JPH03118357A - 新規なペプチダーゼとイソメラーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はさまざまな生理学的最終用途において有用なプ
ロテアーセの酵素阻害剤に関する。

〔課題を解決する手段〕

本発明は、広義には、カルボキシ末端カルボキシ基がト
リカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ）基に置
き換えられたベブチダーセ基質の類似体に関する。これ
らのベプチグー七基質の類似体は各種のプロテアーセに
対する特定の酵素印書剤となり、その印書作用は貴重な
薬学的活性を働かせるので、さまざまな病状に有用な生
理学的結果がもたらされろ。

本発明は、より特定的面に於いて、幾つかのベブチター
セ基質のトリケトカルボニル し、これらはセリンブロテイナーセ、カルボン酸プロテ
イナーゼ、チオールブロテイナーセおよび金属プロティ
づーセの■害に有用であり、その阻害作用はさまざまな
病状において有用な生理学的結果をもたらす。

２〔５　− 本発明は、ざらに特定的には、ペプチダーゼ基質のトす
）Ｔ　ト類似体に関し、これらの類似体はそれらの活性
部位の依存性に応して特性化される次の一般的分類に収
まる。

１、セリンブロテイナーセ：　これにはエラスターセ（
ヒトの白血球）、カテブシンＧ、１・１コンピン、プラ
スミン、（、−１エステラーセ、（ニー３コンバーター
セ、ウロキナーゼ、フラスミノゲン活性化因子、アクロ
シン、β−ラクタマーセ、［）−アラニン−〇−アラニ
ンカルボキシペブチダーセ、キモトリプシン、ｌ、　ｌ
／ヅシンおよび力１ツクレインのような酵素が含まれる
。

■、カルボン酸アブ１コテイナーセ：これにはレニン、
ペプシンおよびカテブシンＤのような特定の酵素が含ま
れろ。

ＩＩＩ　、金属プロ子イナーセ：　これにはアンキオテ
ンシン転換酵素、エンケファリナーゼ、シュートモナス
エラスターセおよびロイシンアミノペプチダーゼか含ま
れる。

■、チオールブ【コテイナーセ：　カテフ゛シン１１及
びカルパイン。

本発明における前記の酵素のペプチダーセ阻害剤は次の
一般式、その水和物、アイソスターまたは製薬上受は入
れられる塩から選ばれる。

式中Ｒ１は１ヒ■（群から選択されるアミノ保護基、α
−アミ２Ｍまたは多数のα−アミノ酸からなるペプチド
である。これらのα−アミノ酸またはベブチ；・のそれ
ぞれは好ましくはＩく群から選ばれるアミノ保護基を任
意付加的に有すしてもよい。

Ｒ２は印書剤を酵素の活性部位に向ける役をするα−ア
ミノ酸構築フロックの側鎖である。

Ｒは−ＯＲ’又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ２及び
Ｒ３は夫々独立に水素、（Ｃ＋−ｃ、＞アルキル基、（
Ｃ２〜Ｃｅ）アルカノイル、フェニル、ベンジル、ベン
ゾイル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、又は
２−ピリジルメチルである。

構造式ＩＩ のトリケト化合物の水和物は式■の非水和トリケト化合
物よりもずっと化学的に安定である。このため水和物は
好ましく、本明細書や特許請求の範囲でトリケト化合物
（ＣＯＣｏ　ｃｏ　）と述へる場合は前後関係がそうな
ら対応する水和形も含めて述へていると解釈すべきであ
る。史に本発明の化合物は正常な生理学的条件下では水
和形であることが予想される。

式Ｉの化合物のアイソスターには次のものが含まれる。

すなわぢ、（ａ）Ｒ＋置換基のα−アミノ残基のひとつ
またはそれ以上が天然のものでない立体配置にあり（天
然の立体配置が存在する場合）、もしくは（１１）　−
Ｃ１１２ＮＨ−（還元）　、−ｃｏｃ＋＋２−　（ケ）
　）　、−ｒ、：１Ｉ（ｌ］１ｌ）ＣＩ＋２−　（、ヒ
ドロキシ）　−Ｃ１１（Ｎ）１２）Ｔ”１１２（アミノ
ン−ＣＩ１２ＣＩ＋２−　（炭化水素）を形成するよう
通常のペプチドアミド におけろアイソスターである。好ましくは、本発明の化
合物はアイソスター形式ではあるへきではなく、特に　
Ｒ，基因に１１Ｎ正されたペプチドアミド基が存在しな
いのが好ましいが、もし存在する場合は、アイソスター
の修正を最少限度に保つのが好ましい。

特に指定する場合を除き、これらのペプチダーゼ基質の
類似体のα−アミノ酸構成ブロックはＬ立体配置にある
のが好ましい。ペプチドの化学者が使用する慣用の命名
法による様に、アミノ酸コートの最初の文字が大文字で
あるコートは、アミノ酸が天然のし立体配置にあり、ま
たコードの最初の文字に小文字を用いて表示されるもの
はＤ立体配置のアミノ酸を表わす。明細書を通して、小
文字のアミノ酸コード又は（Ｄ）−を前に付けたコート
は同しものと解釈される。

アスパラキン酸またはグルタミン酸部分を有する本発明
の化合物は遊離形か塩形、例えば酸付加塩または陰イオ
ン塩でありうる。こうした化合物は周知のやり方でお互
いに塩形または塩基形に転換させることができる。好ま
しい塩はトリフルオロアセテ−１・、塩酸塩、ナトリウ
ム、カリウ１１、またはアンモニ１′ツノ、ｉＬぷであ
るが、本明細ｊ書に包含される塩の範囲はこれらに限定
されず、ペプチド化学技術で使用されろ周知のすへての
塩を含めるよう範囲を拡大する。

式１に包含されるベブチターセ印書剤の範囲をさらに定
義および例示する前に、ペフチトに関プ゛るより基本的
な概念のいくつかについで述へるのがよいだろう。それ
ぞれのα−アミノ酸は特有の°゛ＲＲ基″許請求の範囲
に記載のＲの意味ではない）をもち、Ｒ基は側鎖か残基
であり、αアミノ酸のα−炭素原子に取りｆ”ｌ’　＜
。たとえは、クリシンの場合のＲ基の側鎖は水素であり
、アーノニンの場合はメチルであり、バリンの場合はイ
ソプロピルである。（従って、本明細書を通して、各々
の示されるα−アミノ酸のＲ−基はＲ２部分である）。

α−アミノ酸の特有のＲ基−または側基−については、
生化学に関するＡ、Ｌ、レーニン力−のテキスト（特に
第４章参照）を参考にすると役立つ。

式Ｉの一般的概念ならびに本発明に含まれる個々の酵素
のそれぞれとこ関するサプゼネリックな概念に包含され
る化合物の範囲を定義するのに便利なように、式■のベ
ブチダーセ基質により阻害される特定の酵素のそれぞれ
に対し類似の機能的特性を付与する種々の群に各種のａ
−アミノ酸を分類した。これらの群を表ａに示し、α−
アミノ酸に対して認められている略号を表■に示す。

表１ アミノ酸 アラニン アルギニン アスパラギン アスパラキン酸 Ａｓｎ　＋Ａｓｐ システィン グルタミン グルタミン酸 Ｇｌｎ　＋　Ｇｌｕ グリシン 記号 Ａｌａ Ａｒｇ Ａｓｎ ｓｐ ｓｘ Ｃｙｓ Ｇｌｎ １ｕ Ｇ１．ｘ Ｇｌｙ ヒスチジン イソロイシン ロイシン リジン メチオニン フェニルアラニン ｐ−グアニシノフェニルアラニン プロリン セリン スレオニン トリブトファン チロシン バリン ノルムリン ノルロイシン １−ナフチルアラニン ２−インＩＮリンカルボン酸 サルコシン シクロヘキシルアラニン β−アラニン Ｈｉｓ ｅｕ Ｃｙｓ ｅｔ １’ｌ＋ｅ Ｐｈｅ（Ｇｕａ） ｅ１′０ ５ｅ１′ 　ｈ　ｒ Ｔ「１３ Ｔン【゛ νａ Ｎｖａ １ｅ Ｎａｌ（１） Ｉｎ＋Ｊ Ｓａｒ Ｉ：ｈ　ａ ｂＡｌａ β−バリン θ−４′−メチルチロシン ３−ピラゾリルアラニン ４−ピリミジニルアラニン Ｖａ Ｔｙｒ（Ｍｅ） Ａｌａ（３ｐｙｒ） Ａ＋ａ（４ｐｙｒ） テレフトリル　　　　　　　　　　ｔ　ｐ　ｈ　ｔ。

Ｎ’　−７セチＬ　Ｉ／　’、ｉ　ンＬｙｓ（Ａｃ）表
■ 群Ａ：ＬｙｓおよびＡｒｇ ３　　：　　＋＋ｌｕ＋　　Ａｓｐ Ｃ：　　Ｓｅｒ、　Ｔｉｅｒ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ、　
Ｃｙｓ、　Ｈｉｓ、　Ａｌａ（３−ｐｙｒ）、　Ａｌａ
（４−ｐｙｒ）およびＮ−メチル誘導体Ｄ　　：　　Ｐ
ｒｏ、　　Ｉｎｄ Ｅ　：　　Ａｌａ、　ｂＡｌａ、　Ｌｅｕ、　ｌｌｅ、
　Ｖａｌ、　Ｎｖａ、　ｂＶａｌ。

Ｍｅ↑、ツ曾よひ　Ｎ−メチル誘導体 Ｆ　：　　Ｐ）＋ｅ、　Ｔｙｒ、　Ｔｙｒ（Ｍｅ）、　
Ａｌａ（３ｐｙｒ）、　Ａｌａ（４−ｐｙｒ）、Ｔｒｐ
、ＮａＲ１、）。

およびＮ−メチル誘導体 Ｇ　：　　Ｇｌｙ、　Ｓａｒ ：３４− Ｊ　： Ｎ１１２ 及び ｌ１２ φはフェニルを表す（ｊ−１〜、１−４の結合が常にア
ミノ酸に結合７１−るごとか理解される）。

１（ニアセチル（八〇、サクシニル（Ｓ＋ｕｒ）　、ノ
シンソイル（ｆｉｚ）　、　＋−ブチロキシカルホニル
（ＲｏＯ、カルホノシンシロキシ（（’ｂｚ）　、　　
ｌ□シル（Ｔｓ）、ダンシル（旧）９）、イソバレリル
（ｌｖａ）、メトキシサクシニル（Ｍｅｌ）Ｓｕｃ）　
、Ｉ−アタマンダンスルポニル（Ａ＋１Ｓ１１２）　、
）−アタマンタンアセチル（ＡｄＡｃ）ナフチル）メチ
ルコアセチル（口ＮトＩＡ）または　−Ａ−Ｒｚ（式中
Ａは り、 Ｒｚは６．１０または１２個の炭素原子を含有するアリ
ール基であり、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキルであっ
て１〜６個の炭素原子を含有するもの、アルコキシであ
って１〜６個の炭素原子を含有するもの、カルボキシ、
アルキル力ルホニルアミノであってアルキル基が１〜６
個の炭素原子を含有するもの、５−テトラゾリル、およ
びアシルスルホンア！　ｌ”　（すなわちアシルアミノ
スルホニ１〜１５個の炭素原子を含有するものから′Ｍ
むｒれる１〜３個の基で適当に置Ｉ堕されているもので
Ｊ）イ）が、たたしアシルスルボンアミドがアリールを
含有するとぎはそのアリールはざらにフル第１−１、り
ｕＯ、ブロモ、ヨードおよび二１・口から選ばれる基で
置換されることかできる）およびこれらと官能基として
均等な曲の末端アミノ保護基である。

以」二の点から考え、式■に定義した化合物は次式、そ
の水和物、アイソスターまたは製薬上受は入れられる塩
であるとも述べることができる。

式中Ｒは−ＯＲ１又は−ＮＲ”Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ２
及びＲ３は夫々独ケに水素、（Ｃ１〜Ｃｅ）７’ルキル
基、（Ｏ２〜（６）アルカノイル、フェニル、ベンジル
、ベンゾイル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル
、又は２−ヒリシルメチルであり、Ｒ１はＩ（群から選
はれたアミノ保護基、α−アミ）ＰＩＩまたは幾つかの
α−アミノ酸からなるペプチドであり、該α−アミノ酸
またはペプチドのそれぞれは好ましくは■（群から選ば
れるアミノ保護基な任章付加的に有してもよく、 Ｒ２は＋：Ｕ　＝：削を酵素の活性（存置に向ける役を
するα−アミノ酸の側鎖であり、 前記のα−アミノ酸およびペプチド部分はＡ、Ｂ。

Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよＵＪ群から選ばれ、Ｋは末端ア
ミノ保護基であり、以上の群の構成要素は次のとおりで
ある。

ｆｆｌ’Ａ：Ｌ、ｙｓ　ｒｉ　、に　Ｕ　Ａｌ’ｇＢ　
：　　Ｇｌｕ、　Ａｓｌ＋ Ｃ：　　Ｓｅｒ、　　ＴＩ＋ｒ、　　Ｇｌｎ、　　八ｓ
ｎ、　　Ｃ’ｙｓ、　　１ｌｉｓおよび一メチル誘導体 ［１：　　＋’ｒｏ、　　ｌ旧Ｉ Ｅ　：　　Ａｌａ、　ｌ＋Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　ｌｌｅ
、ν’ａｌ、　Ｎｖａ、　１１νａｔ。

Ｍｅｔ、　ＮｌｅおよびＮ−メチル誘導体Ｆ　：　　Ｐ
ｈｅ、　Ｔｙｒ、　Ｔｒｐ、　Ｎａ１Ｕ）および　Ｎ−
メチル誘導体 Ｑ　　二　Ｇ！ｙ、　　Ｓａｒ 、ｌ　： Ｎ１１２ 及び Ｎ１１．、ｌ。

φはフェニルをあらゎず。（ｊ−１〜、１−４の結合密
にアミノ酸に結合することが理解される）。

■（ニア七チル（Ａｃ）、→ノクシニル（Ｓｌ＋（：）
　、ノシンゾイル（Ｂｚ）　、＋−ブチロキシカルホニ
ル（Ｂｏｃ）、カルホノシンシロギシ（（’Ｉ）２）　
、　　）シル（Ｔｓ）、タンシル（Ｄｎｓ）−イソバレ
リル（１νａ）、メトキシサクシニル（Ｍｅ＋ｌ５ｕｒ
）　、Ｉ−アダマンタンスルホニル（Ａ＋ｊＳＩ］２）
　、　ｌ−アタマンタンアセチル（ＡｄＡｃ）、２−カ
ルボキシベンゾイル（２−Ｃｈｚ）　、フェニルアセチ
ル、オ、−フチルアセチル（ＴＩ＋ａン、ヒス［（１ナ
フチル）メチルコアセチル（Ｆ＋Ｎｈ＋Ａ）　、又は　
−Ａ　−Ｒｚ（式中ｌ＼は り、 Ｒ２は６、ＩＯまたは１２個の炭素原子を含有するアリ
ール基であり、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキルであっ
て１〜６個の炭素原子を含有するもの、アルコキンてあ
−）でＩ〜Ｇ　ＩＩ！、１の炭素原子を含有するもの、
カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであってアルキ
ル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、５−テトラ
ゾリル、およびアシルスルポンアミｊ・（すなわちアシ
ルアミノスルホニルおよびスルホニルアミノカルボニル
）であって１〜１５飼の吹素ｊｊｙ子を含有するものか
ＣらＪｇはれる１〜：３個の基で適当ζこ置換されてい
るものであるが、たたし・アシルスルボンアミドがアリ
ールを含有ずろときはそのアリールはざらにフル第１コ
、クロロ、ブロモ、ヨードおよび二１・口から選ばれる
基で置換されることができる）およびこれらと官能基と
して等価な他の末端アミノ１呆護基である。

式Ｉの化合物は、その方ル；ｌ″、ギシの末端において
（１χ正されてはいるが、ペプチドの誘導体として表現
することもてきる。この表現では、Ｒ２部分かへブチト
の　Ｐ１位置にあり、　Ｒ１部分のα−アミノ酸はＲ２
−→１願位置にくるたろう。ここてｎは特定の化合物中
の（メーアミノ酸構築フロックの数によ一〕で異なる数
１１＋’ｆ　ｌｌｌ［ｌ序である。たとえは、１−＜、
か４つハケミノ酸を含有する場合は、Ｒ１は［ｌ２−Ｐ
□−Ｐ　４−　Ｉ’　５１ｉ″２置からなり、１１５部
分には１く群からの末端アミノ保護基か任意的にイ」加
されてもよい。

本出願を通して使用する短縮表現をさらに例示するため
、１テ、が末端アミノ（呆訝基を有する　１゛２、Ｒ３
、［）４からなり、つまり　Ｒ１が　−Ｐ　ｒ　ｏ　−
Ａ　ｌ　ａ−へ１ａＭｅｓｓ旧ンであり、Ｒ２がイソプ
ロピルであると仮定すると、その特定の化合物はＭｅ（
ｌｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ。

Ｖａｌ　と書けるだろう。

場合によっては末端アミノイ呆護基をペプチドの分離し
た　Ｉ’ｎ位置として指定する方が便利であることにも
注意ずべきである。その末端アミノ保護基は　Ｐ５位置
にくるものと指定されるたろうし、従って　Ｒ１はＩ’
　２−　Ｐ　３−　Ｐ　４−　Ｒ５となり、Ｒ５は■（
群の保護基となるたろう。■）４が選択的に削除される
場合は、きわめて明らかなことだが、Ｒ４が削除される
と　「′５の（！１．護基がｆ′３部分（ご収り付くた
ろう。１＜群が　−Ａ−Ｒｚ部分を表す場合は、Ａが　
−（］ （＝（１）−を表し、かっＲ２かアシルスルボンアミド トを表すのが好ましく、この場合は特にアシルスルボン
アミドはハロゲンで置き換えられたアリール部分（好ま
しくはフェニル）を含むものであり、−Ａ−Ｒｚ部分は
　４−［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル］フェニルカルボニル、４［（４−ブロモフェニ
ル）スルホニルアミノカルホニルコフェニルカル１１テ
ニルあよひ４−［フェニルスルボニルアミノカルボニル
コフェニル力ルホニルであるのが好ましい（これｉもの
８１イ分はそれぞれ（１φ５ａｃＲｚ、　ＯｒφＳ　ａ
　ｃ：　Ｂ　ｚおよびφＳ　ａ　ｃ　ｆｆ　２と略記さ
れる）。

上記の例示を用いるならば、ヒトの白血球エラスターゼ
に刻する阻害剤として有用な式Ｉの化合物は次式および
その水ｌｕ物、アイソスターまたは製薬上受は入れられ
る塩により表される。

