m/e（rel.intensity）407（M⁺＋H,70）,351
（20）,307（100）．元素分析計算値（C₂₁H₃₀N₂O₆・0.5
H₂O）C,60.70;H,7.52;N,6.74.実測値:C,60,92;H,7.12:
N,6.43. C.N−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−１（Ｓ）
−（フェニルメチル）プロピル）−Ｌ−塩酸プロリンア
ミド 下記は一般的手順Ｂの特定応用例を説明するものであ
る。ジオキサン（4M−30mL）中の無水塩化水素の５℃溶
液は、先例の生成物（3.24g,7.97mmol）に１部加えら
れ、得られた溶液は25℃に温められた。30分後、その混
合物は縮合され、その残分は真空中で乾燥され、エーテ
ル（3x6mL）中で粉摩された。得られた無色固形物は56
℃で1.5時間真空乾燥された（2.82g,103％）。¹H NMR
（D₂O）1.8−2.1（m,3H）,2.38（m,1H）,2.85（dd,1H,J
＝9.9,13.8Hz）,3.02（dd,1H,J＝5.8,13.9Hz）,3.31
（m,2H）,3.68（s,3H）,4.15（dd,1H,J＝5.8,8.6Hz）,
4.41（d,1H,J＝2.0Hz）,4.53（ddd,1H,J＝2.0,5.8,9.9H
z）,7.2−7.4（m,5H）.LSIMS307（M⁺H,100％）。

D.N−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−
メトキシ−３−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）
プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 一般的手順Ａに従い、実施例1Cの生成物（250mg）
を、Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニン（1.1当量）に結合させ、350mgの
粗生成物を得た。これはシリカでクロマト分解し酢酸エ
チルヘキサンで溶解され、標記の物質を産した（360mg,
76％）。元素分析計算値（C₃₀H₃₉N₃O₇・0.5H₂O）:C,64.
04;H,7.17;N7.47.実測値:C,64.09;H,7.14;N,7.22。

E.N−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メトキ
シ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリン
アミド 下記は一般的手順Ｃの応用例（但し最初にペリオジナ
ンをほとんど添加しなかった）を説明するものである。
Dess−Martinペリオジナン（265mg,0.61mmol）をジクロ
ロメタン（10mL）中の先例の生成物（168mg,0.30mmol）
に加え、その混合物を25℃で16時間撹拌した。追加のペ
リオジナン（265mg,0.61mmol）を加え、その混合物を25
で℃72時間撹拌した。混合物は酢酸エチルで溶離し、Na
HCO₃（0.70g）及びNa₂S₂O₃・5H₂O（2.2g）の溶液を加
え、そして混合物を両層が明瞭になるまで撹拌した。有
機層を分離し、飽和した水性NaHCO₃（10mL）とブライン
（10mL）で洗浄した。化合水性層を酢酸エチルで１回抽
出した。化合有機層は乾燥され（MgSO₄）、縮合されて1
44mgの無色の泡状物質を生じ、これは0.5:100のエタノ
ールージクロロメタン中に充填された5gシリカでクロマ
ト分離され、1:100,2:100,及び4:100のエタノールージ
クロロメタン50mL部で溶離され、無色粉体の形で標記物
質（70mg,42％）を産した、（TLC Rf 0.55,酢酸エチル
ーシリカ）。

LSIMS552（30％,MH⁺）,496（10％）,452（100％）． 実施例２ Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
ヒスチジル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メトキシ−１
−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド A.N^σＮ^τ−Bis［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンフェニルメチルエ
ステル 一般的手順Ａに従い、Ｌ−プロリンフェニルメチル塩
酸エステル（8.0g）Ｎ^σＮ^τ−Bis［（1,1−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン（11.8g）と結
合させ、粗生成物（11.1g,オイル）は、2:1の酢酸エチ
ル−ヘキサン、続いて酢酸エチルで溶離された200gシリ
カでクロマト分離した。極性のより少ない3.1gの生成物
はNMRでBoc−Pro−OBnとして分離・識別された；より極
性の多い物質、無色泡状（6.89g,39％）は標記物質とし
て識別された： LSIMS543（75％,MH⁺）,487（30％）,443（25％）,387
（40％）,343（75％），元素分析計算値（C₂₈H₃₈N₄O₇・
0.5H₂O）:C,60.96;H,7.12;N10.16.実測値:C,61.02;H,6.
86;N,10.08。

B.N^σＮ^τ−Bis［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン酢酸エチルに溶か
された先例の生成物（1.0g,1.84mmol）の溶液は、50p.
s.i.の水素圧下で20％Pd（OH）₂/Cと３時間振とうされ
た。その混合物は、Supercel（商標）を通して濾過さ
れ、そのケークは酢酸エチルで洗浄。濾液は縮合され0.
87gの無色泡状物質を生じた、（TLC R₁0.5in18/2/1HCCl
/エタノール/HOAc）。

C.N^σＮ^τ−Bis［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−
３−メトキシ−３−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチ
ル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド ２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−1,2−ジヒ
ドロキノリン（EEDQ,247mg,1.00mmol）を先例の生成物
（450mg,1.00mmol）とジクロロメタン中の実施例1aの生
成物（210mg）との溶液に加え、得られた溶液を25℃で4
8時間撹拌した。反応混合物は100mLの酢酸エチルで溶離
され、得られた溶液を10％の水性クエン酸（2x40mL）、
飽和した水性NaHCO₃（2x40mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO
₄）、縮合して無色泡状の粗生成物（602mg,94％）を生
じた、（酢酸エチルでTLC R₁0.19）。LSIMS644（MH⁺20
％）,544（100％）。

D.N^σＮ^τ−Bis［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メ
トキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ
−プロリンアミド 化合物は、２当量のペリオジナンだけが使われ、且つ
酢酸エチルの代わりにクロロホルムが抽出溶媒として使
われたことを除き、一般的手順Ｃで説明された手順で生
成された。先例の生成物（642mg）は、それ以上は純化
されない標記物質（530mg,83％）に転化された。（TLC
R₁0.22,酢酸エチル）。

E.N^σ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ
−ヒスチジル−Ｎ−［2,3ジオキソ−３−メトキシ−１
（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリン
アミド 先例の生成物（151mg,0.236mmol）を酢酸（1mL）及び
水（1mL）に25℃で18時間溶解した。縮合及び乾燥によ
り固形物139mgを得、これをメタノール（2mL）と0.5mL
の飽和した水性NaHCO₃に溶解した。シリカ（3g）が加え
られ、その溶媒は真空中で排除された。その固形物は10
gのシリカカラムの頂部に加えられ、それを１％及び２
％のエタノールージクロロメタン100mL部、及び４％、
８％及び20％のエタノール−ジクロロメタン50mL部で溶
離して標記物質（82mg,64％）を産した、（TLC R₁0.55,
aq.NH₄OH含有9:1ジクロロメタン−エタノール）。LSIMS
696（MH⁺＋ジチオトレイトール,100％）,542（MH⁺,50
％）。

実施例３ Ｎ−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｎ−［２−（２−チアゾリル）−２−オキソ−
１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミ
ド A.1（R,S）,2（Ｓ）−１−（２−チアゾリル）−２−
［Ｎ−（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−３−フェニル−１−プロパノール ヘキサン中のＮ−ブチルリチウム（7.1mL,17.7mmol）
をテトラヒドロフラン（20mL）中のチアゾール（2.1g,1
7.7mmol）の−78℃溶液に滴下しながら添加し、得られ
た混合物を−78℃で30分間撹はんした。２−［Ｎ−（1,
1−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−フ
ェニル−１−プロパナールの溶液を加え、混合物を−78
℃で45分間撹はんした。混合物を０℃まで温め、飽和し
た水性NH₄Clで処理した。酢酸エチルを加え、得られた
溶液を水、ブラインで２回洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、
濃縮して2.2gの粗生成物を生じ、これはシリカで純化さ
れ酢酸エチルヘキサンで溶離されて標記物質（580mg,22
％）を産した。LSIMS335（MH⁺,100％）,279（50％）。

B.1（R,S）,2（Ｓ）−１−（２−チアゾリル）−２−ア
ミノ−３−フェニル−１−塩酸プロパノール 手順Ｂに従い、先例の生成物（546mg）を標記の塩酸
塩（500mg）に転化した、TLCRf0.75及び0.72（18/2/1CH
₂Cl₂−EtOH−NH₄OH.）LSIMS235（100％,MH⁺）。

C.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ［２−（２−チアゾリル）−１（R,S）−
ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニルメチル）エチル］−
Ｌ−プロリンアミド 先例の生成物（200mg）を、一般的手順Ａを使って、
実施例13Bの生成物（遊離酸、304mg）と結合させ、265m
gの粗生成物を得、これをジクロロメタン中のエタノー
ル勾配溶液（１−16％）で溶離しながらシリカで純化し
た。収量、194mg,43％,TLCRf0.73（9:1ジクロロメタン
−エタノール）.LSIMS592（MH⁺,40％）,309（45％）。

D.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ−［２−（２−チアゾリル）−オキソ−１
−（フェニルメチル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド 一般的手順Ｃに従い、先例の生成物（194mg）をペリ
オジナンで所為し、酢酸エチル抽出で分離されたその粗
生成物をシリカで純化し酢酸エチルで溶離し標記物質
（76mg,42％）を産した,TLC Rf0.85於18/2/1CH₂Cl₂−Et
OH−NH₄OH.LSIMS590（MH⁺,90％）,330（70％）。

実施例４ Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
ロイシル−Ｎ−［2,3ジオキソ−３−メトキシ−１−
（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド A.N−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
ロイシル−Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メトキシ
−３−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピ
ル］−Ｌ−プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ａに説明された手順に従って作
成した。実施例1Cの生成物（250mg）をBoc−Ｌ−ロイシ
ンに結合させて346mgの粗生成物を得、これをシリカで
純化し酢酸エチルヘキサンと酢酸エチルで溶離し標記物
質（76mg,42％）を産した， LSIMS520（MH⁺,95％）,420（100％）． 元素分析（C₂₇H₄₁N₃O₇・0.5H₂O）C,H,N,は計算値の0.4
％以内。

B.N−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
ロイシル−Ｎ−［2,3ジオキソ−３−メトキシ−１−
（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 化合物は、次の例外を除き一般的手順Ｃに説明された
手順に従って作成した：先例生成物（200mg）は、合計
６当量のペリオジナンで処理され、これは７日間にわた
って２当量部加えられ、最後にその反応はHPLCにより終
了した。混ぜ合わせには酢酸エチルが用いられ、粗生成
物（164mg）は、シリカでクロマト分離され、ジクロロ
メタン中のエタノール勾配溶液（0.5−４％）で溶離さ
れ、標記物質（148mg）を産した。

