JPH06508355A - 結合組織分解を防止するためのカテプシンｇとエラスターゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の名称　結合組織分解を防止するためのカテプシンＧとエラスターゼの阻害 剤 本発明は好中球関連炎症病と関連する結合組織の分解を防止するのに有用な新規 な化合物に間する。 発明の背景 大好中球エラスターゼとカテプシンＧは慢性の気管支炎、＊＠性＆１線症及びり １−マチ様関節炎などのいくつかの炎症病と関連する組織の破壊と関連があると されている。　Ｈ，Ｌ、マレチ及び、ｌ　、　Ｉ　、ガリン、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ 、　Ｊ、　Ｍｅｄ、＋３１７（Ｉ＋）、６８７　（＋９８７）、エラスターゼも カテプシンＧも両方ともエラスチン、フィブロネクチン、コラーゲン及びプロテ オグリカンを含めた幾つかの結合ｍｓ巨大分子に対する広い範囲の蛋白分解活性 を有している。これらの酵素の存在は、これらの病気の病理学に寄与し得る。 正常な血漿は結合ｗ１織の代謝回転速度と炎症に関与する種々の酵素を制御する 大量の蛋白分解ｌＳ１素阻害剤を含有している。例えばα−１−アンチプロテア ーゼ（α−１−ＰＩ）はエラスターゼの活性、そしてより遅い速度てカテプシン Ｇの活性を両方とも封じるセリンプロテアーゼ阻害剤である。α−１−ＰＩは正 常の１５％未満の血漿水準の減少が気腫の初期発達と関連しているからかなりの 興味をもたれている。 血漿に由来する蛋白酵素阻害剤に加えて、気管支、鼻、頚部、粘膜、及び性ｉα を含めた分泌体ｉαは、エラスターゼとカテプシンＧの両方を不活性化できる分 泌性ロイコプロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＩ）と呼ばれる、内因性のプロテアーゼ 阻害剤を含有しており、炎症性の細胞プロテアーゼの存在下に於いて、上皮の一 体性を維持することにおける重要な役割を果していると信じられる。ある種の病 スの状態に於いてα−１−Ｐｌ及びＳＬＰＩは好中球の酸化的＊ｔ＊によって不 活性化され、好中球のプロテアーゼが本質的に阻害剤のない環境に於いて機能で きるようにする。 例えは成人呼吸器疲労症候群（ＡＲＤＳ）を有する患者からの篤管支洗１１１液 は酸化によって不活性化された活性のエラスターゼ及びα−１−ＰＩを含有する ことがわかっている。 酸化的な機構に加えて、好中球はアンチプロテアーゼによる阻害を迫れるための 非酸化的機構を有している。 慢性の肉芽橿症を有する患者からの好中球は過剰のα−１−ＰＩの存在下で上皮 ｍ胞マトリックスを分解する能力がある。刺激された好中球がそれらの基質と緊 密に結合し、従って緊密な細胞・基質接触のミクロ環境から血清のアンチプロテ アーゼは効果的に除外されるという、かなりの試験管内での’ｆ　Ｎが存在する 。炎症場所に多量の好中球が流入してくることは、この領域に於いて起る蛋白質 分解のためにかなりの組織損傷を生し得る。 出１人はエラスターゼとカテプシンＧが、好中球溶解物、精製されたエラスター ゼ及びカテプシンＧ、及び刺激された好中球が、軟骨のマトリックスのプロテオ グリカンを分解する能力で測定されるように、軟骨マトリックス分解の原因とな っている主要な好中球プロテアーゼであることを決定した。さらに出願人は、刺 激された好中球が血清アンチプロテアーゼの存在下で軟骨マトリックスを分解す ることを発見したが、このことは好中球と基質の間で、血清保護細胞周囲区域に おいて、分解が起きていることを示している。縞ｌ！！周囲領域に於いて軟骨マ トリックスの分解が起きていることは、エラスターゼ及びカテプシンＧの両方を 阻害することによってのみ封し・ることかできた。出願人はエラスターゼとカテ プシンＧの両方を阻害し、従って好中球に媒介される結合組織の分解を防止する のに有効な、酵素阻害剤の類を発見した。 発明のまとめ 式 ％式％：） の化合物またはその製薬上受は入れられる塩は軟骨分解防止に有用である。式中 Ｐ　、は　Ａｌａ、ｂＡｌａ、Ｌｅｕ、ｌｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、ｂＶａｌ、Ｍ ｅｔ、Ｎｌｅ、　Ｇｌｙ又はＳａｒてあり、 ｐ、ｌはＡｌａ、ｂＡＩａ、Ｌｅｕ、ｌｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、ｂＶａｌ、門ｅ ｔ。 ＮＩｅ＋　Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ａｌａ（３ｐｙｒ）、Ａｌａ（４ ｐｙｒ）、Ｔｒｐ。 又はｎａｌ（１）であり、 Ｐ　２は　Ｐｒｏ、ｌｎｄ、Ａｌａ、ｂＡＩａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖ ａ、ｂＶａｌ、　Ｍｅｔ、　Ｎｌｅ、　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、　Ｔｙｒ（Ｍｅ）、 　Ａｌａ（３ｐｙｒ）、　Ａｌａ（４ｐｙｒ）、　Ｔｒｐ＋又はＮａ＋（１）で あり、Ｐ　２′は　Ｐｒｏ、ｌｎｄ、Ａｌａ、ｂＡＩａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａ ｌ、Ｎｖａ、ｂＶａｌ、　Ｍｅｔ、　Ｎｌｅ、　Ｇｌｙ、　Ｓａｒ又は不存在で あり、Ｐ３はＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、ｌｎｄ、Ａｌａ、ｂＡｌａ、Ｌｅｕ、ｌ ｌｅ、Ｖａｌ、　Ｎｖａ、　ｂＶａｌ、　Ｍｅｔ、又はＮｌｅてあり、ｐ、ｌは Ａｌａ、　ｂＡＩａ、　Ｌｅｕ、ｌｉｅ、　Ｖａｌ、　Ｎｖａ、　ｂＶａｌ、　 Ｍｅｔ。 Ｎｌｅ、　Ｇｌｙ、　Ｓａｒ又は非存在であり、Ｐ４はＡｌａ、ｂ＾Ｉａ、Ｌｅ ｕ、ｌｌｅ、Ｖａｔ、Ｎｖａ、ｂＶａｌ、Ｍｅｔ、ＮＩｅ、又は非存在であり、 ｐ４１はＡｌａ、　ｂＡＩａ、　Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　Ｖａｌ、　Ｎｖａ＋　ｂＶ ａｌ、　Ｍｅｔ。 Ｎｌｅ、　Ｇｌｙ、　Ｓａｒ又は非存在であり、Ｌは式 ％式％（０） の一つの基であり、ここでｎはＯ又は１から６まての整数であり、 ｐとｑはそれぞれ独立に１〜６の整数てあり、ｒは１又は２てあり、 Ｌ、及びＲ２はそれぞれ独立にカルボニル又はスルホニル基から選ばれ、ここで し、はエラスターゼ阻害断片に結合し・でおり、Ｒ２はカテプシンＧ阻害断片に 結合しており、 Ｐｈ、ｐｈ、及びＰｈ２はそれぞれ独立にｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン基 てあり、 Ｂは結合、−（ＣＨ２）、−５又は−５（０）２Ｎ（Ｈ）Ｃ（０）−基であり、 ＥＩＭ及Ｕ　ＣＧＩＭ！、ｔ　ソＪＬ　ソｈ独立ニーＣ（０）Ｃ（０）Ｒ−−Ｃ Ｈ２ＣＨ２、−ＣＦ、、−ＣＦ２Ｈ１−Ｃｏ。Ｒ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＣＦ２ Ｃ）ＩＲ３Ｃ（０）ＮＨＲ，−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、−Ｃ（０ ）Ｒからなる群から週択され、ここで Ｒ３はＨ、アルキル、フェニル、ヘンシルてあり、ＲはＯＨ又はアルコキシであ る。 発明の詳細な記載 式■の化合物のアイソスターは（ａ）Ｒｓｌｌ攪基のαアミノ酸残基の１又はそ れ以上がその非天然立体配置であるとき（天然の立体配置が存在する場合）、又 は、（ｂ）正常なペプチドアミド結合が変更されているとき、例えば−（Ｈ２Ｎ ｏ−（還元）　、　−ＣＯＣＨ２−（ケト）、−Ｃ）ｌ（ＯＨ）ＣＨ２−（ヒド ロキシ）　、　−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−（７ミ／　）　、　−ＣＨ２ＣＨ２− （炭化水素）を影成しているときのものを含んでいる。好ましくは本発明の化合 物はアイソスター形てないものであるへきであり、特にＲ１基に変更されたペプ チドアミド基がないのが好ましく、存在する場合にはアイソスターの変更が最小 限に保たれるのが好ましい。 別に述べない限り、これらのペプチド基賀類似体のαアミノ酸形成ブロックは、 好ましくはそれらのし立体配置のものである。ペプチド化学において使用される 慣用の命名法の通り、第一（又は池の）コードの文字が大文字であるアミノ酸の コートはそのアミノ酸が天然のし立体配置を有していることを示し、そしてコー ドの第一の（又は池の）文字が小文字であるものはそのアミノ酸がＤ立体配置を 有することを示している。明細書を通して小文字のアミノ酸コード又はｒ（Ｄ　 ＩＪの前につけたコートが用いられるが、これらは両方とも同等のものと解釈さ れる。 アスパラキン酸又はグルタミン酸部分を有して０る本発明の化合物は、遊離形又 は塩形、例えば酸付加塩又は陰イオン杉てあり得る。そのような化合物は、一方 の形態から別の形態に、この技術で知られた方法で、その塩又は塩基形に変換で きる。好ましい塩はトリフルオロアセテート塩、塩１［ナトリウム塩、カリウム 塩又はアンモニウム塩であるが、本明細書に包含される塩の範囲はこれらに限定 されず、範囲はペプチド化学の技術で使用されることが知られている全ての塩を 含むようζこ範囲は広げられる。 式■によって包含されるペプチド阻害剤の範囲をさらに定義及び／又はさらに説 明する前に、ペプチドに間違するより基本的な概念の幾つかを述べることが都合 がよいかもしれない。各々のαアミノ酸は特徴的な「Ｒ−基」を有しており、Ｒ 基は側鎖又はαアミノ酸のα炭素原子に結合された残基である０例えばグリシン に対するＲ基側鎖は水素であり、アラニンに対してはメチルであり、バリンに対 してはイソプロピルである（このように明細書を通してＲ２部分は、各々の示さ れたαアミノ酸に対するＲ基である）、αアミノ酸の特定のＲ基又は側鎖につい てはＡ、Ｌ、レーニンガーのバイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ＞） についてのテキスト（特に′！ｓ４章）を参照するのが役に立つ。 ＥＩＭ又は（にＩＭが−Ｃ（０）Ｃ（θ）Ｒ基である式！の化合物は水和又は非 水和形で存在できる。ｌ１ｌｌ造式！°を有するトリケト化合物のハイドレート はＥＩＭ及び／又はＣＧＩＭが−Ｃ（のＩＴ（０）Ｒ基である式■の非水和トリ ケト化合物よりもずっと化学的に安定である。 二の理由で水和物は好ましく、そしてこの明細書で、及び特許請求の範囲でトリ ケト化合物について述べる場合は前漫間係が許す場合には、常に対応する水和物 系を含むものとすべきである。さらに本発明の化合物は通常の生理学的条件下で 水和形であることが期待される。 αアミノ酸に対する認められた省略形を表Ｉに述べる。 