JP3442075B2 - 結合組織分解を防止するためのカテプシンｇとエラスターゼの阻害剤 - Google Patents
結合組織分解を防止するためのカテプシンｇとエラスターゼの阻害剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は好中球関連炎症病と関連する結合組織の分解
を防止するのに有用な新規な化合物に関する。
を防止するのに有用な新規な化合物に関する。
発明の背景
人好中球エラスターゼとカテプシンＧは慢性の気管支
炎、嚢胞性線維症及びリューマチ様関節炎などのいくつ
かの炎症病と関連する組織の破壊と関連があるとされて
いる。H.L.マレチ及びJ.I.ガリン、New Engl.J.Med.,31
7（11）、687（1987）。エラスターゼもカテプシンＧも
両方ともエラスチン、フィブロネクチン、コラーゲン及
びプロテオグリカンを含めた幾つかの結合組織巨大分子
に対する広い範囲の蛋白分解活性を有している。これら
の酵素の存在は、これらの病気の病理学に寄与し得る。
炎、嚢胞性線維症及びリューマチ様関節炎などのいくつ
かの炎症病と関連する組織の破壊と関連があるとされて
いる。H.L.マレチ及びJ.I.ガリン、New Engl.J.Med.,31
7（11）、687（1987）。エラスターゼもカテプシンＧも
両方ともエラスチン、フィブロネクチン、コラーゲン及
びプロテオグリカンを含めた幾つかの結合組織巨大分子
に対する広い範囲の蛋白分解活性を有している。これら
の酵素の存在は、これらの病気の病理学に寄与し得る。
正常な血漿は結合組織の代謝回転速度と炎症に関与す
る種々の酵素を制御する大量の蛋白分解酵素阻害剤を含
有している。例えばα−１−アンチプロテアーゼ（α−
１−Pl）はエラスターゼの活性、そしてより遅い速度で
カテプシンＧの活性を両方とも封じるセリンプロテアー
ゼ阻害剤である。α−１−Plは正常の15％未満の血漿水
準の減少が気腫の初期発達と関連しているからかなりの
興味をもたれている。
る種々の酵素を制御する大量の蛋白分解酵素阻害剤を含
有している。例えばα−１−アンチプロテアーゼ（α−
１−Pl）はエラスターゼの活性、そしてより遅い速度で
カテプシンＧの活性を両方とも封じるセリンプロテアー
ゼ阻害剤である。α−１−Plは正常の15％未満の血漿水
準の減少が気腫の初期発達と関連しているからかなりの
興味をもたれている。
血漿に由来する蛋白酵素阻害剤に加えて、気管支、
鼻、頸部、粘膜、及び性液を含めた分泌体液は、エラス
ターゼとカテプシンＧの両方を不活性化できる分泌性ロ
イコプロテアーゼ阻害剤（SLPl）と呼ばれる、内因性の
プロテアーゼ阻害剤を含有しており、炎症性の細胞プロ
テアーゼの存在下に於いて、上皮の一体性を維持するこ
とにおける重要な役割を果していると信じられる。ある
種の病気の状態に於いてα−１−Pl及びSLPlは好中球の
酸化的機構によって不活性化され、好中球のプロテアー
ゼが本質的に阻害剤のない環境に於いて機能できるよう
にする。例えば成人呼吸器疲労症候群（ARDS）に有する
患者からの気管支洗浄液は酸化によって不活性化された
活性のエラスターゼ及びα−１−Plを含有することがわ
かっている。
鼻、頸部、粘膜、及び性液を含めた分泌体液は、エラス
ターゼとカテプシンＧの両方を不活性化できる分泌性ロ
イコプロテアーゼ阻害剤（SLPl）と呼ばれる、内因性の
プロテアーゼ阻害剤を含有しており、炎症性の細胞プロ
テアーゼの存在下に於いて、上皮の一体性を維持するこ
とにおける重要な役割を果していると信じられる。ある
種の病気の状態に於いてα−１−Pl及びSLPlは好中球の
酸化的機構によって不活性化され、好中球のプロテアー
ゼが本質的に阻害剤のない環境に於いて機能できるよう
にする。例えば成人呼吸器疲労症候群（ARDS）に有する
患者からの気管支洗浄液は酸化によって不活性化された
活性のエラスターゼ及びα−１−Plを含有することがわ
かっている。
酸化的な機構に加えて、好中球はアンチプロテアーゼ
による阻害を逃れるための非酸化的機構を有している。
慢性の肉芽種症を有する患者からの好中球は過剰のα−
１−Plの存在下で上皮細胞マトリックスを分解する能力
がある。刺激された好中球がそれらの基質と緊密に結合
し、従って緊密な細胞・基質接触のミクロ環境から血清
のアンチプロテアーゼは効果的に除外されるという、か
なりの試験管内での証拠が存在する。炎症場所に多量の
好中球が流入してくることは、この領域に於いて起る蛋
白質分解のためにかなりの組織損傷を生じ得る。
による阻害を逃れるための非酸化的機構を有している。
慢性の肉芽種症を有する患者からの好中球は過剰のα−
１−Plの存在下で上皮細胞マトリックスを分解する能力
がある。刺激された好中球がそれらの基質と緊密に結合
し、従って緊密な細胞・基質接触のミクロ環境から血清
のアンチプロテアーゼは効果的に除外されるという、か
なりの試験管内での証拠が存在する。炎症場所に多量の
好中球が流入してくることは、この領域に於いて起る蛋
白質分解のためにかなりの組織損傷を生じ得る。
出願人はエラスターゼとカテプシンＧが、好中球溶解
物、精製されたエラスターゼ及びカテプシンＧ、及び刺
激された好中球が、軟骨のマトリックスのプロテオグリ
カンを分解する能力で測定されるように、軟骨マトリッ
クス分解の原因となっている主要な好中球プロテアーゼ
であることを決定した。さらに出願人は、刺激された好
中球が血清アンチプロテアーゼの存在下で軟骨マトリッ
クスを分解することを発見したが、このことは好中球と
基質の間で、血清保護細胞周囲区域において、分解が起
きていることを示している。細胞周囲領域に於いて軟骨
マトリックスの分解が起きていることは、エラスターゼ
及びカテプシンＧの両方を阻害することによってのみ封
じることができた。出願人はエラスターゼとカテプシン
Ｇの両方を阻害し、従って好中球に媒介される結合組織
の分解を防止するのに有効な、酵素阻害剤の類を発見し
た。
物、精製されたエラスターゼ及びカテプシンＧ、及び刺
激された好中球が、軟骨のマトリックスのプロテオグリ
カンを分解する能力で測定されるように、軟骨マトリッ
クス分解の原因となっている主要な好中球プロテアーゼ
であることを決定した。さらに出願人は、刺激された好
中球が血清アンチプロテアーゼの存在下で軟骨マトリッ
クスを分解することを発見したが、このことは好中球と
基質の間で、血清保護細胞周囲区域において、分解が起
きていることを示している。細胞周囲領域に於いて軟骨
マトリックスの分解が起きていることは、エラスターゼ
及びカテプシンＧの両方を阻害することによってのみ封
じることができた。出願人はエラスターゼとカテプシン
Ｇの両方を阻害し、従って好中球に媒介される結合組織
の分解を防止するのに有効な、酵素阻害剤の類を発見し
た。
発明のまとめ
式
の化合物またはその製薬上受け入れられる塩は軟骨分解
防止に有用である。式中 P1はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Gly又
はSarであり、 P1'はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Phe,T
yr,Tyr（Me）,Ala（3pyr）,Ala（4pyr）,Trp,又はNal
（ｌ）であり、 P2はPro,Ind,Ala,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nl
e,Phe,Tyr,Tyr（Me）,Ala（3pyr）,Ala（4pyr）,Trp,又
はNal（ｌ）であり、 P2'はPro,Ind,Ala,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,N
le,Gly,Sar又は不存在であり、 P3はLys,Arg,Pro,Ind,Ala,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVa
l,Met,又はNleであり、 P3'はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Gly,S
ar又は非存在であり、 P4はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,又は非
存在であり、 P4'はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Gly,S
ar又は非存在であり、 Ｌは式 −Ｃ（Ｏ）−（CH2）ｎ−Ｃ（Ｏ）− −Ｃ（Ｏ）−（CH2）ｐ−（CH＝CH）ｒ−（CH2）ｑ−
Ｃ（Ｏ）− −L1−Ph−L2− −L1−Ph1−Ｂ−Ph2−L2 −（CH2）n+2− −Ｃ（Ｏ）− の一つの基であり、ここでｎは０又は１から６までの整
数であり、 ｐとｑはそれぞれ独立に１〜６の整数であり、 ｒは１又は２であり、 L1及びL2はそれぞれ独立にカルボニル又はスルホニル
基から選ばれ、ここでL1はエラスターゼ阻害断片に結合
しており、L2はカテプシンＧ阻害断片に結合しており、 Ph、Ph1及びPh2はそれぞれ独立にｍ−フェニレン又は
ｐ−フェニレン基であり、 Ｂは結合、−（CH2）ｍ−、又は−Ｓ（Ｏ）2N（Ｈ）
Ｃ（Ｏ）−基であり、 EIM及びCGIMはそれぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ、−CF2CF3、−CF3、−CF2H、−CO2R3、−CONHR3、−
CF2CHR3C（Ｏ）NHR、−Ｈ、アルキル、アリール、アラ
ルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され、ここで R3はＨ、アルキル、フェニル、ベンジルであり、 ＲはOH又はアルコキシである。
防止に有用である。式中 P1はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Gly又
はSarであり、 P1'はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Phe,T
yr,Tyr（Me）,Ala（3pyr）,Ala（4pyr）,Trp,又はNal
（ｌ）であり、 P2はPro,Ind,Ala,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nl
e,Phe,Tyr,Tyr（Me）,Ala（3pyr）,Ala（4pyr）,Trp,又
はNal（ｌ）であり、 P2'はPro,Ind,Ala,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,N
le,Gly,Sar又は不存在であり、 P3はLys,Arg,Pro,Ind,Ala,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVa
l,Met,又はNleであり、 P3'はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Gly,S
ar又は非存在であり、 P4はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,又は非
存在であり、 P4'はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Gly,S
ar又は非存在であり、 Ｌは式 −Ｃ（Ｏ）−（CH2）ｎ−Ｃ（Ｏ）− −Ｃ（Ｏ）−（CH2）ｐ−（CH＝CH）ｒ−（CH2）ｑ−
Ｃ（Ｏ）− −L1−Ph−L2− −L1−Ph1−Ｂ−Ph2−L2 −（CH2）n+2− −Ｃ（Ｏ）− の一つの基であり、ここでｎは０又は１から６までの整
数であり、 ｐとｑはそれぞれ独立に１〜６の整数であり、 ｒは１又は２であり、 L1及びL2はそれぞれ独立にカルボニル又はスルホニル
基から選ばれ、ここでL1はエラスターゼ阻害断片に結合
しており、L2はカテプシンＧ阻害断片に結合しており、 Ph、Ph1及びPh2はそれぞれ独立にｍ−フェニレン又は
ｐ−フェニレン基であり、 Ｂは結合、−（CH2）ｍ−、又は−Ｓ（Ｏ）2N（Ｈ）
Ｃ（Ｏ）−基であり、 EIM及びCGIMはそれぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ、−CF2CF3、−CF3、−CF2H、−CO2R3、−CONHR3、−
CF2CHR3C（Ｏ）NHR、−Ｈ、アルキル、アリール、アラ
ルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され、ここで R3はＨ、アルキル、フェニル、ベンジルであり、 ＲはOH又はアルコキシである。
発明の詳細な記載
式Ｉの化合物のアイソスターは（ａ）R1置換基のαア
ミノ酸残基の１又はそれ以上がその非天然立体配置であ
るとき（天然の立体配置が存在する場合）、又は、
（ｂ）正常なペプチドアミド結合が変更されていると
き、例えば−CH2NH−（還元）、−COCH2−（ケト）、−
CH（CH）CH2−（ヒドロキシ）、−CH（NH2）CH2−（ア
ミノ）、−CH2CH2−（炭化水素）を形成しているときの
ものを含んでいる。好ましくは本発明の化合物はアイソ
スター形でないものであるべきであり、特にR1基に変更
されたペプチドアミド基がないのが好ましく、存在する
場合にはアイソスターの変更が最小限に保たれるのが好
ましい。
ミノ酸残基の１又はそれ以上がその非天然立体配置であ
るとき（天然の立体配置が存在する場合）、又は、
（ｂ）正常なペプチドアミド結合が変更されていると
き、例えば−CH2NH−（還元）、−COCH2−（ケト）、−
CH（CH）CH2−（ヒドロキシ）、−CH（NH2）CH2−（ア
ミノ）、−CH2CH2−（炭化水素）を形成しているときの