（TLC R₁0.52,酢酸エチル）． LSIMS672（20％,MH⁺＋マトリックス）,564（35％,MH⁺＋
C₂H₅OH）,518（50％,MH⁺）,462（35％）,418（100
％）． 元素分析（C₂₇H₃₉N₃O₇・0.6H₂O）C,H,N,は計算値の0.4
％以内。

実施例５ Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−［2,3ジオキ
ソ−３−メトキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］
−Ｌ−プロリンアミド A.N−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｎ［２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ−３−オキソ−１−（フェニル
メチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ａに説明された手順に従って作
成した。実施例1Cの生成物（266mg）をBoc−３−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニン）（200mg）に結合させ、
そして粗生成物（370mg）シリカで純化し酢酸エチル−
ヘキサン、酢酸エチル、及びエタノール−酢酸エチルで
溶離し標記物質（195mg,46％）を産した，（TLC R₁0.2
5,酢酸エチル）． LSIMS561（MH⁺,100％）。

B.N−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−［2,3−ジオ
キソ−３−メトキシ−１−（フェニルメチル）プロピ
ル］−Ｌ−プロリンアミド 一般的手順Ｃに説明された方法に従い、先例の生成物
（190mg）をペリオジナンで酸化（抽出には酢酸エチル
使用）し、183mgの粗生成物を得、これをシリカで純化
し酢酸エチルヘキサン続いて酢酸エチルで溶離し136mg
の標記物質（72％）を産した，（TLC R₁0.25,酢酸エチ
ル）．¹ H NMR（CDCl₃）δ1.43（s,9H）,1.8（m,3H）,2.12（m,
1H）,2.9（m,1H）3.00（dd,1H,J＝9.6,14.1Hz）,3.12
（m,2H）,3.35（dd,1H,J＝14.2Hz）3.40（m,1H）,3.86
（s,3H）,4.58（M,1H）,4.60（dd,1H）,5.11（m,2H）,
5.48（m,1H）,7.08（s,1H）,7.19（d,2H）,7.2−7.35
（m,3−4H）,8.62（s,1H）． LSIMS713（MH⁺＋C₄H₁₀O₂S₂,40％）。559（MH⁺,90％）,1
27（100％）． 元素分析（C₂₇H₃₄N₄O₇S・9/8H₂O）C,H,N,は計算値の0.4
％以内。

実施例６ Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
アラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メトキシ−１−
（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド A.N−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
アラニル−Ｎ［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メトキシ−
３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−
プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ａに説明された手順に従って作
成した。実施例1Cの生成物（250mg）をBoc−Ｌ−アラニ
ン）（141mg）に結合させ、280mgの粗生成物を産し、こ
れをシリカで純化し酢酸エチル−ヘキサンで溶離し標記
物質（191mg,56％）を産した，（TLC R₁0.29,酢酸エチ
ル）． 元素分析（C₂₄H₃₅N₃O₇・0.25H₂O）C,59.79,H,7.42,N,8.
71.実測値:C,59.82;H,7.66;N,8.46. Ｂ Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−
Ｌ−アラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メトキシ−
１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミ
ド 化合物は一般的手順Ｃに説明された方法に従い作成さ
れた。先例の生成物（130mg）をペリオジナン（4.6当
量）で処理し、クロロホルム抽出で分離されたその粗生
成物をシリカで純化し酢酸エチル−ヘキサン、次いで酢
酸エチルで溶離し標記物質86mg（67％）を産した（TLC
R₁0.34,酢酸エチル中）。¹ H NMR（CDCl₃）δ1.13（d,3H,J＝6.9Hz）,1.43（s,9
H）,1.85（m,1H）,1.95（m,2H）,2.32（m,1H）2.97（d
d,1H,J＝8.0,14.2Hz）,3.23（dd,1H,J＝5.6,14.2Hz）,
3.38（m,1H）,3.58（m,1H）,3.85（s,9H）,4.38（dq,1
H）,4.57（dd,1H）,5.27（m,2H）,7.14（dd,1H）7.2−
7.4（m,3−4H）．小計器のために想定される一組の共鳴
（約10％）も観測された：δ3.8（ｓ）,4.96（ｍ）,4.2
2（ｍ）． LSIMS476（MH⁺,50％）,420（50％）,376（100％）． C₂₄H₃₃N₃O₇について計算された値:C,60.62,H,6.99,N,8.
84.実測値:C,60.55;H,7.08;N,8.84. 実施例７ Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
プロピル−Ｎ−［2,3ジオキソ−３−メトキシ−１−
（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド A.N−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
プロピル−Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メトキシ
−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ
−プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ａに説明された手順に従って作
成した。実施例1Cの生成物（250mg）をBoc−Ｌ−プロリ
ン（137mg）に結合させ、291mgの粗生成物を産し、これ
をシリカで純化し酢酸エチル−ヘキサン、次いで酢酸エ
チルで溶離し245mg（67％）の標記物質を産した。

C₂₆H₃₇N₃O₇・0.5H₂Oについての計算値:C,60.91;H,7.27,
N,8.20.実測値:C,60.13;H,7.63;N,8.04. B.N−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
プロピル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メトキシ−１−
（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 化合物は一般的手順Ｃに説明された方法に従い作成さ
れた。先例の生成物（204mg）をペリオジナン（4.6当
量）で処理し、クロロホルム抽出で分離されたその粗生
成物をシリカで純化し酢酸エチル−ヘキサンで溶離し標
記物質172mg（85％）を産した（TLC Rf 0.24,酢酸エチ
ル中）。

LSIMS502（MH⁺,22％）,402（100％）． C₂₆H₃₅N₃O₇・1.5H₂Oについての計算値:C,59.07;H,7.24,
N,7.95.実測値:C,58.85;H,6.85;N,7.70. 実施例８ Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［2,3ジオキソ−３−メトキシ−１−（フ
ェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド A.N−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メトキシ−
３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−
プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ａに説明された手順に従って作
成した。実施例1Cの生成物（250mg）をBoc−Ｌ−バリン
（174mg）に結合させ、276mgの粗生成物を産し、これを
シリカで純化し酢酸エチル−ヘキサンで溶離し189mg（5
1％）の標記物質を産した。

LSIMS506（MH⁺＋H,45％）,450（10％）,406（100％）,3
07（70％）．^C ₂₆ H₃₉N₃O₇についての計算値:C,61.76;H,7.77,N,8.31.
実測値:C,62.23;H,7.43;N,8.25. B.N−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
バリル−Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メトキシ−
オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロ
リンアミド 一般的手順Ｃにに従い、先例の生成物（140mg）を酸
化し、クロロホルム抽出で分離されたその粗生成物137
（mg）をシリカで純化し酢酸エチル−ヘキサンで溶離し
標記物質107mg（77％）を産した、TLC Rf 0.n1:1酢酸エ
チル−ヘキサン。¹ H NMR（CDCl₃）0.82（d,3H,J＝6.7Hz）,0.83（d,3H,J
＝6.7Hz）,1.42（s,9H）,1.83（m,2H）,1.94（m,2H）,
2.29（m,1H）3.02（dd,1H,J＝7.2,14.0Hz）,3.18（dd,1
H,J＝6.1,14.0Hz）3.52（m,1H）,3.68（m,1H）,3.82
（s,3H）,4.21（dd,1H,J＝6.3,9.2Hz）,4.56（dd,1H,J
＝ca.3Hz）,5.14（d,1H,J＝9.5Hz）5.30（dt,1H,J＝6.3
6.9hz）,7.14（m,2H）,7.2−7.4（m,ca,3−4H）．小計
器のために想定される一組の共鳴（約10％）も観測され
た:d0.99（d,1H,J＝6.7Hz）,1.00（d,J＝6.7Hz）3.84
（ｓ）,3.91（ｍ）． LSIMS504（MH⁺＋,30％）,448（30％）,404（100％）305
（75％）． C₂₆H₃₇N₃O₇・0.5H₂O:について計算された値:C,61.45;H
7.34,N,8.27.実測値:C,61.56;H,7.61;N,8.16. 実施例９ Ｎ−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｎ−［2,3ジオキソ−３−メトキシ−１−（フ
ェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド A.N（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェナルア
ラニル−Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メトキシ−
３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−
プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ａに説明された手順に従って作
成した。実施例1Cの生成物（500mg）をＮ−（モルホリ
ノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（USP4,8
14,342,446mg）に結合させ、粗生成物（828mg）をシリ
カでクロマト分離しジクロロメタン中の１−32％エタノ
ールで溶離し186mg（22％）の標記物質を産した。（TLC
R₁ 0.41於５％エタノール−ジクロロメタン）。

LSIMS567（MH⁺,100％）,442（60％）,307（70％）． B.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ−［2,3ジオキソ−３−メトキシ−１−
（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 化合物は一般手順Ｃに説明された方法に従い作成され
た。先例の生成物（168mg）をペリオジナン（4.6当量）
で処理し、酢酸エチル使用の抽出で分離しジクロロメタ
ン中の１−32％エタノールで溶解し標記物質（107mg,63
％）を産した。

