JP3442075B2 - 結合組織分解を防止するためのカテプシンｇとエラスターゼの阻害剤 - Google Patents

結合組織分解を防止するためのカテプシンｇとエラスターゼの阻害剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は好中球関連炎症病と関連する結合組織の分解
を防止するのに有用な新規な化合物に関する。
発明の背景 人好中球エラスターゼとカテプシンＧは慢性の気管支
炎、嚢胞性線維症及びリューマチ様関節炎などのいくつ
かの炎症病と関連する組織の破壊と関連があるとされて
いる。H.L.マレチ及びJ.I.ガリン、New Engl.J.Med.,31
7（11）、687（1987）。エラスターゼもカテプシンＧも
両方ともエラスチン、フィブロネクチン、コラーゲン及
びプロテオグリカンを含めた幾つかの結合組織巨大分子
に対する広い範囲の蛋白分解活性を有している。これら
の酵素の存在は、これらの病気の病理学に寄与し得る。
正常な血漿は結合組織の代謝回転速度と炎症に関与す
る種々の酵素を制御する大量の蛋白分解酵素阻害剤を含
有している。例えばα−１−アンチプロテアーゼ（α−
１−Pl）はエラスターゼの活性、そしてより遅い速度で
カテプシンＧの活性を両方とも封じるセリンプロテアー
ゼ阻害剤である。α−１−Plは正常の15％未満の血漿水
準の減少が気腫の初期発達と関連しているからかなりの
興味をもたれている。
血漿に由来する蛋白酵素阻害剤に加えて、気管支、
鼻、頸部、粘膜、及び性液を含めた分泌体液は、エラス
ターゼとカテプシンＧの両方を不活性化できる分泌性ロ
イコプロテアーゼ阻害剤（SLPl）と呼ばれる、内因性の
プロテアーゼ阻害剤を含有しており、炎症性の細胞プロ
テアーゼの存在下に於いて、上皮の一体性を維持するこ
とにおける重要な役割を果していると信じられる。ある
種の病気の状態に於いてα−１−Pl及びSLPlは好中球の
酸化的機構によって不活性化され、好中球のプロテアー
ゼが本質的に阻害剤のない環境に於いて機能できるよう
にする。例えば成人呼吸器疲労症候群（ARDS）に有する
患者からの気管支洗浄液は酸化によって不活性化された
活性のエラスターゼ及びα−１−Plを含有することがわ
かっている。
酸化的な機構に加えて、好中球はアンチプロテアーゼ
による阻害を逃れるための非酸化的機構を有している。
慢性の肉芽種症を有する患者からの好中球は過剰のα−
１−Plの存在下で上皮細胞マトリックスを分解する能力
がある。刺激された好中球がそれらの基質と緊密に結合
し、従って緊密な細胞・基質接触のミクロ環境から血清
のアンチプロテアーゼは効果的に除外されるという、か
なりの試験管内での証拠が存在する。炎症場所に多量の
好中球が流入してくることは、この領域に於いて起る蛋
白質分解のためにかなりの組織損傷を生じ得る。
出願人はエラスターゼとカテプシンＧが、好中球溶解
物、精製されたエラスターゼ及びカテプシンＧ、及び刺
激された好中球が、軟骨のマトリックスのプロテオグリ
カンを分解する能力で測定されるように、軟骨マトリッ
クス分解の原因となっている主要な好中球プロテアーゼ
であることを決定した。さらに出願人は、刺激された好
中球が血清アンチプロテアーゼの存在下で軟骨マトリッ
クスを分解することを発見したが、このことは好中球と
基質の間で、血清保護細胞周囲区域において、分解が起
きていることを示している。細胞周囲領域に於いて軟骨
マトリックスの分解が起きていることは、エラスターゼ
及びカテプシンＧの両方を阻害することによってのみ封
じることができた。出願人はエラスターゼとカテプシン
Ｇの両方を阻害し、従って好中球に媒介される結合組織
の分解を防止するのに有効な、酵素阻害剤の類を発見し
た。
発明のまとめ 式 の化合物またはその製薬上受け入れられる塩は軟骨分解
防止に有用である。式中 P1はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Gly又
はSarであり、 P1'はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Phe,T
yr,Tyr（Me）,Ala（3pyr）,Ala（4pyr）,Trp,又はNal
（ｌ）であり、 P2はPro,Ind,Ala,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nl
e,Phe,Tyr,Tyr（Me）,Ala（3pyr）,Ala（4pyr）,Trp,又
はNal（ｌ）であり、 P2'はPro,Ind,Ala,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,N
le,Gly,Sar又は不存在であり、 P3はLys,Arg,Pro,Ind,Ala,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVa
l,Met,又はNleであり、 P3'はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Gly,S
ar又は非存在であり、 P4はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,又は非
存在であり、 P4'はAla,bAla,Leu,Ile,Val,Nva,bVal,Met,Nle,Gly,S
ar又は非存在であり、 Ｌは式 −Ｃ（Ｏ）−（CH2）ｎ−Ｃ（Ｏ）− −Ｃ（Ｏ）−（CH2）ｐ−（CH＝CH）ｒ−（CH2）ｑ−
Ｃ（Ｏ）− −L1−Ph−L2− −L1−Ph1−Ｂ−Ph2−L2 −（CH2）n+2− −Ｃ（Ｏ）− の一つの基であり、ここでｎは０又は１から６までの整
数であり、 ｐとｑはそれぞれ独立に１〜６の整数であり、 ｒは１又は２であり、 L1及びL2はそれぞれ独立にカルボニル又はスルホニル
基から選ばれ、ここでL1はエラスターゼ阻害断片に結合
しており、L2はカテプシンＧ阻害断片に結合しており、 Ph、Ph1及びPh2はそれぞれ独立にｍ−フェニレン又は
ｐ−フェニレン基であり、 Ｂは結合、−（CH2）ｍ−、又は−Ｓ（Ｏ）2N（Ｈ）
Ｃ（Ｏ）−基であり、 EIM及びCGIMはそれぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
Ｒ、−CF2CF3、−CF3、−CF2H、−CO2R3、−CONHR3、−
CF2CHR3C（Ｏ）NHR、−Ｈ、アルキル、アリール、アラ
ルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群から選択され、ここで R3はＨ、アルキル、フェニル、ベンジルであり、 ＲはOH又はアルコキシである。
発明の詳細な記載 式Ｉの化合物のアイソスターは（ａ）R1置換基のαア
ミノ酸残基の１又はそれ以上がその非天然立体配置であ
るとき（天然の立体配置が存在する場合）、又は、
（ｂ）正常なペプチドアミド結合が変更されていると
き、例えば−CH2NH−（還元）、−COCH2−（ケト）、−
CH（CH）CH2−（ヒドロキシ）、−CH（NH2）CH2−（ア
ミノ）、−CH2CH2−（炭化水素）を形成しているときの
ものを含んでいる。好ましくは本発明の化合物はアイソ
スター形でないものであるべきであり、特にR1基に変更
されたペプチドアミド基がないのが好ましく、存在する
場合にはアイソスターの変更が最小限に保たれるのが好
ましい。
別に述べない限り、これらのペプチド基質類似体のα
アミノ酸形成ブロックは、好ましくはそれらのＬ立体配
置のものである。ペプチド化学において使用される慣用
の命名法の通り、第一（又は他の）コードの文字が大文
字であるアミノ酸のコードはそのアミノ酸が天然のＬ立
体配置を有していることを示し、そしてコードの第一の
（又は他の）文字が小文字であるものはそのアミノ酸が
Ｄ立体配置を有することを示している。明細書を通じて
小文字のアミノ酸コード又は「（Ｄ）−」の前につけた
コードが用いられるが、これらは両方とも同等のものと
解釈される。
アスパラギン酸又はグルタミン酸部分を有している本
