DK146244B - Fremgangsmaade til fremstilling af cystingruppeholdige peptider - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af cystingruppeholdige peptider Download PDFInfo
- Publication number
- DK146244B DK146244B DK636270AA DK636270A DK146244B DK 146244 B DK146244 B DK 146244B DK 636270A A DK636270A A DK 636270AA DK 636270 A DK636270 A DK 636270A DK 146244 B DK146244 B DK 146244B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cys
- groups
- group
- acm
- gly
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 acetylaminomethyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N cystine group Chemical group C([C@@H](C(=O)O)N)SSC[C@@H](C(=O)O)N LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLCTYBOTPCIHTG-QMMMGPOBSA-N (2r)-3-(acetamidomethylsulfanyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(=O)NCSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C HLCTYBOTPCIHTG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QFQYGJMNIDGZSG-YFKPBYRVSA-N (2r)-3-(acetamidomethylsulfanyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound CC(=O)NCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QFQYGJMNIDGZSG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XMINXPSYULINQV-XPLLYYSMSA-N (2s)-1-[(4r,7s,10s,13s,16s,19r)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-13-[(2s)-butan-2-yl]-10-(hydroxymethyl)-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]-n-[(2s,3s)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-3-m Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 XMINXPSYULINQV-XPLLYYSMSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101000924591 Apis mellifera Apamin Proteins 0.000 description 1
- OXDZADMCOWPSOC-UHFFFAOYSA-N Argiprestocin Chemical compound N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 OXDZADMCOWPSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101800000805 Isotocin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 101800003024 Vasotocin Proteins 0.000 description 1
- BJNXJPYKYOKYOR-UHFFFAOYSA-N [C].ClC(Cl)Cl Chemical compound [C].ClC(Cl)Cl BJNXJPYKYOKYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SAQIIXUDKZKSPO-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;pyridine Chemical compound CCCCO.C1=CC=NC=C1 SAQIIXUDKZKSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical group CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N lead nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Pb]O[N+]([O-])=O RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N melittin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N molport-023-276-178 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)=O)CC(C)C)[C@@H](C)O)C(N)=O)C1=CNC=N1 YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- UOUBPDZUBVJZOQ-UHFFFAOYSA-N n-(hydroxymethyl)benzamide Chemical compound OCNC(=O)C1=CC=CC=C1 UOUBPDZUBVJZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTCWSBVQSZVLT-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxa Chemical compound NCCCCC(C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C1NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(N)CSSC1.N1C(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- YFZOUMNUDGGHIW-UHFFFAOYSA-M p-chloromercuribenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([Hg]Cl)C=C1 YFZOUMNUDGGHIW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-diazocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=[N+]=[N-] ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
- C07K1/067—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for sulfur-containing functions
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/15—Oxytocin or vasopressin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
U6244 i
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til dannelse af cystingruppen 1 1 -Cys- -Cys- i peptider ved forbinding af cysteingrupper i aminosyre-5 sekvenser, hvor mercaptogrupperne er beskyttede med en acylaminomethylgruppe med formlen -CH2-NH-CO-R, hvori R betyder en aliphatisk, cycloaliphatisk, cycloaliphatisk-ali-phatisk, aromatisk eller araliphatisk carbonhydridgruppe.
Der kendes en fremgangsmåde til dannelse af cystingrupper 10 i peptider, ved hvilken cysteingruppeholdige aminosyre- sekvenser, hvor mercaptogrupperne er beskyttede med trityl-grupper, sammenknyttes direkte til de tilsvarende cystin-gruppeholdige peptider ved behandling med iod uden forudgående fraspaltning af beskyttelsesgrupperne.
15 Fra Tetrahedron Letters, 1968, nr. 26, s. 3057-3058 er det kendt at anvende acetylaminomethylgruppen som beskyttelsesgruppe for mercaptogrupper i cysteingrupper, og fra beskrivelsen til fransk patent nr. 1.576.147 er det endvidere kendt at anvende andre acylaminomethylgrupper til dette 20 formål. Det anføres, at disse grupper er særlig fordelagtige ved peptidsyntesen på grund af deres stabilitet mod forskellige almindelige reaktionsbetingelser, som anvendes i peptidkemien. Til dannelse af cystingrupper fraspaltes denne beskyttelsesgruppe i et første trin ved behandling 25 med en uorganisk eller organisk tungmetalforbindelse, f. eks. kviksølv-, sølv-, cadmium- eller blynitrat eller -acetat eller p-chlormercuribenzoesyre, hvorefter mercap-togruppen i et andet trin frigøres ved fjernelse af tungmetallet ved hjælp af dihydrogensulfid, hvorpå to frigjor-30 te mercaptogrupper i et tredje trin sammenknyttes ved oxidation, fortrinsvis med oxygen i den atmosfæriske luft, til -S-S-broer.