C₃₀H₃₆N₃O₇・0.5H₂Oについて計算された値:C,62.81;H
6.50,N,9.77.実測値:C,62.96;H,6.45;N,9.88. 実施例10 Ｎ−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メトキ
シ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリン
アミド A.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニン・ベンジルエステル Ｌ−フェニルアラニン・ベンジルエステルｐ−トルエ
ンスルホン酸（420g,0.982mol）を1N NaOH（1.5L）とジ
クロロメタン（0.5L）との攪拌混合液（25℃）に加え
た。固形物が溶解後、有機層が分離され、MgSO₄上で乾
燥され、そして１時間かけて、ジクロロメタン（1.6L）
中のイミダゾール（135g,1.96mol,2.0当量）とカルボニ
ルジイミダゾール（175g,1.08mol）との攪拌スラリー
（０−５℃）に加えられた。得られた透明な溶液を25℃
まで素早く昇温し、この温度で１時間攪拌した。４−塩
酸ピペリドン水和物（200g,1.28mol,1.3当量）とトリエ
チルアミン（178mL,1.28mol,1.3当量）とは、各１部
毎、継続的に加えられ、その混合液は、一晩25℃で攪拌
された。その混合液は1N HCl（3x800mL）で洗浄され、
得られた（一部分乳化した）有機層はジクロロメタン
（2L）で溶離され、２つの均等な部分に分けられた。各
部分は2N HCl（0.6L）で洗浄された。化合水性層は、ジ
クロロエタン（1.6L）で洗浄され、そして有機層は化合
され、ブラインで洗浄され、乾燥され（MgSO₄）、粘着
性の黄色油に縮合される。これをエーテルを加えて２回
共蒸発させ、白味の抜けた固形物（352g,94％）を得
る。この物質を温められた2:1（v:v）の酢酸エチル−ヘ
キサン（1.2L）に溶解し、得られた半溶液を木綿プラグ
を通して濾過した。混合物を１時間静止させておくと再
結晶が速やかに始まった。その混合物をアイスバスで冷
やし、その塊を濾過し、冷やされた2:1の酢酸エチル−
ヘキサンとヘキサンで洗浄し、260g（70％）の無色の結
晶性固形物を産した、TLC（酢酸エチル−ヘキサンでR₁
0.27）及びHPLC（70:30 MeCN−pH2.1リン酸塩で2.5mi
n）で均一:m.p. 104−107℃;NMR（CDCl₃,ppm）2.39（m,
4H）,3.11（dd.ABXのA,1H,J＝5.7,13.8Hz）,3.16（ABX
のB,1H,J＝5.7,13.8Hz）,3.61（m,4H）,4.85（^-dt,1H,J
＝7.6,5.8Hz）,4.97（d,1H,J＝7.6Hz）,5.11（ABのA,1
H,J＝12.1Hz）,5.21（ABのＢ、1H,J＝12.1Hz）.7.00（d
d,2H,J＝2.5,5.9Hz）,7.18−7.37（m,8H）;IR（CHCl₃）
3435,2990,1731,1651,1496,1401,1176,982cm^-1.元素分
析（C₂₂H₂₄N₂O₄）C,H,N. B.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニン 先例の生成物（115g,0.605mol）は、メタノール（900
mL）と酢酸（100mL）に溶かされた12g 10％ Pd/Cに加え
られ、得られた混合物は、30p.s.i.水素下で35分間振と
うされ、その後、メタノールで具合よく洗浄される洗浄
Celiteを通して濾過された。濾液と洗浄剤は化合させ、
真空中で濃縮して粘着性の黄色油を残した、これをトル
エンを加えて２回及びエーテルを加えて２回共蒸発させ
た。残分は、クロロホルム（500mL）に溶かし、得られ
た溶液は水（4x250mL）、ブラインで洗浄、MgSO₄上で乾
燥し、7gの漂白カーボン（Darco,商標）Ｇ−60を使い25
℃で20分間攪はんした。混合物は、ケイソウ土（Superc
el,商標）で濾過し、そして濾液は真空中で縮合し、0.2
mm−25℃で20分間乾燥し、無色泡状物質を残した、これ
を粉にして白味の抜けた粉体（72.4g,83％）を得た。不
純物（RP−HPLCで６％）があり、これは対応するジメチ
ルケタールとしてNMRで識別された。この物質（63.7g）
は、25℃のテトラヒドロフラン（190mL）と水性1N HCl
（19mL）の溶解した。25℃で2.5時間さらに０℃で16時
間後、混合物を半乾燥に縮合し、残分は酢酸エチル（70
0mL）に溶かし、得られた溶液を1N HClで２回洗浄。水
性抽出物を結合し、酢酸エチルで２回抽出し、それから
結合した有機層を乾燥（MgSO₄）・縮合した。無色泡状
物質を粉にし、真空中で乾燥した（予測全収量60.1g,78
％）。¹H NMR（300mHz,CDCl₃）δ2.33（m,4H）,3.02（d
d,2H,J＝7.2,13.8Hz）,3.21（dd,2H,J＝4.9,13.8Hz）,
3.55（m,4H）,4.69（dt,1H,J＝7.0,12.5Hz）,5.40（d,1
H,J＝7.1Hz）,7.12−7.27（m,5H）,8.88（br,1H）;¹³C
NMR（75.4mHz,CDCl₃）δ37.5,40.4,42.7,54.8,127.2,12
8.6,129.3,136.3,157.2,175.0,207.6;HRMS（Cl,イソブ
タン）m/e 291.1358（MH⁺,C₁₅H₁₈N₂O₄について計算:29
1.1346）。

C.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
−メトキシ−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロ
ピル］−Ｌ−プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ａに説明された手順に従って作
成した。先例の生成物（281mg）を実施例1Cの生成物（3
00mg）と結合させ、粗生成物（427mg）を産し、これを
シリカでクロマト分離し酢酸エチルと酢酸エチル勾配溶
液中の１−４％エタノールで溶離し標記物質（254mg）
を産した。

LSIMS 579（MH⁺,100％）,307（70％）． C₃₁H₃₈N₄O₇・H₂Oについての計算値:C,62.40;H,6.76;N,
9.39.実測値:C,62.82;H,6.44;N,9.23. D.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メト
キシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリ
ンアミド 化合物は一般的手順Ｃに説明された方法に従い作成さ
れた。先例の生成物（246mg）をペリオジナンで処理し
た。生成物は酢酸エチル使用の抽出で分離した。

LSIMS 731（MH⁺＋C₄H₁₀O₂S₂,8％），（MH⁺,15％）,309
（100％）． C₃₁H₃₆N₄O₇・1.25H₂Oについての計算値:C,62.14;H,6.4
8;N,9.35.実測値:C,62.05;H,6.09;N,8.95. 実施例11 N1−［４［４−（メチルアミノ）ピペリジニル］−1,4
−ジオキソ−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ブチル］−
Ｎσ−［2,3−ジオキソ−３−メトキシ−１−（フェニ
ルメチル）プロピル］−Ｌ−塩酸プロリンアミド A.N¹−［４−［４−［Ｎ−［1,1−ジメチルエトキシ）
カルボニル］メルアミノ］ピペリジニル］−1,4−ジオ
キソ−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ブチル］−Ｎσ−
［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソ−
１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミ
ド 化合物は、一般的手順Ａに説明された手順に従って作
成した。実施例1Cの生成物（85mg）と４−［４−［Ｎ−
［1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］メルアミノ］
ピペリジニル］−２（Ｒ）−（フェニルメチル）−1,4
−ブタン二酸（100mg）とを混合さて、160mgの粗生成物
を産し、これをシリカで精製し酢酸エニル−ヘキサン、
続いて酢酸エチルで溶離し110mgの生成物を得た。（18/
2/1 HCCl₃−エタノノールー−NH₄OHにおいてTLCR₁0.8
5））.LSIMS 693（MH⁺,100％）,387（90％）． B.N¹−［４−［４−［Ｎ−［1,1−ジメチルエトキシ）
カルボニル］メルアミノ］ピペリジニル］−1,4−ジオ
キソ−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ブチル］−Ｎσ−
［2,3−ジオキソ−３−メトキシ−１−（フェニルメチ
ル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 化合物は一般的手順Ｃに説明された方法に従い作成さ
れた。先例の生成物（90mg）をペリオジナンで処理し、
酢酸エチル抽出で分離されたその粗生成物（78mg）をシ
リカで精製し、酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の２％
と４％のエタノールで溶離し標記物質（45mg,40％）を
産した、（TLC R₁ 0.22於酢酸エチル）LSIMS 691（M
H⁺,40％）,387（100％）。

C.N1−［４［４−（メチルアミノ）ピペリジニル］−1,
4−ジオキソ−２（Ｒ）−（フェニルメチル）ブチル］
Ｎσ−［2,3−ジオキソ−３−メトキシ−１−（フェニ
ルメチル）プロピル］−Ｌ−塩酸プロリンアミド 化合物は一般的手順Ｂに説明された方法に従い作成さ
れた。先例の生成物（37mg）をHCl−ジオキサンで25℃
−１時間処理し、30mgの標記物質を得た。

LSIMS 623（MH⁺⁺CH₃OH,48％）,591（MH⁺）,287（100
％）。

実施例12 Ｎ−［2,2−ジフルオロ−４−［Ｎ−［Ｎ−［（1,1−ジ
メチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プ
ロリル］アミノ］1,3−ジオキソ−５−フェニルペント
−１−イル］メチルアミン A.N−［2,2−ジフルオロ−４−［Ｎ−［Ｎ−［（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−３（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１−オキソ−５−フェニルペント−１−イ
ル］メチルアミン 大幅余剰の無水メチルアミンは、０℃のエタノール
（2mL）に溶かしたエチル2,2−ジフルオロ−４−［Ｎ−
［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−３
（Ｒ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタノエト（J.Me
d.Chem.1986,29,2080−2087,200mg）の溶液に導入され
た。25℃−２時間後、混合物は縮合され、乾燥されて18
2mg（94％）の無色固形物を産した、（TLC R₁ 0.59酢酸
エチル中）。

LSIMS 359（MH⁺,60％）,303（70％）,259（100％）。

B.N−［2,2−ジフルオロ−４−アミノ−３（Ｒ）−ヒド
ロキシ−１−オキソ−５−フェニルペント−１−イル］
塩酸メチルアミン 先例の生成物（173mg）は、一般的手順Ｂにより標記
物質（138mg,100％）に転化された、（TCL R₁ 0.5於18/
2/1 CH₂Cl₂−エタノール−NH₄OH）。

LSIMS 259（MH⁺,100％）。

C.N−［2,2−ジフルオロ−４−［［Ｎ−［（1,1−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリル］アミノ］
−３（Ｒ）−ヒドロキシ−１−オキソ−５−フェニルペ
ント−１−イル］メチルアミン 化合物は、一般的手順Ａに説明された手順に従って作
成した。先例の生成物（123mg）とBoc−Ｌ−プロリン
（86mg）とを結合させ、175mgの粗生成物を産し、これ
をジクロロメタンに懸濁しそして濾過した。濾過された
固形物は80mgの重さがありTLC（R₁ 041於1:1酢酸エチル
−ヘキサン）では均一であった。

LSIMS 456（MH⁺,90％）,346（100％）。

D.N−［2,2−ジフルオロ−４−［［Ｌ−プロリル］アミ
ノ］−３（Ｒ）−ヒドロキシ−１−オキソ−５−フェニ
ルペント−１−イル］塩酸メチルアミン 化合物は一般的手順Ｂに説明された手順に従って作成
した。先例の生成物（60mg）をHCl−ジオキサンで処理
し、66mgの標記物質を得た、（TLC R₁ 0.46於18:2:1のC
H₂Cl₂−エタノール−NH₄OH）。¹H NMRによりサンプルは
ｐ−ジオキサンを含んでいることが示された。

LSIMS 356（MH⁺,100％）。

E.N−［2,2−ジフルオロ−４−［Ｎ−［Ｎ−［（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
プロリル］アミノ］−３（Ｒ）−ヒドロキシ−１−オキ
ソ−５−フェニルペント−１−イル］メチルアミン 化合物は、一般的手順Ａに説明された手順に従って作
成した。先例の生成物（60mg）とBoc−Ｌ−ロイシン（3
8mg）とを結合させ、その粗生成物（84mg）をシリカで
精製し、酢酸エチル−ヘキサンで溶離し、標記物質（49
mg,58％）を得た、TLC（R₁ 0.32於酢酸エチル）。