発明の化合物は、遊離形又は塩形、例えば酸付加塩又は
陰イオン形であり得る。そのような化合物は、一方の形
態から別の形態に、この技術で知られた方法で、その塩
又は塩基形に変換できる。好ましい塩はトリフルオロア
セテート塩、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はア
ンモニウム塩であるが、本明細書に包含される塩の範囲
はこれらに限定されず、範囲はペプチド化学の技術で使
用されることが知られている全ての塩を含むように範囲
は広げられる。
式Ｉによって包含されるペプチド阻害剤の範囲をさら
に定義及び／又はさらに説明する前に、ペプチドに関連
するより基本的な概念の幾つかを述べることが都合がよ
いかもしれない。各々のαアミノ酸は特徴的な「Ｒ−
基」を有しており、Ｒ基は側鎖又はαアミノ酸のα炭素
原子に結合された残基である。例えばグリシンに対する
Ｒ基側鎖は水素であり、アラニンに対してはメチルであ
り、バリンに対してはイソプロピルである（このような
明細書を通じてR2部分は、各々の示されたαアミノ酸に
対するＲ基である）。αアミノ酸の特定のＲ基又は側鎖
についてはA.L.レーニンガーのバイオケミストリー（Bi
ochemistry）についてのテキスト（特に第４章）を参照
するのが役に立つ。
EIM又はCGIMが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ基である式Ｉの
化合物は水和又は非水和形で存在できる。構造式I'を有
するトリケト化合物のハイドレートはEIM及び／又はCGI
Mが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ基である式Ｉの非水和トリケ
ト化合物よりもずっと化学的に安定である。
この理由で水和物は好ましく、そしてこの明細書で、及
び特許請求の範囲でトリケト化合物について述べる場合
は前後関係が許す場合には、常に対応する水和物系を含
むものとすべきである。さらに本発明の化合物は通常の
生理学的条件下で水和形であることが期待される。
αアミノ酸に対する認められた省略形を表Ｉに述べ
る。
出願人はP1がノルバリン又はバリンである式Ｉの化合
物が好ましいと考える。出願人はまたP1がノルバリン又
はバリン、P1'がフェニルアラニン、P2がプロリン、P2'
がプロリン、P3がイソロイシン、バリン又はアラニン、
P3'がアラニン、バリン又は非存在、P4がアラニン又は
非存在、そしてP4'がアラニン又は非存在である式Ｉの
化合物が好ましいと考える。出願人はＬが−Ｃ（Ｏ）−
フェニレン−Ｃ（Ｏ）−基、特にフェニレンがパラフェ
ニレン基である化合物が好ましいと考えている。出願人
はCGIM及びEMIが−CF3又は−CF2CF3基である式Ｉの化合
物が好ましいと考えている。出願人は特に−P4−P3−P2
−P1−（SEQ ID No:2）が−Ala−Ala−Pro−Val−（SEQ
ID No:3）；−Lys（2CBz）−Pro−Val−；又は−Val−
Pro−Val−基である式Ｉの化合物が特に好ましいと考え
ている。出願人はまた−P4'−P3'−P2'−P1'−（SEQ ID
No:4）が−Ala−Ala−Pro−Phe−（SEQ ID No:5）；−
Val−Pro−Phe−；又は−Phe−である式Ｉの化合物が特
に好ましいと考えている。最も好ましい本発明の化合物
は次の式を含む。
式（Ｉ）のペプチド基質は好中球関連炎症病と関連す
る軟骨の分解などの結合組織の分解を防止する為に使用
され、従って痛風、リューマチ様関節炎及び他の炎症病
の治療に有用な抗炎症効果を有し、そしてエラスチン媒
介組織損傷を防止するために使用され、従って気腫及び
成人呼吸器病症候群（ARDS）の治療に使用できる。それ
らの末端用途に於いて式（Ｉ）の酵素阻害性はこの分野
でよく知られた標準の生化学的技術によって容易に確認
できる。それらの末端用途に対する可能性ある投与範囲
はもちろん担当の診断者によって決定される病気の状態
の性質とひどさに依存し、前記の病気の状態に対しては
１日当り0.01〜10mg/kg体重の範囲が有用であり、１日
当り0.1mg〜10mg/kgが好ましい。
一般式Ｉの範囲内に包含される化合物の範囲を定義し
たのでそのような化合物が製造される方法が説明される
ように以下に記載される。式Ｉの化合物の製造は種々の
知られたペプチドの製造に対し有用であることが知られ
ていると類似の標準化学反応を用いて達成できる。本発
明の化合物を製造する好ましい方法は式２のエラスター
ゼ阻害ペプチド及び式３のカテプシンＧ阻害ペプチドに
対応する断片をまず造り 〔式中P1、P1'、P2、P2'、P3、P3'、P4、P4'、EMI及びC
GIMは式１で定義した通りである〕、そしてその後２つ
の断片をＬ基で結合することである。式２のエラスター
ゼ阻害ペプチド及び式３のカテシンＧ阻害ペプチドは一
般に構造式４及び構造式５の化合物 P1−EMI ４ P1'−CGIM ５ 〔式中P1、P1'、EMI及びCGIMは式１で定義した通りであ
る〕又はその保護又は活性化誘導体をまず製造し、そし
てペプチド化学の当業者に知られた標準の技術を用いて
所望のアミノ酸を加えることによって造られる。この目
的の為にはこれらの技術に対するハンディな参照テキス
トはM.ボダンスキーとA.ボダンスキーによる1985「ペプ
チド合成のプラスティス（The Practice of Peptide Sy
nthesis）」であり、ここで個々のアミノ酸及びアミノ
酸群に対する保護基の選択使用及び除去に影響するパラ
メーターと技術が詳細に記され、そしてまたこれは活性
化及びカップリング技術及び他の特定の手順を含んでい
る。しかしながらこれらのペプチド化学技術を適用する
前にある種のエラスターゼ阻害部分（EMI）及びカテプ
シンＧ阻害部分（CGIM）を含有するキーとなる中間体が
まず造られなければならない。キーとなる中間体の製造
は以下のように記載される。
式２又は３の化合物はこの分野で知られたのと類似の
標準化学反応を使用して製造できる。より詳しくは式２
及び３の化合物であってEMI及びCGIMが−CF2H、−CF3、
−CO2R3、−CONHR3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−CF2CHR3C（Ｏ）N
HR、Ｈ、アルキル、アリール、又はアラルキルである化
合物類はこの分野で知られている。従ってEMI又はCGIM
が−CF2H、−CF3、−CO2R3、−CONHR3、又は−Ｃ（Ｏ）
Ｒを表わしている式２又は３の化合物の製造の記載は19
86年９月24日に公開されたヨーロッパ特許出願番号195,
212に見出すことができる。EMI又はCGIMが−CF2CHR3C
（Ｏ）NMRである式２又は３の化合物を製造することの
記載は1988年７月20日に公開されたヨーロッパ出願番号
275,101に記載されている。EMI及びCGIMがＨ、アルキ
ル、アリール又はアラルキルである式２又は３の化合物
を製造することの記載は1990年４月11日に公開されたヨ
ーロッパ特許出願番号363,284に記載されている。
EMI又はCGIMが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒである式２の化
合物の製造は反応経路Ａに概略が示され、ここでＲ、
P1、P2、P3及びP4は前に定義した通りである。式３の化
合物は類似方法で製造できる。特定していうと式２の化
合物は式６の適当なイリドを（ａ）オゾン及びジメチル
スルフィド又は（ｂ）一重項酸素（singlet oxygen）で
処理することによって製造できる。オゾン分解反応は例
えば適当な式６イリドの冷却溶液に過剰のオゾンをバブ
ルして通じることによって実施するのが都合がよい。適
当な溶媒には式６のイリドが可溶である任意の非反応性
溶媒が含まれ、例えば単純なアルカン酸のアルキルエス
テル、例えば酢酸エチル、塩素化炭化水素例えば四塩化
炭素、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−