Ｒ１ＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
ＲＥｌ 式中 Ｒは一０Ｒ１又は−Ｎ１＜２１【１であり、）父１．１
（；′及びＲ（は夫々独立に水素、（Ｏ１〜０．）アル
キル基、（（２〜（−“、、）アルカノイル、フェニル
、・＼ンシル、ｌ＼シンイル、シフ１コノ＼キシル、シ
クロノーキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
、ＮＨｚｆ々＋ＪＬ１１゜Ｒ１は　ｌ＋２４３−ｐ、−
Ｒ５であり、Ｒ２はり、ＥおよびＦ群から選ばれるα−
アミノ酸で、プロリンが好ましく、 Ｐ３！ｉＤ、Ｅ群の（１−アミノ酸または１ノシンであ
り、イソロイシン、バリンまたはアラニンが好ましく、
Ｒ４はＥ群のび一アミノ酸または削除されており、アラ
ニンが好ましく、 Ｒ５はＩ（群の末端部分であり、メトキシサクシニルお
よび（１）２ならひにＣ１φ５　ａ　ｃＢ　ｚ、Ｂｒφ
５ａｃＢｚおよび　φ５ａｃＢｚが好ましく、 Ｒ２はＥおよびＧ群のアミノ酸の側４０であり、ｎ。

１・−バリンおよびバリンのｆｆ１ｌ＋鎖か好ましい。

ヒトの白血球エラスターゼは炎症部位において多形核白
面ＴＪ７により放出され、１にって多数の病状に関与す
る原因となる。このため、式（１ａ）のベプチグー七基
質は痛風、慢性関節リウマチおよびその曲の炎症の治療
、ならひに気腫の治療に有用な炎症抑ルｊ効果をもつ。

最終用途における（１ａ）の化合物の酵素阻害特性は本
技術において周知の標準的生化学技法によりたたちに確
かめられる。

最終用途に対する潜在的投与範囲はもちろん担当診断医
が判定する病状の性質と程度により異なるだろうが、前
記の病状の場合は１日体重１　　ｋｇあたり０．０１〜
１０　ｍｇの範囲か有用であり、Ｏ，］ｍｇ〜１０　ｍ
Ｂ／　Ｊ／口が好ましい。この酵素に対して好ましい化
合物は次のとおりである。

ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａ　１−Ｃ
（１〕）Ｃ（Ｏ）Ｎｌ２゜ＡｄＳＯ２−Ｌｙｓ（２Ｃｂ
ｚ）−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−＋、（Ｉｌｌ　）　Ｃ（Ｏ）旧
（２ＩＣ１」２−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｃ（＋１）
Ｃ（１））Ｎｌ１２゜Ｃ１φ５ａｃＢｚ−ａｔ−Ｐｒｏ
−Ｖａ！−Ｃ（Ｏ）ｆ、”（＋３）Ｎｌ１２゜Ｂｒφ５
ａｃＢｚ−Ｖａｌ　−Ｐｒｏ−ａ　ｌ　−ｆ−：　（Ｉ
ｌｌ　）　Ｃ（＋）　）　Ｎ　Ｉｌ　２゜φ　−５ａｃ
）３ｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（す）Ｎ
Ｉ＋２１↑、Ｐｌ＋ｔ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ａｌｌｉ：（
Ｏ）Ｃ（＋））Ｎｌ２゜カテブシンＧの阻害剤として有
用な式Ｉの化合物は次の構造式およびその水１口物、ア
イソスターまたは製薬上受は入れられる塩により表され
る。

ＲＩＮ　）Ｉ　ＣＨ（Ｒ，）　　Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ■ 式中、Ｒは−Ｏ１【１又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１Ｒ
２及びＩ（３は夫々独之に水素、（（Ｅ１〜ｃ６）アル
キル基、（Ｃ２〜Ｃｅ）アルカノイル、フェニル、ベン
ジル、ベンゾイル、シクＯ／＼キシル、シクロヘキシル
メチル、叉は２−ピリジルメチルであり、０８ケ朽ＩＬ
＜Ｒ１は　−Ｐ　２−　Ｐ　３−　ｔ’　４−　Ｐ　６
であり、Ｒ２はり、Ｉｌ：たはＧ群から選ばれ、プロリ
ンが好ましく、 Ｒ３はＥまたはＧ群から選ばれ、アラニンとバリンが好
ましく、 Ｒ４は削除されるか、Ｅ、Ｇ群から選ばれ、アラニンが
好ましく、末端α−アミノ酸は■（群から任意付加的に
選ばれる１呆護基を有し、サクシニルＣ＋φ５ａｃｌｌ
ｚまたはその他のＳａｃ含有基もしくはメトキシサクシ
ニルか好ましく、 Ｒ２はＥおよびＦ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるが、
ｌ＼シンルが好ましい。

カテブシンＧを阻害する１ａ合物（１ｂ）の最終用途は
関節炎、痛風、気腫なとヒトの白血球阻害剤と同しであ
るが、糸球体腎炎および肺内の感染による肺感染症の治
療も含まれる。最終用途に対する（Ｉｌｌ）の化合物の
酵素阻害特性の効力およびその他の生化学的パラメータ
は本技術において周知の標準的生化学的技法によりただ
ちに確かめられる。特定の最終用途に対する実際の投与
範囲はもちろん担当診断医が判定した処置すべき思考ま
たは動物の病状の性質と程度によって異なるだろう。

有効な治療効果を得るための一般的な最終用途の投与範
囲は約０．０１〜ｌ０ｍｇ／ｌ、８／口であり、０．１
〜１０　ｍｇ／　ｋｇ／日が好ましいと予測される。式
（Ｉ　ｂ）の場合の好ましい化合物は次のとおりである
。

ＭｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−１’ｒｏ−Ｐｈｅ−（
’（ＣＩ）Ｃ（（すＣＩ　ＩＩ　。

５ＩＩＣ−Ａ　ｌ　ａ−Ａ　ｌ　ａ−１’　ｒｏ−１’
　ｌ＋ｅ−（（＋））　＋”（ＩＩ　）　Ｉｌｌ　、ぢ
よひＣ１φ　Ｓ　ａ　ｃ　Ｉｔ　ｚ−＼’ａｌ−Ｐｒｏ
−１’ｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（Ｉｌｌ。

トロンヒンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は次式お
よびその水和物、アイソスターまたは製薬上受は入れら
れろ塩によって表される。

ＲｔＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｒｃ 式中、Ｒは一０ＲＩ又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ３は夫々独立に水素、（Ｃ７〜Ｃ６）アルキル
基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル
、ベンゾイル、シクロヘキシル、シクロｌ−キシルメチ
ル、ｋはンービリシルメチルでばらり、Ｏｋ力ｖｔ”＋
ＪＬ＜　。

Ｒ１は　−Ｐ　、：　−１１、、、＜１＋＞−Ｐ、：　
又は（＋ｌ−ｌ’、−１−１’３−Ｐａ　であり、 （ａ）Ｐ、−！はＩ）、ＥまたはＦ群から選ばれ、好ま
しくはプロリンであり、［）３はＦ群から選ばれ、それ
ぞれのＢ３はＤ立体配置にあり、好ましくはｐｈｅであ
る。

（ｂ）　　Ｉ”２は■（群から選ばれるが、好ましくは
ダンシル、トシルまたはｌ＼シンイルであり、（ｃ）　
　Ｒ２はＥ群から選ばれるが、好ましくはアラニンであ
り、Ｂ３はＣ，ＧおよびＥから選ばれるが、好ましくは
セリンであり、Ｒ４はＦ、ＧおよびＥ群から選ばれるか
、”するが、好ましくはＰｈｅであり、 Ｒ２は好ましくはアルギニンの側鎖であるが、Ａ群のア
ミノ酸の側鎖から選ばれるか、又は３群の一員、好まし
くは（Ｊ−１）である。

式（１ｃ）により包含される化合物はトロンビンを阻害
し、そのためノ＼バリンの使用と同様に、これらの化合
物は血栓性静脈炎と冠状動脈血栓症における切間抗凝血
剤として使用することができる。

最終用途に対する（１ｃ）の化合物の酵素阻害特性の効
力およびその他の生化学的パラメータは本技術において
周知の標準的生化学的技法によりただちに確かめられる
。特定の最終用途に対する実際の投与範囲はもちろん担
当診断図が判定した処置すべき患者または動物の病状の
性質と程度によって異なるたろう。有効な治療効果を得
るための一般的な最終用途の投与範囲は約０．０１〜ｌ
０ｍｇ／ｋｇ／日てδす、０．１〜１０　ｍｚ／　ｋｇ
／日が好ましいと予測される。好ましい化合物はカテブ
シＡ場合と同様であるが、次のものも含まれる。

ｐｌ＋ｅ−Ｐｒｏ−Ｎ）ＩＣＵ（，１−１）−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（Ｏ）ＯＨ。

ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−（’１（Ｏ）Ｃ（１））ｌ：
Ｉｌｌ。

口ｎｓ−Ａｒｇ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ）ｌ。

Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）＋圓。

ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）旧（、およ
びＢｚ−ＮＨＣＨ（Ｊ−１）−Ｃ（＋））Ｃ（Ｏ）１月
１゜キモトリプシンの阻害剤として有用な式１の化合物
は次の構造式及びその水和物、アイソスターまたは製薬
上受は入れられる塩によって表される。

Ｒ１ＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｃ（＝０）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ１「１ 式中、Ｒは−（ｌＲ’、ｓｌ！：は−ＮＲ２Ｒ３であり
、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は夫々独立に水素、（Ｏ１〜Ｃ６
）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ８）アルカノイル、フェニル
、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、シクロヘキ
Ｐ、？はＤ、）３群から選ばれ、Ｌｅｕが好ましく、ま
たＧまたはＩＣ群から選ばれ、ベンゾイルが好ましく、 Ｂ３はＥ、Ｆまたはに群から選ばれ、舌参和転≠ｍもし
くは削除され、アラニン及びアセチルが好ましく、 Ｒ４は削除されるか、Ｅ、Ｇまたは■（群から選ばれ＊
ネ、アラニンが好ましく、 Ｒ５は削除されるか、■（群から選ばれ、サクシニルが
好ましく、 Ｉテ２はＥおよびＦ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるが
、好ましくはＩ’　ＩＩ　ｅの側鎖または’ｒ　ｙ　ｒ
の側鎖である。

キモトリプシンな阻害する化合物（１ｄ）の最終用途は
膵炎の治療である。最終用途に対する（１ｄ）５〇　− の化合物の酵素■害特性の効力およびその他の生化学的
パラメータは本技術においてＩＮＩ知の標準的生化学技
法によりたたちに確かめられる。これらの特定の最終用
途に月する実際の投り範ｌ１１１はもらろん押当診断図
が判定し、た処置すべき患者またｉｆ動物の病状の性質
と程度によって異なるだろう。

有効な治療効果を得るための一般的な最終用途の投与範
囲は約Ｏ９旧〜１０ｍ８／ｋｇ／日であり、０．１〜１
０　ｍｇ／　ｋｇ／日が好ましいと予測される。好まし
い化合物はカテブシンＧの場合と同様であるが、次のも
のも含まれる。

Ｂ　Ｚ　−Ｐ　ｌ＋　ｅ−Ｃ（ｆ）　）　Ｉ’、’　（
１）　）　１）ＣＩ＋　３Ｂｚ−Ｔｙ＋・−（シ（１〕
戸）（＋））ｌ：Ｉｃ１１３Ａ　Ｃ−Ｌ　ｅ　ｕ　−Ｐ
　ｈ　ｅ　−（：　（Ｏ）　（（Ｑ　）　ＩＩ＋’、：
　Ｉｔ　３゜トリプシンのドｌ害剤として有用な式１の
化合物は次構造式およびその水（１１物、アイソスター
ゴたは製薬上受Ｇ１入れられる」ｉシによンで表される
。

Ｒ，ＮＨＣｌＨ（Ｒ２）Ｃ（＝ｆ））Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝
Ｏ）Ｒｅ 式中、Ｒは−ＯＲ’又は−Ｎ　ｒ＜　”’Ｒ”であり、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は夫々独立に水素、（Ｃ１〜ＣＳ）
アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、
ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、シクロヘキシ
ルメチル、メは２−ビリンルメチルであり、　ＯＲ％ｍ
４’＋Ｊ−Ｌ＝＜。

Ｒ、は（ａ　）　−Ｐ　２−１’　７、（ｌ＋）−Ｐ？
又は（（→−Ｉ’２−Ｐ３−Ｐ、。

から選ばれ、 （ａ）Ｐ２ｉＰ輌′またはＦ群から選ばれるが、好まし
くはプロリンまたはアラニンであり、Ｒ３はＦ群から選
ばれるが（いずれもＤ立体配置にある）、好ましくはｐ
ｌ＋ｅであり、 （ｂ）　　Ｒ２はｌ（群から選ばれるが、好ましくはダ
ンシル、トシルまたはｌ＼シンイルであり、（ｃ）　　
Ｒ２はＤまたはＥ群からＪＫはれるが、好ましくはプロ
リンまたはアラニンであり、Ｒ３はＧおよ好ましくはｔ
’　ｈ　ｅである。

Ｒ２は好ましくはアルギニノ側鎖であるが、Ａ群のアミ
ノ酸の側鎖から選ばれることも、５群の一員、好ましく
は（，１−１）であることもてきる。

トリプシンを阻害する化合物（１イ・）の最終用途は膵
炎の治療である。最終用途に対する（１ｅ）の化合物の
酵素ドｌ害特性の効力およびその曲の生（ヒ学的パラメ
ータは本技術において周知の標準的生化学技法によりた
だちに確かめられる。特定の最終用途に対する実際の投
与範囲はもちろん担当診断図が判定した処置すべき患者
または動物の病状の性質と程度によって異なるだろう。

有効な治療効果を得るための一般的な最終用途の投与範
囲は約０．０１〜１０　ｍｇ／　Ｊ／　Ｆｌであり、　
Ｏ，１〜１０　ｍｇ／　Ｊ／日が好ましいと予測されろ
。トリプシンを阻害するのに有用な好ましい化合物はト
ロンヒンの阻害剤と同しである。

プラスミンの１１１害剤として有用な式ｌの化合物は次
の構造式およびその水和物、アイソスターまたは製薬上
受は入れられろ塩によ一〕で表される。

Ｒ１ＮＨＣＨ（Ｒ，、、）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（二〇）Ｃ（＝
Ｏ）Ｉマｆ 式中、Ｒは−ＯＲ’又は−ＮＲ２Ｒ（であり、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ５は夫々独立に水素、（Ｏ１〜Ｃ１，）アルキ
５：（ ル基、（（’：　；：〜ｃｅ）アルカノイル、フェニル
、ベンジル、ｌ＼シンイル、シクロヘキシル、シクロｌ
スキＰ２はＥまたはＦ群から選ばれるが、好ましくはＡ
ｌａまたは　Ｐ　ｈ　？であり、 Ｒ３はｒｌ、　ＦｔたはＩく群から選ばれるが、好まし
くはＧ　ｌ　ｕまたはアセチルであり、Ｒ４は削除され
るか、■（群から選ばれ、好ましくはダンシルであり、 Ｒ２は）＼群のアミノ酸の側鎖から選ばれるか５群の一
員であるが、好ましくはりシンの側鎖または、１−１で
ある。

式（１ｆ）により包含される化合物はプラスミンを阻害
し、そのため増殖抑制剤となり、過剰な細胞増殖の治療
、特に良性前〜″Ｌ腺肥犬および前立腺癌の治療、なら
びに乾ｇｑの治療に有用である。最終用途に対する（１
ｆ〉の化合物の酵素■害特性の効力およびその他の生化
学的パラメータは本技術において周知の標準的生１ヒ学
技法にまりだたちに確かめ一゛）ねる。１−ν定の１゛
Ｉ）終用途Ｃご月・ｊ−る実際の１１ヨり範囲はもちろ
ん１１４当診断医が判定した処１ｘパ・ｊ゛へき患者ま
たは動物の病状の性質と程度によって異なるたろう。有
効な治療効果を得るための一般的な最終用途の投与範囲
は約０．旧〜１０　ｍｇ／　ｋｇ／　Ｉ］であり、０，
１〜１０…ｇ／　Ｊ／口が好よしいと予測される。好４
しい（ヒ合物は次のとおりである。

ＤｎＳ−Ｇｌｌｌ−ｐＨｅ−ｌ、ｙ　ｓ　−Ｃ，（Ｏ）
Ｃ（１）　１〕（ＩＩ　３゜Ａ　Ｃ−Ａ　Ｉ　ａ　−Ｎ
　ＨＣＨ（Ｊ　−１）−（（Ｏ）（、（（＋　）　Ｉ）
　Ｃ１１３、およびＡ　ｃ　−Ａ　ｌ　ａ　−Ｌ　ｙ　
ｓ　−＋’Ｈ（Ｑ　）　Ｃ（１’、ｌ　）　ＣＩ　ＣＩ
ｆ　３゜０１−エステラーゼのｊｌｉ害剤とじで有用な
式Ｉの化合物は次の構造式およびその水和物、アイソス
ターまたは製■」二受は入れ番−れる塩によって表され
る。

Ｒ，Ｎ　ＨＣＨｌ、）Ｃ（＝０）（＝（＝０）（”（＝
（’ｌ）Ｒｇ 式中、Ｒは一０Ｒ１又は−ＮＲ”Ｒ′ｌ（であり、Ｒ１
、Ｒ”及びＲ３は夫々独ヴに水素、（Ｃ１〜Ｃｅ）アル
キル基、（（、二。〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、
ベンジル、ベンゾイル、シクロｌ＼キソル、シクロヘキ
Ｃ，Ｆ、ＡまたはＢ群から選ばれ、Ａｌａが好ましく、
［１３はｌ（群から選ばれ、Ｃｂ　２またはアセチルが
好ましく、 Ｒ２は〕＼群のアミノ酸の側鎖から選ばれるか又は、１
群の一員であり、好ましくはＡｒｇの側鎖または（Ｊ−
１）である。

式（１ｇ）により包含される化合物はＣ２−エステラー
ゼを阻害し、そのため全身性狼瘉、関節炎、自己免疫性
溶血性貧血および糸球体腎炎の治療に有用である６最終
用途に力する（１ｇ）の１〕合物の酵素Ｆ１害特性の効
力およびその他の生化学的パラメータＩｉ本技術におい
て周７［１の標準的生化学技法によりたたちに確かめら
れる。特定の最終用途に幻する実際の投与範囲はもちろ
ん担当診断図が判定した処置ずへさ患者または動物の病
状の性質と程度によって異なるたろう。有効な治療効果
を得るための一般的な最終用途の投与範囲は約０．０１
〜１０　ｍｇ／　Ｒ８／日であり、　０．１〜１０　Ｂ
／　Ｊ／日が好ましいと予測される。々ｒｉしい化合物
は次のとおりである。