出願人はＰ、がノルバリン又はバリンである式■の（ヒ合物が好ましいと考える 。出願人はまたＰ、がノルバリン又はバリン、Ｐ１゛がフェニルアラニン、Ｐ２ がプロリン、Ｐ２°がプロリン、Ｐ３がイソロイシン、バリン又はアラニン、Ｐ ３°がアラニン、バリン又は非存在、Ｐ４がアラニン又は非存在、モしてＰ、Ｉ ’がアラニン又は非存在であろ式１の化合物が好ましいと考える。出願人はＬが 一〇（０）−フェニレン−Ｃ（０）−基、特にフェニレンがバラフェニレン基で ある化合物が好ましいと考えている。出願人はＣＧＩＭ及ＵＥ旧が−ＣＦ３又は −ＣＦ２ＣＦ３基である式■の化合物が好ましいと考えている。出願人は特に− Ｐ　ａ−Ｐ　３−Ｐ　２−Ｐ　＋−（５ＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ：２　）が−＾１ａ− Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−（ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎ。 ：３　）　：　−Ｌｙｓ（２ＣＢｚ）−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−；又は−Ｖａｔ−Ｐｒ ｏ−Ｖａｌ−基である式Ｉの化合物が特に好ましいと考えている。出願人はまた 一Ｐ　４”Ｐ　３’−Ｐ　２’−Ｐ　、’−（ＳＥＱ　１０　Ｎｏ：４　）が− Ａ　Ｉ　ａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ：５　）　ニーＶ ａｔ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−：又は−Ｐｈｅ−である式■の化合物が特に好ましいと 考えている。 最も好ましい本発明の化合物は次の式を含む。 式（１）のペプチド基質は好中球関連炎症病と間違する軟骨の分解なとの結合組 織の分解を防止する為に使用され　従って痛風、リューマチ様閏節炎及び他の炎 症病の治療に有用な抗炎症効果を有し、そしてエラスチン媒介ｗＡ繕損傷を防止 するために使用され、従って気腫及び成人呼吸器病症候群（ＡＲ（ｌＳ）の治療 に使用できる。それらの末端用途に於いて式（＋）の酵素阻害性はこの分野でよ く知られた桿準の生化学的技術によって容易に確認できる。それらの末端用途に 対する可能性ある投与範囲はもちろん担当の診断者によって決定される病気の状 態の性試とひどさに依存し、前記の病気の状態に対しては１日当り０．０１〜ｂ １ｍ１Ｈ〜ｌｏｎｇ／Ｊが好ましい。 一般式Ｉの範囲内に包含される化合物の範囲を定義したのでそのような化合物が 製造される方法が説明されるように以下に記載される。式Ｉの化合物の製造は積 々の知られたペプチドの製造に対し有用であることが知られていると類似の標準 化学反応を用いて達成できる０本発明の化合物を製造する好ましい方法は式２の エラスターゼ阻害ペプチド及び式３のカテプシンＧ阻害ベブチＦに対応する断片 をまず造り ＥＭＩ及ＵＣＧＩＭは弐Ｉで定義した通りである〕、そしてその後２つの断片を Ｌ基で結合することである。式２の工ラスターゼ阻害ペプチド及び式３のカテプ シンＧ阻害ペプチドは一般に構造式４及び構造式５の化合物〔式中Ｐ、、Ｐ、゛ 、Ｅ旧及びＣＧ団は式１て定義した通りである〕又はその保護又は活性化誘導体 をまず製造し、そしてペプチド化学の当業者に知られた標準の技術を用いて所望 のアミノ酸を加えることによって造られる。この目的の為にはこれらの技術に対 するハンディな参照テキストは門、ボダンスキーとＡ、ボダンスキーによる１９ ８５　ｒペプチド合成のプラクティス（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅ ｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊてあり、ここて個々のアミノ酸及びアミノ酸 群に対する慄謹基の選択使用及び除去に杉響するパラメーターと技術が詳細に記 され、そしてまたこれは活性化及びカップリング技術及び他の特定の手順を含ん でいる。しかしながらこれらのペプチド化学技術を適用する前にある種のエラス ターゼ阻害部分（ＥＭＩ）及びカテブンンＧ阻害部分（ＣＧ団）を含有するキー となる中間体がまず造られなければならない。キーとなる中間体の製造は以下の ように記載される。 式２又は３の化合物はこの分野で知られたのと類似の標準化学反応を使用して製 造できる。より詳しくは式２及び３の化合物であってＥ閂１及びＣＧＩＭが−Ｃ Ｆ２Ｈ１−ＣＦ、、−Ｃ０２に３、−ＣＯＮ）ＩＲ３、−Ｃ（＋）　）　＋１、 −Ｃｒ３Ｃ）ＩＲ，Ｃ（０）ＮＨＲ，Ｈ、アルキル、アリール、又はアラルキル である化合物類はこの分野で知られている。従ってＥＭＩ又はＣＧＩＭが−ＣＦ ２’Ｈ１−ＣＦ、、−Ｃ０２Ｒ３、−ＣＯＮＨＲ３、又は−Ｃ（０）Ｒを表わし ている式２又は３の化合物の製造の記載は１９８６年９月２４日に公開されたヨ ーロッパ特許出願番号１９５，２１２に見出すことができる。Ｅ旧又はＣＧ団が −ＣＦ２Ｃ）ｌＲ３ｃ（０）ＮＨＲである式２又は３の化合物を製造することの 記載は１９８８年７月２０日に公開されたヨーロッパ出願番号２７５．１０１に 記載されている。Ｅ旧及びＣＧＩＭがＨ、アルキル、アリール又はアラルキルで ある式２又は３の化合物を製造することの記載は１９９０年４月１１日に公開さ れたヨーロッパ特許出願番号３６３，２８４に記載されている。 ＥＭＩ又はＣＧＩＭが−Ｃ（０）Ｃ（０）Ｒである式２の化合物の製造は反応経 路Ａに概略が示され、ここてＲ，Ｐｌ、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は前に定義した通り である。弐３の化合物は類似方法で製造できる。特定していうと式２の化合物は 弐６の適当なイリドを（ａ）オ゛シン及びジメチルスルフィト又は（ｂ）−重項 酸素（ｓｉｎｇｌｅｔ　ｏｘｙｇｅｎ）て処理することによって製造できる。オ ゾン分解反応は例えば適当な式６イリトの冷却溶液に過剰のオゾンをバブルして 通しることによって実施するのが都合がよい。適当な溶媒には式６のイリドが可 溶である任意の非反応性溶媒が含まれ、例えば単純なアルカン酸のアルキルエス テル、例えば酢酸エチル、塩素化炭化水素例えば四塩化炭素、クロロホルム、１ ．２−ジクロロエタン、１．１．２．２−テトラクロロエタン、及び塩化メチレ ；芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン、及びキシレン；塩素化芳香族例え ば１．２．４−　）リクロロヘンゼン及びＯ−ジクロロヘンゼン；アルコール例 えばメタノール、エタノール及びイソプロパツール；又はエーテル溶媒例えばジ エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、及び１．４−ジオキサンが 含まれる。塩化メチレンが好ましい。 反発経路Ａ オゾン分解反応混合物の温度は反応に導く任意の温度であることが出来、典型的 には釣り８℃〜約Ｏ℃、好ましくは約−７８℃から約−３５゛Ｃ１最も好ましく は約−７０℃である。反応時間はイリドの種類、反応体の濃度、温度及び他の要 因に依存して変化するであろう。溶液力τ青色ζこ変って過剰のオゾンを示すま で反応混合物中ζこオ゛Ｉンｂ１バブルされるのが都合がよい。 オシニドは次に過剰の還元剤例えば亜鉛金属、又！よ好ましくはジメチルスルフ ィトて処理される。水和物としての所望式２の化合物は任意の都合よ（１方法、 典型的ζこは溶媒除去（蕉発による）で反応混合物から単離される。 精製は例えばフラッシュクロマトグラフィＬこよって達成できる。 一重項酸素を用いる酸化はよく知られて０る。より＝Ｙしくはイリドの一重項酸 素酸化でトリ力ルポニルエステルを１１造することは■、ワッサーマン等、Ｊ、 　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ。 Ｓｏｃ、　Ｉｌ、　３７＋　（＋９８９）によって報告されている。 −腫項酸素は酸素の染料増感励起によって発生できる。 適当な染料にはローズヘンガル、エオシンＹ及びメチレンブルーが含まれる。他 の増感剤にはシナフタレンチオフエンが含まれる。典型的にはローズベンガルと チオシンＹが塩基性陰イオン交換樹脂に結合され、メチレンブルーが酸性陽イオ ン交換樹脂に結合される。励起はＵｖクランプえばタングステンヨウ素ランプで 達成される。適当な溶媒は所望の反応を促進し、所望の反応を邪魔しない（モ意 の溶媒である。そのような溶媒には芳香族炭化水素例えはヘンセン及びトルエン 、炭化水素例えばヘキサン；エーテル溶媒例えばりエチルエーテル、テトラヒド ロフラン（ＴＨＥ）　、　１．４・ジオキサン；塩素化炭化水素例えばジクロロ メタン及びクロロホルム；二硫化炭素及びアルコール、例えばメタノール、エタ ノール、プロパツール、イソブａパノール及びｔ−ブタノールが含まれる。 混合物も作用し得る。反応混合物の温度は約−７８℃から約３０℃、典型的には 約−７８℃から約−５０℃の任意の適当な温度であり得る。反応時間は反応体、 溶媒、濃度及び温度に依存して変化するであろう。そして１分から約２時間であ り得る。精製及Ｕ単離はオゾン分解反応混合物からの生成物の精製と単離につい て上に記載した方法によって行ない得る。 式６のイリドは適当なＮ−保護イリド、好ましくは式７のフタロイル保護イリド から製造される。フタロイル基の除去は当業者に一般的に知られた方法によって 容易に達成できる。例えばフタロイルイリドの溶液は、ヒドラジンハイドレート と、典型的には約２０倍過剰のヒドラジンハイドレートと、反応が実質的に完了 するまで反応させることができる。溶媒はオゾン分解反応について上に記載した ものの任意のものであり得、好ましくはアルコール溶媒、例えばＥｔＯＨである ０反応混合物の温度は約θ℃から約６０℃であり得、約室温即ち２５℃が都合が よい。 反応時間は特定の反応体、温度、溶媒及び他の反応時間に影響することが知られ る要因に依存して変化する０反応の進行を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）でモ ニターできるので都合がよい。 フタロイル基の除去に続いて、今や遊離アミノ基であるものにＰ２、Ｐ３及びＰ ４基が結合できる。Ｐ２、Ｐ３及びＰ４はよく知られたペプチド結合技術によっ て保護されていない遊離アミノ化合物に結合できる。 個々のアミノ酸又はペプチドを脱保護された式７化合物に結合するにあたり、適 当な側鎖保護基が用いられる。 これらの側鎖官能基に対する適当な保護基の選択と使用は当業者の能力の範囲内 であり、保護されるべきアミノ酸及びペプチド中の池の保護されたアミノ酸の存 在に依存するであろう。