テトラクロロエタン、及び塩化メチレ；芳香族炭化水素
例えばベンゼン、トルエン、及びキシレン；塩素化芳香
族例えば1,2,4−トリクロロベンゼン及びｏ−ジクロロ
ベンゼン；アルコール例えばメタノール、エタノール及
びイソプロパノール；又はエーテル溶媒例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン（THF）、及び1,4−ジオ
キサンが含まれる。塩化メチレンが好ましい。
オゾン分解反応混合物の温度は反応に導く任意の温度
であることが出来、典型的には約−78℃〜約０℃、好ま
しくは約−78℃から約−35℃、最も好ましくは約−70℃
である。反応時間はイリドの種類、反応体の濃度、温度
及び他の要因に依存して変化するであろう。溶液が青色
に変って過剰のオゾンを示すまで反応混合物中にオゾン
がバブルされるのが都合がよい。
オゾニドは次に過剰の還元剤例えば亜鉛金属、又は好
ましくはジメチルスルフィドで処理される。水和物とし
ての所望式２の化合物は任意の都合よい方法、典型的に
は溶媒除去（蒸発による）で反応混合物から単離され
る。精製は例えばフラッシュクロマトグラフィによって
達成できる。
一重項酸素を用いる酸化はよく知られている。より詳
しくはイリドの一重項酸素酸化でトリカルボニルエステ
ルを製造することはH.ワッサーマン等、J.Amer.Chem.So
c.11,371（1989）によって報告されている。
一重項酸素は酸素の染料増感励起によって発生でき
る。適当な染料にはローズベンガル、エオシンＹ及びメ
チレンブルーが含まれる。他の増感剤にはジナフタレン
チオフェンが含まれる。典型的にはローズベンガルとチ
オシンＹが塩基性陰イオン交換樹脂に結合され、メチレ
ンブルーが酸性陽イオン交換樹脂に結合される。励起は
UVランプ例えばタングステンヨウ素ランプで達成され
る。適当な溶媒は所望の反応を促進し、所望の反応を邪
魔しない任意の溶媒である。そのような溶媒には芳香族
炭化水素例えばベンゼン及びトルエン、炭化水素例えば
ヘキサン；エーテル溶媒例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン（THF）、1,4−ジオキサン；塩素化炭化
水素例えばジクロロメタン及びクロロホルム；二硫化炭
素及びアルコール、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール及びｔ−ブタノールが含
まれる。混合物も作用し得る。反応混合物の温度は約−
78℃から約30℃、典型的には約−78℃から約−50℃の任
意の適当な温度であり得る。反応時間は反応体、溶媒、
濃度及び温度に依存して変化するであろう。そして１分
から約２時間であり得る。精製及び単離はオゾン分解反
応混合物からの生成物の精製と単離について上に記載し
た方法によって行ない得る。
式６のイリドは適当なＮ−保護イリド、好ましくは式
７のフタロイル保護イリドから製造される。フタロイル
基の除去は当業者に一般的に知られた方法によって容易
に達成できる。例えばフタロイルイリドの溶液は、ヒド
ラジンハイドレートと、典型的には約20倍過剰のヒドラ
ジンハイドレートと、反応が実質的に完了するまで反応
させることができる。溶媒はオゾン分解反応について上
に記載したものの任意のものであり得、好ましくはアル
コール溶媒、例えばEtOHである。反応混合物の温度は約
０℃から約60℃であり得、約室温即ち25℃が都合がよ
い。反応時間は特定の反応体、温度、溶媒及び他の反応
時間に影響することが知られる要因に依存して変化す
る。反応の進行を薄層クロマトグラフィ（TLC）でモニ
ターできるので都合がよい。
フタロイル基の除去に続いて、今や遊離アミノ基であ
るものにP2、P3及びP4基が結合できる。P2、P3及びP4は
よく知られたペプチド結合技術によって保護されていな
い遊離アミノ化合物に結合できる。
個々のアミノ酸又はペプチドを脱保護された式７化合
物に結合するにあたり、適当な側鎖保護基が用いられ
る。これらの側鎖官能基に対する適当な保護基の選択と
使用は当業者の能力の範囲内であり、保護されるべきア
ミノ酸及びペプチド中の他の保護されたアミノ酸の存在
に依存するであろう。そのような側鎖保護基の選択は合
成の脱保護及び結合段階の間にこれが除去されるべきで
はないという点で臨界的である。例えばBocがαアミノ
保護基として使用されるときは次の側鎖保護基が適して
いる。ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分をLys及
びArgなどのアミノ酸のアミノ側鎖を保護するのに使用
できる。ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメチル、ベ
ンジル（Bzl）又はｔ−ブチルスルホニル部分はシステ
イン、ホモシステイン、ペニシラミンなどのアミノ酸又
はその誘導体のスルフィド含有側鎖を保護するのに使用
できる。ベンジル（Bzl）又はシクロヘキシルエステル
部分はAsp又はGlu等のアミノ酸のカルボン酸側鎖を保護
するのに使用出来る。ベンジル（Bzl）エーテルはSer及
びThr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護するの
に使用できる。２−ブロモカルボベンゾキシ（Ｚ（B
r））部分はTyr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保
護するのに使用できる。これらの側鎖保護基はこの分野
で良く知られた標準の実施方法及び手順に従って加え、
そして除去することができる。これらの側鎖保護基を無
水弗化水素中のアニソールの溶液（1:10）で脱保護する
のが好ましい。典型的には側鎖保護基の脱保護はペプチ
ド鎖合成が完了された後に実施されるが、これらの基は
別の方法として他の任意の時点で除去できる。固相合成
法が用いられたときは、ペプチドが樹脂から解裂される
のと同時にこれらの側鎖を脱保護するのが好ましい。
式７のフタロイルイリドは式８のフタロイル保護酸塩
化物を式９のホスホニウムイリドと反応させることによ
ってつくられる。この反応は適当な式９イリドの溶液
を、好ましくは滴下により式８酸塩化物の溶液に加える
ことによって実施される。適当な溶媒にはオゾン分解反
応について上に挙げられたものが含まれ、そして好まし
くはTHF等のエーテル溶媒である。酸塩化物、イリド、
溶媒、約０〜約60℃であり得、都合よくは約室温即ち25
℃である温度に依存して、反応は約30分から約12時間、
典型的には約２〜３時間を必要とするであろう。単離及
び精製は反応混合物を濾過して固体生成物を除去し、そ
の後濾液を例えば酢酸エチルとヘキサンの50％混合物で
溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィで達成でき
る。
式９の燐イリド、即ちウイティッヒ試薬は、通常の方
法、即ちα−ハロエステルを第三級ホスフィン例えばト
リフェニルホスフィンと反応させてホスホニウム塩を生
じることによって、対応する式10のα−ハロカルボン酸
誘導体から製造される。強塩基例えば有機リチウム化合
物、例えばリチウムジイソプロピルアミド（LDA）、水
素化ナトリウム、又はナトリウムアミドで処理される時
は、酸性部分は除去され、そして所望のイリドが形成さ
れる。ウイティッヒ試薬を形成するのに使用される適当
な溶媒には任意の非反応性溶媒、例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン又はトルエン、塩素化炭化水素、例
えば四塩化炭素、クロロホルム又は塩化メチレン、又は
エーテル溶媒例えばジエチルエーテル又はTHFが含まれ
る。
反応は約０℃から約60℃、典型的には室温即ち約25℃
で都合よく実施できる。α−ハロエステルのハロ基は好
ましくはブロモ基であるが、クロロ又はヨード基である
こともでき、又はメシレート又はトシレート基等の安定
なホスホニウム塩を形成する任意の良好な脱離基であり
得る。
式８の酸塩化物は、式11の対応する酸から、例えばこ