Ｃｂ　ｚ　−Ａ　ｌ　ａ　−Ａ　ｒ　ｇ　−ｆ’、：　
（１）　）（Ｏ１）　Ｎ　ＩＩ　２す３よひＡｃ−Ａｌ
ａ−ＮＩＩＣｌｌ（Ｊ−１）−Ｃ（１１）Ｃ（Ｏ）Ｉ旧
１３゜Ｃ３−コンハーターセの阻害剤として有用な式Ｉ
の化合物は欧の４ル造式およびその水和物、アイソスタ
ー、したは製Ｙ：Ｊ−受は入れ曝）れる塩に５Ｌって人
される。

ＪＮＨＣＩＩ　　（Ｒ，）　　Ｃ（＝０）Ｃ（＝０）Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ１１＋ 式中、１１．ｔ−ＯＲ’、ｇＬ、ｔ−ＮＲ２Ｒ３であり
、Ｒ１、Ｒ３及び１＜５はノζ々独立に水素、（Ｏ〜（
：６）アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６，）アルカノイル、フ
ェニル、Ｊ＼シンル、ｌ＼シンイル、ソクロｌ＼ギシル
、シクＩコ／ＸキＰ２はＥまたはＦ群がら選ばれ、Ａｌ
ａが好ましく、Ｒ３はＥまたはＦ群から選ばれ、Ｌ　ｅ
　ｕが好ましく、Ｒ４はＩ（群がら選ばれ、ｆｉｚが好
ましく、Ｒ２はＡ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるが、
５群の一員であり、Ａｒｇが好ましい。

式（ｌｈ）により包含される化合物は０３−コンハータ
ーセを阻害し、そのため全身性狼癒、関節炎、自己免疫
件イア目ｒ１１性ｔｌ　＋ｒｕ　ｔ；　Ｊ、ひ糸球体腎
炎の治療に有用である。最終用途に対する（ｌｈ）の化
合物の酵素μ１害特性の効力およびその他の生化学的パ
ラメータ（，１木技術においで周知の標準的生化学技法
によりただちに確かめられろ。これらの特定の最終用途
に勾する実際の投与軸［７１１にｌ：もちろん担当診断
図か１゛１１定した処置ずへぎ患者＾たは動物の病状の
性質と程度によって異なるたろう。有効な治療効果を得
るための一般的な最終用途の投与範囲は約０．０１〜Ｉ
Ｑ　＋ｎｇ／　Ｒ８／日であり、　Ｏ，ｌ〜１０　ｍｇ
／　Ｒ８／日が好ましいと予測される。好ましい化合物
はＢｚ−Ｌｅｕ−八ｌａ−Ａｒｇ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（１：１
）ＮＨ２である。

つＵキナーセの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は次式
およびその水和物、アイソスターまたは製薬上受は入れ
られろ塩によって表される。

Ｒ，ＮＨＣＨ（Ｒ２）　　（二　（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ■ ５）（＝ 式中、Ｒは−ＯＲ’又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ３は夫々独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ，３）アルキ
ル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジ
ル、ノシンゾイル、シクロヘキシル、シフ１フヘキシル
メチル、×は２−ピリジルメチルであり、Ｎｌｌ２又は
ＯＲ’が好ましく、特にＲ１が水素又はメチル基である
ものが好ましい。

Ｒ１は−Ｐ２−Ｐ３であり、 Ｒ２はＥ　、ｆ；よひに群から選ばれ、八１ａおよび　
＋＋　ｌ　ｙが好ましく、 Ｒ３はＢ群から選ばれ、１１１　ｏが好ましく、Ｒ２は
Ａ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるか５群の一員であり
、Ａ＋・ｇの側鎖が好ましい。

式（１１）により包含されろ化合物はウロキナーセを阻
害し、そのため過剰な細胞増殖の病状を治療するのに有
用である。これらの化合物は良性前立腺肥大および前立
腺癌の治療、乾庸の治療、および堕胎薬としての使用に
有用である。最終用途に対する（１１）の化合物の酵素
阻害特性の効力およびその他の生１ヒ学的ハラメータは
本技術において周知の標準的生化学技法によりたたちに
確かめられる。特定の最終用途に刻する実際の投与範囲
はもちろん担当診断医か判定した処置すべき患者または
動物の病状の性質と程度によって異なるたろう。有効な
治療効果を得るための一般的な最終用途の投与範囲は約
０．０１〜１０　ｍｇ／　ｋｇ／日であり、０．１〜１
０　ｍｇ／　Ｊ／日が好ましいと予測される。好ましい
化合物は次のとおりである。

Ｋ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｃ（ｌ］Ｘｉ（＋１）Ｎ
Ｈ２およびに−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（Ｇｕａ）−ｆ
’、’（１））Ｃ（Ｏ）Ｎｌｌ２゜プラスミノケンアク
チヘーターの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は欧の構
造式およびその水和物、アイソスターまたは製薬」−受
は入れられる塩によって表されろ。

ＲｌＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
ＲＪ 式中、Ｒは−０１で１父は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１、
Ｒ２及びＲ３は夫々独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、へ°ン
シル、ｌ＼シンイル、シクロｌスキシル、シクロヘキシ
ルメチル、又は２−ピリジルメチルであり、Ｎｌｌ２又
はＯＲ’が好まし・＜、特にＲ１が水素又はメチル基で
あるものが好ましい。

式中　Ｒ１は　−Ｐ２−Ｐ３−Ｐ、、であり、Ｒ２はら
１ｙであり、 Ｒ３は１３群から選ばれ、ｆｉ　ｌ　＋＋が好ましく、
Ｒ４は１（鼾から選ばれ、好ましくはタノシルであり、 の−員であり、　Ａ＋・ｇの側鎖が好ましい。

好ましい化合物は次のとおりである。

Ｄ　ｎ　Ｓ−らｌ　ｕ−らｌ　ｙ　−Ａ　ｒ　ｇ　−ｔ
：（Ｉ〕）　Ｃ（１：ｌ　）　Ｎ　Ｈ２、およびＤｎｓ
−ＧＩ　ＩＩ−Ｇ　ｌ　！／　−１’ｌｌｅ　（Ｇｌｌ
ａ　）−１，−、（１−１）＋’、’（１’、ｌ　）Ｎ
　１１２０アクロシンの阻害剤として有用な式■の化合
物は次の構造式およびその水和物、アイソスターまたは
製薬上受は入れられる塩によって表される。

ｒ＜　、　Ｎ　＋＋　（’：　Ｈ（Ｒ、、）　　Ｃ（＝
（’）　）（”　（：ｆ’１戸−“（＝（１）Ｒｋ 式中、Ｒは−ＯＲ＋又は−ＮＲ２Ｒ’）であり、Ｒ１、
Ｒ２及びＲ（は夫々独ケに水素、（Ｃ，〜ｃ６）アルキ
Ｎ ル基、（Ｃ２〜Ｃｌ５）アルカノイル、フェニル、ベン
ジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、シクロｌ−キシル
メチル、又は２−ピリジルメチルであり、Ｎ１３又はＯ
Ｒ’が好まし・＜、特にＲ１が水素又はメチル基である
ものが好ましい。

Ｒ１は　−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４であり、 Ｒ２はＥまたはＩ＜群から選ばれ、Ｌｅｕまたはベンゾ
イルが好ましく、 Ｒ３はＥ群から選ばれ、Ｌｅｕが好ましいか、削除され
ており、 Ｒ４は１く群から選ばれ、Ｂｏｃが好ましいか、削除さ
れており、 Ｒ２はＡ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるか、５群の一
員であり、Ａｒｇの側鎖及び（Ｊ−１）が好ましい。

好ましい化合物は次のとおりである。

Ｂｏｃ−Ｌｅｕ佳ｅ　ｕ　−Ａ　ｒ　ｇ　−１，’　（
Ｉｌｌ　）　（：　（Ｏ）　Ｎ　Ｈ２１Ｂｏｃ−Ｌｅｕ
−１、ｅｕ−Ｐｈｅ（Ｇｕａ）−＋、（１）　＋’：　
（す）ＯＣＨ３，およびＢｚ−Ｎｌｌ（，１１（ｊ−１
）−（、：（１）戸、（ｔｉ　）　Ｎ　Ｈ２゜式り１ｋ
）の化合物はアク０シンドロ害剤であり、そのため授精
可能の卵子に精子が浸透するのを防止する特性を有ずろ
点で抗授精剤として有用である。最終用途に対ずろ（１
ｋ）の化合物の酵素ドＩ害特性の効力およびその曲の生
化学的ハラメータは本技術において周知の標準的生化学
技法によりたたちに確かめられる。特定の最終用途に刊
ずろ実際の投与範囲はもちろん担当診断医が判定した処
置すべき患者または動物の病状の性質と程度によって異
なるたろう。有効な治療効果を得るための一般的な最終
用途の投与範１川は約０．０１〜１０ｍ３／１．８７日
であり、０．１〜１０　ｍｇ／　ｌ、８／［］がりｆ；
１：　Ｌ、いと予測される。

β−ラクタマーセのｒ目害剤として有用な式ｌの化合物
は改の構造式およびその水和物、アイソスターまたは製
■］−受は入れられる塩によって表される。

Ｒ＋ＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｃ（”０）Ｃ（”０）Ｃ（”Ｏ）
Ｒ■ 式中、Ｒは一〇１マ’、’＜　（、ｔ−Ｎ　Ｉヌ２Ｒ３
であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ）は友々独台に水素、（Ｏ，
〜ｃ”ｅ）アルキル基、（Ｃ，：！〜ｃＪアルカノイル
、フェニル、ベンジル、ｌ＼シンイル、シクロノーキシ
ル、シクロヘキシルメチル、メは２−ピリジルメチルで
あり、Ｎｌ２叉は旧ぐ１か／Ｂまし、＜、特にＲ１か水
素叉はメチル基であるものかりｆまし・い。

Ｒ１は　Ｐ、２であり、 Ｅ）２はＩ（群から選ばれ、（シθ（，１（２φ　およ
び　Ｂｚが好ましく、 Ｒ２はＥ、Ｇおよび０群のアミノ酸の側鎖から選ばれ、
水素が好ましい。

好ましい化合物は次のとおりである。

φ　ｌ）　ＩＩ　２ＣＯＮ　１口ｘｎ、２仁壮＝（’；
　（＋］　）　＋□（＋’ｌ　）　Ｑ　＋、：　＋＋　
３゜式（１１）により包含される化合物はβ−ラクタマ
ーセを阻害し、そのため抗菌性物質、特にβラクタム抗
菌剤の強化に有用である。最終用途に対ずろ（１１）の
化合物の酵素阻害特性の効力およびその他の生化学的パ
ラメータは本技術において周知の標準的生１ヒ学技法に
よりたたちに確かめられる。特定の最終用途に対する実
際の投与範囲はもちろん担当診断医か判定した処置ずへ
き患者または動物の病状の性質と程度によって異なるた
ろう。有効な治療効果を得るための一般的な最終用途の
投与範１１１１は約０．０１〜１０　ｍｇ／　ｌ、８７
日であり、０．１〜ＩＱ　ｍｇ／　ｋｇ／　１１が好ま
しいとす測される。

ＩＩ　−Ａ　ｌ　ａ　−ＩＩ　−Ａ　ｌ　ａカルボキン
・＼フチターセの自１害削として有用な式Ｉの化合物は
次の構造式およびその水和物、アイソスターまたは製薬
上受は入れられる塩によって表される。

Ｒ，ＮＨＣＨ（Ｒ，、）Ｃ（＝０）ｒ、：（＝０）〔：
（＝Ｏ）Ｒ１＋＋ 式中、Ｒは−ＯＲ’又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ３は夫々独立に水素、（Ｃ’、〜Ｃ６）アルキ
ル基、（Ｃ２〜（６）アルカノイル、フェニル・ベンジ
ル、ベンゾイル、シクＬツノ＼キシル、シクロヘキシル
メチル、Ｋは２−ピリジルメチルであり、Ｎｌ＋２又は
ＯＲ’か好ましく、特にＲ１か水素又はメチル基である
ものが好ましい。

Ｒ１は　ｐ　２−１１３であり、 Ｒ２はＬｙｓ（ＡＣ）であり、もし、くはＥおよび０群
から選ばれ、１．ト・ｓ　（Ａ　ｃ　）か好ましく、１
；５ Ｒ３はＩ（群から選ばれ、ＡＣが好ましく、Ｒ２は１）
１　がＤ　−、Ａ　ｌ　ａであるようなメチルである。

好ましい化合物は　ＡＣ−い１ｓ（Ａｃ）−ａｌａ−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

カテフシンｌ：ｌのＶＪ＋害剤として有用な弐Ｉの化合
物は次の構造式およびその水和物、アイソスターまたは
製薬上受は入れられる塩によって表される。

ＲｏＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｒｎ 式中、Ｒは−ＯＲ’又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ３は夫々独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
基、（Ｏ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル
、ベンゾイル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル
、叉は２−ピリジルメチルであり、Ｎ１１２又はＯＲ１
が好まし・＜、特にＲ１が水素又はメチル基であるもの
が好ましい。

Ｒｏは（ａ）−Ｒ２−Ｒ３又は（ｂ）−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ
４であり、（ａ）　Ｒ２はＥｕＵＦ群から選ばれ、Ｐｔ
＋ｅが好ましく、かつＲ３はＩ（群から選ばれ、（１）
２が好ましく、６（＋ （１１）　Ｒ２はＥ及びＦ群から選ばれ、１．ｅ　ｕが
好ましく、Ｒ３はＥ及びＦ群かｉ′）選ばれ、１．ｅ　
ｕか好ましく、Ｐ　４１；Ｌ　Ｉ＜　Ｒｈ”＋　＋Ｓ　
ｉ、’ｔ’　ｊｌ、＼ＣカＩｒ１１４．シく、Ｒ２はＡ
群のα−アミノ酸の側鎖から選ばれるか、３群の一員で
あるか、Ｔ　ｈ　ｒ　ｌ−ｌ　（’　Ｈ２φであり、Ａ
１・ｇの側鎖が好ましい。

好ましい化合物は、 Ｃ１１２−Ｐ　ＩＩ　ｅ　−Ｎ　ＩＩ　ＣＩＩ　（ｊ　
−１＞　−ｆ’、ｌ　（１１）　Ｃ（＋）　’）　ｌ）
Ｃ１１３Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨＣｌｌ（Ｊ−１）
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏｌｌ及びＡ　ｃ　−Ｌ　ｅ　ｕ　
−Ｌ　ｅ　ｕ　−Ａ　ｒ　ｇ　−（’：　（＋ｉ　）　
（’：　（Ｏ）　Ｑ　ＩＩである。

レニンの印書剤として有用な式Ｉの化合物は次の構造式
およびその水和物、アイソスターまたは製薬上受は入れ
られる塩によって表される。

Ｒ１Ｎ　ＨＣＨ（Ｈ２）　（’、　（：（’）　）（７
，、（＝ｆ’ｌ　）（、（＝Ｏ）ｌ’＜ｎ 式中、Ｒは−ＯＲ’又は−ＮＲ２Ｒ”であり、１マ１、
Ｒ２及びＲ３は夫々独立に水素、（Ｃ１，〜ｃｅ）アル
キル基、（Ｃ２〜Ｃｅ）アルカノイル、フェニル、ベン
ジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメ
チル、又は２−ビリツルメチルであり、Ｎ１３叉は旧１
、ベンジル、イソバレリル及Ｕ２−ピリジルメチルが好
ましい。

Ｒ１は　−Ｒ２−ｐ、３−Ｒ４−ｒ’５−＋’６であり
、１）、２はＥ、Ｃ及びＦ群から選はれＩｔ　ｉ　ｃＮ
、１１〜ａ１、Ａｌａ（３ｐ　ｙ　ｒ　）又はＡ　ｌ　
ａ　（４ｐ　Ｙ　ｒ　）、およびＮｌｅか好ましく、１
）３はＥまたはＦ群から選ばれるか削除されており、Ｐ
ｈｅ及びＴｙｒ（Ｍｅ）が好ましく、Ｒ４はＥ、Ｄ、Ｆ
群から選ばれるか又は削除されており、　Ｐｒｏ、ｌ＋
Ａｌａまたは　ｈＶａｌ　か好ましく、Ｐ・シはＥ　、
（’、１７群から選４．すれるか又は削除されるか、１
ｌｉＳか好ましく、 Ｒ６は■（群から選ばれ、Ｒ（ｌ　Ｃ、＋、’　ｈ　Ｚ
　ＦＦたはＴｂａが好まし・＜、又はＲ３、Ｒ４、Ｒ５
が削除される場合は　ＢＮＭＡであり、また　１１４が
１１＼’ａｌかｂ　Ａ　ｌ　ａであれは、Ｒ５及びＰ　
ｔ：　ｃｔ削除され、 Ｒ２はＥまたはＥ′鼾のアミノ酸の側鎖から選ばれるか
、又はシクロｌ＼キシルメチルであり、Ｌｅｕの側鎖又
はシクロヘキシルメチルが好ましい。

好ましい化合物は次のとおりである。

Ｃｂｚ−Ｎａｌ（１）−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
Ｏ）Ｏ＋−、、Ｈ２φ。

Ｃ１１２−四〕ｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｆ：（ｌｉ）Ｃ（
ｎ）Ｎｌｌ＋−，１１２φ。

Ｂｏｅ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−Ｌｅｕ−＋、（Ｏ）Ｃ（＋）
）ＮＨＣ１２φ。

ＣＩ］Ｚ−Ｎ＋ｅ−Ｎｖａ−１，ｅｕ−ｆ’、’（１）
）＋’、’（Ｏ）ＮＨ（：：　ＩＩ　３φＢｏｃ−１ｆ
　ｉ　ｓ−１’　ｒＯ−１’ｌｌｅ　−ＩＩ　ｉ　５−
Ｌｆ−１１−（（＋））Ｃ（＋１）　Ｎｌｌ　ＣＨ２（
２−ビリシル）。

Ｃｂｚ−）’１ｅｅ−Ｉｆ　ｉｓ−白１ａ−１’、’、
（＋’ｌ　）＋’、’、（１−１）Ｉ：Ｉｆ：’、１１
．．　ｔｆｉ　　。

（：　ｂ　ｚ　−ＩＩ　ｉ　ｓ　−Ｌ　ｅ　ｕ　−（（
＋’＋　）　Ｃ（＋、ｉ　）　Ｎ旧’１１．、：φ。

Ｆｌｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅ＋１−Ｃ（Ｅｌ）ｆ’
、：（Ｏ）ＯＣＲ２φ。

Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−ｆ’：ｌ＋ａ−（１（Ｏ）を
二（（＋）Ｎｌｌｆｌｌ＋２φ。

Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ト１（〕）−〕Ｎｖａ−Ｃｈａ−ｆ、
１Ｑ）（（ＩＩ）　ｌｖａ。

Ｂｏｃ−ｌ用ｒｅ−ＡｌａＣ（ｐｙｒ）−１：ｌ＋ａ−
＋（＋’、＋）＋（Ｑ）ｌｖａ。

ＴＩＩａ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｎｖａ−ＣＩ＋ａ−（’（
１：ｌ）１．：（Ｏ）　ｌｖａ。

ＴＩ＋ａ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　−Ａ　ｌ　ａ（４ｐｙｒ）
−＋：’ｌ＋ａ−＋’（＋’、＋　）＋（＋ｉ）　Ｉｖ
ａ　。

ｈＡ　ｌ　ａ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｎｖａ−（：ｈａ−ｆ
−：（Ｏ）（：（Ｏ）ｌ　ｖａ　。

１）Ｖａｌ−Ｔｙｒ（ト１ｅ）−Ｎｖａ−＋、’１ｌａ
−ｆ’、’（＋’ｌ）（：（＋’１）ｌＶａ。

Ｉ］＼ｌａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−ｆ−、、ｈａ
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ｒ＋）ｌｖａおよびｂＡｌａ−Ｔｙｒ（
Ｍｅ）−Ｈｉｓ−ｔ’、’ｌ＋ａ−ＣＩ））Ｃ（Ｏ）ｌ
ｖａ。

式（１６）の化合物はレニンを阻害し、そのため高血圧
の治療に有用な抗高血圧薬として使用される。最終用途
に刻する（ＩＱ）の化合物の酵素阻害特性の効力および
その他の生化学的パラメータは本技術において周知の標
準的生化学技法によりただちに確かめられる。特定の最
終用途に対する実際の投与範囲はもちろん担当診断図が
判定した処置すべき患者または動物の病状の性質と程度
によって異なるだろう。有効な治療効果を得るための一
般的な最終用途の投与範囲は約０．０１〜１０　ｍ８／
ｋｇ／日であり、０．１〜１０　ｍｇ／　＋１日が好ま
しいと予測される。

ペプシンの阻害剤として有用な式Ｉの化合物は次の構造
式およびその水和物、アイソスターまたは製薬上受は入
れられる塩によって表される。

Ｒ，ＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）
Ｒｐ 式中、Ｒは−ＯＲ’又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ３は夫々独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジル
、ベンゾイル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル
、又は２−ピリジルメチルであり、Ｎｌ２又はＯＨ、ベ
ンジル、イソバレリルアミノ（Ｉｖａ）、７〇　− イソアミルアミノ（ｌａａ）、イソプロピルアミハ及び
２−ピリツルメチルが好ましい。

Ｒ４は一１’１、−１’３−Ｐ、＋であり、Ｐ、はＲ４
、たはＦ群がら選ばれ、〜ａ１が好ましく、［＋３はＥ
またはＦ群がら選ばれ、〜ａ１が好：４ミシいが、又は
削除されており、 １′４はｌ（群から選ばれ、好Ｊ°シ＜は　ｌｖａであ
り、Ｒ２はＥおよびＦ群のアミノ酸の側鎖がら選ｃ、ｖ
れ、Ｌ　ｅ　ｕの側鎖が好ましい。

好ましい化合物は次のとおりである。

Ｉｖａ−’ａ１−１、ｅ目−（’　（Ｏ）　（：　（Ｌ
ｌ　）　Ｉνａおよびｖａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｌｐ＋＋
−Ｃ（Ｉｆ）＋（Ｏ）　ｌａａ。

式（１ｐ）の化合物はペプシンを阻害し、そのため潰瘍
の治療と防止に有用な抗１１！１瘍効果をもつ。

最終用途に対する（ｌｐ）の化合物の酵素阻害特性の効
力およびその１ｍの１１゛１ヒ学的八′ノメータζ、を
不１★術において周知の標準的生化学技法によりたたち
に確かめられる。特定の最終用途に対する実際の投与範
囲はもちろん担当診断医が判定した処置ずへき患者また
は動物の病状の性質と程度によって異なるだろう。有効
な治療効果を得るための一般的な最終用途の投与範囲は
約０．Ｏ１〜ｔｏ　ｍｇ／　ｋｇ／日であり、０．１〜
Ｈ１ｍｇ／ｌ、８７日が好ましいと予測される。

カテブソンＤの阻害剤とし、て有用な式■の化合物は次
の構造式およびその水和物、アイソスターまたは製薬」
−受は入れられる塩によって表される。

ＲＡＮ　　ＨＣＨ（Ｒ２）　　Ｃ（二〇　）Ｃ（＝Ｏ）
Ｃ（、＝Ｏ）Ｒｑ 式中、Ｒは−（−Ｊ　Ｒ’又は−ＮＲ２Ｒシであり、Ｒ
１、Ｒ２及びＲ（は夫々独ケζこ水素、（Ｃ□〜Ｃａ）
アルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、
ベンジル、ｌ＼シンイル、シクロヘキシル、シクロヘキ
シルメチル、Ｘ）／、は２−ピリジルメチルであり、Ｎ
Ｈ２又はＱ　ＩＩ　、ベンジル、イソバレリルアミン（
ｌｖａ）、イソアミルアミノ（ｌａａ）、イソプロピル
７ミノ、及び２−ピリジルメチルが好ましい。

Ｒｏは　−Ｒ２−Ｒ３−１’４であり、Ｒ２はＥおよび
Ｆ群から選ばれ、Ｖａｌ　またはＡｌａが好ましく、 Ｒ３はＥおよびＦ群から選ばれろか、削除されており、
＼’ａｌ　が好ましく、 Ｒ４は）＜群から選ばれ、＋１１１２が好ましく、Ｒ２
はＥおよびＦ群のアミノ酸の測鎖から選ばれ、Ｐ　ｈ　
ｅの側鎖か好まし・い。

好ましい１ヒ合物は次のとおりである。

Ｃｂｚ−Ｖａｌ−＼’ａｌ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
ｌｖａ。

ｖａ−Ｖａ　ｌ　−Ａ　Ｉａ−Ｐｈｅ−ｆ；（１）　）
ｌ：（Ｉｉ）ＮＨＣＨ、？Ｃｌ１（ＣＨ３）２．および
ｖａ−Ｖａｌ　−Ｐｈｅ−ｒ：（１）Ｘ（１１）ＯＣＨ
３゜カテブシンＤの阻害剤として、式（１ｑ）の化合物
は、ヒトの白血球エラスターセ印書剤（１ａ）について
述へたのと同し最終用途に有用であり、また神経組織の
損１にの防１１−と抑ＩＦに有用な抗脱髄薬としても有
用である。最終用途に対する（ｈｌ）の化合物の酵素阻
害特性の効力およびその他の牛１ヒ学的パラメータは本
技術においで周知の標（（（的生化学技法によりたたち
に確かめられる。特定の最終用途に対ずろ実際の投与範
囲はもちろん担当診断医が判定した処置すべき患者また
は動物の病状の性質と程度によって異なるたろう。有効
な治療７；３ 効果を得るための一般的な最終用途の投与範囲は約０．
０１〜１０　ｍｇ／　ｋｇ／日であり、０．１〜１０　
ｍｇ／　ｋｇ／日が好ましいと予測される。

アンキオテンシン転換酵素（Ａ（ｉＥ）の阻害剤として
有用な式Ｉの化合物は次の構造式およびその水和物、ア
イソスターまたは製薬上受は入れられる塩によって表さ
れる。

ＲＡＮＨＣＨｌ、：り（：（＝Ｏ＞Ｃ（＝Ｏ’）Ｃ（＝
Ｏ’）Ｒｒ 式中、Ｒは−ＯＲ１又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ
２及ＵＲ３は夫々独立に水素、（（’：、〜Ｃ６）アル
キル基、（Ｃ２〜（゛、）アルカノイル、フェニル、ベ
ンジル、ｌ＼シンイル、シクロヘキシル、シクロヘキシ
ルメチル、又は２−ピリジルメチルであり、Ｎ１１２又
はＣＨ８が好ましい。

ｒ＜　、は１＼イ１ｒから選Ｇｒれ、１）２か好ましく
、Ｒ２はＥ、ＦおよびＧ群のアミノ酸の側鎖から選ばれ
、Ｐｈｅの側鎖が好ましい。

好ましい化合物は改のとおりである。

Ｂ　ｚ　−Ｐ　ｌ＋　ｅ−Ｃ（Ｏ）　Ｃ（＋−，Ｉ）　
（ｌ　ｆ１式（ｌｒ）の化合物はＡＣＥをトｌ害し、そ
のため高血圧の治療用の抗高血圧薬として有用である。

最終用途に対す；５（ｌｒンの化合物の酵素阻害特性の
効力およびその他の生化学的パラメータは本技術におい
てＲ１知の標準的生化学技法によりたたちに確かめられ
る。特定の最終用途に対する実際の投与範囲はもちろん
担当診断医が判定した処置ずへき患者または動物の病状
の性質と程度によって異なるたろう。有効な治療効果を
得るための一般的な最終用途の投与範囲は約０．０１〜
１０　ｍｇ／　ｋｇ／　Ｅｌであり、０．１〜１０　ｍ
３／　ｌ、ｇ／ｌ」が好」、しいと予測されろ。

エンケファリナーゼの阻害剤として有用な式Ｉの化合物
は次の構造式およびその水和物、アイソスターオたは製
■」、受は入れられるｊ免によって表される。

Ｒ，ＮＨＣＨ１２）Ｃ＜＝０）Ｃ（＝Ｏ＞Ｃ＜＝０）Ｒ
Ｓ 式中、Ｒは一０１７′／は−ｆＶＲ２１で３であり、Ｒ
１、Ｒ２及び）＜　３は夫々独やに水素、（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル基、　　　　　　　　　　　　フェニル、ベ
ンジル、　　　　　　　シクロｌ＼キシル、シクロｌス
キシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり、Ｎ　Ｈ
２又はｏｎが好ましい。

Ｒ４は　−ｒ’　２−　ｐ　、であり、Ｒ２はｌｄｙ″
ｃあり、 Ｒ３はＦｌ！′Ｙから選ばれるか、削除され、Ｔｙｒが
好ましく、 Ｉマ、は水素である。

好まし・い１ヒ合物ｉ、ｔ　Ｔき・ｒ　−Ｇ　ｌ　ｙ　
−ｆ’ｉ　ｌ　ｙ　−＋”、　（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨであ
る。

式（１９）の化合物はエンノ１フ７リナーセを阻害し、
そのため鎮痛剤とし・て有用である。最終用途に対する
（ＩＳ）の化合物の酵素阻害特性の効力およびその他の
生化学的パラメータは本技術において周知の標準的生化
学技法によりただちに確かめられる。特定の最終用途に
対する実際の投与範囲はもちろん担当診断医か判定した
処置すべき患者または動物の病状の性質と程度によって
異なるたろう。有効な治療効県を得るための一般的な最
終用途の投与範囲は約０．Ｏ１〜１０　ｍｇ／　ｋｇ／
日であり、０．１〜１０　ｍｇ／　ｋｇ／日が好ましい
と予測される。

シューｉ・モナスエラスターセの阻害剤として有用な式
１の化合物は次の構造式およびその水和物、アイソスタ
ーまたは製薬旧受は入れられる塩によって表されろ。

１で　Ｉ　Ｎ　　ＨＣＨ（Ｒ２）　　（１−（、ｒ）　
　ンＣ（＝ＯＥ　　（＝Ｉ）　　）Ｒ式中、Ｒは−（、
Ｊ　Ｒ５Ｖ、は−Ｎ）マ２１マ３であり、１で１、ｌ【
２及びＲ３は夫々独立に水ｆ、（（：１〜Ｃ６）アルキ
ル基、（Ｏ２〜Ｃ６）アルカノイル、フェニル、ベンジ
ル、ベンゾイル、シクロＪ＼キシル、シクロヘキシルメ
チル、又は２−ピリジルメチルであり、Ｎ１１２又はＯ
Ｈが好ましい。

Ｒ４は　−１’　２−　Ｒ３であり、 Ｒ２はＥ群から選ばれ、Ａｌａか好ましく、Ｒ３はＩ（
群かｊ’）選ばれ、Ｍ　ｅ　Ｉｌｌ　Ｓ　ｕ　ｃが好ま
しく、Ｒ２はＥおよびＧ群のアミノ酸の側鎖から選ばれ
、Ａｌａの側鎖が好ましい。

１’（ましい化合物ζｉ　＃１ｅＯ５ｕｃ−Ａｌａ−Ａ
ｌａ−ｆ’、’（１））Ｃ（１））ＮＩＩ２である。

式（目）の化合物はシュートモナスエラスターセを■害
し、そのためシュードモナス属のバクテノアが引き起こ
す感染症に対して特に有用な抗菌剤となる。最終用途に
対する（１↑）の化合物の酵素阻害特性の効力およびそ
の他の生化学的パラメータは本技術において周知の標準
的生化学技法によりたたちに確かめられる。特定の最終
用途に対する実際の投与範囲はもちろん担当診断医が判
定したＪＡ置すべき患者または動物の病状の性質と程度
によって異なるたろう。有効な治療効果を得るための一
般的な最終用途の投与範囲は約０、Ｏ１〜１０　ｍｇ／
　ｋｇ／　Ｂ　テｌｖす、　０．１〜１０　ｍｇ／　ｋ
ｇ／日が好ましいと予測される。

カリクレイン、組織または血しょうの阻害剤として有用
な式■の１ヒ合物は次の構造式およびその水和物、アイ
ソスターまたは製薬上受は入れられる塩によって表され
る。

Ｒ，ＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝０）
Ｒ１Ｊ 式中、Ｒは−ＯＲ’又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ
２及び１マ（は夫々独■に水素、（Ｃ＋〜（：：Ｊアル
キル基、（Ｃ２〜Ｃａ）アルカノイル、フェニル、ｌ＼
シンル、ベンゾイル、シクロヘキシル、シフ１フヘ４シ
ルメチル、叉は２−ピリジルメチルであり、メチル、メ
トキシ、Ｎ１１２か好ましい。

Ｒ４は　−Ｒ２−Ｒ３であり、 Ｐ、、：はＥおよびＦｌｊＹから顆はれ、ｒ’ｌ＋ｅが
好：（Ｌ、　＜、Ｒ３はＣ，Ｅまたは１２群から選ばれ
、その９〜基はＤまたはＬ立体配置のいずれかをとるこ
とかでき、Ｒ２はＡ群の（ｌ−アミノ酸のＩｔ！！ｌ鎖
であるか１．Ｊ群の一員であり、好ましくはＡｒｇの側
鎖または（Ｊ−）である。

この式の好ましい化合物は次のとおりである。

ｐ　ｒ　ｏ　−Ｐ　＋＋　ｅ　−Ａ　ｒ　ｇ−Ｃ（ｌｉ
）　＋シ（１１沖（：：　Ｕ　３゜ｐｒ　Ｏ−Ｐ　ＩＩ
　ｅ　−Ａ　ｒ　ｇ　−Ｃ（＋：ｌ　’）　Ｃ（，１〕
）　Ｎ　Ｈ、、、。

ｐ　ｒ　ｏ　−Ｐ　＋＋　ｅ　−Ｎ　Ｈ＋Ｌ’　Ｈ（Ｊ
　＆　Ｉ　）呻≠崎’：　（ｎ　）　Ｃ（１１）　１〕
＋’：　Ｉｔ　３゜式（１１１）の化合物はカリクしイ
ン、組織または血しょうの阻害剤であり、そのためキニ
ンの形成を阻害する。キニンＣ，シたとえはバクテリア
とウィルスの感染および炎症に関連する痛みと血管透過
性を誘発すると一般に知られている。これらの化合物は
キニンの形成を阻害するので、痛みと炎症の軽減に有用
である。さらに、これらの化合物は正常の精子の機能を
著しく妨害する点で男性の避妊手段としても有用である
。最終用途の場合、有効な治療効果を得ろための投与範
囲は約０．０１〜１０ｍｇ／　ｋｇ／日であり、　０．
１〜Ｉｎ　ｍｇ／ｋｇ／日が好ましいたろう。

複製に必要なし１・１コウイルスのプロテアーセ、特に
Ａ１１ｌＳ（後天性免疫不全症候群）を引き起こすと一
般に考えられるウィルスである　ＨＩＶ−１および　Ｈ
＋ｖ−２ウイルスのプロテアーセの阻害剤として特定の
用途をもつ化合物は式（ｌｖ）の化合物である。

ＲｔＮ　　ＨＣＩｔ　　（Ｒ２）　　Ｃ（二〇）Ｃ（”
０）Ｃ（”Ｏ）Ｒｖ 式中、Ｒは一０Ｒ１又は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ１、Ｒ
２及びＲ３は夫々独σに水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
基、（Ｏ２〜Ｃ：６）アルカノイル、フェニル、ベンジ
ル、ベンゾイル、シフ１コノ＼キシル、シクロヘキシル
メチル、又は２−ピリジルメチルであり、メチル、メＩ
・ギシ、Ｎ１１２及びＮ　ＩＩ　Ｒ３が好ましい。

Ｒ１は　−Ｐ　、−１’　３−　Ｐ　４で、１）す、Ｒ
２はＣ，Ｅ、ＦおよびＧｐから選ばれ、Ａｓｎ、　Ｇｌ
ｎおよびＡｌａが好ましく、 Ｒ３はＣ，Ｅ、Ｆおよび（ｉ　１！１’から選ばれ、Ａ
ｓｎ、（：１ｎおよびＡｌａか好ましく、 ［１４は０群から選ばれ、もしくは＋＋Ａｌａｆたは１
ハａ１、好まし・くはＳｅ１・またはＴ　ｂ　ｒであり
、任意付加的に■（群の７ミノ（呆護基を有しズも↓く
、Ｒ２はＦ、Ｅ群のα−アミノ酸の側鎖、又はＣＩＩＭ
であり、Ｍｅｔ、、Ｔｙｒ、　Ｐｂｅの側鎖およびＣ１
１Ｍが好ましい。

好まし・い化合物は次のとおりである。

Ｓｅｒ−らｌ　＋＋　−Ａ　ｓ　＋＋　−Ｔ　ｙ　ｒ　
−Ｃ（１，’ｌ　）　＋’、：　（１）　）旧（２゜Ｓ
ｅｒ−Ｇ　ｌ　ｎ−Ａｓｎ　−ＰＩ＋ｅ−Ｃ（（ｌ　）
＋’：（Ｏ）Ｎｌｌ　（ＣＩＩＭ）　。

Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃ（Ｉ））＋−，、
（Ｑ）＋’、＋１１゜Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−ＡｃＮｎ−Ｐｈ
ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏｆｆ。