Det har nu vist sig, at den ovenfor beskrevne direkte oxidation med iod under visse omstændigheder også kan gennemføres, når mercaptogruppen ikke er beskyttet med en trityl- 2 146244 gruppe, men derimod med en af de ovenfor anførte acylamino— methyIgrupper.
I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at man behandler den aminosyre-5 sekvens eller de aminosyresekvenser, som indeholder de cysteingrupper, der skal forbindes, og hvis mercaptogrup-per er beskyttede, med iod i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på 0-60°C.
Det er overraskende, at det er muligt at gennemføre frem-10 gangsmåden ifølge opfindelsen som beskrevet ovenfor, da på den ene side acylaminomethylgrupperne er kendt for at have en høj stabilitet, og på den anden side en lang række kendte mercaptobeskyttelsesgrupper, såsom benzylthiomethyl, phenylthiomethyl, benzyloxycarbonyl og ethylcarbamoyl og 15 først og fremmest benzyl, p-nitrobenzyl og diphenylmethyl, har vist sig uegnede til direkte oxidation med iod, selv om f.eks. de sidstnævnte tre grupper står meget nærmere tritylgruppen i kemisk henseende end nogen af acylaminomethylgrupperne - 20 I acylaminomethylgruppen -C^-NH-CO-R, som anvendes som mer-captobeskyttelsesgruppe, betyder R i første række en lavalkyl-gruppe, f.eks. en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-bu-tyl- eller tert-butylgruppe. Endvidere betyder R f.eks. en eventuelt substitueret cycloalkylgruppe med 3-8, fortrinsvis 25 5-6, ringatomer, såsom en cyclopentyl- eller cyclohexylgrup pe, eller en aromatisk eller araliphatisk gruppe, hvori den aromatiske ring fortrinsvis er en benzenring, fremfor alt phenyl eller benzyl, som i phenylgruppen kan indeholde lav-alkyl. Som acylaminomethylgruppe anvender man fortrinsvis 30 acetylaminomethylgruppen, der for det meste fører til derivater, som let krystalliserer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres ved temperaturer fra 0 til 60°C, afhængigt af arten af peptidet.
U62U
3
Man gennemfører reaktionen i et organisk opløsningsmiddel, hvori iod og peptidet i det mindste er delvis opløselige, fortrinsvis i en alkohol, såsom en lavere al-kanol, f.eks. ethanol, eller især methanol, eller en blan-5 ding af en alkohol og et organisk opløsningsmiddel, hvori peptidet er opløseligt, såsom ethylacetat, dimethylformamid, methylenchlorid, eller i eddikesyre, f.eks. iseddiker eller i vandig eddikesyre. Man sørger hensigtsmæssigt for, at der er overskud af iod, f.eks. ved at arbejde i fortyndede 10 opløsninger og tilsætte peptidopløsningen til iodopløsnin-gen. Derved opnår man udelukkende den ønskede monomere.
Hvis man derimod går frem på den omvendte måde, f.eks. drypper iodopløsningen til en peptidopløsning, dannes der betydelige mængder polymere. Det overskydende iod kan f.
15 eks. fjernes med thiosulfat fra den opnåede opløsning.
Såfremt fremgangsmåden skal anvendes til fremstilling af cystin-peptider, der til muliggørelse af videre udbygning ved aminogruppen indeholder svagt surt fraspaltelige grupper, som f.eks. en trityl- eller 2-(p-biphenylyl)-2-propyl-20 oxycarbonylgruppe (jfr. fransk patent nr. 1.554.051) eller ækvivalente grupper, arbejder man hensigtsmæssigt i tilstedeværelse af syrebindende midler eller puffere. Som syrebindende midler kan man anvende organiske nitrogenbaser, såsom primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks.