そのような側鎖保護基の選択は合成の脱保護及び結合ｊ ５１階の間にこれが除去されるへきてはないという点で臨界的である。例えばＢ ｏｃがαアミノ保護基として使用されるときは次のＩＩＩＩｌ保護基が適してい る。 ρ−トルエンスルホニル（トシル）部分をＬｙｓ及びＡｒｇなどのアミノ酸のア ミノ側鎖を保護するのに使用できる。ｐ−メチルヘンシル、アセトアミドメチル 、ヘンシル（Ｂｚｌ）又はｔ−ブチルスルホニル部分はシスティン、ホモシステ ィン、ペニシラミンなどのアミノ酸又はその誘導体のスルフィト含有側鎖を保護 するのに使用できる。ヘンシル（Ｂｚｌ）又はシクロヘキシルエステル部分はＡ ｓｐ又はＧｌｕ等のアミノ酸のカルボンｗＩ側鎖を保護するのに使用出来る。 ヘンシル（Ｂｚｌ）エーテルはＳｅｒ及びＴｈｒ等のアミノ酸のヒドロキシ含有 側鎖を保護するのに使用できる。２−プロモカルボヘンゾキシ（Ｚ（Ｂｒ））部 分はＴｙｒ等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護するのに使用できる。これ らの側鎖保護基はこの分野で良く知られた標準の実施方法及び手順に従って加え 、そして除去することができる。これらの側鎖保護基を無水弗化水素中の７ニソ ールの溶液（１：１０）で脱保護するのが好ましい。典型的には側鎖保護基の脱 保護はペプチド鎖合成が完了された後に実施されろが、これらの基は別の方法と して池の任意の時点で除去できる。固相合成法が用いられたときは、ペプチドが 樹脂から解裂されるのと同時にこれらの側鎖を脱保護するのが好ましい。 式７のフタロイルイリドは弐８のフタロイル保護酸塩化物を式９のホスホニウム イリドと反応させることによってつくられる。この反応は適当な式９イリドの溶 液を、好ましくは滴下により弐８酸塩化物の溶液に加えることによって実施され る。適当な溶媒にはオゾン分解反応について上に挙げられたものが含まれ、そし て好ましくはＴＨＦ等のエーテル溶媒である。酸塩化物、イリド、溶媒、約０〜 約６０℃であり得、都合よくは約室温即ち２５℃である温度に依存して、反応は 約３０分から約１２時間、典型的には約２〜３時間を必要とするであろう。単離 及び精製は反応混合物を濾過して固体生成物を除去し、その後濾液を例えば酢酸 エチルとヘキサンの５０％混合物で溶離するソリカゲル上でのクロマトグラフィ で達成できる。 式９の憐イリド、即ちウイテイツヒ試薬は、通常の方法、即ちα−八へエステル を第三級ホスフィン例えばトリフェニルホスフィンと反応させてホスホニウム塩 を生しる二とによって、対応する式１０のα−ハロカルボン酸誘導体から製造さ れる。強塩基例えば有機リチウム化合物、例えばリチウムジイソプロピルアミド （ＬＤＡ）、水素化ナトリウム、又はナトリウムアミドで処理される時は、酸性 部分は除去され、そして所望のイリドが形成される。ウイティッヒ試藁を形成す るのに使用される適当な溶媒には任意の非反応性溶媒、例えば芳香族炭化水素、 例えばヘンセン又はトルエン、塩素化炭化水素、例えば四塩化炭素、クロロホル ム又は塩化メチレン、又乙よエーテル溶媒例えばジエチルエーテル又はＴＨＦ力 １含まれる。 反応は約０℃から約６０℃、典型的

【こは室温■μちｌ’：３２５℃で都合よ〈 実施できる。α−八へエステルの７１０基ζよ好ましくはブロモ基であるが、ク ロロ又こよヨード基であることもてき、又はメシレート又はトシレート基等の安 定なホスホニウム塩を形成する任意の良好な脱離基てあり得る。 弐８の酸塩化物は、式１１の対応する数カ）ら、例えｔｆこの酸を還流α、α− ジクロロメチルメチルエーテルさせることによって製造される。約３時間後、溶 液をン令却し、そして生成物を溶媒蒸発によって濃縮する。生じる組数塩化物を 式９燐イリドとの反応【こ於０てさらζこ精製することなく直接使用できる。 Ｅ旧又はＣＧＩＭがーＣＦ２ＣＦ，を表わす式２の（ヒ合物を製造することは、 反応経路Ｂに概略が示され、ここでＲ，とＲ２は前に定義した通りであり、Ｐｇ はアミノ保護基、例えｔｌカルバメート好ましくはヘンシルオキシカルボニル２ ）基である。 反応経路Ｂ 式３の化合物は類似の方法で製造できる。 特定して言うと本発明の化合物は式１５ａ又は＋５ｂの何れかのＮ−メトキシ− Ｎ−メチルアミドを還元してそれぞれ式１４ａ及び＋４ｂのアルデヒドをつくる ことによって製造される。出願人は最初の出発材料として式＋５ａの化合物を使 用することが好まし・いと考える。還元は任意の一般０′３Ｌこ知られた当業者 に容易に実施できる方法、例えば水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＮ）の使用 ζこよってマチなうことができる。この還元は非反応性溶媒例えｉｆエーテル系 溶媒、例えばテトラヒドロフラン（　ＴＨＦ）中の式１５ａ又ζよ１５ｂの化合 物の冷却された典型的には約Ｏ℃の溶液ζこ過剰のＬＡＮを加えることによって 都合よ〈実施できる。反応が実質的に完了した後に、典型的には約３０分？！、 反応混合物を例えは１０％硫酸水素カリウムモして次ζこ水を加えることによっ て停止させる．生成物は次りこ例えるｆｌ￥酸エチル等の溶媒で水性混合物を抽 出し、乾燥しそして溶媒を除去することによって単離できる．粗生成物乞！汐号 えは５５％酢酸エチル／ヘキサンて溶離するシ１Ｊカゲルカラム等のカラムクロ マトグラフィ又は再結晶化ζこよって精製できる。 式１４ａ及び１４ｂのアルデヒドは次に、ペンタフルオロエチル陰イオン例えば ペンタフルオロエチル陰イオンのＩＪチウム塩と反応させられ、それぞれ式１３ ａ又ζ．ｔ１３ｂのアルコールを与える．この縮合はＰ．Ｇ．ガスマン及びニー ル、１，オレイリー、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｗ．　１９８７，　５２．　２４ ８１−２４９０によって記載される修正された手１こよって当業者により都合よ 〈実施できる。この手順に於いてペルフルオロエチル陰イオンはメチルリチウム ／臭化リチウム複合体をジエチルエーテル等の非反応性溶媒中のアルデヒド及び ペンタフルオロエチルアイオダイドの溶液に加えることによってその場で発生さ れる．冷却された（−７８℃〜θ℃）反応混合物を約３０分間〜約１時間、又は 反応が実質的に完了するまで攪拌し、次に混合物を希塩酸の過剰に注くことによ って停止する。生成物は例えばジエチルエーテルでの抽出及びその後の溶媒除去 によって単離される。粗生成物は例えばシリカゲル上のクロマトグラフィで精製 される。 式１３ａ又は＋３ｂのアルコールを次に酸化し、式１２のアミノ慄謹ペンタフル オロエチルケトン類又は式２の所望生成物をそれぞれ与える。酸化は良く知られ たスエルン酸化手順によって、又はピリジニウムジクロメートを使用する修正さ れたジョーンズ酸化で、又は漸水クロム酸ーピリジニウム錯体て、又はデスーマ ーテンペリオジナン、１、１．ｉ　）リス（アセチロキシ）−１．１−ジヒドロ −１．２−ヘンゾヨウトキソール−３（ＩＨ）−オンで実施できる．勿論ａアミ ノ酸ｌＩＩ成ブロックの残基上にどんな保護基が存在しても、そのような保護基 は酸化の後除去できる．結合手順はこの分野で良く１口られた標準手順にしたが って実施される。 −ａにスエルン酸化は約２〜１０当量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を約 １〜６当量の無水トリプルオロ酢酸［（ＣＦ３ＣＯ）２０］又は塩化オキザリル ［（ＣＯＣｌ２）］と反応させることによって実施され、上記反応体は不活性溶 媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１゜）中に溶解され、上記反応は不活性雰囲 気（例えば窒素又は同等に機能するガス）下で磯水条件下で約−８０℃から一５ ０℃の温度で行なわれて、その場でスルホニウムアダクトを生成し、これに約１ 当量の式１３ａ又は＋３ｂの適当なアルコールが加えられる。好ましくはこれら のアルコールは不活性溶媒例えばＣＨ２Ｃｌ２又は最少量のＤＭＳＯ中に溶解さ れ、反応混合物を約−５０℃に（約１０〜２０分）温め、次に反応を約３〜１０ 当量の第三級アミン例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を加える ことによって完了される。 一般に修正されたジョーンズ酸化手順は式１３ａ又は１３ｂのアルコールをピリ ジニウムジクロメートとこれらの反応体をウォータートラップ分子篩粉末（例え ば粉末化３オングストローム分子ｍ＞中で接触させることによって反応させるこ とによって都合よ〈実施でき、ここて上記の接触は氷酢酸の存在下で約０℃から ５０℃、好ましくは室温で行なわれ、続いて単離され、次に任意付加的に７ミノ 保護基が除去されてもよい。 別の方法として、１〜５当量の無水クロム酸−ピリジン錯体（即ちその場で製造 されるサレット試薬、フィーザーアントフィーザーのｒ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆ ｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ第１巻、１４５頁及びサレット等 、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　２５．４２２、（＋９５３）を参照）を、０℃〜５０’Ｃ の集水条件下で不活性雰囲気中で不活性溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２）中でその場 で製造し、この錯体に式＋３ａ又は１３ｂのアルコールの１当量を加えて反応体 を約１〜１５時間相互作用させ、続いて単離し、任意付加的にアミン保護基を除 去することもあり得る。 式＋３ａ又は＋３ｂのアルコールを式ｌ又は５の所望のケトンに変換する別の方 法は、デスーマーチンペリオジナン（デス及びマーチン、Ｊ、θｒｇ、　Ｃｈｅ ｗ、、　４Ｂ、　４１５５．　（＋９８３）を参！１ｒＩ）を使用する酸化反応 である。この酸化は式１３ａ又は＋３ｂの適当なアルコールの約１当量を１〜５ 当量のベリオジナン（好ましくは１．５当量）と接触させるが、この試薬を不活 性溶媒（例えば塩化メチレン）中で不活性雰囲気（好ましくは窒素）下で集水条 件下てｏ℃〜父℃（好まし・くは室温）の懸濁液とし、そして反応体を約１〜４ ８時間相互作用させる。アミン保護基を任意付加的に脱保護することがケトンが 単離された後に所望により行ない得る。 本発明の化合物を製造する１つの方式に於いて、式の化合物はまずアミノ保護さ れたペルフルオロエチルアルコール式１３ａを最終酸化前に式＋３ｂの対応する 化合物に変換することによって造られる。式１３ａのアミノ保護されたペルフル オロエチルアルコールはまず所望により脱保護され、次にＰ　、−Ｐ　３−Ｐ　 ２−によフて表わされる任意のアミノ酸又はペプチド鎖を標準のα−アミノ酸又 はペプチドカンブリング手順を使用して加えることができる。