Ｔｌｕ・−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃ（＋１　
）ｔ’、：　（Ｏ）　Ｎｌｌ　（＋’、’ＨＭ　）　。

旧 Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ江）ＩＭ）。

Ｔ　＋＋　ｒ　−Ｇ　ｌ　ｎ　−Ａ　ｓ　ｎ　−Ｍ　ｅ
　ｔ　−ｆ’、’　（Ｉ〕）　Ｃ（Ｏ）　Ｎ　Ｈ（ＣＨ
Ｍ　）　。

ｖａ−Ｓｅｒ−Ａ　５ｎ−Ｔｙｒ−−二（Ｏ）　Ｃ（Ｏ
）　ｌ　ｖ　ａ　。

ｖａ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｔ’ｌ＋ｅ−Ｃ（す）（シ（す
）ｌｖａ。

Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ（ＣＩＩＭ）＋Ｓｅｒ−ＬｅＩＪ−Ａｓｎ−ト１　ｅ
　ｔ　−Ｃ（ｌ：ｌ　）　ｌ’；　（Ｏ）　Ｎ　Ｈ（ｔ
Ｌ’　Ｉｆ　Ｍ　）　。

Ｔ１１ｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（ＣＨＭ）。

Ｔ　ｂ　ｒ　−Ｌ　ｅ　ｕ　−Ａ　ｓ　ｎ　−Ｍ　ｅ　
ｔ、　−Ｃ（１）　）　ｔ’ｌ　（ｌｉ　）　Ｎ　Ｈ（
ＣＨＭ　）　。

（、’ｌ＋ｚ−Ｐｈｅ−Ｃ（１３）−二（＋３　）　ｌ
）　Ｃ＋＋　２φ。

Ｃ１１２−Ｐ　１１　ｅ　−ｆ’：　（Ｏ）　Ｃ（Ｑ　
）　ｌ：Ｉ　Ｃ＋＋　２φ。

Ｔｂａ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＩ）
ｌｖａ。

Ｈ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−Ｃｂａ−（’：（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ｌ
ｖａ。

ｖａ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｎｖａ−Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
Ｏ）ｌｖａＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｃ（１１）ｆ二（ｌｉ）Ｎ
ｌ１２１Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３
）ＣＩＩ２Ｃａｌｌｓ及びＣ１１２−Ｐ　ｈ　ｅ　−Ｃ
（（ｌ　）　Ｃ（Ｏ）　ＯＥ　ｔ。

レトロウィルス感染の治療における最終用途では、式（
１ν）の化合物が好ましくは静脈を通して約　１〜１０
０ｍｇ／　ｋｇ体体重日日投与される。

ペプチジル−プロリル　シス−１＝ランスイソメラ−セ
（Ｐ　Ｐ　ｌ　）　ｐＪＩ害剤゛として有用な弐Ｉの化
合物は構造式 ％式％）） 及びその水和物、アイソスター又は製薬上受入れられる
塩で表わされろ。

式中、Ｒは−ＯＲ’又は−ＮＲ２Ｒ”であり、Ｒ１，１
【・−゛及び１【１は人々独ｓ’ｔに水素、（（−３〜
（゛１３戸′ルＡ。

ル基、フェニル、ｌ＼シンル、シクロｌ−キシル、シク
ロヘキシルメチル、Ｙは２−ピリジルメチルであり、メ
チル、メトキシ、Ｎ１１２及び旧ＩＲ３が好ましい。

Ｒｏは−Ｐ２−Ｐ３喚であり、 Ｒ２はＥ群から選ばれ、Ａｌａが好ましく、Ｒ３は■（
群から選ばれ、ＭｅＯ５ｕｃが好ましく、Ｒ２はＥ群の
アミノ酸の側鎖であり、Ａｌａの側鎖が好ましい。

式Ｔｕの化合物はベブチンルーブロリル　シスートラン
スイソメラーセの阻害剤であり、従って免疫抑制活性を
有することが期待される。シクロスボノンの様な免疫抑
制剤は、例えは、移植された組織又は臓器の、宿主免疫
系による拒絶反応を減少させるのに使用できる。

セｔ、リックち゛芹明、及び各酵素に７＋ｊする個々の
サアセネリツクな群の中の化合物の範囲を定義したので
、それらが製造されろ方法を記載し説明する。

一般に、式１の（ヒ金物は本技術で知られているのと類
似の標準的化学反応を用いて製造することができる。式
１の化合物の製造手順の概要を反応経路Ａに示す。反応
経路ＡにおいてＲ，Ｒ，及びＲ２は先に定めたとおりで
ある。特定的には、式１の化合物は式２のｊの当なイリ
ドを（ａ）オゾン及びジメチルスルフィト又は（り）シ
ンクレットの酸素で処理することによって製造できる。

オゾン分解反応は、例Ｘは過剰のオゾンを適当な式２の
イ）１・の冷却溶イαにバフルし・で通ずことによって
都合よ〈実施てぎろ。適当な溶媒には式２のイリドが可
溶である任意の非反応性溶媒、例えば単純なアルカン酸
のアルキル］−ステル、例えは酢酸エチル、塩素化炭化
水素、例えば四塩化炭素、クロロボルム、１，２−メチ
レンシクロライｉ・、　１，１．シ、２−：；トラクロ
■１コータン、及び塩（ヒノチレン、芳香族ｊ、欠欠本
水素例え＋ｆ’　／＼シンン、トルー［、ン、及びキシ
レン、塩素化芳香族、例えは１２．４−　トリク１コ１
コｌ＼ンゼン、及び０−シク］コロｌシンセン、アルコ
ール、例えはメタノール、エタノール、及びイソブ１コ
ビルアルコール、エーテル溶媒、例えはジエチルエオシ
ン分解反応混合物の温度は、反応を実施できる任意の温
度であり得るが、典型的には一り８℃〜約ＯＣ１好まし
くは約−７８゛（−゛〜約−：３５　”（’、”　、そ
して最も好ましくは約−７０（である。反応時間は、イ
リド、反応体の濃度、温度Ｊ＆　Ｕ’　Ｉｔ！！の因子
に敗付し。

て変化する。溶液が青色に変わり、オゾンの過剰が示さ
れろ：４：て混合物中にオゾンをバフルするのが都合が
良い。

オシニドを次に仲鉛余属又は好ましくはジメチルスルフ
ィトかどの還元剤の過剰で処理する。所望の水和物とし
ての式１（ヒ合物は、任意の都合の良いやり方、典型的
には溶媒除去（蒸発による）によって反応；昆合物から
単離される。精製は例えいる。より詳し、くは、ポリ力
ルホニルエステルを製造する為のイリドのシングレット
酸素酸化は、エンチ、ワセルマン等、Ｊ、　Ａｍｅｒ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　ＩＩ。

３７１　（＋９８９）に報告されている。

シンクレット酸素は、酸素の染料−過敏化による励起で
発生できる。適当な染料には、ローズペンカル、イオシ
ンＹ及びメチレンアル−が含まれる。他の過敏化剤には
シナフタレンチオフエンが含まれろ。典型的にはローズ
・＼ンカル及びイオシンＹが塩基性イオン交換樹脂に取
り付けられ、メチレンアル−か酸性陽イオン交換樹脂に
取り付けられる。刺激はタングステン−ヨウ素ランプな
どの紫外線ランプで達成される。適当な溶媒は、所望反
応を促進し、所望反応と干渉しない任意の溶媒である。

そのような溶媒には、芳香族炭化水素、例えばノシンセ
ン及びトルエン、炭化水素、例えばＲ（＋ ノ＼キサン、エーテル溶媒例えばシ上チルエーテル、テ
トラヒドロフラン 塩素化炭化水素、例えはツク１フ１コメタン及びタロロ
ボルム、二硫化炭素及びアルコール、例えはメタノール
、エタノール、フロパノール、イソプロパツール及びも
−アチルアルコールが含まれる。７１１合物を作用し得
る。反応混合物の温度は、約−７８℃〜約３０℃、典型
的には約−７８゛（−゛〜約−５０℃の任意の適当な温
度であり得ろ。反応の時間は、反応体、ｉＷ媒、誂瓜及
び温度に１（、イーして度化し，約１分〜約２時間であ
り得る。精製及び単離はオゾン分解反応混合物から生成
物を精製及び単離するのにＬに記載した方法によって１
了われ得る。式２のイリドは、適当なｎ　−　ＩＩ護イ
リド、好ましくは式３のフタロイル保護イリドかり製造
される。フタロイル基の除去は当業者に１１１られた一
般的な方法て容鳩に達成できる。例えはフタトコイルイ
リドの溶液をヒドラジン水和物、典型的に（Ｊ約２０倍
過剰のヒドラジン水和物と、反応か実質的に完了するま
で反応させることが出来る。溶媒はオゾン分解反応に対
し、上に記載した任意のものであり得、好ましくはアル
コール溶媒例えばＥｔｏｌｌである。反応混合物の温度
は約０′ｃ〜約ｆｉ　Ｏ　”（’．”、都合よくは約室
温、即ち約２５°Ｃである。反応時間は特定の反応体、
温度、溶媒及び反応時間に影響することが知られている
他の因子に依存して変化する。反応の進行をＷＩＮクロ
マトクラフィ（　Ｔ　Ｉ−　Ｃ　）でモニターするのか
都合が良い。

フタ【コイル基の除去に続いて、Ｒ，基を今や遊翻状態
の７ミノ塙に結合することか出来る。Ｒ。

かアミノ酸、イ＾護された７′ミノ酸、叉は任意付加的
に７ミノ保護基を有することもあり得る幾つかのアミノ
酸からなるベアチトであるときは、Ｒ。

基は良く知られたベフチトカップリング技術によって保
護されていない遊離のアミノ化合物に結合することか出
来る。個々のアミノ酸又はペプチドを脱保護された式３
ル合物にカップリンクする場合、適当な側鎖保護基が用
いられる。適当なこれらの側鎖官能基に対する１呆謹基
の使用及び選択は、当業者が容易に出来る範囲のことで
あり、保護されるへきアミノ酸及びペプチド中の他の保
護されたアミノ酸残基の存在に依存する。そのような側
鎖保護基の選択は、合成の脱保護及びカップリンク段階
の間に除去されではいけないという点て重要である。例
えはＢｏ　Ｃが（ｌ−アミノ保護基として使用されると
き、次の側鎖保護基か適している。１］トルエンスルボ
ニル（トンル）部分をｌ　ｙ　ｓ及びＡ１・８等のアミ
ノ酸の７ミノ側鎖を保護するのに使用出来、ＩＩ−メチ
ルｊシンシル、アセタミドメチル、ベンジル（Ｈｚｌ）
、’＜は１−フナルスルボニル部分をシスティン、ホモ
シスナイン、ペニシラミン等、又はそれらの誘導体なと
のアミノ酸の側鎖を含有し・ているスルフィトを保護す
るのに使用出来、ベンジル（Ｉｉｚｌ）ｖ！．はシクロ
ヘギシルコ．ステル部分なＡｓｐ、Ｇ　ｌ　ｕ等のアミ
ノ酸のカルボン酸側鎖を保護するのに使用することか出
来、ノシンンル（ｌＬｚｌ）Ｉ−う２ルをＳｅｒ及びＴ
ｌ＋ｒ等のアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護するの
に使用出来、２−７０モカルボ・＼ンソキシ（Ｚ（Ｂｒ
））部分をＴｙ＋・等のアミノ酸のヒドロキシ含有測鎖
を１ｙ護するのに使用できる。ごれバり一 らの側鎖（呆護基は、標準の実施方法及びこの技術で良
く知られた手順に従って加え、そして除去される。これ
らの側鎖１呆護基を無水フッ化水素中の７ニソールのｌ
’Ｊ　ｉｆｆ　（　１　：ＩＯ）で脱保護するのが好ま
しい。典型的には側鎖保護基の脱１呆護は、ペプチド鎖
の合成が完了し・た後に実施するのか好ましいか、これ
らのＪ，Ｃは別の方法として任意の他の適当な時間に除
去できる。これらの側鎖を同相合成法か用いられる時は
、ベフチトか樹脂から開裂されるのと同時に脱保護ずイ
）のか好ましい。式３のフタロイルイリドは式４のフタ
ロイル１′！：護酸塩化物の式５のホスホニウムイリド
との反応によって製造される。この反応は１φ当な式５
のイリドの溶液を、式４の酸塩化物の溶液に、好ましく
は滴下により加えろことによって実施される。適当な溶
媒には、オゾン分解反応に対し上に挙げたものが含まれ
、好ましくはエーテル溶媒、ＴＨＦである。

反応は、酸塩化物、イリド、溶媒及び約り℃〜約６０′
Ｃでありうる、都合よくは室温、即ち２５°Ｃである温
度に依存して、約０′〜約１２時間、典型的には約２〜
３時間を要求ずろ。単離及び精製は反応混合物を濾過し
、１６１体生成物を濾過し、吹きに繍渋を例えはシリカ
ゲル」−で酢酸エチルとノ＼ギサンの５０憲混合物て溶
離するクロマトクラフィにかけることによって達成され
る。

式５のボスホニウムイリト、ウィッティッヒ試薬は、通
常の方法、即ちα−ハＩフエステルを第：〕級ホスフィ
ン、例えはトリフェニルホスフィンと反応させてホスホ
ニウム塩を生しることによって、対応する式〔５の（ｊ
−ハロカルホン酸から製造される。強塩基例えは有機リ
チウム化合物、例えはリチウムジイソプロヒルアミド（
１，、Ｄ八）、水素化すトリウム又はすトリウムアミド は、酸性のプロトンは１ｊ≦−ノモされ、所望のイリド
が形成される。ウィッティッヒ試薬を形成するのに使用
され／Ｓ適当な溶媒にζ，ｔ、１丁意の．７１′反応性
溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えはヘンセン又はトル
イエン、塩素化炭化水素、例えは四基１ヒ炭素、りｒ：
１０ホルム、又は塩化メチしン、又はエーテル性溶媒、
１＋１１えはジエチルＪ．ーテルメは’ｌ’　Ｈ　Ｆが
含まれる。

反応は約０°（：〜約６ｏ゛（：、典型的には室温、即
ち２５℃で実施するのか都合が良い。α−八コロエステ
ルハロ基は、好ましくはプロ七基であるが、クロロ又は
ヨード基でもあり得るか、又はメチレート又はトシレー
ト 形成する任意の良好な脱離基でありうる。

式４の酸塩化物は、対応する式７の酸から、例えは酸を
］唇ン廣ずろＣ〆，α−ジクロロメチルメチルエーテル
と反応さぜ゛ろことによって製造される。約３時間後、
ｒａ液を冷却し、そして生成物をＩＶ媒蒸発によって濃
縮する。生しる１１１製酸塩化物は、式５ホスフィンと
の反応に於いて更に精製することなく、直接使用するこ
とが出来る。

反応経路へ 本発明の製造を例示するために以下に特定の例を示すが
、これらの化合物の範囲は式Ｉにより包含される化合物
の範囲に対して限定的であることを届味しない。

実施例１（Ｓ）−ｒｃ，ｃ／−ンヒトロキシーβーオキ
ソｒ−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノコ
ペンセンペンタン酸（　＋”、ｂｚ−Ｐｈｅ−Ｃ（ＯＨ
）２−ＣＯ２Ｅｔ）の製造 Ａ．　　（５）−１．３−ジヒドロ−β，１，３ーチオ
キソーγ−（フェニルメチル）−α−（トリフェニルホ
スホラニリシイｙインｌ−−Ｊレ ン）　−　２　８　−　嘗宇柊−　２−ブタン酸エチル
エステル（Ｐｈｅ−Ｐ　ｂ　ｅ　−　ｔ’　（　Ｐφａ
）−ＣＩ］２Ｅｔ．）の製造手順：　　２５ｍｌの丸底
フラスコにアルゴン雰囲気下で８００＋ｎｇ　（　２．
７６ｍモル）のＮ−フｊ・イル−１，−フェニルアラニ
ン及び４１のα，αーシクｌニア［ニアメチルメチルエ
ーテルを加えた。溶液を還流で３時間加熱した。

冷却重々を濃縮し、８５０ｍＢの固体を与えた。この粗
製酸塩化物を５ｍｌの乾燥Ｔ　Ｈ　Ｆ中に溶解し、１．
７４ｇ（５−０ｍモル）のカルフエトキシメチリデント
リフェニルボスホランの５１のＴ　Ｈ　Ｆ中のｆ８　ｔ
ｌを５分間：Ｊ４ かけて２５℃で加えた。沈殿が形成した。２時間撹拌後
、混合物を濾過し、濾液を１５０ｍ１のシリカゲル中で
５０％Ｅｔｌ）Ａｃ／ヘギリンでクロマトグラフィにか
けた。所望のフラクションを一緒にし、Ｉ　、　：＋　
Ｉ　ｇ（２，０９ｍモル）のｊｊｌＦ（ｆｉの）Ａ−ノ
、（７１代収率）を生した。’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　
Ｃｌ３）　　？＋　　７．５−７．７（ｍ、　）（Ｉｔ
）、７　、３−７　、５　（川、　　１７８）、　　７
．１２（ｔ、、　　２）１．　　Ｊ＝６１１２）、　７
．０：（（＋、。

ＤＩ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、６．２８（＋ｆｄ、　　ＩＩＩ
、　ｊａ＝Ｉ０１１ｚ、　　ｊｂ＝４１１ｚ）、３．９
０（Ｉｌｌ、　２Ｎ）、３　、７５　（＋ｎ　、　２１
−１　）、０．６０（ｔ、　３１１．　ｊ＝７１１ｚ）
。

Ｂ、（Ｓ）−β−オキソ−ｒ−［［：（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノコ−α−（トリフェニルホスホ
ラニノデン）ヘンセンペンタン酸エチルエステル（（ｂ
ｚ−Ｐ　ｈ　ｅ　−（’、’　（Ｔ’φ３　）　−１’
、’　ｌ）２　Ｅ　ｔ、　）の製造Ａ部からの３１３ｍ
ｇ（Ｏ，５０ｍモル）のフクロイルイツトの：（ｍｌの
無水エチルアルコール中の請イ々を５００ｍｇ　（Ｉ　
Ｏ＋ｎモル）のヒドラジン水和物で、２５　’（：で、
窒素雰囲気下で処理した。１時間後、Ｔ］、１分（バて
出発物質は検出されなかった。揮発物を真空で除去した
。残ＩＪ物をｃ　ｌ（ｒ　１．、て擦りｆｉ（き、１通
した。