の酸を還流α，α−ジクロロメチルメチルエーテルと反
応させることによって製造される。約３時間後、溶液を
冷却し、そして生成物を溶媒蒸発によって濃縮する。生
じる粗酸塩化物を式９燐イリドとの反応に於いてさらに
精製することなく直接使用できる。
EMI又はCGIMが−CF2CF3を表わす式２の化合物を製造
することは、反応経路Ｂに概略が示され、ここでR1とR2
は前に定義した通りであり、Pgはアミノ保護基、例えば
カルバメート好ましくはベンジルオキシカルボニル（Cb
z）基である。
式３の化合物は類似の方法で製造できる。
特定して言うと本発明の化合物は式15a又は15bの何れ
かのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドを還元してそれぞ
れ式14a及び14bのアルデヒドをつくることによって製造
される。出願人は最初の出発材料として式15aの化合物
を使用することが好ましいと考える。還元は任意の一般
的に知られた当業者に容易に実施できる方法、例えば水
素化リチウムアルミニウム（LAH）の使用によって行な
うことができる。この還元は非反応性溶媒例えばエーテ
ル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン（THF）中の式15a
又は15bの化合物の冷却された典型的には約０℃の溶液
に過剰のLAHを加えることによって都合よく実施でき
る。反応が実質的に完了した後に、典型的には約30分
後、反応混合物を例えば10％硫酸水素カリウムそして次
に水を加えることによって停止させる。生成物は次に例
えば酢酸エチル等の溶媒で水性混合物を抽出し、乾燥し
そして溶媒を除去することによって単離できる。粗生成
物は例えば55％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ
ゲルカラム等のカラムクロマトグラフィ又は再結晶化に
よって精製できる。
式14a及び14bのアルデヒドは次に、ペンタフルオロエ
チル陰イオン例えばペンタフルオロエチル陰イオンのリ
チウム塩と反応させられ、それぞれ式13a又は13bのアル
コールを与える。この縮合はP.G.ガスマン及びニール
J.オレイリー、J.Org.Chem.1987,52,2481−2490によっ
て記載される修正された手順によって当業者により都合
よく実施できる。この手順に於いてペルフルオロエチル
陰イオンはメチルリチウム／臭化リチウム複合体をジエ
チルエーテル等の非反応性溶媒中のアルデヒド及びペン
タフルオロエチルアイオダイドの溶液に加えることによ
ってその場で発生される。冷却された（−78℃〜０℃）
反応混合物を約30分間〜約１時間、又は反応が実質的に
完了するまで撹拌し、次に混合物を希塩酸の過剰に注ぐ
ことによって停止する。生成物は例えばジエチルエーテ
ルでの抽出及びその後の溶媒除去によって単離される。
粗生成物は例えばシリカゲル上のクロマトグラフィで精
製される。
式13a又は13bのアルコールを次に酸化し、式12のアミ
ノ保護ペンタフルオロエチルケトン類又は式２の所望生
成物をそれぞれ与える。酸化は良く知られたスエルン酸
化手順によって、又はピリジニウムジクロメートを使用
する修正されたジョーンズ酸化で、又は無水クロム酸−
ピリジニウム錯体で、又はデス−マーチンペリオジナ
ン、1,1,1−トリス（アセチロキシ）−1,1−ジヒドロ−
1,2−ベンゾヨウドキソール−３（1H）−オンで実施で
きる。勿論ａアミノ酸構成ブロックの残基上にどんな保
護基が存在しても、そのような保護基は酸化の後除去で
きる。結合手順はこの分野で良く知られた標準手順にし
たがって実施される。
一般にスエルン酸化は約２〜10当量のジメチルスルホ
キシド（DMSO）を約１〜６当量の無水トリフルオロ酢酸
［（CF3CO）2O］又は塩化オキザリル［（COCl2）］と反
応させることによって実施され、上記反応体は不活性溶
媒、例えば塩化メチレン（CH2Cl2）中に溶解され、上記
反応は不活性雰囲気（例えば窒素又は同等に機能するガ
ス）下で無水条件下で約−80℃から−50℃の温度で行な
われて、その場でスルホニウムアダクトを生成し、これ
に約１当量の式13a又は13bの適当なアルコールが加えら
れる。好ましくはこれらのアルコールは不活性溶媒例え
ばCH2Cl2又は最少量のDMSO中に溶解され、反応混合物を
約−50℃に（約10〜20分）温め、次に反応を約３〜10当
量の第三級アミン例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン等を加えることによって完了される。
一般に修正されたジョーンズ酸化手順は式13a又は13b
のアルコールをピリジニウムジクロメートとこれらの反
応体をウォータートラップ分子篩粉末（例えば粉末化３
オングストローム分子篩）中で接触させることによって
反応させることによって都合よく実施でき、ここで上記
の接触は氷酢酸の存在下で約０℃から50℃、好ましくは
室温で行なわれ、続いて単離され、次に任意付加的にア
ミノ保護基が除去されてもよい。
別の方法として、１〜５当量の無水クロム酸−ピリジ
ン錯体（即ちその場で製造されるサレット試薬、フィー
ザーアンドフィーザーの「Reagents for Organic Synth
esis」第１巻、145頁及びサレット等、J.A.C.S.25,422,
（1953）を参照）を、０℃〜50℃の無水条件下で不活性
雰囲気中で不活性溶媒（例えばCH2Cl2）中でその場で製
造し、この錯体に式13a又は13bのアルコールの１当量を
加えて反応体を約１〜15時間相互作用させ、続いて単離
し、任意付加的にアミン保護基を除去することもあり得
る。
式13a又は13bのアルコールを式１又は５の所望のケト
ンに変換する別の方法は、デス−マーチンペリオジナン
（デス及びマーチン、J.Org.Chem.,48,4155,（1983）を
参照）を使用する酸化反応である。この酸化は式13a又
は13bの適当なアルコールの約１当量を１〜５当量のペ
リオジナン（好ましくは1.5当量）と接触させるが、こ
の試薬を不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中で不活性
雰囲気（好ましくは窒素）下で無水条件下で０℃〜50℃
（好ましくは室温）の懸濁液とし、そして反応体を約１
〜48時間相互作用させる。アミン保護基を任意付加的に
脱保護することがケトンが単離された後に所望により行
ない得る。
本発明の化合物を製造する１つの方式に於いて、式の
化合物はまずアミノ保護されたペルフルオロエチルアル
コール式13aを最終酸化前に式13bの対応する化合物に変
換することによって造られる。式13aのアミノ保護され
たペルフルオロエチルアルコールはまず所望により脱保
護され、次にP4−P3−P2−によって表わされる任意のア
ミノ酸又はペプチド鎖を標準のα−アミノ酸又はペプチ
ドカップリング手順を使用して加えることができる。P4
−P3−P2−基が１よりも多いアミノ酸で成立っている場
合には、全体のペプチド鎖も脱保護された式13aの化合
物に加えることも出来、又はアミノ酸は順次脱保護され
た式13a化合物に結合することもできる。別の方法とし
て、これらの２つのカップリング方法の組合せを使用で
きる。同様の方法で式12の化合物は所望の式２の化合物
に変換できる。
個々のアミノ酸又はペプチドを脱保護された式13a又
は12化合物にカップリングするに際し適当な側鎖保護基
が用いられる。これらの側鎖官能基に対する適当な保護
基の選択と使用は当業者の能力の範囲内であり、保護さ
れるべきアミノ酸及びペプチド中の他の保護されたアミ
ノ酸残基の存在に依存する。そのような側鎖保護基の選
択は合成の脱保護及びカップリング段階の間に除去され
てはならないという点で臨界的である。例えばBocがα
−アミノ保護基として使用されるときは次の側鎖保護基
が適している。ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分
をLys及びArg等のアミノ酸のアミン側鎖を保護するのに