Ｐａ−Ｐｚ−Ｐ２ −基が１よりも多いアミノ酸で成立フている場合には、全体のペプチド鎖も脱保 護された式＋３ａの化合物に加えることも出来、又はアミノ酸は順次脱保護され た式１３ａ化合物に結合することもてきる。別の方法として、これらの２つのカ ップリング方法の組合せを使用できろ。同擾の方法て式１２の化合物は所望の式 ２の化合物に変換できる。 個々のアミノ酸又はペプチドを脱保護された式１３ａ又は１２化合物にカップリ ングするに際し適当な側鎖保護基が用いられる。これらの側鎖官能基に対する適 当な保護基の選択と使用は当業者の能力の範囲内であり、保護されるべきアミノ 酸及びペプチド中の池の保護されたアミノ酸残基の存在に依存する。そのような 側鎖保護基の選択は合成の脱保護及びカップリンク段階の間に除去されてはなら ないという点て臨界的である０例えばＢｏａがα−７ミノ侃謹基として使用され るときは次の側鎖保護基が適している。ｐ・トルエンスルホニル（トシル）部分 をＬンＳ及Ｕ’Ａｒｇ等のアミノ酸のアミン側鎖を塚謹するのに使用でき、ｐ− メチルヘンシル、アセトアミドメチル、ヘンシル（Ｂｚｌ）又はｔ−ブチルスル ホニル部分をシスティン、ホモシスティン、ペニシラミンなどのアミノ酸、又は その誘導体のスルフィト含有側鎖を保護するのに使用でき、ヘンシル（Ｂｚｌ） 又はシクロヘキシルエステル部分はＡｓｐ又はＧｌｕ等のアミノ酸のカルボン酸 側鎖を保護するのに使用出来、ベンジル（Ｂｚｌ）エーテルをＳｅｒ及びＴｈｒ 等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護するのに使用できる、そして２−プロ モカルボヘンゾキシ（２Ｂｒ−Ｚ）部分をＴｙｒ等のアミノ酸のヒドロキシ含有 側鎖を保護するのに使用できる。これらの側鎖保護基はこの分野で良く知られた 標準の実施方法及び手順に従って加え、そして除去できる。 これらの側鎖保護基を簾水弗化水素中の７ニソールの溶液（１：１０）で脱保護 するのが好ましい。典型的には側鎖保護基の脱保護はペプチド鎖合成が完了した 後に実施されるが、これらの基は別の方法として池の任意の池の適当な時点で除 去できる。固相合成法が用いられるときにはペプチドが樹脂から解裂されると同 時にこれらの側鎖を脱保護するのが好まし・い。 本発明の化合物を製造する好ましい方法に於いて、式１５ａ及び＋５ｂの化合物 が式＋４ａと１４ｂにそれぞれ変換されたと同し方法てＮ−メトキシ−Ｎ−メチ ルアミドをペルフルオロエチル陰イオンのリチウム塩と縮合させることによって 式！５ａ及び１５ｂの化合物はそれぞれ式＋２又は２の化合物に直接変換できる 。 化合物は次に標準技術で単離及び精製される。所望のアミノ酸、それらの誘導体 及び異性体は商業的に得られるか又はこの分野で良く知られた標準実施方法及び 手順に従って合成できる。 式１５ａ及び５ｂのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドは通常の方法てＰｇがアミ ノ侃護基例えばカルバメート、好ましくはベンジロキシカルボニル（Ｃｂｚ）基 であり、Ｒ１とＲ２が式ｌについて定義した通りである式１６ａと＋６ｂの対応 するα−アミノ酸からつくられる（例えばＪ、Ａ、フエーレンツ及びＢ、カスド ロ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　６７６−７８　（＋９８３）を参照）＋６ａ　１ ６ｂ イソブチルクロロホルメートを、Ｎ−メチルモルホリン又は別の立体的に障害を 受けた非親核第三級アミン及びα−アミノ酸化合物の塩化メチレン等の非反応性 溶媒中の冷却（即ち一６０℃から約０℃）混合物に加える。約５分〜約１時間後 、典型的には１５〜２０分後、Ｎ、０−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣＩを加 え、混合物を約３０分から約６時間まで攪拌し、次に反応混合物を室温に温める 。反応が実質的に完了した時に、典型的には約１〜１０時間後、混合物を水中に 注ぎ水相を例えば酢酸エチルで抽出する。 所望化合物を次に溶媒蒸発によって単離し、モして粗精Ｉ！を例えば酢酸エチル ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで達成できる 。精！Ｉζよ例えば塩化メチレンて溶離するシリカゲル上のフラツシュクロマト グラフイによって達成できる。 ＬｌとＲ２が両方ともカルボニル基を表わす式（１）の化合物、ＬｌとＲ２が両 方ともスルホニル基を表わすか又乞えＲ２がカルボニル基そしてり、がスルホニ ル基を表わす式（＋）の化合物は当業者によく知られ認められた技術と手順で製 造できる。これらの式（１）の化合物を製造する一般合成手順を反応経路Ｃに述 べる０反応経路Ｃて全ての置換基は別に示さない限り前に定義した通りである。 反応経路Ｃ 結合 （ＳＥ（ｌ　ＩＤ　ＮＯ：Ｉ）　（＋）Ｌ　”＝　Ｌの適当なジ官能基化誘導体 Ｌ’　＝Ｌの適当なモノ官能基化誘導体反応経１ｌａＣはＬｌとＲ２が両方とも カルボニル基、ＬｌとＲ２が両方ともスルホニル基、又はＲ２がカルボニルＬ， がスルホニル基を表わす式（１）の化合物を製造する一般合成手順を提供する。 段階ａに於いて、式（２）の適当なエラスターゼ阻害剤ペプチド断片が構造式（ １７）によって記載される適当なしの誘導体と結合され、構造式（１８）の対応 するし一エラスターゼ阻害剤ペプチド断片をこの分野で良く知られた技術によっ て与える。 式（１）の化合物がり，とＲ２がカルボニル基を両方とも表わすものであるとき は、構造式（１７）によって記載されるしの適当な誘導体はＲ２カルボニル基が ｔ−ブチルオキシカルボキシ保護カルボン酸であり、Ｌ，カルボニル基が慄謹さ れないカルボン酸を表わすものである。 式（１）の化合物がり，とＲ２が両方ともスルホニル基を表わすものであるとき は、構造式（１７）によって記載されろ適当なしの誘導体はり，スルホニル基が 塩化スルホニルを表わし、Ｒ２スルホニル基が保護されていないスルホン酸を表 Ｊ〕すものである。 式（１）の化合物がＲ２がカルボニル基を表わし、Ｌｌがスルホニル基を表わす ものであるときは、構造式（１７）によ′フて記載されるしの適当な誘導体はし ２カルボニル基が（−プチルオキシ力ルボニル保護カルボンａを表わし、Ｌ，ス ルホニル基が塩化スルホニル基を表わすものである。 段＋１１ｂに於いて、構造式（１８）の適当なし一エラスターゼ阻害ペプチド断 片は式（３）の適当なカテプシンＧ阻害ペプチド断片と結合され、この分野で良 く知られた技術によって式（＋）の対応化合物を与える。 構造式（１８）の適当なＬ−エラスターゼ阻害ペプチド断片がＲ２カルボニル基 がｔ−ブチルオキシカルボニル保護カルボン酸を表すものであるときは、そのｔ −ブチルオキシカルボニル保護カルボン酸はまず段階すのカップリング反応に先 立ってこの分野で良く知られた技術によってまず加水分解されなければならない 。 反応経路Ｃて使用する出発物質は当業者に容易に人手できる。 Ｌ．がカルボニル基を表わしＲ２がスルホニル基を表わす式（１）の化合物は、 当業者によく知られ認められた技術と手順によって製造できる。式（１）のこら らの化合物を製造する一般合成経路は反応経路りに述べられている。 反応経路りに於いて全ての置換基は池に示されない限り前に定義した通りである 。 反応経路り 結合 （ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：Ｉ）　（＋） Ｌ　”＝　Ｌの適当なジ官能基化誘導体Ｌ’　＝Ｌの適当なモノ官能基化誘導体 反応経路りは、Ｌ、がカルボニル基を表わしＬ２がスルホニル基を表わす式（１ ）の化合物を製造する一般合成手順を提供する。 段階ａに於いて、式（３）の適当なカテプシンＧ阻害剤ペプチド断片は構造式（ １９）によって記載される適当なしの誘導体と結合され、この分野で良く知られ た技術によって構造式（２０）の対応するカテプシンＧ阻害剤ペプチド断片を与 える。 構造式（１９）によって記載されるしの適当な誘導体はり、カルボニル基がｔ− ブチルオキシカルボキシ保護カルボン酸を表わし、Ｌ２カルボニル基がスルホニ ルクロライド基を表わすものである。 段階すに於いて、構造式（２０）の適当なカテプシンＧ阻害ペプチド阻害ペプチ ド断片は式（２〉の適当なエラスターゼ阻害ペプチド断片と結合され、この分野 で良く知られた技術によって対応する式（１）の対応化合物を与える。 構造式（２０）の適当なカテプシンＧ阻害ペプチド阻害ペプチド断片のし、上の ｔ−ブチルオキシカルボニル保護カルボン酸官能基は段階すのカップリング反応 に先立ってこの分野で良く知られた技術によってまず加水分解されなければなら ない。 反応経路りて使用する出発物質は当業者に容易に人手できる。 次の特定の実施例は本発明の詳細な説明するために与えられるが、化合物の範囲 は式Ｉによって包含される化合物の範囲に限定されることを意味しない。 実施例１ ［ＣＦ３］Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｃ（０）−フェニレン−ＣｅＯ）−Ｖａｌ −Ｐｒｏ−Ｖａｌ［ｃＦ２ｃＦ３］−−５ＥＱ　１０　Ｎｏ：６Ｂｏｃ−Ｖａｌ ［ＣＦ２ＣＦ３］の製造エチルエーテル（５０＋＊Ｉ）中にＢｏｃ−Ｖａｔジメ チルヒドロキシルアミン（１，０ｇ、３．８ｍ＋ｇｏｌ）を溶解し、−７８℃に 冷却する。ヨウ（ヒペンタフルオロエチル（３８，１２，２ｍ＊ｏｌ）を加え、 続いてメチルリチウム・臭化リチウム錯体（１，５Ｍ溶液、６１）を加える。ヨ ウ化ペンタフルオロエチルの添加（３ｇ、１２．２ｍ輌ｏ１）　、続いてメチル リチウム・臭化リチウム錯体（１，５Ｍ溶液、６１）の添加を３回繰返す、−７ ８℃で１５分間攪拌し、次に室温に温める。水に注ぎそして有機相を分離する。 水相をエチルエーテル（３Ｘ　１５０ｍ１）で抽出し、有ｌｌ１ＩＷを一緒にし 、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフ ィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物を与える。 ρ１鄭ＣＦ　］−ｉ！ＥＩＩ＃！（７）ｌｌｉｔｒ酢酸エチル（５０＋＊Ｉ）中 にＢｏｃ−Ｖａｌ［ＣＦ２ＣＦ３］　（３５０Ｂ、　１゜Ｉｍ＋ｎｏｌ）をＷＭ し０″′Ｃに冷却する。塩化水素ガスで５分間処理し、３０分攪拌する。溶媒を 真空で除去し、表題化合物を与える。 む工」工辷工三じＶａｌ［ＣＦ　ＣＦ　ｌｃくし１１塩化メチレン（４１）中に Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ（３１４ａ＋ｇ、１．０＋ｍｏｆ）を溶解し、Ｎ−メチ ルモルホリン（２５２Ｂ、　２．５ｍ＋ｍｏｌ）を加えろ。