濾液を繰り退しｌ（２０で７先浄し、ＭｇＳＯ４上て乾
燥し、フオームに濃縮した。粗製アミンを３ｍｌのＣＨ
２ｃ　１２及び１０滴のピリジン中に溶解した。１ｍの
ＣＨ２Ｃｌ２中の９０ｍｇ　（Ｏ，５ｍモル）のＩ＼シ
ンルクロロボルメ−１・の溶液を加えた。３０分間２５
°Ｃて撹拌後、溶液をＨ２Ｏ中に注ぎ、Ｉ−：　Ｈ２Ｃ
Ｉ２で抽出した。有機抽出物を８　、□０でよく洗浄し
・、Ｍｇ５Ｏ。

上で乾燥し濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにかけ
て２４５ｍｇ　（Ｏ，：（！１ｍモル、７８χ収率）の
無色のカラスを与えた。’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ３）　
　δ　７゜４４．８（ｍ、　１５ｆｌ）、７．１５−７
．３５（ｍ、　ｌ０Ｎ）、５．８７（ｍ、　ＩＨ）、５
．６１（ｄ、　ＩＩＬ　ＪニアＨ２）、５．０３（ｄ、
　Ｉｌｌ、　Ｊｌ］Ｉｚ）、４゜９（ｉ（ｄ、　ＩＩＩ
、　ｊ＝１２Ｈｚ）、３．７−３．９（ｍ、　２Ｈ）、
３．４１（ｄｄ。

Ｉｌｌ、　Ｊａ＝Ｉ４Ｈｚ、　ｊｂ＝４１１ｚ）　、　
２．８５（ｄｄ、　ＩＩＩ、　ｊａ＝１４Ｈｚ。

Ｊ　１．＋　＝　８　ＨＺ　）、０．７２（＋、、　３
Ｈｚ、　ｊ＝７Ｈｚ）。

Ｃ，（Ｓ）−（メツα−ジヒドロキシ−β−オキソ−γ
−［［（フェニルメトキシ）カルホニル］アミノ］ヘン
ゼンペンタン酸（（’、Ｉ　ＩＩ　Ｚ　−１’　ＩＩ　
ｅ　−ｔ：　（＋団）　２−　ＣＯ、−１Ｅ　ｔ　）の
製造Ｂ部からの安定化イリＦ　１００ｍｇの溶液を２５
１のＣＩ　２ＣＩ２中に−７０（：′で溶解し、青色に
変化するまでオゾンの）禿れを）古漬中にバフルした。

０．５ｍｌのジメチルスルフィトを加えた。溶液を蒸発
し、ヘキサン中の１３０％酢酸エチルを用いてフラッシ
ュクロマトグラフィにかけ、ｌ　７　ｍ　ｇのフオーム
を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　　ｈ　７．１−７．５（
ｍ、　ｌｏｇ）、　５２０（１，ｓ、　ＩＮ）、Ｆｉ、
］１ｉ（ｄ、　ｌｉｔ、　ｊ＝７１１ｚ）、５−０５　
（ｍ　＋　Ｉ　ｔｌ　）、５．０１（ｓ、　２１＋）、
４．１＋１（ｍ、　２１１）、　３．２！ｉ（【Ｉｌｌ
、　Ｉｌｌ、　Ｊａ−１４Ｈｚ　、　Ｊ　ｌ＋　＝　５
ｔｌ　ｚ　）、２．９０（ｄｄ、　Ｉｌｌ、　ｊａ１４
１１ｚ　ＪＩ＋＝８１１ｚ）、１．７５（１１８，ＩＩ
−１）、１．２２（書、　：ｎ＋、　Ｊ＝７１１２）。

実施例２　　　Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−イ（Ｏｆ−１）、、、
ｌシ（１１）Ｎ（＋：１１３）Ｃｌ１２Ｃ６Ｈ５の製造 Ａ、　　　ＣＨ：Ｉ２［ど（Ｏ）Ｎ（＋ビＨ３）ＣＩＩ
２１二。１（５の製造１０ｍ１のＣＨ２ＣＩ２中の）３
ｎ＋１（Ｏ，１モル）のクロロアセチルクロライドの攪
拌溶液に、０℃で、滴下漏デ４−から１０分かＣｌて、
２５．７ｍｌ　（Ｏ，２モル）のベンジルメチルアミン
を加えた。混合物を；仕分撹拌し、Ｊ（２０中に注き、
０Ｈ２Ｃ１２中に抽出し、ｆｖ１ｇｓｏ４上で乾燥した
。濃縮によって１９．Ｊ（Ｏ，０９５モル）のアミドを
透明な液体として与λた。

＋３　、　　　φ３１’　＋Ｉ＋、２（’、：　（ｒ、
＋　）　Ｎ　（Ｃ１１３）　＋、ｌｌ２Ｃ，、ＩＩ　、
の製造１５ｍ１の乾燥ＴＨＦ中の４．０ｇ（２０…モル
）の−ヒの２Ａからの粗製アミドクロライドの撹拌溶液
に、５゜２Ｆ　（２０ｍモル）のｌ’　ＩＩ　３　Ｐ及
び５００ｍｇのＮａｌを加えた。溶イαを２５゛Ｃて１
８時間撹拌した。冷却とヘキサンての希釈及び濾過によ
ってｆｉ、８５２の白色の吸湿性の粉末を得た。物質損
失は化合物の吸湿性による。

Ｃ、ｌ’ｌ＋ｔＮ−Ｐｈｅ−（’、’（＝Ｐφ３）−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｏ：Ｉ３）ＣＨ２Ｃｌ２ｓの製造 Ｂからのホスホニウム塩（３，５ｍモル）を２５ｍ１の
Ｈ２Ｏ中で撹拌し、４２０Ｂ　（７ｍモル）のｎＢｕＬ
ｉて処理し、１０ｍ１のＣ１１２Ｃ１２中の１．１５ｇ
　（３，５ｍモル）の酸塩化物を加え、混合物を激しく
１５分間撹拌した。

Ｔ　Ｌ　Ｃは一つの主要なスポットをボした。ＣＨ２Ｃ
ｌ２層を除去し、濃縮し、そして７０てＥ　ｔ　ＯＡ　
ｃ　／ヘキサンを１５０＋ｎｌのシリカ上で用いるフラ
ッシュクロマトグラフィにかけた。クロマトグラフィに
かけたときの収量は］、７５ｇ（約２．５ミリモル）　
、７１％収率てあった。

Ｄ　、にｈｚ−Ｐｈｅ−Ｃ（＝Ｐφ３）−Ｃ（１：１）
Ｎ（ＣＨ３）（Ｈ２Ｃ６Ｈ５の製造 １］８ ２Ｃからの１．４５ｇ　（２，０ミリモル）のフタルイ
ミドイリドを２０ｍ１のメタノール中にｉ７＋解し・、
１　、０４！（２Ｏｎ＋ｌ）のヒドラジン水和物で１５
′（て４５分間処理した。溶液を真空で２（）（てカム
状に濃縮した。この物質を（−１１（：１３中に取り出
し、＋＋２０で洗浄し、２５℃でフタルヒドラジン形成
が完了するまで撹拌した。５時間後、ＣＨＣ１３を真空
で除去した。残留物を２５ｍ１のメタノール中に取り出
し１．５０°Ｃて日時間加熱した。この時間’ｌ’　Ｌ
　Ｃは非常に少ししかラクタムが形成しない、完全な開
裂を示した。混合物を濃縮し、Ｃｌ（（’　ｌ　、、と
ともに擦り砕き、濾過した。濃縮によって油とし・て粗
製のアミンを得、これをｌ０ｍ１の（”：Ｈ２Ｃ１１，
２中にｉａ　ｆ４４　Ｌ−た。

（、：　ｌ）　Ｚ結合　−５…１のＣＨ２（”　１２　
（〜１．０＋ｎモル）中の粗製アミンの半分を０．５ｍ
ｌのビリシン及び１５５１のベンジルクロＬ７ボルメー
１・と２５　”（：で撹拌した。

；３０分撹拌後、溶液を５０＋ｎｌのＣＨ２ｃ　＋２中
で希釈し、５’Ｊ、ＨＣＩイ容Ｙ伐　で　１先、争　し
　、　Ｍ　３ｓ　　（’）　　４上　で乾燥　し・　、
　濃縮して８００ｍｇの残留物を得た。ｌｏＯｍｌのシ
リカ上て、５０→７５％のＥ　ｔ　Ｉ−ｌ　Ａ　ｃ　／
　／＼キリンを用いるフラツシコクロマトクラフィによ
って５５０ｍｇの明るい黄色のフオームを得た。収率は
〜７８％であった。

Ｅ　、　　　ＣＩＩＺ−ｐｌＩＰ−ｃ（＋）ｕ）２−１
；（６）Ｎ（ｆ、■３　）　＋Ｅ　ＩＩ　２　Ｃｅ　’
　５の製造２［）力日゛）のイリド２２０＋ｎｇ（Ｏ，
３１ｍモル）を−７０℃に冷却した８ｍｌのＣＩ　２（
−’　１２中に溶解し、かすかな緑色か形成されるまで
、０３て処理した。０．５ｍｌのＭｅ２　Ｓを加え、黄
色の溶液を真空で濃縮した。５０ｇのシリカ上で２５→
３０％Ｅ　ｔ　ＣＩ　Ａ　ｃ　／ヘキサンを用いるフラ
ッシュグｌコマトクラフイを行った。

以上本発明の範囲の一般的局面と特定的局面、ならひに
本発明の実施および使用方法について詳述した。また、
かかる方法は本技術では周知ではあるか、化合物に牛１
ヒ学的効果かあるかどうか評価できるような先端技術の
方法を示した文献も本明細書に含める。

たとえＣ０士、ヒトのエラスターセは発色ペプチド、サ
クシニルアラニルアラニルアラニル−ｐ−二トロアニリ
ト（八ｌ）、メトキシサクシニルアラニルアラニルブし
フリルハリルー１）−二ｌ・ロアニリｌ’（Ａ２）およ
びその他を用いて試験管内で検定される。これらはすべ
て商業的ζ４人手てきる。検定緩衝ｉ（ｋ、ｐＨ８，０
、および検定技法はロツテンハークらが述べたものと同
しである（Ａ３．Ａ４）。酵素はヒトのデイクソンプロ
ット（Ａｅ）に１しるのにスＪして、緩速結合または密
着結合１祖害剤の特性イしにはウィリアムス　ｇモリソ
ン（Ａ７）が検討したテーダ解析技法を使用した。

同様にその他のフロ子アーセについても検定を実施し、
同様な分光技法によりドｌ害剤の効果を試験管内て評価
ずろ。ずなわち、カテブソンＧ（Ａ２）；トロンヒノ（
Ａ：３）；キモトリプシン（Ａ）ｔ）　；　Ｉ・ノブシ
ン（Ａ！１）：プラスミン（Ａ：（）　　：　ｆ’ｌエ
ステラーセ（ＡＩＯ）　　；ウロキナーセくベニＮ）；
ブラスミノゲン活性化因子（Ａｌｌ）、アク１コシン（
Ａｌ２）　　：βラクタマーセ（Ａｌ３）　　；カテフ
′シンＲ（Ａｌ４）　；ペプシン（Ａｌ５）　　；カテ
ブシン１）（Ａ１６）およびロイシンアミノベブチター
セ（、Ａｌ７）である。シュートモナスエラスターセは
ヒトのエラスターセ基質とミクロソームの７ミノベブチ
ターセを用い、糾み合わせ検定法で測定した。

アンキオテンシン１転換酵素およびエンケファリナーセ
ならひにそれらの阻害剤の放射検定はライアン（Ａｌ８
）の方法に基づくもので、ヘンドレックス・ラホラ！・
リース　Ｉｎｃ、から購入したトリチウム化基質を使用
した。レニンを用いる調査に対しては放射性免疫検定法
を使用した（　Ａｌ９）。

Ｃ３−コンバーター七はタックら（Ａ２０）が述へたよ
うに測定した。

個々の検定の参考文献を以下に詳しく示す。

Ａ１．エラスターセの高度に感受性のかつ都合良い基質
の合成及び分析用途（Ｔｂｅｓｙｎｔｌ＋ｅｓｉｓ　ａ
ｎｄａｎａｌｙｔｉｒｙａｌ　ｌ＋５ｅｏｆ　ａ　ｈｉ
ｇｌ＋ｌｙ　５ｅｎｓｉｔ、ｉｖｅ　ａｎｄ　ｃｏｎｖ
ｅ旧ｅｎｔｓｕｂｓｔ、ｒａ＋、ｅｏｆｅｌａｓｔ、ａ
ｓｅ、）Ｊ、Ｒｉｅ↑、ｈ、Ｂ。

Ｓ　ｐ　ｌ　ｅ　Ｓ　Ｓ　　ａ　ＩＴ　（Ｉ　　Ｃ０ｌ
’、＋　、Ｗ　ｅ　Ｉ”　ｎｌ　ｕ　ｔ、　ＩＩ　＋　
　Ｂ　Ｉ　ＯＣＩＩ　ｅ　ｍ　ｊ　Ｃａ　ｌ　　Ｍ　ｅ
　ｄ　：　Ｃｎｅ、　ＩＩ　（１９７４）　３５０−３
７５゜Ａ２．カテブシンＧ及び大白血球エラスターセの
延長された基質結合位置のマツピンク。α　１−プロテ
アーセ阻害剤反応位置に関連するペプチド基質での研究
（Ｍａｌｉｐｉｎｇ↑ｈｅ　ｅｘｔｅｎｒｌｅｒｌ　ｓ
ｕｌ＋５Ｌｒａｔｅ　ｂｎｄｉｎｇ　　ｓｉｆ、ｅ　　
ｏｆ　　ｃａｔ、ｌ＋ｅ１＋ｓｉｎ　　Ｇ　　ａｎｔｉ
　　ｈｕｍａｎｎ　　ｌｔ＋ｕｋｏｒｙｔｅ　　ｅｌａ
ｓｔ、ａｓｅ、５ｔｕｄｉｅｓ　　ｗｉｔ、ｌ＋　　ｐ
ｅｐｔｉｄｅ　　５ｕｂｓｔｒａｔｅＳｒｅｌａｔｅｒ
ｌ　　ｔ、ｏ　　Ｌｌ＋ｅ　　ａｌｐｈａ　　Ｉ−ｐｒ
ｏｔｅａｓｅ　　ｉｎｌ＋１ｂｉｔ、ｏｒ　　ｒｅａｃ
ｔｉｖｅ　　ｓｉｔ、ｅ、）Ｌ　　Ｎａｋａｊｉｍａ、
Ｊ、Ｃ，Ｐｏｗｅｒｓ、ｆｔ、Ｍ。

Ａｓｌ＋ｅ　　ａｎｄ　　Ｍ、　　ＺｉｍｎＩｅｒｍａ
ｎ　　　Ｔｌ＋ｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　旧ｎｌ
。

ｇｉｃａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔ、ｒｙ、２５４　　（Ｈ
）７９）４０２７−４０３２゜Ａ３．発色性及び螢光性
ペプチド基質を用いた凝固プロテアーセの検定　（Ａｓ
ｓａｙ　ｏｆ　ｃｏａｇｕｌａｔ、１ｏｎｐｒｏｔｅａ
ｓｅｓ　　ｕｓｉｎｇ　　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｃｌ＋ｒｏ
ｍｏｇｅｎｉｃ　　ａｎｌｌ　　ｆｌｕ。

ｒｏｇｐｎｉｒ　ｃＮｕｌ＋５ｔｒａｔｐｓ、　　Ｒ，
１，ｏｔ、↑ｅｎｂｒｒｇ、　　１１．　　（旧ＩＳ１
゜ｅｎｓｅｎ、Ｃ，Ｍ、ＪａｃｋｓｏｎａｎａｌＩ’、
１．、ｔ、’ｏｌａｎａ＋＋、ｉｎＭｆ＋１ｂｏｄｓ　
　ｉｎ　　Ｅｎｚｙｌｌｎｌｏｇｙ　　（Ｌ、Ｌｏｒａ
ｎｄ、ｃ＋Ｊ）、Ａｃａ「ｌｅ＋ｎ１ＣＰｒｅｓｓ、　
Ｎｅｗ　Ｓ’ｏｒｋ、　　ｌ！Ｉ’？！、１．　ｖａｔ
、　８０．　ｐｐ、　：ｌｌｌｌ−：Ｎｉ１Ａ４．ｐ−
二Ｉ・ロアニリンに対する吸光係数の溶冶糾成に依存し
た変化（Ｓｏｌｕｔ、ｉｏｎ　ｃｏｍｌ＋ｏｓｉＬｏｎ
　ｄｅｐｐｎ＋１ｅｎｆ、ｖａｒｉａｔｉｎ　　ｉｎ　
　ｅｘｔ、１ｎｒｔ、ｉｏｎ　　ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎ
ｔｓ　　ｆｏｒｐ−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｒ＋ｅ、）　
　Ｒ，Ｌｏｔ、ｔ、ｅｎｂｅｒｇ　　ａｎｄ　　ｆ−、
、Ｍ、Ｊａｃｋｓｏｎ、　Ｂｉｏｃｌ＋１１ｃａ　ｅ↑
、　ＢｉｏｐＪ′５ｉｃａ　Ａｃｔ、ａ、　７４２　（
１９８３）　５５８−！’ｉ６４゜ Ａ５．人のたんからのエラスターセ及びカテブシンＧの
大規模精製のための急速手順（Ａ　ｒａｐｉｄ　ｐｒｏ
ｃｅ【Ｉｕｒｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｌａｒｇｅ　５ｃａ
ｌｅ　ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆｅｌａｓｌ、ａ
ｓｅ　ａｎｄ　　ｃａｔ、ｌ＋ｅｐｓｉｎ　　Ｇ　　ｆ
ｒｏｍ　　ｈｕｍａｎ　　５ｐｕｔ、ｕｍ、）Ｒ，Ｒ，
Ｍａｒｔｏ＋ｌａｍ、　Ｒ，Ｊ、　Ｂａｕｇｂ、　Ｄ、
Ｖ、　Ｔｗｕｍａｓｉ　ａｎ〔ｉ、Ｅ、　　Ｌｉｅｎｅ
ｒ、　　Ｐｒｅｐａｒａｆ、ｉｖｅ　　Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｆ、ｒｙ＋　　９　　（＋９７９）　＋５−３１゜ Ａ１４．酵素印書定数の決定（Ｔｈｅ　ｄｅｔ、ｅｒｍ
ｉｎａｔｉｏｎ　。

