JPS6038400B2 - エンケファリン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なェンケフアリン誘導体の製造法に関する
。

本発明の化合物は文献未載の新規化合物であり、一般式
Ｒ１一Ｔｙｒ−×−ＧＩｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ｏｌ
‘１｝〔式中ＲＩは低級アルキル基を、ＸはＡ
Ｉａ，Ｓｅｒ又はＴｈｒを示す。

〕で表わされるェンケフアリン誘導体及びその塩である
。本発明の化合物はオピェート受容体においてアゴニス
ト活性作用を有し、鎮痛薬、麻薬浩抗薬及び抗下痢薬と
して有用である。

また本発明の化合物は低毒性であり、上記作用の持続時
間も長い。本明細書に於て、アミノ酸に関して略号を使
用する場合ＩＵＰＡＣ，ＩＵＢの規定或いは当該分野に
おける慣用略号に従うものとするが、Ｄ，Ｌ又はＤＬ体
と明示しない限りこれらすべてを含むものとする。また
一Ｍｅｔ−ｏｌとはメチオニンのＣＯＯ日基が還元され
てＣ比ＯＨ基になったもの即ち−−ＮＨ−−−ＣＨ−−
ＣＨ２０Ｈｔ を意味する。

また本明ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３ 細書に於て低級アルキル基としては例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、にｒｔ−ブチル
基等を挙げることができる。

本発明の代表的な化合物を以下に挙げる。ｏＮーメチル
−ＤーチロシルーＤーアラニルーグリシル−Ｄーフエニ
ルアラニルーＤ−メチオニノー′レｏＮーメチルーＬー
チロシル−Ｄーアラニルーグリシル一Ｌーフエニルアラ
ニルーＬ−メチオニノーノレｏＮ−メチル一Ｌーチロシ
ルーＤーセリルーグリシルーＬーフエニルアラニルーＬ
ーメチオニノ−−′レｏＮ−メチル−Ｌ−チロシルーＤ
ートレオニルーグリシルーＬーフエニルアラニルーＬー
メチオニノ−／しｏＮーメチルーＤ−チロシル−Ｌーア
ラニルーグリシル一Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−メチオ
ニノー′レｏＮ−エチル−Ｌーチロシル−Ｄ−アラニル
ーグリシルーＬーフエニルアラニルーＬーメチオニノー
ノレｏＮ−ブチル−Ｌ−チロシルーＤーアラニルーグリ
シル一Ｌーフエニルアラニル−Ｌーメチオニノーノレｏ
ＮーイソプロピルーＬーチロシルーＤーアラニルーグリ
シル一Ｌーフエニルアラニル−Ｌーメチオニノール上記
−般式｛１｝で表わされる本発明の化合物は種々の方法
により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば下記
反応行程式一１に示す方法で製造される。

反応行程式−１ 〔式中Ｒ２はアルァルコキシカルボニル基又は低級アル
コキシカルポニル基を、Ｒ３は低級アルキル基又はアル
アルキル基をそれぞれ示す。

ＲＩ及び×は前記に同じ。〕上記一股式■に於て、Ｒ２
で示されるアルアルコキシ基及び低級アルコキシカルボ
ニル基としては例えばペンジルオキシカルボニル、ｐー
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルカキシカルボニル、ｐーフエニルアゾベンジルオキシ
カルボニル、ｐ一（ｐ′一メトキシフエニルアゾ）−ペ
ンジルオキシカルボニル、ｐークロルベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−フロムベンジルオキシカルボニル、ｐー
トリルオキシカルボニル、Ｑ−ナフチルメトキシカルボ
ニル、Ｄードデシルオキシベンジルオキシカルポニル、
イソプロポキシカルボニル、にｒｔーブチルオキシカル
ボニル、にｒｔーアミルオキシカルボニル基等を挙げる
ことができる。