ものを含んでいる。好ましくは本発明の化合物はアイソ
スター形でないものであるべきであり、特にR1基に変更
されたペプチドアミド基がないのが好ましく、存在する
場合にはアイソスターの変更が最小限に保たれるのが好
ましい。
別に述べない限り、これらのペプチド基質類似体のα
アミノ酸形成ブロックは、好ましくはそれらのＬ立体配
置のものである。ペプチド化学において使用される慣用
の命名法の通り、第一（又は他の）コードの文字が大文
字であるアミノ酸のコードはそのアミノ酸が天然のＬ立
体配置を有していることを示し、そしてコードの第一の
（又は他の）文字が小文字であるものはそのアミノ酸が
Ｄ立体配置を有することを示している。明細書を通じて
小文字のアミノ酸コード又は「（Ｄ）−」の前につけた
コードが用いられるが、これらは両方とも同等のものと
解釈される。
アミノ酸形成ブロックは、好ましくはそれらのＬ立体配
置のものである。ペプチド化学において使用される慣用
の命名法の通り、第一（又は他の）コードの文字が大文
字であるアミノ酸のコードはそのアミノ酸が天然のＬ立
体配置を有していることを示し、そしてコードの第一の
（又は他の）文字が小文字であるものはそのアミノ酸が
Ｄ立体配置を有することを示している。明細書を通じて
小文字のアミノ酸コード又は「（Ｄ）−」の前につけた
コードが用いられるが、これらは両方とも同等のものと
解釈される。
アスパラギン酸又はグルタミン酸部分を有している本
発明の化合物は、遊離形又は塩形、例えば酸付加塩又は
陰イオン形であり得る。そのような化合物は、一方の形
態から別の形態に、この技術で知られた方法で、その塩
又は塩基形に変換できる。好ましい塩はトリフルオロア
セテート塩、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はア
ンモニウム塩であるが、本明細書に包含される塩の範囲
はこれらに限定されず、範囲はペプチド化学の技術で使
用されることが知られている全ての塩を含むように範囲
は広げられる。
発明の化合物は、遊離形又は塩形、例えば酸付加塩又は
陰イオン形であり得る。そのような化合物は、一方の形
態から別の形態に、この技術で知られた方法で、その塩
又は塩基形に変換できる。好ましい塩はトリフルオロア
セテート塩、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はア
ンモニウム塩であるが、本明細書に包含される塩の範囲
はこれらに限定されず、範囲はペプチド化学の技術で使
用されることが知られている全ての塩を含むように範囲
は広げられる。
式Ｉによって包含されるペプチド阻害剤の範囲をさら
に定義及び／又はさらに説明する前に、ペプチドに関連
するより基本的な概念の幾つかを述べることが都合がよ
いかもしれない。各々のαアミノ酸は特徴的な「Ｒ−
基」を有しており、Ｒ基は側鎖又はαアミノ酸のα炭素
原子に結合された残基である。例えばグリシンに対する
Ｒ基側鎖は水素であり、アラニンに対してはメチルであ
り、バリンに対してはイソプロピルである（このような
明細書を通じてR2部分は、各々の示されたαアミノ酸に
対するＲ基である）。αアミノ酸の特定のＲ基又は側鎖
についてはA.L.レーニンガーのバイオケミストリー（Bi
ochemistry）についてのテキスト（特に第４章）を参照
するのが役に立つ。
に定義及び／又はさらに説明する前に、ペプチドに関連
するより基本的な概念の幾つかを述べることが都合がよ
いかもしれない。各々のαアミノ酸は特徴的な「Ｒ−
基」を有しており、Ｒ基は側鎖又はαアミノ酸のα炭素
原子に結合された残基である。例えばグリシンに対する
Ｒ基側鎖は水素であり、アラニンに対してはメチルであ
り、バリンに対してはイソプロピルである（このような
明細書を通じてR2部分は、各々の示されたαアミノ酸に
対するＲ基である）。αアミノ酸の特定のＲ基又は側鎖
についてはA.L.レーニンガーのバイオケミストリー（Bi
ochemistry）についてのテキスト（特に第４章）を参照
するのが役に立つ。
EIM又はCGIMが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ基である式Ｉの
化合物は水和又は非水和形で存在できる。構造式I'を有
するトリケト化合物のハイドレートはEIM及び／又はCGI
Mが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ基である式Ｉの非水和トリケ
ト化合物よりもずっと化学的に安定である。
化合物は水和又は非水和形で存在できる。構造式I'を有
するトリケト化合物のハイドレートはEIM及び／又はCGI
Mが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ基である式Ｉの非水和トリケ
ト化合物よりもずっと化学的に安定である。
この理由で水和物は好ましく、そしてこの明細書で、及
び特許請求の範囲でトリケト化合物について述べる場合
は前後関係が許す場合には、常に対応する水和物系を含
むものとすべきである。さらに本発明の化合物は通常の
生理学的条件下で水和形であることが期待される。
び特許請求の範囲でトリケト化合物について述べる場合
は前後関係が許す場合には、常に対応する水和物系を含
むものとすべきである。さらに本発明の化合物は通常の
生理学的条件下で水和形であることが期待される。
αアミノ酸に対する認められた省略形を表Ｉに述べ
る。
る。
出願人はP1がノルバリン又はバリンである式Ｉの化合
物が好ましいと考える。出願人はまたP1がノルバリン又
はバリン、P1'がフェニルアラニン、P2がプロリン、P2'
がプロリン、P3がイソロイシン、バリン又はアラニン、
P3'がアラニン、バリン又は非存在、P4がアラニン又は
非存在、そしてP4'がアラニン又は非存在である式Ｉの
化合物が好ましいと考える。出願人はＬが−Ｃ（Ｏ）−
フェニレン−Ｃ（Ｏ）−基、特にフェニレンがパラフェ
ニレン基である化合物が好ましいと考えている。出願人
はCGIM及びEMIが−CF3又は−CF2CF3基である式Ｉの化合
物が好ましいと考えている。出願人は特に−P4−P3−P2
−P1−（SEQ ID No:2）が−Ala−Ala−Pro−Val−（SEQ
ID No:3）；−Lys（2CBz）−Pro−Val−；又は−Val−
Pro−Val−基である式Ｉの化合物が特に好ましいと考え
ている。出願人はまた−P4'−P3'−P2'−P1'−（SEQ ID
No:4）が−Ala−Ala−Pro−Phe−（SEQ ID No:5）；−
Val−Pro−Phe−；又は−Phe−である式Ｉの化合物が特
に好ましいと考えている。最も好ましい本発明の化合物
は次の式を含む。
物が好ましいと考える。出願人はまたP1がノルバリン又
はバリン、P1'がフェニルアラニン、P2がプロリン、P2'
がプロリン、P3がイソロイシン、バリン又はアラニン、
P3'がアラニン、バリン又は非存在、P4がアラニン又は
非存在、そしてP4'がアラニン又は非存在である式Ｉの
化合物が好ましいと考える。出願人はＬが−Ｃ（Ｏ）−
フェニレン−Ｃ（Ｏ）−基、特にフェニレンがパラフェ
ニレン基である化合物が好ましいと考えている。出願人
はCGIM及びEMIが−CF3又は−CF2CF3基である式Ｉの化合
物が好ましいと考えている。出願人は特に−P4−P3−P2
−P1−（SEQ ID No:2）が−Ala−Ala−Pro−Val−（SEQ
ID No:3）；−Lys（2CBz）−Pro−Val−；又は−Val−
Pro−Val−基である式Ｉの化合物が特に好ましいと考え
ている。出願人はまた−P4'−P3'−P2'−P1'−（SEQ ID
No:4）が−Ala−Ala−Pro−Phe−（SEQ ID No:5）；−
Val−Pro−Phe−；又は−Phe−である式Ｉの化合物が特
に好ましいと考えている。最も好ましい本発明の化合物
は次の式を含む。
式（Ｉ）のペプチド基質は好中球関連炎症病と関連す
る軟骨の分解などの結合組織の分解を防止する為に使用
され、従って痛風、リューマチ様関節炎及び他の炎症病
の治療に有用な抗炎症効果を有し、そしてエラスチン媒
介組織損傷を防止するために使用され、従って気腫及び
成人呼吸器病症候群（ARDS）の治療に使用できる。それ
らの末端用途に於いて式（Ｉ）の酵素阻害性はこの分野
でよく知られた標準の生化学的技術によって容易に確認
できる。それらの末端用途に対する可能性ある投与範囲
はもちろん担当の診断者によって決定される病気の状態
の性質とひどさに依存し、前記の病気の状態に対しては
１日当り0.01〜10mg/kg体重の範囲が有用であり、１日
当り0.1mg〜10mg/kgが好ましい。
る軟骨の分解などの結合組織の分解を防止する為に使用
され、従って痛風、リューマチ様関節炎及び他の炎症病
の治療に有用な抗炎症効果を有し、そしてエラスチン媒
介組織損傷を防止するために使用され、従って気腫及び
成人呼吸器病症候群（ARDS）の治療に使用できる。それ
らの末端用途に於いて式（Ｉ）の酵素阻害性はこの分野
でよく知られた標準の生化学的技術によって容易に確認
できる。それらの末端用途に対する可能性ある投与範囲
はもちろん担当の診断者によって決定される病気の状態
の性質とひどさに依存し、前記の病気の状態に対しては
１日当り0.01〜10mg/kg体重の範囲が有用であり、１日
当り0.1mg〜10mg/kgが好ましい。
一般式Ｉの範囲内に包含される化合物の範囲を定義し
たのでそのような化合物が製造される方法が説明される
ように以下に記載される。式Ｉの化合物の製造は種々の
知られたペプチドの製造に対し有用であることが知られ
ていると類似の標準化学反応を用いて達成できる。本発
明の化合物を製造する好ましい方法は式２のエラスター
ゼ阻害ペプチド及び式３のカテプシンＧ阻害ペプチドに
対応する断片をまず造り 〔式中P1、P1'、P2、P2'、P3、P3'、P4、P4'、EMI及びC
GIMは式１で定義した通りである〕、そしてその後２つ
の断片をＬ基で結合することである。式２のエラスター
ゼ阻害ペプチド及び式３のカテシンＧ阻害ペプチドは一
般に構造式４及び構造式５の化合物 P1−EMI ４ P1'−CGIM ５ 〔式中P1、P1'、EMI及びCGIMは式１で定義した通りであ
る〕又はその保護又は活性化誘導体をまず製造し、そし
てペプチド化学の当業者に知られた標準の技術を用いて
所望のアミノ酸を加えることによって造られる。この目
的の為にはこれらの技術に対するハンディな参照テキス
トはM.ボダンスキーとA.ボダンスキーによる1985「ペプ
チド合成のプラスティス（The Practice of Peptide Sy
nthesis）」であり、ここで個々のアミノ酸及びアミノ
酸群に対する保護基の選択使用及び除去に影響するパラ
メーターと技術が詳細に記され、そしてまたこれは活性
化及びカップリング技術及び他の特定の手順を含んでい
る。しかしながらこれらのペプチド化学技術を適用する
前にある種のエラスターゼ阻害部分（EMI）及びカテプ
シンＧ阻害部分（CGIM）を含有するキーとなる中間体が
まず造られなければならない。キーとなる中間体の製造
は以下のように記載される。
たのでそのような化合物が製造される方法が説明される
ように以下に記載される。式Ｉの化合物の製造は種々の
知られたペプチドの製造に対し有用であることが知られ
ていると類似の標準化学反応を用いて達成できる。本発
明の化合物を製造する好ましい方法は式２のエラスター
ゼ阻害ペプチド及び式３のカテプシンＧ阻害ペプチドに
対応する断片をまず造り 〔式中P1、P1'、P2、P2'、P3、P3'、P4、P4'、EMI及びC
GIMは式１で定義した通りである〕、そしてその後２つ
の断片をＬ基で結合することである。式２のエラスター
ゼ阻害ペプチド及び式３のカテシンＧ阻害ペプチドは一
般に構造式４及び構造式５の化合物 P1−EMI ４ P1'−CGIM ５ 〔式中P1、P1'、EMI及びCGIMは式１で定義した通りであ
る〕又はその保護又は活性化誘導体をまず製造し、そし
てペプチド化学の当業者に知られた標準の技術を用いて
所望のアミノ酸を加えることによって造られる。この目
的の為にはこれらの技術に対するハンディな参照テキス
トはM.ボダンスキーとA.ボダンスキーによる1985「ペプ
チド合成のプラスティス（The Practice of Peptide Sy
nthesis）」であり、ここで個々のアミノ酸及びアミノ
酸群に対する保護基の選択使用及び除去に影響するパラ
メーターと技術が詳細に記され、そしてまたこれは活性
化及びカップリング技術及び他の特定の手順を含んでい
る。しかしながらこれらのペプチド化学技術を適用する
前にある種のエラスターゼ阻害部分（EMI）及びカテプ
シンＧ阻害部分（CGIM）を含有するキーとなる中間体が
まず造られなければならない。キーとなる中間体の製造
は以下のように記載される。
式２又は３の化合物はこの分野で知られたのと類似の
標準化学反応を使用して製造できる。より詳しくは式２
及び３の化合物であってEMI及びCGIMが−CF2H、−CF3、
−CO2R3、−CONHR3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−CF2CHR3C（Ｏ）N
HR、Ｈ、アルキル、アリール、又はアラルキルである化
合物類はこの分野で知られている。従ってEMI又はCGIM
が−CF2H、−CF3、−CO2R3、−CONHR3、又は−Ｃ（Ｏ）
Ｒを表わしている式２又は３の化合物の製造の記載は19
86年９月24日に公開されたヨーロッパ特許出願番号195,
212に見出すことができる。EMI又はCGIMが−CF2CHR3C
（Ｏ）NMRである式２又は３の化合物を製造することの
記載は1988年７月20日に公開されたヨーロッパ出願番号
275,101に記載されている。EMI及びCGIMがＨ、アルキ