25 tilsvarende lavalkyl- eller cycloalkylaminer, aromatiske, araliphatiske eller heterocycliske aminer, f.eks. sek-but-ylamin, morpholin, thiomorpholin, pyrrolidin, piperidin, anilin, toluidin, benzylamin, triethylamin, Hunigbase, quinolin, fortrinsvis pyridin. Som puffer kan anvendes så-30 danne med et pH-værdiområde på 4,5 til 9, fortrinsvis 5-8, f.eks. alkalimetalsalte af svage syrer, såsom acetatpuffer, citratpuffer, phosphatpuffer. Ved syntesen af cystingruppe-holdige peptider under anvendelse af surt fraspaltelige beskyttende grupper kan man f.eks. beskytte a-aminogruppen
U62U
4 med en trityl- eller 2-(p-biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl-gruppe og sidekædeaminogrupperne med en tert-butyloxy-carbonylgruppe, endvidere hydroxylgrupper med f.eks. en tert-butylethergruppe og carboxylgrupper med en tert-butyl-5 estergruppe. Ved oxidationen til cystin angribes Na-trityl-eller 2-(p-biphenylyl)-2-propyloxycarbonylgruppen derved ikke. Disse grupper kan man derefter fraspalte selektivt under sure betingelser, f.eks. med 80%'s eddikesyre, og benytte det opnåede beskyttede peptid med fri o-aminogruppe til 10 videre kondensation.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvender man som udgangsstoffer peptider, hvor de fri aminogrupper er fri eller beskyttede. Også fri hydroxyl- og carboxylgrupper kan, om ønsket, foreligge på beskyttet form. Som aminobeskyttel-15 sesgrupper kan f.eks. nævnes: trifluoracetyl-, phthaloyl-, p-toluensulfonyl- eller fremfor alt grupper, der kan afledes af kulsyre, såsom benzoxycarbonylgrupper, der eventuelt er substitueret i den aromatiske gruppe af halogenatomer, lavalkyl-, lavalkoxy- eller lavcarbalkoxygrupper, 20 tolyloxycarbonyl-, 2-phenyl-isopropyloxycarbonyl-, 2-tolyl-isopropyloxycarbonyl- og fremfor alt 2-p-di-phenyl-isoprop-yloxycarbonylgrupper (under de ovennævnte betingelser), aliphatiske oxycarbonyl-grupper, som f.eks. cyclopentyl-oxycarbonyl-, tert-amyloxycarbonyl-, adamantyloxycarbonyl-25 og i første række.tert-butyloxycarbonylgrupper.
Carboxylgrupperne kan, om ønsket, f.eks. være beskyttet ved amidering eller forestring. Som estere skal f.eks. nævnes sådanne af methanol, ethanol, benzylalkohol, p-methoxybenzylalkohol, 2,4,5-trichlorphenol, N-hydroxy-30 succinimid, N-hydroxyphthalimid, eller fremfor alt tert-butanol. Hydroxygrupper, f.eks. serin- eller tyrosingrup-per, kan f.eks. være beskyttet ved forethring, f.eks. med benzylalkohol eller fortrinsvis med tert-butanol.
I arginingrupper kan guanidingruppen f.eks. være beskyttet 35 af en tosylgruppe. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 5
t462UU
opnåede disulfid-peptider, der indeholder beskyttende grupper, kan direkte benyttes til syntese af peptider med længere aminosyrekæder, eller, om ønsket, kan de beskyttende grupper på kendt måde fraspaltes ved hydrolyse eller 5 reduktion eller begge dele.
De som udgangsstoffer benyttede cysteingruppeholdige peptider og derivater deraf er kendt eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Som derivater skal især forstås peptider, hvori funktionelle grupper, som f.eks. aminogrup-10 per, carboxylgrupper, hydroxygrupper, er forsynet med de nævnte eller andre beskyttende grupper, som er kendte ved peptidsyntesen, endvidere forbindelser, der indeholder des-aminocysteingrupper i stedet for en eller begge de cystein-grupper, der skal forbindes.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendes ved syntesen af vilkårlige cystingruppe-holdige peptider eller peptidsekvenser, f.eks. til fremstilling af peptider, hvori cysti-nets disulfidbro forbinder ligekædede aminosyrekæder med hinanden, som det f.eks. er tilfældet ved oxideret gluta-20 thion, eller fremfor alt til fremstilling af peptider, hvori disulfidbroen ligger i en ring, som f.eks. ved oxytocin, vasopressiner, vasotocin, isotocin, calcitoniner og syntetiske analoge af disse peptider. Når det peptid, der skal syntetiseres, indeholder mere end én disulfidbro, 25 hvad enten det er mellem ligekædede aminokæder eller i en ring, som f.eks. ved insulin, proinsulin, væksthormoner, prolactiner, apamin, melittin, fremstiller man hensigtsmæssigt efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen først enkelte aminosyresekvenser, som hver kun indeholder en di-30 sulfidbro, hvorefter disse sekvenser forbindes med hinanden.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler.
U6244 6
Der anvendes følgende forkortelser: BOC = tert-butyloxycarbonyl tBu = tert-butyl Acin = acetylaminomethyl 5 Bcm = benzoylaminomethyl Trt = trityl Me = methyl Z = benzyloxycarbonyl
De i nærværende beskrivelse anvendte formler for peptider 10 er opstillet i overensstemmelse med de af IUPAC-IUB Biokemisk Nomenklaturkomité foreslåede regler, som disse fremgår af Biochim. Biophys. Acta 121 (1966) 1-7.