−２２℃に冷却し、 イソブチルクロロホルメート（１３６＋ｎｇ、ｌ　、Ｏｍｌ！Ｉｏ　ｌ　）を加 える。２０分間攪拌し、Ｖａｌ［ＣＦ２（Ｆ３］・塩酸塩（１，１１１１！１０ １）に加える。１時間−２２℃で攪拌し、Ｍ温二こ温め３時間攪拌する。シリカ ゲルクロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し・、表題化合物 （４０５ｍｇ）を与える。 Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ［（Ｆ　ｆ工］　二髪ｍ　＊　（７）　ｕ　ｉｉ［酢酸 エチル（５０＋＊ｌ）中にＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ［ＣＦ２ＣＦ３］　 （３８５ｍｇ、０．７４ｍ＋＊ｏｌ）を溶解し０℃に冷却する。塩化水素ガスて ５分間処理し、３０分攪拌する。真空で溶媒を蒸発し、表題化合物（３３４ＩＩ ｇ）を得る。 Ｂｏｃ−’ａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［ＯＲ３［ＣＦ３］の製造２−フェニル−Δ２ −オキサゾリンー４−フェニルメチル−５−オン（５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、＄３． １９１−３．（＋９８２））（３００ｇ）及び漸水トリフルオロ酢酸（７００ｇ ）を混合する。還流で３時間加熱し、室温で一夜攪拌する。真空で溶媒を蒸発さ せ、條酸（４００ｇ）を加える。攪拌し追加の條酸（５０ｇ）を加える。 Ｃ０２の発生が終るまで加熱し、固体が形成する。室温に冷却し、１：３水／酢 酸工チル混合物（１２Ｌ）中に溶解する。有機層を分離し、塩基性まで飽和炭酸 水素ナトリウムで洗浄し、次に水で洗浄する。Ｍｇ５Ｏ，て乾燥し濾過し、沸穢 てＩＩＩＲＬ、、２，５シ容量にする。室温に冷却し、ヘキサン（ｌシ）を加え る。沈殿固体を濾過し、風乾し、１，１．１−トリフルオロ−２−オン−３−ヘ ンシイルアミノ−４−フェニルブタン（１８７，６ｇ）を与える。 エタノール（ＩＬ）中に１．１．ｉ）リフルオロ−２−オン−３−・＼シソイル アミノ−４−フェニルブタン（１８７，６ｇ）を溶解し、水浴中で冷却する。少 量ずつ水素化ホウ素ナトリウム（Ｉｌｇ）を１５分かけて加える。水浴を除去し 、室温で１゜５時間攪拌する。氷浴を除き注Ｉ！深く１０％塩酸（２５０ｍｌ） で処理する。酢酸エチル（４Ｌ）を加えて溶解し、次に水（５００＋ｌｌ＋）を 加える。有機層を分離し、食塩水（４Ｘ　３００１）で洗浄し、　Ｍｇ５Ｏａで 乾燥する。濾過し、真空で溶媒を蒸発させる。ヘキサンを加え濾過して白色固体 として１，１．１　）リフルオロ−３−／＼ンゾイルアミノー４−フェニル−２ −ブタノールを得る（　１４５．２ｇ）　。 ！、１．ｉ　トリフルオロ−３−ベンゾイルアミノ−４−フェニル−２−ブタノ ール（１４５，２ｇ）　、濃塩酸（＋、４Ｌ）　、水（７００＊Ｉ）及びエタノ ール（ＩＬ）を混合する。２４時閏還流に加熱し、次に追加の濃塩酸（４００ｅ ｌ）及びエタノール（１，２１）を加える。さらに２４時間攪拌する。真空でエ タノールを蒸発させ濾過する。濾液な室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムで処理 し、次に５０％水酸化ナトリウムで水浴中で冷却しながら処理する。　ｐＨＩｏ が得られたときに固体を濾去し・、［ＣＦｉ］［０８］−ｐｈｅ　（５８，２ｇ ）を得る。 塩化メチレン（２５ｍｌ）中にＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ　（３，３ｇ、　１０． ５１１ｍｏｌ）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（２，１２ｇ、２１ｍｍｏｌ） を加える。−２２℃に冷却し、イソブチルクロロホルメー）　（１，４３ｇ、ｉ ｏ、５ｍｍｏｌ）を加える。−２２℃で２５分間攪拌し、次に［ＣＦ３］［ＱＨ ］−ｐｈｅ　（２，５ｇ、Ｉｌ、５１ｍｏｌ）を加える。−２２℃で３時間攪拌 し、室温に温め一夜攪拌する。水（１０（１ｗｌ）中に注ぎ、エチルエーテル（ ３Ｘ　１５０ｍ１）中に抽出する。 −緒にした有機層を希塩酸で洗浄し、次に飽和炭酸ナトリウムで洗浄する。Ｎａ ２ＳＯ４で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィ（４ ０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（５，２７ｇ）を得る。 Ｂｏｃ−Ｖａｔ−Ｐｒｏ−Ｐｌ＋ｅ［ＣＦ３］の製造塩化メチレン（２５ｍｌ） 中にＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［ＯＲ３［ＣＦ３］（０，７９，、Ｉ　、 ５４ｍｏ　ｌ　）を溶解し、デスマーチン試薬（２，５ｇ）を加える。室温で一 夜攪拌し、次に炭酸水素ナトリウム（１，０ｇ）及び重亜硫酸ナトリウム（１， ７ｇ）を含有する水（５０＋ｗｌ）中に注ぐ、エチルエーテル（３Ｘ　１００ｅ ｌ）で抽出し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥する。真空で溶媒を蒸発させシリカゲルクロ マトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７５５蒙 ｇ）を得る。 ■二江虹ｎ妊ｙΔ二１１１塑ｊＪ 酢酸エチル（１０（１ｍｌ）中にＢｏｃ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［ＣＦ３］を 溶解し０℃に冷却する。塩化水素ガスで５分間処理し、０℃で３０分間攪拌する 。真空で溶媒を蒸発させて表題化合物（８４０ｍｇ）を得る。 １虻７１三にユニ胚とハ七ｎとμ凪μ’］（７）Ｉ！ｆｆｉ塩化メチレン（４１ ）及びＮ−メチルモルホリン（０，１ｂ１．１．６７＋ｗｍｏｌ）中ニＢｏｃ− フエ：−レン−Ｃ（０）ＯＨ（３７０ｍｇ、１．６７ｒｎｍｏ　ｌ　）を溶解す る。−２０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（０，２２７ｇ、１．７６ ｍ＊ｏｌ）を加え、４５分閏攪拌する。塩化メチレン（２１）を加え、Ｎ−メチ ルモルホリン（０゜１８１）及びＶａｔ−Ｐｒｏ−１ｅ［ｃＦ３コ・塩酸塩（０ ，７５ｇ、１．６７ｍ１Ｉ。 １）を加える。−２０′Ｃで２時間攪拌し、室温に温めさらに３時間攪拌する。 塩化メチレン（ｔｏｉｌ）及び水（２０ｓ＋ｌ）の混合物に注ぐ。有機相を分離 し、水相を塩化メチレン（２Ｘ　２０ｍ１）で抽出する。有機相を一緒にし、Ｎ ａ２ＳＯ４て乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで 精製し、表題化合物（５７５ｍｇ）を得る。 ｈ浬≧１」ニー二」−とご３度）−Ｖａｌ二ｌ象二す至［ＣＦユ辷−皇」１１９ ■ 酢酸エチル（５（１ｍｌ）中にＢｏｃ−フェニレン−Ｃ（０）−Ｖａｌ’−Ｐｒ ｏ−ｆ’ｈｅ［（Ｆ３コ（２５０ｍ８）を溶解し０℃に冷却する。塩化水素ガス で５分間処理し、０℃て１時間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させて表題化合物（ ２３２ｍｇ）を得る。 じＬｄ二弛見」立ヒηす」区仰二スノ三とｋｙニエΩ工式ａｌ−ム囚式１ユ顧延 ５Ｐ至月ＩＤ　ＮＯ：６厘１」塩化メチレン（３ｍｌ）中＋ｍ）１２Ｃ１（−フ エ＝　レン−Ｃ（０）−Ｖａｌ−Ｐ　ｒ　ｏ　−Ｐ　ｈ　ｅ　［＋’、’　Ｆ　 ３コ・塩酸塩（２３０ｅｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリ ン（４１，４ｍｇ、０．４１１１＋ａ＋ｏｌ）を加える。−２０℃に冷却し、イ ソブチルクロロホルメート（５５，７ｍｇ、０゜４１ｍ１ｏｌ）を加える。−２ ０℃で４５分間攪拌し、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［Ｃ″Ｆ２’ＴＦ３コ・塩酸 塩（１８５ｍｇ、０．４１１１１ｍｏｌ）を加える。−２２℃で３時間攪拌し、 室温に温めさらに３時間攪拌する。水中に注ぎ、塩化メチレン（３Ｘ　２５ｍ１ ）中に抽出する。有機相を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。真空で溶媒を蒸 発させ、シリカゲルクロマトグラフィく酢酸エチル次にメタノール）で精製し、 表題化合物（１９０ｍｇ）を得る。 実施例２ じ工即ヱ坤！立すュニム」」とｙ長竺」ふ兜二り」ニリュづ遺」四し〆Ｌ小Ｂｏ ｃ−フェニレン−（（０）−Ｐｈｅ［ＯＲ３［ＣＦ３］の製造塩化メチレン（６ ｍｌ）　中ニＢｏｃ−フｚニレン−Ｃ（０）ＯＨ（０゜６１５ｇ、２．８＋＊ｍ ｏｌ）を溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０，６ｇ）を加える。−２２℃に冷却 し、イソブチルクロロホルメー）　（０，４ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）を加える 。−２２℃で２５分間攪拌し、塩化メチレン（２１）及びＮ−メチルモルホリン （０，３ｇ）中の四＋　ｅ　［ＯＨ］　［ＣＦ　３コ（０，６４ｇ、２．９ｍ＊ ｏｌ）の溶液を加える。−２２℃で１時間攪拌し、室温に温めさらに２時間攪拌 する。 混合物を水（１００ｍ１）中に注ぎ、エチルエーテル（１００ｅｌ、次に５０１ ）中に抽出する。有機相を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。真空で溶媒を蒸 発させ、シリカゲルクロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し 、表題化合物（８４０ｍｇ）を得る。 ８ｏｃ−フェニレン−Ｃ（Ｑ）−Ｐｈｅ［ＣＦ３］の製造塩化メチレン（２５ｍ ｌ）中にＢｏｃ−フェニレン−Ｃ（０）−Ｐｌ＋ｅ［θＨ］［：ＣＦ３１　（０ ，６ｇ）を溶解し、デス−マーチン試薬（１，８ｇ）を加える。４８時間攪拌し 、炭酸水素ナトリウム（０，８ｇ）及び重亜硫酸ナトリウム（１，４１ｇ）の水 （２５＋ｗｌ）及びエチルエーテル（ｌｏｏｍｌ）中の混合物中に注ぐ。有機相 を分離し、水相をエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出する。有機相を一緒にしＭ 　ｇ　５　Ｑ　ａで乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラ フィ（２５％酢酸エチル／・＼キサン）て精製し、表題化合物（４３０ｍｇ）を 得る。 １並じり三弘りと工恨ヒバ旺ＣＦ、］盟１１酢酸エチル（５０ｍｌ）中にＢｏｃ −フェニレン−Ｃ（０）−Ｐｈｅｌ：ＣＦ３］　（２１６ｍｇ、０．