LSIMS 569（MH⁺,100％）,469（85％）,356（50％）。

F.N−［2,2−ジフルオロ−４−［Ｎ−［Ｎ−［（1,1−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
プロリル］アミノ］−1,3−ジオキソ−５−フェニルペ
ント−１−イル］メチルアミン 化合物は一般的手順Ｃに説明された方法に従い作成さ
れた。先例の生成物（46mg）をペリオジナンで処理し、
酢酸エチル抽出で分離されたその粗生成物（54mg）をシ
リカで精製し、酢酸エチル−ヘキサンで溶離し標記物質
（28mg,62％）を産した。

LSIMS 585（MH⁺＋H₂O,20％）,567（MH⁺,60％）,467（10
0％）,354（30％）。

実施例13 Ｎ−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｎ−［２−（２−ベンゾチアゾリル）−２−オ
キソ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｌ−プロリン
アミド A.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル Ｎ−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニン（12.6）とＬ−塩酸プロリンベンジルエステル
（10.0g）とを一般的手順Ａに従って結合させ、その生
成物をシリカで精製し、酢酸エチル−ヘキサン、続いて
酢酸エチルで溶離し10.0g（53％）の標記物質を産し
た、（TCL R₁ 0.26酢酸エチル中）。

LSIMS 466（MH⁺,28％）,309（50％）,119（100％）。

B.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリン及びＮ−（モルホリノ−１−カ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンジシ
クロヘキサンアミン塩 メタノール（90mL）と酢酸（10mL）に溶かした先例の
生成物（9.9g,21.0mmol）の溶液を、45p.s.i.水素圧力
下で、25℃−30分間、10％パラジウム−オン−カーボン
（1.1g）とともに振とうした。混合物をSupercel（商
標）で濾過し、そのケークを10:1のメタノール−酢酸で
洗浄、濾液を縮合した。得られた油をクロロホルム（20
0mL）に溶解し、得られた溶液を水（3x40mL）、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し（MgSO₄）そして縮合して6.44g（82
％）の遊離酸を得た、（TLC R₁ 0.52於18/2/1のHCCl₃−
エタノール−酢酸）。この物質の一部（0.5g）は、ジク
ロロメタンに溶かされ、0.26mL（1.0当量）のジクロロ
ヘキシルアミンが添加された。その混合液は縮合され、
残分は加熱しながら酢酸エチル（5mL）に溶解した。混
合液を還流したままヘキサン（15mL）を加えた。冷却
（０℃）により固形物を産し、これを類似の方法でエー
テル（2mL）とヘキサン（20mL）から再結晶させ430mgの
粒状粉体を得た。

C₁₉H₂₅N₃O₅・C₁₂H₂₃N・H₂Oについての計算値:C,64,78;
H,8.77;N,9.75.実測値:C,64.86;H,8.67;N,9.71. C.1（R,S）,2（Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）−
２−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］
アミノ］−３−フェニル−１−プロパノール ヘキサン中のＮ−ブチルリチウム（1.88mL,4.7mmol）
をテトラヒドロフラン（5mL）中のベンゾチアゾール
（0.62g,4.6mmol）の−78℃溶液に滴下しながら加え、
得られた混合液を−78℃で30分間攪拌した。混合液は０
℃に温め、そして飽和水性NH₄Cl（6mL）で処理した。酢
酸エチル（100mL）を加え、得られた溶液を水、ブライ
ンで２回洗浄、乾燥（MgSO₄）し縮合させて1.17gの粗生
成物を得、これをシリカで精製し酢酸エチル−ヘキサン
で溶離して標記の化合物（220mg,12％）を産した。

LSIMS 385（MH⁺,20％）,309（100％）。

D.1（R,S）,2（Ｓ）−１−（２−ベンゾチアゾリル）−
２−アミノ−３−フェニル−１−塩酸プロパノール 化合物は一般的手順Ｂに説明された方法に従い作成さ
れた。先例の生成物（215mg）を標記の塩酸塩転化した
（189mg）、（TLC R₁ 0.75及び0.72）18/2/1のCH₂Cl₂−
エタノール−NH₄OH）。

EI−MS 284（M⁺）。

E.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ−［２−（２−ベンゾチアゾリル）−１
（R,S）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−フェニルメチル）
エチル］−Ｌ−プロリンアミド 実施例13Bの生成物（DCHA塩）（395mg）を一般的手順
Ａを使って先例の生成物（189mg）と結合させ、285mgの
粗生成物を得、これをシリカで精製し、ジクロロメタン
中のメタノール勾配溶液（0.5−４％）で溶離した。収
量.191mg,50％、（TLC R₁ 0.74,9:1ジクロロメタン−エ
タノール）。RP−HPLC（50/50システム）は1.2:1の異性
体混合物を示した。

LSIMS 642（MH⁺,30％）,309（100％）。

F.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ−［２−（２−ベンゾチアゾリル）−２−
オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｌ−プロリ
ンアミド 化合物は一般的手順Ｃに説明された方法に従い作成さ
れた。先例の生成物（191mg）をペリオジナンで処理
し、酢酸エチル抽出で分離されたその粗生成物（100m
g）をシリカで精製し、酢酸エチルで溶離し標記物質（3
0mg,16％）を産した。（TLC R₁ 0.56於18/2/1のCH₂Cl₂
−エタノール−NH₄OH）。

LSIMS 640（MH⁺,90％）,380（40％）,309（40％）。

実施例14 Ｎ−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ−１
（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリン
アミド A.N−［3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−
（フェニルメチル）プロピル］ベンズアミド ボロ水素化ナトリウム（1.43g,37.7mmol）を25℃の無
水エタノール（100mL）中のＮ−［3,3,3−トリフルオロ
−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］ベン
ズアミド（ラセミ化合物、J.Med.Chem,1990,33,394−40
7,ここでは化合物4c）溶液に加えた。４時間後、その混
合液は、氷、過剰6N HCl、及びクロロホルムの混合液に
注がれ、得られた混合液は、固形物が残らなくなるまで
繰り返しクロロホルムで抽出された。結合された有機層
は乾燥され、縮合されて標記化合物（9.51,78％）を生
じた。

LSIMS 324（MH⁺,100％）。

B.3−アミノ−４−フェニル−1,1,1−トリフルオロ−２
−塩化ブタノール 先例の生成物（9.5g,29.6mmol）を、12N HCl（400m
L）、H₂O（200mL）及びエタノール（200mL）の混合液に
溶かし、得られた溶液を還流で24時間加熱した。その混
合液を縮合し、残分、無色固形物、をH₂Oに溶かした。
得られた溶液をエーテル（5x100mL）で抽出し、水性層
を真空中で縮合した。得らてた淡黄色の固形物は酢酸エ
チル−ヘキサンで再結晶され標記物質（3.9g,52％）を
産した、（TLC R₁ 0.70於18/2/1のCH₂Cl₂−エタノール
−NH₄OH）。さらに原料を沈澱させ、親液から濾過した
（3.1g）。

C.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ−［２（R,S）−ヒドロキシ−3,3,3−トリ
フルオロ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−
Ｌ−プロリンアミド及びＮ−（モルホリノ−１−カルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２（R,S）−ヒ
ドロキシ−3,3,3−トリフルオロ−１（Ｒ）−（フェニ
ルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 実施例13Bの生成物（遊離酸、404mg）と先例の生成物
（200mg）とを、一般的手順Ａに従って結合し、500mgの
粗生成物を得、これをシリカで精製し、酢酸エチル−ヘ
キサンで溶離した。このようにし３留分を得た（TLCに
より識別）：極性の相対的に低い物（135mg,24％,TLC R
₁ 0.21 酢酸エチル中）、極性のより高い物（164mg,29
％,TLC R₁ 0.16 酢酸エチル中）、及び上記の混合物（1
19mg,21％）。より高い極性帯域577（MH⁺,100％）,317
（80％）,261（80％）,233（65％）。

D.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ−
１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリ
ンアミド 極性より低い先例の生成物（125mg）は、手順Ｃ（酢
酸エチル抽出）により117mgの粗原料に転化され、これ
をシリカゲルで精製し、酢酸エチル−ヘキサン、続いて
酢酸エチルで溶離し72mg（57％）の標記物質を産した
（TLC R₁ 0.40 酢酸エチル中）。HPLC（50/50 System
B）によれば、実施例15の異性生成物の内0.5％より低い
ものはこのサンプルには無かった。標記物質の実施例15
の生成物への異性化は、1:1のアセトニトリル−pH7のリ
ン酸塩緩衝液の場合25℃−２時間の間には何等起こらな
かった。対照的に、1:1のアセトニトリル−pH9のホウ酸
塩緩衝液に18時間保管されたサンプルは、1.2:1の標記
物質の混合と実施例15のそれとにそれぞれ異性化され
た。

LSIMS 593（MH⁺＋H₂O,50％）,575（MH⁺,40％）,261（90
％）,233（100％）。

実施例15 Ｎ−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ−１
（Ｒ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリン
アミド 極性より高い先例の生成物（155mg）は、手順Ｃ（酢
酸エチル抽出）により119mgの粗原料に転化され、これ
をシリカゲルで精製し、酢酸エチル−ヘキサン、続いて
酢酸エチルで溶離し55mg（35％）の標記物質を産した
（TLC R₁ 0.20於酢酸エチル）。HPLC（50/50 System
B）によれば、実施例14Dの生成物の約５％はこのサンプ
ルに存在した（保持時間:4.96分（現実施例の生成物）
及び5.46分（実施例14Dの生成物）。1:1のアセトニトリ
ル−pH9のホウ酸塩緩衝液に18時間保管されたこの原料
は、1.2:1の標記物質の混合と実施例14Dのそれとにそれ
ぞれ異性化された。

LSIMS 593（MH⁺＋H₂O,60％）,575（MH⁺,20％）,333（40
％）,261（70％）,233（40％）。

実施例16 Ｎ−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−
オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ
−プロリンアミド A.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル 実施例10Bの生成物（30.5g）は、一般的手順Ａを使っ
て、プロリンベンジルエステルと結合され、その粗生成
物（45.3g）はヘキサンとともに３回摩砕され、43.4gの
オレンジ色の固形物を産した。この材料の一部（38.1
g）を加熱しながら260mLの酢酸エチルに溶かし、そして
100mLのヘキサンを添加した。得られた溶液は、25℃で1
5時間保持されると淡いベージュ色の結晶を沈澱し、こ
れを濾過して採集しヘキサンで洗浄して5.44gの標記物
質を得た、（TLC R₁ 0.16 酢酸エチル中）。

C₂₇H₃₁N₃O₅についての計算値:C,67.918;H,6.54;H,6.54;
N,8.80.実測値:C,67.35;H,6.37;N,8.67. B.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン 先例の生成物（3.0g.6.28mmol）は、30mLのメタノー
ルと3mLの酢酸に溶かした300mgの20％ Pd（OH）₂/Cと25
℃−50p.s.i.水素圧で１時間振とうされた。得られた混
合液はSupercel（商標）で濾過され、そのケークはメタ
ノールで洗浄された。濾液は縮合され残分は酢酸エチル
（50mL）に溶かした。得られた溶液は、水は（3x25mL）
とブライン（25mL）で洗浄した。テトラヒドロフラン
（25mL）と1N HCl（25mL）を加え、得られた混合液は25
℃で15分間攪はんされた。水性層を分離し、有機層を乾
燥し縮合した。乾燥された残漬の重さは510mg（25％）
で、TLC（R₁ 0.3於18/2/1のCHCl₃−エタノール−酢酸）
では均一であった。