Eksempel 1.
[BOC-Cys-Asn-OtBu]^ 15 En opløsning af 463 mg BOC-Cys(Acm)-Asn-OtBu i 5 ml methanol sættes til 500 mg iod i 5 ml methanol og henstår 1 time ved 20°C. Det overskydende iod fjernes derefter ved 0°C ved dråbevis tilsætning af vandig 1 N thiosulfatopløsning, og produktet fældes ved tilsætning af vand. Det tørrede bundfald omkrystal-20 liseres i methanol. Man opnår krystaller med smeltepunkt 194-196°C.
Udgangsmaterialet BOC-Cys(Acm)-Asn-OtBu kan fremstilles på følgende måde:
Til 585 mg BOC-Cys(Acm)-OH og 377 mg Η-Asn-OtBu sættes i 10 ml 25 ethylacetat og 5 ml dimethylformamid ved 0°C 452 mg dicyclohex-ylcarbodiimid, og blandingen henstår til reaktion i 24 timer ved denne temperatur. Man filtrerer , filtratet inddampes til tørhed, remanensen optages i ethylacetat og vaskes med 1 N citronsyreopløsning, 1 N natriumhydrogencarbonatopløsning 30 og vand. Den organiske fase tørres med natriumsulfat og inddampes. Ved krystallisation i ethylacetat og n-hexan opnår man BOC-Cys (Acm)-Asn-OtBu med smp. 97-100°C.
U6244 7
Eksempel 2.
a) BOC-Cys-Asn-OtBu
Trt-Cys-Gly-Glu(OtBu)2
Til en omrørt blanding af 3,2 g iod og 1,38 g pyridin i 5 75 ml methanol sættes 1,18 g BOC-Cys-(Acm)-Asn-OtBu og 1,83 g
Trt-Cys(Acm)-Gly-Glu(OtBu)2 i 30 ml methanol. Efter 2 timer ved 20°C fjerner man det overskydende iod med 1 N thiosul-fatopløsning, inddamper til ca. 20 ml og udhælder i 200 ml isvand. Man frafiltrerer og tørrer over natriumhydroxid.
10 Fra dette produkt isoleres det usymmetriske cystinderivat ved modstrømsfordeling i systemet chloroform-carbontetra-chlorid-methanol-0,1 N ammoniumacetatopløsning (1:8:5:1).
Efter 500 fordelingstrin findes produktet i elementerne 50-75 (K = ca. 0,15).
15 b) BOC-Cys-Asn-OtBu H-Cys-Gly-Glu(OtBu)2 1,05 g BOC-Cys-Asn-OtBu Trt-Cys-Gly-Glu(OtBu)2 optages i 8 ml iseddike, og der tilsættes 2 ml vand. Efter 1 time ved stuetemperatur tilsættes 6 ml vand, udskilt tritylcarbinol filtreres fra, og filtratet inddampes ved 30°C under 0,01 mm 20 Hg-tryk. Remanensen optages i ethylacetat, og opløsningen vaskes ved 0°C med 0,5 N natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Rf i chloroform-methanol (8:2) = 0,50.
Udgangsstofferne kan fremstilles på følgende måde:
25 1. Trt-Cys-(Acm)-OH
Til en opløsning af 2,3 g H-Cys(Acm)-OH og 2,8 ml triethy1-amin i 50 ml dimethylformamid sættes 4,2 g tritylchlorid i 20 ml dimethylformamid, og der omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Derpå inddampes til ca. 10 ml, blandingen opta-30 ges i 100 ml ethylacetat og 50 ml vand, og der indstilles til U6244 8 en pH-værdi på 3 med en 1 N citronsyre. Ethylacetatfasen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes.
Ved krystallisation i chloroform-petroleumsether opnår man Trt-Cys(Acm)-OH med smp. 143-145°C.
5 2. Trt-Cys(Acm)-Gly-Glu(OtBu)2
Til 870 mg Trt-Cys(Acm)-OH og 630 mg Η-Gly-Glu(OtBu)„ i O “ 20 ml ethylacetat sættes ved 0 C 454 mg dicyclohexylcarbo-diimid, og man lader blandingen henstå til reaktion i 48 timer ved 0°C. Man frafiltrerer udskilt dicyclohexylurinstof 10 og vasker ethylacetatopløsningen med 1 N citronsyreopløsning, 1 N natriumcarbonatopløsning og vand. Ved inddampning af opløsningen og omkrystallisation i ethylacetat-petroleums-ether opnår man produktet på tyndtlagschromatografisk ren form. Rf i chloroform-methanol (9:1) = 0,42.