５１ｍｗｏ ｌ）を溶解し、０℃に冷却する。塩化水素ガスで５分間処理し、３時間攪拌する 。真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物（１９７ｍｇ）を得る。 四玉ＩＰ±二ゴエ彰狂ノ一孔千」化２ニエ（リニ９」二駐！≦ハユ（ゴヱＱ−二 −５ＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１６の製造 塩化メチレン（２１）中にＨ２ＱＣ−フェニレン−Ｃ（０１Ｐｈｅ［ＣＦ３］　 （１７５ｍｇ）を墾濁し、Ｎ−メチルモルホリンを加える。−２２℃に冷却し、 イソブチルクロロホルメート（６５μｍ）を加える。−２２℃で２５分間攪拌し 、塩化メチしン（２ｍｌ）及びＮ−メチルモルホリン（６０μｍ）中のＶａｌ− １’ｒｏ−Ｖａｌ［ＣＦ２ＣＦ３］　（　２４０ｍｇ）の溶液を加える．−２２ ℃で３０分間攪拌し、室温に温め、さらに１．５攪拌する。真空で溶媒を蒸発し 、およそ１１容１こし、シリカゲルクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキ サン）で精製し、表題化合物（　ｌｌｏｍｇ）を得る。 実施例３ じ１上と±ＬゾエＬ臥工旦匹工先狂叉〔上ムリヒ叉１工９ξ舌ｍ二ご■１」Ｄ　 ＮＯ：１７ 〜’ａｔーＰｒｏーＶａｌ［ＣＦ２ＣＦ３］　・塩酸塩（　２０Ｏｎ＋ｇ）を酢 酸エチル（　ｌｏｃａｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）の間に分配す る。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する（　３　Ｘ　２０ｍｌ）。有 機相を一緒にし、Ｍ３ＳＯ．て乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ −’ａｌ［ｃＦ２ｃＦ３］を与える。 Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［ＣＦ３］　・塩酸塩（　２００ｍｇ）を酢酸エチル（ １０１）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）の間に分配する。有機相を分離 し、水相を酢酸エチルで抽出する（３Ｘ２０ｍｌ）。有機相を一緒にし、ＭｇＳ Ｏ４で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［ＣＦ３］を与 える。 ヘンゼン（３．５ｍｌ）中にホスゲン（　５４５＋ｍｇ、５．５１＊ｍｏｌ）を 溶解し、ヘンゼン（１１）のＶａｔ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ［ＣＦ２ＣＦ３１　（　５ ６８Ｂ．　１．３７＋ｗｍｏｌ）のｆｉＦ　ｉｒｌをゆっくりと加える。６０〜 ７５℃で数時間攪拌し、次に激しく２時間還流する。およそ１／２のヘンゼンを 蒸留で除去し、残りの溶液を水浴中で冷却する。エチルエーテル（２１）中のＶ ａｌ　−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［ＣＦ３］（　５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液 を加え、室温で数時間攪拌する。真空で溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィで精 製し・表題化合物を得る。 実施例４ ［ＣＦ３］Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｖａｔ−ＣＨ　−ＣＨ　−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ ［ＣＦ　ＣＦ　］−−ＳＥＱ　１０　ＮＯ：Ｉ８ メタノール（２０ｍｌ）中にＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ［ＣＦ２ＣＦ３］　（　５ ６８ａｇ。 １、３７ｍ＋ｍｏｌ）及びＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ［ＣＦ３］　（　５００ｍｇ ，　１．３７ｍ＋＊ｏｌ）を溶解し、グリオキサール（水中の４０％溶液２００ Ｂ、１．３７１１１１１１０１）　、ナトリウムシアノボロハイトライト（　８ ６ｍｇ，　１。 ３７ｍｍｏ　ｌ　）及びエタノール中の１％ブロモクレゾールグリーン１滴を加 える。反応のｐ）ｌをメタノール中のＩＮ塩化水素酸て指示薬が変化しなくなる まで維持する。真空て溶媒を蒸発させ、残留物をＩＮ水酸化ナトリウム（５１） と酢酸エチル（ｌｏｓｔ）の間に分配する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ．で乾燥 し、真空で溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィで精製して表題化合物を与える 。 配列リスト （＋）一般的情報 （ｉ）出願人：アンゲストロ，マイケル　アールベ仁フィリップ ドエルティー，ネイル　ガス ジャヌス，マイケル　ジエイ （１、発明の名称：結合組織分解を防止するためのカテプシンＧとエラスターゼ の阻害剤 （■１）配列数＝１８ （１ν）連絡先 （Ａ）　宛先：マリオン　メレル　ダウ　インコーボレーテット （Ｂ）　街　：　２１１０イースト　ガルプライス　ロート（Ｃ）　市　：シン シナチ　ビーオーポック２　１５６３００（Ｄ）　州　ニオバイオ （Ｅ）　国　：アメリカ合衆国 （Ｆ）　郵便番号：　４５２１５−６３００（Ｖ）コンピューター読取り形式 （Ａ）　媒１本タイプ：フロッピーディスク（Ｂ）　コンピューター：　ＩＢＮ 　ＰＣ互換型（Ｃ）　ｌ：ｌｓ：　ＰＣ−１１１３５７ＭＳ−００５（０）　ノ フトウＩｒ：Ｐａｔｅｎｌｎ　Ｒｅｌｅａｓｅ　ｌ１１．ｏ．Ｖｅｒ．　Ｈ．２ ５（ｖｌ）現在の出願データ （Ａ）　出願番号：ＵＳ　０７／７０４，４９９（Ｂ）　出願日　：　１９９１ −５−２３（Ｃ）　分類　。 （日１１）弁理士／代理人情報 （Ａ）　名前：ネスビット、ステファン　エル（Ｂ）　登録番号：　２８，９８ ＋ （Ｃ）　参照／トケット番号：　ＭＯ１５９３（１λ）テレ通信情報 （Ａ）　電話：　（５１３）　９４８−７９６５（Ｂ）　ＦＡＸ　：　（５１３ ）　９４８−７９６１（Ｃ）　置ＥＸ：２１４３２０ （２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：ｌに間する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ１８個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：線形 （ＩＩ）分子タイプ：ペプチド （＼１）配列の記述：　ＳＥＯ１０ＮＯ：ｌ：Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ 　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ（２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：２に間する情 報（１）配列特性 （Ａ）　長さ＝４個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉ　ｉ）分子タイブ：ペプチド （ｘｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：２：Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘ ａａ （２）　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３に間する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ１４個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー二線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （ｖｉ）　ｉｉ！列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：３：Ａｌａ　Ａｌａ　Ｐｒ ｏ〜’ａ１ （２）　ＳＥｏ　＋口Ｎ０＝４に間する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ：４Ｎのアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー：線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （ｘｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：４：Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘ ａａ （２）　ＳＥＱ　１０　［１：５に間する情報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さ１４個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー二線形 （１１）分子タイブ：ペプチド （χ１）配列の記述：　ＳＥｏ　１０　ＮＯ＋５：Ａ　ｌ　ａ　Ａ　Ｉ　ａ　Ｐ 　ｒ　ｏ　Ｐ　ｈ　ｅ（２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：６に間する情報（１）配列 特性 （Ａ）　長さ二〇個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー二線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （１＼）特徴 （１）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　；１ （Ｄ）Ｉｔ！！の情報　：／注＝　”　Ｘ　ａ　ａは末端カルボキシのヒドロキ シをａ換しているーＣＦ２ＣＦ３を有するバリン類似体＋＋（ＩＸ）特徴 （Ａ）名前／キー：ＩＩ飾されている場所（Ｂ）位置　＝３ （Ｄ）他の情報　：／注＝”Ｘａａはアミノ末端の水素の一つを置換している一 Ｌ１−Ｐｌ＋−１２−基を有するバリン類似体、但し４．