これ等の基のうちでペンジルオキシカルボニル、ｐーメ
トキシベンジルオキシカルボニル、ｐークロルベンジル
オキシカルボニル基及びにｒｔ−プチルオキシカルボニ
ル基が好ましい。またＲ３で示される低級アルキル基及
びアルアルキル基としては例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、にｒｔーブチル、ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、Ｄークロルベンジル、Ｄー
ニトｏベンジル、２，４ージクロルベンジル基等を挙げ
ることができ、これらの基のうちでメチル、エチル、ベ
ンジル及び２，４ージクロルベンジル基が好ましい。上
記反応に於て、出発原料である一般式■の化合物は新規
化合物であり、該化合物は例えば通常のべプチド合成法
良Ｐち溶液合成法や固相べプチド合成法により容易に製
造される。

斯かるべプチドの合成法としては例えば適当に保護され
且つ活性化されたアミノ酸同士をＣ−末端より段階的に
結合させる方法、所望のアミ／酸を含む適当な単位のべ
ブチドをカップリングさせる方法等を挙げることができ
る。更に詳しくは一般式■の化合物は例えば次のように
して製造される。

即ちまず一般式〔式中Ｒ２及びＲ３は前記に同じ〕で表
わされるチロシン誘導体に一般式ＲＩ−ＸＩ
■〔式中ＸＩはハロゲン原子を
示す。

ＲＩは前記に同じ。〕で表わされるハロゲン化アルキル
を適当な溶媒中水素化ナトリウムの存在下に反応させて
一般式〔式中Ｒ１，Ｒ勺又びＲ３は前記に同じ。

〕で表わされるチロシン誘導体を得、次いでこの一般式
■の化合物と一般式日一Ｘ−ＯＲ５
‘７｝〔式中Ｒ５は低級アルキル基を示す
。

Ｘは前記に同じ。〕で表わされるアミノ酸とを用い、通
常のべプチド結合生成反応、例えばＤＣＣによる縮合法
に従って一般式〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５及びＸは前記に
同じ。

〕で表わされるジベプチドが製造される。次に一般式■
の化合物と別途合成した式Ｈ−ＣＩｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ
−○−ＣＨ３ 【９’で表わされるトリ
ベプチドとを通常のべプチド形成反応、例えばアジド法
に例えば一般式〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸは前記に
同じ。

〕で表わされる化合物が得られ、次に一般式｛１０の化
合物を水素化欄素ナトリウムを用いて還元すれば一般式
■の化合物が製造される。上記反応行程式−１に於て、
脱保護基剤としてメタンスルホン酸、トリクロルメタン
スルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる
群から選ばれた少くとも１種の酸と一般式〔式中Ｒ４は
低級アルキル基を示す。

〕で表わされるチオェーテル誘導体とが使用される。一
般式‘３｝のチオェーテル誘導体としてはチオアニソー
ル、エチルフエニルスルフイナド、プロピルフエニルス
ルフイド、イソプロピルフエニルスルフイド、ブチルフ
エニルスルフイド、ｔｅれ−ブチルフェニルスルフイド
等を例示できる。上記酸の使用量としては、保護基の除
去を無溶媒下に行なう場合には一般式■の化合物に対し
て通常大過剰量用いるのがよく、また保護基の除去を溶
媒中にて行なう場合には一般式【２｝の化合物に対して
通常等量以上、好ましくは４〜２０当量用いるのがよい
。また一般式｛３’のチオェーテル誘導体の使用量とし
ては、一般式■の化合物に対して通常当量〜過剰量、好
ましくは５〜２０当量用いるのがよい。上記反応に於け
る保護基の除去は無溶媒下又は溶媒中にて行われる。溶
媒としては反応に悪影響を与えないものであればいずれ
も使用でき、例えばクロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルェン
等の芳香族炭化水素類、酢酸、プロピオン酸、トリクロ
ル酢酸、トリフルオロ酢酸等の低級脂肪酸類、アセトニ
トリル等を挙げることができる。これらのうちで酢酸、
プロピオン酸、トリクロル酢酸、トリフルオロ酢酸等の
低級脂肪酸類を用いるのが好ましい。上記反応に於ける
保護基の除去は通常−２０〜５０ｏｏ、好ましくは０℃
〜室温下に行われ、通常０．５〜２４時間程度で保護基
の除去は完了する。斯くして得られる含硫アミノ酸舎有
べプチドはべプチドを分離するのに通常行われている慣
用手段により単離精製される。本発明の方法によれば、
一般式‘２’のェンケフアリン誘導体からカルボキシル
基、アミ／基等の保護基を簡便な操作により殆んど副反
応を伴うことなく効率よく除去し得る。また本発明によ
れば、カルポキシル基及びアミノ基の両方の保護基を一
行程にて除去し得る利点がある。上記一般式‘１’の化
合物は医薬的に許容され得る酸と容易に酸付加塩を形成
させることができ、斯かる塩も本発明化合物に包含され
る。