ル、アリール又はアラルキルである式２又は３の化合物
を製造することの記載は1990年４月11日に公開されたヨ
ーロッパ特許出願番号363,284に記載されている。
標準化学反応を使用して製造できる。より詳しくは式２
及び３の化合物であってEMI及びCGIMが−CF2H、−CF3、
−CO2R3、−CONHR3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−CF2CHR3C（Ｏ）N
HR、Ｈ、アルキル、アリール、又はアラルキルである化
合物類はこの分野で知られている。従ってEMI又はCGIM
が−CF2H、−CF3、−CO2R3、−CONHR3、又は−Ｃ（Ｏ）
Ｒを表わしている式２又は３の化合物の製造の記載は19
86年９月24日に公開されたヨーロッパ特許出願番号195,
212に見出すことができる。EMI又はCGIMが−CF2CHR3C
（Ｏ）NMRである式２又は３の化合物を製造することの
記載は1988年７月20日に公開されたヨーロッパ出願番号
275,101に記載されている。EMI及びCGIMがＨ、アルキ
ル、アリール又はアラルキルである式２又は３の化合物
を製造することの記載は1990年４月11日に公開されたヨ
ーロッパ特許出願番号363,284に記載されている。
EMI又はCGIMが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒである式２の化
合物の製造は反応経路Ａに概略が示され、ここでＲ、
P1、P2、P3及びP4は前に定義した通りである。式３の化
合物は類似方法で製造できる。特定していうと式２の化
合物は式６の適当なイリドを（ａ）オゾン及びジメチル
スルフィド又は（ｂ）一重項酸素（singlet oxygen）で
処理することによって製造できる。オゾン分解反応は例
えば適当な式６イリドの冷却溶液に過剰のオゾンをバブ
ルして通じることによって実施するのが都合がよい。適
当な溶媒には式６のイリドが可溶である任意の非反応性
溶媒が含まれ、例えば単純なアルカン酸のアルキルエス
テル、例えば酢酸エチル、塩素化炭化水素例えば四塩化
炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−
テトラクロロエタン、及び塩化メチレ；芳香族炭化水素
例えばベンゼン、トルエン、及びキシレン；塩素化芳香
族例えば1,2,4−トリクロロベンゼン及びｏ−ジクロロ
ベンゼン；アルコール例えばメタノール、エタノール及
びイソプロパノール；又はエーテル溶媒例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン（THF）、及び1,4−ジオ
キサンが含まれる。塩化メチレンが好ましい。
合物の製造は反応経路Ａに概略が示され、ここでＲ、
P1、P2、P3及びP4は前に定義した通りである。式３の化
合物は類似方法で製造できる。特定していうと式２の化
合物は式６の適当なイリドを（ａ）オゾン及びジメチル
スルフィド又は（ｂ）一重項酸素（singlet oxygen）で
処理することによって製造できる。オゾン分解反応は例
えば適当な式６イリドの冷却溶液に過剰のオゾンをバブ
ルして通じることによって実施するのが都合がよい。適
当な溶媒には式６のイリドが可溶である任意の非反応性
溶媒が含まれ、例えば単純なアルカン酸のアルキルエス
テル、例えば酢酸エチル、塩素化炭化水素例えば四塩化
炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−
テトラクロロエタン、及び塩化メチレ；芳香族炭化水素
例えばベンゼン、トルエン、及びキシレン；塩素化芳香
族例えば1,2,4−トリクロロベンゼン及びｏ−ジクロロ
ベンゼン；アルコール例えばメタノール、エタノール及
びイソプロパノール；又はエーテル溶媒例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン（THF）、及び1,4−ジオ
キサンが含まれる。塩化メチレンが好ましい。
オゾン分解反応混合物の温度は反応に導く任意の温度
であることが出来、典型的には約−78℃〜約０℃、好ま
しくは約−78℃から約−35℃、最も好ましくは約−70℃
である。反応時間はイリドの種類、反応体の濃度、温度
及び他の要因に依存して変化するであろう。溶液が青色
に変って過剰のオゾンを示すまで反応混合物中にオゾン
がバブルされるのが都合がよい。
であることが出来、典型的には約−78℃〜約０℃、好ま
しくは約−78℃から約−35℃、最も好ましくは約−70℃
である。反応時間はイリドの種類、反応体の濃度、温度
及び他の要因に依存して変化するであろう。溶液が青色
に変って過剰のオゾンを示すまで反応混合物中にオゾン
がバブルされるのが都合がよい。
オゾニドは次に過剰の還元剤例えば亜鉛金属、又は好
ましくはジメチルスルフィドで処理される。水和物とし
ての所望式２の化合物は任意の都合よい方法、典型的に
は溶媒除去（蒸発による）で反応混合物から単離され
る。精製は例えばフラッシュクロマトグラフィによって
達成できる。
ましくはジメチルスルフィドで処理される。水和物とし
ての所望式２の化合物は任意の都合よい方法、典型的に
は溶媒除去（蒸発による）で反応混合物から単離され
る。精製は例えばフラッシュクロマトグラフィによって
達成できる。
一重項酸素を用いる酸化はよく知られている。より詳
しくはイリドの一重項酸素酸化でトリカルボニルエステ
ルを製造することはH.ワッサーマン等、J.Amer.Chem.So
c.11,371（1989）によって報告されている。
しくはイリドの一重項酸素酸化でトリカルボニルエステ
ルを製造することはH.ワッサーマン等、J.Amer.Chem.So
c.11,371（1989）によって報告されている。
一重項酸素は酸素の染料増感励起によって発生でき
る。適当な染料にはローズベンガル、エオシンＹ及びメ
チレンブルーが含まれる。他の増感剤にはジナフタレン
チオフェンが含まれる。典型的にはローズベンガルとチ
オシンＹが塩基性陰イオン交換樹脂に結合され、メチレ
ンブルーが酸性陽イオン交換樹脂に結合される。励起は
UVランプ例えばタングステンヨウ素ランプで達成され
る。適当な溶媒は所望の反応を促進し、所望の反応を邪
魔しない任意の溶媒である。そのような溶媒には芳香族
炭化水素例えばベンゼン及びトルエン、炭化水素例えば
ヘキサン；エーテル溶媒例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン（THF）、1,4−ジオキサン；塩素化炭化
水素例えばジクロロメタン及びクロロホルム；二硫化炭
素及びアルコール、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール及びｔ−ブタノールが含
まれる。混合物も作用し得る。反応混合物の温度は約−
78℃から約30℃、典型的には約−78℃から約−50℃の任
意の適当な温度であり得る。反応時間は反応体、溶媒、
濃度及び温度に依存して変化するであろう。そして１分
から約２時間であり得る。精製及び単離はオゾン分解反
応混合物からの生成物の精製と単離について上に記載し
た方法によって行ない得る。
る。適当な染料にはローズベンガル、エオシンＹ及びメ
チレンブルーが含まれる。他の増感剤にはジナフタレン
チオフェンが含まれる。典型的にはローズベンガルとチ
オシンＹが塩基性陰イオン交換樹脂に結合され、メチレ
ンブルーが酸性陽イオン交換樹脂に結合される。励起は
UVランプ例えばタングステンヨウ素ランプで達成され
る。適当な溶媒は所望の反応を促進し、所望の反応を邪
魔しない任意の溶媒である。そのような溶媒には芳香族
炭化水素例えばベンゼン及びトルエン、炭化水素例えば
ヘキサン；エーテル溶媒例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン（THF）、1,4−ジオキサン；塩素化炭化
水素例えばジクロロメタン及びクロロホルム；二硫化炭
素及びアルコール、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール及びｔ−ブタノールが含
まれる。混合物も作用し得る。反応混合物の温度は約−
78℃から約30℃、典型的には約−78℃から約−50℃の任
意の適当な温度であり得る。反応時間は反応体、溶媒、
濃度及び温度に依存して変化するであろう。そして１分
から約２時間であり得る。精製及び単離はオゾン分解反
応混合物からの生成物の精製と単離について上に記載し
た方法によって行ない得る。
式６のイリドは適当なＮ−保護イリド、好ましくは式
７のフタロイル保護イリドから製造される。フタロイル
基の除去は当業者に一般的に知られた方法によって容易
に達成できる。例えばフタロイルイリドの溶液は、ヒド
ラジンハイドレートと、典型的には約20倍過剰のヒドラ
ジンハイドレートと、反応が実質的に完了するまで反応
させることができる。溶媒はオゾン分解反応について上
に記載したものの任意のものであり得、好ましくはアル
コール溶媒、例えばEtOHである。反応混合物の温度は約
０℃から約60℃であり得、約室温即ち25℃が都合がよ
い。反応時間は特定の反応体、温度、溶媒及び他の反応
時間に影響することが知られる要因に依存して変化す
る。反応の進行を薄層クロマトグラフィ（TLC）でモニ
ターできるので都合がよい。
７のフタロイル保護イリドから製造される。フタロイル
基の除去は当業者に一般的に知られた方法によって容易
に達成できる。例えばフタロイルイリドの溶液は、ヒド
ラジンハイドレートと、典型的には約20倍過剰のヒドラ
ジンハイドレートと、反応が実質的に完了するまで反応
させることができる。溶媒はオゾン分解反応について上
に記載したものの任意のものであり得、好ましくはアル
コール溶媒、例えばEtOHである。反応混合物の温度は約
０℃から約60℃であり得、約室温即ち25℃が都合がよ
い。反応時間は特定の反応体、温度、溶媒及び他の反応
時間に影響することが知られる要因に依存して変化す
る。反応の進行を薄層クロマトグラフィ（TLC）でモニ
ターできるので都合がよい。
フタロイル基の除去に続いて、今や遊離アミノ基であ
るものにP2、P3及びP4基が結合できる。P2、P3及びP4は
よく知られたペプチド結合技術によって保護されていな
い遊離アミノ化合物に結合できる。
るものにP2、P3及びP4基が結合できる。P2、P3及びP4は
よく知られたペプチド結合技術によって保護されていな
い遊離アミノ化合物に結合できる。
個々のアミノ酸又はペプチドを脱保護された式７化合
物に結合するにあたり、適当な側鎖保護基が用いられ
る。これらの側鎖官能基に対する適当な保護基の選択と
使用は当業者の能力の範囲内であり、保護されるべきア
ミノ酸及びペプチド中の他の保護されたアミノ酸の存在
に依存するであろう。そのような側鎖保護基の選択は合
成の脱保護及び結合段階の間にこれが除去されるべきで
はないという点で臨界的である。例えばBocがαアミノ
保護基として使用されるときは次の側鎖保護基が適して
いる。ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分をLys及
びArgなどのアミノ酸のアミノ側鎖を保護するのに使用
できる。ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメチル、ベ
ンジル（Bzl）又はｔ−ブチルスルホニル部分はシステ
イン、ホモシステイン、ペニシラミンなどのアミノ酸又
はその誘導体のスルフィド含有側鎖を保護するのに使用
できる。ベンジル（Bzl）又はシクロヘキシルエステル
部分はAsp又はGlu等のアミノ酸のカルボン酸側鎖を保護
するのに使用出来る。ベンジル（Bzl）エーテルはSer及
びThr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護するの
に使用できる。２−ブロモカルボベンゾキシ（Ｚ（B
r））部分はTyr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保
護するのに使用できる。これらの側鎖保護基はこの分野
で良く知られた標準の実施方法及び手順に従って加え、
そして除去することができる。これらの側鎖保護基を無
水弗化水素中のアニソールの溶液（1:10）で脱保護する
のが好ましい。典型的には側鎖保護基の脱保護はペプチ
ド鎖合成が完了された後に実施されるが、これらの基は
別の方法として他の任意の時点で除去できる。固相合成
法が用いられたときは、ペプチドが樹脂から解裂される
のと同時にこれらの側鎖を脱保護するのが好ましい。
物に結合するにあたり、適当な側鎖保護基が用いられ
る。これらの側鎖官能基に対する適当な保護基の選択と
使用は当業者の能力の範囲内であり、保護されるべきア
ミノ酸及びペプチド中の他の保護されたアミノ酸の存在
に依存するであろう。そのような側鎖保護基の選択は合
成の脱保護及び結合段階の間にこれが除去されるべきで
はないという点で臨界的である。例えばBocがαアミノ
保護基として使用されるときは次の側鎖保護基が適して
いる。ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分をLys及
びArgなどのアミノ酸のアミノ側鎖を保護するのに使用
できる。ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメチル、ベ
ンジル（Bzl）又はｔ−ブチルスルホニル部分はシステ
イン、ホモシステイン、ペニシラミンなどのアミノ酸又
はその誘導体のスルフィド含有側鎖を保護するのに使用
できる。ベンジル（Bzl）又はシクロヘキシルエステル
部分はAsp又はGlu等のアミノ酸のカルボン酸側鎖を保護
するのに使用出来る。ベンジル（Bzl）エーテルはSer及