LSIMS 388（MH⁺,85％）,273（100％）,245（55％）。水
性層はNaClで飽和され、クロロホルムで２回抽出され、
さらに1.80g（74％）の生成物を産した。

C.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−［２（R,S）−ヒドロキシ−
3,3,3−トリフルオロ−１（Ｒ）−（フェニルメチル）
プロピル］−Ｌ−プロリンアミド及びＮ−（４−オキソ
ピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｎ−［２（R,S）−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロ
−１（Ｒ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロ
リンアミド 先例の生成物（500mg）と実施例14Bの生成物（300m
g）とを一般的手順Ａに従って結合させ、659mgの粗生成
物を得、これをシリカで精製し、酢酸エチル−ヘキサ
ン、酢酸エチル、及び酢酸エチルに溶かした１％エタノ
ールで溶離した。このようにして３留分を得た（TLCに
より識別）：極正の相対的に低い物（184mg,27％,TLC R
₁ 0.58於18/2/1のCH₂Cl₂−エタノール−NH₄OH）、極性
のより高い物（228mg,33％,TLC R₁ 0.44於18/2/1のCH₂C
l−エタノール−NH₄OH）、及び上記の混合物（121mg、1
7％）。

D.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２
−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−
Ｌ−プロリンアミド 先例のより極性の低い生成物（163mg）は、一般的手
順Ｃに従って酸化され、クロロホルム抽出で分離された
その粗生成物（116mg）は、シリカで精製し、酢酸エチ
ル−ヘキサン、酢酸エチル、及び酢酸エチルに溶かした
１％エタノールで溶離し標記物質（98mg,84％）を産し
た、（TLC R₁ 0.16於酢酸エチル）。RP−HPLC（40/60 S
ystem B）によりこの生成物は保持の短い実施例17の生
成物３％を含んでいた。

LSIMS 605（20％,MH⁺＋H₂O）,587（40％,MH⁺）,333（8
0％）.315（70％）,273（70％）,245（100％）． C₃₀H₃₃N₄O₅F₃・1.5H₂Oについての計算値:C,58.71;H,5.9
1;N,9.13.実測値:C,59.04;H,5.82;N,8.96. 実施例17 Ｎ−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−
オキソ−１（Ｒ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ
−プロリンアミド 実施例16Dのより極性の高い生成物（153mg）は、一般
的手順Ｃに従って酸化され、クロロホルム抽出で分離さ
れたその粗生成物（90mg）は、シリカで精製し、酢酸エ
チル−ヘキサン、酢酸エチル、及び酢酸エチルに溶かし
た１％エタノールで溶離し標記物質（35mg,23％）を産
した。RP−HPLCによりこの生成物は保持の長い実施例16
Dの生成物７％を含んでいることが示された。

LSIMS 633（MH⁺＋C₂H₅OH,40％）,605（30％,MH⁺＋H
₂O）,587（MH⁺,40％）,361（60％）,333（40％）,315
（60％）,273（70％）,245（70％）． 実施例18 Ｎ−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ−１
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）プロピル］−Ｌ−プ
ロリンアミド A.2−ニトロ−１−シクロヘキシルエタン 臭化２−シクロヘキシルエチル（50g,0.26mol）は、
５℃のジメチルホルムアミド（500mL）中の亜硝酸ナト
リウム（31g,0.45mol）の混合液に添加され、その混合
液は５℃で10時間及び20℃で８時間攪はんされた。得ら
れた液は氷−水（1.5L）に注がれ、その混合液は石油エ
ーテル（3x150mL）で抽出された。有機層は固められ水
で洗浄され、乾燥され、縮合された。残分は８インチの
精留カラムで蒸留され低沸点の物質と18.3gの無色液
体、沸点:2Torrで70−80℃、を産した。後者は、低沸点
留分をさらに分離するため同一装置で再度蒸留され16.4
gの無色液体、bp:0.5Torrで45−55℃、を生じ、これに
は２％未満の低沸点不純物が含まれ、これは対応する臭
化エステルと確認された。

C₈H₁₅NO₂についての計算値:C,61.12;H,9.62;N,8.91.実
測値:C,60.57;H,9.47;N,9.37. B.3−ニトロ−４−シクロヒキシル−1,1,1−トリフルオ
ロ−２−ブタノール 警告！この種の物質の精留は爆発を招くことがあり得る
ので要注意（USP 5055450）。

先例の生成物（15.2g,96.7mmol）と無水炭酸カリウム
（200mg,1.45mmol）との混合物は、25℃においてトリフ
ルオロアセトアルデヒド水和物（16.8g,145mmol）で処
理され、その混合物は50℃で４時間及び60℃で８時間攪
はんされた。混合物は100gのシリカでクロマト分離さ
れ、1:10のエーテル−ヘキサンで溶離され、24gの不純
物の含まれた生成物を産し、これは300gのシリカでクロ
マト分離され、1:15及び1:10のエーテル−ヘキサンで溶
離され、20.2g（82％）の標記生成物を淡黄色油として
産した、（TLC R₁ 0.50於1:2エーテル−ヘキサン）。

C.3−アミノ−４−シクロヒキシル−1,1,1−トリフルオ
ロ−２−ブタノール エタノール中の先例の生成物の溶液は、45p.s.i.の水
素圧下25℃で水に濡らしたラネーニッケル（5g）（Aldr
ich Chemical Co）と16時間振とうされた。混合液をSup
ercelで濾過しそのケークをメタノールでよく洗浄し
た。濾液を縮合して緑がかったろう質の固形物を得、こ
れをフィルター上でヘキサンで洗浄し乾燥した：かくし
て11.02g（62％）の標記物質を無色固形物として得た、
（TLC Rf 0.1（主物質）及び0.3（微量物質）於酢酸メ
チル）。

D.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオ
ロ−１−（シクロヘキシルメチル）プロピル］−Ｌ−プ
ロリンアミド 実施例13Bの生成物（363mg）を先例の生成物（239m
g）と一般的手順Ａに従って結合し、その粗生成物（514
mg）をシリカで精製し、酢酸エチル−ヘキサン、酢酸エ
チル、及び酢酸エチルに溶かした１％及び２％のエタノ
ールで継続的に溶離し446mg（79％）の標記物質を（多
分４つの）異性体の混合物として産した、（TLC R₁ 0.5
9於18/2/1のCH₂Cl₂−エタノール−NH₄OH）。

LSIMS 583（MH⁺,60％）,324（40％）,307（100％）． E.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ−
１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）プロピル］−Ｌ−
プロリンアミド 先例の生成物（419mg）は一般的手順Ｃに従って酸化
され、372mgの粗生成物を与え、それはジクロロメタン
で分離され、シリカで精製し、1:1の酢酸エチル−ジク
ロロメタンに溶かした１％、２％及び４％のエタノール
で継続的に溶離した。２つの留分、即ち極性のの低い標
識物質（39mg 9％;TLC Rf 0.21於1:1:0.1の酢酸エチル
−CH₂Cl₂−エタノール）、及び次の実施例の生成物を得
た。

LSIMS 613（MH⁺＋CH₃OH,10％）,599（MH⁺＋H₂O,10
％）,581（MH⁺,40％）,261（100％）,233（60％）． F.N−（モルホリノ−１−カルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ−
１（R,S）−（シクロヘキシルメチル）プロピル］−Ｌ
−プロリンアミド 先例の生成物からクロマト分離によって溶離する第２
の生成物は、上記物質とより極性の高い１（Ｒ）異性体
（294mg,70％;TLC R₁ 0.15於1:1:0.1の酢酸エチル−CH₂
Cl₂−エタノール）。この生成物に含まれた２つの物質
は、System B（60/40）のRP−HPLCにより識別されなか
った。

LSIMS 627（MH⁺＋C₂H₅OH,599（MH⁺＋H₂O）,581（MH⁺,3
3％）,261（100％）,233（60％）． C₂₉H₃₉N₄O₅F₃・2.3H₂Oについての計算値:C,55.99;H,7.0
6;N,9.01.実測値:C,56.17;H,6.67;N,8.54. 実施例19 Ｎ−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフル
オロ−２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロ
ピル］−Ｌ−プロリンアミド A.N−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンベンジル
エエステル 水素化シアンホウ素ナトリウム（441mg,1.2当量）
を、０℃において、実施例16Aの生成物（2.79g,5.84mmo
l）、塩酸メチルアミン（1.972g,29.2mmol）、無水酢酸
ナトリウム（4.79g,58.4mmol）、及び３Åモレキュラー
シーブ（600メッシュ,2.8g）の混合物に加え、その混合
液を25℃で16時間攪拌した。混合液はSupercel（商標）
で濾過され、その濾液は縮合された。残分は酢酸エチル
（125mL）に溶解し、得られた液を1N NaOH（3x20mL）で
洗浄、乾燥及び縮合した。その残分は１％エタノール/1
％ NH₄OH−ジクロロメタン充填の100gシリカでクロマト
分離し、そしてこの溶媒で及び続いて２％、５％、10
％、20％、及び40％のエタノール−ジクロロメタン（50
0mL部、全て１％ NH₄OH含有）で溶離し、標記物質（2.4
5g,85％）を産した、（TLC Rf 0.35於１％ NH₄OH含有の
1:4エタノール−ジクロロメタン）。

LSIMS 493（MH⁺,100％）,288（80％）。

B.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル 二−ｔ−二炭酸ブチル（1.17mL,5.1mmol）を、25℃
で、テトラヒドロフラン（15mL）中の先例の生成物（2.
29g,4.64mmol）の溶液に加え、得られた混合液を25℃−
15時間攪はんした。その混合液を縮合し、残分を酢酸エ
チル（100mL）に溶かし、得られた液を継続的に1N HCl
（20mL）、ブラインで洗浄、乾燥、縮合して2.8gの標記
物質を産した、（TLC Rf 0.3 酢酸エチル中）． LSIMS 593（MH⁺,70％）,388（100％）。

C.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン メタノール（40mL）に溶かした先例の生成物（2.50g,
4.23mmol）の溶液を、50p.s.i.水素圧−25℃で15時間、
300mgの20％Pd（OH）₂/Cと振とうした。その混合液をSu
percel（商標）で濾過し、その濾液を縮合及び乾燥して
2.36gの標記物資を産した、（TLC R₁ 0.59於18/2/1 CHC
l₃−エタノール−HOAc）． LSIMS 503（MH⁺,50％）,388（100％）。