ｆ　ｅｎｚｙｍｔ＞　ｉｎｌ＋１ｂｉｔｏｒ　ｃｏｎｓ
ｆ、ａｎｔ、ｓ、）　Ｍ、旧Ｘｏｎ、　ＴｈｅＢｉｏｃ
ｌ＋ｅｍｉｃａｌ　　ｊｏｕｒｎａｌ、　　！’ｉ５　
　（ｌ！：１５３）　　１７０−１７１゜Ａ７．可逆的
な緊密結合ドロ害速度論（ＴＩ＋ｅ　ｋｉｎｅｆ、１ｃ
ｓｏｆ　　ｒｅｖｅｒｃＮｉｌ＋ｌｅ　Ｔｉｇｌ＋ｔ、
−ｂｉｎｄｉｎｇ　ｉｎｔ＋１ｈｉｔｉｏｎ、）Ｊ。

Ｗ、　　Ｗｉｌｌｉａｍｓ　　ａｎａｌ　　ｊ、Ｆ、　
　Ｍｎｒｒｉｓｏｎ、　　ｉｎ　　Ｍｅｔ、ｈｏｄｓ　
　ｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　（１１，Ｌ、　Ｐ旧ｉｒ
ｌ＋、　ｅｃｌ）、　Ａｃａ＋ｌｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ
、　　Ｎｅｗ　　Ｖｏｒｋ、　　１９７９．ｖｏｌ、６
３．　１１１１．４３７−４６７゜へ８．二つの便利な
分光光度計による酵素検定。

速度論に於ける生化学実験（Ｔｗｏ　ｃｏｎｖｅｎｉｅ
ｎｔ、　５ｐｅｃ１．ｒｏｐｌ＋ｏｔｏｍｅｔ、ｒｉｃ
ｅｎｚｙｍｅａｓｓａｙｓ、Ａｂｉｏｃｈｅｍｉｓｆ、
ｒｙ　　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ、　　ｉｎ　　ｋｉｎｅ
ｆ、ｉｃｓ、）　　、１．八、　　ｌｂ＋ｒｌｂｕｔ、
　　Ｔ、Ｎ。

１’１ａ１１．　　Ｈ，ｔ’：、　　Ｉ’ｏｕｎｄ　　
ａｎｄ　　Ｊ、Ｌ、Ｇｒａｖｅｓ、　　Ｊｏｕｒｎａｏ
ｆ　　Ｃ’ｂｅｍｉｃａｌ　　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ、！
’ｉｏ　　（１９７：３）Ｉｌｌ！１−１５１゜Ａ９．
　　ｌ−リブシンの二つの新規な発色基質の製造及び性
質（ＴＩ＋ｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒ
ｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆｔ、ｗｏ　ｎ、ｅｖ　ｃｈｒｏ
ｍｏｇｅｎｉｃ　５ｕｈｓｔ、ｒａｔ、ｅｓ　ｏｆ　ｔ
ｒｙｐｓｉｎ、）Ｂ、Ｆ、Ｅｒｌａｎｇｅｒ、Ｎ、Ｋｏ
ｋｎｗｃＮｋｙ　　ａｎａｌ　　Ｗ、（’：ｏｌ＋ｅｎ
。

Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｒｉｏｃｌ＋ｅｍｉｓｔ、ｒ
ｙ　ａｎｄ　ＢｉｏｐｈｙｃＮｉｃｓ、　！Ｍｉ（ＨＪ
６１）　２７＋−２７８゜ Ａ１００人の相補的系のセリリプ１フテアーセ（１１と
Ｃ１ｓ及びそれらのフロ酵素（ＴＩ＋ｅＩ＋ｕｍａｎ　
ｒｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　　５ｙｓｔ、ｅｍ　　Ｓｅｒｉ
ｎｅ　１１ｒｏｔｅａｓｅｓ　　＋：ｌｒ　　ａｎｒｌ
　　（：ｌｓ　　ａｎ１　　ｌ。

ｈｅｉｒ　　１＋ｒｏｅｎｚｙｍｅｓ、）　　　　Ｒ，
Ｒ，Ｓｉｍ、　　ｉｎ　　Ｍｅｔｈｏ＋Ｉｓ　１ｎＥｎ
ｚｙ＋ｎｏｌｏｇｙ　　（Ｌ、　　Ｌｏｒａｎｌｌ、　
　ｅｄ）、　　Ａｃａｄｅｍｉｃ　　ＰｒｅｓｓＮｅｗ
　　ｔ’ｏｒｋ、　　１９７９．ｖｏｌ、８０．ｐｐ、
２６−４２゜Ａ１１．非固有プラスミノＩｆンアクチｌ
＼−ター及びウロキナーセ（Ｅ、ｘ↑ｒｉｎｓｉｃ　ｐ
ｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃ書Ｉｖａｌ。

ｒ　　ａｎａｌ　　旧ｏｋｉｎａｓｅ、）　　　Ｊ、Ｉ
ｌ、　　〜ｐｒｌ＋ｃｉ　ｊ＋！ｎ、　　＋１．　１Ｆ
ｌｕｆｌＧ、Ｔ、Ｇ、　　ＣＩ＋ａｎｇ　ａｎｒｌ　　
Ｅ、Ｍｕｌｌａａｒｌ、、　　ｉｎ　　Ｍｅｊｈｏ〔ｌ
ｓ　　ｏｆＥｎｚｙｍａ＋、ｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　
（Ｈ，１１，Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ、　、１．　Ｒｅｒｇ
ｍｅｙｅｒ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｇｒａｓｓｌ　、　ｅｄｓ
）、＼’ｅ＋ｌａｇＣ１＋ｅ＋ｎｉｅ、　ｌ１１ｅｎｌ
＋ｅｉｍ、　１９８４．三版、νｏｆ、　５．１＋ｐ、
　４２５−４３：ＬＡ１２．血清アクロシン（Ｓｐｅｒ
ｍ　ａｃｒｏｓｉｎ、）　　Ｗ、Ｍｕｅｅｒ−Ｅｓｆ、
ｅｒｌ　　ａｎｄ　　Ｉｌ、Ｆｒ１ｔｚ、　　ｉｎ　　
Ｍｅｔ、ｌ＋ｏｒｌｓ　　ｉｎ　　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ　　（Ｌ、１．ｏｒａ＋＋ｄ、ｅｄ）、Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｖｏｒｋ、　　１９７９
．ｖｏｌ、３ｏ、　　Ｆ’１１．６２１−６３２゜Ａ　
Ｉ　３　、発色性セファ１コスボリン基質を用いたβラ
クダマーセの新規検出法（Ｎｏｖｅｌ　ｍｅｔ、ｈｏｄ
　ｆｏｒ　ｄｅｔ。

ｅｃｔ、１ｏｎｏｆｈｅｔ、ａｌａｃｔａｍａｓｅｓｂ
ｙｕｓｉｎｇａｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃ　　ｃｅｐｌ＋
ａｌｏｓｐｏｒｉｎ　　ｃＮｕｈｓｔｒａｔｅ、）＋’
、：、Ｈ，（＋’＋’、’ａｌｌａ）＜ｌ＋ａｎ、　Ａ
、　ＭｏｒｒｉＳ、　Ｓ、Ｍ　Ｋｉｒｈｙ　ａｎｄＡ、
１１．Ｓｈｉｎｇｌｅｒ、Ａｎｔ、１ｍ１ｃｒｏ旧ａｔ
　　Ａｇｅｎｔ、ｓ　　ａｎｄ　　Ｃｈｅｍｏｔ、ｈｅ
ｒａｐｙ、　ｌ　（１９７２）　２８３−２８８゜ａｎ
４．カテブシンＢ、カテブシンＨ及びカテブシンＬ　（
Ｃａｔｌ＋ｅｐｓｉｎ　Ｒ，ｃａｔｌ＋ｅｐｓｉｎ　Ｈ
，ａｎｄ　ｃａｔｈｅｐｓｎ　　Ｌ、）　　　Ａ、Ｊ、
　　Ｂａｒｒｅｆ、ｔ、ａｎｄ　　Ｉｔ、Ｋｉｒｓｃｈ
ｋｅ、　　ｉｎ　　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍ
ｏｌｏｇｙ　（Ｌ、　Ｌｏｒａｎｄ、　ｅｄ）、　Ａｃ
ａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ〜’ａｒｋ、　１９
７！ｌ、　ｖｏｌ、　８０．　ｐｐ、　５３５−５６１
゜へ１５．ペプシン、カストリクソン及びそれらの酵素
原（１’ｅｐｓｉｎｓ、　ｇａｓｔｒｉｃｓｉｎｓ　ａ
ｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｚｙｍｏｇｅｎｓ、）　　Ａ、Ｐ、
　Ｒｙｌｅ、　ｉｎ　Ｍｅｔ、ｌ＋ｏ〔ｌ　ｏｆ　Ｅｎ
ｚｙｍａｔｉｃ　Ａｎａ＞ｓｉｓ　　（１１，Ｌｌ、Ｂ
ｅｒｇｍｅｙｅｒ、ｊ、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ　　ａｎｄ
　　Ｍ、Ｇｒ（ｌ［ｉ　　− ａｓｓｌ、ｅｄｓ）＋　　＼’ｅｒｌａｇ　Ｃｌ＋ｅｍ
ｉｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、　　１９８４．＋ｈｉｒｄ　
　ｅｄｉｔ、ｏｎ、　　ｖｏｌ、５．　　旧］、２２３
−２３８゜Ａ１６．カテフ゛シンＤ、カテフ′シンＥ　
（Ｃａ　１．ｈｅｌ＋ｓ　ｉ　ｎＯ，ｒａｔ、ｈｅｐＳ
ｉｎ　　Ｅ、）　　　ν、　　Ｔ＋＋ｒｋ、　　Ｔ、　
　ｂａｈ　　ａ＋ｕｌ　　１．　　Ｋ＋ｅ　ｇａｒ、　
　　ｉｎ　　Ｍｅｔｌ＋ｏ＋ｌｓ　　ｏｆ　　　Ｅｎｚ
ｙｎ＋ａ１．ｉ　ＣＡｎａｌｙｓｉｓ　　（１１，１１
゜Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ、　　Ｊ、　　８ｅｒｇｍｅｙｅ
ｒ　　ａｎａｌ　　Ｍ、ｆ’１ｒａｓｓｌ　　ｐ〔ｌｓ
）。

Ｖｅｒｌａｇ　　Ｃｈｐ＋ｎｉｅ、　　Ｗｅｉｎｌ＋ｒ
−ｉｍ、　　ｌ！１８４．　　＋、ｌ＋ｉｒ＋ｌ　　ｒ
−＋１ｉｔｉ。

ｎ、　　ｖｏｌ　　５．　　Ｈ月１．　２１１−２２２
゜Ａ１７．アミノ酸アリールｉ′ミターセ（へ■１旧１
　ｉｌｌ、’ａｒｙｌａｍｉｄａｓｅ、）　　　　ｊ、
＋’、：、Ｍ、　　　Ｈａｆｋ　ｅｎｓｃｈｅｉ　〔１
，ｉｎ　　Ｍｃｔ、ｈｏｄｓ　ｏｆ　ＥｎＺｙｍａｔ、
ｉｃ　ＡｎａｌｙＳｉＳ（１１，ｌＬ　Ｂｅｒｇｍｅｙ
ｅｒ、　Ｊ。

Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ　　ａｎａｌ　　Ｍ、　　Ｇｒａｓ
ｓｌ、　　ｅｄｓ）、　　Ｖｅｒｌａｇ　　Ｃｈｅｍｅ
、　Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、　１９８４．　ｔｌ＋ｉｒｄ　
ｅ＋ｌ１ｔｉｒｏ＋、　ｖｏｌ、　５．　ｐｐ。

１１−１５゜ へ１８．アンキオテンシン１転換酵ｇ（キニナーセｒＪ
）　　（Ａｎｇｉｏｔ、ｅｎｓｉｎ　ｌ　Ｃｏｎｖｅｒ
ｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ　（ｋｉｎｉｎａｃＮｅ　ＩＴ
　）、）　　ｊ、ｌＪ、　Ｒｙａｎ、　ｉｎ　Ｍｅｔｈ
ｏｒｌｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍａｌｃ　ＡｎａｌｙｅＮｉ
ｓ　（１１，Ｌｌ、　Ｂｅｒｇｎ＋ｅｙｅｒ、　Ｊ、　
Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ　ａｎｒｌＭ、　Ｇｒａｓｓｌ、　
ｅｄＳ）、　ｕｅｒｌａｇ　＋’：ｌ＋ｅｍｉｅ、　ｕ
ｅｉｎｈｅｉｍ、　１９Ｒ４，ｔｈｉｒｓｔ　ｅ「Ｉｉ
ｔ、ｉｏｎ、　ｖｏｌ、　５．　ｐｐ、　２０−３４゜
Ａ１９．リーニン（Ｒｅｎｉｎ、）　　Ｔ、　ｌｎａｇ
ａｍｉ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｎａｒｕｓｅ、　　ｉｎ　　Ｍ
ｅｔ、ｈＯｄｓ　　ｏｆ　　Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　　Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ　　（１１，Ｕ。

Ｒｅｒｚｍｅｙｅｒ、ｊ、Ｒｅｒｇｍｅｙｅｒ　　ａｎ
ａｌ　　Ｍ、Ｇｒａｓｓｌ、ｅｄｓ）。

＼ｅｒｌａｇ　（ｂ＋ゝｎ＋ｉｅ、　Ｗｅｉｎｈｅｉｍ
、　Ｉ！）Ｒ４，１，Ｉ＋ｉｒｄ　ｅ＋４ｉｔｉ。

１１、　　νｎ１．５．１叩、　　２４９−２Ｆｉ８Ａ
２０８人の補体の第＝１、四、及び九成分；弔離と生化
学的性質（ＴＩ＋ｅ　ｔ、ｈｉｒ［Ｉ、　ｆｏｕｒｆ、
ｂ、　ａｎｄ　ｆｉｆｔｈ　ｃｏｍｐｏｎｐｎｔ、ｓ　
　ｏｆ　　ｌ＋ｕｍａｎ　　ｒｏｍｐｌｅｍｐｎｔ：　
　１ｓｏｌａｔ、ｉｏｎ　　ａｎ＋１旧ｏｃｈｅＩＩＩ
ｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔ、ｉｅｓ、　　Ｒ，Ｆ、　Ｔ
ａｃｋ、　ｊ、　ｊａｎａｔｏｖａ、　Ｍ、Ｌ、　ＴＩ
＋ｏｍａｓ、　Ｒ，Ａ、　１ｌａｒｒｉｑｏｎ　ａｎｄ
　Ｃ，Ｈ，）ｌａｍｍｅｒ、　　ｉｎ　　Ｎｅｔ、ｌ＋
ｎｄｓ　　ｏｆ　　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　　（Ｌ、　
　Ｌｏｒａ＋＋ｄ、ｅｄ）、　　　Ａ　Ｃ：ａ＋ｌｅｍ
ｉ　Ｃｌ’ｒｅｓｓ、　　　Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ、　　
　１９７９．　　　ｖｏｌ、　　　８７０゜旧１．Ｉ；
４−１０１゜ 上記の技法に従い、またその他の周知の技法を使用し、
ざらにｎｏｊ記の病状の治療に有用なことか周知の化合
物との比較により、本技術における通常の技能をもつ者
は本発明を実施できるための十分な祠科を人手できると
思われる。もちろん、本発明の化合物の最終用途におい
ては、これらの化合物は適当な製剤、たとえは経口投与
のための錠剤、カプセルまたはエリキシル剤に、または
非経口投与のためのｉ成菌溶濯４Ｓたは懸濁液に処方さ
れるのか好ましい。本発明の化合物は、処置が必要な患
者につき５〜５００　ｍ２の投与範囲、ｊｔ！Ｊ’：ｆ
ｌは数回与えられるので、−１１の合計投与量は５〜２
０００　ｍ３７日で、患者（動物おまひ人間）に投与す
ることかてｙる。先述したとおり、投与量は病気の重さ
、患者の体重および当業者が認めることのできる他の要
因に応し・で変わるたろう。

−船釣には、上記化合物は以下に述べるような製薬トの
組成に処方される。

約１０〜５００　ｍｇの式１の化合物または化合物の混
合物もし・くは生理学的に受は入れられる塩が、受は入
れＩ）れている製Ｎ１実務により要求される中位投与形
式で、生理学的に受Ｃｊ入れられるイア１媒、担体、賦
形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などとともに訓
１合される。これ４゛）の組成物または製剤における活
性物質の量は指示した範囲の適当な投与酸が得られろよ
うな敏とずろ。

錠剤、カプセルなどに糾み込むことのできる補幼葉の例
は次のとおりである。トラ力カントカム、トウモロコシ
てんぶんまたはセラチンのような結合剤；微結晶セルロ
ースのような賦形剤；トウモロコシてんふん、予備セラ
チン化てんふん、アルキン酸なとのような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネンウムのような潤滑剤；ショ糖、乳糖ま
たはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油
またはチェリーのような香味剤なとである。投与単位形
式かカプセルの場合は、上記のタイプの材料のほかに、
脂肪油のような液体担体を含めろことができる。また、
被覆材として、もしくは投与単位の物理的形式を変更す
るためにその他の各種の材料が存在できる。たとえは、
錠剤はシェラツク、砂糖またはその両方で被覆できる。

シロップまたはＪ、リキシル剤は活性化合物、甘味剤と
してのシヨ糖、防腐剤としてのメチルおよびブ１コビル
バラノシン、染料、オ本ひチェリーまたはオレンジフレ
ーバーのような香味剤を含むことかできる・。

注射用の滅菌組成物は、注射用の水、こま油、ココナツ
油、落花生油、綿実油なとのような天然１１〇　− 植物油なとのようなｉｌｌ剤、もしくはオレイン酸エチ
ルなとのような合成脂Ｍｌｊ苗媒に活性物質を：’ｊｊ
解または懸濁させろことにより、慣用の製薬方法に従っ
て処方できる。緩衝清、防腐剤、抗酸化剤などを必要に
応し、て含’：ｌ＞　／Ｓ二とかできる。

本発明は特定の実施例について記載されたが、さらに変
更することか可能てｊ’）−）で、この出願は一般的に
本発明の原理に従う、発明の任意の変更、１史）１１１
：には適合化を含めることをｖ１ン１しており、そして
、本発明が属する技術の内の知られたまたは過密の実施
法内のものとし・て、この開示から変更するもの、およ
び添（＝Ｊの請求の！　９７１をかむ以−１−に記載し
た木質的な特Ｗに適用されろものを含めるものである。