使用でき、ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメチル、
ベンジル（Bzl）又はｔ−ブチルスルホニル部分をシス
テイン、ホモシステイン、ペニシラミンなどのアミノ
酸、又はその誘導体のスルフィド含有側鎖を保護するの
に使用でき、ベンジル（Bzl）又はシクロヘキシルエス
テル部分はAsp又はGlu等のアミノ酸のカルボン酸側鎖を
保護するのに使用出来、ベンジル（Bzl）エーテルをSer
及びThr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護する
のに使用できる、そして２−ブロモカルボベンゾキシ
（2Br−Ｚ）部分をTyr等のアミノ酸のヒドロキシ含有側
鎖を保護するのに使用できる。これらの側鎖保護基はこ
の分野で良く知られた標準の実施方法及び手順に従って
加え、そして除去できる。これらの側鎖保護基を無水弗
化水素中のアニソールの溶液（1:10）で脱保護するのが
好ましい。典型的には側鎖保護基の脱保護はペプチド鎖
合成が完了した後に実施されるが、これらの基は別の方
法として他の任意の他の適当な時点で除去できる。固相
合成法が用いられるときにはペプチドが樹脂から解裂さ
れると同時にこれらの側鎖を脱保護するのが好ましい。
本発明の化合物を製造する好ましい方法に於いて、式
15a及び15bの化合物が式14aと14bにそれぞれ変換された
と同じ方法でＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドをペルフ
ルオロエチル陰イオンのリチウム塩と縮合させることに
よって式15a及び15bの化合物はそれぞれ式12又は２の化
合物に直接変換できる。
化合物は次に標準技術で単離及び精製される。所望の
アミノ酸、それらの誘導体及び異性体は商業的に得られ
るか又はこの分野で良く知られた標準実施方法及び手順
に従って合成できる。
式15a及び5bのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドは通
常の方法でPgがアミノ保護基例えばカルバメート、好ま
しくはベンジロキシカルボニル（Cbz）基であり、R1とR
2が式１について定義した通りである式16aと16bの対応
するα−アミノ酸からつくられる（例えばJ.A.フエーレ
ンツ及びB.カストロ,Synthesis,676−78（1983）を参
照） イソブチルクロロホルメートを、Ｎ−メチルモルホリ
ン又は別の立体的に障害を受けた非親核第三級アミン及
びα−アミノ酸化合物の塩化メチレン等の非反応性溶媒
中の冷却（即ち−60℃から約０℃）混合物に加える。約
５分〜約１時間後、典型的には15〜20分後、N,O−ジメ
チルヒドロキシルアミンHClを加え、混合物を約30分か
ら約６時間まで撹拌し、次に反応混合物を室温に温め
る。反応が実質的に完了した時に、典型的には約１〜10
時間後、混合物を水中に注ぎ水相を例えば酢酸エチルで
抽出する。所望化合物を次に溶媒蒸発によって単離し、
そして粗精製を例えば酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで達成でき
る。精製は例えば塩化メチレンで溶離するシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィによって達成できる。
L1とL2が両方ともカルボニル基を表わす式（１）の化
合物、L1とL2が両方ともスルホニル基を表わすか又はL2
がカルボニル基そしてL1がスルホニル基を表わす式
（１）の化合物は当業者によく知られ認められた技術と
手順で製造できる。これらの式（１）の化合物を製造す
る一般合成手順を反応経路Ｃに述べる。反応経路Ｃで全
ての置換基は別に示さない限り前に定義した通りであ
る。
反応経路ＣはL1とL2が両方ともカルボニル基、L1とL2
が両方ともスルホニル基、又はL2がカルボニル基、L1が
スルホニル基を表わす式（１）の化合物を製造する一般
合成手順を提供する。
段階ａに於いて、式（２）の適当なエラスターゼ阻害
剤ペプチド断片が構造式（17）によって記載される適当
なＬの誘導体と結合され、構造式（18）の対応するＬ−
エラスターゼ阻害剤ペプチド断片をこの分野で良く知ら
れた技術によって与える。
式（１）の化合物がL1とL2がカルボニル基を両方とも
表わすものであるときは、構造式（17）によって記載さ
れるＬの適当な誘導体はL2カルボニル基がｔ−ブチルオ
キシカルボキシ保護カルボン酸であり、L1カルボニル基
が保護されないカルボン酸を表わすものである。
式（１）の化合物がL1とL2が両方ともスルホニル基を
表わすものであるときは、構造式（17）によって記載さ
れる適当なＬの誘導体はL1スルホニル基が塩化スルホニ
ルを表わし、L2スルホニル基が保護されていないスルホ
ン酸を表わすものである。
式（１）の化合物がL2がカルボニル基を表わし、L1が
スルホニル基を表わすものであるときは、構造式（17）
によって記載されるＬの適当な誘導体はL2カルボニル基
がｔ−ブチルオキシカルボニル保護カルボン酸を表わ
し、L1スルホニル基が塩化スルホニル基を表わすもので
ある。
段階ｂに於いて、構造式（18）の適当なＬ−エラスタ
ーゼ阻害ペプチド断片は式（３）の適当なカテプシンＧ
阻害ペプチド断片と結合され、この分野で良く知られた
技術によって式（１）の対応化合物を与える。
構造式（18）の適当なＬ−エラスターゼ阻害ペプチド
断片がL2カルボニル基がｔ−ブチルオキシカルボニル保
護カルボン酸を表すものであるときは、そのｔ−ブチル
オキシカルボニル保護カルボン酸はまず段階ｂのカップ
リング反応に先立ってこの分野で良く知られた技術によ
ってまず加水分解されなければならない。
反応経路Ｃで使用する出発物質は当業者に容易に入手
できる。
L1がカルボニル基を表わしL2がスルホニル基を表わす
式（１）の化合物は、当業者によく知られ認められた技
術と手順によって製造できる。式（１）のこららの化合
物を製造する一般合成経路は反応経路Ｄに述べられてい
る。反応経路Ｄに於いて全ての置換基は他に示されない
限り前に定義した通りである。
反応経路Ｄは、L1がカルボニル基を表わしL2がスルホ
ニル基を表わす式（１）の化合物を製造する一般合成手
順を提供する。
段階ａに於いて、式（３）の適当なカテプシンＧ阻害
剤ペプチド断片は構造式（19）によって記載される適当
なＬの誘導体と結合され、この分野で良く知られた技術
によって構造式（20）の対応するカテプシンＧ阻害剤ペ
プチド断片を与える。
構造式（19）によって記載されるＬの適当な誘導体は
L1カルボニル基がｔ−ブチルオキシカルボキシ保護カル
ボン酸を表わし、L2カルボニル基がスルホニルクロライ
ド基を表わすものである。
段階ｂに於いて、構造式（20）の適当なカテプシンＧ
阻害ペプチド阻害ペプチド断片は式（２）の適当なエラ
スターゼ阻害ペプチド断片と結合され、この分野で良く
知られた技術によって対応する式（１）の対応化合物を
与える。
構造式（20）の適当なカテプシンＧ阻害ペプチド阻害
ペプチド断片のL1上のｔ−ブチルオキシカルボニル保護
カルボン酸官能基は段階ｂのカップリング反応に先立っ
てこの分野で良く知られた技術によってまず加水分解さ
れなければならない。
反応経路Ｄで使用する出発物質は当業者に容易に入手
できる。
次の特定の実施例は本発明の製造を説明するために与
えられるが、化合物の範囲は式Ｉによって包含される化
合物の範囲に限定されることを意味しない。
実施例１ ［CF3］Phe−Pro−Val−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Val−Pro−Val［CF2CF3］−−SEQ ID No:6 Boc−Val［CF2CF3］の製造 エチルエーテル（50ml）中にBoc−Valジメチルヒドロ
キシルアミン（1.0g、3.8mmol）を溶解し、−78℃に冷
却する。ヨウ化ペンタフルオロエチル（3g、12.2mmol）
を加え、続いてメチルリチウム・臭化リチウム錯体（1.