D.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２（R,S）−ヒドロキシ
−3,3,3−トリフルオロ−１（Ｓ）−（シクロヘキシル
メチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 及び Ｎ−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２（R,S）−ヒドロキシ
−3,3,3−トリフルオロ−１（Ｒ）−（シクロヘキシル
メチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 先例生成物（649mg）を一般的手順Ａに従い実施例14B
の生成物（300mg）と結合させ、その粗生成物（765mg）
をシリカで精製し、1:1のジクロロメタン−酢酸エチル
中の2.5％、５％、10％及び20％のエタノールで連続的
に溶離し、極性の低い第１の蒸留生成物（78mg,9％）を
産した、（TLC Rf 0.19於0.1:1:1のエタノール−ジクロ
ロメタン−酢酸エチル）． LSIMS 704（35％,MH⁺）,388（100％）。

また、より極性の高い第２の蒸留生成物（194mg,23
％）も得、（同じTLC系においてTLC Rf 0.09）.LSIMS
704（35％）,388（100％）。２つの生成物の混合物208m
g（25％）を含む第３の留分も得られた。

E.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−
２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］
−Ｌ−プロリンアミド 第１蒸留の極性の低い先例生成物（65mg）は、一般的
手順Ｃに従って酸化され、粗生成物（67％）を産し、こ
れはクロロホルム抽出で分離された。その粗生成物はシ
リカで精製され、酢酸エチル−ジクロロメタンで溶離さ
れ52mgの標記物質を生じた、（TLC Rf 0.24於0.1:1:1の
エタノール−ジクロロメタン−酢酸エチル）． LSIMS 748（MH⁺＋C₂H₅OH,5％）,720（MH⁺＋H₂O,10
％）.702（MH⁺,18％）,388（100％）。

あるいはまた、蒸留生成物は、一般的手順Ｃに従い、
実施例19Dで引用された第３の留分（実施例19Dの第１と
第２の蒸留生成物の混合物）の酸化によって得られ、粗
生成物（191mg）を産し、これはクロロホルム抽出で分
離され、シリカで精製、1:1のジクロロメタン−酢酸エ
チル中の１％、２％及び４％のエタノールで連続的に溶
離された。極性の低い物質（91mg）は、TLCとNMRでは、
今上記で得られたそれと同一であり、実施例20Aの生成
物とは異なっていた。この物質とより極性の高い生成物
との混合物も得られた（99mg）。

F.N−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ
−２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピ
ル］−Ｌ−塩酸プロリンアミド 先例生成物（78mg）は、トリフルオロ酢酸（1mL）に2
5℃−30分間溶解した。その混合液を縮合し、残分はエ
タノール（1mL）に溶かし、得られた溶液を0.20mLの1N
HClで処理した。その液を縮合し、粗生成物を粉ひきで
ひいて微細な粉体とし、エーテルと一緒にすり砕き、乾
燥した（61mg,87％）。RP−HPLC（30/70）System Bで
は、実施例20Bの生成物は検出できなかった。

LSIMS 634（MH⁺＋CH₃OH）,602（MH⁺,309（33％）． 55℃で18時間加熱されたサンプルは、実施例20Bへの
約20％転化を示した。

実施例20 Ｎ−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフル
オロ−２−オキソ−１（Ｒ）−（フェニルメチル）プロ
ピル］−Ｌ−プロリンアミド A.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボニル］−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−
２−オキソ−１（Ｒ）−（フェニルメチル）プロピル］
−Ｌ−プロリンアミド 第２蒸留の極性の高い実施例19Eの生成物（174mg）
は、一般的手順Ｃに従って酸化され、粗生成物（168m
g）はクロロホルム抽出で分離され、シリカで精製さ
れ、１％、２％、及び４％のエタノール−ジクロロメタ
ンで溶離されて標記物質（124mg,71％）を生じた、（TL
C Rf 0.11於0.1:1:1のエタノール−ジクロロメタン−酢
酸エチル）． LSIMS 748（MH⁺＋C₂H₅OH,10％）,702（MH⁺,20％）,388
（100％）。

B.N−（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［3,3,3−トリフ
ルオロ−２−オキソ−１（Ｒ）−（フェニルメチル）プ
ロピル］−Ｌ−プロリンアミド 先例生成物（54mg）は、実施例19Fの生成物の製法と
して記述されたように、トリフルオロ酢酸と1N HClで連
続的に処理された。その粗生成物はエタノールに再溶解
し、濾過、縮合され、残分はエーテルとすり砕き、25℃
で乾燥して35mg（72％）の無色粉体を産した。実施例19
Fの生成物はRP−HPLCによりこの生成物から識別するこ
とができるが、この生成物には存在していなかった。

LSIMS 648（MH⁺＋C₂H₅OH,5％）,634（MH⁺＋CH₃OH,20
％）620（MH⁺＋H₂O,10％）,602（MH⁺,15％）,288（100
％）。

C₃₁H₃₉N₅O₄CLF₃・3H₂Oについての計算値:C,53.79;H,6.5
5;N,10.12.実測値:C,53.82;H,6.25;N,9.97。

実施例21 Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−
２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］
−Ｌ−塩酸プロリンアミド A.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−
Ｌ−バリンベンジルエステル ジクロロメタン（40mL）に溶かしたＬ−バリンベンジ
ルエステルｐ−スルホン酸トルエン（7.13g,18.8mmol）
とトリエチルアミン（2.90mL,20.6mmol）との溶液は、
ジクロロメタン（95mL）に溶かしたカルボニルジイミダ
ゾール（3.34g,20.6mmol）とイミダゾール（2.56g,37.6
mmol）の攪拌された０−５℃スラリーに加えられ、得ら
れた混合液は25℃で30分間攪拌された。ジクロロメタン
（20mL）に溶かされた４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエ
トキシ）カルボニル］メチルアミノ）ピペリジンの溶液
EP457,686,ここでは実施例11B,4.00g,18.8mmol）を加
え、混合液を25℃で７日間攪拌した。得られた液は2N H
Cl（2x100mL）と1N NaOHで洗浄され、乾燥され、縮合さ
れた。残分はシリカでクロマト分離され、酢酸エチル−
ヘキサンで溶離されて標記物質（5.45g,66％）を与え
た。¹H NMR（CDCl₃）δ0.84（d,3H,J＝6.9Hz）,0.91
（d,3H,J＝6.9Hz）.1.44及び1.45（s,比1:9、トータル9
H）,1.5−1.7（m,ca,4H）.2.14（m,1H）,2.68及び2.71
（s,ca.比約1:9,トータル3H）,2.85（m,2H）,4.04（br
及びm,トータル3H）,4.48（dd,1H,J＝4.7,8.4Hz）,4.94
（d,1H,J＝8.3Hz）.5.10（d,ABのA,1H,J＝12.2Hz）,5.2
0（d,ABのB,1H,J＝12.2Hz）.7.34（m,5H）． C₂₄H₃₇N₃O₅・0.25H₂Oについての計算値:C,63.76;H,8.3
6;N,9.29.実測値:C,63.98;H,8.11;N,9.07。

B.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−
Ｌ−バリン 先例生成物（5.14g,11.5mmol）は、メタノール（65m
L）中のPd（OH）2/C（20％ Pd含量、Aldrch）1.5gに加
えられ、得られられた混合液は30p.s.i.水素圧下で30分
間振とうされた。その混合液をメタノールで洗浄された
フィルターで濾過し、濾液を縮合して無色の泡状物質と
して標記生成物を産した（3.96g,97％）。¹H NMR（CDCl
₃）δ0.94（d,3H,J＝6.8Hz）,0.98（d,3H,J＝6.8Hz）,
1.45（s,9H）,1.5−1.7（m,4H）,2.19（m,1H）,2.69
（s,3H,NCH₃）,2.85（m,2H,CONCH₂）,4.2−4.0及び4.4
（br及びm,トータル3H,CONCH及びCONCH₂）,4.25（dd,1
H,NCHCO）,5.07（d,1H,J＝8.1Hz,NH）， C₁₇H₃₁N₃O₅についての計算値:C,57.12;H,8.74;N,11.76.
実測値:C,55.56;H,8.17;N,10.92。

C.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−
Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンベジルエステル 化合物は、一般的手順Ａで述べられた方法に従い生成
された。先例生成物（2.26g,6.32mmol）を塩酸プロリン
ベンジルエステル（1.53g,6.33mmol）と結合させ、それ
以上は精製されないで使われる粗生成物（2.96g,86％）
を産した。¹H NMR（CDCl₃）δ 0.90（d,3H,J＝6.7Hz）,
0.98（d,3H,J＝6.7Hz）,1.44（s,9H）,1.5−1.7（m,ca,
4H）,1.9−2.1（m,ca.4H）,2.20（m,1H）,2.68（s,3
H）,2.80（m,2H）,3.65（m,1H）,3.88（m,1H）,4.0−4.
2（m,3H）,4.45（dd,1H,J＝6.7,6.8Hz）,4.54（dd,1H,J
＝5.2,8.8Hz）,5.12（d,ABのA,1H,J＝12.3Hz）,5.15
（d,ABのB,1H,J＝12.3Hz）,7.32（m,5H）． C₂₉H₄₄N₄O₆・0.5H₂Oについての計算値:C,62.90;H,8.19;
N,10.11.実測値:C,62.88;H,8.16;N,9.99。

D.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−
Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン 実施例21bの化合物の製作手順に従い、先例の生成物
（2.83g,5.35mmol）は、2.31g（95％）の標記物質を無
色泡状で産した。¹H NMR（CDCl₃）δ0.93（d,3H,J＝6.6
Hz）,0.98（d,3H,J＝6.6Hz）,1.44（s,9H）,1.5−1.7
（m,4H）,2.05（m,3H）,2.20（m,2H）,2,68（s,3H）,2.
80（m,2H）,3.62（m,1H）,3.92（m,1H）,4.05於4.0−4.
2（brを越えるm,3Hトータル）,4.41（m,1H）,4.53（m,1
H）,4.9−5.3（br,1H）,5.50（d,1H,J＝8.6Hz）.LSIMS
455（MH⁺,30％）,340（100％）,284（30％）,256（20
％）,185（38％）． C₂₂H₃₈N₄O₆・H₂Oについての計算値:C,55.91;H,8.53;N,1
1.86.実測値:C,55.74;H,8.46;N,11.57。