用いられる塩としては例えば塩化水素、臭化水素等のハ
ロゲン化水素、硫酸、硝酸等の無機酸、シュウ酸、マレ
ィン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、ｐートルェンスルホ
ン酸等の有機酸等を挙げることができる。尚本発明の化
合物には光学異性体及びラセミ体のいずれも含包する。
以下に本発明化合物の製造例を実施例として掲げる。

実施例に於ては下記の略語を使用する。ＤＣＣ＝ジシク
ロヘキシルカルボジイミドＤＭＦ＝ジメチルホルムアミ
ド ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン またＲｆ値はシリカゲル〔メルク社、キーゼルゲル６岬
２５４〕上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）にて、
下記混合溶媒を用いて測定したものである。

Ｒ〆・……クロロホルムーメタノ山ル山水（８：３：１
） Ｒナ２・・・・・・ｎ−ブタノール−酢酸−水（３：・
：・）Ｒナ３……クロロホルムーメタノ−ル（１０：・
）Ｒナ４ ……クロロホルムーメタノール（２０：・）
実施例 １ ＮーメチルーＬーチロシルーＤーアラニルーグリシル−
Ｌ−フヱニルアラニル−Ｌ−メチオニノ−−ノレ第一工
程：Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル−ｏーベンジルーＬ−チロシン（化合物Ａ） Ｎ一ｐーメトキシベンジルオキシカルボニル−ｏ−ペン
ジル−Ｌーチロシン２．０夕を無水ＴＨＦ６０の‘に溶
解し、氷冷下ＣＨ３１２．２地、次いでＮａＨ（約５０
％舎量）６３２ｍｏを加えた。

室温で４８時間燈梓後、エタノールで過剰のＮａＨを分
解した。溶媒を減圧下蟹去し、析出した結晶を炉取し、
エーテルで十分洗浄した。結晶を酢酸エチルで懸濁し、
１０％クエン酸を加えｐＨ３位にし、酢酸エチルに溶か
した。５％チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄
した。

抽出液をＮａ２Ｓ０４乾燥後蟹去し、銭溝に石油ェ−テ
ルを加えｍｐ８７〜８９℃の目的物１．８夕を得た。Ｒ
ナ，値：０．私 元素分析値（Ｃ２６日２７０６Ｎとして）理論値（％）
Ｃ６９．４７日６．０５Ｎ３．１２分析値（％）Ｃ６９
．１４日６．０４Ｎ３．１６第二工程：Ｎーメチル−Ｎ
−ｐ−メトキシベンジ０ ルオキシカルボニル
ーｏ−ペンジルーＬーチロシル−Ｄーアラニンメチルエ
ステル（化合物Ｂ） 化合物Ａ（上記第一工程）２５夕をクロロホルム７０の
‘に溶解し、氷冷下ＤＣＣＩ．２夕を加え、２ぴ分後Ｄ
ーアラニンメチルエステル（Ｄーアラニンメチルェステ
ル塩酸塩８７０雌をトリェチルアミン０．９の‘で中和
して得た）のクロロホルム２０の‘溶液を加えた。

２独特間後、析出した尿素誘導体を炉別し、溶媒を減圧
蟹去した。

残澄を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸、５％炭酸
ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出液をＮａ
２Ｓ０４乾燥後減圧蟹去し、残澄をエーテル一石油エー
テルより再結晶し、ｍｐ９２．５〜９３．５ｑＣの目的
物２．７夕を得た。Ｒ〆４値：０．９０元素分析値（Ｃ
３汎３４０７Ｎ２として）理論値（％）Ｃ６７．４０日
６．４１Ｎ５．２４分析値（％）Ｃ６７．２７日６．４
５Ｎ５．２３第三工程：Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−ｏーベンジル−Ｌ−チロシ
ル−○ーアラニルヒドラジ ド（化合物Ｃ） 化合物Ｂ（上記第二工程）２．４夕のメタノール１００
私溶液にＮ比ＮＨ２・日２０１．１私を加え、一晩放置
した後、メタノールを凝圧留去した。