びThr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護するの
に使用できる。２−ブロモカルボベンゾキシ（Ｚ（B
r））部分はTyr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保
護するのに使用できる。これらの側鎖保護基はこの分野
で良く知られた標準の実施方法及び手順に従って加え、
そして除去することができる。これらの側鎖保護基を無
水弗化水素中のアニソールの溶液（1:10）で脱保護する
のが好ましい。典型的には側鎖保護基の脱保護はペプチ
ド鎖合成が完了された後に実施されるが、これらの基は
別の方法として他の任意の時点で除去できる。固相合成
法が用いられたときは、ペプチドが樹脂から解裂される
のと同時にこれらの側鎖を脱保護するのが好ましい。
式７のフタロイルイリドは式８のフタロイル保護酸塩
化物を式９のホスホニウムイリドと反応させることによ
ってつくられる。この反応は適当な式９イリドの溶液
を、好ましくは滴下により式８酸塩化物の溶液に加える
ことによって実施される。適当な溶媒にはオゾン分解反
応について上に挙げられたものが含まれ、そして好まし
くはTHF等のエーテル溶媒である。酸塩化物、イリド、
溶媒、約０〜約60℃であり得、都合よくは約室温即ち25
℃である温度に依存して、反応は約30分から約12時間、
典型的には約２〜３時間を必要とするであろう。単離及
び精製は反応混合物を濾過して固体生成物を除去し、そ
の後濾液を例えば酢酸エチルとヘキサンの50％混合物で
溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィで達成でき
る。
化物を式９のホスホニウムイリドと反応させることによ
ってつくられる。この反応は適当な式９イリドの溶液
を、好ましくは滴下により式８酸塩化物の溶液に加える
ことによって実施される。適当な溶媒にはオゾン分解反
応について上に挙げられたものが含まれ、そして好まし
くはTHF等のエーテル溶媒である。酸塩化物、イリド、
溶媒、約０〜約60℃であり得、都合よくは約室温即ち25
℃である温度に依存して、反応は約30分から約12時間、
典型的には約２〜３時間を必要とするであろう。単離及
び精製は反応混合物を濾過して固体生成物を除去し、そ
の後濾液を例えば酢酸エチルとヘキサンの50％混合物で
溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィで達成でき
る。
式９の燐イリド、即ちウイティッヒ試薬は、通常の方
法、即ちα−ハロエステルを第三級ホスフィン例えばト
リフェニルホスフィンと反応させてホスホニウム塩を生
じることによって、対応する式10のα−ハロカルボン酸
誘導体から製造される。強塩基例えば有機リチウム化合
物、例えばリチウムジイソプロピルアミド（LDA）、水
素化ナトリウム、又はナトリウムアミドで処理される時
は、酸性部分は除去され、そして所望のイリドが形成さ
れる。ウイティッヒ試薬を形成するのに使用される適当
な溶媒には任意の非反応性溶媒、例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン又はトルエン、塩素化炭化水素、例
えば四塩化炭素、クロロホルム又は塩化メチレン、又は
エーテル溶媒例えばジエチルエーテル又はTHFが含まれ
る。
法、即ちα−ハロエステルを第三級ホスフィン例えばト
リフェニルホスフィンと反応させてホスホニウム塩を生
じることによって、対応する式10のα−ハロカルボン酸
誘導体から製造される。強塩基例えば有機リチウム化合
物、例えばリチウムジイソプロピルアミド（LDA）、水
素化ナトリウム、又はナトリウムアミドで処理される時
は、酸性部分は除去され、そして所望のイリドが形成さ
れる。ウイティッヒ試薬を形成するのに使用される適当
な溶媒には任意の非反応性溶媒、例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン又はトルエン、塩素化炭化水素、例
えば四塩化炭素、クロロホルム又は塩化メチレン、又は
エーテル溶媒例えばジエチルエーテル又はTHFが含まれ
る。
反応は約０℃から約60℃、典型的には室温即ち約25℃
で都合よく実施できる。α−ハロエステルのハロ基は好
ましくはブロモ基であるが、クロロ又はヨード基である
こともでき、又はメシレート又はトシレート基等の安定
なホスホニウム塩を形成する任意の良好な脱離基であり
得る。
で都合よく実施できる。α−ハロエステルのハロ基は好
ましくはブロモ基であるが、クロロ又はヨード基である
こともでき、又はメシレート又はトシレート基等の安定
なホスホニウム塩を形成する任意の良好な脱離基であり
得る。
式８の酸塩化物は、式11の対応する酸から、例えばこ
の酸を還流α，α−ジクロロメチルメチルエーテルと反
応させることによって製造される。約３時間後、溶液を
冷却し、そして生成物を溶媒蒸発によって濃縮する。生
じる粗酸塩化物を式９燐イリドとの反応に於いてさらに
精製することなく直接使用できる。
の酸を還流α，α−ジクロロメチルメチルエーテルと反
応させることによって製造される。約３時間後、溶液を
冷却し、そして生成物を溶媒蒸発によって濃縮する。生
じる粗酸塩化物を式９燐イリドとの反応に於いてさらに
精製することなく直接使用できる。
EMI又はCGIMが−CF2CF3を表わす式２の化合物を製造
することは、反応経路Ｂに概略が示され、ここでR1とR2
は前に定義した通りであり、Pgはアミノ保護基、例えば
カルバメート好ましくはベンジルオキシカルボニル（Cb
z）基である。
することは、反応経路Ｂに概略が示され、ここでR1とR2
は前に定義した通りであり、Pgはアミノ保護基、例えば
カルバメート好ましくはベンジルオキシカルボニル（Cb
z）基である。
式３の化合物は類似の方法で製造できる。
特定して言うと本発明の化合物は式15a又は15bの何れ
かのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを還元してそれぞ
れ式14a及び14bのアルデヒドをつくることによって製造
される。出願人は最初の出発材料として式15aの化合物
を使用することが好ましいと考える。還元は任意の一般
的に知られた当業者に容易に実施できる方法、例えば水
素化リチウムアルミニウム（LAH）の使用によって行な
うことができる。この還元は非反応性溶媒例えばエーテ
ル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン（THF）中の式15a
又は15bの化合物の冷却された典型的には約０℃の溶液
に過剰のLAHを加えることによって都合よく実施でき
る。反応が実質的に完了した後に、典型的には約30分
後、反応混合物を例えば10％硫酸水素カリウムそして次
に水を加えることによって停止させる。生成物は次に例
えば酢酸エチル等の溶媒で水性混合物を抽出し、乾燥し
そして溶媒を除去することによって単離できる。粗生成
物は例えば55％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ
ゲルカラム等のカラムクロマトグラフィ又は再結晶化に
よって精製できる。
かのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを還元してそれぞ
れ式14a及び14bのアルデヒドをつくることによって製造
される。出願人は最初の出発材料として式15aの化合物
を使用することが好ましいと考える。還元は任意の一般
的に知られた当業者に容易に実施できる方法、例えば水
素化リチウムアルミニウム（LAH）の使用によって行な
うことができる。この還元は非反応性溶媒例えばエーテ
ル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン（THF）中の式15a
又は15bの化合物の冷却された典型的には約０℃の溶液
に過剰のLAHを加えることによって都合よく実施でき
る。反応が実質的に完了した後に、典型的には約30分
後、反応混合物を例えば10％硫酸水素カリウムそして次
に水を加えることによって停止させる。生成物は次に例
えば酢酸エチル等の溶媒で水性混合物を抽出し、乾燥し
そして溶媒を除去することによって単離できる。粗生成
物は例えば55％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ
ゲルカラム等のカラムクロマトグラフィ又は再結晶化に
よって精製できる。
式14a及び14bのアルデヒドは次に、ペンタフルオロエ
チル陰イオン例えばペンタフルオロエチル陰イオンのリ
チウム塩と反応させられ、それぞれ式13a又は13bのアル
コールを与える。この縮合はP.G.ガスマン及びニール
J.オレイリー、J.Org.Chem.1987,52,2481−2490によっ
て記載される修正された手順によって当業者により都合
よく実施できる。この手順に於いてペルフルオロエチル
陰イオンはメチルリチウム／臭化リチウム複合体をジエ
チルエーテル等の非反応性溶媒中のアルデヒド及びペン
タフルオロエチルアイオダイドの溶液に加えることによ
ってその場で発生される。冷却された（−78℃〜０℃）
反応混合物を約30分間〜約１時間、又は反応が実質的に
完了するまで撹拌し、次に混合物を希塩酸の過剰に注ぐ
ことによって停止する。生成物は例えばジエチルエーテ
ルでの抽出及びその後の溶媒除去によって単離される。
粗生成物は例えばシリカゲル上のクロマトグラフィで精
製される。
チル陰イオン例えばペンタフルオロエチル陰イオンのリ
チウム塩と反応させられ、それぞれ式13a又は13bのアル
コールを与える。この縮合はP.G.ガスマン及びニール
J.オレイリー、J.Org.Chem.1987,52,2481−2490によっ
て記載される修正された手順によって当業者により都合
よく実施できる。この手順に於いてペルフルオロエチル
陰イオンはメチルリチウム／臭化リチウム複合体をジエ
チルエーテル等の非反応性溶媒中のアルデヒド及びペン
タフルオロエチルアイオダイドの溶液に加えることによ
ってその場で発生される。冷却された（−78℃〜０℃）
反応混合物を約30分間〜約１時間、又は反応が実質的に
完了するまで撹拌し、次に混合物を希塩酸の過剰に注ぐ
ことによって停止する。生成物は例えばジエチルエーテ
ルでの抽出及びその後の溶媒除去によって単離される。
粗生成物は例えばシリカゲル上のクロマトグラフィで精
製される。
式13a又は13bのアルコールを次に酸化し、式12のアミ
ノ保護ペンタフルオロエチルケトン類又は式２の所望生
成物をそれぞれ与える。酸化は良く知られたスエルン酸
化手順によって、又はピリジニウムジクロメートを使用
する修正されたジョーンズ酸化で、又は無水クロム酸−
ピリジニウム錯体で、又はデス−マーチンペリオジナ
ン、1,1,1−トリス（アセチロキシ）−1,1−ジヒドロ−
1,2−ベンゾヨウドキソール−３（1H）−オンで実施で
きる。勿論ａアミノ酸構成ブロックの残基上にどんな保
護基が存在しても、そのような保護基は酸化の後除去で
きる。結合手順はこの分野で良く知られた標準手順にし
たがって実施される。
ノ保護ペンタフルオロエチルケトン類又は式２の所望生
成物をそれぞれ与える。酸化は良く知られたスエルン酸
化手順によって、又はピリジニウムジクロメートを使用
する修正されたジョーンズ酸化で、又は無水クロム酸−
ピリジニウム錯体で、又はデス−マーチンペリオジナ
ン、1,1,1−トリス（アセチロキシ）−1,1−ジヒドロ−
1,2−ベンゾヨウドキソール−３（1H）−オンで実施で
きる。勿論ａアミノ酸構成ブロックの残基上にどんな保
護基が存在しても、そのような保護基は酸化の後除去で
きる。結合手順はこの分野で良く知られた標準手順にし
たがって実施される。
一般にスエルン酸化は約２〜10当量のジメチルスルホ
キシド（DMSO）を約１〜６当量の無水トリフルオロ酢酸
［（CF3CO）2O］又は塩化オキザリル［（COCl2）］と反
応させることによって実施され、上記反応体は不活性溶
媒、例えば塩化メチレン（CH2Cl2）中に溶解され、上記
反応は不活性雰囲気（例えば窒素又は同等に機能するガ
ス）下で無水条件下で約−80℃から−50℃の温度で行な
われて、その場でスルホニウムアダクトを生成し、これ
に約１当量の式13a又は13bの適当なアルコールが加えら
れる。好ましくはこれらのアルコールは不活性溶媒例え
ばCH2Cl2又は最少量のDMSO中に溶解され、反応混合物を
約−50℃に（約10〜20分）温め、次に反応を約３〜10当
量の第三級アミン例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン等を加えることによって完了される。
キシド（DMSO）を約１〜６当量の無水トリフルオロ酢酸
［（CF3CO）2O］又は塩化オキザリル［（COCl2）］と反
応させることによって実施され、上記反応体は不活性溶
媒、例えば塩化メチレン（CH2Cl2）中に溶解され、上記
反応は不活性雰囲気（例えば窒素又は同等に機能するガ
ス）下で無水条件下で約−80℃から−50℃の温度で行な
われて、その場でスルホニウムアダクトを生成し、これ
に約１当量の式13a又は13bの適当なアルコールが加えら
れる。好ましくはこれらのアルコールは不活性溶媒例え
ばCH2Cl2又は最少量のDMSO中に溶解され、反応混合物を
約−50℃に（約10〜20分）温め、次に反応を約３〜10当
量の第三級アミン例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン等を加えることによって完了される。
一般に修正されたジョーンズ酸化手順は式13a又は13b
のアルコールをピリジニウムジクロメートとこれらの反
応体をウォータートラップ分子篩粉末（例えば粉末化３