出が１人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズ゛イ
ン＝１−ボレーチット

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物、その水和物、アイソスターまたは製
   薬上受け入れられる塩。 Ｒ＿１ＮＨＣＨ（Ｒ＿２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ
   〔式中 Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル、フェ
   ニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、シクロ
   ヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり、Ｒ＿
   １はＫ群から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ酸また
   は幾つかのα−アミノ酸構成ブロックからなるペプチド
   であり、該α−アミノ酸またはペプチドのそれぞれは好
   ましくはに群から選ばれるアミノ保護基を任意付加的に
   有してもよく、Ｒ＿２は酵素の活性部位に阻害剤を向け
   る役をするα−アミノ酸の側鎖であり、該α−アミノ酸
   およびペプチド部分はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、および
   Ｇ群から選ばれる構成ブロック又はＲ＿２はＪ群の一員
   であり、Ｋは末端アミノ保護基であり、以上の群の構成
   要素は次のとおりである。 群Ａ：ＬｙｓおよびＡｒｇ Ｂ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ
   、およびＮ−メチル誘導体　Ｇｌｕ　Ａｓｐ Ｃ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ
   、Ａｌａ（３−ｐｙｒ）、Ａｌａ（４−ｐｙｒ）および
   Ｎ−メチル誘導体Ｄ：Ｐｒｏ、Ｉｎｄ Ｅ：Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｍｅｔ
   、ｂＶａｌ、ｂＡｌａ、ＮｌｅおよびＮ−メチル誘導体 Ｆ：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）、Ｔｒｐ、Ｎａｌ
   （１）、およびＮ−メチル誘導体Ｇ：Ｇｌｙ、Ｓａｒ Ｊ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） φはフェニルを表す Ｋ：アセチル（Ａｃ）、サクシニル（Ｓｕｃ）、ベンゾ
   イル（Ｂｚ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
   カルボベンジロキシ（Ｃｂｚ）、トシル（Ｔｓ）、ダン
   シル（Ｄｎｓ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシサ
   クシニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホニ
   ル（ＡｄＳＯ２）、１−アダマンタンアセチル（ＡｄＡ
   ｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−Ｃｂｚ）、フェ
   ニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｈａ）、ビス［
   （１−ナフチル）メチル］アセチル（ＢＮＭＡ）、また
   は−Ａ−Ｒｚ｛式中Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   又は▲数式、化学式、表等があります▼であ り、 Ｒｚは６、１０または１２個の炭素原子を含有するアリ
   ール基であり、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
   ド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキルであっ
   て１〜６個の炭素原子を含有するもの、アルコキシであ
   って１〜６個の炭素原子を含有するもの、カルボキシ、
   アルキルカルボニルアミノであってアルキル基が１〜６
   個の炭素原子を含有するもの、５−テトラゾリル、およ
   びアシルスルホンアミド（すなわちアシルアミノスルホ
   ニルおよびスルホニルアミノカルボニル）であって１〜
   １５個の炭素原子を含有するものから選ばれる１〜３個
   の基で適当に置換されていてもよいものであるが、ただ
   しアシルスルホンアミドがアリールを含有するときはそ
   のアリールはさらにフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
   およびニトロから選ばれる基で置換されることができる
   ｝およびこれらと官能基として等価な他の末端アミノ保
   護基である。〕 ２、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ１
   、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル、フ
   ェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、シク
   ロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり、Ｒ
   ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４−Ｐ＿５であり、Ｐ＿
   ２はＤ、ＥおよびＦ群から選ばれるα−アミノ酸であり
   、 Ｐ＿３はＤ、Ｅ群のα−アミノ酸またはリジンであり、 Ｐ＿４はＥ群のα−アミノ酸または削除されており、Ｐ
   ＿５はＫ群の構成要素であり、 Ｒ＿２はＥおよびＧ群のアミノ酸の側鎖である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ３、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−
   Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２、ＡｄＳＯ＿２−Ｌｙｓ（２
   Ｃｂｚ）−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２
   、Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
   ＮＨ＿２、ＣｌφＳａｃＢｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ
   −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２、ＢｒφＳａｃＢｚ−Ｖａ
   ｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２、φ−
   ＳａｃＢｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
   ）ＮＨ＿２、ｔＰｈｔ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｃ（
   Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２からなる群から選ばれる特許請求
   の範囲第２項に記載の化合物。 ４、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ＾
   １、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル、
   フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、シ
   クロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり、
   Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４−Ｐ＿５であり、Ｐ
   ＿２はＤ、ＥまたはＧ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＥまたはＧ群から選ばれ、 Ｐ＿４はＥ、Ｇ群から選ばれるか、削除され、Ｐ＿５は
   Ｋ群の構成要素であり、 Ｒ＿２はＥおよびＦ群のアミノ酸の側鎖から選ばれる特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
   Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ
   ｏ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＣｌφＳａ
   ｃＢｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
   Ｈからなる群から選ばれる特許請求の範囲第４項に記載
   の化合物。 ６、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ＾
   １、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル、
   フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、シ
   クロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり、
   Ｒ＿１は（ａ）−Ｐ＿２−Ｐ＿３、（ｂ）−Ｐ＿２また
   は（ｃ）−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４であり、 （ａ）Ｐ＿２はＤ、ＥまたはＦ群から選ばれ、Ｐ＿３は
   Ｆ群から選ばれ、それぞれのＰ＿３はＤ立体配置にあり
   、 （ｂ）Ｐ＿２はＫ群から選ばれ、 （ｃ）Ｐ＿２はＥ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＣ、ＧおよびＥから選ばれ、 Ｐ＿４はＦ、ＧおよびＥ群から選ばれるか、削除されて
   おり、 Ｒ＿２はアルギニンの側鎖であるか、Ａ群のアミノ酸の
   側鎖から選ばれるかＪ群の一員である特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ７、ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ（Ｊ−１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ
   （Ｏ）ＯＨ、ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
   ）ＯＨ、Ｄｎｓ−Ａｒｇ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、 Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ｐｈ
   ｅ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、およびＢ
   ｚ−ＮＨＣＨ（Ｊ−１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨからな
   る群から選ばれる特許請求の範囲第６項に記載の化合物
   。 ８、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ＾
   １、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル、
   フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、シ
   クロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり、
   Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４−Ｐ＿５であり、Ｐ
   ＿２はＤ、Ｅ、ＧまたはＫ群から選ばれ、Ｐ＿３はＥ、
   ＧまたはＫ群から選ばれるか、削除され、 Ｐ＿４はＥ、ＧまたはＫ群から選ばれるか、削除され、 Ｐ＿５はＫ群から選ばれるか、削除され、 Ｒ＿２はＥおよびＦ群のアミノ酸の側鎖から選ばれる特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、Ｂｚ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３、Ｂｚ
   −Ｔｙｒ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３、Ａｃ−Ｌｅｕ
   −Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３からなる群から
   選ばれる特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０、Ｒ＿２はアルギニンの側鎖であるか、ＡおよびＪ
   群のアミノ酸の側鎖から選ばれ、Ｒ＿１は（ａ）−Ｐ＿
   ２−Ｐ＿３、（ｂ）−Ｐ＿２または（ｃ）−Ｐ＿２−Ｐ
   ＿３−Ｐ＿４から選ばれ、 （ａ）Ｐ＿２はＥまたはＦ群から選ばれ、Ｐ＿３はＦ群
   から選ばれ（それぞれはＤ立体配置にある）、（ｂ）Ｐ
   ＿２はＫ群から選ばれ、 （ｃ）Ｐ＿２はＤまたはＥ群から選ばれ、Ｐ＿３はＧお
   よびＥ群から選ばれ、Ｐ＿４はＧおよびＥ群から選ばれ
   るか、削除される特許請求の範囲第１項に記載化合物。 １１、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、フェニル、ベンジル、シクロヘキ
   シル、シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチル
   であり、 Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４であり、Ｐ＿２はＥ
   またはＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＢ、ＦまたはＫ群から選ばれ、 Ｐ＿４はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるかＪ群の一
   員である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２、Ｄｎｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
   Ｏ）ＯＣＨ＿３、Ａｃ−Ａｌａ−ＮＨＣＨ（Ｊ−１）−
   Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３、およびＡｃ−Ａｌａ−Ｌ
   ｙｓ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３からなる群から選ば
   れる特許請求の範囲第１１項に記載の化合物。 １３、 Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ＾１、
   Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル、フェ
   ニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、シクロ
   ヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり、Ｒ＿
   １は一般式−Ｐ＿２−Ｐ＿３で表され、Ｐ＿２はＥ、Ｇ
   、Ｄ、Ｃ、Ｆ、ＡまたはＢ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるかＪ群の一
   員である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４、Ｃｂｚ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ
   ＿２およびＡｃ−Ａｌａ−ＮＨＣＨ（Ｊ−１）ＣＯ−Ｃ
   （Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３からなる群から選ばれる特許
   請求の範囲第１３項に記載の化合物。 １５、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４であり、Ｐ＿２は
   ＥまたはＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＥまたはＦ群から選ばれ、 Ｐ＿４はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるかＪ群の一
   員である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６、Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
   ）ＮＨ＿２である特許請求の範囲第１５項に記載の化合
   物。 １７、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３であり、 Ｐ＿２はＥおよびＧ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＢ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるかＪ群の一
   員である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １８、Ｋ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
   ＮＨ＿２およびＫ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（Ｇｕａ）
   −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２からなる群から選ばれる特
   許請求の範囲第１７項に記載の化合物。 １９、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４であり、Ｐ＿２は
   Ｇｌｙ、 Ｐ＿３はＢ群から選ばれ、 Ｐ＿４はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるかＪ群の一
   員である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２０、Ｄｎｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
   Ｏ）ＮＨ＿２Ｄｎｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ（Ｇｕａ
   ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２からなる群から選ばれる
   特許請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２１、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４であり、Ｐ＿２は
   ＥまたはＫ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＥ群から選ばれるか、削除され、 Ｐ＿４はＫ群から選ばれるか、削除され、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるかＪ群の一
   員である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２２、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
   Ｏ）ＮＨ＿２、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（Ｇｕ
   ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３、およびＢｚ−ＮＨ
   ＣＨ（Ｊ−１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２からなる群
   から選ばれる特許請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２３、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１はＰ＿２であり、 Ｐ＿２はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＥ、ＧおよびＣ群のアミノ酸の側鎖から選ばれ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２４、φＣＨ＿２ＣＯＮＨＣＨ＿２Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
   ＣＨ＿３からなる群から選ばれる特許請求の範囲第２３
   項に記載の化合物。 ２５、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１はＰ＿２−Ｐ＿３であり、 Ｐ＿２はＮε−Ａｃ−Ｌｙｓであるか、ＥおよびＣ群か
   ら選ばれ、 Ｐ＿３はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はメチル基である特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ２６、Ａｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ａｌａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
   ）ＯＨである特許請求の範囲第２５項に記載の化合物。 ２７、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、フェニル、ベン ジル、シクロヘキシル、シクロヘキ シルメチル、又は２−ピリジルメチルであり、Ｒ＿１は
   （ａ）−Ｐ＿２−Ｐ＿３又は（ｂ）−Ｐ＿２−Ｐ＿３−
   Ｐ＿４から選ばれ、（ａ）Ｐ＿２はＥまたはＦ群から選
   ばれ、 Ｐ＿３はＫ群から選ばれるか、又は （ｂ）Ｐ＿２はＥ及びＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＥ及びＦ群から選ばれ、 Ｐ＿４はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＡ群の２−アミノ酸の側鎖から選ばれるかＪ群
   の一員であるか又はＴｈｒＯＣＨ＿２φである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ２８、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−ＮＨＣＨ（Ｊ−１）−Ｃ（Ｏ）
   Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３、Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨＣＨ
   （Ｊ−１）−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＡｃ−Ｌｅｕ−
   Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群から
   選ばれる特許請求の範囲第２７項に記載の化合物。 ２９、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、フェニル、ベンジル、シクロヘキ
   シル、シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチル
   であり、 Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４−Ｐ＿５−Ｐ＿６で
   あり、Ｐ＿２はＥ、Ｃ、またはＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＥまたはＦ群から選ばれるか、削除され、 Ｐ＿４はＥ、Ｄ、Ｆ群から選ばれるか、削除され、 Ｐ＿５はＥ、Ｃ、Ｆ群から選ばれるか、削除され、 Ｐ＿６はに群から選ばれるか、Ｐ＿４がｂＶａｌまたは
   ｂＡｌａであれば、Ｐ＿５およびＰ＿６は削除され、Ｒ
   ＿２はＥまたはＦ群のアミノ酸の側鎖から選ばれるか、
   シクロヘキシルメチレンである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ３０、Ｃｂｚ−Ｎａｌ（１）−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃ（Ｏ
   ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿２φ、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−ＨｉＳ−Ｌ
   ｅｕ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ＿２φ、Ｂｏｃ−Ｐｈ
   ｅ−Ｎｖａ−Ｌｅｕ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ＿２φ
   、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ−Ｌｅｕ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
   ＮＨＣＨ＿２φ、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ
   ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ＿２（２−ピ
   リジル）、 Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｈ、ｓ−Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
   ＣＨ＿２φ、Ｃｂｚ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
   ）ＮＨＣＨ＿２φ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−
   Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿２φ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｖａ
   −Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＨ＿２φ、Ｂｏｃ
   −Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｎｖａ−Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
   Ｉｖａ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ａｌａ（３ｐｙｒ）−Ｃｈａ
   −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｉｖａ、Ｔｂａ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−
   Ｎｖａ−Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｉｖａ、Ｔｂａ−Ｔ
   ｙｒ（Ｍｅ）−Ａｌａ（４ｐｙｒ）−Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）
   Ｃ（Ｏ）Ｉｖａ、ｂＡｌａ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｎｖａ−
   Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＩｖａｂＶａｌ−Ｔｙｒ（Ｍ
   ｅ）−Ｎｖａ−Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｉｖａ、ｂＶ
   ａｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
   Ｏ）Ｉｖａ、およびｂＡｌａ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ
   −Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｉｖａからなる群から選ば
   れる特許請求の範囲第２８項に記載の化合物。 ３１、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４であり、Ｐ＿２は
   ＥまたはＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＥまたはＦ群から選ばれ、 Ｐ＿４はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＥおよびＦ群のアミノ酸の側鎖から選ばれる特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３２、Ｉｖａ−Ｖａｌ−Ｌｅｌ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｉｖ
   ａ、およびＩｖａ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｃ（Ｏ）
   Ｃ（Ｏ）Ｉａａからなる群から選ばれる特許請求の範囲
   第３１項に記載の化合物。 ３３、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４であり、Ｐ＿２は
   ＥおよびＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＥおよびＦ群から選ばれるか、削除され、 Ｐ＿４はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＥおよびＦ群のアミノ酸の側鎖から選ばれる特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３４、Ｃｂｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
   Ｏ）Ｉｖａ、Ｉｖａ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ
   ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、Ｉｖａ−Ｖ
   ａｌ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＩｖａおよびＩｖａ−
   Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３からなる
   群から選ばれる特許請求の範囲第３３項に記載の化合物
   。 ３５、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＥ、ＦおよびＧ群のアミノ酸の側鎖から選ばれ
   る特許請求範囲第１項に記載の化合物。 ３６、Ｂｚ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群
   から選ばれる特許請求の範囲第３５項に記載の化合物。 ３７、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３であり、 Ｐ＿２はＧｌｙであり、 Ｐ＿３はＦ群から選ばれるか、削除され、 Ｒ＿２はＨである特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ３８、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ
   である特許請求の範囲第３７項に記載の化合物。 ３９、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３であり、 Ｐ＿２はＥ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＥおよびＧ群のアミノ酸の側鎖から選ばれる特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４０、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
   ）ＮＨ＿２である特許請求の範囲第３９項に記載の化合
   物。 ４１、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３であり、 Ｐ＿２はＥおよびＦ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＣ、ＥまたはＦ群から選ばれ、その残基はＤま
   たはＬ立体配置のいずれかでありえ、Ｒ＿２はＡ群のア
   ミノ酸の側鎖から選ばれるか、Ｊ群の一員である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ４２、ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ
   Ｈ＿３、ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｈ＿２、ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＮＨＣＨ（Ｊ−１）−Ｃ（Ｏ
   ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿３からなる群から選ばれる特許請求
   の範囲第４１項に記載の化合物。 ４３、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３−Ｐ＿４であり、Ｐ＿２は
   Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧ群から選ばれ、Ｐ＿３はＣ、Ｅ、Ｆ
   およびＧ群から選ばれ、Ｐ＿４はＣ群から選ばれるか、
   ｂＡｌａ又はｂＶａｌであり、Ｋ群のアミノ保護基を任
   意付加的に有してもよく、 Ｒ＿２はＦ及びＥ群のアミノ酸の側鎖であるか又はシク
   ロヘキシルメチル基である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ４４、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（
   Ｏ）ＮＨ＿２、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃ（
   Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨＭ）、Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ
   −Ｔｙｒ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａ
   ｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｔｈｒ−Ｇｌｎ
   −Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨＭ）、
   Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｈ（ＣＨＭ）、Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ｃ（
   Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨＭ）、Ｉｖａ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ
   −Ｔｙｒ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｉｖａ、Ｉｖａ−Ｓｅｒ−
   Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｉｖａ、Ｓｅｒ−Ｇ
   ｌｎ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨＭ
   ）、Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
   ）ＮＨ（ＣＨＭ）、Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−
   Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨＭ）、Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａ
   ｓｎ−Ｍｅｔ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨＭ）、Ｃｂ
   ｚ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿２φＣｂｚ−Ｐ
   ｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＿２φＴｂａ−Ｐｈｅ−
   Ｎｖａ−Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｉｖａ、Ｈ−Ｐｈｅ
   −Ｎｖａ−Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｉｖａ、Ｉｖａ−
   Ｔｙｒ（Ｍｅ）−Ｎｖａ−Ｃｈａ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｉ
   ｖａ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ＿２、Ｃ
   ｂｚ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿
   ２Ｃ＿６Ｈ＿５およびＣｂｚ−Ｐｈｅ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ
   ）ＯＥｔからなる群から選ばれる特許請求の範囲第４３
   項に記載の化合物。 ４５、Ｒは−ＯＲ＾１又は−ＮＲ＾２Ｒ＾３であり、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立に水素、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）アルカノイル
   、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、シクロヘキシル、
   シクロヘキシルメチル、又は２−ピリジルメチルであり
   、Ｒ＿１は−Ｐ＿２−Ｐ＿３であり、 Ｐ＿２はＥ群から選ばれ、 Ｐ＿３はＫ群から選ばれ、 Ｒ＿２はＥ群のアミノ酸の側鎖である特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ４６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第１項に
   おいて定めたとおりである〕の化合物の溶液を、ａ）シ
   ングレット（原子状）の酸素、又はｂ）過剰のオゾンで
   、続いてジメチルスルフィドで処理し、生成物を単離す
   ることからなる、式 Ｒ＿１ＮＨＣＨ（Ｒ＿２）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ
   式中Ｒ、Ｒ＿１、及びＲ＿２を上に定義の通り〕の化合
   物の製造方法。 ４７、医薬としての請求項１記載の化合物の用途。 ４８、薬剤活性物質としての請求項１記載の化合物の用
   途。 ４９、ペプチターゼ及びイソメラーゼを阻害する製剤組
   成物の製造に於ける請求項１記載の化合物の用途。