15 3. Z-Gly-Glu(OtBu)2
Til en opløsning af 23,2 g (0,11 mol) Z-Gly-OH og 15,54 ml (0,11 mol) triethylamin i 200 ml tetrahydrofuran sætter man ved -10°C 14,97 ml (0,11 mol) isobutylchlorcarbonat og lader blandingen henstå i 10 minutter ved -10°C.
20 En blanding af 28,52 g (96,5 mmol) H-Glu(OtBu)2, HC1 og 13,5 ml (96,5 mmol) triethylaminhydrochlorid i 300 ml tetrahydrofuran filtreres fra triethylaminhydrochloridet, filtratet afkøles til -10°C og dryppes derpå ved -10°C i ovennnævn-te opløsning. Man omrører i endnu 1 time ved -10°C og 2 ti-25 mer ved stuetemperatur, frafiltrerer udskilt triethylaminhydrochlorid og inddamper filtratet til tørhed. Den opnåede olie optages i ethylacetat og vaskes med 1 N citronsyre, 1 N natriumhydrogencarbonat og vand. Efter afdampning af ethyl-acetatet opnår man peptidderivatet, som udkrystalliserer i 30 ethylacetat-n-hexan. Smp. 74-76°C. [o]^: -17° (c = 2,2 i methanol). I tyndtlagschromatogram på silicagel er Rf-værdi-en i toluen-acetone (7:3) = 0,50.
U62U
9 4. H-Gly-Glu(OtBu)2 2,7 g (6 mmol) Z-Gly-Glu(OtBu)2 hydreres i 30 ml ethylacetat i tilstedeværelse af 250 mg Pd-kul (10%) . Efter 4 timer er hydrogenoptagelsen tilendebragt. Man frafiltrerer katalysa-5 toren og inddamper opløsningen. Produktet opnås som en olie, der er tyndtlagschromatografisk ensartet. Rf-værdierne (på silicagel) er: i toluen-acetone (7:3) = 0,27, i chloroform-methanol (9:1) = 0,37, Rf^^ = 0,50.
Eksempel 3.
i-r 10 BOC-Cys-Cys-OMe
Til 14,7 g iod i 500 ml methanol tildryppes ved 20°C under omrøring 9,28 g BOC-Cys(Acm)-Cys(Acm)-OMe i 500 ml methanol i løbet af 45 minutter. Man lader blandingen henstå i endnu 1 time ved stuetemperatur, afkøler derpå til 0°C og affarver 15 opløsningen med 1 N natriumhtiosulfatopløsning. Man inddamper i rotationsfordamper til ca. 100 ml, og produktet udfældes derpå med vand. Efter tørring over kaliumhydroxid omkrystalliserer man i chloroform-petroleumsether. Smp. 180-183°C (sønderdeling).
20 Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende: 1. Η-Cys(Acm)-OMe, HCl
Til 100 ml methanol dryppes under omrøring ved -10°C 7,9 ml thionylchlorid på en sådan måde, at temperaturen ikke overstiger -5°C. Efter endt tilsætning tilsættes ved -5°C tørt 25 22,8 g Η-Cys(Acm)-OH, og efter 30 minutters henstand ved -5°C
og 4 timer ved 45°C inddampes opløsningen i en rotationsfordamper. Remanensen tørres over kaliumhydroxid ved 0,01 mm Hg-tryk indtil konstant vægt.
I tyndtlagsehromatogram på silicagel i methanol er Rf = 0,55.
146244 10 2. BOC-Cys(Acm)-Cys(Acm)-OMe
Til 29,2 g BOC-Cys(Acm)-OH, 26,2 g H-Cys(Acm)-OMe, HC1 og
13,9 ml triethylamin i 200 ml acetonitril sættes ved 0°C
22,6 g dicyclohexylcarbodiimid. Efter 15 timers henstand 5 ved 0°C filtrerer man, inddamper filtratet, optager remanensen i chloroform og ekstraherer denne opløsning med 0,5 N citronsyre, 0,5 N natriumhydrogencarbonat og vand. Efter inddampning af chloroformopløsningen opnår man produktet som et hvidt bundfald, som krystalliserer i ethylacetat-10 petroleumsether. Smp. 81-82°C.
Eksempel 4.
[BOC-Cys-Gly-Glu(OtBu)2]2 1,18 g BOC-Cys(Acm)-Gly-Glu(OtBu)2 optages i 15 ml 80%’s eddikesyre, og der tilsættes 760 mg tørt iod. Efter 1 times 15 omrøring ved 20°C affarves med thiosulfatopløsning, og reaktionsproduktet udfældes med vand og tørres over kaliumhydroxid. Krystallisation i ethylacetat-petroleumsether giver * Π [BOC-Cys-Gly-Glu(OtBu)2]2 me^ smp. 150-152 C.