オングストローム分子篩）中で接触させることによって
反応させることによって都合よく実施でき、ここで上記
の接触は氷酢酸の存在下で約０℃から50℃、好ましくは
室温で行なわれ、続いて単離され、次に任意付加的にア
ミノ保護基が除去されてもよい。
のアルコールをピリジニウムジクロメートとこれらの反
応体をウォータートラップ分子篩粉末（例えば粉末化３
オングストローム分子篩）中で接触させることによって
反応させることによって都合よく実施でき、ここで上記
の接触は氷酢酸の存在下で約０℃から50℃、好ましくは
室温で行なわれ、続いて単離され、次に任意付加的にア
ミノ保護基が除去されてもよい。
別の方法として、１〜５当量の無水クロム酸−ピリジ
ン錯体（即ちその場で製造されるサレット試薬、フィー
ザーアンドフィーザーの「Reagents for Organic Synth
esis」第１巻、145頁及びサレット等、J.A.C.S.25,422,
（1953）を参照）を、０℃〜50℃の無水条件下で不活性
雰囲気中で不活性溶媒（例えばCH2Cl2）中でその場で製
造し、この錯体に式13a又は13bのアルコールの１当量を
加えて反応体を約１〜15時間相互作用させ、続いて単離
し、任意付加的にアミン保護基を除去することもあり得
る。
ン錯体（即ちその場で製造されるサレット試薬、フィー
ザーアンドフィーザーの「Reagents for Organic Synth
esis」第１巻、145頁及びサレット等、J.A.C.S.25,422,
（1953）を参照）を、０℃〜50℃の無水条件下で不活性
雰囲気中で不活性溶媒（例えばCH2Cl2）中でその場で製
造し、この錯体に式13a又は13bのアルコールの１当量を
加えて反応体を約１〜15時間相互作用させ、続いて単離
し、任意付加的にアミン保護基を除去することもあり得
る。
式13a又は13bのアルコールを式１又は５の所望のケト
ンに変換する別の方法は、デス−マーチンペリオジナン
（デス及びマーチン、J.Org.Chem.,48,4155,（1983）を
参照）を使用する酸化反応である。この酸化は式13a又
は13bの適当なアルコールの約１当量を１〜５当量のペ
リオジナン（好ましくは1.5当量）と接触させるが、こ
の試薬を不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中で不活性
雰囲気（好ましくは窒素）下で無水条件下で０℃〜50℃
（好ましくは室温）の懸濁液とし、そして反応体を約１
〜48時間相互作用させる。アミン保護基を任意付加的に
脱保護することがケトンが単離された後に所望により行
ない得る。
ンに変換する別の方法は、デス−マーチンペリオジナン
（デス及びマーチン、J.Org.Chem.,48,4155,（1983）を
参照）を使用する酸化反応である。この酸化は式13a又
は13bの適当なアルコールの約１当量を１〜５当量のペ
リオジナン（好ましくは1.5当量）と接触させるが、こ
の試薬を不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中で不活性
雰囲気（好ましくは窒素）下で無水条件下で０℃〜50℃
（好ましくは室温）の懸濁液とし、そして反応体を約１
〜48時間相互作用させる。アミン保護基を任意付加的に
脱保護することがケトンが単離された後に所望により行
ない得る。
本発明の化合物を製造する１つの方式に於いて、式の
化合物はまずアミノ保護されたペルフルオロエチルアル
コール式13aを最終酸化前に式13bの対応する化合物に変
換することによって造られる。式13aのアミノ保護され
たペルフルオロエチルアルコールはまず所望により脱保
護され、次にP4−P3−P2−によって表わされる任意のア
ミノ酸又はペプチド鎖を標準のα−アミノ酸又はペプチ
ドカップリング手順を使用して加えることができる。P4
−P3−P2−基が１よりも多いアミノ酸で成立っている場
合には、全体のペプチド鎖も脱保護された式13aの化合
物に加えることも出来、又はアミノ酸は順次脱保護され
た式13a化合物に結合することもできる。別の方法とし
て、これらの２つのカップリング方法の組合せを使用で
きる。同様の方法で式12の化合物は所望の式２の化合物
に変換できる。
化合物はまずアミノ保護されたペルフルオロエチルアル
コール式13aを最終酸化前に式13bの対応する化合物に変
換することによって造られる。式13aのアミノ保護され
たペルフルオロエチルアルコールはまず所望により脱保
護され、次にP4−P3−P2−によって表わされる任意のア
ミノ酸又はペプチド鎖を標準のα−アミノ酸又はペプチ
ドカップリング手順を使用して加えることができる。P4
−P3−P2−基が１よりも多いアミノ酸で成立っている場
合には、全体のペプチド鎖も脱保護された式13aの化合
物に加えることも出来、又はアミノ酸は順次脱保護され
た式13a化合物に結合することもできる。別の方法とし
て、これらの２つのカップリング方法の組合せを使用で
きる。同様の方法で式12の化合物は所望の式２の化合物
に変換できる。
個々のアミノ酸又はペプチドを脱保護された式13a又
は12化合物にカップリングするに際し適当な側鎖保護基
が用いられる。これらの側鎖官能基に対する適当な保護
基の選択と使用は当業者の能力の範囲内であり、保護さ
れるべきアミノ酸及びペプチド中の他の保護されたアミ
ノ酸残基の存在に依存する。そのような側鎖保護基の選
択は合成の脱保護及びカップリング段階の間に除去され
てはならないという点で臨界的である。例えばBocがα
−アミノ保護基として使用されるときは次の側鎖保護基
が適している。ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分
をLys及びArg等のアミノ酸のアミン側鎖を保護するのに
使用でき、ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメチル、
ベンジル（Bzl）又はｔ−ブチルスルホニル部分をシス
テイン、ホモシステイン、ペニシラミンなどのアミノ
酸、又はその誘導体のスルフィド含有側鎖を保護するの
に使用でき、ベンジル（Bzl）又はシクロヘキシルエス
テル部分はAsp又はGlu等のアミノ酸のカルボン酸側鎖を
保護するのに使用出来、ベンジル（Bzl）エーテルをSer
及びThr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護する
のに使用できる、そして２−ブロモカルボベンゾキシ
（2Br−Ｚ）部分をTyr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側
鎖を保護するのに使用できる。これらの側鎖保護基はこ
の分野で良く知られた標準の実施方法及び手順に従って
加え、そして除去できる。これらの側鎖保護基を無水弗
化水素中のアニソールの溶液（1:10）で脱保護するのが
好ましい。典型的には側鎖保護基の脱保護はペプチド鎖
合成が完了した後に実施されるが、これらの基は別の方
法として他の任意の他の適当な時点で除去できる。固相
合成法が用いられるときにはペプチドが樹脂から解裂さ
れると同時にこれらの側鎖を脱保護するのが好ましい。
は12化合物にカップリングするに際し適当な側鎖保護基
が用いられる。これらの側鎖官能基に対する適当な保護
基の選択と使用は当業者の能力の範囲内であり、保護さ
れるべきアミノ酸及びペプチド中の他の保護されたアミ
ノ酸残基の存在に依存する。そのような側鎖保護基の選
択は合成の脱保護及びカップリング段階の間に除去され
てはならないという点で臨界的である。例えばBocがα
−アミノ保護基として使用されるときは次の側鎖保護基
が適している。ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分
をLys及びArg等のアミノ酸のアミン側鎖を保護するのに
使用でき、ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメチル、
ベンジル（Bzl）又はｔ−ブチルスルホニル部分をシス
テイン、ホモシステイン、ペニシラミンなどのアミノ
酸、又はその誘導体のスルフィド含有側鎖を保護するの
に使用でき、ベンジル（Bzl）又はシクロヘキシルエス
テル部分はAsp又はGlu等のアミノ酸のカルボン酸側鎖を
保護するのに使用出来、ベンジル（Bzl）エーテルをSer
及びThr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護する
のに使用できる、そして２−ブロモカルボベンゾキシ
（2Br−Ｚ）部分をTyr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側
鎖を保護するのに使用できる。これらの側鎖保護基はこ
の分野で良く知られた標準の実施方法及び手順に従って
加え、そして除去できる。これらの側鎖保護基を無水弗
化水素中のアニソールの溶液（1:10）で脱保護するのが
好ましい。典型的には側鎖保護基の脱保護はペプチド鎖
合成が完了した後に実施されるが、これらの基は別の方
法として他の任意の他の適当な時点で除去できる。固相
合成法が用いられるときにはペプチドが樹脂から解裂さ
れると同時にこれらの側鎖を脱保護するのが好ましい。
本発明の化合物を製造する好ましい方法に於いて、式
15a及び15bの化合物が式14aと14bにそれぞれ変換された
と同じ方法でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドをペルフ
ルオロエチル陰イオンのリチウム塩と縮合させることに
よって式15a及び15bの化合物はそれぞれ式12又は２の化
合物に直接変換できる。
15a及び15bの化合物が式14aと14bにそれぞれ変換された
と同じ方法でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドをペルフ
ルオロエチル陰イオンのリチウム塩と縮合させることに
よって式15a及び15bの化合物はそれぞれ式12又は２の化
合物に直接変換できる。
化合物は次に標準技術で単離及び精製される。所望の
アミノ酸、それらの誘導体及び異性体は商業的に得られ
るか又はこの分野で良く知られた標準実施方法及び手順
に従って合成できる。
アミノ酸、それらの誘導体及び異性体は商業的に得られ
るか又はこの分野で良く知られた標準実施方法及び手順
に従って合成できる。
式15a及び5bのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドは通
常の方法でPgがアミノ保護基例えばカルバメート、好ま
しくはベンジロキシカルボニル（Cbz）基であり、R1とR
2が式１について定義した通りである式16aと16bの対応
するα−アミノ酸からつくられる（例えばJ.A.フエーレ
ンツ及びB.カストロ,Synthesis,676−78（1983）を参
照） イソブチルクロロホルメートを、Ｎ−メチルモルホリ
ン又は別の立体的に障害を受けた非親核第三級アミン及
びα−アミノ酸化合物の塩化メチレン等の非反応性溶媒
中の冷却（即ち−60℃から約０℃）混合物に加える。約
５分〜約１時間後、典型的には15〜20分後、N,O−ジメ
チルヒドロキシルアミンHClを加え、混合物を約30分か
ら約６時間まで撹拌し、次に反応混合物を室温に温め
る。反応が実質的に完了した時に、典型的には約１〜10
時間後、混合物を水中に注ぎ水相を例えば酢酸エチルで
抽出する。所望化合物を次に溶媒蒸発によって単離し、
そして粗精製を例えば酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで達成でき
る。精製は例えば塩化メチレンで溶離するシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィによって達成できる。
常の方法でPgがアミノ保護基例えばカルバメート、好ま
しくはベンジロキシカルボニル（Cbz）基であり、R1とR
2が式１について定義した通りである式16aと16bの対応
するα−アミノ酸からつくられる（例えばJ.A.フエーレ
ンツ及びB.カストロ,Synthesis,676−78（1983）を参
照） イソブチルクロロホルメートを、Ｎ−メチルモルホリ
ン又は別の立体的に障害を受けた非親核第三級アミン及
びα−アミノ酸化合物の塩化メチレン等の非反応性溶媒
中の冷却（即ち−60℃から約０℃）混合物に加える。約
５分〜約１時間後、典型的には15〜20分後、N,O−ジメ
チルヒドロキシルアミンHClを加え、混合物を約30分か
ら約６時間まで撹拌し、次に反応混合物を室温に温め
る。反応が実質的に完了した時に、典型的には約１〜10
時間後、混合物を水中に注ぎ水相を例えば酢酸エチルで
抽出する。所望化合物を次に溶媒蒸発によって単離し、
そして粗精製を例えば酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで達成でき
る。精製は例えば塩化メチレンで溶離するシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィによって達成できる。
L1とL2が両方ともカルボニル基を表わす式（１）の化
合物、L1とL2が両方ともスルホニル基を表わすか又はL2
がカルボニル基そしてL1がスルホニル基を表わす式
（１）の化合物は当業者によく知られ認められた技術と
手順で製造できる。これらの式（１）の化合物を製造す
る一般合成手順を反応経路Ｃに述べる。反応経路Ｃで全
ての置換基は別に示さない限り前に定義した通りであ
る。
合物、L1とL2が両方ともスルホニル基を表わすか又はL2
がカルボニル基そしてL1がスルホニル基を表わす式
（１）の化合物は当業者によく知られ認められた技術と
手順で製造できる。これらの式（１）の化合物を製造す
る一般合成手順を反応経路Ｃに述べる。反応経路Ｃで全