とＬ２は各々カルボニ ルであり、し、は１２の位置に修飾された部分を含有しているペプチド断片に結 合しており、Ｌ２は４−６の位置に修飾された部分を含有するペプチド断片に結 合しており、Ｐｈはｐ−フェニレン基である”（１に）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位ａ：６ （０）他の情報　：／注＝”Ｘａａは末端カルボキシのヒドロキシを置換してい る一ＣＦ３基を有するフェニルアラニン類似体゛ （λ１）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：６：Ｘａａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ〜’ ａｌ　Ｐｒｏ　Ｘａａ（２）　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＱニアに間する情報（１）配列 特性 （Ａ）　長さ１４個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー二線形 （１１）分子タイプ：ベブチト （ｘｌ）配列の記述：　ＳＥＱ　ｌ［Ｉ　ＮＯニア：Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　 Ｘａａ （２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：８に間する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ２４個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （ロ）　トポロジー二線形 （１１）分子タイブ：ペプチド （鴬１）配列の記述：５ＥＱｌ口ＮＯ：８：Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ （２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：９に間する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ２４個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー二線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （＼１）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：９：Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘ ａａ （２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：ＩＯに間する情報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さ：４Ｎのアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー二線形 （ｉｉ）分子タイプ：ペプチド （Ｖ　Ｉ）　配列（７）　Ｈａ　ｄ　：　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＱ：ＩＯ：Ｘａａ　 Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ （２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：ｌｌ！Ｚ間する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ２４個のアミノ酸 （８）　タイプコアミノ酸 （Ｄ）トポロジー：線形 （ｉｉ）分子タイプ：ペプチド （ｘｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：ｌＩ：Ｘａａ　Ｘａａ　ｋａａ　 Ｘａａ （２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：Ｉ２に間する情報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さ２４個のアミノ酸 （４１）　タイプ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：線形 （ＩＩ）分子タイブ：ペプチド （＼Ｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：１２：Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　 Ｘａａ （２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：１３に間する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ２４個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー二ａ形 （１１）分子タイプ：ペプチド （＼Ｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　Ｉ［ｌ　ＮＯ：１３：Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ 　Ｘａａ （２）　ＳＥＵ　Ｉ［ｌ　ＮＯ：１４に関する情報（１）配列特性 （Ｕ　長さ２４個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー二線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （＼１）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：Ｉ４：Ｘａａ　Ｘａａ　ｋａａ　 Ｘａａ 】 （２）　ＳＥＱ　＋Ｄ　ＩＣＩ：１５に間する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ＝４個のアミノ酸 （６）　タイプ：アミノ酸 （Ｏ）トポロジー：線形 （ｉｉ）分子タイプ：ペプチド （ｘｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：＋５：Ｘａａ　Ｘａａ　Ｘａａ　 Ｘａａ ■ （２）　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：Ｉ６！Ｚ間する情報（ｉ）配列特性 （Ａ）　長さ：４Ｎのアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：線形 （＋１）分子タイプ：ペプチド （１Ｋ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）ｉｉ７置　：１ （Ｄ）ｌＩＩの情報　：ｌ注＝”Ｘａａは末端カルボキシの七ドロキンを置換し ている一ＣＦ２ＣＦ３基を有するバリン類似体”（ｉｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：ＩＩ！飾されている場所（Ｂ）位置　＝３ （［１）Ｉｆ！！の情ｅｆｌ　：／往二”Ｘａａはアミノ末端の水素の一つを置 換している一Ｌｔ−ｐｈ−ｔ、２−基を有するバリン類似体、但しり、とＬ２は それぞれカルボニルであり、ここでし、は１２の位置に修飾された部分を含有し ているペプチド断片に結合しており、Ｌ２は４の位置に修飾された部分を含有す るペプチド断片に結合しており、Ｐｈはｐ−フェニレン基である” （１ｘ）特徴 （Ａ）名前／キー：ｔ！飾されている場所（Ｂ）位置　：４ （［Ｉ）他の情Ｉ８：／注＝　”　Ｘ　ａ　ａは末端カルボキシのヒドロキシを 置換しているーＣＦ−４基を有するフェニルアラニン類匍体” （＼Ｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　ｌ［１ＮＯ＋１６：Ｘａａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　 Ｘａａ （２）　ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：Ｉ７に間する情報（１）配列特性 （Ａ）　長さ二６＠のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （［１）トポロジー−線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （１λ）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　＝１ （Ｄ）他の情報　：／注＝”Ｘａａは末端カルボキシのヒドロキシを置換してい る一ＣＦ２ＣＦ３基を有するバリン類似体”（１＼）特徴 （＾）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　＝３ （Ｄ）他の情報　：／注＝”Ｘａａはアミノ末端の水素の一つを置換しているー Ｃ（０）−基を有するバリン類似体”（１に）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　−６ （Ｄ）ｆｉｔ！の情報　：／注＝”Ｘａａは末端カルボキシのヒドロキシを置換 している一ＣＦ３基を有するフェニルアラニン類似体パ （＼Ｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　１１１　ＮＯ：Ｉ７：（２）　ＳＥＱ　ｌ［Ｉ 　ＮＯ：１８に関する情報（１）配列特性 （へ）長さ一６個のアミノ酸 （Ｂ）　タイプ：アミノ酸 （０）トポロジー：線形 （１１）分子タイプ：ペプチド （い）特徴 （Ａ）名前／キー：修飾されている場所（Ｂ）位置　：１ （Ｄ）他の情報　：／注＝　”　Ｘ　ａ　ａは末端カルボキシのヒドロキシを置 換しているーＣＦ２ＣＦ３基を有するバリン類似体゛′（ＩＸ）特徴 （Ａ）名前／キー：１（末節されている場所（８）位ａ：３ （Ｄ）池の情報　：／注＝”Ｘａａはアミノ末端の水素の一つを置換しているｎ が０の−（Ｃ４１２）、や、−基を有するバリン類似体パ （ｌ＼）特徴 （４）名前／キー：修飾されている場所（８）位置　：６ （Ｄ）ｆｌ！！の情報　：／注＝　”　Ｘ　ａ　ａは末端カルボキシのヒドロキ シをｉｔ　１９している一ＣＦ、基を有するフェニルアラニン類似体′′ （＼Ｉ）配列の記述：　ＳＥＱ　１０　ＮＯ：１８：Ｘａａ　Ｐｒｏ　Ｘａａ　 〜ａｌ　Ｐｒｏ　Ｘａａフロントページの続き （７２）発明者　ドハーティー、ナイオール、ニス６アメリカ合衆国　０６３７ ８　コネチカット州ストニングトンク　トーワンク　ロード（７２）発明者　ジ ャヌスズ、マイケル、ジェイ。 