5M溶液、6ml）を加える。ヨウ化ペンタフルオロエチル
の添加（3g、12.2mmol）、続いてメチルリチウム・臭化
リチウム錯体（1.5M溶液、6ml）の添加を３回繰返す。
−78℃で15分間攪拌し、次に室温に温める。水に注ぎそ
して有機層を分離する。水相をエチルエーテル（３×15
0ml）で抽出し、有機相を一緒にし、Na2SO4で乾燥す
る。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフ
ィ（10％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物
を与える。
Val［CF2CF3］・塩酸塩の製造 酢酸エチル（50ml）中にBoc−Val［CF2CF3］（350m
g、1.1mmol）を溶解し０℃に冷却する。塩化水素ガスで
５分間処理し、30分間攪拌する。溶媒を真空で除去し、
表題化合物を与える。
Boc−Val−Pro−Val［CF2CF3］の製造 塩化メチレン（4ml）中にBoc−Val−Pro（314mg、1.0
mmol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（252mg、2.5mm
ol）を加える。−22℃に冷却し、イソブチルクロロホル
メート（136mg、1.0mmol）を加える。20分間攪拌し、Va
l［CF2CF3］・塩酸塩（1.1mmol）に加える。１時間−22
℃で攪拌し、室温に温め３時間攪拌する。シリカゲルク
ロマトグラフィ（40％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
し、表題化合物（405mg）を与える。
Val−Pro−Val［CF2CF3］・塩酸塩の製造 酢酸エチル（50ml）中にBoc−Val−Pro−Val［CF2C
F3］（385mg、0.74mmol）を溶解し０℃に冷却する。塩
化水素ガスで５分間処理し、30分攪拌する。真空で溶媒
を蒸発し、表題化合物（334mg）を得る。
Boc−Val−Pro−Phe［OH］［CF3］の製造 ２−フェニル−Δ２−オキサゾリン−４−フェニルメ
チル−５−オン（Synthesis,＃3,191−3,（1982））（3
00g）及び無水トリフルオロ酢酸（700g）を混合する。
還流で３時間加熱し、室温で一夜攪拌する。真空で溶媒
を蒸発させ、修酸（400g）を加える。攪拌し追加の修酸
（50g）を加える。CO2の発生が終るまで加熱し、固体が
形成する。室温に冷却し、1:3水／酢酸エチル混合物（1
2L）中に溶解する。有機層を分離し、塩基性まで飽和炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、次に水で洗浄する。MgSO4
で乾燥し濾過し、沸騰で濃縮し、2.5L容量にする。室温
に冷却し、ヘキサン（1L）を加える。沈殿固体を濾過
し、風乾し、1,1,1−トリフルオロ−２−オン−３−ベ
ンゾイルアミノ−４−フェニルブタン（187.6g）を与え
る。
エタノール（1L）中に1,1,1−トリフルオロ−２−オ
ン−３−ベンゾイルアミノ−４−フェニルブタン（187.
6g）を溶解し、氷浴中で冷却する。少量ずつ水素化ホウ
素ナトリウム（11g）を15分かけて加える。氷浴を除去
し、室温で1.5時間攪拌する。氷浴を除き注意深く10％
塩酸（250ml）で処理する。酢酸エチル（4L）を加えて
溶解し、次に水（500ml）を加える。有機層を分離し、
食塩水（４×300ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥する。濾過
し、真空で溶媒を蒸発させる。ヘキサンを加え濾過して
白色固体として1,1,1−トリフルオロ−３−ベンゾイル
アミノ−４−フェニル−２−ブタノールを得る（145.2
g）。
1,1,1−トリフルオロ−３−ベンゾイルアミノ−４−
フェニル−２−ブタノール（145.2g）、濃塩酸（1.4
L）、水（700ml）及びエタノール（1L）を混合する。24
時間還流に加熱し、次に追加の濃塩酸（400ml）及びエ
タノール（1.2L）を加える。さらに24時間攪拌する。真
空でエタノールを蒸発させ濾過する。濾液を室温に冷却
し、炭酸水素ナトリウムで処理し、次に50％水酸化ナト
リウムで氷浴中で冷却しながら処理する。pH10が得られ
たときに固体を濾去し、［CF3］［OH］−phe（58.2g）
を得る。
塩化メチレン（25ml）中にBoc−Val−Pro（3.3g、10.
5mmol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（2.12g、21mm
ol）を加える。−22℃に冷却し、イソブチルクロロホル
メート（1.43g、10.5mmol）を加える。−22℃で25分間
攪拌し、次に［CF3］［OH］−phe（2.5g、11.5mmol）を
加える。−22℃で３時間攪拌し、室温に温め一夜攪拌す
る。水（100ml）中に注ぎ、エチルエーテル（３×150m
l）中に抽出する。一緒にした有機層を希塩酸で洗浄
し、次に飽和炭酸ナトリウムで洗浄する。Na2SO4で乾燥
し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラ
フィ（40％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合
物（5.27g）を得る。
Boc−Val−Pro−Phe［CF3］の製造 塩化メチレン（25ml）中にBoc−Val−Pro−Phe［OH］
［CF3］（0.79g、1.54mmol）を溶解し、デスマーチン試
薬（2.5g）を加える。室温で一夜攪拌し、次に炭酸水素
ナトリウム（1.0g）及び重亜硫酸ナトリウム（1.7g）を
含有する水（50ml）中に注ぐ。エチルエーテル（３×10
0ml）で抽出し、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発
させシリカゲルクロマトグラフィ（40％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製し、表題化合物（755mg）を得る。
Val−Pro−Phe［CF3］・塩酸塩の製造 酢酸エチル（100ml）中にBoc−Val−Pro−Phe［CF3］
を溶解し０℃に冷却する。塩化水素ガスで５分間処理
し、０℃で30分間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させて表
題化合物（840mg）を得る。
Boc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Val−Pro−Phe［CF3］の
製造 塩化メチレン（4ml）及びＮ−メチルモルホリン（0.1
8ml、1.67mmol）中にBoc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）OH（37
0mg、1.67mmol）を溶解する。−20℃に冷却し、イソブ
チルクロロホルメート（0.227g、1.76mmol）を加え、45
分間攪拌する。塩化メチレン（2ml）を加え、Ｎ−メチ
ルモルホリン（0.18ml）及びVal−Pro−Phe［CF3］・塩
酸塩（0.75g、1.67mmol）を加える。−20℃で２時間攪
拌し、室温に温めさらに３時間攪拌する。塩化メチレン
（10ml）及び水（20ml）の混合物に注ぐ。有機相を分離
し、水相を塩化メチレン（２×20ml）で抽出する。有機
相を一緒にし、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒を蒸発さ
せ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物
（575mg）を得る。
H2OC−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Val−Pro−Phe［CF3］・
塩酸塩の製造 酢酸エチル（50ml）中にBoc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）
−Val−Pro−Phe［CF3］（250mg）を溶解し０℃に冷却
する。塩化水素ガスで５分間処理し、０℃で１時間攪拌
する。真空で溶媒を蒸発させて表題化合物（232mg）を
得る。
［CF3］−Phe−Pro−Val−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Val−Pro−Val−［CF2CF3］−−SEQ ID NO:6の
製造 塩化メチレン（3ml）中にH2OC−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Val−Pro−Phe［CF3］・塩酸塩（230ml、0.41m
mol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（41.4mg、0.41m
mol）を加える。−20℃に冷却し、イソブチルクロロホ
ルメート（55.7mg、0.41mmol）を加える。−20℃で45分
間攪拌し、Val−Pro−Val−［CF2CF3］・塩酸塩（185m
g、0.41mmol）を加える。−22℃で３時間攪拌し、室温
に温めさらに３時間攪拌する。水中に注ぎ、塩化メチレ
ン（３×25ml）中に抽出する。有機相を一緒にしNa2SO4
で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマ
トグラフィ（酢酸エチル次にメタノール）で精製し、表
題化合物（190mg）を得る。
実施例２ ［CF3］Phe−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Val−P
ro−Val［CF2CF3］−SEQ ID NO:16 Boc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Phe［OH］［CF3］の製造 塩化メチレン（6ml）中にBoc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）
OH（0.615g、2.8mmol）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリ
ン（0.6g）を加える。−22℃に冷却し、イソブチルクロ
ロホルメート（0.4ml、3.08mmol）を加える。−22℃で2
5分間攪拌し、塩化メチレン（2ml）及びＮ−メチルモル
ホリン（0.3g）中のPhe［OH］［CF3］（0.64g、2.9mmo
l）の溶液を加える。22℃で１時間攪拌し、室温に温め
さらに２時間攪拌する。混合物を水（100ml）中に注
ぎ、エチルエーテル（100ml、次に50ml）中に抽出す
る。有機相を一緒にし、Na2SO4で乾燥する。真空で溶媒
を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ（40％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（840mg）を得
る。
Boc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Phe［CF3］の製造 塩化メチレン（25ml）中にBoc−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Phe［OH］［CF3］（0.6g）を溶解し、デス−マ
ーチン試薬（1.8g）を加える。48時間攪拌し、炭酸水素
ナトリウム（0.8g）及び重亜硫酸ナトリウム（1.41g）
の水（25ml）及びエチルエーテル（100ml）中の混合物
中に注ぐ。有機相を分離し、水相をエチルエーテル（50
ml）で抽出する。有機相を一緒にしMgSO4で乾燥する。
真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物
（430mg）を得る。
H2OC−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Phe［CF3］の製造 酢酸エチル（50ml）中にBoc−フェニレン−Ｃ（Ｏ）
−Phe［CF3］（216mg、0.51mmol）を溶解し、０℃に冷
却する。塩化水素ガスで５分間処理し、３時間攪拌す
る。真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物（197mg）を得