残澄に石油エーテルを加え白色の結晶を得た。エーテル
で洗浄した後、濃硫酸のデシケ−夕−中で減圧下乾燥し
、ｍｐ５４〜５７０の目的物２．０夕を得た。Ｒナ，値
：０．７１、Ｒ〆４ 値：０．３１元素分析値（Ｃ２虹
３４０６Ｎ４・１／２ＬＯとして）理論値（％）Ｃ６４
．０７日６．４９ＮＩＯ．３１分析値（％）Ｃ６４．４
５日６．４８ＮＩＯ．５２第四工程：Ｎ−ｐーメトキシ
ベンジルオキシカルポニルーグリシルーＬ−フエニルア
ラニルーＬーメチオニンメチルエステル （化合物Ｄ） Ｎ−ｐ−メトキシベンジルカルボニルーＬ−フエニルア
ラニルーＬーメチオニンメチルエステル２０夕、アニソ
ール１０の‘わＴＦＡ４０の上に溶解し氷冷下１時間燈
拝した。

過剰のＴＦＡを減圧留去し残澄を数回石油エーテルで洗
浄した。ＮａＯＨべレツト上で減圧乾燥した後、ＤＭＦ
ＩＯＯの‘に溶解し、トリェチルアミンを加えて中和し
た。一方、Ｎ−ｐーメトキシベンジルオキシカルポニル
グリシン１０．１夕のＴＨＦ１５０処溶液を−１５ｏｏ
に冷却し、トリェチルアミン５．９の‘及びクロル炭酸
エチル４．０泌を加えた。２０分凝拝した後、両液を合
し、一１ぴ０で２時間機拝しさらに室温で一晩燈拝した
。

溶媒を減圧蜜去し、残澄を酢酸エチルに溶解し、１０％
クエン酸、５％炭酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄
した。抽出液をＮａ２Ｓ０４で乾燥後、減圧蟹去し、残
溝を酢酸エチルーェーテルより再結晶し、ｍｐ９５〜９
７ｏ０の目的物１６．５夕を得た。Ｒ〆４：○‐３５元
素分析値（Ｃ２６日３３０７Ｎ３Ｓとして）理論値（％
）Ｃ斑．７４日６．２６Ｎ７．９１分析値（％）Ｃ５８
．１８日６．２２Ｎ７．７４第五工程：Ｎ−メチル−Ｎ
−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルーｏ−ペンジ
ルーＬ−チロシルーＤーアラニルーグリシ ル一Ｌ−フエニルアラニル−Ｌーメチ オニンメチルェステル（化合物Ｅ） 化合物Ｃ（上記第三工程）１．５夕をＤＨＦ３０泌に溶
解し、冷却下（約一３０００），１．州ＨＨＣＩ‐ＤＭ
Ｆ３．９の‘，亜硝酸イソアミル０．４の‘を加え約２
０分損梓後トリェチルアミン１．１の‘を加え中和した
。

一方化合物Ｄ（上記第四工程）１．５夕，アニソ−ル０
．８の‘をＴＦＡ５の上に溶解し、氷冷下１時間櫨辞し
た。過剰のＴＦＡを減圧留去し、残櫨を数回石油エーテ
ルで洗浄後、ＮａＯＨべレット上で減圧乾燥した。ＤＭ
Ｆ３０の‘に溶解し、トリヱチルァミンを加えて中和し
た後、両液を合し４℃にて４親時間網拝した。溶媒を減
圧留去し残澄を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸、
５％炭酸ナトリウム，飽和食塩水で順次洗浄した。抽出
液をＮａ２Ｓ０４乾燥後減圧留去し、残澄をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（カラム２．５伽×４０伽，ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１で抽出）により精製
しｍｐ６３〜６５ｏｏの目的物８００雌を得た。Ｒナ，
値：０．７ふ Ｒナ３値：０．６７Ｒナ４値：０．斑 元素分析値（Ｃ４６日５５０，ｏＮ５Ｓとして）理論値
（％）Ｃ筋．５０日６．３７Ｎ８．０５分析値（％）Ｃ
６３．７９日６．６５Ｎ８０３第六工程：Ｎーメチル−
Ｎ一ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルーｏーベン
ジル−ＬーチロシルーＤ−アラニルーグリシ ルーＬーフエニルアラニ′レ−Ｌーメチ オニノール（化合物Ｆ） 化合物Ｅ（上記第五工程）３２０の２のメタノール３５
の【溶液に氷冷下ＮａＢ比２００のｏを徐々に加えた。