E.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−
Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ
−１（R,S）−（シクロヘキシルメチル）プロピル］−
Ｌ−プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ａで述べられた方法に従い生成
された。先例生成物（463g,1.02mmol）を実施例14Bの生
成物と結合させ、それ以上は精製されないで使われるジ
アステレオマーの混合物として673mg（103％）の標記物
質を得た。¹H NMR（CDCl₃）δ0.9−1.0（２重線,6H,（C
H₃）₂CH）,1.45（s,9H,（CH₃）₂C）,2.7及び2.72（単
一，比1:1.3Hトータル,NCH₃）,7.1−7.4（m,5H,芳香
族）,¹⁹F NMRは、3:1:2:5の比で−74.54,−75.02,−75.
18.及び−75.5ppmにそれぞれ４つの２重線（Ｊ＝ca,7H
z）を示した。４つの２重線は、−76.4と−77.5の間で
観察された（全積分の８％）。LSIMS 656（MH⁺,20
％）,340（100％）,317（20％）,284（20％）,256（18
％）,185（35％）． F.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−
Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ
−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロ
リンアミド 先例生成物（560mg,0.87mmol）を一般的手順Ｃにより
酸化させて、514mgの粗生成物を得、クロロホルム抽出
で分離、シリカで精製され、1:1のジクロロメタン−酢
酸エチルで及び続いて1:1のジクロロメタン−酢酸エチ
ルに溶かされた１％、２％、４％、及び10％のエタノー
ルで溶離された。３つの留分、即ち、極性のより低い蒸
留生成物（151mg）、極性のより高い次の実施例の生成
物、及び２つの物質の混合物（127mg）、が得られた。
極性のより低い蒸留生成物には、極性のより高い次のHP
LCによる実施例の生成物の１％未満が含まれていた。¹H
NMR（CDCl₃）δ0.79（d,0.4H,J＝6.8Hz）,0.83（d,0.4
H,J＝6.8Hz）,0.94（d,2.6H,J＝6.7Hz）,0.99（d,2.6H,
J＝6.6Hz）,1.46（s,9H）,1.55−2.0（m,ca.7H）,2.16
（m,1H）,2.68,2.69,及び2.72（s,ca.比2:2.5:9,ca.3H
トータル）,2.75−3.1（m,ca.3H）,3.35（dd,1H）,3.88
（m,1H）,3.95−4.15（m,ca.3H）,4.37（d,1H,J＝7.6H
z）,4.55（dd,ca.0.2H）,4.64（m,1H）,4.89（d,1H,J＝
7.8Hz）,5.04（m,ca.0.5H）,7.1−7.35（m,5H）,7.4
（d,1H）．¹⁹ F NMR（282.4mHz,CDCl₃）δ−76.0,−76.5,−82.4,−
82.5（強度比はそれぞれ0.5:2:5.7:1.3）．−76.5と−7
6.0の共鳴（多分ケトン）に対する−82.4と82.5の共鳴
（多分水和物）の連結積分の比は6.33であった。非等価
回転異性体が観察されたと思われる。

LSIMS 700（MH⁺＋C₂H₅OH,8％）,672（MH⁺＋H₂O,8％）.
654（MH⁺,10％）,340（100％）,284（20％）,256（18
％）,185（38％）． C₃₂H₄₆N₅O₆F₃・1.25H₂Oについての計算値:C,56.83;H,7.
23;N,10.36.実測値:C,56.68;H,7.16;N,10.14。

G.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−
Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−２−オキソ
−１（Ｒ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロ
リンアミド 先例生成物（103mg）からクロマトグラフィーにより
第２の物質を溶離した。それには先例の生成物の約10％
が含まれていることをHPLCが示した。¹H NMR（CDCl₃,30
0mHz）δ0.8−1.0（ｄオーバラップ,6Hトータル）,1.45
及び1.46（s,9Hトータル）,1.5−2.0（m,ca.7H）,2.3
（m,ca.0.5H）,2.68及び2.69（s,3Hトータル）,2.75−
2.9（m,ca,2H）,3.11（m,ca.0.5H）,3.21（dt,1H）,3.3
8（m,ca.0.5H）,3.5（m,1H）,3.77−4.25（m,ca.4.5
H）,4.25−4.5（m,1.5H）,4.55（d,0.5H）,5.0−5.2
（m,1H）,6.05（d,0.2H）,6.75（d,0.3H）,7.1−7.35
（m,5H）,7.75（d,0.2H）.¹⁹F NMR（282.4mHz,CDCl₃）
δ−75.9（s,0.45F），−76.1（s,0.12F），−76.5（0.
003），−76.6（s,0.72F），−77.0（s,0.12F），−81.
5（s,0.03F），−81.7（s,0.87F），−82.3（s,0.21
F），−82.7（s,0.45F）． −76.5と−82.3の共鳴（0.25F,ca.全体の10％）は、
１（Ｓ）ジアステレオマー（実施例21fの生成物）に寄
与し、HPLCでほぼ10％レベルに存在した。

LSIMS 700（MH⁺＋C₂H₅OH,10％）,654（MH⁺,10％）,340
（100％）,284（20％）,256（20％）,185（36％）． C₃₂H₄₆N₅O₆F₃・1.25H₂Oについての計算値:C,56.83;H,7.
23;N,10.36.実測値:C,56.81;H,7.18;N,10.20。

H.N−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カ
ルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ
−２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピ
ル］−Ｌ−塩酸プロリンアミド 実施例21fの生成物（122mg,0.186mmol）は、０℃にお
いて、トリフルオロ酢酸（4mL）に溶かし、その得られ
た液をこの温度で15分間攪はんした。混合液を蒸発さ
せ、残分を0.05mmで乾燥し、数mLのイソプロピルアルコ
ールに溶解した。得られた液を1N HCl（0.2mL）で処理
し、縮合した。その残分を0.05Torrで30分間乾燥し、残
った油をエーテルで蒸留し無色固形物とし乾燥により無
色固形物（105mg,96％）として得た。HPLC（保持時間5.
93min,30/70 System B）は、実施例の異性体物質のどれ
も示さなかった。¹H NMR（D₂O,300mHz）δ0.84（d,3H,J
＝6.8Hz）,0.87（d,3H,J＝6.8Hz）.1.44（m,2H）,1.64
（m,1H）,1.7−1.95（m,3H）,2.00（m,1H）,2.66（s,3
H）,2.73（dd,1H,J＝ca.9,11Hz）,2.88（dt,2H）,3.25
（m,2H）,3.56（m,1H）,3.75（m,1H）,4.05（m,2H）,4.
14（d,1H,J＝8.2Hz）,4.30（dd,1H,J＝4.8,8.5Hz）,4.3
8（dd,1H,J＝ca/3,8.4Hz）.7.1−7.25（m,5H）．ケトン
形成に寄与し得る共鳴（¹⁹F NMRでは10％で存在）は、
このサンプル又は33％のケトンが存在した他のサンプル
において識別されなかった。¹⁹F NMR（D₂O,282.4mHz）
δ−76.1（s,0.3F），−82.3（s,2.7F）．このスペクト
ルは、上記¹Hのスペクトルを得るのに使われるものと同
一のサンプルでとられた。別のサンプルでは、これらの
共鳴比は、それぞれ1:3であった。全積分の13％を構成
する−82.5でのさらに２つの信号も後者のサンプルで観
察され、また前者のサンプルでも等しいかやや少ない量
で観察された。

LSIMS 554（100,M⁺＋Ｈ）,440（45）,315（50）,240
（50）． C₂₇H₃₈N₅O₄F₃・HCl・3.5H₂Oについての計算値:C,49.65;
H,7.10;N,10.72.実測値:C,49.96;H,6.57;N,10.44。

実施例22 Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−
２−オキソ−１（Ｒ）−（フェニルメチル）プロピル］
−Ｌ−塩酸プロリンアミド 先の実施例（21h）の手順により、実施例21gの生成物
（99mg,0.137mmol）は、トリフルオロ酢酸で脱保護され
標記の塩酸塩に転化され、これはエーテルとともにすり
砕かれ、かくして無色固形物として得られた（70mg,86
％）。HPLC（保持時間6.77min,30/70 System B）は、実
施例21h（保持時間5.9min）の異性体生成物の10％を示
した。¹H NMR（D₂O,300mHz）δ0.8−1.1（ｄオーバーラ
ップ,6Hトータル）,1.5（m,2H）,1.61（m,1H）,1.75
（m,1H）,1.93（m,ca.3H）,2.12（m,ca.2H）,2.73（s,3
H），オーバラップする2.7（m,1H）,2.92（m,2H）,3.30
（m,ca.2H）,3.46（m,1H）,3.78（m,1H）,4.06（m,2
H）,4.18（d,1H,J＝8.4Hz）,4.22（t,1H,J＝ca.8Hz）,
4.53（dd,1H）,7.2−7.4（m,5H）.¹⁹F NMR（D₂O,282.4m
Hz）δ−76.1（s,0.75F），−82.1（s,2.25F）．全積分
の10％を構成する−82.3でさらに共鳴が見られた、これ
はＬ異性体、実施例21hの生成物（HPLCにより10％レベ
ルでのこのサンプルの汚染物質であることが知られてい
る）をもつ水和物の共鳴に寄与するものである。

LSIMS 554（70,M⁺＋Ｈ）,440（45）,300（100）,240
（70）． C₂₇H₃₈N₅O₄F₃・HCl・3.5H₂Oについての計算値:C,49.65:
H,7.10;N,10.72.実測値:C,49.58;H,6.77;N,10.43。

実施例23 Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−１
−メチルエトキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロ
ピル］−Ｌ−塩酸プロリンアミド A.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボニル］−
Ｌ−バリル−Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−１−メ
チルエトキシ−３−オキソ−１−（Ｓ）−（フェニルメ
チル）プロピル］−Ｌ−塩酸プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ａで記述された方法により作成
された。実施例21dの生成物（766mg,1.68mmol）をイソ
プロピル３（Ｓ）,2（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタノエート（USP4,814,342,400mg,
1.68mmol）と結合させ、1.08g（97％）の粗生成物を
得、これをシリカゲルで精製し、ヘキサン中の50％、67
％、75％、及び100％の酢酸エチルで溶離した。¹H NMR
（CDCl₃、部分的）は約1:1の比で２つの回転異性体を示
した、δ0.94−1.01（３−4 d,6Hトータル,J＝ca.7Hz,
バリルCH₃′ｓ）,1.18−1.27（３−4 d,6Hトータル,J＝
ca.7Hz,OCH（CH₃）_２）,1.45（s,9H,Boc）,2.69（2s,3H
トータル,NCH₃）,4.91及び4.99（７重線,1Hトータル,J
＝ca.7Hz,OCH（CH₃）_２）,5.14（d,1H,J＝ca.9Hz,8hで
付加D₂Oと部分的に交換）,6.98（d,1H,J＝9.6Hz,8hで付
加D₂Oと僅少交換）,7.44（d,1H,J＝ca.10Hz,8hで付加D₂
Oと僅少交換）,7.2−7.4（m,5H）.LSIMS 674（MH⁺,30
％）,340（85％）,335（100％）,284（15％）,256（22
％）,185（50％）.C₃₅H₅₅N₅O₈についての計算値:C,62.3
9;H,8.23;N,10.39.実測値:C,62.16;H,8.21;N,10.08。

B.N−［４−［Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボニル］−
Ｌ−バリル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−１−メチルエ
トキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ
−プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ｃで記述された方法により作成
された。先例生成物（186mg,0.28mmol）はペリオジナン
で処理され、その粗生成物はクロロホルム抽出で分離さ
れ、シリカで精製され、2:1の酢酸エチル−ヘキサン、
酢酸エチル、及び酢酸エチル中の１％エタノールで溶離
し、標記物質（153mg,82％）を産した。¹H NMR（CDCl₃,
300mHz）δ0.83（d,ca.2.2H,J＝7Hz）,0.84（d,ca.2.2
H,J＝6.5Hz）,0.9（m,ca 2H）,093（d,ca.0.7Hz,J＝約7
Hz）,0.98（d,ca.0.7Hz,J＝ca.7Hz）,1.28（d,ca.4.5H,
J＝6.3Hz）,1.29（d,ca.1.5H,J＝5.7Hz）,1.44（s,9
H）,1.45−1.7（m,ca 4H）,1.80（m,1H）,1.88（m,2
H）,2.2（m,ca 1H）,2.68（s,3H）,2.78（m,2H）,3.01
（dd,1H,J＝6.5,13,8Hz）,3.16（dd,1H,J＝6.4,14.0H
z）,3.45（m,1H）,3.72（m,1H）,4.0（m,ca.3H）,4.16
（dd,1H）,4.50（m,1H）,5.02（m,ca.2H）,5.24（q,1
H）,7.05−7.3（m,5H）.LSIMS 690（MH⁺＋H₂O,5％）.6
72（MH⁺,20％）,340（100％）,333（30％）,284（20
％）,256（20％）,185（40％）． C₃₅H₅₃N₅O₈・H₂Oについての計算値:C,60.94;H,8.04;N,1
0.15.実測値:C,60.96;H,7.82;N,10.29。

C.N−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カ
ルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−
（１−メチルエトキシ）−１（Ｓ）−（フェニルメチ
ル）プロピル］−Ｌ−塩酸プロリンアミド 先の実施例（21h）の手順により、先例の生成物（120
mg）は、トリフルオロ酢酸で脱保護され標記の塩酸塩に
転化され、これはエーテルとともにすり砕かれ、かくし
て無色固形物として得られた（92mg,84％）。¹H NMR（D
₂O,300mHz、部分的）δ0.91.1（d,3H,J＝6.7Hz）,096
（d,3H,J＝6.7Hz）,1.00（d,ca.1H,J＝7.1Hz）,1.27
（d,3H,J＝6.5Hz）,1.32（d,3H,J＝5.9Hz）,1.54（m,2
H）,1.67（m,1H）,1.8−2.1（m,ca 3H）,2.15（m,2H）,
2.7（dd,1H,J＝11,14Hz）,2.74（s,3H）,2.95（m,2H）,
3.18（dd,1H,J＝12,14Hz）,3.46（m,1H）,3.6（m,1H）,
3.78（m,1H）,4.1（m,2H）,4.22（d,1H,7.9Hz）,4.35
（dd,1H,J＝4.5,8.5Hz）,4.48（dd,1H,J＝3,11Hz）,4.9
8（７重線,1H,J＝ca.6Hz）,7.2−7.4（m,5H）.LSIMS 5
72（70,M⁺＋Ｈ）,458（45）,345（70）,315（65）,250
（100）.C₃₀H₄₅N₅O₆・HCl・4H₂Oについての計算値:C,5
2.97;H,8.00;N,10.30.実測値:C,53.02;H,7.33;N,10.2
5。

実施例24 Ｎ−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−（（１
−メチル）エトキシ）−１−（フェニルメチル）プロピ
ル］−Ｌ−プロリンアミド A.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
−（（１−メチル）エトキシ）−３−オキソ−１（Ｓ）
−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ａで記述された方法により作成
された。実施例16bの生成物（250mg,0.645mmol）をイソ
プロピル３（Ｓ）,2（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタノエート（EP4,814,342,168mg,0.
710mmol）と結合させ、粗生成物（316mg）を産し、これ
を2:1の酢酸エチル−ヘキサンに充填されたシリカでク
ロマト分離し、酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の３
％、10％、及び20％のエタノールで溶離し、標記物質
（242mg,62％）を得た。LSIMS 607（40,M⁺＋Ｈ）.335
（100）,281（70）,221（75）,207（80）.C₃₃H₄₂N₄O₇・
3/4H₂Oについての計算値:C,63.91;H,7.07;N,9.03.実測
値:C,63.95;H,7.23;N,8.85。

B.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−
（（１−メチル）エトキシ）−１（Ｓ）−（フェニルメ
チル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ｃで記述された方法により作成
された。先例生成物（172mg,0.283mmol）はペリオジナ
ンで処理され、その粗生成物は，クロロホルム抽出で分
離され、シリカで精製され、ジクロロメタンに溶かされ
た２％、４％、及び10％のエタノールで溶離し、無色泡
状の標記物質（110mg,64％）を産した。LSIMS 605（2
4,M⁺⁺H）,333（50）,207（55）,147（100）。

実施例25 Ｎ−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｎ−［３−アミノ−2,3−ジオキソ
−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロ
リンアミド A.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
−（アミノ）−３−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチ
ル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド 化合物は、一般的手順Ａで記述された方法により作成
された。実施例16bの生成物（250mg,0.645mmol）を３
（Ｓ）,2（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタノエート（USP4,668,769,168mg,0.710mmol）
と結合させ、予想外の低収量で粗生成物（30mg,9％）を
得た。抽出による水性層は、pH7とし、NaClで飽和し、
得られた液をクロロホルムで繰返し抽出した。これらの
抽出物は固められ、乾燥・縮合されて102mgの黄色の泡
状物質を与え、これをシリカでクロマト分離し、ジクロ
ロメタンに溶かされた２％、６％、及び10％のエタノー
ルで溶離し、26mgの標記物質を産した。

B.N−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−［３−アミノ−2,3−ジオキ
ソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プ
ロリンアミド 化合物は、一般的手順Ｃで記述された方法により作成
された。先例の生成物（22mg,0.036mmol）はペリオジナ
ンで処理され、その粗生成物は，クロロホルム抽出で分
離され、シリカで精製され、ジクロロメタンに溶かされ
た２％、４％、６％、10％、及び20％のエタノールで溶
離して、標記物質（7mg,32％）を産した。LSIMS 564
（30％,M⁺⁺H）,292（100％）。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉの化合物 ［式中、ｎが1; R¹がシクロヘキシル又はフェニルであり； R³が（C₁−C₅）アルキル、フェニルメチル、４−イミダ
   ゾリルメチル、４−チアゾリルメチルであり； R⁴は、ピペラジノ、４−Ｎ−（C₁−C₅）アルキルピペラ
   ジノ、モルホリノ、ピペリジノ、２−（C₁−C₅）ジアル
   キルアミノ（C₁−C₃）アルキルモルホリノ、又は（C₃−
   C₇）シクロアルキルであり；ここで前記ピペリジノは１
   又は２個の置換基と随意置換してよく、前記置換基は、
   （C₁−C₅）アルキル、アミノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁
   −C₅）アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−C₅）
   ジアルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル、ヒドロキシ、オ
   キソ、（C₁−C₅）アルキルキシ、（C₁−C₅）アルコキシ
   （C₁−C₃）アルキルオキシ、アミノ、（C₁−C₅）アルキ
   ルアミノ、（C₁−C₅）ジアルキルアミノ、アゼチジノ、
   ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、４
   −Ｎ−（C₁−C₅）アルキルピペラジノ及び不飽和複素環
   から独立に選択され；ここで前記（C₃−C₇）シクロアル
   キルは、１又は３個の置換基と随意置換してよく、前記
   置換基は、ヒドロキシ、オキソ（＝０）、（C₁−C₅）ア
   ルコキシ、アミノ、（C₁−C₅）アルキルアミノ、（C₁−
   C₅）ジアルキルアミノ、アミノ（C₁−C₃）アルキル、
   （C₁−C₅）アルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル、（C₁−
   C₅）ジアルキルアミノ（C₁−C₃）アルキル、アゼチジ
   ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−Ｎ−
   （C₁−C₅）ピペラジノ、モルホリノ、及び不飽和複素環
   から独立に選択され； Ａはカルボニル又はスルホニル； ＤはNH、CH₂又は酸素； Ｘはプロリン； Ｙは、 又は−Ｃ（OH）₂Z; Ｚは、CF₃、CO₂R¹²、 又は２−オキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−
   チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−フリル、２−
   ベンゾフリル、２−チエニル及び２−ベンゾチエニルか
   ら選択された複素環であり；ここで前記２−オキサゾリ
   ル、２−ベンゾソキサゾリル、２−チアゾリル、２−ベ
   ンゾチアゾリル、２−フリル、２−ベンゾフリル、２−
   チエニル及び２−ベンゾチエニルは、（C₁−C₃）アルコ
   キシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、（C₁−C₃）アルキ
   ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、 ホルミル、（C₁−C₅）アルキルチオ、（C₁−C₅）アルキ
   ルアミノ、−CF₃、（C₁−C₄）アルキル−SO₂−、トリフ
   ルオロメチル、及び（C₁−C₅）ジアルキルアミノから独
   立して選択された１−３個の置換基と随意に置換してよ
   く； R¹²及びR¹³は、水素、（C₁−C₅）アルキル、（C₃−C₅）
   アルケニル、及びR⁷（C₂−C₄）アルキル、から独立に選
   択され、ここでR⁷は上記のように定義されるもので； 但し、置換基R⁴におけるリング窒素に対する炭素アフル
   ァはどれも、ハロゲン、酸素又は窒素置換基と直接結合
   されてはいけない、という条件付き］。
2. 【請求項２】式Ｉにおいて、化合物が Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
   アラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メトキシ−１−
   （フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−［（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−
   バリル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−メトキシ−１−
   （フェニルメチル）プロヒル］−Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
   ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−
   ２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］
   −Ｌ−プロリンアミド塩酸； Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
   ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［3,3,3−トリフルオロ−
   ２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］
   −Ｌ−プロリンアミド塩酸； Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
   ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−１
   −メチルエトキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロ
   ピル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸； Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
   ボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−１
   −メチルエトキシ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロ
   ピル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸； Ｎ−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ−
   フェニルアラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−（（１
   −メチル）エトキシ）−１−（フェニルメチル）プロピ
   ル］−Ｌ−プロリンアミド； Ｎ−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）−Ｌ−
   フェニルアラニル−Ｎ−［2,3−ジオキソ−３−（（１
   −メチル）エトキシ）−１（Ｓ）−（フェニルメチル）
   プロピル］−Ｌ−プロリンアミド；と Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カル
   ボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［3,3,3−トリ
   フルオロ−２−オキソ−１（Ｒ）−（フェニルメチル）
   プロピル］−Ｌ−プロリンアミド である請求項１記載の化合物。