る。
［CF3］Phe−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−Val−P
ro−Val［CF2CF3］−−SEQ ID NO:16の製造 塩化メチレン（2ml）中にH2OC−フェニレン−Ｃ
（Ｏ）−Phe［CF3］（175mg）を懸濁し、Ｎ−メチルモ
ルホリン（100μｌ）を加える。−22℃に冷却し、イソ
ブチルクロロホルメート（65μｌ）を加える。−22℃で
25分間攪拌し、塩化メチレン（2ml）及びＮ−メチルモ
ルホリン（60μｌ）中のVal−Pro−Val［CF2CF3］（240
mg）の溶液を加える。−22℃で30分間攪拌し、室温に温
め、さらに1.5攪拌する。真空で溶媒を蒸発し、およそ1
ml容量にし、シリカゲルクロマトグラフィ（50％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（110mg）を得
る。
実施例３ ［CF3］Phe−Pro−Val−Ｃ（Ｏ）−Val−Pro−Val［CF2
CF3］−−SEQ ID NO:17 Val−Pro−Val［CF2CF3］・塩酸塩（200mg）を酢酸エ
チル（10ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）の間に
分配する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出す
る（３×20ml）。有機相を一緒にし、MgSO4で乾燥し、
真空で溶媒を蒸発させ、Val−Pro−Val［CF2CF3］を与
える。
Val−Pro−Phe［CF3］・塩酸塩（200mg）を酢酸エチ
ル（10ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（20ml）の間に分
配する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する
（３×20ml）。有機相を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真
空で溶媒を蒸発させ、Val−Pro−Phe［CF3］を与える。
ベンゼン（3.5ml）中にホスゲン（545mg、5.51mmol）
を溶解し、ベンゼン（1ml）のVal−Pro−Val［CF2CF3］
（568mg、1.37mmol）の溶液をゆっくりと加える。60〜7
5℃で数時間攪拌し、次に激しく２時間還流する。およ
そ1/2のベンゼンを蒸留で除去し、残りの溶液を氷浴中
で冷却する。エチルエーテル（2ml）中のVal−Pro−Phe
［CF3］（500mg、1.37mmol）の溶液を加え、室温で数時
間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィ
で精製し表題化合物を得る。
実施例４ ［CF3］Phe−Pro−Val−CH2−CH2−Val−Pro−Val［CF2
CF3］−−SEQ ID NO:18 メタノール（20ml）中にVal−Pro−Val［CF2CF3］（5
68mg、1.37mmol）及びVal−Pro−Phe［CF3］（500mg、
1.37mmol）を溶解し、グリオキサール（水中の40％溶液
200mg、1.37mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライ
ド（86mg、1.37mmol）及びエタノール中の１％ブロモク
レゾールグリーン１滴を加える。反応のpHをメタノール
中の1N塩化水素酸で指示薬が変化しなくなるまで維持す
る。真空で溶媒を蒸発させ、残留物を1N水酸化ナトリウ
ム（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間に分配する。有機
相を分離し、MgSO4で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ
る。クロマトグラフィで精製して表題化合物を与える。
配列リスト （１）一般的情報 （ｉ）出願人：アンゲストロ，マイケル アール ベイ，フィリップ ドエルティー，ネイル エス ジャヌス，マイケル ジェイ メディ，シュジャース ピート，ノートン ピー （ii）発明の名称：結合組織分解を防止するためのカ
テプシンＧとエラスターゼの阻害剤 （iii）配列数:18 （iv）連絡先 （Ａ） 宛先：マリオン メレル ダウ インコー
ポレーテッド （Ｂ） 街 :2110イースト ガルブライス ロー
ド （Ｃ） 市 ：シンシナチ ピーオーボックス1563
00 （Ｄ） 州 ：オハイオ （Ｅ） 国 ：アメリカ合衆国 （Ｆ） 郵便番号:45215−6300 （ｖ）コンピューター読取り形式 （Ａ） 媒体タイプ：フロッピーディスク （Ｂ） コンピューター:IBM PC互換型 （Ｃ） OS:PC−DOS/MS−DOS （Ｄ） ソフトウエア:Patenln Release ＃1.0,Ve
r.＃1.25 （vi）現在の出願データ （Ａ） 出願番号:US 07/704,499 （Ｂ） 出願日 :1991−５−23 （Ｃ） 分類 ： （viii）弁理士／代理人情報 （Ａ） 名前：ネスビット，ステファン エル （Ｂ） 登録番号:28,981 （Ｃ） 参照／ドケット番号:M01593 （ix）テレ通信情報 （Ａ） 電話：（513）948−7965 （Ｂ） FAX:（513）948−7961 （Ｃ） TELEX:214320 （２）SEQ ID NO:1に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:8個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:1: （２）SEQ ID NO:2に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:2: （２）SEQ ID NO:3に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:3: （２）SEQ ID NO:4に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:4: （２）SEQ ID NO:5に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:5: （２）SEQ ID NO:6に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:6個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :1 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF2CF3を有するバリン類似
体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :3 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaはアミノ末端の水素
の一つを置換している−L1−Ph−L2−基を有するバリン
類似体、但しL1とL2は各々カルボニルであり、L1は１−
２の位置に修飾された部分を含有しているペプチド断片
に結合しており、L2は４−６の位置に修飾された部分を
含有するペプチド断片に結合しており、Phはｐ−フェニ
レン基である” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :6 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF3基を有するフェニルア
ラニン類似体” （xi）配列の記述:SEQ ID NO:6: （２）SEQ ID NO:7に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:7: （２）SEQ ID NO:8に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:8: （２）SEQ ID NO:9に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:9: （２）SEQ ID NO:10に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:10: （２）SEQ ID NO:11に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:11: （２）SEQ ID NO:12に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:12: （２）SEQ ID NO:13に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:13: （２）SEQ ID NO:14に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:14: （２）SEQ ID NO:15に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （xi）配列の記述:SEQ ID NO:15: （２）SEQ ID NO:16に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:4個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :1 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF2CF3基を有するバリン類
似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :3 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaはアミノ末端の水素
の一つを置換している−L1−Ph−L2−基を有するバリン
類似体、但しL1とL2はそれぞれカルボニルであり、ここ
でL1は１−２の位置に修飾された部分を含有しているペ
プチド断片に結合しており、L2は４の位置に修飾された
部分を含有するペプチド断片に結合しており、Phはｐ−
フェニレン基である” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :4 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF3基を有するフェニルア
ラニン類似体” （xi）配列の記述:SEQ ID NO:16: （２）SEQ ID NO:17に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:6個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :1 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF2CF3基を有するバリン類
似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :3 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaはアミノ末端の水素
の一つを置換している−Ｃ（Ｏ）−基を有するバリン類
似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :6 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF3基を有するフェニルア
ラニン類似体” （xi）配列の記述:SEQ ID NO:17: （２）SEQ ID NO:18に関する情報 （ｉ）配列特性 （Ａ） 長さ:6個のアミノ酸 （Ｂ） タイプ：アミノ酸 （Ｄ） トポロジー：線形 （ii）分子タイプ：ペプチド （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :1 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF2CF3基を有するバリン類
似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :3 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaはアミノ末端の水素
の一つを置換しているｎが０の−（CH2）n+2−基を有す
るバリン類似体” （ix）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所 （Ｂ）位置 :6 （Ｄ）他の情報 :/注＝“Xaaは末端カルボキシの
ヒドロキシを置換している−CF3基を有するフェニルア
ラニン類似体” （xi）配列の記述:SEQ ID NO:18:
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドハーティー，ナイオール，エス. アメリカ合衆国 06378 コネチカット 州 ストニングトンク トーワンク ロ ード 503 (72)発明者 ジャヌスズ，マイケル，ジェイ. アメリカ合衆国 45054 オハイオ州 オレゴニア ニクソン キャンプ ロー ド 1479 (72)発明者 ミーディ，シャジャアス アメリカ合衆国 45213 オハイオ州 シンシナチ ウェルトン ストリート 6430 (72)発明者 ピート，ノートン，ピー. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナチ チェスターシャ ドライブ 8028 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/083 C07K 5/09 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、P1はVal又はNvaであり、 P1'はPheであり、 P2はProであり、 P2'は、Pro又は非存在であり、 P3はLys,Ala,Ile又はValであり、 P3'はAla,Val又は非存在であり、 Ｌは式−Ｃ（Ｏ）−Ph−Ｃ（Ｏ）−であり、Phは独立に
    ｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン基であり、 EIM及びCGIMはそれぞれ独立に−CF2CF3−、−CF3、−CF
    2H、−CO2R3、−CONHR3、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒからなる
    群から選択され、R3はＨ、アルキル、フェニル、ベンジ
    ルであり、ＲはOH又はアルコキシである〕の化合物又は
    製薬上受け入れられるその塩。
  2. 【請求項２】P3がイソロイシン、バリン又はアラニンで
    ある請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】CGIM及びEIMがそれぞれ独立に−OF3又は−
    CF2CF3基である請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】−P3−P2−P1が−Val−Pro−Val−基であ
    る請求項１〜３のいずれか一に記載の化合物。
  5. 【請求項５】−P3'−P2'−P1'が−Val−Pro−Phe−基又
    は−Phe−基である請求項１〜４のいずれか一に記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】式 である請求項１に記載の化合物。
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ZA (1) ZA923602B (ja)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714470A (en) * 1991-08-22 1998-02-03 Merrell Pharmaceuticals, Inc. Orally-active elastase inhibitors
EP0635028B1 (en) * 1992-04-10 2003-01-22 Abbott Laboratories Pulmonary surfactant protein fragments
CA2137832C (en) * 1992-06-12 2000-09-26 Dennis J. Hoover Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
US6008196A (en) * 1994-06-02 1999-12-28 Hoechst Marion Roussel, Inc. Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same
JP4221059B2 (ja) * 1994-06-02 2009-02-12 アベンティス・インコーポレイテッド エラスターゼインヒビターのプロドラッグとしてのアシル化エノール誘導体
US6017887A (en) * 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US5693515A (en) * 1995-04-28 1997-12-02 Arris Pharmaceutical Corporation Metal complexed serine protease inhibitors
DE19543750C2 (de) * 1995-11-24 1997-10-23 Crinos Industria Farmaco Cathepsin G inhibierende Aptamere
US6172044B1 (en) 1995-12-01 2001-01-09 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides
US5948886A (en) * 1996-11-20 1999-09-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides
CA2251714A1 (en) * 1996-04-22 1997-10-30 Massachusetts Institute Of Technology Suppression of immune response via inhibition of cathepsin s
JP2002047256A (ja) * 2000-07-26 2002-02-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロケトン誘導体、α−アミノ−α´，α´，α´−トリハロアルコ−ル誘導体、及び、α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導体の製造法
WO2008054144A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 Amorepacific Corporation Skin external composition containing cathepsin g inhibitors for preventing skin aging and the screening method for development of antiaging materials
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
JP2023500182A (ja) 2019-09-17 2023-01-05 メレオ バイオファーマ ４ リミテッド 移植片拒絶反応、閉塞性細気管支炎症候群、及び移植片対宿主病の治療に使用するためのアルベレスタット
EP4106757B1 (en) 2020-04-16 2023-08-23 Mereo Biopharma 4 Limited Methods involving neutrophil elastase inhibitor alvelestat for treating respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
KR20230038457A (ko) 2020-06-10 2023-03-20 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 코로나바이러스, 피코르나바이러스 및 노로바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 화합물
AU2022306289A1 (en) 2021-07-09 2024-01-18 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
US12065428B2 (en) 2021-09-17 2024-08-20 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
TW202325294A (zh) 2021-10-20 2023-07-01 英商梅瑞奧生物製藥４有限公司 用於治療纖維化之嗜中性球彈性蛋白酶抑制劑

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3230275A1 (de) * 1982-08-14 1984-02-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Elastaseinhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3324534A1 (de) * 1983-07-07 1985-01-17 Ciba-Geigy Ag, Basel Modifizierte protease-inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und daraus bereitete pharmazeutische mittel
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4643991A (en) * 1984-12-18 1987-02-17 The University Of Kentucky Research Foundation Peptide elastase inhibitors and methods
US5055450A (en) * 1985-01-22 1991-10-08 Ici Americas Inc. Peptide derivatives
GB8600263D0 (en) * 1985-01-22 1986-02-12 Ici America Inc Peptide derivatives
ZA86746B (en) * 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
DE3683541D1 (de) * 1985-06-07 1992-03-05 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
GB8613703D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Ici America Inc Difluoro peptide compounds
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
EP0307662A3 (en) * 1987-08-24 1990-07-25 Kabushiki Kaisha Vitamin Kenkyusyo Enkephalin analogs
EP0356595A1 (en) * 1988-09-01 1990-03-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
CA2021660A1 (en) * 1989-07-26 1991-01-27 Philippe Bey Peptidase inhibitors
DE3938971A1 (de) * 1989-11-24 1991-05-29 Biotechnolog Forschung Gmbh Leukozytenelastase und kathepsin g blockierendes peptid, dna, vektor, wirtsorganismus und verfahren zu seiner gewinnung sowie pharmazeutisches praeparat

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