その後室温で５時間縄拝した後、３０％酢酸で酸性（ｐ
Ｈ４〜５位）にし溶媒を減圧蟹去した。残澄を酢酸エチ
ルに溶解し、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム
、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出液をＮａ２Ｓ０４乾
燥後蟹去し、残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（カラム２．５肌×３３ス，クロロホルム：メタノール
＝２０：１で溶出）により精製し、ｍｐ斑〜７１℃の目
的物１９０の９を得た。Ｒ′，値：０．７１、Ｒナ３値
：０．５１、Ｒ〆４値：０．１９元素分析値（Ｃ４５日
５５０９Ｎ５Ｓ・１／が２０として）理論値（％）Ｃ６
３．５１日６．６３Ｎ８．２３分析値（％）Ｃ６３．３
５日６．６６Ｎ８．１８第七工程：Ｎ−メチル−Ｌーチ
ロシルーＤ−アラニルーグリシルーＬ−フエニルアラニ
ル−Ｌーメチオニール（化合物Ｇ） 化合物Ｆ１７５の９，チオアニール１．２机上をＴＦＡ
４の‘に溶解し、氷冷下３雌ご凝拝した後トリフルオロ
メタンスルホン酸１．６の‘を加え氷冷下１５分間室温
でさらに１時間櫨拝した。

ＴＦＡを留去し、残澄に石油エーテルを加え数回洗浄し
た。ＮａＯＨべレット上で減圧下乾燥した後、３０％酢
酸に溶解し、アンバーライトＩＲＡ一４００（アセテー
トフオール）約３夕を加え、室温で３０分離拝した。ア
ンバーライトを吸引炉過により除き、溶媒を減圧下留去
し、残澄を少量の３０％酢酸に溶解し、２．５弧×１１
４肌のセフアデックスＧ−１５のカラムに吸着し、同一
溶媒でゲル炉過をおこなった。フラクション（５タづつ
）は、２８仇ｍとＴＬＣでモニターし、フラクション恥
．５１〜Ｍ．５８を集め減圧蟹去した。残造をｎーブタ
ノール：酢酸：水＝４：１：５の上層部に溶解し、２．
７の×１１４肌のセフアデツクスＧ−２５（Ｍ）のカラ
ムに吸着し、同一溶媒でパーティション・クロマトグラ
フイをおこなった。フラクション（５タづつ）は、２８
仇岬とＴＬＣでモニターし、フラクション柚．４７〜Ｍ
．６７を集め減圧留去した。残澄に数回エタノールを加
え減圧蟹去した後、エーテルを加え析出した結晶を裾取
し化合物○３２の９を得た。Ｒナ，値：０，級Ｒナ２値
：０，磯元素分析値（Ｃ２幻４，０６Ｎ５Ｓ・ＣＨ３Ｃ
０２日・ＱＯとして）理論値（％）Ｃ５５．９２日７．
１２ＮＩＯ．５２分析値（％）Ｃ５６．２２日７．１９
ＮＩＯ．１３実施例 ２ＮーメチルーＬ−チロシルーＤ
−アラニルーグリシル−Ｌーフエニルアラニル−Ｌ−メ
チオニノールの合成第一工程：Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−プチルオキシカルボニルーｏ−メチル−Ｌーチ。

シル−〇一アラニルメチルヱステル（化 合物Ｈ） Ｎ−メチル一Ｎ−にｒｔ−ブチルオキシカルボニルーｏ
−メチル一Ｌーチロシル１６．４夕のクロロホルム１５
０の｛溶液に氷冷下ＤＣＣ１１夕を加え、２０分後○ー
アラニンメチルエステル（Ｄ一アラニンメチルェステル
塩酸塩８．０夕をＥらＮ８．２の【で中和して得た）の
クロロホルム１００のと溶液を加えた。

４鞘時間後析出した尿素誘導体を炉別し、炉液を１０％
クエン酸、５％炭酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄
した。

抽出液をＮａ夕０４で乾燥後減圧留去し抽状物１７．８
夕を得た。精製することなく先の反応に供した。第二工
程：Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルーｏ−メチル−Ｌーチロシル−Ｄーアラニルヒドラジ
ド（化合物 ・） 化合物日（実施例２第一工程）１７．８夕のメタノール
１００の‘溶液にＮ比ＮＨ２・比０１１．３の‘を加え
−晩放置し、メタノールを減圧蟹去し、残澄にエーテル
一石油エーテルを加え結晶を得た。

濃硫酸のデシケータ‐中で減圧乾燥し、ｍｐ６０〜６４
℃の目的物１７．２夕を得た。Ｒナ，値：０．６１ 元素分析値（Ｃ，虹３ぶ３０６として） 理論値（％）Ｃ５７．８５日７．６７ＮＩＯ．６５分析
値（％）Ｃ５７．２０日８１５ＮＩｌ．００第三工程：
Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルー
ｏーメチル−Ｌーチロシル−Ｄ−アラニルーグリシルー
Ｌ−フ エニルアラニルーＬーメチオニンメチ ルェステル（化合物Ｊ） 化合物１（実施例２第二工程）３．６夕をＤＭＦ５０舷
に溶解し、冷却下（約一３０℃）１．卵ＨＣＩ−ＤＭＦ
１３．２の‘及び亜硝酸イソアミル１．４の‘を加え、
約２０分簿梓後、トリェチルアミン３．５泌を加え中和
した。

一方、化合物Ｄ（実施例１第三工程）４．９夕、アニソ
ール２．６の‘をＴＦＡ２５泌に溶解し、氷冷下１時間
燈拝した。過剰のＴＦＡを減圧図去し、残簿を数回石油
エーテルで洗浄した。ＮａＯＨべレット上で減圧乾燥し
た後、ＤＭＦ４０のとに溶解しトリェチルアミンを加え
て中和した。両液を合し、４℃にて４報時間溜梓後溶媒
を減圧蟹去し、残澄を酢酸エチルに溶解し、１０％クエ
ン酸、５％炭酸ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した
。抽出液をＮａ２Ｓ０４で乾燥後、減圧留去し、残澄を
シリカゲルカラムクロマトグラフイ（カラム３．７弧×
３５凧，クロロホルム：メタノール＝１０：１で溶出）
により精製し、ｍｐ７０〜７２０の目的物４．９夕を得
た。Ｒナ３値：０．４９ 元素分析値（Ｃ３６日５，０９ＮｓＳとして）理論値（
％）Ｃ５９．２４日７．０４Ｎ９．６０分析値（％）Ｃ
５９．２２日７．２６Ｎ８．８０第四工程：Ｎーメチル
−Ｎ−ｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニルーｏ−メチル
−Ｌーチ○シル−Ｄ−アラニルグリシル−Ｌ−フエ ニルアラニルーＬ−メチオニノール （化合物Ｋ） 化合物Ｊ（実施例２第三工程）２．５夕のメタノール５
０の‘溶液に氷冷下ＮａＢ比２．６１夕を徐々に加えた
。

室温で３時間燭拝した後、５０％酢酸で酸性（ｐＨ４〜
５）にした。溶媒を減圧蟹去し、残澄を酢酸エチルに溶
解し、１０％クエン酸、５％炭酸ナトリウム、飽和食塩
水で順次洗浄した。Ｎａ２Ｓ０４で乾燥後抽出液を蟹去
し、残澄をエーテル一石油エーテルより再結晶し、ｍｐ
斑〜７２℃の目的物１．９夕を得た。Ｒ〆，値：０．６
７ 元素分析値（Ｃ３虹５，０８Ｎ５Ｓ・幻２０として）理
論値（％）Ｃ斑．２３日７．斑Ｎ９．７０分析値（％）
Ｃ５７．７９日７．５１Ｎ８８１第五工程：Ｎ−メチル
−Ｌ−チロシル−Ｄーアラニルーグリシル−Ｌーフエニ
ルアラニル−Ｌーメチオニノール（化合物Ｌ） 化合物Ｋ（実施例２第四工程）５００脚、チオアニソー
ル３．４叫、ジメチルスルフイド２．３の‘をＴＦＡ８
．９肌こ溶解し、氷冷下３粉ふ渡洋した後、トリフルオ
ロメタンスルホン酸４．８の【を加え氷冷下１８分間燈
拝した。

さらに室温で２．５時間縄拝した後、過剰のＴＦＡを減
圧蟹去し、浅漬を数回ｎ−へキサンで洗浄した。３０％
酢酸に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−４００（アセテ
ートフオーム）を約４０夕加え、室温で３０分縄拝した
。

アンバーライトを吸引炉過により除き、炉液をエーテル
で洗浄した後、水層を織圧留去した。残経を３０％酢酸
に溶解し、２．反１×１１２弧のセフアデックスＧ−１
５のカラムに供した。フラクション（５タづつ）は、２
８仇ｍとＴＬＣでモニターし、フラクシヨンＭ．３５〜
Ｎｏ．４５を集め減圧留去した。残澄をｎ−ブタノール
：酢酸：水＝４：１：５の上層部に溶解し、２．＆机×
１１７肌のセフアデツクスＧ一２５（Ｍ）の力ラムを用
いパーティションクロマトグラフィに供した。フラクシ
ョン（５タづつ）は、２８瓜ｍとＴＬＣでモニターし、
フラクション船．４８〜Ｎｏ．５３を集め減圧留去した
。残澄にエタノールを加え数回減圧蟹去した後、エーテ
ルを加え析出した結晶を淀取し、化合物ＬＩＩＯのｏを
得た。Ｒナ，値：０．級 Ｒナ２値：０．総 元素分析値（Ｃ２汎４，０６Ｎ５Ｓ・ＣＨ３Ｃ０２日・
舷○として）理論値（％）Ｃ５５．９２日７．１２ＮＩ
Ｏ．５２分析値（％）Ｃ５６．２６日７．２５ＮＩＯ．
１５実施例 ３適当な出発原料を用い実施例２と同様に
してＮーメチル−Ｌーチロシル−Ｄーセリルーグリシル
ーＬーフエニルアラニルーＬーメチオニノールを得る。

Ｒ〆２値：０．４７ 元素分析値（Ｃ２９日４，Ｎ５０７Ｓ・ＣＨ３ＣＯＯ日
として）理論量（％）Ｃ５６．０９日６．総ＮＩＯ．５
５分析値（％）Ｃ５６．３９日７．０５ＮＩＯ．２６実
施例 ４適当な出発原料を用い実施例２と同様にしてＮ
ーメチル−Ｌ−チロシルーＤートレオニルーグリシルー
Ｌ−フエニルアラニルーＬーメチオニノ−′レＲナ２値
：０．４９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は低級アルキル基を、Ｒ＾２はアルアルコ
   キシカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基を、
   Ｒ＾３は低級アルキル基又はアルアルキル基を、ＸはＡ
   ｌａ、Ｓｅｒ又はＴｈｒをそれぞれ示す。 〕で表わされるエンケフアリン誘導体に、脱保護基剤と
   してメタンスルホン酸、トリクロルメタンスルホン酸及
   びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選ばれ
   た少なくとも１種の酸と一般式▲数式、化学式、表等が
   あります▼〔式中Ｒ＾４は低級アルキル基を示す。 〕で表わされるチオエーテル誘導体とを反応させること
   を特徴とする一般式Ｒ＾１−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｐｈ
   ｅ−Ｍｅｔ−ｏｌ〔式中Ｒ＾１及びＸは前記に同じ〕で
   表わされるエンケフアリン誘導体の製造法。