ての置換基は別に示さない限り前に定義した通りであ
る。
反応経路ＣはL1とL2が両方ともカルボニル基、L1とL2
が両方ともスルホニル基、又はL2がカルボニル基、L1が
スルホニル基を表わす式（１）の化合物を製造する一般
合成手順を提供する。
が両方ともスルホニル基、又はL2がカルボニル基、L1が
スルホニル基を表わす式（１）の化合物を製造する一般
合成手順を提供する。
段階ａに於いて、式（２）の適当なエラスターゼ阻害
剤ペプチド断片が構造式（17）によって記載される適当
なＬの誘導体と結合され、構造式（18）の対応するＬ−
エラスターゼ阻害剤ペプチド断片をこの分野で良く知ら
れた技術によって与える。
剤ペプチド断片が構造式（17）によって記載される適当
なＬの誘導体と結合され、構造式（18）の対応するＬ−
エラスターゼ阻害剤ペプチド断片をこの分野で良く知ら
れた技術によって与える。
式（１）の化合物がL1とL2がカルボニル基を両方とも
表わすものであるときは、構造式（17）によって記載さ
れるＬの適当な誘導体はL2カルボニル基がｔ−ブチルオ
キシカルボキシ保護カルボン酸であり、L1カルボニル基
が保護されないカルボン酸を表わすものである。
表わすものであるときは、構造式（17）によって記載さ
れるＬの適当な誘導体はL2カルボニル基がｔ−ブチルオ
キシカルボキシ保護カルボン酸であり、L1カルボニル基
が保護されないカルボン酸を表わすものである。
式（１）の化合物がL1とL2が両方ともスルホニル基を
表わすものであるときは、構造式（17）によって記載さ
れる適当なＬの誘導体はL1スルホニル基が塩化スルホニ
ルを表わし、L2スルホニル基が保護されていないスルホ
ン酸を表わすものである。
表わすものであるときは、構造式（17）によって記載さ
れる適当なＬの誘導体はL1スルホニル基が塩化スルホニ
ルを表わし、L2スルホニル基が保護されていないスルホ
ン酸を表わすものである。
式（１）の化合物がL2がカルボニル基を表わし、L1が
スルホニル基を表わすものであるときは、構造式（17）
によって記載されるＬの適当な誘導体はL2カルボニル基
がｔ−ブチルオキシカルボニル保護カルボン酸を表わ
し、L1スルホニル基が塩化スルホニル基を表わすもので
ある。
スルホニル基を表わすものであるときは、構造式（17）
によって記載されるＬの適当な誘導体はL2カルボニル基
がｔ−ブチルオキシカルボニル保護カルボン酸を表わ
し、L1スルホニル基が塩化スルホニル基を表わすもので
ある。
段階ｂに於いて、構造式（18）の適当なＬ−エラスタ
ーゼ阻害ペプチド断片は式（３）の適当なカテプシンＧ
阻害ペプチド断片と結合され、この分野で良く知られた
技術によって式（１）の対応化合物を与える。
ーゼ阻害ペプチド断片は式（３）の適当なカテプシンＧ
阻害ペプチド断片と結合され、この分野で良く知られた
技術によって式（１）の対応化合物を与える。
構造式（18）の適当なＬ−エラスターゼ阻害ペプチド
断片がL2カルボニル基がｔ−ブチルオキシカルボニル保
護カルボン酸を表すものであるときは、そのｔ−ブチル
オキシカルボニル保護カルボン酸はまず段階ｂのカップ
リング反応に先立ってこの分野で良く知られた技術によ
ってまず加水分解されなければならない。
断片がL2カルボニル基がｔ−ブチルオキシカルボニル保
護カルボン酸を表すものであるときは、そのｔ−ブチル
オキシカルボニル保護カルボン酸はまず段階ｂのカップ
リング反応に先立ってこの分野で良く知られた技術によ
ってまず加水分解されなければならない。
反応経路Ｃで使用する出発物質は当業者に容易に入手
できる。
できる。
L1がカルボニル基を表わしL2がスルホニル基を表わす
式（１）の化合物は、当業者によく知られ認められた技
術と手順によって製造できる。式（１）のこららの化合
物を製造する一般合成経路は反応経路Ｄに述べられてい
る。反応経路Ｄに於いて全ての置換基は他に示されない
限り前に定義した通りである。
式（１）の化合物は、当業者によく知られ認められた技
術と手順によって製造できる。式（１）のこららの化合
物を製造する一般合成経路は反応経路Ｄに述べられてい
る。反応経路Ｄに於いて全ての置換基は他に示されない
限り前に定義した通りである。
反応経路Ｄは、L1がカルボニル基を表わしL2がスルホ
ニル基を表わす式（１）の化合物を製造する一般合成手
順を提供する。
ニル基を表わす式（１）の化合物を製造する一般合成手
順を提供する。
段階ａに於いて、式（３）の適当なカテプシンＧ阻害
剤ペプチド断片は構造式（19）によって記載される適当
なＬの誘導体と結合され、この分野で良く知られた技術
によって構造式（20）の対応するカテプシンＧ阻害剤ペ
プチド断片を与える。
剤ペプチド断片は構造式（19）によって記載される適当
なＬの誘導体と結合され、この分野で良く知られた技術
によって構造式（20）の対応するカテプシンＧ阻害剤ペ
プチド断片を与える。
構造式（19）によって記載されるＬの適当な誘導体は
L1カルボニル基がｔ−ブチルオキシカルボキシ保護カル
ボン酸を表わし、L2カルボニル基がスルホニルクロライ
ド基を表わすものである。
L1カルボニル基がｔ−ブチルオキシカルボキシ保護カル
ボン酸を表わし、L2カルボニル基がスルホニルクロライ
ド基を表わすものである。
段階ｂに於いて、構造式（20）の適当なカテプシンＧ
阻害ペプチド阻害ペプチド断片は式（２）の適当なエラ
スターゼ阻害ペプチド断片と結合され、この分野で良く
知られた技術によって対応する式（１）の対応化合物を
与える。
阻害ペプチド阻害ペプチド断片は式（２）の適当なエラ
スターゼ阻害ペプチド断片と結合され、この分野で良く
知られた技術によって対応する式（１）の対応化合物を
与える。
構造式（20）の適当なカテプシンＧ阻害ペプチド阻害
ペプチド断片のL1上のｔ−ブチルオキシカルボニル保護
カルボン酸官能基は段階ｂのカップリング反応に先立っ
てこの分野で良く知られた技術によってまず加水分解さ
れなければならない。
ペプチド断片のL1上のｔ−ブチルオキシカルボニル保護
カルボン酸官能基は段階ｂのカップリング反応に先立っ
てこの分野で良く知られた技術によってまず加水分解さ
れなければならない。
反応経路Ｄで使用する出発物質は当業者に容易に入手
できる。
できる。
次の特定の実施例は本発明の製造を説明するために与
えられるが、化合物の範囲は式Ｉによって包含される化
合物の範囲に限定されることを意味しない。
えられるが、化合物の範囲は式Ｉによって包含される化
合物の範囲に限定されることを意味しない。
実施例１
［CF3］Phe−Pro−Val−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Val−Pro−Val［CF2CF3］−−SEQ ID No:6 Boc−Val［CF2CF3］の製造 エチルエーテル（50ml）中にBoc−Valジメチルヒドロ
キシルアミン（1.0g、3.8mmol）を溶解し、−78℃に冷
却する。ヨウ化ペンタフルオロエチル（3g、12.2mmol）
を加え、続いてメチルリチウム・臭化リチウム錯体（1.
5M溶液、6ml）を加える。ヨウ化ペンタフルオロエチル
の添加（3g、12.2mmol）、続いてメチルリチウム・臭化
リチウム錯体（1.5M溶液、6ml）の添加を３回繰返す。
−78℃で15分間攪拌し、次に室温に温める。水に注ぎそ
して有機層を分離する。水相をエチルエーテル（３×15
0ml）で抽出し、有機相を一緒にし、Na2SO4で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフ
ィ（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物
を与える。
（Ｏ）−Val−Pro−Val［CF2CF3］−−SEQ ID No:6 Boc−Val［CF2CF3］の製造 エチルエーテル（50ml）中にBoc−Valジメチルヒドロ
キシルアミン（1.0g、3.8mmol）を溶解し、−78℃に冷
却する。ヨウ化ペンタフルオロエチル（3g、12.2mmol）
を加え、続いてメチルリチウム・臭化リチウム錯体（1.
5M溶液、6ml）を加える。ヨウ化ペンタフルオロエチル
の添加（3g、12.2mmol）、続いてメチルリチウム・臭化
リチウム錯体（1.5M溶液、6ml）の添加を３回繰返す。
−78℃で15分間攪拌し、次に室温に温める。水に注ぎそ
して有機層を分離する。水相をエチルエーテル（３×15
0ml）で抽出し、有機相を一緒にし、Na2SO4で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフ
ィ（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物
を与える。
Val［CF2CF3］・塩酸塩の製造
酢酸エチル（50ml）中にBoc−Val［CF2CF3］（350m
g、1.1mmol）を溶解し０℃に冷却する。塩化水素ガスで
５分間処理し、30分間攪拌する。溶媒を真空で除去し、
表題化合物を与える。
g、1.1mmol）を溶解し０℃に冷却する。塩化水素ガスで
５分間処理し、30分間攪拌する。溶媒を真空で除去し、
表題化合物を与える。
Boc−Val−Pro−Val［CF2CF3］の製造
塩化メチレン（4ml）中にBoc−Val−Pro（314mg、1.0
mmol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（252mg、2.5mm
ol）を加える。−22℃に冷却し、イソブチルクロロホル
メート（136mg、1.0mmol）を加える。20分間攪拌し、Va
l［CF2CF3］・塩酸塩（1.1mmol）に加える。１時間−22
℃で攪拌し、室温に温め３時間攪拌する。シリカゲルク
ロマトグラフィ（40％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
し、表題化合物（405mg）を与える。
mmol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（252mg、2.5mm
ol）を加える。−22℃に冷却し、イソブチルクロロホル
メート（136mg、1.0mmol）を加える。20分間攪拌し、Va
l［CF2CF3］・塩酸塩（1.1mmol）に加える。１時間−22
℃で攪拌し、室温に温め３時間攪拌する。シリカゲルク
ロマトグラフィ（40％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
し、表題化合物（405mg）を与える。
Val−Pro−Val［CF2CF3］・塩酸塩の製造
酢酸エチル（50ml）中にBoc−Val−Pro−Val［CF2C
F3］（385mg、0.74mmol）を溶解し０℃に冷却する。塩
化水素ガスで５分間処理し、30分攪拌する。真空で溶媒
を蒸発し、表題化合物（334mg）を得る。
F3］（385mg、0.74mmol）を溶解し０℃に冷却する。塩
化水素ガスで５分間処理し、30分攪拌する。真空で溶媒
を蒸発し、表題化合物（334mg）を得る。
Boc−Val−Pro−Phe［OH］［CF3］の製造
２−フェニル−Δ２−オキサゾリン−４−フェニルメ
チル−５−オン（Synthesis,＃3,191−3,（1982））（3
00g）及び無水トリフルオロ酢酸（700g）を混合する。
還流で３時間加熱し、室温で一夜攪拌する。真空で溶媒
を蒸発させ、修酸（400g）を加える。攪拌し追加の修酸
（50g）を加える。CO2の発生が終るまで加熱し、固体が
形成する。室温に冷却し、1:3水／酢酸エチル混合物（1
2L）中に溶解する。有機層を分離し、塩基性まで飽和炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、次に水で洗浄する。MgSO4
で乾燥し濾過し、沸騰で濃縮し、2.5L容量にする。室温
に冷却し、ヘキサン（1L）を加える。沈殿固体を濾過
し、風乾し、1,1,1−トリフルオロ−２−オン−３−ベ
ンゾイルアミノ−４−フェニルブタン（187.6g）を与え
る。
チル−５−オン（Synthesis,＃3,191−3,（1982））（3
00g）及び無水トリフルオロ酢酸（700g）を混合する。
還流で３時間加熱し、室温で一夜攪拌する。真空で溶媒
を蒸発させ、修酸（400g）を加える。攪拌し追加の修酸
（50g）を加える。CO2の発生が終るまで加熱し、固体が
形成する。室温に冷却し、1:3水／酢酸エチル混合物（1
2L）中に溶解する。有機層を分離し、塩基性まで飽和炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、次に水で洗浄する。MgSO4
で乾燥し濾過し、沸騰で濃縮し、2.5L容量にする。室温
に冷却し、ヘキサン（1L）を加える。沈殿固体を濾過
し、風乾し、1,1,1−トリフルオロ−２−オン−３−ベ
ンゾイルアミノ−４−フェニルブタン（187.6g）を与え
る。
エタノール（1L）中に1,1,1−トリフルオロ−２−オ
ン−３−ベンゾイルアミノ−４−フェニルブタン（187.
6g）を溶解し、氷浴中で冷却する。少量ずつ水素化ホウ
素ナトリウム（11g）を15分かけて加える。氷浴を除去
し、室温で1.5時間攪拌する。氷浴を除き注意深く10％
塩酸（250ml）で処理する。酢酸エチル（4L）を加えて
溶解し、次に水（500ml）を加える。有機層を分離し、
食塩水（４×300ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥する。濾過
し、真空で溶媒を蒸発させる。ヘキサンを加え濾過して
白色固体として1,1,1−トリフルオロ−３−ベンゾイル
アミノ−４−フェニル−２−ブタノールを得る（145.2
g）。
ン−３−ベンゾイルアミノ−４−フェニルブタン（187.