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 20 Til 1,17 g BOC-Cys(Acm)-OH og 1,26 g Η-Gly-Glu(OtBu)^ sættes 1 40 ml ethylacetat 900 mg dicyclohexylcarbodiimid. Efter 2 timers henstand ved 0°C og 15 timer ved 20°C filtreres, filtratet vaskes med fortyndet citronsyre, fortyndet hydro-gencarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og 25 inddampes. Remanensen renses ved omkrystallisation i ethylacetat-petroleumsether .
I tyndtlagschromatogram på silicagel i systemet chloroform-methanol (8:2) er Rf = 0,45.
U62U
11
Eksempel 5.
[BOC-Cys-Gly-Asn-Leu-OMe]2
Til 1,30 g BOC-Cys(Bcm)-Gly-Asn-Leu-OMe i 15 ml chloroform-methanol (1:1) sættes 500 mg iod. Man lader blandingen hen-5 stå 1 time ved 20°C. Reaktionsblandingen fortyndes derpå med 100 ml chloroform og vaskes med fortyndet natriumthiosul-fatopløsning og vand. Chloroformopløsningen inddampes, og remanensen, [BOC-Cys-Gly-Asn-Leu-OMe]2, renses ved omkrystallisation i chloroform-ether.
10 I tyndtlagschromatogram på silicagel i systemet n-butanol-iseddike-vand (75:7,5:21) er Rf = 0,55.
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 1. H-Cys(Bcm)-OH, HC1 15 g benzamido-methanol og 12 g H-Cys-OH optages i 100 ml 15 vand. Der tilsættes 12 ml koncentreret HC1, og der omrøres i 15 timer ved 50°C. Ved 0°C indstilles til en pH-værdi på 4,0 med 5 N NaOH, og derefter inddampes til en olie ved 40°C og 0,01 mm Hg-tryk. Remanensen omkrystalliseres i methanol-ether.
20 I tyndtlagschromatogram på silicagel i methanol er Rf = 0,40.
2. BOC-Cys(Bcm)-OH
25,4 g H-Cys(Bern)-OH, HCl opløses i 800 ml dimethylformamid, og der tilsættes 41,6 ml triethylamin og 40 ml t-butyloxy-carbonylazid. Der omrøres derpå i 20 timer ved 45°C, hvoref-25 ter man inddamper ved 40°C og 0,01 mm Hg-tryk. Remanensen optages i ethylacetat og vaskes med fortyndet citronsyre og vand. Opløsningen inddampes derpå, og produktet udfældes ved tilsætning af ether.
146244 12 I tyndtlagschromatogram på silicagel i chloroform-methanol (1:1) er Rf = 0,60.
3. BOC-Cys-(Bern)-Gly-Asn-Leu-OMe 4,5 g Η-Gly-Asn-Leu-OMe (Helv.Chim.Acta S3, 556 (1970)) og 5 3,54 g BOC-Cys(Bern)-OH opløses i 100 ml dimethyIformamid, og der tilsættes ved 0°C 2,28 g dicyclohexylcarbodiimid.
Efter 2 timer ved 0°C og 15 timer ved 20°C filtreres, filtratet inddampes ved 40°C og 0,01 mm Hg-tryk, og remanensen arikrystalliseres af methanol. På silicagel i chloroform-10 methanol (8:2) er Rf = 0,35.
Eksempel 6.
[H-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-OH] 2 / ^0 312 mg H-Leu-Val-Cys(Acm)-Gly-Glu-OH optages i 8 ml 60%'s eddikesyre, og under omrøring tilsættes ved 20°C 5 ml 0,1 N 15 iod-iseddikeopløsning. Efter 30 minutter inddampes ved 0,01 mm Hg-tryk, remanensen optages i vand og filtreres gennem en søjle af en svagt basisk ionbytter (Merck Nr.II, acetatform).
f
Ved frysetørring af eluatet opnår man [H-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-OH]2, H2O som et hvidt pulver i tyndtlagschromatografisk 20 ren form.
I tyndtlagschromatograin på cellulose i systemet n-butanol-pyridin-iseddike-vand (34:24:12:30) er Rf = 0,65.
Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 1. H-Cys(Acm)-Gly-Glu(OtBu)2 25 1,5 g Trt-Cys(Acm)-Gly-Glu(OtBu)2 optages i 16 ml iseddike, og der tilsættes 4 ml vand. Efter 1 times henstand ved 20°C tilsætter man 12 ml vand, filtrerer og inddamper filtratet.
Man optager remanensen i ethylacetat og vasker opløsningen U6244 13 med fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning og vand.