アメリカ合衆国　４５０５４　オハイオ州　オレゴニア　ニクソン　キャンプ　 ロード（７２）発明者　ミーディ、シャジャアスアメリカ合衆国　４５２１３　 オハイオ州　シンシナチ　ウェルトン　ストリート６４３０（７２）発明者　ビ ート、ツートン、ピー。 アメリカ合衆国　４５２４１　オハイオ州　シンシナチ　チェスターシャ　ドラ イブ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼１ （ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ：１） 〔式中 Ｐ１はＡｌａ，ｂＡｌａ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｎｖａ，ｂＶａｌ，Ｍｅｔ ，Ｎｌｅ，Ｇｌｙ　又はＳａｒであり、 Ｐ１′はＡｌａ，ｂＡｌａ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｎｖａ，ｂＶａｌ，Ｍｅ ｔ，Ｎｌｅ，Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ｔｙｒ（Ｍｅ），Ａｌａ（３ｐｙｒ），Ａｌａ（ ４ｐｙｒ），Ｔｒｐ，又はＮａｌ（Ｉ）であり、 Ｐ２はＰｒｏ，Ｉｎｄ，Ａｌａ，ｂＡｌａ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｎｖａ， ｂＶａｌ，Ｍｅｔ，Ｎｌｅ，Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ｔｙｒ（Ｍｅ），Ａｌａ（３ｐｙ ｒ），Ａｌａ（４ｐｙｒ），Ｔｒｐ，又はＮａｌ（Ｉ）であり、Ｐ２′はＰｒｏ ，Ｉｎｄ，Ａｌａ，ｂＡｌａ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｎｖａ，ｂＶａｌ，Ｍ ｅｔ，Ｎｌｅ，Ｇｌｙ，Ｓａｒ又は不存在であり、Ｐ３はＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｐｒ ｏ，Ｉｎｄ，Ａｌａ，ｂＡｌａ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｎｖａ，ｂＶａｌ， Ｍｅｔ，又はＮｌｅであり、Ｐ３′はＡｌａ，ｂＡｌａ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ ｌ，Ｎｖａ，ｂＶａｌ，Ｍｅｔ，Ｎｌｅ，Ｇｌｙ，Ｓａｒ又は非存在であり、Ｐ ４はＡｌａ，ｂＡｌａ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｎｖａ，ｂＶａｌ，Ｍｅｔ， Ｎｌｅ，又は非存在であり、 Ｐ４′はＡｌａ，ｂＡｌａ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｎｖａ，ｂＶａｌ，Ｍｅ ｔ，Ｎｌｅ，Ｇｌｙ，Ｓａｒ又は非存在であり、Ｌは式 −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ＝Ｃ Ｈ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−−Ｌ１−Ｐｈ−Ｌ２− −Ｌ１−Ｐｈ１−Ｂ−Ｐｈ２−Ｌ２− −（ＣＨ２）ｎ＋２− −Ｃ（Ｏ）− の一つの基であり、ここでｎは０又は１から６までの整数であり、 ｐとｑはそれぞれ独立に１〜６の整数であり、ｒは１又は２であり、 Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立にカルボニル又はスルホニル基から選ばれ、ここで Ｌ１はエラスターゼ阻害断片に結合しており、Ｌ２はカテブシンＧ阻害断片に結 合しており、 Ｐｈ、Ｐｈ１及びＰｈ２はそれぞれ独立にｍ−フェニレン又はｐ−フェニレン基 であり、 Ｂは結合、−（ＣＨ２）ｍ−、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−基であり、 ＥＩＭ及びＣＧＩＭはそれぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＦ２ＣＦ３、 −ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＣＦ２ＣＨＲ３Ｃ（ Ｏ）ＮＨＲ、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒからなる群 から選択され、ここで Ｒ３はＨ、アルキル、フェニル、ベンジルであり、ＲはＯＨ又はアルコキシであ る〕の化合物又は製薬上受け入れられるその塩。 ２．Ｌが−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−基である請求項１に記載の化合物 。 ３．ＣＧＩＭ及びＥＩＭがそれぞれ独立に−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３基である 請求項１に記載の化合物。 ４．ＣＧＩＭ及びＥＩＭがそれぞれ独立に−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３基である 請求項２に記載の化合物。 ５． Ｐ１がノルバリン又はバリンであり、 Ｐｌ′がフェニルアラニンであり、 Ｐ２がプロリンであり、 Ｐ２′がプロリン又は非存在であり、 Ｐ３がイソロイシン、バリン又はアラニンであり、Ｐ３′がアラニン、バリン又 は非存在であり、Ｐ４がアラニン又は非存在であり、 Ｐ４′がアラニン又は非存在である請求項１に記載の化合物。 ６．Ｌが−Ｃ（Ｏ）−フェニレン−Ｃ（Ｏ）−基である請求項５に記載の化合物 。 ７．ＣＧＩＭ及びＥＩＭがそれぞれ独立に−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３基から選 ばれる請求項５に記載の化合物。 ８．ＣＧＩＭ及びＥＩＭがそれぞれ独立に−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３基から選 ばれる請求項６に記載の化合物。 ９．−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２）が−Ａｌａ−Ａｌａ −Ｐｒｏ−Ｖａｌ−（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３）；−Ｌｙｓ（２ＣＢ２）−Ｐｒ ｏ−Ｖａｌ−；又は−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−基である請求項１に記載の化合 物。 １０．−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２）が−Ａｌａ−Ａｌ ａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３）；−Ｌｙｓ（２ＣＢ２）−Ｐ ｒｏ−Ｖａｌ−；又は−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−基である請求項２に記載の化 合物。 １１．−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２）が−Ａｌａ−Ａｌ ａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３）；−Ｌｙｓ（２ＣＢ２）−Ｐ ｒｏ−Ｖａｌ−；又は−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−基である請求項３に記載の化 合物。 １２．−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２）が−Ａｌａ−Ａｌ ａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：３）；−Ｌｙｓ（２ＣＢ２）−Ｐ ｒｏ−Ｖａｌ−；又は−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−基である請求項４に記載の化 合物。 １３．−Ｐ４′−Ｐ３′−Ｐ２′−Ｐ１′（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：４）が−Ａｌ ａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：５）；−Ｖａｌ−Ｐｒｏ −Ｐｈｅ−；又は−Ｐｈｅ−基である請求項１に記載の化合物。 １４．−Ｐ４′−Ｐ３′−Ｐ２′−Ｐ１′（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：４）が−Ａｌ ａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：５）；−Ｖａｌ−Ｐｒｏ −Ｐｈｅ−；又は−Ｐｈｅ−基である請求項２に記載の化合物。 １５．−Ｐ４′−Ｐ３′−Ｐ２′−Ｐ１′−（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：４）が−Ａ ｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：５）；−Ｖａｌ−Ｐｒ ｏ−Ｐｈｅ−；又は−Ｐｈｅ−基である請求項３に記載の化合物。 １６．−Ｐ４′−Ｐ３′−Ｐ２′−Ｐ１′−（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：４）が−Ａ ｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：５）；−Ｖａｌ−Ｐｒ ｏ−Ｐｈｅ−；又は−Ｐｈｅ−基である請求項４に記載の化合物。１７．−Ｐ４ ′−Ｐ３′−Ｐ２′−Ｐ１′（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：４）が−Ａｌａ−Ａｌａ− Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：５）；−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−； 又は−Ｐｈｅ−基である請求項１３に記載の化合物。 １８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＳＥＱ　ＩＤ　Ｎｏ：６）である請求項１ に記載の化合物。 １９．請求項１の化合物の抗炎症有効量を患者に投与することを含む、必要とす る患者の痛風又は関節様リウマチを処置する方法。 ２０．請求項１の化合物の結合組織分解抑制量を患者に投与することを含む、必 要とする患者の好中球と関連する炎症病を処置する方法。 ２１．請求項１の化合物の結合組織分解抑制量を患者に投与することを含む、必 要とする患者の結合組織分解と関連する症状を処置する方法。