6g）を溶解し、氷浴中で冷却する。少量ずつ水素化ホウ
素ナトリウム（11g）を15分かけて加える。氷浴を除去
し、室温で1.5時間攪拌する。氷浴を除き注意深く10％
塩酸（250ml）で処理する。酢酸エチル（4L）を加えて
溶解し、次に水（500ml）を加える。有機層を分離し、
食塩水（４×300ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥する。濾過
し、真空で溶媒を蒸発させる。ヘキサンを加え濾過して
白色固体として1,1,1−トリフルオロ−３−ベンゾイル
アミノ−４−フェニル−２−ブタノールを得る（145.2
g）。
1,1,1−トリフルオロ−３−ベンゾイルアミノ−４−
フェニル−２−ブタノール（145.2g）、濃塩酸（1.4
L）、水（700ml）及びエタノール（1L）を混合する。24
時間還流に加熱し、次に追加の濃塩酸（400ml）及びエ
タノール（1.2L）を加える。さらに24時間攪拌する。真
空でエタノールを蒸発させ濾過する。濾液を室温に冷却
し、炭酸水素ナトリウムで処理し、次に50％水酸化ナト
リウムで氷浴中で冷却しながら処理する。pH10が得られ
たときに固体を濾去し、［CF3］［OH］−phe（58.2g）
を得る。
フェニル−２−ブタノール（145.2g）、濃塩酸（1.4
L）、水（700ml）及びエタノール（1L）を混合する。24
時間還流に加熱し、次に追加の濃塩酸（400ml）及びエ
タノール（1.2L）を加える。さらに24時間攪拌する。真
空でエタノールを蒸発させ濾過する。濾液を室温に冷却
し、炭酸水素ナトリウムで処理し、次に50％水酸化ナト
リウムで氷浴中で冷却しながら処理する。pH10が得られ
たときに固体を濾去し、［CF3］［OH］−phe（58.2g）
を得る。
塩化メチレン（25ml）中にBoc−Val−Pro（3.3g、10.
5mmol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（2.12g、21mm
ol）を加える。−22℃に冷却し、イソブチルクロロホル
メート（1.43g、10.5mmol）を加える。−22℃で25分間
攪拌し、次に［CF3］［OH］−phe（2.5g、11.5mmol）を
加える。−22℃で３時間攪拌し、室温に温め一夜攪拌す
る。水（100ml）中に注ぎ、エチルエーテル（３×150m
l）中に抽出する。一緒にした有機層を希塩酸で洗浄
し、次に飽和炭酸ナトリウムで洗浄する。Na2SO4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラ
フィ（40％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合
物（5.27g）を得る。
5mmol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（2.12g、21mm
ol）を加える。−22℃に冷却し、イソブチルクロロホル
メート（1.43g、10.5mmol）を加える。−22℃で25分間
攪拌し、次に［CF3］［OH］−phe（2.5g、11.5mmol）を
加える。−22℃で３時間攪拌し、室温に温め一夜攪拌す
る。水（100ml）中に注ぎ、エチルエーテル（３×150m
l）中に抽出する。一緒にした有機層を希塩酸で洗浄
し、次に飽和炭酸ナトリウムで洗浄する。Na2SO4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラ
フィ（40％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合
物（5.27g）を得る。
Boc−Val−Pro−Phe［CF3］の製造
塩化メチレン（25ml）中にBoc−Val−Pro−Phe［OH］
［CF3］（0.79g、1.54mmol）を溶解し、デスマーチン試
薬（2.5g）を加える。室温で一夜攪拌し、次に炭酸水素
ナトリウム（1.0g）及び重亜硫酸ナトリウム（1.7g）を
含有する水（50ml）中に注ぐ。エチルエーテル（３×10
0ml）で抽出し、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発
させシリカゲルクロマトグラフィ（40％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製し、表題化合物（755mg）を得る。
［CF3］（0.79g、1.54mmol）を溶解し、デスマーチン試
薬（2.5g）を加える。室温で一夜攪拌し、次に炭酸水素
ナトリウム（1.0g）及び重亜硫酸ナトリウム（1.7g）を
含有する水（50ml）中に注ぐ。エチルエーテル（３×10
0ml）で抽出し、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発
させシリカゲルクロマトグラフィ（40％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製し、表題化合物（755mg）を得る。
Val−Pro−Phe［CF3］・塩酸塩の製造
酢酸エチル（100ml）中にBoc−Val−Pro−Phe［CF3］
を溶解し０℃に冷却する。塩化水素ガスで５分間処理
し、０℃で30分間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させて表
題化合物（840mg）を得る。
を溶解し０℃に冷却する。塩化水素ガスで５分間処理
し、０℃で30分間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させて表
題化合物（840mg）を得る。
Boc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Val−Pro−Phe［CF3］の
製造 塩化メチレン（4ml）及びＮ−メチルモルホリン（0.1
8ml、1.67mmol）中にBoc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）OH（37
0mg、1.67mmol）を溶解する。−20℃に冷却し、イソブ
チルクロロホルメート（0.227g、1.76mmol）を加え、45
分間攪拌する。塩化メチレン（2ml）を加え、Ｎ−メチ
ルモルホリン（0.18ml）及びVal−Pro−Phe［CF3］・塩
酸塩（0.75g、1.67mmol）を加える。−20℃で２時間攪
拌し、室温に温めさらに３時間攪拌する。塩化メチレン
（10ml）及び水（20ml）の混合物に注ぐ。有機相を分離
し、水相を塩化メチレン（２×20ml）で抽出する。有機
相を一緒にし、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物
（575mg）を得る。
製造 塩化メチレン（4ml）及びＮ−メチルモルホリン（0.1
8ml、1.67mmol）中にBoc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）OH（37
0mg、1.67mmol）を溶解する。−20℃に冷却し、イソブ
チルクロロホルメート（0.227g、1.76mmol）を加え、45
分間攪拌する。塩化メチレン（2ml）を加え、Ｎ−メチ
ルモルホリン（0.18ml）及びVal−Pro−Phe［CF3］・塩
酸塩（0.75g、1.67mmol）を加える。−20℃で２時間攪
拌し、室温に温めさらに３時間攪拌する。塩化メチレン
（10ml）及び水（20ml）の混合物に注ぐ。有機相を分離
し、水相を塩化メチレン（２×20ml）で抽出する。有機
相を一緒にし、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物
（575mg）を得る。
H2OC−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Val−Pro−Phe［CF3］・
塩酸塩の製造 酢酸エチル（50ml）中にBoc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）
−Val−Pro−Phe［CF3］（250mg）を溶解し０℃に冷却
する。塩化水素ガスで５分間処理し、０℃で１時間攪拌
する。真空で溶媒を蒸発させて表題化合物（232mg）を
得る。
塩酸塩の製造 酢酸エチル（50ml）中にBoc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）
−Val−Pro−Phe［CF3］（250mg）を溶解し０℃に冷却
する。塩化水素ガスで５分間処理し、０℃で１時間攪拌
する。真空で溶媒を蒸発させて表題化合物（232mg）を
得る。
［CF3］−Phe−Pro−Val−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Val−Pro−Val−［CF2CF3］−−SEQ ID NO:6の
製造 塩化メチレン（3ml）中にH2OC−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Val−Pro−Phe［CF3］・塩酸塩（230ml、0.41m
mol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（41.4mg、0.41m
mol）を加える。−20℃に冷却し、イソブチルクロロホ
ルメート（55.7mg、0.41mmol）を加える。−20℃で45分
間攪拌し、Val−Pro−Val−［CF2CF3］・塩酸塩（185m
g、0.41mmol）を加える。−22℃で３時間攪拌し、室温
に温めさらに３時間攪拌する。水中に注ぎ、塩化メチレ
ン（３×25ml）中に抽出する。有機相を一緒にしNa2SO4
で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマ
トグラフィ（酢酸エチル次にメタノール）で精製し、表
題化合物（190mg）を得る。
（Ｏ）−Val−Pro−Val−［CF2CF3］−−SEQ ID NO:6の
製造 塩化メチレン（3ml）中にH2OC−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Val−Pro−Phe［CF3］・塩酸塩（230ml、0.41m
mol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（41.4mg、0.41m
mol）を加える。−20℃に冷却し、イソブチルクロロホ
ルメート（55.7mg、0.41mmol）を加える。−20℃で45分
間攪拌し、Val−Pro−Val−［CF2CF3］・塩酸塩（185m
g、0.41mmol）を加える。−22℃で３時間攪拌し、室温
に温めさらに３時間攪拌する。水中に注ぎ、塩化メチレ
ン（３×25ml）中に抽出する。有機相を一緒にしNa2SO4
で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマ
トグラフィ（酢酸エチル次にメタノール）で精製し、表
題化合物（190mg）を得る。
実施例２
［CF3］Phe−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Val−P
ro−Val［CF2CF3］−SEQ ID NO:16 Boc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Phe［OH］［CF3］の製造 塩化メチレン（6ml）中にBoc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）
OH（0.615g、2.8mmol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリ
ン（0.6g）を加える。−22℃に冷却し、イソブチルクロ
ロホルメート（0.4ml、3.08mmol）を加える。−22℃で2
5分間攪拌し、塩化メチレン（2ml）及びＮ−メチルモル
ホリン（0.3g）中のPhe［OH］［CF3］（0.64g、2.9mmo
l）の溶液を加える。22℃で１時間攪拌し、室温に温め
さらに２時間攪拌する。混合物を水（100ml）中に注
ぎ、エチルエーテル（100ml、次に50ml）中に抽出す
る。有機相を一緒にし、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒
を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ（40％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（840mg）を得
る。
ro−Val［CF2CF3］−SEQ ID NO:16 Boc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Phe［OH］［CF3］の製造 塩化メチレン（6ml）中にBoc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）
OH（0.615g、2.8mmol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリ
ン（0.6g）を加える。−22℃に冷却し、イソブチルクロ
ロホルメート（0.4ml、3.08mmol）を加える。−22℃で2
5分間攪拌し、塩化メチレン（2ml）及びＮ−メチルモル
ホリン（0.3g）中のPhe［OH］［CF3］（0.64g、2.9mmo
l）の溶液を加える。22℃で１時間攪拌し、室温に温め
さらに２時間攪拌する。混合物を水（100ml）中に注
ぎ、エチルエーテル（100ml、次に50ml）中に抽出す
る。有機相を一緒にし、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒
を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ（40％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（840mg）を得
る。
Boc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Phe［CF3］の製造
塩化メチレン（25ml）中にBoc−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Phe［OH］［CF3］（0.6g）を溶解し、デス−マ
ーチン試薬（1.8g）を加える。48時間攪拌し、炭酸水素
ナトリウム（0.8g）及び重亜硫酸ナトリウム（1.41g）
の水（25ml）及びエチルエーテル（100ml）中の混合物
中に注ぐ。有機相を分離し、水相をエチルエーテル（50
ml）で抽出する。有機相を一緒にしMgSO4で乾燥する。
真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物
（430mg）を得る。
（Ｏ）−Phe［OH］［CF3］（0.6g）を溶解し、デス−マ
ーチン試薬（1.8g）を加える。48時間攪拌し、炭酸水素
ナトリウム（0.8g）及び重亜硫酸ナトリウム（1.41g）
の水（25ml）及びエチルエーテル（100ml）中の混合物
中に注ぐ。有機相を分離し、水相をエチルエーテル（50
ml）で抽出する。有機相を一緒にしMgSO4で乾燥する。
真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物
（430mg）を得る。
H2OC−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Phe［CF3］の製造
酢酸エチル（50ml）中にBoc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）
−Phe［CF3］（216mg、0.51mmol）を溶解し、０℃に冷
却する。塩化水素ガスで５分間処理し、３時間攪拌す
る。真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物（197mg）を得
る。
−Phe［CF3］（216mg、0.51mmol）を溶解し、０℃に冷
却する。塩化水素ガスで５分間処理し、３時間攪拌す
る。真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物（197mg）を得
る。
［CF3］Phe−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Val−P
ro−Val［CF2CF3］−−SEQ ID NO:16の製造 塩化メチレン（2ml）中にH2OC−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Phe［CF3］（175mg）を懸濁し、Ｎ−メチルモ
ルホリン（100μｌ）を加える。−22℃に冷却し、イソ
ブチルクロロホルメート（65μｌ）を加える。−22℃で
25分間攪拌し、塩化メチレン（2ml）及びＮ−メチルモ
ルホリン（60μｌ）中のVal−Pro−Val［CF2CF3］（240
mg）の溶液を加える。−22℃で30分間攪拌し、室温に温
め、さらに1.5攪拌する。真空で溶媒を蒸発し、およそ1
ml容量にし、シリカゲルクロマトグラフィ（50％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（110mg）を得
る。
ro−Val［CF2CF3］−−SEQ ID NO:16の製造 塩化メチレン（2ml）中にH2OC−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Phe［CF3］（175mg）を懸濁し、Ｎ−メチルモ
ルホリン（100μｌ）を加える。−22℃に冷却し、イソ
ブチルクロロホルメート（65μｌ）を加える。−22℃で
25分間攪拌し、塩化メチレン（2ml）及びＮ−メチルモ
ルホリン（60μｌ）中のVal−Pro−Val［CF2CF3］（240
mg）の溶液を加える。−22℃で30分間攪拌し、室温に温
め、さらに1.5攪拌する。真空で溶媒を蒸発し、およそ1
ml容量にし、シリカゲルクロマトグラフィ（50％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（110mg）を得
る。
実施例３
［CF3］Phe−Pro−Val−Ｃ（Ｏ）−Val−Pro−Val［CF2
CF3］−−SEQ ID NO:17 Val−Pro−Val［CF2CF3］・塩酸塩（200mg）を酢酸エ
チル（10ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）の間に
分配する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出す
る（３×20ml）。有機相を一緒にし、MgSO4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させ、Val−Pro−Val［CF2CF3］を与
える。
CF3］−−SEQ ID NO:17 Val−Pro−Val［CF2CF3］・塩酸塩（200mg）を酢酸エ
チル（10ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）の間に
分配する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出す
る（３×20ml）。有機相を一緒にし、MgSO4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させ、Val−Pro−Val［CF2CF3］を与
える。
Val−Pro−Phe［CF3］・塩酸塩（200mg）を酢酸エチ
ル（10ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）の間に分
配する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する
（３×20ml）。有機相を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、Val−Pro−Phe［CF3］を与える。
ル（10ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）の間に分
配する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する
（３×20ml）。有機相を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、Val−Pro−Phe［CF3］を与える。
ベンゼン（3.5ml）中にホスゲン（545mg、5.51mmol）
を溶解し、ベンゼン（1ml）のVal−Pro−Val［CF2CF3］
（568mg、1.37mmol）の溶液をゆっくりと加える。60〜7
5℃で数時間攪拌し、次に激しく２時間還流する。およ
そ1/2のベンゼンを蒸留で除去し、残りの溶液を氷浴中
で冷却する。エチルエーテル（2ml）中のVal−Pro−Phe
［CF3］（500mg、1.37mmol）の溶液を加え、室温で数時
間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィ
で精製し表題化合物を得る。
を溶解し、ベンゼン（1ml）のVal−Pro−Val［CF2CF3］
（568mg、1.37mmol）の溶液をゆっくりと加える。60〜7
5℃で数時間攪拌し、次に激しく２時間還流する。およ
そ1/2のベンゼンを蒸留で除去し、残りの溶液を氷浴中
で冷却する。エチルエーテル（2ml）中のVal−Pro−Phe
［CF3］（500mg、1.37mmol）の溶液を加え、室温で数時
間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィ
で精製し表題化合物を得る。
実施例４
［CF3］Phe−Pro−Val−CH2−CH2−Val−Pro−Val［CF2
CF3］−−SEQ ID NO:18 メタノール（20ml）中にVal−Pro−Val［CF2CF3］（5
68mg、1.37mmol）及びVal−Pro−Phe［CF3］（500mg、
1.37mmol）を溶解し、グリオキサール（水中の40％溶液
200mg、1.37mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド（86mg、1.37mmol）及びエタノール中の１％ブロモク
レゾールグリーン１滴を加える。反応のpHをメタノール
中の1N塩化水素酸で指示薬が変化しなくなるまで維持す
る。真空で溶媒を蒸発させ、残留物を1N水酸化ナトリウ
ム（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間に分配する。有機
相を分離し、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。クロマトグラフィで精製して表題化合物を与える。
CF3］−−SEQ ID NO:18 メタノール（20ml）中にVal−Pro−Val［CF2CF3］（5
68mg、1.37mmol）及びVal−Pro−Phe［CF3］（500mg、
1.37mmol）を溶解し、グリオキサール（水中の40％溶液
200mg、1.37mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド（86mg、1.37mmol）及びエタノール中の１％ブロモク
レゾールグリーン１滴を加える。反応のpHをメタノール
中の1N塩化水素酸で指示薬が変化しなくなるまで維持す
る。真空で溶媒を蒸発させ、残留物を1N水酸化ナトリウ
ム（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間に分配する。有機
相を分離し、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。クロマトグラフィで精製して表題化合物を与える。
配列リスト
（１）一般的情報
（ｉ）出願人：アンゲストロ，マイケル アール
ベイ，フィリップ
ドエルティー，ネイル エス
ジャヌス，マイケル ジェイ
メディ，シュジャース
ピート，ノートン ピー
（ii）発明の名称：結合組織分解を防止するためのカ
テプシンＧとエラスターゼの阻害剤 （iii）配列数:18 （iv）連絡先 （Ａ） 宛先：マリオン メレル ダウ インコー
ポレーテッド （Ｂ） 街 :2110イースト ガルブライス ロー
ド （Ｃ） 市 ：シンシナチ ピーオーボックス1563
00 （Ｄ） 州 ：オハイオ （Ｅ） 国 ：アメリカ合衆国 （Ｆ） 郵便番号:45215−6300 （ｖ）コンピューター読取り形式 （Ａ） 媒体タイプ：フロッピーディスク （Ｂ） コンピューター:IBM PC互換型 （Ｃ） OS:PC−DOS/MS−DOS （Ｄ） ソフトウエア:Patenln Release ＃1.0,Ve
r.＃1.25 （vi）現在の出願データ （Ａ） 出願番号:US 07/704,499 （Ｂ） 出願日 :1991−５−23 （Ｃ） 分類 ： （viii）弁理士／代理人情報 （Ａ） 名前：ネスビット，ステファン エル （Ｂ） 登録番号:28,981 （Ｃ） 参照／ドケット番号:M01593 （ix）テレ通信情報 （Ａ） 電話：（513）948−7965 （Ｂ） FAX:（513）948−7961 （Ｃ） TELEX:214320 （２）SEQ ID NO:1に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:8個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:1: （２）SEQ ID NO:2に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:2: （２）SEQ ID NO:3に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:3: （２）SEQ ID NO:4に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:4: （２）SEQ ID NO:5に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:5: （２）SEQ ID NO:6に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:6個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :1 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF2CF3を有するバリン類似
体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :3 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaはアミノ末端の水素
の一つを置換している−L1−Ph−L2−基を有するバリン
類似体、但しL1とL2は各々カルボニルであり、L1は１−
２の位置に修飾された部分を含有しているペプチド断片
に結合しており、L2は４−６の位置に修飾された部分を
含有するペプチド断片に結合しており、Phはｐ−フェニ
レン基である” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :6 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF3基を有するフェニルア
ラニン類似体” （xi）配列の記述:SEQ ID NO:6: （２）SEQ ID NO:7に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:7: （２）SEQ ID NO:8に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:8: （２）SEQ ID NO:9に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:9: （２）SEQ ID NO:10に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:10: （２）SEQ ID NO:11に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:11: （２）SEQ ID NO:12に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:12: （２）SEQ ID NO:13に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:13: （２）SEQ ID NO:14に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:14: （２）SEQ ID NO:15に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:15: （２）SEQ ID NO:16に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :1 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF2CF3基を有するバリン類
似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :3 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaはアミノ末端の水素
の一つを置換している−L1−Ph−L2−基を有するバリン
類似体、但しL1とL2はそれぞれカルボニルであり、ここ
でL1は１−２の位置に修飾された部分を含有しているペ
プチド断片に結合しており、L2は４の位置に修飾された
部分を含有するペプチド断片に結合しており、Phはｐ−
フェニレン基である” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :4 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF3基を有するフェニルア
ラニン類似体” （xi）配列の記述:SEQ ID NO:16: （２）SEQ ID NO:17に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:6個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :1 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF2CF3基を有するバリン類
似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :3 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaはアミノ末端の水素
の一つを置換している−Ｃ（Ｏ）−基を有するバリン類
似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :6 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF3基を有するフェニルア
ラニン類似体” （xi）配列の記述:SEQ ID NO:17: （２）SEQ ID NO:18に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:6個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :1 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF2CF3基を有するバリン類
似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :3 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaはアミノ末端の水素
の一つを置換しているｎが０の−（CH2）n+2−基を有す
るバリン類似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :6 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF3基を有するフェニルア
ラニン類似体” （xi）配列の記述:SEQ ID NO:18:
テプシンＧとエラスターゼの阻害剤 （iii）配列数:18 （iv）連絡先 （Ａ） 宛先：マリオン メレル ダウ インコー
ポレーテッド （Ｂ） 街 :2110イースト ガルブライス ロー
ド （Ｃ） 市 ：シンシナチ ピーオーボックス1563
00 （Ｄ） 州 ：オハイオ （Ｅ） 国 ：アメリカ合衆国 （Ｆ） 郵便番号:45215−6300 （ｖ）コンピューター読取り形式 （Ａ） 媒体タイプ：フロッピーディスク （Ｂ） コンピューター:IBM PC互換型 （Ｃ） OS:PC−DOS/MS−DOS （Ｄ） ソフトウエア:Patenln Release ＃1.0,Ve
r.＃1.25 （vi）現在の出願データ （Ａ） 出願番号:US 07/704,499 （Ｂ） 出願日 :1991−５−23 （Ｃ） 分類 ： （viii）弁理士／代理人情報 （Ａ） 名前：ネスビット，ステファン エル （Ｂ） 登録番号:28,981 （Ｃ） 参照／ドケット番号:M01593 （ix）テレ通信情報 （Ａ） 電話：（513）948−7965 （Ｂ） FAX:（513）948−7961 （Ｃ） TELEX:214320 （２）SEQ ID NO:1に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:8個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:1: （２）SEQ ID NO:2に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:2: （２）SEQ ID NO:3に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:3: （２）SEQ ID NO:4に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:4: （２）SEQ ID NO:5に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:5: （２）SEQ ID NO:6に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:6個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :1 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF2CF3を有するバリン類似
体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :3 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaはアミノ末端の水素
の一つを置換している−L1−Ph−L2−基を有するバリン
類似体、但しL1とL2は各々カルボニルであり、L1は１−
２の位置に修飾された部分を含有しているペプチド断片
に結合しており、L2は４−６の位置に修飾された部分を
含有するペプチド断片に結合しており、Phはｐ−フェニ
レン基である” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :6 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
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ヒドロキシを置換している−CF2CF3基を有するバリン類
似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :3 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaはアミノ末端の水素
の一つを置換している−L1−Ph−L2−基を有するバリン
類似体、但しL1とL2はそれぞれカルボニルであり、ここ
でL1は１−２の位置に修飾された部分を含有しているペ
プチド断片に結合しており、L2は４の位置に修飾された
部分を含有するペプチド断片に結合しており、Phはｐ−
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の一つを置換している−Ｃ（Ｏ）−基を有するバリン類
似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :6 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF3基を有するフェニルア
ラニン類似体” （xi）配列の記述:SEQ ID NO:17: （２）SEQ ID NO:18に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:6個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :1 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF2CF3基を有するバリン類
似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :3 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaはアミノ末端の水素
の一つを置換しているｎが０の−（CH2）n+2−基を有す
るバリン類似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :6 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF3基を有するフェニルア
ラニン類似体” （xi）配列の記述:SEQ ID NO:18:
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ドハーティー，ナイオール，エス.
アメリカ合衆国 06378 コネチカット
州 ストニングトンク トーワンク ロ
ード 503
(72)発明者 ジャヌスズ，マイケル，ジェイ.
アメリカ合衆国 45054 オハイオ州
オレゴニア ニクソン キャンプ ロー
ド 1479
(72)発明者 ミーディ，シャジャアス
アメリカ合衆国 45213 オハイオ州
シンシナチ ウェルトン ストリート
6430
(72)発明者 ピート，ノートン，ピー.
アメリカ合衆国 45241 オハイオ州
シンシナチ チェスターシャ ドライブ
8028
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07K 5/083
C07K 5/09
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式 〔式中、P1はVal又はNvaであり、 P1'はPheであり、 P2はProであり、 P2'は、Pro又は非存在であり、 P3はLys,Ala,Ile又はValであり、 P3'はAla,Val又は非存在であり、 Ｌは式−Ｃ（Ｏ）−Ph−Ｃ（Ｏ）−であり、Phは独立に
ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン基であり、 EIM及びCGIMはそれぞれ独立に−CF2CF3−、−CF3、−CF
2H、−CO2R3、−CONHR3、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒからなる
群から選択され、R3はＨ、アルキル、フェニル、ベンジ
ルであり、ＲはOH又はアルコキシである〕の化合物又は
製薬上受け入れられるその塩。 - 【請求項２】P3がイソロイシン、バリン又はアラニンで
ある請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】CGIM及びEIMがそれぞれ独立に−OF3又は−
CF2CF3基である請求項１又は２に記載の化合物。 - 【請求項４】−P3−P2−P1が−Val−Pro−Val−基であ
る請求項１〜３のいずれか一に記載の化合物。 - 【請求項５】−P3'−P2'−P1'が−Val−Pro−Phe−基又
は−Phe−基である請求項１〜４のいずれか一に記載の
化合物。 - 【請求項６】式 である請求項１に記載の化合物。
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