Ved inddampning af opløsningen opnår man det ovennnævnte produkt. I tyndtlagschromatogram på silicagel i toluenacetone (1:1) er Rf = 0,45.
5 2. BOC-Leu-Val-Cys(Acm)-Gly-Glu(OtBu)2 6,7 g BOC-Leu-Val-OH og 10,1 g H-Cys(Acm)-Gly-Glu(OtBu)2 opløses i 250 ml dimethylformamid, og man tilsætter tørt 4,6 g N-hydroxysuccinimid og 6,2 g dicyclohexylcarbodiimid.
Efter 15 timer filtrerer man, inddamper filtratet i vakuum 10 og renser remanensen ved omkrystallisation i chloroform-petroleumsether.
BOC-Leu-Val-Cys(Acm)-Gly-Glu(OtBu)2 giver i tyndtlagschromatogram på silicagel i systemet chloroform-methanol (95:5)
Rf = 0,26.
15 3. H-Leu-Val-Cys(Acm)-Gly-Glu-OH, CH3 COOH
820 mg BOC-Leu-Val-Cys(Acm)-Gly-Glu(OtBu)2 overhældes ved 0°C med 10 ml trifluoreddikesyre.
Efter 45 minutter udfældes produktet ved tilsætning af ether og tørres over kaliumhydroxid. For at fjerne trifluoreddike-20 syre optager man i vand og filtrerer gennem en søjle af en svagt basisk ionbytter (Merck nr.II, acetatform) . Ved inddampning af eluatet opnår man det ovennævnte produkt på ren form.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1866869A CH517705A (de) | 1969-12-16 | 1969-12-16 | Verfahren zur Herstellung von Cystin-haltigen Peptiden |
| CH1866869 | 1969-12-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK146244B true DK146244B (da) | 1983-08-08 |
| DK146244C DK146244C (da) | 1984-01-16 |
Family
ID=4434541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK636270A DK146244C (da) | 1969-12-16 | 1970-12-15 | Fremgangsmaade til fremstilling af cystingruppeholdige peptider |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3794633A (da) |
| JP (1) | JPS4929171B1 (da) |
| CH (1) | CH517705A (da) |
| CS (1) | CS156481B2 (da) |
| DE (1) | DE2060969C2 (da) |
| DK (1) | DK146244C (da) |
| FR (1) | FR2081366B1 (da) |
| GB (1) | GB1329860A (da) |
| NL (1) | NL170951C (da) |
| YU (1) | YU35345B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4271068A (en) * | 1968-05-10 | 1981-06-02 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of cystine-containing peptides |
| SE399880B (sv) * | 1973-05-24 | 1978-03-06 | Ciba Geigy Ag | Sett att framstella peptider, som innehaller mer en en disulfidbindning |
| JPS5247568U (da) * | 1975-09-30 | 1977-04-04 | ||
| JPS5247569U (da) * | 1975-09-30 | 1977-04-04 | ||
| JPS5247567U (da) * | 1975-09-30 | 1977-04-04 | ||
| JPS53107658U (da) * | 1977-02-03 | 1978-08-29 | ||
| JPS53130263U (da) * | 1977-03-24 | 1978-10-16 | ||
| JPS53130264U (da) * | 1977-03-24 | 1978-10-16 | ||
| JPS5473374U (da) * | 1977-10-31 | 1979-05-24 | ||
| US4369179A (en) * | 1979-12-14 | 1983-01-18 | Ciba-Geigy Corporation | Acylpeptides |
| EP0264953B1 (de) * | 1986-10-24 | 1991-05-08 | PFRIMMER KABI GMBH & CO. KG | Verwendung von N, N'-bis-L-Aminosäure-L-cystinpeptiden in Aminosäure-Präparaten für orale und parenterale Ernährung |
| AT402931B (de) * | 1986-11-07 | 1997-09-25 | Pharmacia Gmbh | Verfahren zur herstellung von neuen cystinverbindungen und derenverwendung |
| DK0708657T3 (da) * | 1993-06-29 | 2001-10-15 | Ferring Bv | Sammensætninger til nasal administration af desmopression |
| WO1995001368A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Ferring B.V. | Improved synthesis of cyclic peptides |
| US5674850A (en) * | 1993-12-23 | 1997-10-07 | Ferring Ab | High purity desmopressin produced in large single batches |
| US5482931A (en) * | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| US5500413A (en) * | 1993-06-29 | 1996-03-19 | Ferring Ab | Process for manufacture of 1-deamino-8-D-arginine vasopressin |
| SE9400918L (sv) * | 1994-03-18 | 1995-09-19 | Anne Fjellstad Paulsen | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
| US5763398A (en) * | 1996-06-20 | 1998-06-09 | Ferring B.V. | Nasal administration of desmopressin |
| US5922680A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Ferring, B.V. | Stabilized composition for oral administration of peptides |
| US6783947B1 (en) | 1999-09-09 | 2004-08-31 | Dade Behring Marburg Gmbh | Protecting groups for biological labeling |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH433369A (de) * | 1963-09-06 | 1967-04-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Cystein enthaltenden Peptiden |
| US3560521A (en) * | 1967-08-07 | 1971-02-02 | Merck & Co Inc | Blocking groups for cysteine containing peptides |
| FR2008194A1 (da) * | 1968-05-10 | 1970-01-16 | Ciba Geigy Ag | |
| DE1917939C3 (de) * | 1969-04-09 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung cystinhaltiger Peptide |
-
1969
- 1969-12-16 CH CH1866869A patent/CH517705A/de not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-12-09 US US00096556A patent/US3794633A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-12-11 DE DE2060969A patent/DE2060969C2/de not_active Expired
- 1970-12-14 YU YU3054/70A patent/YU35345B/xx unknown
- 1970-12-14 GB GB5930670A patent/GB1329860A/en not_active Expired
- 1970-12-14 CS CS843270A patent/CS156481B2/cs unknown
- 1970-12-15 DK DK636270A patent/DK146244C/da not_active IP Right Cessation
- 1970-12-15 FR FR7045164A patent/FR2081366B1/fr not_active Expired
- 1970-12-15 NL NLAANVRAGE7018287,A patent/NL170951C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-12-16 JP JP45112323A patent/JPS4929171B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2060969A1 (de) | 1971-06-24 |
| CS156481B2 (da) | 1974-07-24 |
| NL170951C (nl) | 1983-01-17 |
| FR2081366A1 (da) | 1971-12-03 |
| FR2081366B1 (da) | 1974-08-30 |
| NL7018287A (da) | 1971-06-18 |
| CH517705A (de) | 1972-01-15 |
| DK146244C (da) | 1984-01-16 |
| DE2060969C2 (de) | 1984-10-04 |
| YU305470A (en) | 1980-06-30 |
| JPS4929171B1 (da) | 1974-08-01 |
| US3794633A (en) | 1974-02-26 |
| GB1329860A (en) | 1973-09-12 |
| YU35345B (en) | 1980-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK146244B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cystingruppeholdige peptider | |
| LU82567A1 (fr) | Nouveaux tetra-ou pentapeptides,leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| KR910001724B1 (ko) | 향정신성 펩티드류의 제조방법 | |
| Samukov et al. | 2-(4-Nitrophenyl) sulfonylethoxycarbonyl (Nsc) group as a base-labile α-amino protection for solid phase peptide synthesis | |
| US3238224A (en) | Production of 6, 8-dithiooctanoyl amides | |
| US3769271A (en) | N-protected amino acids and peptides | |
| HUT52525A (en) | Process for producing retroviral proteaz-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| DK154437B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-z-y-tyr-r ved oploesningssyntese | |
| US5324833A (en) | Protected amino acids and process for the preparation thereof | |
| DK145665B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et peptid eller funktionelle derivater heraf | |
| JP4023554B2 (ja) | アミノスルホン酸の誘導体、プソイドペプチドの合成における同誘導体の利用、およびその製造法 | |
| JPH02229804A (ja) | ペプチド合成用担体 | |
| HU200985B (en) | Process for production of active esthers of carbonic acid | |
| EP0518295A2 (en) | Allyl side chain protection in peptide synthesis | |
| CS207383B2 (en) | Method of transitory protection of the carboxyle groups in the organic carboxyle acids | |
| SE461042B (sv) | Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider | |
| US3891692A (en) | N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids | |
| US5602264A (en) | Highly reactive, water soluble carbodiimides, intermediates and derivatives thereof | |
| US3948971A (en) | N-protected-α-amino acid compounds | |
| EP0139184A1 (en) | Thioxanthylmethyloxycarbonyl dioxides and a process for the systhesis of peptides utilizing them | |
| AU729889B2 (en) | N alpha-2-(4-nitrophenylsulfonyl)ethoxycarbonyl-amino acids | |
| US3390144A (en) | Process for the selective removal of substituted phenylsulfenyl protective groups in the synthesis of peptides | |
| Chen et al. | Synthesis of a model depsipeptide lactone related to the quinoxaline antibiotics | |
| JPS63277698A (ja) | デス‐〔１９‐ロイシン、２０‐グルタミン、２１‐トレオニン、２２‐チロシン〕カルシトニン | |
| JP2006511459A (ja) | ペプチド合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |