HU217612B - Eljárás elasztáz és katepszin G inhibitor hatású peptidek előállítására - Google Patents

Eljárás elasztáz és katepszin G inhibitor hatású peptidek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217612B
HU217612B HU9303314A HU9303314A HU217612B HU 217612 B HU217612 B HU 217612B HU 9303314 A HU9303314 A HU 9303314A HU 9303314 A HU9303314 A HU 9303314A HU 217612 B HU217612 B HU 217612B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
val
compound
cgim
Prior art date
Application number
HU9303314A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65140A (en
HU9303314D0 (en
Inventor
Michael Richard Angelastro
Philippe Bey
Niall S. Doherty
Michael J. Janusz
Shujaath Mehdi
Norton Paul Peet
Original Assignee
Merrel Dow Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. filed Critical Merrel Dow Pharmaceuticals Inc.
Publication of HU9303314D0 publication Critical patent/HU9303314D0/hu
Publication of HUT65140A publication Critical patent/HUT65140A/hu
Publication of HU217612B publication Critical patent/HU217612B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Mobile Radio Communication Systems (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Transceivers (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Vehicle Body Suspensions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű vegyületekelőállítására, ahol az általános képletben P1 jelentése Leu, Ile, Val,Nva vagy bVal, P1’ jelentése Phe, Tyr vagy Tyr(Me), P2 jelentése Pro,P2’ jelentése Pro vagy hiányzik, P3 jelentése Leu, Ile, Val, Nva vagybVal, P3’ jelentése Leu, Ile, Val, Nva, bVal vagy hiányzik, Ljelentése –C(O)- vagy –C(O)-fenilén-C(O)-csoport, EIM és CGIMjelentése egymástól függetlenül –CF2CF3, –CF3 vagy –CF2H képletűcsoport, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. Atalálmány szerinti vegyület a gyógyszerészetben alkalmazható, ésalkalmas gyulladásos betegségek esetében kötőszövet-lebomlásinhibiálására. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új, (1) általános képletű vegyületek előállítására, mely vegyületek alkalmasak neutrofil (közömbös vegyhatású festékek iránti) érzékenységgel együtt járó gyulladásos betegségekkel kapcsolatos kötőszövet-lebomlás megakadályozására.
A humán neutrofil elasztáz és katepszin G szerepet játszik számos gyulladásos betegséggel, mint például krónikus hörghurut, húgyhólyag-elfajulás és reumás ízületi gyulladás létrejövő szövetlebomlás kialakulásában. H. L. Malech and J. I. Gallin, New Engl. J. Med., 317(11), 687 (1987). Az elasztáz és a katepszin G egyaránt széleskörű fehérjebontó aktivitással rendelkezik számos kötőszövet makromolekulával szemben, amelyek például az elsztin, a fibronektin, a kollagén és a proteoglükán. Az ilyen enzimek jelenléte része lehet a fenti betegségek patológiájának.
A normál állapotú plazma nagy mennyiségű proteázinhibitort tartalmaz, amely vegyületek számos kötőszövet-átalakulásban és -gyulladásban szerepet játszó enzimet szabályoznak. Például az α-1-antiproteáz (a1 -Pl) egy szerin-proteáz inhibitor, amely meggátolja az elasztáz és kisebb sebességgel a katepszin G aktivitását is. Az α-1-ΡΙ igen nagy figyelmet keltő anyag, mivel amennyiben ennek mennyisége a plazmában alacsonyabbra csökken, mint a normál érték 15%-a, kötőszöveti gázgyülem korai kifejlődése következik be.
A plazmából származó proteázinhibitorokon kívül a szekréciós folyadékok, beleértve a hörgő-, a nazális, a nyaki nyálkafolyadékot, illetve a spermafolyadékot, ugyancsak tartalmaznak endogén proteázinhibitort, amelyet szekréciós leukoproteázinhibitomak (SLPI) neveznek, és amely alkalmas mind az elasztáz, mind a katepszin G inaktiválására és valószínűleg fontos szerepet játszik a belhám integritásának fenntartásában gyulladásos sejtproteázok jelenlétében. Bizonyos patológiai esetekben az α-1-ΡΙ és az SLPI neutrofil oxidatív mechanizmus által inaktiválódik és lehetővé teszi a neutrofil proteázok működését egy lényegében inhibitormentes környezetben. Például a hörgő mosófolyadékok esetében, amelyeket olyan betegekből nyertek, akik felnőttkori légzőszervielégtelenség-szindrómában szenvednek (ARDS), azt találták, hogy olyan aktív elasztázt és α-1-ΡΙ vegyületet tartalmaznak, amelyek oxidáció révén inaktiváltak.
Az oxidatív mechanizmus mellett a neutrofil enzimek nem oxidatív mechanizmus szerint is kifejthetik antiproteázok révén inhibíciós hatásukat. Krónikus granulómás állapotú betegekből nyert neutrofil enzimek képesek a belhámsejtmátrixokat felesleg α-1-ΡΙ jelenlétében is lebontani. Igen sok in vitro bizonyítékot találtak arra, hogy stimulált neutrofil enzimek képesek szorosan kötődni szubsztrátjaikhoz, mint például a szérum antiproteázokhoz és ezek hatásosan kikerülnek a szoros sejtszubsztrátkontaktus mikrokömyezetéből. Nagyszámú neutrofil enzim egy gyulladásos helyhez történő áramlása azt eredményezheti, hogy jelentős szövetkárosodás következik be, mivel ezen a területen nagymértékű fehérjelebontás történik.
Kimutattuk, hogy az elasztáz és a katepszin G azok az elsődleges neutrofil proteázok, amelyek felelősek a porcmátrix lebomlásáért, ezt a neutrofil lizát, a tisztított elasztáz és a katepszin G, valamint stimulált neutrofil enzimek esetében mértük, abból a szempontból, hogy milyen mértékben képesek lebontani a porcmátrix proteoglükánt. Továbbá kimutattuk, hogy a stimulált neutrofil enzimek lebontják a porcmátrixot szérumantiproteázok jelenlétében is, amely azt jelzi, hogy a lebomlás egy szérummal védett sejt körüli területen történik a neutrofil enzimek és a szubsztrát között. A porcmátrix lebomlása, amely a sejt körüli régióban bekövetkezik, megakadályozható úgy, de csak ezzel az eljárással, ha mind az elasztáz, mind a katepszin G inhibiálása megtörténik. Vizsgálataink során találtunk egy enziminhibitor vegyületcsoportot, mely mind az elasztáz, mind a katepszin G hatását inhibiálja, ennélfogva ezek a vegyületek neutrofil enzim által médiáit kötőszövet lebontás létrejöttében alkalmazhatók.
A találmány tárgya tehát eljárás (1) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben P[ jelentése Leu, He, Val, Nva vagy bVal,
P1’ jelentése Phe, Tyr vagy Tyr(Me),
P2 jelentése Pro,
P2’ jelentése Pro vagy hiányzik,
P3 jelentése Leu, He, Val, Nva vagy bVal,
P3’ jelentése Leu, lle, Val, Nva, bVal vagy hiányzik,
L jelentése -C(O)- vagy -C(O)-fenilén-C(O)-,
EIM és CGIM jelentése egymástól függetlenül
-CF2CF3, -CF3 vagy -CF2H képletű csoport, és gyógyszerészetileg elfogadható, a peptidkémiában alkalmazott sók előállítására, oly módon, hogy az egyes aminosavakat ismert módon egymáshoz és az L csoporthoz kapcsoljuk, célszerűen a (2) általános képletű és a (3) általános képletű fragmenseket külön-külön előállítjuk, majd a két ffagmenst az L csoporttal összekapcsoljuk, az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületeket sóvá alakítjuk.
A -C(0)-fenilén-C(0)-csoportban a fenilénrész lehet méta- vagy para-fenilén-csoport.
Amennyiben másképp nem jelöljük, a fenti peptidázszubsztrát analógok α-aminosavépítő egységei Lkonfigurációjúak. A szokásosan alkalmazott nómenklatúra szerint a peptidkémiában az aminosavak kódjele, amennyiben az első (vagy más) betű a kódban nagybetű, ez azt jelenti, hogy az aminosav természetes „L”konfigurációjú.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek szabad vagy gyógyszerészetileg elfogadható, a peptidkémiában ismert só formájúak, célszerűen savaddíciós só formájúak. A szabad vegyületeket só formává vagy a sókat szabad formává alakíthatjuk a szakirodalomban ismert eljárások szerint bármelyik formából kiindulva. Előnyösen alkalmazható sók a trifluor-acetát, a hidroklorid, a nátrium-, a kálium- vagy ammóniumsók, azonban a sók köre nem limitált ezekre a sóformákra, a sók körébe beleértjük a peptidkémiában alkalmazott ismert sók teljes körét. Ha a szabad vegyületet Na-, K- vagy ammónium-hidroxid, hidrogén-karbonát- vagy -karbamát-oldattal reagáltatjuk, akkor a megfelelő Na-, K- vagy ammóniumsót kapjuk, hasonlóképpen trifluor-ecetsawal
HU 217 612 Β vagy sósavval való reakció során a vegyület trifluoracetát-származékát vagy hidrokloridját kapjuk.
Mielőtt a találmány szerinti (1) általános képletű peptidázinhibitorok részletesebb meghatározását és/vagy bemutatását elvégeznénk, szükséges lehet további alapvető leírások ismertetése peptidekkel kapcsolatban. Valamennyi α-aminosav egy jellemző „R csoporttal” rendelkezik, ahol az R csoport egy oldallánc vagy maradék, amely az α-aminosav a-szénatomjához kapcsolódik. Például a valin esetében az R csoport oldallánc izopropilcsoport. Az egyes a-aminosavak adott R csoportjaira vagy -oldalláncaira leírást találhatunk az A. L. Lehninger’s „Biochemistry” (különösen 4. fejezet) közleményében.
A találmány szerinti vegyületek általában várhatóan a normál fiziológiai körülmények között hidratált formában vannak jelen.
Az α-aminosavak elismert jelzési kódjait az I. táblázatban közöljük.
I. táblázat
Aminosav Kódjclzés
Izoleucin Ile
Leucin Leu
Fenil-alanin Phe
Prolin Pro
Tirozin Tyr
Valin Val
Norvalin Nva
béta-Valin bVal
O-4’-Metil-tirozin Tyr(Me)
Vizsgálataink szerint az olyan (1) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyekben P[ jelentése norvalin vagy valin. Továbbá előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben P, jelentése norvalin vagy valin; P,’ jelentése fenil-alanin; P2 jelentése prolin; P2’ jelentése prolin; P3 jelentése izoleucin vagy valin; P3’ jelentése valin vagy hiányzik. Továbbá előnyösek azok a vegyületek, amelyekben L jelentése -C(O)-fenilén-C(O)-csoport, különösen amennyiben a feniléncsoport para-fenilén-csoport. Előnyös (1) általános képletű vegyületek továbbá azok, amelyekben a CGIM és az EIM általános képletű csoport jelentése -CF3 csoport vagy -CF2CF3 csoport. Különösen előnyös vegyületek az olyan (1) általános képletű anyagok, amelyekben -P3-P2-Pi- (SEQ ID NO: 2) jelentése -Val-Pro-Val csoport. A legelőnyösebb találmány szerinti vegyület a (21) képletű anyag.
A találmány szerinti (1) általános képletű peptidázszubsztrát vegyületek abból a célból használhatók, hogy megakadályozzák a kötőszövet-lebomlást, mint például a porclebomlást, amely neutrofil jellegű gyulladásos betegség révén jöhet létre, ennélfogva gyulladásellenes hatással rendelkeznek, amely hatásuk alapján alkalmazhatók köszvény, reumás ízületi gyulladás és más gyulladásos betegségek kezelésében, illetve alkalmazhatók abból a célból, hogy megakadályozzák az elasztinmediált szövetlebomlást, és így például alkalmazhatók kötőszöveti gázgyülem, illetve felnőttkori légzőrendszeri betegségszindróma (ARDS) kezelésében. Az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek végső alkalmazásában ezek enziminhibitor jellemzői könnyen meghatározhatók standard biokémiai eljárásokkal, amelyek a szakirodalomban jól ismertek. A találmány szerinti vegyületek alkalmazható potenciális dózishatára természetesen a betegség természetétől és súlyosságától függ és ezt a kezelőorvos határozza meg, de a fenti betegségek esetében általában 0,01-10 mg/kg testtömeg/nap közötti, előnyösen 0,1-10 mg/kg/nap közötti.
Miután a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek körét leírtuk, az alábbiakban leltjük, hogy a találmány szerinti vegyületek milyen eljárással állíthatók elő. Az (1) általános képletű vegyületek standard kémiai reakciók segítségével állíthatók elő, amelyek analóg módon alkalmazottak az ismert peptidek széles körének előállításában. Előnyös eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására, amelynek során a (2) általános képletű elasztázinhibiáló hatással rendelkező fragmenseket állítjuk elő, majd a (3) általános képletű katepszin G inhibiáló hatású peptidet preparáljuk, ahol az általános képletben Pb P,’, P2, P2’, P3, P3’, EIM és CGIM jelentése az (1) általános képletre megadott, majd a két fragmenst az „L” általános képletű csoport által összekapcsoljuk. A (2) általános képletű elasztázinhibiáló peptid és a (3) általános képletű katepszin G inhibiáló peptid általában úgy állítható elő, hogy először a (4), illetve az (5) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol az általános képletben Pb P] ’, EIM és CGIM az (1) általános képletre megadott vagy ezek védett vagy aktivált származéka, majd ezt követően standard, szakirodalomban ismert eljárások segítségével, amelyeket általában a peptidkémiában alkalmaznak, a kívánt aminosavakat ezekhez az alapvegyületekhez kapcsoljuk. A kapcsolási eljárásokra vonatkozóan lásd az 1985 „The Practice of Peptide Synthesis” M. Bodanszky és A. Bodanszky szakirodalmat, amelynek keretében részletesen leírták azokat a tényezőket, valamint eljárásokat, amelyek a szelekciót, valamint az egyes védőcsoportok bevezetését, illetve eltávolítását az egyes csoportok esetében biztosítják és biztosítják az adott részletezett aminosavak bevezetését, illetve amelynek során leírták azt, hogy milyen aktiválási és kapcsolási eljárásokat alkalmaznak a peptidkémia adott eljárásaiban. Ezen túlmenően a fenti peptidkémiai eljárások alkalmazása előtt alkalmazhatók bizonyos kulcs közbenső termékek, amelyek a megfelelő elasztázinhibiáló fragmenst (EIM) tartalmazzák, illetve a katepszin G inhibiáló egységet (CGIM) tartalmazzák, és ezek előállítását az első lépésben elvégezzük. A közbenső termékek előállítási eljárását az alábbiakban közöljük.
A találmány szerinti (2) vagy (3) általános képletű vegyületeket standard kémiai eljárásokkal a szakirodalomban ismert módon állíthatjuk elő. Részletesebben a (2) és (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben EIM és CGIM jelentése -CF2H-csoport vagy -CF3csoport, a szakirodalomban leírták. A (2) vagy (3) álta3 lános képletű vegyületek, amelyekben az általános képletben EIM vagy CGIM jelentése -CF2H-csoport, -CF3-csoport, előállítási eljárását leírták az 1986. szeptember 24-én közzétett 195 212 számú európai szabadalmi bejelentésben.
A (2) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítását, ahol az általános képletben EIM vagy CGIM jelentése -CF2CF3-csoport, a B. reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol az általános képletekben Pg jelentése aminocsoport védőcsoport, mint például karbamátcsoport, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport (Cbz).
A (3) általános képletű találmány szerinti vegyületeket analóg eljárás segítségével állíthatjuk elő.
Részletesebben, a találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (15a) vagy (15b) általános képletű N-metil-oxi-N-metilamid vegyületeket redukáljuk, és így sorrendben (14a) és (14b) általános képletű aldehideket állítjuk elő. Az eljárásaink alapján előnyben részesítjük a (15a) általános képletű vegyület kezdeti kiindulási anyagként történő alkalmazását. A redukciót bármely, általában szakirodalomban ismert eljárással végrehajthatjuk és a szakember az ilyen eljárásokat ismeri. Az eljárás lehet például lítium-alumínium-hidrid alkalmazása (LAH). A redukciós eljárást alkalmasan úgy végezzük, hogy a hűtött (15a) általános képletű vegyület oldatához vagy a (15b) általános képletű vegyület oldatához, amely nem reaktív oldószerben, mint például éter típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF) készült, hozzáadagoljuk feleslegben a lítium-alumínium-hidridet (LAH). Miután a reakció lényegében befejeződött, amely általában körülbelül 30 perc alatt megtörténik, a reakcióelegyet megbontjuk úgy, hogy például 10%-os kálium-hidrogénszulfát-oldatot, majd vizet adagolunk az elegyhez. Ezt követően a terméket például extrakció segítségével izolálhatjuk, az extrakciót úgy végezhetjük, hogy a vizes keveréket oldószerrel, mint például etil-acetáttal extraháljuk. Ezután az extraktumot megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket ezt követően például oszlopkromatográfia segítségével tisztíthatjuk, amelyet végezhetünk szilikagéloszlopon 55% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával vagy a tisztítást átkristályosítás segítségével is végrehajthatjuk.
A (14a) és a (14b) általános képletű aldehideket ezt követően pentafluor-etil-anionnal, mint például pentafluor-etil-anion lítiumsójával reagáltathatjuk, és így a (13a) vagy a (13b) általános képletű alkoholokat állíthatjuk elő. A kondenzációs reakciót a szakember által ismert eljárások szerint hajthatjuk végre, például a módosított P. G. Gassman és Neil J. O’Reilly, J. Org. Chem. 1987, 52, 2481-2490 közlemény szerinti eljárásnak megfelelően. Az eljárás során a perfluor-etilaniont in situ állítjuk elő metil-lítium/lítium-bromid komplex adagolása segítségével, amely komplexet az aldehid és pentafluor-etil-jodid oldatához adagolunk nem reaktív oldószerben, amely lehet például dietiléter. A hideg reakcióelegyet (-78 °C-0 °C) körülbelül 0,5-1 órán át keverjük vagy addig keverjük, míg a reakció lényegében befejeződik, majd a reakciót felesleg híg sósavba történő öntéssel leállítjuk. A reakcióban nyert terméket például dietil-éterrel történő extrakció, majd ezt követő oldószer-elpárologtatás segítségével izoláljuk. A nyersterméket ezt követően például szilikagélen kromatográfia segítségével tisztíthatjuk.
Ezt követően a (13a) vagy (13b) általános képletű alkoholokat oxidálhatjuk, és így a (12) általános képletű aminocsoporton védett pentafluor-etil-ketonokat vagy a kívánt (2) általános képletű terméket állíthatjuk elő. Az oxidációt a jól ismert Swem oxidációs eljárás segítségével végezhetjük vagy módosított Jones-oxidációval hajthatjuk végre, amelynek során piridinium-dikromátot vagy krómsavanhidrid-piridinium-komplexet alkalmazunk vagy Dess-Martin-perjodinán, 1,1,1trisz(acetil-oxi)-1,1 -dihidro-1,2-benzoiodoxol-3( 1H)on segítségével hajtunk végre. Természetesen amennyiben az α-aminosavak bármely esetében védőcsoportok vannak jelen, ezeket a csoportokat az oxidáció után eltávolíthatjuk. A kapcsolási eljárást standard, szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően végezzük.
Általában a Swem oxidációs eljárást úgy végezzük, hogy körülbelül 2-10 ekvivalens dimetil-szulfoxidot (DMSO) körülbelül 1-6 ekvivalens trifluor-ecetsav-anhidriddel [(CF3CO)2O] vagy oxalil-klorid [(COC1)2] reagensekkel reagáltatjuk úgy, hogy ezeket a reagenseket inért oldószerben oldjuk, amely lehet például metilénklorid és a reakciót inért atmoszférában (például nitrogén- vagy hasonló gázatmoszférában) hajtjuk végre, vízmentes körülmények között körülbelül -80—50 °C közötti hőmérsékleten és így in situ szulfóniumadduktot állítunk elő, amelyhez 1 ekvivalens megfelelő (13a) vagy (13b) általános képletű alkoholt adagolunk. Előnyösen az alkoholokat inért oldószerben, például diklór-metánban vagy minimális mennyiségű dimetil-szulfoxidban (DMSO) oldjuk és a reakcióelegyet hagyjuk körülbelül -50 °C hőmérsékletre melegedni (körülbelül 10-20 percen át), majd a reakciót úgy fejezzük be, hogy körülbelül 3-10 ekvivalens mennyiségű tercier-amint, például trietil-amint, N-metil-morfolint stb. adagolunk az elegyhez.
Általában a módosított Jones oxidációs eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (13a) vagy (13b) általános képletű alkoholt piridinium-dikromáttal reagáltatjuk úgy, hogy a reaktánsokat egy vízfogó csapda vagy molekulaszita por jelenlétében elegyítjük (amely lehet például 3 Angström molekulaszita) és a reakciót általában jégecet jelenlétében hajtjuk végre körülbelül 0-50 °C, előnyösen szobahőmérsékleten, ezt követően a terméket izoláljuk, majd kívánt esetben az aminocsoport védőcsoportokat eltávolítjuk.
Más eljárás szerint 1-5 ekvivalens krómsavanhidrid-piridin komplexet [azaz Sarett-reagenst, amely in situ előállított, lásd Fieser és Fieser „Reagents fór Organic Synthesis” Vol. 1, 145 és Sarett és munkatársai, J. A. C. S. 25, 422, (1953) közleményét] alkalmazunk, amely reagenst in situ állítunk elő inért oldószerben (például diklór-metánban) inért atmoszférában vízmentes körülmények között 0-50 °C közötti hőmérsékleten és ehhez a komplexhez körülbelül 1 ekvivalens (13a) vagy (13b) általános képletű alkoholt adagolunk, majd a reaktánsokat körülbelül 1-15 órán át elegyítjük, ezt követően a terméket izoláljuk és kí4
HU 217 612 Β vánt esetben az aminocsoport védőcsoportokat eltávolítjuk.
Más eljárás szerint a (13a) vagy (13b) általános képletű alkoholokat a megfelelő kívánt (1) vagy (5) általános képletű ketonokká úgy alakíthatjuk át, hogy az oxidációs reakcióban Dess-Martin-féle perjodinán-reakciót alkalmazunk [lásd Dess és Martin, J. Org. Chem., 48, 4155 (1983) közleményében]. Az oxidációs eljárást úgy végezzük, hogy körülbelül 1 ekvivalens megfelelő (13a) vagy (13b) általános képletű alkoholt 1-5 ekvivalens peijodinán (előnyösen 1,5 ekvivalens) reagenssel reagáltatjuk. A reagens valamely inért oldószerben szuszpendált formájú (amely oldószer lehet diklór-metán) és inért atmoszférában (előnyösen nitrogénatmoszférában) alkalmazzuk vízmentes körülmények között 0-50 °C (előnyösen szobahőmérséklet) hőmérsékleten. A reakcióelegyet körülbelül 1 -48 órán át hagyjuk reagálni. Kívánt esetben az aminocsoport védőcsoportokat eltávolíthatjuk, miután a ketonterméket izoláltuk.
A találmány szerinti vegyületek egyik előállítási eljárása során a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először a (13a) általános képletű aminocsoporton védőcsoportot tartalmazó perfluor-etil-alkohol vegyületeket a megfelelő (13b) általános képletű vegyületté alakítjuk, mielőtt a végső oxidációt elvégezzük. A (13a) általános képletű aminocsoporton védett perfluor-etil-alkohol vegyületekből először a védőcsoportot eltávolítjuk, amennyiben ez kívánatos, majd bármely P3-P2-csoporttal jellemzett peptidlánc aminosavait a vegyületbe bevezethetjük standard α-aminosav- vagy peptidkapcsolási eljárások segítségével. Amennyiben a P3-P2általános képletű csoport több mint egy aminosavból épül fel vagy a teljes peptidláncot kapcsoljuk a (13a) általános képletű védőcsoporttól mentes vegyülethez, vagy az aminosavakat a (13a) általános képletű vegyülethez, amely védőcsoporttól mentes, sorrendben kapcsoljuk. Más eljárás szerint a két kapcsolási eljárás kombinációját is alkalmazhatjuk. Hasonló eljárás szerint a (12) általános képletű vegyületek átalakíthatok a kívánt (2) általános képletű vegyületekké.
A (13a) vagy (12) általános képletű védőcsoportmentes vegyületekhez az aminosavakat vagy peptideket úgy kapcsoljuk, hogy azok oldalláncán megfelelő oldallánc védőcsoportokat alkalmazunk. A megfelelő védőcsoportok kiválasztása az oldallánc funkciós csoportok blokkolására alapvető fontosságú, amelyet a szakember felismer és attól függ, hogy milyen aminosavat kell védőcsoporttal ellátni, illetve milyen más védett aminosavmaradékok vannak a peptidben. Az oldallánc kiválasztása azért alapvető, mert a védőcsoport-eltávolítás során ez nem hasadhat le, illetve nem hasadhat le a kapcsolási lépések során sem a szintézis folyamán. Például amennyiben Boc védőcsoportot tartalmazunk aminocsoport blokkolásra, az alábbi oldallánc védőcsoportok alkalmazhatók: p-toluolszulfonil-csoport (tozilcsoport) alkalmazható az amin-oldallánc védőcsoportjaként olyan aminosavak esetében, mint például a Lys és az Arg; p-metil-benzil-csoport, acetamido-metil-csoport, benzilcsoport (Bzl) vagy terc-butil-szulfonil-csoport alkalmazható a szulfídcsoportot tartalmazó oldalláncok blokkolására olyan aminosavak esetében, mint például a cisztein, a homocisztein, a penicill-amin és hasonlók vagy ezek származékai; benzilcsoport (Bzl) vagy ciklohexil-észter-csoportok alkalmazhatók a karbonsavcsoportot tartalmazó oldallánc védelmére olyan aminosavakban, mint például az Asp, a Glu; benziléter-csoport (Bzl) alkalmazható hidroxilcsoportot tartalmazó oldallánc védőcsoportjaként olyan aminosavakban, mint például a Ser és a Thr; és 2-bróm-karbobenzoxi-csoport (2Br-Z) alkalmazható hidroxilcsoportot tartalmazó oldallánc védőcsoportjaként olyan aminosavak esetében, mint például a Tyr. Ezeket az oldallánc védőcsoportokat a szakirodalomban jól ismert standard eljárásoknak megfelelően vezetjük be és távolítjuk el a molekulából. Előnyösen ezeket az oldallánc védőcsoportokat vízmentes hidrogén-fluoridban képzett anizololdat (1:10) segítségével hasítjuk le a molekulából. Jellemzően az oldallánc védőcsoportokat a peptidlánc szintézisének teljes befejezése után távolítjuk el, de a csoportokat más eljárás szerint bármely alkalmas időpontban is eltávolíthatjuk. Előnyösen ezeket az oldallánc védőcsoportokat ugyanabban az időpontban távolítjuk el a molekulából, amikor a peptidet a gyantáról lehasítjuk, amennyiben szilárd fázisú szintetikus eljárást alkalmaztunk.
A találmány szerinti előnyös előállítási eljárás szerint a találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (15a) és a (15b) általános képletű vegyületeket közvetlenül a (12) vagy (2) általános képletű vegyületekké alakítjuk át úgy, hogy az N-metoxi-N-metilamidot a perfluor-etil-anion lítiumsójával kondenzáltatjuk a (15a) és a (15b) vegyületek esetében is, amelynek során ezek a vegyületek sorrendben a (14a) és a (14b) általános képletű vegyületekké alakulnak át.
Ezután a vegyületeket standard eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk. A kívánt aminosavak, ezek származékai, illetve izomeijei kereskedelemben kaphatók, illetve standard szakirodalomban jól ismert eljárások és gyakorlat segítségével szintetizálhatok.
A (15a) és a (15b) általános képletű N-metoxi-Nmetilamidokat a megfelelő α-aminosavakból, amelyek a (16a), illetve a (16b) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R, és R2 jelentése az (1) általános képletre megadott és Pg jelentése egy aminocsoport védőcsoport, mint például karbamátcsoport, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport (Cbz) kiindulva állítjuk elő a szokásos eljárásnak megfelelően. [Lásd például J. A. Fehrentz és B. Castro, Synthesis, 676-78 (1983)].
N-metil-morfolin vagy más sztérikusan gátolt nem nukleuofil tercier-amin és egy α-aminosav vegyület nem reaktív oldószerben, mint például diklór-metánban készült hűtött (azaz -60-0 °C közötti) oldatához izobutil-klór-formiátot adagolunk. Kb. 5 perc-1 óra elteltével, jellemzően körülbelül 15-20 perc múlva, az elegyhez Ν,Ο-dimetil-hidroxil-amin-HCl vegyületet adagolunk és az elegyet körülbelül 30 perc-körülbelül 6 óra időtartamon át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Amikor a reakció lényegében befejeződik, amely időtartam jellemzően körülbelül 1 óra-körülbelül 10 óra közötti, az elegyet vízbe
HU217 612B öntjük, majd a vizes fázist például etil-acetáttal extrahájuk. A kívánt terméket ezután az oldószer elpárologtatásával izoláljuk, majd a nyersterméket például gyorskromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A tisztítást például gyorskromatográfia segítségével szilikagélen is elvégezhetjük diklór-metánnal végzett elúció alkalmazásával.
Az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése karbonilcsoport, a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Általános előállítási eljárást mutatunk be az ilyen típusú (1) általános képletű vegyületek előállítására a C reakcióvázlatban. A C reakcióvázlatban minden szubsztituens jelentése - hacsak másképp nem jelezzük - korábban megadott.
A C reakcióvázlatban általános szintetikus eljárást mutatunk be, amely olyan (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazható, amelyekben L jelentése karbonilcsoport.
Az a) reakciólépésben a (2) általános képletű megfelelő elasztázinhibiáló hatású peptidfragmenst kapcsoljuk a megfelelő L-származékkal, és így a megfelelő L-elasztázinhibiáló peptidfragmenst nyeljük, amely a (18) általános képletű vegyület. A kapcsolást a szakirodalomban ismert módon hajtjuk végre.
Amennyiben a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületben L jelentése -C(O)-fenilén-C(O)-csoport, akkor célszerűen az egyik karbonilcsoport egy terc-butoxi-karbonil-csoporttal védett, míg a másik karbonilcsoport nem tartalmaz védőcsoportot.
A b) reakciólépésben a (18) általános képletű megfelelő L-elasztázinhibiáló peptidfragmenst kapcsoljuk a (3) általános képletű megfelelő katepszin G inhibiáló peptidfragmenssel, és így a megfelelő (1) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A kapcsolást a szakirodalomban ismert eljárásnak megfelelően végezzük.
Amennyiben a (18) általános képletű megfelelő Lelasztázinhibiáló peptidfragmens olyan, amelyben L jelentésében a karbonilcsoport egy terc-butoxi-karbonilcsoporttal védett, ezt először jól ismert eljárások segítségével hidrolizálni kell, és csak ezután végezhetjük el a b) reakciólépésnek megfelelő kapcsolási reakciót.
A C reakcióvázlatban leírt eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.
A találmány szerinti eljárást, amellyel az (1) általános képletű vegyületeket szintetizáljuk, az alábbi példákban részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását.
1. példa [ CFQPhe-Pro- Val-C(O)-fenilén-C(O)- Val-ProVal[CF1CFf/(trifluor-metil)-L-fenil-alanil/-Lprolil-L-valil-tereftolil-L-valil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-l-izopropil-2-oxobutil)-L-prolinamid, SEQ IDNO: 6
Boc-Val[CF2CFf előállítása
1,0 g (3,8 mmol) Boc-Val-dimetil-hidroxamidot oldunk 5 ml etil-éterben, majd az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 3 g (12,2 mmol) pentafluor-etil-jodidot, majd 6 ml (l,5m oldat) metil-lítium lítium-bromid komplexet adagolunk. Ezután háromszor megismételjük 3 g (12,2 mmol) pentafluoretil-jodid, majd ezt követő 6 ml (l,5m oldat) metil-lítium lítium-bromid komplex beadagolását. A reakcióelegyet 15 percen át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet vízbe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist háromszor 150 ml etil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével 10% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
Val[CFtCFJ-hidroklorid előállítása
350 mg (1,1 mmol) Boc-Val[CF2CF3] vegyületet ml etil-acetátban oldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 5 percen át az oldatba hidrogénklorid gázt vezetünk be, majd az oldatot 30 percen át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a címbeli vegyületet nyeljük.
Boc- Val-Pro- Val[CF2CFtJ előállítása
314 mg (1,0 mmol) Boc-Val-Pro vegyületet oldunk ml diklór-metánban, majd az oldathoz 252 mg (2,5 mmol) izobutil-klór-formiátot adagolunk. Az elegyet 20 percen át keverjük, majd Val-[CF2CF3]-hidrokloridhoz adagoljuk (1,1 mmol). A kapott elegyet 1 órán át -22 °C hőmérsékleten keveijük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott anyagot szilikagélen kromatográfia segítségével 40% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 405 mg címbeli vegyületet nyerünk.
Val-Pro- Val [CF2CFtJ · hidroklorid előállítása 385 mg (0,74 mmol) Boc-Val-Pro-Val[CF2CF3] vegyületet oldunk 50 ml etil-acetátban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatba 5 percen át hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk, majd az elegyet 30 percen át keveijük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 334 mg címbeli vegyületet nyerünk.
Boc- Val-Pro-Phe[OH][CFf előállítása
300 g 2-fenil-A2-oxazolin-4-fenil-metil-5-ont [Synthesis, #3, 191-3, (1982)] és 700 g trifluor-ecetsavanhidridet elegyítünk. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz 400 g oxánsavat adagolunk. Az elegyet keveijük és további 50 g oxálsavat adagolunk hozzá. Ezután az elegyet addig melegítjük, míg a széndioxid-képződés megszűnik és szilárd anyag keletkezik. Az anyagot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 12 liter 1:3 arányú víz/etil-acetát elegyben oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk mindaddig, amíg bázikus pH-értékűre változik, majd ezt követően vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk körülbelül 2,5 térfogatra. Ezután a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 1 liter hexánt adagolunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és leve6 gőn szárítjuk. 187,6 g l,l,l-trifluor-2-on-3-(benzoilamino)-4-fenil-butánt nyerünk.
187,6 g l,l,l-trifluor-2-on-3-(benzoil-amino)-4-fenil-butánt oldunk 1 liter etanolban, majd az oldatot jeges fürdővel lehűtjük. Ezután az oldathoz részletekben 15 perc időtartam alatt 11 g nátrium-bór-hidridet adagolunk. Ezt követően a jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keveqük. A jeges fürdőt visszahelyezzük, majd az elegyhez óvatosan 250 ml 10%-os sósavoldatot adagolunk. A keverékhez 4 liter etil-acetátot adunk, majd 500 ml vizet adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd négyszer 300 ml telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a szárítószert leszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz hexánt adagolunk, majd a csapadékot leszóljuk, így 145,2 g fehér, szilárd l,l,l-trifluor-3-(benzoil-amino)-4-fenil-2-butanolt nyerünk.
145,2 g l,l,l-trifluor-3-(benzoil-amino)-4-fenil-2butanolt elegyítünk 1,4 liter tömény sósavval, 700 ml vízzel és 1 liter etanollal. Az elegyet 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd további 400 ml tömény sósavat és 1,2 liter etanolt adagolunk hozzá. Ezután az elegyet további 24 órán át keveqük, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük, majd nátriumhidrogén-karbonáttal és ezt követően 50%-os nátriumhidroxiddal kezeljük, miközben jeges fürdővel hűtjük. Amikor 10 pH-értéket érünk el, a szilárd anyagot leszűrjük, és így 58,2 g [CF3][OH]-phe vegyületet kapunk.
3,3 g (10,5 mmol) Boc-Val-Pro vegyületet oldunk 25 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 2,12 g (21 mmol) N-metil-morfolint adagolunk. Az elegyet -22 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,43 g (10,5 mmol) izobutil-klór-formiátot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet -22 °C hőmérsékleten 25 percen át keverjük, majd 2,5 g (11,5 mmol) [CF3][OH]-phe vegyületet adagolunk hozzá. Az elegyet -22 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékleten melegedni és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a keveréket 100 ml vízbe öntjük, majd az elegyet háromszor 150 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist híg sósavval mossuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A terméket szilikagélen kromatográfia segítségével 40% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 5,27 g címbeli vegyületet nyerünk.
Boc- Val-Pro-Phe[CFJ előállítása
0,79 g (1,54 mmol) Boc-Val-Pro-Phe[OH][CF3] anyagot oldunk 25 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 2,5 g Dess-Martin-reagenst adagolunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük, amely 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonát és 1,7 g nátrium-hidrogén-szulfít tartalmú. Az elegyet háromszor 100 ml etil-éterrel extraháljuk, majd a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a terméket szilikagélen kromatográfia segítségével 40% etil-acetát/hexán-eluens alkalmazásával tisztítjuk. 755 mg címbeli vegyületet nyerünk.
Val-Pro-Phe[CFJ hidroklorid előállítása
Boc-Val-Pro-Phe[CF3] anyagot 100 ml etil-acetátban oldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldaton 5 percen át hidrogén-klorid gázt vezetünk keresztül, majd 0 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és így 840 mg címbeli vegyületet nyerünk.
Boc-fenilén-C(O)-Val-Pro-Phe[CFfi előállítása
370 mg (1,67 mmol) Boc-fenilén-C(O)OH anyagot oldunk 4 ml diklór-metánban, majd 0,18 ml (1,67 mmol) N-metil-morfolint adagolunk hozzá. Az elegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,227 g (1,76 mmol) izobutil-klór-formiátot adagolunk hozzá és 45 percen át keveqük. Az elegyhez 2 ml diklór-metánt és 0,18 ml Nmetil-morfolint adagolunk, majd végül 0,75 (1,67 mmol) Val-Pro-Phe[CF3]-hidrokloridot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át -20 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 10 ml diklór-metán és 20 ml víz keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist kétszer 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk. 575 mg címbeli vegyületet nyerünk.
HzOC-fenilén-C(O)-Val-Pro-Phe[CF3] · hidroklorid előállítása
250 mg Boc-fenilén-C(O)-Val-Pro-Phe[CF3] vegyületet oldunk 50 ml etil-acetátban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatba 5 percen át hidrogénklorid gázt vezetünk, majd 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keveqük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és így 232 mg címbeli vegyületet nyerünk.
[CFT.]Phe-Pro-Val-C(O)-fenilén-C(O)-Val-ProValfCF.CFfi, SEQIDNO: 6
230 mg (0,41 mmol) H2OC-fenilén-C(O)-Val-ProPhe[CF3]-hidrokloridot oldunk 3 ml diklór-metánban, majd 41,4 mg (0,41 mmol) N-metil-morfolint adunk hozzá. Az elegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 75,7 mg (0,41 mmol) izobutil-klór-formiátot adagolunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet -20 °C hőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 185 mg (0,41 mmol) Val-Pro-Val[CF2CF3] hidrokloridot adagolunk hozzá. A keveréket 3 órán át -22 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és további 3 órán át ezen a hőmérsékleten keveqük. Ezt követően a keveréket vízbe öntjük, majd háromszor 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével etil-acetát, majd metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk. 190 ml címbeli vegyületet nyerünk.
m/e: 317,2=(CF3CF2-Val-Pro)+; 645,5=(CF3CF2-ValPro-Val-(CO)-fenilén-C(O)-Val)+; és 959,9=(M+H)+. •H-NMR (CDCl3-ban, ppm): 7,1-7,9, 3,2-5,1, 1,8-2,4 és 0,8-1,6.
HU 217 612 Β 19F NMR(CDCl3-ban, ppm): -76,75 (singlet); -82,2 (triplet); és -122,3 (quartet).
2. példa [CF2]Phe-C(O)-fenilén-C(O)-Val-Pro-Val[CF2CFfi/(trifluor-metil)-L-fenil-alanil/-tereftolilL-valil-N(3,3,4,4,4-pentafluor-l-izopropil-2-oxobutil)-L-prolinamid, SEQ ID NO: 16
Boc-fenilén-C(O)-Phe[0H] [CFJ előállítása 0,615 g (2,8 mmol) Boc-fenilén-C(O)OH vegyületet oldunk 6 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 0,6 g N-metil-morfolint adagolunk. Az elegyet -22 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,4 ml (3,08 mmol) izobutil-klór-formiátot adagolunk hozzá. A keveréket 25 percen át -22 °C hőmérsékleten keverjük, majd 0,64 g (2,9 mmol) Phe[OH][CF3] és 0,3 g N-metilmorfolin 2 ml diklór-metában készült oldatát adagoljuk hozzá. Az elegyet -22 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és további 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet 100 ml vízbe öntjük, majd 100 és ezt követően 50 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfía segítségével 40% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 840 ml címbeli vegyületet nyerünk.
Boc-fenilén-C(O)-Phe[CFfl előállítása
0,6 g Boc-fenilén-C(O)-Phe[OH][CF3] 25 ml diklórmetánban készült oldatához 1,8 g Dess-Martin-reagenst adagolunk. Az elegyet 48 órán át keveijük, majd 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonát és 1,41 g nátrium-hidrogénszulfit, 25 ml víz és 100 etil-éter elegyében készült keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 50 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfía segítségével 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 430 mg címbeli vegyületet nyerünk.
H2OC-fenilén-C(O)-Phe[CFfl előállítása
216 mg (0,51 mmol) Boc-fenilén-C(O)-Phe[CF3] anyagot 50 ml etil-acetátban oldunk és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldatba 5 percen át hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk, majd az elegyet 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és így 197 mg címbeli vegyületet nyerünk.
[CF2]Phe-C(O)-fenilén-C(O)-Val-Pro-Val[CF2CFtJ, SEQIDNO: 16
175 mg H2OC-fenilén-C(O)-Phe[CF3] anyag 2 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához 100 μΐ Nmetil-morfolint adagolunk. Az elegyet -22 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 65 μΐ izobutil-klór-formiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 percen át -22 °C hőmérsékleten keverjük, majd 240 mg Val-Pro-Val[CF2CF3] 2 ml diklór-metánban készült oldatát és 60 μΐ N-metil-morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át -22 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és további
1,5 órán át ezen a hőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk úgy, hogy körülbelül 1 ml térfogatú elegyet nyeljünk, amelyet ezután szilikagélen kromatográfía segítségével 50% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítunk. 110 mg címbeli vegyületet nyerünk.
m/e: 317 = (CF3CF2-Val-Pro)+; és 763 = (M + H) + Rf=0,65
Ή-NMR (CDCl3-ban, ppm): 7-7,8, 6,7, 6,2, 5,4, 5, 4,8, 4,7, 4,55, 4,25, 4,1, 3,85, 3,65, 3-3,4, 1,8-2,5 és 0,85-1,2.
13C NMR (CDCl3-ban, ppm): 6 vonal a 189,9-193,7nél, 16 vonal a 166,5-173,2-nél, 10 vonal a 134,3-137,8-nál, 15 vonal a 127,1-129,4-nél, 125,4, 121,6, 119,7, 117,6; 115,9, 113,8, 111,5, 107,3, 106,8, 4 vonal a 94,4-94,9-nél, 6 vonal a 76,3-77,4-nél, 11 vonal az 55,3-59,9-nél, 48, 47,8, 35,8, 5 vonal a 31,5-33,0-nál, 6 vonal a 28,8-26,0-nál, 25,0, 24,9 és 14 vonal a 15,9-19,8-nál.
IR(cm-'): 3302,2880-3066, 1754, 1628, 1538, 1498, 1450,1394, 1374,1330, 1286, 1222, 1200, 1178, 1104, 1032, 970, 918, 866, 824, 756, 700, 666, 628 és 536.
3. példa [ CFJ Phe-Pro- Val- C(O)- Val-Pro-Val[CF2CFfl /(N-trifluor-metil)-L-fenil-alanil/-L-prolil-L-valilN-(3,3,4,4,4-pentafluoro-l-izopropil-2-oxobutil)-Lprolinamid, SEQIDNO: 17
200 mg Val-Pro-Val[CF2CF3] hidrokloridot 10 ml etil-acetát és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Val-Pro-Val[CF2CF3] vegyületet nyerünk.
200 mg Val-Pro-Phe[CF3]-hidrokloridot megosztunk 10 ml etil-acetát és 20 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Val-Pro-Phe[CF3] vegyületet nyerünk.
545 mg (5,51 mmol) foszgént 3,5 ml benzolban oldunk, majd lassan hozzáadagoljuk 568 mg (1,37 mmol) Val-Pro-Val[CF2CF3] 1 ml benzolban készült oldatát. A reakcióelegyet több órán át 60-75 °C hőmérsékleten keveijük, majd 2 órán át visszafolyatás mellett erősen forraljuk. Ezután a benzol körülbelül fele mennyiségét desztillációban elpárologtatjuk és a maradék oldatot jeges fürdővel lehűtjük. Az oldathoz 500 mg (1,37 mmol) Val-Pro-Phe[CF3] 2 ml éterben készült oldatát adagoljuk, majd az elegyet több órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot kromatográfía segítségével tisztítjuk, és így a címbeli vegyületet nyerjük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai aktivitását, azaz a vegyületek elasztáz- és katepszin G gátló hatását S. Mehdi, M. R. Angelastro,
HU 217 612 Β
J. P. Burkhard, J. R. Koehl, N. P. Peet és P. Bey „Humán neutrofil elasztáz és katepszin G inhibiálása peptidil-1,2-dikarbonil-származékokkal” című, a Biochem. Biophys. Rés. Commun. 166, 595 (1990)-ban megjelent cikk szerinti eljárással határoztuk meg.
Az 1. és 2. példában leírt eljárással előállított vegyületek aktivitását az alábbi elasztázgátló konstans (Ki-érték) jellemzi:
1. példa: Ki=l,6.10-»M
2. példa: Ki=4,80.1(WM

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
    P) jelentése Leu, He, Val, Nva vagy bVal,
    P,’ jelentése Phe, Tyr vagy Tyr(Me),
    P2 jelentése Pro,
    P2’ jelentése Pro vagy hiányzik,
    P3 jelentése Leu, Ile, Val, Nva vagy bVal,
    P3’ jelentése Leu, Ile, Val, Nva, bVal vagy hiányzik,
    L jelentése
    - C(O)- vagy -C(O)-fenilén-C(O)-csoport,
    EIM és CGIM jelentése egymástól függetlenül
    -CF2CF3, -CF3 vagy -CF2H képletű csoport, valamint gyógyszerészetileg elfogadható, a peptidkémiában alkalmazott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az aminosavakat a peptidkémiában ismert módon, megfelelő sorrendben kondenzáljuk, és összekapcsoljuk az L csoporttal, ezt előnyösen úgy végezzük, hogy előállítjuk a (2) és a (3) általános képletű fragmenseket, melyeknél a szubsztituensek jelentése a tárgyi körben megadott, ezután a két fragmenst az L csoporttal összekapcsoljuk, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű szabad vegyületet ismert módon gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél L jelentése -C(O)-fenilén-C(O)-csoport, a többi szubsztituens jelentése az 1, igény pontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél CGIM és EIM jelentése egymástól függetlenül -CF2CF3 csoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél CGIM és EIM jelentése egymástól függetlenül -CF2CF3 csoport, a többi szubsztituens jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél
    P| jelentése valin;
    P) ’ jelentése fenil-alanin;
    P2 jelentése prolin;
    P2’ jelentése prolin vagy hiányzik;
    P3 jelentése valin;
    P3’ jelentése valin vagy hiányzik;
    L, EIM és CGIM jelentése az 1. igénypontnál megadott;
    azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél L jelentése -C(O)-fenilén-C(O)-csoport, a többi szubsztituens jelentése az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél CGIM és EIM jelentése egymástól függetlenül -CF2CF3 képletű csoport, a többi szubsztituens jelentése az 5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    8. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél CGIM és EIM jelentése egymástól függetlenül -CF2CF3 képletű csoport, a többi szubsztituens jelentése a 6. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (21) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    HU 217 612 Β Int.C1.7: C07K 5/083
    Pj-Pa-Pi-EIM I '
    L (l )
    I P3-P/-P/-CGIM (SEQ ID NO: t) P3-p2~P|-ElM (SEQ ID NO: 7) ( 2 )
    Pj-P^-P,'—CGIM (SEQ ID NO:ő) ( 3 )
    P<-EIM ( 4 ) P/-CGIM ( 5 ) io
    HU 217 612 Β Int. Cl.7: C07K 5/083
    C (O ) — Vdl — Pro - Va l — CP2 CF5 I 1 (5EQ. ID NO=6)
    C(O)~ Val—Pro —Phe —CFj
    HU 217 612 Β Int. Cl.7: C 07 K. 5/083
    E> Pcakciovoz lat
    I I
    P3-p,-cf2cf3
    1) Pej hasítás
  2. 2) Pz_4 kapcsolás
    C2)(eim = cf^cf3) tó
    ‘.9 *o a
    CL o
    -X
    HU 217 612 B Int.Cl.7: C07K 5/083
    C Rcakciovaztot
    CL* a?
    σι
    -a
    CL
    -C9 _O cO σ
    IX) in egfetetó di- -funkcionotizátt származéka cgjclcLő mono - {unkclonalizóli származéka
HU9303314A 1991-05-23 1992-04-21 Eljárás elasztáz és katepszin G inhibitor hatású peptidek előállítására HU217612B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70449991A 1991-05-23 1991-05-23
PCT/US1992/003288 WO1992020357A1 (en) 1991-05-23 1992-04-21 Inhibitors of cathepsin g and elastase for preventing connective tissue degradation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303314D0 HU9303314D0 (en) 1994-03-28
HUT65140A HUT65140A (en) 1994-04-28
HU217612B true HU217612B (hu) 2000-03-28

Family

ID=24829789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303314A HU217612B (hu) 1991-05-23 1992-04-21 Eljárás elasztáz és katepszin G inhibitor hatású peptidek előállítására

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5510333A (hu)
EP (1) EP0587799B1 (hu)
JP (1) JP3442075B2 (hu)
AT (1) ATE181925T1 (hu)
AU (1) AU655301B2 (hu)
DE (1) DE69229552T2 (hu)
DK (1) DK0587799T3 (hu)
ES (1) ES2136091T3 (hu)
FI (1) FI935172A0 (hu)
GR (1) GR3031005T3 (hu)
HU (1) HU217612B (hu)
IL (1) IL101925A (hu)
NO (1) NO934218L (hu)
NZ (1) NZ242807A (hu)
PT (1) PT100517B (hu)
WO (1) WO1992020357A1 (hu)
ZA (1) ZA923602B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714470A (en) * 1991-08-22 1998-02-03 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Orally-active elastase inhibitors
EP0635028B1 (en) * 1992-04-10 2003-01-22 Abbott Laboratories Pulmonary surfactant protein fragments
CA2137832C (en) * 1992-06-12 2000-09-26 Dennis J. Hoover Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
JP3721538B2 (ja) * 1994-06-02 2005-11-30 メレル ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド エラスターゼのパーフルオロアルキルケトン阻害剤およびそれらを製造する方法
HU221310B1 (en) * 1994-06-02 2002-09-28 Merrell Pharma Inc Acylated enol di and tripeptide derivatives, their use and pharmaceutical compositions comprising thereof
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US6017887A (en) * 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
US5693515A (en) * 1995-04-28 1997-12-02 Arris Pharmaceutical Corporation Metal complexed serine protease inhibitors
DE19543750C2 (de) * 1995-11-24 1997-10-23 Crinos Industria Farmaco Cathepsin G inhibierende Aptamere
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
US5948886A (en) * 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
US6608030B1 (en) * 1996-04-22 2003-08-19 Brigham & Women's Hospital, Inc. Suppression of immune response via inhibition of cathepsin S
JP2002047256A (ja) * 2000-07-26 2002-02-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロケトン誘導体、α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロアルコ−ル誘導体、及び、α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導体の製造法
WO2008054144A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 Amorepacific Corporation Skin external composition containing cathepsin g inhibitors for preventing skin aging and the screening method for development of antiaging materials
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
JP2023500182A (ja) 2019-09-17 2023-01-05 メレオ バイオファーマ ４ リミテッド 移植片拒絶反応、閉塞性細気管支炎症候群、及び移植片対宿主病の治療に使用するためのアルベレスタット
DK4106757T3 (da) 2020-04-16 2023-10-23 Mereo Biopharma 4 Ltd Fremgangsmåder der involverer neutrofil elastase-inhibitor alvelestat til behandling af luftvejssygdom medieret af alpha-1-antitrypsin-mangel
EP4165037A4 (en) 2020-06-10 2024-07-03 Aligos Therapeutics Inc ANTIVIRAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CORONAVIRUS, PICORNAVIRUS AND NOROVIRUS INFECTIONS
IL309732A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds
CA3234399A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Mereo Biopharma 4 Limited Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3230275A1 (de) * 1982-08-14 1984-02-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Elastaseinhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3324534A1 (de) * 1983-07-07 1985-01-17 Ciba-Geigy Ag, Basel Modifizierte protease-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und daraus bereitete pharmazeutische mittel
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4643991A (en) * 1984-12-18 1987-02-17 The University Of Kentucky Research Foundation Peptide elastase inhibitors and methods
US5055450A (en) * 1985-01-22 1991-10-08 Ici Americas Inc. Peptide derivatives
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives
CA1341029C (en) * 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
DE3683541D1 (de) * 1985-06-07 1992-03-05 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
GB8613703D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Ici America Inc Difluoro peptide compounds
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
EP0307662A3 (en) * 1987-08-24 1990-07-25 Kabushiki Kaisha Vitamin Kenkyusyo Enkephalin analogs
EP0356595A1 (en) * 1988-09-01 1990-03-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
ZA905737B (en) * 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
DE3938971A1 (de) * 1989-11-24 1991-05-29 Biotechnolog Forschung Gmbh Leukozytenelastase und kathepsin g blockierendes peptid, dna, vektor, wirtsorganismus und verfahren zu seiner gewinnung sowie pharmazeutisches praeparat

Also Published As

Publication number Publication date
ES2136091T3 (es) 1999-11-16
EP0587799B1 (en) 1999-07-07
PT100517B (pt) 1999-06-30
IL101925A (en) 1996-03-31
FI935172A (fi) 1993-11-22
DK0587799T3 (da) 1999-11-22
GR3031005T3 (en) 1999-12-31
AU2184192A (en) 1992-12-30
HUT65140A (en) 1994-04-28
JPH06508355A (ja) 1994-09-22
NO934218D0 (no) 1993-11-22
EP0587799A4 (en) 1995-06-14
DE69229552T2 (de) 1999-12-23
NO934218L (no) 1993-11-22
AU655301B2 (en) 1994-12-15
JP3442075B2 (ja) 2003-09-02
EP0587799A1 (en) 1994-03-23
NZ242807A (en) 1994-07-26
US5510333A (en) 1996-04-23
HU9303314D0 (en) 1994-03-28
FI935172A0 (fi) 1993-11-22
IL101925A0 (en) 1992-12-30
PT100517A (pt) 1993-09-30
WO1992020357A1 (en) 1992-11-26
ZA923602B (en) 1993-02-24
DE69229552D1 (de) 1999-08-12
ATE181925T1 (de) 1999-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217612B (hu) Eljárás elasztáz és katepszin G inhibitor hatású peptidek előállítására
FI94254C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi
Patel et al. Activated ketone based inhibitors of human renin
US5849866A (en) Peptidase inhibitors
EP0410411A2 (en) Novel peptidase inhibitors
JPH10501529A (ja) エラスターゼのパーフルオロアルキルケトン阻害剤およびそれらを製造する方法
EP0699074A1 (en) Thrombin inhibitors
HU204847B (en) Process for producing new peptidase inhibitors
CH635571A5 (fr) Tetrapeptides et composition therapeutique les contenant.
EP0017536B1 (fr) Procédé de préparation de la somatostatine
HU221197B1 (en) Elastase inhibitor tripeptides and pharmaceutical compositions comprising thereof
JPH02172961A (ja) 新規なペプチダーゼ基質類似体
FR2525215A1 (fr) Analogues de la vasopressine
JPH0356496A (ja) フルオロアミド誘導体
JPS5936611B2 (ja) ペプチドの製造方法
KR100230541B1 (ko) 결합 조직 퇴화 방지용 카뎁신 g 및 엘라스타제의 억제제
EP0001174A1 (en) A peptide and the salts thereof, processes for their preparation and compositions containing them
JPH11228526A (ja) ペプチド誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造方法及びその用途
EP0762887A1 (en) Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitors
JPH0548237B2 (hu)
BE1004449A4 (fr) Procede ameliore pour la preparation de tripeptide aldehydes.
JPH0794418B2 (ja) 新規な製造方法
ATSUUMI et al. Renin inhibitors. II. Synthesis and structure-activity relationships of N-terminus modified inhibitors containing a homostatine analogue
JPS6033478B2 (ja) ペプチドの製造方法
BE859026A (fr) Composes analgesiques

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee