CZ280651B6 - Farmakologicky účinné hydrazinové deriváty a způsob jejich výroby - Google Patents

Farmakologicky účinné hydrazinové deriváty a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ280651B6
CZ280651B6 CS922062A CS206292A CZ280651B6 CZ 280651 B6 CZ280651 B6 CZ 280651B6 CS 922062 A CS922062 A CS 922062A CS 206292 A CS206292 A CS 206292A CZ 280651 B6 CZ280651 B6 CZ 280651B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
lower alkanoyl
alkanoyl
lower alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
CS922062A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Dr. Fässler
Guido Dr. Bold
Marc Dr. Lang
Peter Dr. Schneider
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ206292A3 publication Critical patent/CZ206292A3/cs
Publication of CZ280651B6 publication Critical patent/CZ280651B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/14—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/18—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.a R.sub.9 .n.znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, acyl, popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl, nebo alkinyl, heterocyklyl, sulfoskupinu, substituovaný sulfonyl, sulfamoyl, který je popřípadě substituován na atom dusíku nebo substituovaný fosforyl, s podmínkou, že nejvýše jeden ze zbytků R.sub.1 .n.a R.sub.9 .n.znamená atom vodíku, a R.sub.2 .n.a R.sub.8 .n.znamenají navzájem nezávisle atom vodíku nebo jeden ze zbytků R.sub.1 .n.a R.sub.9 .sub..n.uvedených výše, nebo R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.nebo R.sub.8 .n.a R.sub.9 .n.mohou tvořit dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, určité heterocyklické kruhy, R.sub.3.n., R.sub.4 .n.a R.sub.7 .n.znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, popřípadě substituovaný alkyl nebo cykloalkyl, aryl, heterocyklyl nebo popřípadě substituovaný alkenyl nebo R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.znamenají dohromady popřípadě substituovaný alkylen, alkyliden nebo benzokondenzovaŕ

Description

Tento vynález se týká nové třídy hydrolyzovatelných analogů peptidů, štěpitelných aspartát proteázami, tedy hydrazinových derivátů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny analogické peptidúm obsahují, a jejich použití jako léčiv nebo pro výrobu farmaceutických prostředků k potlačování onemocnění způsobených viry, stejně jako nových meziproduktů pro výrobu těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Při imunitní nedostatečnosti AIDS (syndrom získané imunitní nedostatečnosti) jde o onemocnění se smrtelným koncem. Tato onemocnění se rozšiřují ve světovém měřítku ve vzrůstajícím rozsahu především uvnitř určitých rizikových skupin, avšak také mimo tyto rizikové skupiny. Toto onemocnění se týká již milionů lidí a jeho příčinné potlačení je jedním z nejdůležitějších cílů moderního lékařství. Až dosud mohly retroviry HIV-1 a HIV-2 (HIV představuje virus lidské imunitní nedostatečnosti) identifikovat příčinu onemocnění a být charakterizovány z molekulárně biologického hlediska. Pro léčení je nad dosavadní možnosti změnit symptomy AIDS, a tak jsou zajímavé určité preventivní možnosti, zvláště hledání preparátů, které omezují rozmnožování viru bez poškození nedotčených buněk a tkání pacienta.
Příslib úspěchu ukazují zvláště takové sloučeniny, které brzdí proces proteinových stavebních jednotek viru, biosyntetizovaného v lidských buňkách, infekčních virionů a tím dokončení přesné výstavby těchto stavebních jednotek.
HIV-1 a HIV-2 mají vždy ve svém genomu oblast, která se kóduje pro gag-proteázu. Tato gag-proteáza je odpovědná za přesné proteolytické štěpení předchůdce proteinů, které vznikají z úseků genomu kódujícího pro gag (group specific antigens - skupina specifických antigenů). Přitom se uvolňují strukturní proteiny virového jádra (core). gag-proteáza sama je součástí předchůdce proteinu, kódovaného pol-úsekem genomu HIV-1 a HIV-2, který také obsahuje úsek pro reverzní transkriptázu a integrázu a je domněnka, že se štěpí autoproteolyticky.
gag-proteáza štěpí hlavní jádro proteinu (major core protein) p24 HIV-1 a HIV-2, přednostně dusíkatý konec prolinového zbytku, například v dvojmocném radikálu Phe-Pro, Leu-Pro nebo Tyr-Pro. Jde přitom o proteázu s katalyticky aktivním aspartátovým zbytkem v aktivním centru, tak zvanou aspartát proteázu.
Kdyby se mohlo zamezit účinku gag-proteázy, vir by již neměl k dispozici proteiny, potřebné k výstavbě virového jádra. To by vedlo k omezení nebo úplnému zamezení rozmnožování viru. Vzniká tak potřeba inhibiční látky pro gag-proteázu, která se dá používat jako protivirový prostředek proti AIDS a dalším retrovirovým onemocněním.
-1CZ 280651 B6
Kromě toho PCT patentová přihláška WO 92/08698 a evropská patentová přihláška EP 0 402 646 uvádějí inhibitory HlV-proteázy, které jsou strukturně zřetelně odlišné od sloučenin podle tohoto vynálezu. FR patent č. 1 355 993, DE 12 54 461 a článek v Chem. Ber. 108, 813-819 /1975/ se týkají hydrazinových derivátů, které se strukturně liší od sloučenin podle tohoto vynálezu a které jsou bez farmaceutického použití. WO 93/18006 se zabývá hydrazinovými deriváty jako inhibitory HIV proteázy, avšak tento dokument má pozdější prioritu, než jaká byla uplatněna při podání patentové přihlášky, která vedla k udělení tohoto patentu.
synteticky vyrobena řada které obsahuj í středové proteolytický štěpitelné peptidové však navzdory intenzivnímu výzkumu ještě nepodařilo vhodný přípravek, potlačující aspartát proteázu pro lidí k potlačování AIDS při velkém rozsahu zachvácení Přitom jsou rozhodující především farmakodynamické pro, inhibujívíce než dva asymetrické atomy uhlíku v uvedevyvolává potřebu relativně látek, potlačujících skupiny, které však isostery. Až
Již byla gag-proteázu, nepředstavuj í dosud se připravit použití u nákazou. : blémy. Kromě toho mají nejčastěji až dosud známé látky cí gag-proteázu, né středové stavební jednotce, což nákladné stereospecifické syntézy nebo dělení isomerů.
Cílem tohoto vynálezu je tudíž zpřístupnit novou skupinu inhibičních látek pro virální aspartát proteázy s jednou středovou stavební jednotkou. Syntéza středové stavební jednotky má být kromě toho jednoduše možná stericky. Dále mají nové středové stavební jednotky na obou koncích aminoskupiny, takže při volbě vhodných substituentů se dostanou například struktury, analogické retro-inverzním peptidům.
Podstata vynálezu
U sloučenin podle tohoto vynálezu jde o sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R-jl a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alka
-2CZ 280651 B6 noylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D, L), kde a-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků R3 nebo Rg, s podmínkou, že nejvýše jeden ze substituentů R^ a Rg znamená atom vodíku,
R3 představuje nižší alkylovou skupinu, cyklohexyl-(nižší alkylovou) skupinu nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou a
R7 znamená nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, přičemž výraz nižší znamená, že takto definovaný zbytek obsahuje od 1 do maximálně 7 atomů uhlíku včetně zde uvedených mezních hodnot, nebo jejich soli, pokud jsou přítomny skupiny, tvořící sůl.
V popisu tohoto vynálezu znamená výraz nižší, použitý při vymezení skupin nebo zbytků, například nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkanoylové skupiny a podobně, že takto definované skupiny nebo zbytky, pokud není výslovně uvedeno jinak, obsahují až 7 atomů uhlíku včetně, s výhodou až 4 atomy uhlíku včetně.
Pokud není uvedeno nic jiného, jsou substituenty ve zbytcích Rx, R3, R7 a/nebo Rg přítomny nezávisle na sobě jednou nebo několikanásobně, zvláště jednou až třikrát.
Atomy uhlíku ve sloučeninách obecného vzorce I, substituované substituentem R3, popřípadě centrální hydroxyskupinou nebo substituentem R6 mohou, pokud jsou asymetrické, být v konfiguraci (R), (S) nebo (R,S), a mohou rovněž popřípadě obsahovat další asymetrické atomy uhlíku. Tak sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být ve formě isomerních směsí nebo čistých isomerů, zvláště jako diastereomerní směsi, enantiomerní páry nebo čisté enantiomery. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých atom uhlíku, substituovaný R3 nebo hydroxyskupinou, má konfiguraci (S) a dále jsou popřípadě k dispozici asymetrické atomy uhlíku navzájem nezávislé v konfiguraci (R), (S) nebo (R,S).
Obecné výrazy a označení, používané v popise tohoto vynálezu, mají s výhodou dále uvedené významy, přičemž se v různých rovinách definice mohou použít namísto obecné definice jednotlivé zbytky nebo libovolné kombinace svrchu nebo dále uvedených zbytků.
-3CZ 280651 B6
Substituenty a Rg znamenají nižší alkanoylovou skupinu, jako je formyl, acetyl, propionyl, butyryl nebo pivaloyl, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, jako je například benzoyl, fenylacetyl a 3-fenylpropionyl, fenyl-(nižší alkanoylová) skupina, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylovou skupinou, jako je 2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl, 3-fenyl-2-karbamoylpropionyl, 3-fenyl-2-terc.butylkarbamoylpropionyl, chinolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, například chinolylkarbonyl, jako 2-, 3- nebo 4-chinolylkarbonyl, morfolinyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, například morfolinylkarbonyl, jako morfolinokarbonyl, thiomorfolinyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, například thiomorfolinylkarbonyl, jako thiomorfolinokarbonyl, tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, jako 3-(tetrazol-1-yl)propionyl, a pyridyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, například pyridylacetyl, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylacetyl, zvláště zvolenou z morfolinokarbonylu, thiomorfolinokarbonylu, pyridylacetylu, chinolin-2-ylacetylu a 2-morfolino-2-isopropylacetylu, a obzvláště zcela výhodně z morfolinokarbonylu, thiomorfolinokarbonylu, chinolin-2-ylkarbonylu, 3-(tetrazol-l-yl)propionylkarbonylu nebo
2- nebo 3-pyridylacetylu,
N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, například N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylamino-(nižší alkanoylovou) skupinu, jako je N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylaminoacetyl, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až 3 atomy uhlíku, například α-halogenacetyl, jako je α-fluor-, a-chlor-, α-brom-, a-jod-, α,α,α-trifluor- nebo α,α,α-trichloracetyl, nebo halogenpropionyl, jako je β-chlor- nebo β-brompropionyl,
2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, jako je 2(R,S)~/N~(2-morfolinoethyl)karbamoyl/—3-methyl— butyryl, nebo 2-[N-/pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl]-(nižší alkanoylovou skupinu, jako je [2(R,S)-/N-(2-pyridylmethyl)karbamoyl/~ -3-methyl]butyryl, (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, například methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, isobutoxy- nebo terč.-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, jako je terč.-butoxykarbonyl nebo isobutoxykarbonyl, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, jako benzyloxykarbonyl, který je zvláště výhodný,
2-tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, jako je 2-tetrahydrofuranylmethoxykarbonyl,
N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, jako N-(2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl)-N-methylkarbamoyl,
-4CZ 280651 B6 přes karboxyskupinu připojený zbytek aminokyseliny, vybraný z glycinu (H-Gly-OH), alaninu (H-Ala-OH), valinu (H-Val-OH), leucinu (H-Leu-OH), isoleucinu (H-Ile-OH), asparaginu (H-Asn-OH), kyseliny glutamové (H-Glu-OH), zvláště výhodně zbytek alifatické aminokyseliny, zvolené z valinu, alaninu, leucinu a isoleucinu, nebo aminokyseliny, zvolené z glycinu, kyseliny glutamové a asparaginu, přičemž (s výjimkou glycinu) každá z uvedených aminokyselin je ve formě D, L nebo (D,L), s výhodou (s výjimkou Val, který také může být ve formě D nebo (D,L)) může být ve formě L, přičemž α-aminoskupina je nesubstituována nebo je substituována nižší alkanoylovou skupinou, jako acetylem, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinou nebo karbamoylem a je nerozvětvená nebo rozvětvená, morfolino-, thiomorfolino-, pyridyl-, chinolyl- nebo tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, pyridylkarbonyl, jako 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbonyl, morfolinokarbonyl, thiomorfolinokarbonyl, chinol-2-ylkarbonyl, pyridylacetyl, jako 2- nebo 3-pyridylacetyl, morfolinoacetyl, pyridylpropionyl, jako 3-(2- nebo 3-pyridylJpropionyl, 3-morfolinopropionyl nebo tetrazolylpropionyl, jako 3-(tetrazol-l-yl)propionyl, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až 3 atomy uhlíku, a která obsahuje amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, substituovanou N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny, například α-halogenacetyl, jako je α-fluor-, α-chlor-, α-brom-, α-jod-, a,a,a-trifluor- nebo a,a,a-trichloracetyl, nebo halogenpropionyl, jako je β-chlor- nebo β-brompropionyl, substituovanou 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinou, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-nižší alkanoylovou) skupinou, (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinou, jako je terč.-butoxykarbonyl, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinou, jako je 2(R,S)-/N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl/-3-methylbutyryl, nebo 2-[N-/pyridyl-(nižší alkyl)/-karbamoyl]-(nižší alkanoylovou) skupinou, jako je [2(R,S)-/N-(2-pyridylmethyljkarbamoyl/-3-methylJbutyryl, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinou, jako je methylsulfonyl nebo ethylsulfonyl, morfolinosulfonylovou skupinou nebo thiomorfolinosulfonylovou skupinou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, jako je methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl nebo terč.-butylsulfonyl a morfolinosulfonylovou skupinu nebo thiomorfolinosulfonylovou skupinu.
Při obzvláště výhodné formě provedení vynálezu není přítomna morfolinosulfonylová skupina, nebo thiomorfolinosulfonylová skupina, jako substituent.
R3 a R7 jsou nezávisle na sobě zvoleny z nižší alkylové skupiny, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terc.-butyl, cyklohexyl-(nižší alkylové) skupiny, jako je cyklohexylmethyl a fenyl-(nižší alkylové) skupiny, která není substituována
-5CZ 280651 B6 nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou a
2-fenylethylu, 3-fenylpropylu, 4-fluorbenzylu, 4-kyanbenzylu nebo 4-methoxybenzylu, zvláště výhodně z fenyl-(nižší alkylové) skupiny, jak zde naposledy byla definována.
Soli sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště adiční soli s kyselinami, soli s bázemi, nebo u přítomných vícemocných solitvorných skupin popřípadě také smíšené nebo vnitřní soli.
Solemi jsou především farmaceuticky použitelné, netoxické soli sloučenin obecného vzorce I.
Takové soli tvoří například sloučeniny obecného vzorce I s kyselou skupinou, jako například karboxyskupinou, a jde například o jejich soli s vhodnými bázemi, jako o netoxické soli, odvozené od kovu z Ia, Ib, Ha a lib skupiny periodické soustavy prvků, především o alkalické soli, například sůl lithnou, sodnou nebo draselnou, nebo soli alkalických zemin, například sůl hořečnatou nebo vápenatou, dále zinečnaté soli nebo amonné soli a také o takové soli, které vznikají s organickými aminy, jako popřípadě hydroxyskupinou substituovanými mono-, di- nebo trialkylaminy, zvláště mono-, di- nebo tri-(nižší alkyl)-aminy, nebo s kvarterními amoniovými sloučeninami, například s N-methyl-N-ethylaminem, diethylaminem, triethylaminem, mono-, bis- nebo tris-/2-(hydroxy-(nižší alkyl)/-aminy, jako je mono-, bis- nebo tris-(2-hydroxy-ethyl)amin, 2-hydroxy-terc.-butylamin nebo tris(hydroxymethyl)amin, N,N-di-(nižší alkyl)-N-/hydroxy-(nižší alkyl)/-aminy, jako je N,N-dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, N-methyl-D-glukamin, nebo kvarternimi amoniovými solemi, jako jsou tributylamoniové soli. Sloučeniny obecného vzorce I s bázickými skupinami, například aminoskupinou, mohou vytvářet soli například s anorganickými kyselinami, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, sulfonovými kyselinami, sulfokyselinami nebo kyselinami, obsahujícími fosfor, jako je kyselina octová, propionová, glykolová, jantarová, maleinová, hydroxymaleinová, methylmaleinová, fumarová, jablečná, vinná, glukonová, glukarová, glukonurová, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, salicylová, 4-aminosalicylová, 2-fenoxy-benzoová, 2-acetoxybenzoová, embonová, nikotinová nebo isonikotinová, dále s aminokyselinami, jako například dále dříve jmenovanými α-aminokyselinami, zvláště kyselinou glutamovou a aspargovou, stejně tak jako s kyselinou methansulfonovou, ethansulfonovou, 2-hydroxyethansulfonovou, ethan-1,2-disulfonovou, benzensulfonovou, 4-methylbenzensulfonovou, naftalen-2-sulfonovou, 2- nebo 3-fosfoglycerátem, glukózo-6-fosfátem, s kyselinou Ncyklohexylsulfamovou (za tvorby cyklamátu), nebo s jinými kyselými organickými sloučeninami, jako je kyselina askorbová. Sloučeniny obecného vzorce I s kyselými nebo bázickými skupinami mohou také tvořit vnitřní soli.
K izolaci nebo čištění mohou také najít použití farmakologicky nevhodné soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají potlačující účinek na virální aspartát proteázu, zvláště účinek, potlačující gag-proteá-6CZ 280651 B6 zu. Tyto sloučeniny potlačují především účinek gag-proteázy HIV-1 a HIV-2 při dále popsaných testech v koncentraci od 10“6 až do 10~9 mol/1 a jsou tudíž vhodné jako prostředek proti chorobám, způsobeným těmito nebo příbuznými retroviry, jako například proti AIDS.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačovat proteolytickou aktivitu například proteázy HIV-1, se může doložit například způsobem, který popsal J. Hansen a kol. v The EMBO Journal 7, 1785 - 1791 /1988/. Přitom se měří potlačení účinku gag-proteázy na substrátu, kterým je pokusný protein fúze v Escherichia coli z předchůdce gag-proteinu a MS-2. Substrát a jeho štěpné produkty se dělí gelovou elektroforézou na polyamidu a upraví do viditelné formy imuno-savým papírem (Immunoblotting) s monoklonálními antitělísky proti MS-2.
Při jednom ještě jednodušeji proveditelném testu, který umožňuje zcela kvantitativní vyjádření výsledku, se jako substrát pro gag-proteázu používá syntetický peptid, který odpovídá štěpnému místu předchůdce gag-proteinu. Tento substrát a jeho štěpné produkty se mohou měřit vysokotlakou kapalinovou chromatografii (HPLC).
Jako substrát pro rekombinantní HIV-1-proteázu (výroba podle údajů S. Billicha a kol. v J. Biol. Chem., 264(34), 17905 - 17908 /1990/) se například použije syntetický chromoforní peptid (například HKARVL(N02)FEANleS /Bachem, Švýcarsko/) nebo ikosapeptid (jako RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR /vyroben peptidovou syntézou podle známého způsobu/), který odpovídá štěpnému místu předchůdce gag-proteinu. Tento substrát a jeho štěpné produkty se mohou měřit vysokotlakou kapalinovou chromatografii (HPLC).
K tomu se látka s potlačujícím účinkem obecného vzorce I, určená pro testování, rozpustí v dimethylsulfoxidu a provede se enzymový test, zatímco se vhodné naředéná látka s potlačujícím účinkem ve 20 mmol pufru na bázi kyseliny β-morfolinoethansulfonové (MES-pufr) o hodnotě pH 6,0 uvede do styku se zkušební směsí, sestávající z 67,2 μιηοΐ svrchu uvedeného chromoforového peptidu ve 0,3 mol octanu sodného, 0,1 mol chloridu sodného, při hodnotě pH 7,4, nebo 122 μπιοί svrchu uvedeného ikosapeptidu ve 20 mmol MES-pufru o hodnotě pH 6,0. Velikost násady činí 100 μΐ. Reakce se zahájí přídavkem HIV-1-proteázy o objemu v prvním případě 2 μΐ a v druhém případě 10 μΐ a zastaví v prvním případě po 15 minutách inkubace za teploty 37 °C přídavkem 100 μΐ 0,3-molární kyseliny chloristé a v druhém případě po jedné hodině inkubace za teploty 37 °C přídavkem 10 μΐ 0,3-molární kyseliny chloristé. Reakční produkt se kvantifikuje po odstředění vzorku během 5 minut při přetížení 10 000 x g v 100 μΐ (násada s chromoforním peptidem) nebo ve 20 μΐ (násada s ikosapeptidem) získaného supernatantu a po vnesení na sloupec NukleosiluR ΰ18-5μ-ΗΡΕΰ (Macharey & Nagel, Duřen) a eluci na základě výšky píku štěpného produktu při vlnové délce 280 nm (násada s chromoforním peptidem), nebo 215 nm (násada s ikosapeptidem), gradient: 100 % El.l -> 50 % El. 1/50 % El.2 (El.l: 75 % acetonitrilu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové, El.2: 75 % acetonitrilu, 25 % vody, 0,08 % kyse
-7CZ 280651 B6 líny trifluoroctové) během 15 minut, při průtokové rychlosti 1 ml /min.
Přitom se stanoví pro sloučeniny obecného vzorce I s výhodou hodnoty IC50 (IC50 představuje takovou koncentraci, při které poklesne aktivita HIV-1-proteázy proti kontrolnímu stanovení bez přítomnosti látky, způsobující potlačení, o 50 %) od přibližně 10-6 do 109 mol, zvláště od zhruba 10-7 do přibližně 10-8 mol.
Při dalším testu se může ukázat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu chrání buňky, které se obvykle infikují HIV, před takovou infekcí nebo přinejmenším zpomalí takovou infekci. Přitom se lidské leukemické T buňky buněčné linie MT-2 (Science 229, 563 /1985/), které jsou mimořádně citlivé na cytopatogenní účinek HIV, inkubují se samotným HIV nebo s HIV v přítomnosti sloučenin podle tohoto vynálezu a po několika dnech se stanoví životnost takto ošetřených buněk.
K tomu se buňky MT-2 udržují v prostředí RPMI 1640 (Gibco, Švýcarsko, RPMI 1640 obsahuje směs aminokyselin bez L-Gln), které je doplněno 10% tepelně inaktivovaným fetálním telecím sérem, L-glutaminem, kyselinou 2-/4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazino/ethansulfonovou (Hepes) a standardními antibiotiky, za teploty 37 ’C ve vlhkém vzduchu s obsahem 5 % oxidu uhličitého. 50 μΐ každé testované sloučeniny v kulturním prostředí a 100 μΐ HIV-1 v kulturním prostředí (800 TCID50/ml) (TCID50 = dávka infikující buněčnou kulturu 50, přičemž číslo 50 označuje dávku, která infikuje 50 % buněk MT-2) se přidá k 4xl03 exponenciálně promývaným buňkám MT-2 v 50 μΐ kulturního prostředí na jamku na mikrotitrační desce s 96 otvory. Souběžná násada na další mikrotitrační desce s buňkami a testovanou sloučeninou obsahuje 100 μΐ kulturního prostředí bez viru. Po čtyřdenní inkubaci se v 10 μΐ buněčného supernatantu stanoví aktivita reverzní transkriptázy (RT). RT-aktivita se stanovuje v 50 mmol tris-(a,a,a-hydroxymethyl)methylaminu (ultračistém, Měrek, SRN) o hodnotě pH 7,8, 75 mmol chloridu draselného, 2 mmol dithiothreitolu, 5 mmol chloridu hořečnatého, 0,05 % Nonidet P-40 (Sigma, Švýcarsko, povrchově aktivní látka), 50 μg/ml polyadrenylové kyseliny (Pharmacia, Švýcarsko), 1,6 μg/ml dT/12-18) (Sigma, Švýcarsko). Směs se filtruje přes filtr 0,45 μ Acrodisc (Gellman Science lne., Ann Arbor) a uchovává za teploty -20 °C. K alikvotu tohoto roztoku se přidá 0,1 % objemového [a-32p]dTTP k dosažení konečné aktivity, odpovídající 1016 s-1.ml-1. 10 μΐ supernatantu kultury se přenese na novou mikrotitrační desku s 96 otvory a zde se přidá 30 μΐ již popsaného RT-koktejlu a poté se směs inkubuje na desce po dobu 90 minut až 3 hodin za teploty 37 °C. 5 μΐ této reakční směsi se přenese na filtrační papír Whatman DE81 (Whatman). Vysušený filtr se třikrát promývá vždy po dobu 5 minut 300 mmol chloridu sodného v 25 mmol tris-natriumcitrátu a jednou 95% ethanolem a znovu vysuší na vzduchu. Vyhodnocení se provede v zařízení Matrix Packard 96well Counter (Packard). Dostanou se hodnoty ED90 a definují jako nejnižší koncentrace testované sloučeniny, která způsobí pokles RT-aktivity o 90 % v porovnání s násadou buněk, neošetřených testovanou látkou. RT-aktivita je přitom měřítkem pro zvětšení HIV—1.
-8CZ 280651 B6
Sloučeniny podle tohoto vynálezu přitom vykazují hodnoty ED90 od přibližně 10-5 do 10-8 mol, s výhodou od 5xl0-7 do 5xl0-8 mol.
U dále uvedených skupin sloučenin obecného vzorce I se mohou podle smyslu, například k náhradě obecně definovaných zbytků zbytky zvláštního vymezení, použít definice zbytků ze svrchu uvedených obecných definic, nebo zavést nebo vyjmout definice z jiných skupin.
Výhodná je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, monovalentní zbytek alifatické aminokyseliny, připojený přes karboxyskupinu, zvolený z valinu, alaninu, leucinu a isoleucinu, nebo zbytek vázaný přes karboxyskupinu na atom dusíku aminoskupiny, která je acylována jedním ze zbytků, vybraných z fenyl-(nižší alkanoylové), morfolino-(nižší alkanoylové), thiomorfolino-(nižší alkanoylové), pyridyl-(nižší alkanoylové), (nižší alkoxy)-karbonylové nebo fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylové skupiny, přičemž všechny jmenované aminokyseliny jsou ve formě D, (D,L) nebo L, R3 představuje fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, R7 znamená nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu a Rg má jeden z významů, uvedených pro R3, a asymetrické atomy uhlíku, nesoucí zbytek R3 a hydroxyskupinu, mají S-konfiguraci, přičemž výraz nižší znamená, že takto definovaný zbytek obsahuje od 1 do maximálně 7 atomů uhlíku včetně zde uvedených mezních hodnot, nebo její sůl, pokud jsou přítomny skupiny, tvořící sůl.
Především výhodné jsou sloučeniny a jejich soli, které se uvádějí v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce I a soli takových sloučenin s nejméně jednou skupinou, vytvářející sůl, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například tím, že
a) hydrazinový derivát obecného vzorce III
HN ,Rg
I H (III), ve kterém
Rg znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skuinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolino
-9CZ 280651 B6 karbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl- (nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)- karbamoylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků Rf nebo Rg, a
R7 znamená nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, se aduje na epoxid obecného vzorce IV
H
(IV) ve kterém
Rf znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl- (nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D, L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků Rf nebo Rg, a
R3 znamená nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou,
-10CZ 280651 B6 přičemž volné funkční skupiny, s výjimkou skupin, podílejících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí, nebo
b) k výrobě hydrazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R3, R3 , R7 a Rg mají významy, uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I s podmínkou, že R·^ neznamená atom vodíku, aminosloučenina obecného vzorce V
(V), ve kterém
R3 znamená atom vodíku, nižší alkanoylovu skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl(nižši alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou skupinu), (nižší alkoxy)karbonylovou,fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků Rj nebo Rg, a
R3 a R7 znamenají nezávisle na sobě nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, se nechá kondenzovat s kyselinou obecného vzorce VI
Rg-OH (VI), ve kterém
Rg znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl -(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl
-11CZ 280651 B6
-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl- (nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků R^ nebo Rg, nebo reaktivním derivátem této kyseliny, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou skupin, podílejících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí, nebo
c) k výrobě hydrazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém , R3, R? a Rg mají významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I s podmínkou, že Rg neznamená atom vodíku, aminosloučenina obecného vzorce VII
(VII), ve kterém
Rg znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků R·^ nebo Rg, a
-12CZ 280651 B6
R3 a R? znamenají nezávisle na sobě nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, se nechá kondenzovat s kyselinou obecného vzorce VIII
ve kterém znamená nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy ) -karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde a-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků Rj^ nebo Rg, nebo reaktivním derivátem této kyseliny, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou skupin, podílejících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí, nebo
d) k výrobě hydrazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R^ a Rg znamenají dva stejné zbytky významu, uvedeného v nároku 1 s výjimkou atomu vodíku, a ostatní zbytky mají uvedené významy, diaminosloučenina obecného vzorce IX
H
(IX) ve kterém
R3 a R7 znamenají nezávisle na sobě nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, se nechá kondenzovat s kyselinou obecného vzorce VIII
-13CZ 280651 B6
R1~OH (VIII) nebo obecného vzorce VI
Rg-OH (VI), ve kterýchžto vzorcích
R^ a Rg znamenají atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)—N—(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků R-^ nebo Rg r nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou skupin, podílejících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí , nebo
e) k výrobě hydrazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R^, R3, R? a Rg mají významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I, se do sloučeniny obecného vzorce 1'
ve kterém
R7' znamená atom vodíku a
R·^ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino
-14CZ 280651 B6
-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen- (nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků Rj nebo Rg, s podmínkou, že nejvýše jeden ze zbytků R3 nebo Rg znamená atom vodíku, a
R3 znamená nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, zavede zbytek R7 substitucí sloučeninou obecného vzorce XII
R?-X (XII), ve kterém
X představuje odštěpitelnou skupinu a
R7 má uvedený význam, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou skupin, podílejících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí, nebo
f) v hydrazinovém derivátu obecného vzoce I, kde R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou) , tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolinonebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou)skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-
-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu,
-15CZ 280651 B6 leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytku R3 nebo Rg, s podmínkou, že nejvýše jeden ze zbytků R-^ nebo Rg znamená atom vodíku, a s další podmínkou, že v příslušné sloučenině obecného vzorce I je alespoň jedna funkční skupina chráněna chránící skupinou, se přítomné chránící skupiny odštěpí, a podle potřeby se hydrazinový derivát obecného vzorce I s alespoň jednou skupinou, tvořící sůl, získaný jedním z výše uvedených způsobů a) až f), převede na svou sůl, nebo se získaná sůl převede na volný hydrazinový derivát nebo na jinou sůl a/nebo se popřípadě získaná isomerní směs rozdělí a/nebo se hydrazinový derivát obecného vzorce I podle tohoto vynálezu převede na jiný hydrazinový derivát obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
Výše uvedené způsoby se dále popisují podrobněji.
Způsob a) (Adice aminu na epoxid)
Aminoskupina hydrazinového derivátu obecného vzorce III, účastnící se na reakci, má vždy podle významu R7 s výhodou alespoň jeden volný atom vodíku, může být však také sama derivatizována, aby se zvýšila reaktivita hydrazinového derivátu.
Epoxid obecného vzorce IV má zejména strukturu, která nechá s výhodou proběhnout kvantitativně adici hydrazinového derivátu.
Funkční skupiny ve výchozích materiálech, jejichž reakci se má zamezit, zvláště karboxyskupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny a sulfoskupiny, mohou být chráněny vhodnými chránícími skupinami, které se obvykle používají při syntéze peptidových sloučenin, ale také cefalosporinů a penicilinů, stejně jako derivátů kyseliny nukleové a cukrů. Tyto chránící skupiny mohou být již přítomny v látkách, získaných z předchozích stupňů, a mají chránit příslušné funkční skupiny proti nežádoucím vedlejším reakcím, jako je acylace, etherifikace, esterifikace, oxidace, solvolýza a podobně. V určitých případech mohou kromě toho chránící skupiny působit selektivní, například stereoselektivní průběh reakce. Charakteristické pro chránící skupiny je, že se odštěpují lehce, to znamená bez nežádoucích vedlejších reakcí, například solvolyticky, reduktivně, fotolyticky nebo také enzymaticky, například též za fyziologických podmínek. Zbytky, analogické chránícím skupinám, mohou také být přítomny v konečných látkách. Sloučeniny obecného vzoce I s chráněnými funkčními skupinami mohou mít vyšší metabolickou stálost nebo jiné zlepšené farkamodynamické vlastnosti, než odpovídající sloučeniny s volnými funkčními skupinami. Pod chránícími skupinami v užším smyslu se v předcházejícím a následujícím popisu rozumí příslušné zbytky, které nejsou dále přítomny v konečných sloučeninách.
chránícími skupinami, jej ich v J. F. W.
Chemistry, Plenům Press, Greene, Protective Groups in
Ochrana funkčních skupin takovými samotné chránící odštěpení, jsou popsány v McOmie, Protective Groups Londýn a New York /1973/, v skupiny, stejně jako reakce, vedoucí k základních pracích, jako in Organic Th. W.
-16CZ 280651 B6
Organic Synthesis, Wiley, New York /1981/, v The Peptides, sv. 3 (E. Gross a J. Meinhofer, vyd.), Academie Press, Londýn a New York /1981/, v Methoden der organischen Chemie1’, Houben-Weyl, 4. vyd., sv. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart /1974/, v H. - D. Jakubke a H. Jescheit, Aminosáuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deefield Beach a Basilej /1982/ a v Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte, Georg Thieme Verlag, Stuttgart /1974/.
Karboxyskupina je například chráněna jako esterová skupina, která za šetrných podmínek je selektivně odštěpítelná. Karboxyskupina, chráněná v esterifikované formě, je esterifikována především nižší alkylovou skupinou, která s výhodou je rozvětvena v poloze 1 nižší alkylové skupiny, nebo je substituována v poloze 1 nebo 2 nižší alkylové skupiny vhodnými substituenty.
Chráněnou karboxyskupinou, která je esterifikována nižší alkylovou skupinou, je například methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl.
Chráněná karboxyskupina, která je esterifikována nižší alkylovou skupinou, která je v poloze 1 nižší alkylové skupiny rozvětvena, je například terč.-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, například terč.-butoxykarbonyl.
Chráněná karboxyskupina, jež je esterifikována nižší alkylovou skupinou, která je v poloze 1 nebo 2 nižší alkylové skupiny substituována vhodným substituentem, je například arylmetoxykarbonyl s jedním nebo dvěma arylovými zbytky, přičemž aryl znamená fenyl, popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaný, například nižší alkylovou skupinou, například terč.-(nižší alkylovou) skupinou, jako je terc.-butyl, nižší alkoxyskupinou, například methoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu, například chlorem, a/nebo nitroskupinou, jako například benzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, substituovaný uvedenými substituenty, jako je například 4-nitrobenzyloxykarbonyl nebo 4-methoxybenzyloxykarbonyl, difenylmethoxykarbonyl, který je popřípadě substituován uvedenými substituenty, například di-(4-methoxyfenyl)methoxykarbonyl, dále nižší alkylovou skupinou substituovaná karboxyskupina, přičemž nižší alkylová skupina je v poloze 1 nebo 2 substituována vhodným substituentem, jako je l-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, například methoxymethoxykarbonyl, 1-methoxyethoxykarbonyl nebo 1-ethoxyethoxykarbonyl, l-(nižší alkyl)-thio-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, například 1-methylthiomethoxykarbonyl nebo 1-ethylthioethoxykarbonyl, aroylmethoxykarbonyl, kde aroylová skupina představuje benzoyl popřípadě substituovaný například atomem halogenu, jako bromem, například fenacyloxykarbonyl, 2-halogen-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-brommethoxykarbonyl nebo 2-jodethoxykarbonyl, stejně jako 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, kde substituenty nezávisle na sobě znamenají alifatický, aralifatický, cykloalifatický nebo aromatický uhlovodíkový zbytek, popřípadě substituovaný například nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, arylem, atomem halogenu a/nebo nitroskupinou, například jak uvedeno výše, substituovaná nižší alkylová, fenyl-(nižší alkylová) skupina, cykloalkyl nebo fenyl, například 2-tri-(nižší alkyl)-silyl-(nižší alkoxy)-karbonylová, jako 2-tri-(nižší alkyl)-silylethoxykarbonylová skupina,
-17CZ 280651 B6 například 2-trimethylsilylethoxykarbonyl nebo 2-(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonyl nebo 2-triarylsilylethoxykarbonyl, jako je trifenylsilylethoxykarbonyl.
Karboxyskupina může být také chráněna jako organická silyloxykarbonylová skupina. Organickou silyloxykarbonylovou skupinou je například tri-(nižší alkyl)-silyloxykarbonylová skupina, jako například trimethylsilyloxykarbonyl. Atom křemíku silyloxykarbonylové skupiny může být také substituován dvěma nižšími alkylovými skupinami, například methylovými skupinami, a aminoskupina nebo karboxyskupina může být substituována druhou molekulou obecného vzorce I. Sloučeniny s takovými chránícími skupinami se mohou vyrobit například reakcí s dimethylchlorsilanem jako silylačním činidlem.
Chráněná karboxyskupina je s výhodou terč.-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, například terč.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 9-fluorfenylmethoxykarbonyl nebo difenylmethoxykarbonyl.
Chráněná aminoskupina může být chráněna skupinou, chránící aminoskupinu, například ve formě acylamino-, arylmethylaminoskupiny, etherifikované merkaptoskupiny, 2-acyl-(nižší alk-l-enyl)-aminoskupiny nebo silylaminoskupiny, nebo jako azidoskupina.
V odpovídající acylaminoskupině je acylovou částí například acylový zbytek organické karboxylové kyseliny, například až s 18 atomy uhlíku, zvláště popřípadě substituovaný, například atomem halogenu nebo arylem, nebo substituované (nižší alkan)-karboxylové kyseliny, nebo například atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nitroskupinou substituovaná kyselina benzoová, nebo s výhodou poloester kyseliny uhličité. Takovými acylovými skupinami je například nižší alkanoylová skupina, jako formyl, acetyl, propionyl nebo pivaloyl, halogen-(nižší alkanoylová) skupina, například 2-halogenacetyl, jako 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluornebo 2,2,2-trichloracetyl, popřípadě atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nitroskupinou substituovaný benzoyl, jako je benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-methoxybenzoyl nebo 4-nitrobenzoyl, (nižší alkoxy)-karbonylová skupina, s výhodou rozvětvená v poloze 1 nižšího alkylového zbytku, nebo v poloze 1 nebo 2 popřípadě substituovaná (nižší alkoxy)-karbonylová skupina, například terč.-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, jako je terč.-butoxykarbonyl, arymethoxykarbonyl s jedním, dvěma nebo třemi arylovými zbytky, který představuje popřípadě nižší alkylovou skupinou, zvláště terč.-(nižší alkylovou) skupinou, jako terč.-butylem, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu, jako chlorem a/nebo nitroskupinou mono- nebo polysubstituovaný fenyl, například benzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmethoxykarbonyl, 9-fluorfenylmethoxykarbonyl, nebo di-(4-methoxyfenyl)methoxykarbonyl, aroylmethoxykarbonyl, ve kterém aroylová skupina s výhodou představuje popřípadě atomem halogenu, jako bromem substituovaný benzoyl, například fenacyloxykarbonyl, 2-halogen-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-bromethoxykarbonyl nebo 2-jodethoxykarbonyl, 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, například 2-tri-(nižší alkyl)-silyl-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, jako je 2-trimethysilylethoxykarbonyl nebo 2-18CZ 280651 B6
-(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonyl, nebo triarylsilyl-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, například 2-trifenylsilylethoxykarbonyl.
V arylmethylaminoskupině, která například představuje mono-, di- nebo obzvláště triarylmethylaminoskupinu, jsou arylovými zbytky zvláště popřípadě substituované zbytky fenylové. Takovými skupinami je například benzyl-, difenylmethyl- nebo zejména tritylaminoskupina.
V etherifikované merkaptoaminoskupině je merkaptoskupina především jako substituovaná arylthioskupina, nebo aryl-(nižší alkyl)-thioskupina, přičemž arylovou částí je popřípadě nižší alkylovou skupinou, jako methylem nebo terč.-butylem, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, atomem halogenu, jako chlorem a/nebo nitroskupinou substituovaný fenyl, jako je například 4-nitrofenylthioskupina.
V 2-acyl-(nižší alk-l-fenylovém) zbytku, použitelném jako chránící skupina aminoskupiny je acylem například odpovídající zbytek nižší alkankarboxylové kyseliny, kyseliny benzoové, která je popřípadě substituována například nižší alkylovou skupinou, jako methylem nebo terč.-butylem, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, atomem halogenu, jako chlorem, a/nebo nitroskupinou, nebo zvláště poloesteru kyseliny uhličité, jako je (nižší alkyl)-poloester kyseliny uhličité. Odpovídající skupiny jsou především 1-(nižší alkanoyl)-(nižší alk-l-en-2-ylové) skupiny, například l-(nižší alkanoyl)-prop-l-en-2-ylová skupina, jako l-acetylprop-l-en-2-yl, nebo (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižší alk-l-en-2-ylové) skupiny, například (nižší alkoxy)-karbonylprop-l-en-2-ylová skupina, jako je l-ethoxykarbonylprop-l-en-2-yl.
Silylaminoskupinou je například tri-(nižší alkyl)-silylaminoskupina, například trimethylsilylaminoskupina nebo terc.-butyldimethylsilylaminoskupina. Atom křemíku silylaminoskupiny muže být také substituován pouze dvěma nižšími alkylovými skupinami , například skupinami methylovými, a aminoskupina nebo karboxyskupina muže být substituována druhou molekulou obecného vzorce I. Sloučeniny s takovými chránícími skupinami se mohou vyrobit například reakcí s odpovídajícími chlorsilany, jako je dimethylchlorsilan, jako silylačnim činidlem.
Aminoskupina se může také chránit převedením na protonovanou formu a jako odpovídající anionty přicházejí v úvahu především anionty silných anorganických kyselin, jako je kyselina sírová, fosforečná, nebo kyseliny halogenovodíkové, například aniont chloru nebo bromu, nebo organických sulfonových kyselin, jako kyseliny p-toluensulfonové.
Výhodnými chránícími skupinami aminoskupiny je nižší alkoxy)-karbonylová, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylová, fluor-fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylová, 2-(nižší alkanoyl)-(nižší alk-l-en-2-ylová) nebo (nižší alkoxy)-karbonyl-(nižší alk-l-en-2-ylová) skupina.
Hydroxyskupina může být chráněna například acylovou skupinou, například atomem halogenu, jako je chlor, substituovanou nižší alkanoylovou skupinou, jako je 2,2-dichloracetyl, nebo zej
-19CZ 280651 B6 měna acylovým zbytkem poloesteru kyseliny uhličité, který je uveden pro chráněné aminoskupiny. Výhodná chránící skupina pro hydroxyskupinu je například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmethoxykarbonyl nebo trityl. Hydroxyskupina muže být chráněna dále tri-(nižší alkyl)-silylovou skupinou, například trimethylsilylem, triisopropylsilylem nebo terc.-butyldimethylsilylem, lehce odštěpitelnou skupinou tvořící ether, například alkylovou skupinou, jako je terč.-(nižší alkylová) skupina, například terc.-butyl, oxa- nebo thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým, obzvláště 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem, například 1-(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) nebo l-(nižší alkyl)-thio-(nižší alkylovou) skupinou, jako je methoxymethyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, metylthiomethyl, 1-methylthioetyl nebo 1-ethylthioethyl, nebo 2-oxá-nebo-2-thiacykloalkylem s 5 až 7 atomy v kruhu, jako je 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydropyranyl, nebo odpovídajícím thiaanalogem, stejně jako l-fenyl-(nižší alkylovou) skupinou, jako je benzyl, difenylmethyl nebo trityl, přičemž fenylový zbytek může být substituován například atomem halogenu, například chlorem, nižší alkoxyskupinou, například methoxyskupinou a/nebo nitroskupinou.
Dvě hydroxyskupiny, vyskytující se v jedné molekule, zvláště pokud spolu sousedí, nebo sousedící hydroxyskupina a aminoskupina, mohou být chráněny například bivalentními chránícími skupinami, jako s výhodou methylenovou skupinou, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkylovými zbytky nebo oxoskupinami, například jako popřípadě substituovaným alkylidenem, například nižším alkylidenem, jako je isopropyliden, cykloalkylidenem, jako je cyklohexyliden, karbonylovou skupinou nebo benzylidenem.
Jako chránící skupina, například skupina chránící karboxyskupinu, ve smyslu tohoto vynálezu se výslovně rozumí také polymerní nosič, připojující lehce odštěpitelnou funkční skupinu, určenou k ochraně, například karboxyskupinu, jako vhodnou například pro Merrifieldovou syntézu. Takový vhodný polymerní nosič je například polystyrénová pryskyřice, slabě zesíťovaná kopolymerací s divinylbenzenem, která nese můstkový člen k vratnému vázání.
Adice sloučenin obecného vzorce III na epoxidy obecného vzorce IV se provádí s výhodou za reakčních podmínek, obvyklých pro adici nukleofilního činidla na epoxidy.
Adice se provádí zvláště ve vodném roztoku a/nebo v přítomnosti polárních rozpouštědel, jako jsou alkoholy, například methanol, ethanol nebo ethylenglykol, ethery, jako je dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, nebo fenoly, jako je fenol, nebo také za bezvodých podmínek v nepolárním rozpouštědle, jako benzenu nebo toluenu, nebo v emulzi benzenu a vody, popřípadě v přítomnosti kyselého nebo bázického katalyzátoru, například roztoku hydroxidu, jako hydroxidu sodného nebo v přítomnosti katalyzátorů v pevné fázi dotujících hydrazin, jako je oxid hlinitý, v etherech, například v diethyletheru, obecně za teplot od přibližně 0 °C až do teploty varu odpovídající reakční směsi, s výhodou od 20 do 130 °C, popřípadě při varu pod zpětným chladičem (při zpětném toku), za zvýšeného tlaku, například v tlakové trubici, přičemž se může také překročit teplota varu, a/nebo pod inertním plynem, jako argonem nebo dusíkem. Přitom se vždy může předložit
-20CZ 280651 B6 jedna z obou sloučenin obecného vzorce III a IV v přebytku, například v molárním poměru od 1:1 do 1:100, s výhodou v molárním poměru 1:1 do 1:10, zvláště výhodně v poměru od 1:1 do 1:3.
Odstranění chránících skupin se provádí popřípadě podle způsobů, popsaných pod způsobem f) (odštěpení chránících skupin).
Způsob b) (příprava amidové vazby)
Ve výchozích sloučeninách obecného vzorce V a VI jsou funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají podílet na reakci, nebo které nereagují za reakčních podmínek, chráněny nezávisle na sobě chránícími skupinami, uvedenými pod způsobem a).
Sloučeniny obecného vzorce VI obsahují volnou karboxyskupinu nebo reaktivní deriváty těchto kyselin, například odštěpitelné aktivované estery nebo reaktivní anhydridy a dále reaktivní cyklické amidy. Reaktivní deriváty kyselin se mohou také tvořit in sítu.
Aktivované estery sloučenin obecného vzorce VI s koncovou karboxyskupinou jsou zvláště estery nenasycené na vázaném uhlíkovém atomu esterifikujícího zbytku, například vinylesterového typu, jako je vinylether (který je možné vyrobit například reakcí odpovídajícího esteru s vinylacetátem, metoda aktivovaného vinylesteru), karbamoylester (který je možné vyrobit například zpracováním odpovídající kyseliny s isoxazoliovým reakčním činidlem, 1,2-oxazoliová neboli Woodwardova metoda) nebo l-(nižší alkoxy)-vinylester (který je možné vyrobit například zpracováním odpovídající kyseliny s (nižší alkoxy)-acetylenem, ethoxyacetylenová metoda), nebo ester amidinového typu, jako je N,N'-disubstituovaný amidinoester (který se může získat zpracováním odpovídající kyseliny s vhodným N,N'-disubstituovaným karbodiimidem, například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem, karbodiimidová metoda), nebo N,N-disubstituovaný amidinoester (který je možné získat například zpracováním odpovídající kyseliny s Ν,Ν-disubstituovaným kyananamidem, kyanamidová metoda), vhodný arylester, zvláště fenylester, substituovaný substituenty, přitahujícími elektrony (který je možné získat například zpracováním odpovídající kyseliny s vhodně substituovaným fenolem, například 4-nitrofenolem, 4-methylsulfonylfenolem, 2,4,5-trichlorfenolem, 2,3,4,5,6-pentachlorfenolem nebo 4-fenyldiazofenolem, v přítomnosti kondenzačního činidla, jako N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, metoda aktivního arylesteru), kyanmethylester (který je možné získat například zpracováním odpovídající kyseliny s chloracetonitrilem v přítomnosti báze, kyanmethyletherová metoda), thioester, zvláště fenylthioester popřípadě substituovaný například nitroskupinou (který se dá získat například zpracováním odpovídající kyseliny s thiofenolem popřípadě substituovaným například nitroskupinou, mimo jiné pomocí anhydridové nebo karbodiimidové metody, metoda aktivovaného thiolesteru) nebo zvláště amino- nebo amidoester (který je možné získat zpracováním odpovídající kyseliny s N-hydroxyamino- nebo N-hydroxyamidosloučeninou, například N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxypiperidinem, N-hydroxyftalimidem, imidem kyseliny N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxylové, 1-hydroxybenztriazolem nebo 3-hydroxy-3,4-dihydro-l,2,3-benztriazin-4-onem, například anhydridovou nebo karbodiimidovou metodou, metoda aktivovaného N-hydroxyesteru). Přitom jsou použitelné také vnitřní estery, například τ-laktony.
-21CZ 280651 B6
Anhydridy kyselin mohou být symetrické nebo směsné anhydridy těchto kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako halogenidy kyselin, zvláště chloridy kyselin (které se mohou získat například zpracováním odpovídající kyseliny s thionylchloridem, chloridem fosforečným, fosgenem nebo oxalylchloridem, metoda chloridu kyseliny), azidy (které se mohou získat například z odpovídajícího esteru kyseliny přes odpovídající hydrazid a jeho zpracováním s kyselinou dusičnou, azidová metoda), anhydridy s poloestery kyseliny uhličité, například (nižší alkyl)-poloestery kyseliny uhličité (které se mohou získat například zpracováním odpovídající kyseliny s (nižší alkyl)-estery kyseliny chlormravenčí nebo s l-(nižší alkoxy)-karbonyl-2-(nižší alkoxy)-1,2-dihydrochinolinem, metoda směsného anhydridu kyseliny O-alkyluhličité), nebo anhydridy s dihalogenovanou, zvláště dichlorovanou kyselinou fosforečnou (kterou je možné získat například zpracováním odpovídající kyseliny s fosforoxychloridem, fosforoxychloridová metoda), anhydridy s jinými deriváty kyseliny fosforečné (například těmi, které se mohou dostat s fenyl-N-fenylfosforamidochloridátem nebo reakcí amidů kyseliny alkylfosforečné v přítomnosti anhydridu kyseliny sulfonové, a/nebo aditivy, způsobujícími pokles racemizace, jako je N-hydroxy-benztriazol, nebo v přítomnosti diethylesteru kyseliny kyanfosfonové), nebo s deriváty kyseliny orthofosforečné nebo anhydridy s organickými kyselinami, jako směsné anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (které se mohou získat například zpracováním odpovídající kyseliny s popřípadě substituovaným halogenidem (nižší alkan)-nebo fenyl-(nižší alkan)-karboxylové kyseliny, například chloridem kyseliny fenyloctové, pivalové nebo trifluoroctové, metoda směsného anhydridu karboxylové kyseliny), nebo s organickými sulfonovými kyselinami (které se mohou získat zpracováním soli, jako soli alkalického kovu, odpovídající kyseliny s vhodným halogenidem organické sulfonové kyseliny, jako chloridem (nižší alkan)nebo aryl-, například methan- nebo p-toluensulfonové kyseliny, metoda směsného anhydridu sulfonové kyseliny), stejně jako symetrické anhydridy (které se mohou získat například kondenzací odpovídající kyseliny v přítomnosti karbodiimidu nebo 1-diethylaminopropionu, metoda symetrických anhydridů).
Vhodné cyklické amidy jsou zvláště amidy s pětičlennými diazacykly aromatického charakteru, jako amidy s imidazoly, například imidazolem (který je možné získat například zpracováním odpovídající kyseliny s N,N'-karbonyldimiidazolem, imidazolová metoda) nebo pyrazolem, například 3,5-dimethylpyrazolem (který je možno získat například přes hydrazid kyseliny zpracováním s acetylacetonem, pyrazolidová metoda).
Jak již bylo zmíněno, mohou se deriváty kyseliny karboxylové, které se používají jako acylační činidlo, také tvořit in šitu. Tak například N,N*-disubstituované amidinoestery vznikají in šitu, když se k reakci přivede směs výchozí sloučeniny obecného vzorce V a kyseliny, použité jako acylační činidlo, v přítomnosti vhodného N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, například N,N'-cyklohexylkarbodiimidu. Dále se může tvořit amino- nebo amidoester kyseliny, použité jako acylační činidlo, v přítomnosti výchozí sloučeniny obecného vzorce V, určené k acylaci, jestliže se nechá reagovat směs odpovídající kyseliny a aminosloučeniny jako výchozích látek v přítomnosti N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxyaminu nebo N-22CZ 280651 B6
-hydroxyamidu, například N-hydroxysukcinimidu, popřípadě v přítomnosti vhodné báze, například 4-dimethylaminopyridinu. Dále se může dosáhnout aktivace in sítu reakcí s Ν,Ν,Ν',N’-tetraalkyluroniovou sloučeninou, jako je O-benztriazol-1-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát, 0-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-N,N,N',N’-tetramethyluroniumtetrafluorborát nebo 0-(3,4-dihydro-4-oxo-1,2,3-benztriazolin-3-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborát. Konečně se mohou anhydridy karboxylové kyseliny obecného vzorce VI nebo VII s kyselinou fosforečnou vyrobit in sítu tím, že se nechá reagovat amid kyseliny alkylfosforečné, jako hexamethylamid kyseliny fosforečné, v přítomnosti anhydridu kyseliny sulfonové, jako anhydridu kyseliny 4-toluensulfonové, se solí, jako tetrafluorborátem, například tetrafluorborátem sodným, nebo s jinou sloučeninou, odvozenou od hexamethylamidu kyseliny fosforečné, jako je benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorid, s výhodou v přítomnosti aditiv, způsobujících pokles racemizace, jako je N-hydroxybenztriazol.
Analogickým způsobem se může provést řada typů reakcí, uvedených výše pro karboxylové kyseliny obecného vzorce VI, také se sloučeninami obecného vzorce III s koncovou sulfonylovou skupinou, při kondenzaci se sloučeninou obecného vzoce V na sulfonamidy.
Tak se mohou například používat aktivované estery kyseliny sulfonové, například odpovídající, zvláště nitroskupinou substituované arylestery, jako fenylestery, přičemž aminová složka obecného vzorce V se může použít také jako amid alkalického kovu, například arylamid alkalického kovu, jako natriumanilinamid, nebo alkalická sůl dusíkatých heterocyklů, například kalium-pyrrolid.
Dále se mohou používat reaktivní anhydridy, jako odpovídající symetrické (vyrobitelné například reakcí stříbrné soli kyseliny alkylsulfonové s alkylsulfonylchloridem) nebo s výhodou asymetrické anhydridy kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako sulfonylhalogenidy, zvláště sulfonylchloridy (vyrobitelnými například reakcí odpovídající sulfonové kyseliny s chloridy anorganických kyselin, například thionylchloridem nebo chloridem fosforečným), s organickými karboxylovými kyselinami (které se mohou získat například zpracováním halogenidu sulfonové kyseliny se solí karboxylové kyseliny, jako soli alkalického kovu, obdobným způsobem jako je již zmíněná metoda směsných anhydridů sulfonových kyselin), nebo azidy (které je možné získat z odpovídajícího chloridu sulfonové kyseliny a natriumazidu, nebo přes odpovídající hydrazid a jeho zpracováním s kyselinou dusičnou, analogicky ke svrchu uvedené azidové metodě).
Aminoskupina sloučeniny obecného vzorce V, která se účastní reakce, obsahuje s výhodou alespoň jeden atom vodíku, schopný reakce, zvláště pokud je přitom k dispozici reagující karboxyskupina, sulfonylová nebo fosforylová skupina v reaktivní formě. Tyto aminoskupiny se mohou také samy derivatizovat, například reakci s fosfitem, jako je diethylchlorfosfit, 1,2-fenylenchlorfosfit, ethyldichlofosfit, ethylenchlorfosfit nebo tetraethylpyrofosfit. Derivát takové sloučeniny s aminoskupinou je například také halogenid karbamové kyseliny nebo isokyanát, přičemž aminoskupina, účastnící se na reakci, je obměněna jako isokyanátová skupina popřípadě substituovaným halogenkarbonylem, například
-23CZ 280651 B6 chlorkarbonylem, přičemž v tomto případě jsou dostupné pouze sloučeniny obecného vzorce I, které na atomu dusíku amidoskupiny, tvořící se reakcí, nesou atom vodíku.
Kondenzace k dosaženi amidové vazby se může provádět o sobě známým způsobem, například jako jsou popsány v základních pracích, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vyd., sv. 15/11, /1974/, sv. IX /1955/ a sv. E 11 /1985/, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, The Peptides (E. Gross a J. Meienhofer, vyd.), sv. 1 a 2, Academie Press, Londýn a New York /1979 a 1980/, nebo M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin /1984/.
za použití anhydridů nebo halogenidů karboxylových chloridů těchto kyselin, nebo aktivovaných esterů kyselin, jako jsou p-nitrofenylestery. Obvyklými činidly jsou například karbodiimidy, například dipropyl-, N-ethyl-N1 -(3-dimethylaminopropyl)karbodizvláště dicyklohexylkarbodiimid, dále vhodné karbonyKondenzace volné karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem se může s výhodou provádět v přítomnosti obvyklých kondenzačních činidel nebo kyselin, jako karboxylových kondenzačními diethyl-, imid, nebo lově sloučeniny, například karbonylimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3'-sulfonát a 2-terc.-butyl-5-methylisoxazoliumperchlorát, nebo vhodná acylaminosloučenina, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin, Ν,Ν,Ν',N'-tetraalkyluroniové sloučeniny, jako je 0-benztriazol-1-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát, dále aktivované deriváty kyseliny fosforečné, například difenylfosforylazid, diethylfosforylkyanid, fenyl-N-fenylfosforoamidochloridát, chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové nebo 1-benztriazolyloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát.
Podle potřeby se přidává organická báze, s výhodou terciární amin, například tri-(nižší alkyl)-amin s objemným zbytkem, například ethyldiisopropylamin nebo triethylamin a/nebo heterocyklické báze, například 4-dimethylaminopyridin, nebo s výhodou 4-methylmorfolin nebo pyridin.
Kondenzace aktivovaného esteru, reaktivního anhydridů nebo reaktivního cyklického amidu s odpovídajícími aminy se obvykle provádí v přítomnosti organické báze, například jednoduchých tri-(nižší alkyl)-aminů, například triethylaminu nebo tributylaminu, nebo shora uvedených organických bází. Podle potřeby se dodatkově ještě používá kondenzační činidlo, které je popsáno pro volné karboxylové kyseliny.
Kondenzace anhydridů kyselin s aminy se může provádět například v přítomnosti anorganických uhličitanů, například uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů amonných nebo alkalických kovů, jako uhličitanu nebo hydrogenuhličitanů sodného nebo draselného (podle potřeby společně se síranem).
Chloridy karboxylové kyseliny, například deriváty kyseliny chloruhličité, odvozené od kyseliny obecného vzorce VI, nebo chloridy kyseliny sulfonové, se kondenzují s odpovídajícími aminy s výhodou v přítomnosti organického aminu, například výše uvedených tri-(nižší alkyl)-aminů, nebo heterocyklických bází, popřípadě v přítomnosti hydrogensíranů.
-24CZ 280651 B6
Kondenzace se s výhodou provádí v inertním, aprotickém, s výhodou bezvodém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, například formamidu nebo dimethylformamidu, halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, chloridu uhličitém nebo chlorbenzenu, ketonu, například acetonu, cyklickém etheru, například tetrahydrofuranu, esteru, například ethylacetátu, nebo nitrilu, například acetonitrilu, nebo jejich směsi, popřípadě při snížené nebo zvýšené teplotě, například v teplotním rozmezí od přibližně -40 do zhruba +100 ’C, s výhodou od přibližně -10 do zhruba +50 °C, v případě použití arylsulfonylesterů také při teplotě v rozmezí od přibližně +100 do +200 °C a popřípadě pod atmosférou inertního plynu, jako dusíku nebo argonu.
Také je možné vodné, například alkoholické rozpouštědlo, jako je například ethanol, nebo aromatické rozpouštědlo, jako je benzen nebo toluen. V přítomnosti hydroxidů alkalických kovů jako báze se může také popřípadě přidávat aceton.
Kondenzace se může také provádět technickým způsobem, známým jako syntéza v pevné fázi, kterou uvedl R. Merrifield a je popsána například v Angew. Chem., 97, 801 - 812 /1985/, Naturwissenschaften, 71, 252 - 258 /1984/ nebo R. A. Houghten, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 82, 5131 - 5135 /1985/.
Vždy podle použitých výchozích sloučenin mohou být zbytky R1 3 Rg v získaných sloučeninách obecného vzorce I identické nebo navzájem odlišné.
Uvolnění chráněných skupin se popřípadě provádí podle způsobu, popsaného pod variantou f) (odštěpení chránících skupin).
Způsob c) (příprava amidové vazby)
Ve výchozích sloučeninách obecného vzorce VII a VIII jsou funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají účastnit reakce nebo za reakčních podmínek nereagují, chráněny navzájem nezávisle chránícími skupinami, uvedenými pod způsobem a).
Způsob je zcela analogický jako způsob uvedený pod b), pokud se na místo sloučeniny obecného vzorce V použije sloučenina obecného vzorce VII a místo sloučeniny obecného vzorce VI se použije sloučenina obecného vzorce VIII, a při acylaci se tvoří R·^ na sloučeninách obecného vzorce VII místo Rg ve sloučeninách obecného vzorce V.
Vždy podle použitých výchozích sloučenin mohou být zbytky R-^ a Rg v získaných sloučeninách obecného vzorce I identické nebo navzájem odlišné.
Uvolnění chráněných skupin se popřípadě provádí podle způsobu, popsaného pod variantou f) (odštěpení chránících skupin).
-25CZ 280651 B6
Způsob d) (příprava amidové vazby)
Ve výchozích sloučeninách obecného vzorce IX a kyselinách, nebo jejich reaktivních derivátech, vhodných k zavedení identických zbytků R3 a Rg jsou funkční skupiny, které se nemají účastnit reakce nebo nereagují za reakčních podmínek, chráněny navzájem nezávisle chránícími skupinami, uvedenými pod způsobem a).
Kyseliny, vhodné k zavedení identických zbytků R-j^ a Rg, mají s výhodou obecný vzorec VI nebo obecný vzorec VIII.
Výhodné výchozí sloučeniny obecného vzorce IX, jako popřípadě chráněné chránící skupinou, jsou sloučeniny obecného vzorce II, které jsou popsány v části, pojednávající o výchozích sloučeninách.
Způsob je zcela analogický způsobu, zmíněnému pod b), přičemž se na místo sloučenin obecného vzorce V používá sloučenin obecného vzorce IX, a na místo sloučenin obecného vzorce VI se používají sloučeniny obecného vzorce VI nebo VIII.
Uvolnění chráněných skupin se popřípadě provádí způsoby, popsanými dále pro způsob f) (odštěpení chránící skupiny).
Způsob e) (alkyláce sekundárního atomu dusíku)
Ve výchozích sloučeninách obecného vzorce 1' a sloučenině obecného vzorce XII nebo jejich reaktivních derivátech, vhodných pro zavedení zbytku R7, jsou funkční skupiny, které se nemají účastnit reakce nebo které nejsou reaktivní za reakčních podmínek, nezávisle na sobě chráněny jednou z chránících skupin, uvedených pod způsobem a).
Odštěpítelná skupina X je zvláště nukleofugní odštěpítelná skupina, vybraná z hydroxyskupin, esterifikovaných silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako minerální kyselinou, například kyselinou halogenovodíkovou, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková, nebo z hydroxyskupin, esterifikovaných silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako (nižší alkan)-sulfonovou kyselinou nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, které jsou popřípadě substituovány například atomem halogenu, jako fluorem, popřípadě nižší alkylovou skupinou, jako methylem, atomem halogenu, jako bromem a/nebo nitroskupinou substituovanou benzensulfonovou kyselinou, jako například je kyselina methansulfonová, p-bromtoluensulfonová nebo p-toluensulfonová, nebo hydroxyskupiny, esterifikované kyselinou dusíkovodíkovou.
Substituce se může provádět za podmínek nukleofilní substituce prvního nebo druhého řádu.
Sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém X představuje odštěpitelnou skupinu s elektronovým obalem s vyšší polarizovatelností, například atom jodu, se mohou používat například v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například aceton, acetonitril, nitromethan, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid.
-26CZ 280651 B6
Reakce se může také provádět ve vodě, popřípadě organickém rozpouštědle, použitém jako spolurozpouštědlo, například jako je ethanol, tetrahydrofuran nebo aceton. Substituční reakce se provádí popřípadě při snížené nebo zvýšené teplotě, například v teplotním rozmezí od přibližně -40 do zhruba 100 ’C, s výhodou od přibližně -10 do zhruba 50 °C a popřípadě pod atmosférou inertního plynu, například dusíku nebo argonu.
Uvolnění chránících skupin se provádí popřípadě podle způsobů, popsaných pod způsobem f) (odštěpení chránících skupin).
Způsob f) (odštěpení chránících skupin)
Odštěpení chránících skupin, které nejsou součástí požadované konečné sloučeniny obecného vzorce I, například chránící skupiny pro karboxyskupiny, aminoskupiny a/nebo hydroxyskupiny, se provádí o sobě známým způsobem, například solvolýzou, zvláště hydrolýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí, zejména hydrogenolýzou, nebo chemickou redukcí, stejně jako fotolýzou, popřípadě ve stupních nebo současně, přičemž se také může použít enzymatických způsobů. Odštěpení chránících skupin je například popsáno dále v části, zabývající se základními pracemi, týkajícími se odštěpování chránících skupin.
Tak například chráněná karboxyskupina, například terč.-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, v poloze 2 trisubstituovanou silylovou skupinou nebo v poloze 1 nižší alkoxyskupinou, nebo (nižší alkyl)-thioskupinou substituovaná (nižší alkoxy)-karbonylová skupina nebo popřípadě substituovaný difenylmethoxykarbonyl se může převést na volnou karboxyskupinu zpracováním s vhodnou kyselinou, jako kyselinou mravenčí, chlorovodíkovou nebo trifluoroctovou, popřípadě za přídavku nukleofilní sloučeniny, jako je fenol nebo anisol. Karboxyskupina se může uvolnit z (nižší alkoxy)-karbonylové skupiny také působením báze, jako hydroxidu, například hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina se může uvolnit například pomocí hydrogenolýzy, to znamená zpracováním s vodíkem, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru na bázi kovu, jako palladiového katalyzátoru. Dále se může vhodně substituovaný benzyloxykarbonyl, jako 4-nitrobenzyloxykarbonyl, také získat redukcí, například zpracováním s dithionitem alkalického kovu, jako natriumdithionitem, s redukujícím kovem, například zinkem, nebo redukující kovovou solí, jako solí chromnatou, například chloridem chromnatým, obvykle v přítomnosti prostředku odevzdávajícího vodík, který společně s kovem může vést k produkci nascentního vodíku, jako kyseliny, především vhodné karboxylové kyseliny, jako (nižší alkan)-karboxylové kyseliny, popřípadě substituované například hydroxyskupinou, jako je například kyselina octová, mravenčí, glykolová, difenylglykolová, mléčná, mandlová, 4-chlormandlová nebo vinná, nebo alkoholu nebo thiolu, přičemž se s výhodou přidává voda. Zpracování s redukujícím kovem nebo kovovou solí, jako jsou popsány výše, se může také 2-halogen-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina (popřípadě po převedení 2-brom-(nižší alkoxy)-karbonylové skupiny na odpovídající 2-jod-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu), nebo aroylmethoxykarbonylová skupina převést na volnou karboxyskupinu. Aroylmethoxykarbonylová skupina se může štěpit popřípadě zpracováním s nukleofilním činidlem, s výho-27CZ 280651 B6 dou tvořícím soli, jako thiofenolátem sodným nebo jodidem sodným. 2-(Trisubstituovaný silyl)-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, jako 2-tri-(nižší alkyl)-silyl-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, se může zpracováním se solí, poskytující fluoridový anion z kyseliny fluorovodíkové, jako fluoridem alkalického kovu, například fluoridem sodným nebo draselným, popřípadě v přítomnosti makrocyklického polyetheru (crown-etheru), nebo s fluoridem kvartérní organické báze, jako tetra-(nižší alkyl)-amoniumfluoridem nebo tri-(nižší alkyl)-aryl-(nižší alkyl)-amoniumfluoridem, například tetraethylamoniumfluoridem nebo tetrabutylamoniumfluoridem, v přítomnosti aprotického polárního rozpouštědla, jako dimethylsulfoxidu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu, převést na volnou karboxyskupinu. Karboxyskupina, chráněná jako organickým silyloxykarbonylem tri-(nižší alkyl)-silyloxykarbonylovou skupinou, například trimethylsilyloxykarbonylem, se může uvolnit běžným způsobem solvolyticky, například zpracováním s vodou, alkoholem nebo kyselinou s výjimkou fluoridu, jak je popsáno svrchu. Esterifikovaná karboxyskupina se může uvolnit také enzymaticky, například esterázami nebo vhodnými peptidázami, například esterifikovaným argininem nebo lysinem, jako lysinmethylesterem, pomocí trypsinu.
Chráněná aminoskupina se uvolňuje o sobě známým způsobem a vždy podle druhu chránících skupin různými způsoby, s výhodou pomocí solvolýzy nebo redukcí. (Nižší alkoxy)-karbonylaminoskupina, jako terč.-butoxykarbonylaminoskupina, se může štěpit v přítomnosti kyselin, například minerálních kyselin, příkladně kyselin halogenovodíkových, jako je kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, nebo kyseliny sírové nebo fosforečné, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, nebo silných organických kyselin, jako kyseliny trihalogenoctové, například kyseliny trifluoroctové, nebo kyseliny mravenčí, v polárních rozpouštědlech, jako ve vodě, nebo etherech s výhodou cyklických etherech, jako je dioxan. 2-Halogen-(nižší alkoxy)-karbonylaminoskupina, popřípadě po převedení 2-brom-(nižší alkoxy)-karbonylaminoskupiny na 2-jod-(nižší alkoxy)-karbonylaminoskupinu, nebo přímo rozpuštěna v kapalné organické karboxylové kyselině, jako je kyselina mravenčí, aroylmethoxykarbonylaminoskupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina, se mohou také odštěpit například zpracováním s vhodným redukčním činidlem, jako zinkem v přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, jakou je vodná kyselina octová. Aroylmethoxykarbonylaminoskupina se může také odštěpit zpracováním s nukleofilním činidlem, které s výhodou tvoří soli, jako je thiofenolát sodný, 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina se může též štěpit zpracováním s dithionitem alkalického kovu, například dithionitem sodným. Popřípadě substituovaná difenylmethoxykarbonylaminoskupina, terc.-(nižší alkoxy)-karbonylaminoskupina nebo 2-(trisubstituovaný silyl)-nižší alkoxy)-karbonylaminoskupina, jako je 2-tri-(nižší alkyl)-silyl)-(nižší alkoxy)-karbonylaminoskupina se může odstranit zpracováním s vhodnou kyselinou, například kyselinou mravenčí nebo trifluoroctovou, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina se může odstranit například hydrogenolýzou, to znamená zpracováním s vodíkem v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru, jako je katalyzátor na bázi platiny nebo palladia. Popřípadě substituována triarylmethylaminoskupina nebo formylaminoskupina se může odstranit například zpracováním s kyselinou, jako minerální kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, nebo organickou kyselinou, například kyselinou mravenčí, octovou nebo trifluoroctovou, popřípadě v přítomnosti vody. Aminoskupina,
-28CZ 280651 B6 chráněná jako silylaminoskupina, se může uvolnit například hydrolýzou nebo alkoholýzou. Aminoskupina, chráněná 2-hal.ogenacetylem, například 2-chloracetylem, se může uvolnit zpracováním s thiomočovinou v přítomnosti báze, nebo s thiolátovou solí jako thiolátem thiomočoviny s alkalickým kovem a následující solvolýzou, jako alkoholýzou nebo hydrolýzou vzniklého produktu substituce. Z trifluoracetaminoskupiny se může uvolnit aminoskupina, například hydrogenolýzou působením báze, jako hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný, v polárních rozpouštědlech, například alkoholech, jako je methanol, za teploty od 0 do 100 °C, zvláště od 40 do 80 °C. Aminoskupina, chráněná 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinou, jako je 2-tri-(nižší alkyl)-silyl-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina, se může převést na volnou aminoskupinu zpracováním se solí, poskytující fluoridové anionty z kyseliny fluorovodíkové, jako je uvedeno svrchu v souvislosti s uvolňováním odpovídajícím způsobem chráněné karboxylové skupiny. Rovněž tak se muže také přímo odštěpit heteroatomem, jako dusíkem chráněná silylová skupina, jako je trimethylsilyl, za použití fluoridového iontu.
Aminoskupina, chráněná ve formě azidoskupiny, se může převést na volnou aminoskupinu například redukcí, jako například katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je oxid platičitý, palladium nebo Raneyův nikl, redukcí pomocí merkaptosloučenin, jako dithiothreitolem nebo merkaptoethanolem, nebo také zpracováním se zinkem v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny octové. Katalytická hydrogenace se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, nebo také ve vodě nebo směsi vody a organického rozpouštědla, jako alkoholu nebo dioxanu, za teploty od přibližně 20 do 25 °C, nebo také za chlazení nebo při zahřívání.
Hydroxyskupina, chráněna vhodnou acylovou skupinou, tri-(nižší alkyl)-silylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou
1- fenyl-(nižší alkylovou) skupinou, se uvolní analogicky, jako odpovídající chráněná aminoskupina. Hydroxyskupina, chráněná 2,2-dichloracetylem, se uvolní například bázickou hydrolýzou, hydroxy- nebo merkaptoskupina, chráněná terč.-(nižší alkylovou) skupinou nebo 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem, se uvolní acidolýzou, například zpracováním s minerální kyselinou nebo silnou karboxylovou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou. Dvě hydroxyskupiny nebo sousedící aminoskupina a hydroxyskupina, které jsou chráněny dohromady bivalentní chránící skupinou, s výhodou například nižší alkylovou skupinou, jednou nebo dvakrát substituovanou methylenovou skupinou, jako nižší alkylidenovou skupinou, například isopropylidenem, cykloalkylidenovou skupinou, například cyklohexylidenem, nebo benzylidenem, se mohou uvolnit kyselou solvolýzou, zvláště v přítomnosti minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny. Tri-(nižší alkyl)-silylová skupina se rovněž odštěpuje acidolýzou, například působením minerální kyseliny, s výhodou kyseliny fluorovodíkové, nebo silné karboxylové kyseliny.
2- Halogen-(nižší alkoxy)-karbonylová skupina se odstraňuje redukčním činidlem uvedeným výše, například redukujícím kovem, jako
-29CZ 280651 B6 zinkem, redukujícími kovovými solemi, jako solí chromnatou nebo sloučeninami síry, například dithionitem sodným nebo s výhodou sulfidem sodným a sirouhlíkem.
Pokud existuje více chráněných funkčních skupin, když je to žádoucí, mohou se chránící skupiny vybrat tak, že se současně odštěpí více než jedna taková skupina, například acidolyticky, jako zpracováním s kyselinou fluorovodíkovou, nebo působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katylyzátoru, jako palladia na uhlí. Naopak se mohou skupiny také zvolit tak, že se všechny neodštěpí současné, ale mohou se odštěpit v požadovaném pořadí, přičemž se získají odpovídající meziprodukty.
Dodatkové znaky způsobu
U dodatkových znaků způsobu, které se provádějí podle potřeby, se mohou chránit funkční skupiny výchozích sloučenin, které se nemají zúčastnit reakce, nebo mohou být v chráněné formě, například jednou nebo několika chránícími skupinami, jmenovanými pod způsobem a). Chránící skupiny mohou zůstat zachovány v konečných sloučeninách, nebo se zcela nebo zčásti odštěpí způsoby, uvedenými pod způsobem f).
alespoň které obsahuj í vyrobit způsobem, který soli sloučenin obecného mohou tvořit například > solemi vhodných orgaSoli sloučenin obecného vzorce I, jednu skupinu vytvářející sůl, se mohou je znám jako takový. Tak například se vzorce I, obsahujících kyselé skupiny, zpracováním s kovovými sloučeninami, jako nických karboxylových kyselin s alkalickými kovy, například sodnou solí kyseliny 2-ethylhexanové, s organickými sloučeninami alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako odpovídajícími hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, s odpovídajícími sloučeninami vápníku nebo s amoniakem, nebo s vhodným organickým aminem, přičemž se s výhodou používá stechiometrických množství sloučeniny nebo malého přebytku činidla, vytvářejícího sůl. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se získají obvyklým způsobem, například zpracováním s kyselinou nebo vhodným činidlem na bázi aniontoměniče. Vnitřní soli sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé nebo bázické skupiny tvořící sůl, například volnou karboxyskupinu a volnou aminoskupinu, se mohou tvořit například neutralizací solí, jako adičních solí s kyselinami, na isoelektrický bod, například zpracováním se slabými bázemi nebo s iontoměniči.
Soli se mohou převést obvyklým způsobem na volné sloučeniny, soli kovové a amonné, například zpracováním s vhodnými kyselinami, a adiční soli s kyselinami například zpracováním s vhodnými bázickými činidly.
-30CZ 280651 B6
Stereoisomerní směsi, jako směsi diastereomerů a/nebo enantiomerů, jako například racemické směsi, se mohou dělit o sobě známým způsobem vhodnými dělicími postupy na odpovídající isomery. Tak diastomerní směsi se mohou dělit na jednotlivé diastereomery frakční krystalizací, chromatografií, působením rozpouštědel, umožňujících dělení a podobně. Racemáty se mohou navzájem dělit převáděním optických antipodů v diastereomery, například reakcí s opticky aktivními sloučeninami, jako například s opticky aktivními kyselinami nebo bázemi, chromatografií na sloupci materiálu, tvořeném opticky aktivními sloučeninami, nebo enzymatickými způsoby, například selektivní reakcí pouze s jedním z obou enantiomerů. Toto dělení se může provádět jak ve stupni přípravy jedné z výchozích sloučenin, tak také u samotných sloučenin obecného vzorce I.
Na jednotlivých centrech chirality ve sloučenině obecného vzorce I se může dosáhnout opačné konfigurace. Například se může otočit konfigurace asymetrických atomů uhlíku, které obsahují nukleofilní substituenty, jako aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, nukleofilní substitucí druhého řádu, popřípadě do převedení vázaného nukleofilního substituentu na vhodnou nukleofugní skupinu a reakcí s reakčním činidlem, zavádějící původní substituent, nebo se může otočit konfigurace na atomech uhlíku s hydroxyskupinami, jako hydroxyskupinou, nesoucí atomy uhlíku obecného vzorce I, oxidací a redukcí sloučenin obecného vzorce I.
Při použití natriumborhydridu jsou vhodná polární protická rozpouštědla, například methanol, ethanol nebo isopropanol, přičemž při použití jiných redukčních činidel se hodí polární aprotická rozpouštědla, například tetrahydrofuran.
Ve sloučenině obecného vzorce I, kde Rlř R2, Rg a Rg neobsahují žádný arylový zbytek nebo takový zbytek není příliš reaktivní, může se arylový zbytek, přítomný v R-?, R3 a/nebo R4, zvláště fenylový zbytek, hydrogenovat, například katalytickou hydrogenací, zejména v přítomnosti oxidů těžkých kovů, jako směsného oxidu rhodia a platiny, například pomocí Nishimura-ova katalyzátoru, s výhodou v polárním rozpouštědle, jako alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, za teplot od 0 do 80 °C, obzvláště od 10 do 40 ’C a za tlaku vodíku od 100 kPa do 1 MPa, s výhodou za tlaku, který se blíží tlaku normálnímu.
Ve sloučenině obecného vzorce I se může přítomná volná aminoskupina acylovat, například k zavedení jednoho ze zbytků popsaných pro R^ nebo Rg. Acylace se provádí způsobem, uvedeným výše pod způsoby b), c) nebo d) pro kondenzaci, nebo způsoby, zmíněnými pro chránící skupiny, nebo podle některého ze způsobů, popsaných v Organikum, 17. vyd., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín - NDR /1988/.
Všechny shora uvedené kroky způsobu se mohou provádět za známých, s výhodou specificky uvedených reakčních podmínek, v nepřítomnosti nebo obvykle v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, s výhodou takových látek, které jsou inertní vůči použitým reakčním činidlům a tato činidla rozpouštějí, v nepřítomnosti nebo přítomnosti katalyzátoru, kondenzačních nebo neutralizačních
-31CZ 280651 B6 činidel, například iontoměničů, jako kationtoměničů, například v H+ -formě, vždy podle druhu reakce, a/nebo složek, účastnících se reakce při snížené, normální nebo zvýšené teplotě, například v teplotním rozmezí od zhruba -100 až do přibližně 190 ’C, s výhodou od přibližně -80 do zhruba 150 °C, například od -80 do -60 °C, za teploty místnosti, nebo od -20 do 40 °C, nebo za teploty varu použitého rozpouštědla, za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě, popřípadě za tlaku, a/nebo v atmosféře inertního plynu, například pod argonovou nebo dusíkovou atmosférou.
Všechny výchozí sloučeniny a meziprodukty, pokud obsahují skupiny tvořící soli, mohou být předkládány ve formě solí. Soli se mohou také zavádět během reakce takových sloučenin, pokud se tím nenaruší reakce.
Isomerní směsi, vyskytující se ve všech reakčních stupních, se mohou dělit na jednotlivé isomery, například diastereomery nebo enantiomery nebo na libovolné směsi isomerů, například racemáty nebo diastereomerní směsi, například analogickými způsoby, jako jsou popsány pod dodatkovými znaky způsobu.
V určitých případech, například při hydrogenaci, je možné docílit stereoselektivních reakcí, takže je například možné ulehčit získání jednotlivých isomerů.
K rozpouštědlům, z kterých se mohou volit rozpouštědla, vhodná pro příslušnou reakci, se počítá například voda, estery, jako (nižší alkyl)-(nižší alkanoáty), například diethylester kyseliny octové, ethery, jako alifatické ethery, například diethylether, nebo cyklické ethery, například tetrahydrofuran, kapalné aromatické uhlovodíky, jako je benzen nebo toluen, alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo 1- nebo 2-propanol, nitrily, jako acetonitril, halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, amidy kyselin, jako dimethylformamid, báze, jako heterocykllcké dusíkaté báze, například pyridin, anhydridy karboxylových kyselin, jako anhydridy nižších alkankyselin, například acetanhydrid, cyklické, přímé nebo rozvětvené uhlovodíky, jako cyklohexan, hexan nebo isopentan, nebo směsi těchto rozpouštědel, například vodné roztoky, pokud u popisu způsobu není uvedeno jinak. Takové směsi rozpouštědel nacházejí také použití při dodatečném zpracování, například chromatografií, nebo při dělení.
Vynález se týká také takových forem provedení způsobu, při kterých se vychází ze sloučenin, které se získaly v kterémkoli stupni jako meziprodukty, a provedou se zbývající kroky, nebo se způsob v kterémkoliv stupni přeruší, nebo se použije výchozích látek, tvořících se za reakčních podmínek nebo ve formě reaktivního derivátu nebo soli, nebo se sloučeniny, získané způsobem podle tohoto vynálezu, tvoří za podmínek způsobů a dále zpracují in sítu. Přitom se s výhodou vychází z takových výchozích sloučenin, které vedou ke sloučeninám, jež jsou svrchu popsány jako výhodné, zvláště jako obzvlášť výhodné a/nebo kterým se dává přednost.
Farmaceutické prostředky
Tento vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I.
-32CZ 280651 B6
Farmakologicky použitelné sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou například používat pro výrobu farmaceutických prostředků, které obashují účinné množství účinné sloučeniny společně nebo ve směsi s významným množstvím anorganické nebo organické, tuhé nebo kapalné, farmaceuticky použitelné nosné látky.
K vynálezu také náleží farmaceutický prostředek (preparát), který je vhodný k podávání teplokrevným jedincům, zvláště člověku, k ošetřování nebo odvrácení nemoci, které souvisejí s potlačením retrovirálních proteáz, zvláště retrovirální aspartát proteázy, jako je HIV-1- nebo HIV-2-gag-proteáza, například retrovirální choroby jako je AIDS, zahrnující množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, účinné k potlačeni retrovirální proteázy, společně s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
U farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu jde o prostředky k enterálnímu, jako nasálnímu, rektálnímu nebo orálnímu, nebo parenterálnímu, jako intramuskulárnímu nebo intravenóznímu podání teplokrevnému jedinci (lidem nebo zvířatům), které obsahují účinnou dávku farmakologicky účinné sloučeniny, samotné nebo dohromady s významným množstvím farmaceuticky použitelné nosné látky. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, jeho tělesné hmotnosti, stáří a individuálnímu stavu, jednotlivých farmakokinetických skutečnostech, rozhodných pro ošetřovanou chorobu, stejně jako na aplikačních cestách.
Využitelnost
K ošetřování chorob způsobených viry, zvláště retroviry, například AIDS, který spočívá v tom, že se podává terapeuticky významné množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zejména teplokrevnému jedinci, například člověku, který potřebuje toto ošetření proti uvedeným chorobám, zejména AIDS. Dávkové množství k ošetření teplokrevného jedince, například člověka o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg, činí od přibližně 3 mg do zhruba 3 g, s výhodou od přibližně 10 mg do zhruba 1,5 g, například přibližně od 300 až do 1 000 mg na osobu a den, rozdělené s výhodou na 1 až 3 jednotkové dávky, které mohou mít například stejné velikosti. Děti obvykle dostávají polovinu dávky dospělých.
Farmaceutické prostředky obsahují od přibližně 1 do zhruba 95 %, s výhodou od přibližně 20 do zhruba 90 % účinné látky. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být například ve formě dávkových jednotek, jako jsou ampule, láhvičky, čípky, dražé, tablety nebo kapsle.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět způsobem, který je znám jako takový, například obvyklými způsoby rozpouštění, lyofilizace, míšení, granulování nebo dražírování.
S výhodou se používá roztoků a vedle nich také suspenzí účinné látky, a sice zejména isotonických vodných roztoků nebo suspenzí, přičemž tyto formy se mohou před použitím připravit například z lyofilizovaných preparátů, které obsahují účinnou látku samotnou nebo dohromady s vhodnou nosnou látkou, například
-33CZ 280651 B6 mannitem. Tyto farmaceutické prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační, stabilizační, povrchové aktivní a nebo emulgační činidla, látky napomáhající rozpouštění, soli k regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry a mohou se vyrábět o sobě známým způsobem, například obvyklými způsoby rozpouštění nebo lyofilizace. Tyto roztoky nebo suspenze mohou obsahovat látky, zvyšující viskozitu, jako natriumkarboxymethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.
Suspenze v oleji obsahují jako olejovou složku oleje obvyklé pro injekční účely, které jsou rostlinného, syntetického nebo polosyntetického původu. Jako takové se zejména uvádějí tekuté estery mastných kyselin, které jako složku, odvozenou od kyseliny, obsahují zbytek mastné kyseliny s dlouhým řetězcem o 8 až 22 atomech uhlíku, zvláště o 12 až 22 atomech uhlíku, jako například zbytek, odvozený od kyseliny laurové, tridecylové, myristové, pentadecylové, palmitové, margarové, stearové, arachidové, behenové, nebo od odpovídajících nenasycených kyselin, jako například kyseliny olejové, elaidové, erukové, brasidové nebo linolové, popřípadě za přídavku antioxidačních prostředků, jako například vitamínu E, β-karotinu nebo 3,5-diterc.-butyl-4-hydroxytoluenu. Složka, odvozená od alkoholu těchto esterů mastných kyselin, obsahuje nejvýše 6 atomů uhlíku a jde o jednomocný nebo vícemocný zbytek, který tvoří například jednomocný, dvojmocný nebo trojmocný alkohol, jako je například methanol, ethanol, propanol, butanol nebo pentanol, nebo jejich isomery, především však glykol a glycerin. Jako estery mastných kyselin se tak například uvádějí ethyloleát, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, Labrafil M 2375 (trioleát polyoxyethylenglycerinu firmy Gattefossé, Paříž), Miglyol 812 (triglycerid nenasycených mastných kyselin o délce řetězce 8 až 12 atomů uhlíku firmy Huls AG, SRN), zvláště však rostlinné oleje, jako olej z bavlnikových semen, mandlový, olivový, ricinový, sezamový nebo sojový olej, avšak především podzemnicový olej.
Výroba injekčních prostředků se provádí obvyklým způsobem za sterilních podmínek, rovněž jako plnění ampulí nebo láhviček, jakož i odbyt takových zásobníčků.
Farmaceutické prostředky k perorálnímu použití se mohou získat, jestliže se smíchá účinná látka s tuhým nosičem, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, pokud je vhodné nebo zapotřebí, po přidání vhodných pomocných látek se zpracuje na tablety, jádra dražé nebo kapsle. Účinná látka se přitom také může vnášet do nosičů z plastických hmot, které umožňují dávkovat nebo nechají difundovat účinné látky.
Vhodné nosné látky jsou zvláště plniva, jako cukr, například sacharóza, mannit nebo sorbit, celulózové preparáty a/nebo fosforečnany vápenaté, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá, jako škrobový maz, získaný například za použití kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, a/nebo, pokud je žádoucí, látky napomáhající rozpadu, jako jsou svrchu uvedené škroby, dále karboxymethylované škroby, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová
-34CZ 280651 B6 nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou především látky, regulující tekutost, a mazadla, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, například jako stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodným povlakem, který je popřípadě rezistentní k žaludečním šťávám, přičemž mimo jiné obsahují koncentrované roztoky cukru, které popřípadě zahrnují arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech, nebo k výrobě povlaků, rezistentních proti žaludečním šťávám, roztoky vhodných celulózových prostředků, jako je ethylftalát celulózy nebo hydroxypropylmethylftalát celulózy. Kapslemi jsou zasouvací kapsle ze želatiny, stejně jako měkké uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například s plnivy, jako laktózou, pojivý, jako škroby, a/nebo mazadly, jako mastkem nebo stearátem hořečnatým a popřípadě se stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodné olejové pomocné látce, jako mastných olejích, parafinovém oleji nebo tekutých polyethylenglykolech, přičemž se rovněž tak mohou přidávat stabilizátory a/nebo antibakteriální prostředky. K tabletám nebo povlečeným dražé a obalům kapslí se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k rozeznání nebo označení různých dávek účinné látky.
Výchozí sloučeniny
Nové výchozí látky a/nebo meziprodukty, stejně jako jejich způsob výroby, jsou rovněž předmětem tohoto vynálezu. S výhodou se používají takové výchozí látky a reakční podmínky se volí tak, aby se dosáhlo sloučenin, které jsou uvedeny jako výhodné.
Při výrobě výchozích látek se mohou volné funkční skupiny, které se nemají zúčastnit příslušné reakce, chránit nebo být předkládány v chráněné formě, například chránit chránícími skupinami, uvedenými pod způsobem a). Tyto chránící skupiny se mohou uvolnit ve vhodném okamžiku reakcemi, popsanými pod způsobem f).
Výchozí látky pro způsob a) jsou známé sloučeniny, nebo pokud jsou nové, mohou se vyrobit o sobě známým způsobem, například z hydrazinu nebo jeho vhodných derivátů sloučeniny obecného vzorce III, a z vhodných aminokyselin nebo jejich analogů, například s jedním nebo dvěma bočními řetězci R3 a R4, sloučeniny obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou například dostupné ze sloučenin obecného vzorce XV h2n-nh-r^1 (XV), ve kterém
RjL! představuje atom vodíku nebo skupinu, chránící aminoskupinu, jako je popsána pod způsobem b), zvláště terč.-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, jako terč.-butoxykarbonyl, aryl-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonyl nebo 9-fluorenylmethoxykarbonyl, nebo jeden ze svrchu uvedených acylů, jako chránících skupin aminoskupiny,
-35CZ 280651 B6 jestliže se při výrobě sloučeniny obecného vzorce I k zavedení R7 alkyluje sloučeninou obecného vzorce XII, jak je popsáno pod způsobem e), nebo se k zavedení zbytku R? použije reakce vhodné karbonylové sloučeniny s volnou aminoskupinou sloučeniny obecného vzorce VIII nebo jejím acylovaným derivátem, a následující redukce získaného hydrazonu, za vzniku hydrazinového derivátu obecného vzorce XVI r7-nh-nh-r1;l (XVI) , ve kterém zbytky ve všech uvedených sloučeninách mají svrchu uvedené významy a funkční skupiny v reakčních činidlech, které se nemají účastnit reakce, jsou popřípadě chráněny, popřípadě chránící skupina pokud neodpovídá zbytku Rg ve sloučenině obecného vzorce I a/nebo další chránící skupiny se odštěpí.
Karbonylové sloučeniny, používané k výrobě sloučenin obecného vzorce XVI, vhodné k zavedení R7, jsou aldehydy nebo ketony, jejichž reaktivní karbonylové skupina po reakci se sloučeninou obecného vzorce XV a následující redukci je částí jednoho z uvedených zbytků R7, s výhodou aldehydy, které jsou vhodné k zavedení nižší alkylové, cyklohexyl-(nižší alkylové) nebo fenyl-(nižší alkylové) skupiny.
Reakce karbonylových sloučenin se sloučeninami obecného vzorce XVI na odpovídající hydrazony se provádí za podmínek obvyklých pro reakci karbonylových sloučenin s aminy, s výhodou v polárních organických rozpouštědlech, například etherech, jako tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, alkoholech, jako methanolu nebo ethanolu, amidech karboxylových kyselin, jako dimethylformamidu, nebo esterech, jako ethylacetátu, nebo ve vodných roztocích, s výhodou v methanolu, dále v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyselých katalyzátorů, například karboxylových kyselin, jako je kyselina mravenčí nebo octová, nebo sulfonových kyselin, jako je kyselina p-toluen-sulfonová, za teplot od 0 °C do teploty zpětného toku reakční směsi, s výhodou za teploty od 20 °C až do teploty zpětného toku reakční směsi.
Redukce získaných hydrazonů se provádí s výhodou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Jako katalyzátory, vhodné k hydrogenací, se používají kovy, jako nikl, železo, kobalt nebo ruthenium, nebo vzácné kovy nebo jejich oxidy, jako palladium nebo rhodium nebo jejich oxidy, popřípadě nanesené například na vhodné nosné látce, jako síranu barnatém, oxidu hlinitém nebo aktivním uhlí, nebo jako skeletové katalyzátory, jako Raneyův nikl. Rozpouštědla, použitelná pro katalytickou hydrogenací, jsou například voda, alkoholy, jako methanol nebo ethanol, estery, jako ethylacetát, ethery jako dioxan, chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, amidy karboxylových kyselin, jako dimethylformamid, nebo karboxylové kyseliny, jako kyselina octová nebo směsi těchto rozpouštědel. Hydrogenace se provádí za teplot od 10 do 250 °C, s výhodou od teploty místnosti do 100 ’C, za tlaku vodíku
-36CZ 280651 B6 od 100 kPa do 20 MPa, s výhodou od 100 kPa do 1 MPa, v obvyklých zařízeních.
Zvláště výhodné reakční podmínky pro výrobu sloučenin obecného vzorce XV jsou analogické podmínkám, které jsou popsány v J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 /1975/.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou dostupné například redukcí aminokyselin obecného vzorce XVIII
COOH (XVIII), ve kterém
Rfg znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny, uvedenou u způsobu a), zvláště terč.-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, jako je terč.-butoxykarbonyl, aryl-(nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, nebo 9-fluorenylmethoxykarbonyl, nebo jeden ze svrchu uvedených acylů jako chránících skupin aminoskupiny a
R-j má významy, uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, s výhodou aminokyselin obecného vzorce XVIII A
Rio—NH^/COOH i (XVIII A),
Ř3 ve kterém zbytky mají uvedené významy, na aldehydy obecného vzorce XIX
(XIX), ve kterém zbytky mají uvedené významy, s výhodou na aldehydy obecného vzorce XIX A
R10—nh^^cho áe (XIX A),
-37CZ 280651 B6 ve kterém zbytky mají uvedené významy, (které lze získat například ze sloučeniny obecného vzorce XVIII A), reakcí těchto aldehydů s ylidovými sloučeninami, s výhodou s ylidovými sloučeninami síry, a epoxid obecného vzorce XX
(XX) , ve kterém zbytky mají uvedené významy, s výhodou na sloučeniny obecného vzorce XX A
H Rio—(XX A), R3 ve kterém zbytky mají uvedené významy, (které lze získat například ze sloučenin obecného vzorce XIX A), popřípadě odštěpením chránící skupiny Rllr pokud neodpovídá zbytku Rg ve sloučenině obecného vzorce I, a acylací aminoskupiny výsledné sloučeniny kyselinami obecného vzorce VIII, kde zbytky mají uvedené významy, za podmínek popsaných pro způsob b), a/nebo alkylací aminoskupiny výsledné sloučeniny reakčním činidlem s nukleofugními odštěpitelnými skupinami obecného vzorce X nebo XI, ve kterém zbytky mají uvedené významy, za podmínek, popsaných pod dodatkovými znaky způsobu.
Redukce aminokyselin obecného vzorce XVIII nebo XVIII A na odpovídající aldehydy obecného vzorce XIX nebo XIX A se provádí například redukcí na odpovídající alkoholy a připojenou oxidací na zmíněné aldehydy.
Redukce na alkoholy se provádí například hydrogenací halogenidů kyselin, nebo jinak derivátů karboxylových kyselin, aktivovaných, jako uvedeno pod způsobem b), za podmínek, zmíněných pro hydrogenací hydrazonů, získaných ze sloučenin obecného vzorce XVI, nebo komplexními hydridy, jako natriumborhydridem. Následující oxidace získaných alkoholů je například možná oxidací hydroxyskupiny sulfoxidem, jako dimethylsulfoxidem, v přítomnosti reakčního činidla, aktivujícího hydroxyskupinu, jako chloridu karboxylové kyseliny, například oxalylchloridu v inertním rozpouštědle, například halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, a/nebo acyklických nebo cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran, za teploty od -80 do 0 °C, například od -78 do -50 C.
-38CZ 280651 B6
Také přímá redukce aminokyselin na aldehydy je možná, například hydrogenací v přítomnosti částečně otráveného katalyzátoru na bázi palladia, nebo redukcí odpovídajících esterů aminokyselin, například (nižší alkyl)-esteru, jako ethylesteru, působením komplexních hydridů, například borhydridů, jako natriumborhydridu, nebo s výhodou aluminium hydridů, například lithiumaluminiumhydridu, lithium-(terc.-butoxy)aluminiumhydridu, nebo zvláště diisobutylaluminiumhydridu, v nepolárních rozpouštědlech, například v uhlovodících nebo aromatických rozpouštědlech, jako v toluenu, za teploty od -100 do 0 °C, s výhodou od -70 do -30 °C, a připojenou reakcí na odpovídající semikarbozony, například s odpovídajícími solemi semikarbazonů s kyselinami, jako hydrochloridem semikarbazidu, v systému vodných rozpouštědel, jako jsou alkoholy s vodou, například vodný ethanol, za teplot od -20 do 60 °C, s výhodou od 10 do 30 °C, a reakcí získaných semikarbazonů s reaktivním aldehydem, například formaldehydem, v inertním rozpouštědle, například polárním organickém rozpouštědle, například amidu karboxylové kyseliny, jako je dimethylformamid, za teplot od -30 do 60 °C, s výhodou od 0 do 30 °C, a poté kyselinou, například silnou minerální kyselinou, jako je kyselina halogenovodíková, ve vodném roztoku, popřípadě v přítomnosti dosud používaného rozpouštědla, za teplot od -40 do 50 C, s výhodou od -10 do 30 °C. Odpovídající estery se získají reakcí aminokyselin s odpovídajícími karboxylovými kyselinami, například ethanolem, analogicky jako při kondenzaci použité pro způsob b), například reakcí s halogenidy anorganických kyselin, jako je thionylchlorid, ve směsích organických rozpouštědel, jako směsích aromatických a alkoholických rozpouštědel, například toluenu a ethanolu, za teplot od -50 do 50 °C, s výhodou od -10 do 20 ’C.
Výroba sloučenin obecného vzorce XIX a XIX A se provádí zvláště výhodným způsobem za podmínek, které jsou analogické jako reakční podmínky, popsané v J. Org. Chem. 47, 3016 /1982/ nebo J. Org. Chem. 43., 3624 /1978/.
Ylidová sloučenina obsahující síru, vhodná k reakci sloučenin obecného vzorce XIX nebo XIX A na epoxidy obecného vzorce XX nebo XX A, je například dialkylsulfoniummethylid, například dimethylsulfoniummethylid, alkyl- nebo fenyldialkylaminosulfoniummethylid, například methyl- nebo fenyldimethylaminosulfoxoniummethylid, nebo dialkylsulfoxoniummethylid, například dimethylnebo diethylsulfoxoniummethylid.
Příslušná ylidová sloučenina, obsahující síru, se účelně vyrábí in šitu z odpovídající sulfoniové nebo sulfoxoniové soli a báze, například natriumhydridu, v dipolárním aprotickém rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu, nebo v etheru, například tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu s připojenou reakcí se sloučeninami obecného vzorce XIX nebo XIX A. Reakce se obvykle provádí za teploty místnosti, při chlazení například až na -20 °C, nebo při slabém zahřívání, například až do 40 °C. Současně vznikající sulfid, sulfinamid nebo sulfoxid se odstraní nakonec zpracováním za přítomnosti vody.
Reakce s ylidovou sloučeninou, obsahující síru, se zvláště výhodným způsobem provádí za analogických podmínek, jako jsou uvedeny v J. Org. Chem. .50, 4615 /1985/.
-39CZ 280651 B6
Sloučenina obecného vzorce XX (s výhodou obecného vzorce XX A) se může také vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce XIX (s výhodou obecného vzorce XIX A), jak je vymezena výše, její reakcí s tri-(nižší alkyl)-silylmethylovou Grignardovou sloučeninou, například z odpovídajícího halogenmethylsilanu, jako chlormethyltrimethylsilanu, v inertním rozpouštědle, například etheru, jako je dioxan nebo diethylether, za teplot od 0 do 50 C, například od teploty místnosti do zhruba 40 °C, následující eliminací s odstraněním silylového zbytku za vzniku dvojné vazby, například působením Lewisovy kyseliny, jako fluoridu boritého, přičemž se s výhodou také odštěpí přítomná chránící skupina aminoskupiny R10, v inertním rozpouštědle, například v etheru, jako je diethylether, nebo halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, nebo jejich směsi, za teplot od -50 C do teploty zpětného toku, zvláště od 0 do 30 °C. Pokud je žádoucí, provede se nová acylace při zavedení chránící skupiny aminoskupiny jako zbytku R10, vymezeného svrchu a oxidace získané dvojné vazby na oxiran, s výhodou působením peroxykarboxylové kyseliny, například kyseliny m-chlorperbenzoové, v inertním rozpouštědle, například chlorovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, za teplot od -20 °C do teploty zpětného toku reakční směsi, například při 10 až 30 °C.
Výchozí sloučeniny pro způsoby b), c) a d) jsou známé, nebo pokud jsou nové, mohou se vyrobit o sobě známými způsoby. Sloučenina obecného vzorce V se může například vyrobit z vhodného hydrazinového derivátu obecného vzorce III, ve kterém Rg znamená atom vodíku a zbývající zbytky mají významy, uvedené pro sloučeniny obecného vzorce V, a vhodných epoxidů obecného vzorce IV, ve kterém zbytky mají významy, uvedené pro sloučeniny obecného vzorce V (způsob b). Sloučenina obecného vzorce VII se vyrobí z vhodného hydrazinového derivátu obecného vzorce III, ve kterém zbytky mají významy, uvedené pro sloučeniny obecného vzorce VII, a vhodných epoxidů obecného vzorce IV, ve kterém R^ znamená atom vodíku a zbývající zbytky mají významy, uvedené pro sloučeniny obecného vzorce VII (způsob c). Sloučenina obecného vzorce IX se vyrobí z vhodných hydrazinových derivátů obecného vzorce III, ve kterém Rg znamená atom vodíku a zbývající zbytky mají významy, uvedené pro sloučeniny obecného vzorce IX (způsob d), a vhodných epoxidů obecného vzorce IV, ve kterém R3 znamená atom vodíku a zbývající zbytky mají významy, uvedené pro sloučeninu obecného vzorce IX (způsob d), analogicky jako při způsobu a), popřípadě za použití a odštěpení chránících skupin.
Sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém substituenty mají významy uvedené výše, se mohou vyrobit například ze sloučenin obecného vzorce III'
H
(III')
-40CZ 280651 B6 ve kterém zbytky mají významy, uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, jako je popsáno u způsobu b), reakcí se sloučeninou obecného vzorce IV, přičemž přítomné funkční skupiny, které se nemají zúčastnit reakce, jsou v chráněné formě, a po reakci se mohou odstranit.
Výhodné pro způsob d) jsou výchozí sloučeniny obecného vzorce II
(II) , ve kterém
R3 a R? mají významy, uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I, stejně jako soli těchto sloučenin, pokud obsahují skupiny schopné tvořit soli, které jsou meziprodukty podle tohoto vynálezu.
Tyto sloučeniny mohou být chráněny zvláště na jedné, nebo obou aminoskupinách, přičemž v případě existence dvojice chránících skupin aminoskupiny, mohou být tyto skupiny identické nebo navzájem odlišné.
Jako chránící skupiny aminoskupiny nacházejí použití například takové skupiny, uvedené pod způsobem a). Zbytky R2 a R7, uvedené pro sloučeniny obecného vzorce II, mají významy vymezené výše pro sloučeniny obecného vzorce I, při definování zbytků R3 a R7.
Velmi výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená cyklohexyl-(nižší alkylovou), fenyl-(nižší alkylovou) nebo p-fluorfenyl-(nižší alkylovou) skupinu, a R7 znamená nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou), fenyl-(nižší alkylovou), p-kyanfenyl-(nižší alkylovou) nebo p-fluorfenyl-(nižší alkylovou) skupinu, stejně jako soli uvedených sloučenin, pokud obsahují skupiny, vytvářející takové soli.
Velmi výhodné jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená fenyl-(nižší alkylovou) skupinu a R7 představuje nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, stejně jako soli těchto sloučenin, pokud obsahují skupiny, vytvářející soli.
Především výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená cyklohexylmethyl, benzyl nebo p-fluorbenzyl,
-41CZ 280651 B6 a R7 znamená n-butyl, isobutyl, cyklohexylmethyl, benzyl, p-fluorbenzyl nebo p-kyanbenzyl, stejně jako soli takových sloučenin, pokud obsahují skupiny, vytvářející sůl.
Především výhodné jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená benzyl a R7 představuje isobutyl, cyklohexylmethyl nebo benzyl, stejně jako soli takových sloučenin, pokud obsahují skupiny, vytvářející sůl.
Především výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II, které jsou vyjmenovány v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém substituenty mají uvedené významy, nebo jejich soli, pokud obsahují skupiny, vytvářející sůl, se vyrobí například tím, že se obecného vzorce XVI hydrazrnový derivát (XVI), (XX A),
II, získaná podle skupinou, vytvářející r7-nh-nh-ri;l ve kterém
R31 znamená chránící skupinu aminoskupiny, aduje na epoxid obecného vzorce XX A
H Rw—
Ř3 ve kterém
R10 znamená chránící skupinu aminokyseliny, a pokud je žádoucí sloučenina obecného vzo: předchozího způsobu a), s alespoň jednou sůl, se převede na svoji sůl, nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a popřípadě se získaná isomerní směs rozdělí a/nebo se přítomné chránící skupiny ve sloučenině obecného vzorce II odštěpí a/nebo sloučenina obecného vzorce II podle tohoto vynálezu se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce II podle vynálezu.
Výroba a převádění solí, dělení isomerních směsí, odštěpování chránících skupin a převádění sloučenin obecného vzorce II, se provádí analogicky, jako je popsáno u způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, uvedeného výše.
Zvláště výhodná je výroba výchozích sloučenin obecného vzorce II, ve kterém substituenty mají uvedený význam, odštěpením chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém je jedna nebo obě aminoskupiny chráněny chránícími skupinami amino-42CZ 280651 B6 skupiny, zvláště za podmínek, popsaných pro hydrolýzu sloučenin obecného vzorce I, jako jsou uvedeny u dodatkových znaků způsobu.
Způsoby adice sloučenin obecného vzorce XVI obecného vzorce XX A jsou popsány svrchu u způsobu sloučeniny obecného vzorce I.
na sloučeniny a) pro výrobu
Výroba chráněných sloučenin například podle až dosud známých obecného vzorce III a IV, přičemž čeninách jsou popřípadě chráněny popsáno pod způsobem a).
obecného vzorce I se provádí způsobů, zvláště ze sloučenin funkční skupiny v těchto slouchránicími skupinami, jako je
Kyseliny obecného vzorce VI, VIII, XVII a XXI, stejně jako sloučeniny s nukleofugními skupinami obecného vzorce XII, jsou známé látky, nebo pokud jsou nové, dají se vyrobit podle způsobů, které jsou známy jako takové.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady, sloužící k ilustraci vynálezu, způsobem neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Jak je obvyklé, teploty jsou uváděny ve (’C). Pokud nejsou udány žádné teplotní údaje, za teploty místnosti. Hodnoty Rf, které každé látky k postupu rozpouštědla, kách ze silikagelu chromatografii těchto rozpouštědlových systémů:
A Chloroform, methanol, voda a kyselina octová,
B Chloroform, methanol, voda a kyselina octová,
C Chloroform, methanol, voda a kyselina octová,
D Chloroform a methanol,
E Chloroform a methanol,
F Hexan a ethylacetát,
G Methylenchlorid, diethylether a methanol,
H Methylenchlorid a diethylether,
I Toluen a ethylacetát,
K Chloroform a methanol,
J Methylenchlorid a diethylether,
L Hexan a ethylacetát, žádným stupních Celsia reakce se provádí uvádějí poměr retardace se stanovují na tenkých desv tenké vrstvě, za použití
75:27:5:0,5
90:10:1:0,5
85:13:1,5:0,5
8:1
95:5
2:1
20:20:1
1:1
2:1
5:1
5:1
4:1
-43CZ 280651 B6
M Hexan a ethylacetát,5:1
N Hexan a ethylacetát,1:1
O Ethylacetát,
P Methylenchlorid, ethanol a 90:10:1 amoniak (3 ekvivalenty),
Q Methylenchlorid a diethylether,10:1
R Hexan a ethylacetát,3:1
S Methylenchlorid a diethylether,20:1
T Chloroform a methanol,30:1
U Chloroform a methanol,15:1
V Methylenchlorid, diethylether a1:1:3 hexan,
W Methylenchlorid a diethylether,20:1
X Methylenchlorid a methanol,40:1
Y Toluen a ethylacetát.
4:1.
Zkratka Rf(A) například znamená, že hodnota Rf se stanovuje v rozpouštědlovém systému A. Poměry vzájemných množství rozpouštědel jsou vždy uvedeny v objemových dílech.
Gradientová vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC):
I:
% -> 100 % acetonitrilu, 0,05 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, 0,05 % kyseliny trifluoroctové, během 35 minut,
II: 0 % —> 40 % acetonitrilu, 0,05 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, 0,05 % kyseliny trifluoroctové, během 30 minut,
III:
% -> 60 % acetonitrilu, 0,05 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, 0,05 % kyseliny trifluoroctové, během 60 minut,
IV: 10 % -> 50 % acetonitrilu, 0,05 % kyseliny trifluoroctové ve vodě, 0,05 % kyseliny trifluoroctové, během 60 minut.
Sloupec (250 x 4,6 mm) se plní reverzní fází materiálu
C18~NucleosilR (střední velikost zrna 5 μιη, se silikagelem, kova lentně derivatizovaným oktadecylsilanem, Macherey & Nagel, Duřen, SRN). Detekce se provádí na základě absorbce v ultrafialovém záření při vlnové délce 215 nm. Doba retence (tRetJ Ďe udávaná v minutách. Průtok kapaliny činí 1 ml/min.
Pro označení systémů rozpouštědel při velmi rychlé chromato
-44CZ 280651 B6 grafii a při chromatografii, prováděné za středního tlaku, se používají stejné zkratky.
Dále používané zkratky mají tyto významy:
Boc terč.-butoxykarbonyl, ether diethylether, h hodina (hodiny), min minuta (minuty),
MS hmotnostní spektroskopie,
Z benzyloxykarbonyl.
Naměřené hodnoty u hmotnostní spektroskopie se dostávají bud’ obvyklou hmotnostní spektroskopií (MS), nebo způsobem bombardování rychlými atomy (FAB-MS). Hmotnostní údaje se v prvním případě vztahují na neprotonovaný ion molekuly (M)+, nebo na protonovaný ion molekuly (M + H)+.
Hodnoty protonové jaderné rezonanční spektroskopie (^H-NMR) se udávají v ppm (díly na milion), vztaženo na tetramethylsilan jako vnitřní standard. Zkratky mají tyto významy: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dvojitý dublet.
Hodnoty pro infračervenou spektroskopii (IČ) jsou udávány v cm-1, přičemž v kulatých závorkách je uvedeno rozpouštědlo. Pokud se uvádí intenzita pásů, s označuje silný, m střední a w slabou intenzitu.
Zbytek, označený -[PheNNPhe]-, znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-l-(N-benzylhydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
NH —NH.
Zbytek, označený -[PheNNCha]-, znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-1-(N-cyklohexylmethylhydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
-45CZ 280651 B6
Zbytek, označený -[PheNNLeu]-, znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-l-(N-isobutylhydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
Zbytek, označený -[PheNNNle]-, znamená radikál 3(S)-amino-4-fenyl-l-(N-n-butylhydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
Zbytek s označením -[PheNN(p-F)Phe]- znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-l-/N-(p-fluorfenylmethyl)hydrazino/butan-2(S)-olu a má vzorec
Zbytek s označením -[(p-F)PheNN(p-F)Phe]~ znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-(p-fluorfenyl)-1-/N-(p-fluorfenylmethyl)hydrazino/butan-2(S)-olu a má vzorec
-46CZ 280651 B6
Zbytek, označený -[PheNN(p-CN)Phe]-, znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-fenyl-l-/N-(p-kyanfenylmethyl)hydrazino/butan-2(S)-olu a má vzorec
Zbytek s označením -[ChaNNLeu]- znamená dvojmocný radikál 3(S)-amino-4-cyklohexy1-1-(N-isobutylhydrazino)butan-2(S)-olu a má vzorec
K označení dvojmocných radikálů α-aminokyselin, vyskytujících se v přírodě, se používá zkratek, obvyklých v chemii peptidů. Přitom však mají aminokyseliny, které jsou v názvech sloučenin vpravo od radikálů -[PheNNPhe]-, -[PheNNCha]-, -[PheNNLeu]-, -[PheNNNle]-, -[PheNN(p-F)Phe]-, -[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-, -[PheNN (p-CN)Phe]- nebo -[ChaNNLeu]-, odchylně od běžné peptidové nomenklatury, kde je vlevo koncová aminoskupina a vpravo koncová karboxyskupina, vážící karboxyskupinu vlevo, což je naznačeno šipkou ( <-), která naopak symbolizuje směr vazby. Konfigurace na atomu uhlíku v poloze a, jak je známo, se uvádí vpředu symbolem
-47CZ 280651 B6 (L)— nebo (D)-. Tyrosinové radikály, etherifikované fenolickou hydroxyskupinou se zbytkem R, se označují symbolem Tyr (OR). Nle znamená radikál norleucinu.
Příklad 1
Boc-[PheNNPhe]-Boc
Roztok 300 mg (1,14 mmol) (2R)-/1'(S)-Boc-amino-2'-fenylethyl/oxiranu (J. Org. Chem. 50, 4615 /1985/) a 253 mg (1,14 mmol) terč.-butyl-3-benzylkarbazátu (J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 /1975/) ve 4 ml methanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu 0 C se vysráží velká část sloučeniny, pojmenované v nadpise. Matečné louhy se odpaří a odparek se rozpustí v malém množství methylenchloridu. Po přikapání hexanu se vysráží další podíl sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bílé sraženiny. FAB-MS: (M + H)+ = 486, tRet(I) = 26,8 min, Rf(E) = 0,70.
Příklad 2
Z-(L)-Val-[PheNNPhe]<-/(L)-Val-Z/
V 5 ml 0,3-molárního roztoku N-methylmorfolinu v dimethylformamidu se rozpustí 191 mg (0,76 mmol) Z-(L)-valinu, 336 mg (0,76 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)/-fosfoniumhexafluorfosfátu a 103 mg (0,76 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu, po 10 minutách se přidá 100 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNPhe]-H a vše se míchá po dobu 2 hodin za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se odpaří, odparek se rozpustí v methylenchloridu a dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se filtruje přes vatu, odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a etheru v poměru 1:1. Po lyofilizaci frakcí, obsahujících produkt z dioxanu, se ve formě bílé tuhé látky dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 752, tRet(l) = 27,8 min, Rf(E) = 0,45.
Výchozí látka se vyrobí tímto způsobem:
a) H-[PheNNPhe]-H.3HC1
Roztok 280 mg (0,58 mmol) Boc-[PheNNPhe]-Boc z příkladu v 10 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu se míchá po dobu hodin za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou a poté se lyofilizuje. Nová lyofilizace ze směsi dioxanu a terč.-butanolu poskytne sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která má formu vločkovité tuhé látky. FAB-MS: (M + H)+ = 286, tRet(I) = 23,1 min,
Rf(C) = 0,17.
Příklad 3
Boc-(L)-Val-[PheNNPhe]<-/(L)-Val-Boc/
-48CZ 280651 B6
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladě 2, se získá z 50 mg (0,13 mmol) trihydrochloridu H-[ Phe^Phe ]-Η, 83 mg (0,83 mmol) Boc-(L)-valinu, 168 mg (0,38 mmol) benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 51 mg (0,38 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 2,5 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu po chromatografickém čistění na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 95:5 a lyofilizaci z dioxanu sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 684, tRet(I) = 27,4 min, Rf(E) = 0,38.
Příklad 4
Boc-[PheNNCha]-Boc
Obdobným způsobem jako v příkladě 1 se získá z 231 mg (0,88 mmol) (2R,3S)-l-(3-Boc-amino-2-fenylethylJoxiranu a 200 mg (0,88 mmol) terč.-buty1-3-cyklohexylmethylkarbazátu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří po zpracování s hexanem bílá sraženina. FAB-MS: (M + H)+ = 492, tRet(I) = 30,4 min, Rf(E) = 0,78.
Výchozí sloučenina se vyrobí tímto způsobem:
a) terč.-Butyl-3-cyklohexylmethylkarbazát
10,2 g (45,1 mmol) terč.-butoxykarbonylhydrazonu cyklohexylkarbaldehydu, rozpuštěného ve 400 ml methanolu, se hydrogenuje v přítomnosti 5,1 g 5% platiny na uhlí za teploty místnosti při tlaku vodíku 400 kPa. Po skončení reakce se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a promyje vodou. Po odpaření organické fáze se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise kterou tvoří bezbarvá pryskyřice. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 6,1 (široký singlet, 1H), 3,9 (široký singlet, 1H), 2,65 (d, 2H), 1,8 - 0,75 (m, 11H), 1,45 (s, 9H) ppm, tRetd) = 3 2,0 min, Rf(E) = 0,75.
b) terč.-Butoxykarbonylhydrazon cyklohexylkarbaldehydu
Roztok 10,8 g (81,2 mmol) terč.-butylkarbazátu a 10,1 g (90 mmol) cyklohexylkarbaldehydu ve 400 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Nakonec se polovina rozpouštědla oddestiluje a sloučenina, pojmenovaná v nadpise, se vysráží přídavkem vody. Získaná látka se dále použije přímo ve stupni a).
Příklad 5
H-(L)-Val-[PheNNPhe]<-/(L)-Val/-H.3HC1
Roztok 40 mg (0,06 mmol) Boc-(L)-Val-[PheNNPhe]<-/(L)-Val/-Boc z příkladu 3 ve 4 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom zředí dioxanem a po lyofili-49CZ 280651 B6 zaci se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise, jako hydrochlorid. FAB-MS: (M + H)+ = 484, tRfaí.(II) =25,8 min, Rf(A) =
0,45. 1
Příklad 6
N-Thiomorfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNPhe]<-/N-thiomorfolino-karbonyl-(L)-Val/
Roztok 20 mg (0,03 mmol) trihydrochloridu H-(L)-Val-[PheNNPhe]<-/(L)-Val/-H z příkladu 5 v 0,5 ml dimethylformamidu se za teploty místnosti uvede postupně do styku s 35 μΐ (0,25 mmol) triethylaminu a 16 mg (0,1 mmol) (4-thiomorfolinylkarbonyl )chloridu a míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zředí chloroformem a poté promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Oragnická fáze se filtruje přes vatu, odpaří a odparek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu s proměnným poměrem od 15:1 do 8:1. Frakce, obsahující produkt, se odpaří a vysráží směsí methylenchloridu a diisopropyletheru. Po lyofilizaci z dioxanu se dostane sloučenina, pojmenovaná v názvu, jako vločkovitá tuhá látka. FAB-MS: (M + H)+ = 742, tRet(I) = 21,6 min, Rf(D) = 0,54.
Výchozí látka se vyrobí takto:
a) (4-Thiomorfolinylkarbonyl)chlorid
K roztoku 85 ml (165 mmol) 20% fosgenu v toluenu se za teploty 0 ’C přikape roztok 10 g (97 mmol) thiomorfolinu ve 200 ml toluenu a bílá suspenze se míchá po dobu 1 hodiny za teploty místnosti. Přebytečný fosgen se odežene zaváděním dusíku, suspenze se filtruje a filtrát se odpaří. Jako žlutý olej se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise. IČ (CH2CI2): 1735, 1450, 1440, 1405, 1370, 1290, 1180 cm-1.
Příklad 7
N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val[PheNNPhe]<-/N-morfolinokarbonyl-(L)-Val/
Roztok 100 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu
H-[PheNNPhe]-H z příkladu 2a, 163 mg (0,76 mmol) N-morfolinokarbonyl- (L) -valinu a 288 mg (0,76 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethyluroniumhexafluorfosfátu ve 2 ml dimethylformamidu se uvede do styku s 210 μΐ (1,52 mmol) triethylaminu a míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se zcela odpaří, odparek se rozpustí v methylenchloridu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se filtruje přes vatu, odpaří a chromátografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 15:1. Sloučenina, pojmenovaná v nadpise, se vysráží směsí methylenchloridu a hexanu a po lyofilizaci ze směsi dioxanu a terc.
-50CZ 280651 B6
-butanolu se dostane ve formě vločkovité tuhé látky. FAB-MS: (M + H)+ = 710, tRet(I) = 16,3 min, Rf(E) = 0,16.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) N-Morfolinokarbonyl-(L)-valin
2,7 g (8,4 mmol) benzylesteru N-morfolinokarbonyl-(L)-valinu se rozpustí v 75 ml ethylacetátu a hydrogenuje v přítomnosti 500 mg 10% palladia na uhlí za tlaku vodíku 100 kPa při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a po odpaření rozpouštědla se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise, jako bezbarvý olej. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 4,15 (m, 1H), 3,65 (m,
4H), 3,40 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 0,95 (2d, 6H) ppm.
b) Benzylester N-morfolinokarbonyl-(L)-valinu
Roztok 4 g (10,5 mmol) 4-toluensulfonátu benzylesteru (L)-valinu v 56 ml methylenchloridu se uvede do styku s 0,8 ml (8,1 mmol) (morfolinokarbonyl)chloridu (výroba viz J. Med. Chem. 31, 2277 /1988/) a 4,1 ml (24,1 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a postupné promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Po chromatografii na silikagelu s ethylacetátem jako elučním činidlem se dostane benzylester N-morfolinokarbonyl-(L)-valinu ve formě bezbarvého oleje. Ester se hned použije dále ve stupni a).
Příklad 8
Fenylacetyl-(L)-Val-[PheNNPhe]<-/N-fenylacetyl-(L)-Val/
Obdobně jako v příkladě 7 se získá ze 100 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNPhe]-H z příkladu 2a, 143 mg (0,61 mmol) fenylacetyl-(L)-valinu (výroba viz Mem. Tokyo Univ. Agric. 20, 51 /1978/), 230 mg (0,61 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a 200 μΐ (1,42 mmol) triethylaminu po chromatografickém čistění za použití směsi methylenchloridu, etheru a methanolu v poměru 20:20:1 a lyofilizací ze směsi dioxanu a terč.-butanolu sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 720, tRet(I) = 23,7 min, Rf(G) = 0,21.
Příklad 9
N-(3-Pyridylacetyl)-(L)-Val-[PheNNPhe]<-/N-(3-pyridylacetyl)-(L)-Val/
Analogicky jako v příkladě 7 se získá ze 100 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNPhe]-H z příkladu 2a, 567 mg (1,52 mmol) 0-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu, 358 mg (1,52 mmol) N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valinu a 316 μΐ (2,3 mmol) triethylaminu po chromatografickém čištění za použití směsi
-51CZ 280651 B6 chloroformu a methanolu v poměru 5:1 a lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.-butanolu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, ve formě bílé tuhé látky. FAB-MS: (M + H)+ = 720, tRflť(II) = 27,9 min,
Rf(A) = 0,71.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) N-(3-Pyridylacetyl)-(L)-valin
3,4 g terc.-butylesteru N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valinu se rozpustí ve 20 ml směsi kyseliny trifluoroctové s methylenchloridem v poměru 1:1 a míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin. Reakční roztok se zcela odpaří a odparek se digeruje diisopropyletherem. Jako bílá amorfní tuhá látka se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise. ^H-NMR (200 MHz, CD3OD): 8,9 - 8,6 (široký multiplet, 1H), 8,5 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,2 (m, 1H), 0,98 (2d, 6H) ppm.
b) terč.-Butylester N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valinu
K roztoku 3,36 g (16 mmol) hydrochloridu terc.-butylesteru (L)-valinu, 2 g (14,5 mmol) kyseliny 3-pyridyloctové a 2,17 ml (14,3 mmol) diethylesteru kyseliny kyanfosfonové ve 20 ml dimethylformamidu se za teploty 0 °C přikape 4,2 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 48 hodin a poté zředí methylenchloridem a promyje 10% kyselinou citrónovou, stejně jako nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se filtruje přes vatu a po odpaření rozpouštědla poskytne terč.-butylester N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valinu, který se hned použije dále ve stupni a).
Příklad 10
Boc- (L) -Val- [ Phe^Cha ] <-/ (L) -Val/-Boc
Obdobným způsobem jako v příkladě 7 se získá, pokud se vychází z 500 mg (1,25 mmol) trihydrochloridu H-(PheNNCha]-Η, 1,08 (4,98 mmol) Boc-(L)~valinu, 1,89 g (4,98 mmol) O-benztriazol-1-yl-N,N,N',N’-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a 1,39 ml (9,96 mmol) triethylaminu, po chromatografickém čištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a etheru v poměru 1:1 a lyofilizaci z dioxanu, sloučenina, pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří vločkovitá tuhá látka. FAB-MS: (M + H)+ = 690, tRet(I) = 29,3 min, Rf(H) = 0,48.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) H-[PheNNCha]-H.3HC1
1,10 g (2,2 mmol) Boc-[PheNNCha]-Boc z příkladu 4 se rozpustí ve 20 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu a míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Po lyofilizaci reakční směsi se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise, ve formě hydrochloridu. FAB-MS: (M + H)+ = 292, tRet(II) = 27,3 min.
-52CZ 280651 B6
Příklad 11
Z-(L)-Val-[PheNNCha]<-/(L)-Val/Z
Analogicky jako v příkladě 2 se získá z 50 mg (0,12 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNCha]-H z příkladu 10a, 94 mg (0,37 mmol) Z-(L)-valinu, 165 mg (0,37 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 51 mg (0,37 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a 2,5 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu, po chromatografickém čistění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a etheru v poměru 1:1 a lyofilizaci z dioxanu, sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 758, tRfať (I) = 29,1 min,
Rf(H) = 0,55.
Příklad 12
Boc-[PheNNLeu]-Boc
Obdobně jako v příkladě 1 se získá, pokud se vychází z 1,0 g (3,8 mmol) (2R)-(1’(S)-Boc-amino-2'-fenylethoxy)oxiranu a 715 mg (3,8 mmol) terč.-butyl-3-isobutylkarbazátu (výroba viz J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 /1975/), sloučenina, pojmenovaná v nadpise, která je po zpracování s hexanem ve formě sraženiny. FAB-MS: (M + H) + = 452, tRet(I) = 27,2 min, Rf(I) = 0,55.
Příklad 13
Z-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/(L)-Val/Z
Obdobně jako v příkladě 2 se dostane, pokud se vychází z 60 mg (0,17 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H, 125 mg (0,50 mmol) Z-(L)-valinu, 221 mg (0,50 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 67 mg (0,50 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 3,3 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu, po chromatografickém čištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a etheru v poměru 1:1 a lyofilizaci z dioxanu, sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 718, tRet(I) = 26,8 min, Rf(H) = 0,38.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) H-[PheNNLeu]-H.3HC1
Obdobně jako v příkladě 10a se získá z 1,21 g (2,48 mmol) Boc-[PheNNLeu]-Boc z příkladu 12 sloučenina, pojmenovaná v nadpise, která je jako lyofilizát. FAB-MS: (M + H)+ = 252, tRet(II) = 20,9 min, Rf(K) = 0,23.
Příklad 14
H-(L)-Val-[PheNNCha]<-/(L)-Val/-H.3HC1
-53CZ 280651 B6
Analogicky jako v příkladě 10a se získá z 632 mg (0,91 mmol) Boc-(L)-Val-[PheNNCha]<-/(L)-Val/-Boc z příkladu 10 po lyofilizaci sloučenina, pojmenovaná v nadpise, která je ve formě hydrochloridu. FAB-MS: (M + H)+ = 490, tRet(II) = 29,4 min, Rf(K) = 0,23.
Příklad 15
N-(3-Pyridylacetyl)-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/N-(3-pyridylacetyl)-(L)-Val/
Obdobně jako v příkladě 9 se získá z 90 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[Phe^Leu]-H z příkladu 13a, 358 mg (1,52 mmol) N-(3-pyridylacetyl)-(1)-valinu, 576 mg (1,52 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a 316 μΐ (2,5 mmol) triethylaminu po chromatografickém čištění za použití směsi methylénchloridu a methanolu v poměru 15:1 a lyofilizaci ze směsi dioxanu, terč.-butanolu a vody, sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 688, tRet(IV) = 15,5 min, Rf(D) = 0,37.
Příklad 16
N-Trifluoracetyl-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
Roztok 4,0 g (15,4 mmol) 2(R)-/1'(S)-(trifluoracetylamino)-2'-fenylethyl/oxiranu a 3,89 g (16,2 mmol) terč.-butyl-3-(p-fluorfenylmethyl)karbazátu ve 35 ml methanolu se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu přibližně 20 hodin v tlakové trubici. Reakční směs se odpaří, odparek se rozpustí v dichlormethanu a z roztoku se vysráží sloučenina, pojmenovaná v nadpise, zpracováním s hexanem (v chladničce). Další produkt poskytne sloupcová chromatografie (silikagel, směs methylénchloridu a etheru v poměru 95:7). DC: Rf(J) = 0,57, tRet(I) = 24,3 min, FAB-MS: (M + H)+ = 500.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-fenyl-l-trimethylsilylbutan
Pod dusíkovou atmosférou se předloží 24,7 g (1,02 mol) hořa během 35 minut se přidá malé ml (0,95 mol) chlormethyltripřičemž teplota se pomocí ledové Získaná reakční směs se poté míchá za 90 minut. Po ochlazení na teplotu přidá suspenze 48,6 g (0,195 mol) viz D. J. Kempf, J. Org. Chem. 51, absolutního etheru a současně 132,5 300 ml etheru, na °C.
po dobu 40 minut číku do 100 ml množství jodu methylsilanu a lázně udržuje teploty místnosti
-60 °C se během N-Boc-fenylalaninalu (výroba 3921 /1986/) v 1 100 ml etheru. Reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti po dobu 90 minut a dále se za této teploty míchá dalších 90 minut. Poté se reakční směs vylije na 2 litry vody a 1,5 litru 10% vodné kyseliny citrónové. Oddělená vodná fáze se
-54CZ 280651 B6 dvakrát extrahuje vždy 500 ml etheru. Oba etherové extrakty se promyjí 500 ml 10% kyseliny citrónové a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se provede odpaření za sníženého tlaku a získaná sloučenina, pojmenovaná v nadpise, se použije dále bez dodatečného čištění. DC: Rf(L) = 0,6, FAB-MS: (M + H)+ = 338.
b) l-Fenyl-3-buten-2(S)-amin
Roztok 18,8 g (0,055 mol) 3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-fenyl-l-trimethylsilylbutanu ve 420 ml methylenchloridu se za teploty 5 “C během 10 minut uvede do styku s 35,6 ml (0,28 mol) přibližně 48% roztoku fluoridu boritého v etheru. Reakční směs se poté míchá po dobu 16 hodin za teploty místnosti, ochladí na teplotu 10 °C a během 20 minut se uvede do styku s 276 ml 4-normálního roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se oddělí a dvakrát extrahuje vždy 400 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Sloučenina, pojmenovaná v nadpise, se použije dále bez dodatečného čištění. DC: Rf(C) = 0,15, IČ (methylenchlorid): 3370, 3020, 2920, 1640, 1605 cm“1.
c) N-Trifluoracetyl-l-fenyl-3-buten-2(S)-amin
11,9 g (81 mmol) 1-fenyl-3-buten-2(S)-aminu se rozpustí v 210 ml methylenchloridu a 70 ml pyridinu a za teploty 0 °C po kapkách uvede do styku s 17,0 ml (121 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po třicetiminutovém míchání za teploty 0 °C se reakční směs extrahuje dvakrát zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se promyje ještě dvakrát methylenchloridem, vysuší síranem sodným a odpaří. DC: Rf(M) = 0,4.
d) 2(R)-/1'(S)-(Trifluoracetylamino)-2'-fenylethyl/oxiran
Roztok 14,5 g (60 mmol) N-trifluoracetyl-l-fenyl-3-buten-2(S)-aminu v 600 ml chloroformu se přidá k 54,28 g (314 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové a míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se promyje dvakrát 10% roztokem siřičitanu sodného, dvakrát nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Tím poskytnou sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni. DC: Rf(N) = 0,6.
e) terč.-Butoxykarbonylhydrazon p-fluorfenylkarbaldehydu
Obdobně jako v příkladě 4b se nechá reagovat 32 g (242 mmol) terč.-butylkarbazátu a 30 g (242 mmol) p-fluorbenzaldehydu ve 300 ml ethanolu za teploty 80 °C během 3 hodin na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která při ochlazení a zředění reakční směsi vodou vykrystaluje. DC: Rf(N) = 0,48, tRet(I) = 19,4 min.
f) terč.-Butyl-3-(p-fluorfenylmethyl)karbazát
-55CZ 280651 B6
Analogicky jako v příkladě 4a se hydrogenuje 55 g (231 mmol) terč.-butoxykarbonylhydrazónu p-fluorfenylkarbaldehydu v 500 ml tetrahydrofuranu za přítomnosti 5,5 g 5% palladia na uhlí na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 7,35 (dd, 8 a 6 Hz, 2H), 7,05 (t, 8 Hz, 2H), 3,9 (s, 2H), 1,45 (s, 9H) ppm·
Příklad 17
N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
Směs 185 mg (0,80 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-valinu (výroba viz příklad 7a), 270 mg (0,67 mmol) H-[Phe^(p-F)Phe]-Boc, 311 mg (0,70 mmol) benztriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 95 mg (0,70 mol) 1'-hydroxybenztriazolu se za teploty místnosti rozpustí v 6,8 ml 0,3-molárního roztoku N-methylmorfolinu v dimethylformamidu a míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin. Reakčni směs se odpaří za vysokého vakua a odparek se rozdělí mezi 4 díly methylenchloridu, 2 díly 1-molárního roztoku uhličitanu sodného, vodu a nasycený roztok chloridu sodného. Spojené organické fáze, vysušené síranem sodným, se odpaří a čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, ethylacetát jako eluční činidlo). DC: Rf(O) = 0,38, tRet(I) =
21,8 min, FAB-MS: (M + H)+ = 616.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
Za teploty 70 °C se k roztoku 0,3 g (0,6 mmol) N-trifluoracetyl-[PheNN(p-F)Phe]-Boc (výroba viz příklad 16) v 50 ml methanolu přikape pod dusíkovou atmosférou 15 ml 1-molárního roztoku uhličitanu draselného a vše se míchá po dobu 25 hodin za této teploty. Reakčni směs se odpaří za vysokého vakua, odparek se smíchá s methylenchloridem a dvakrát promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem, organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Surová látka se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni. tRet/1) ~ l6/2 min.
Příklad 18
N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Z
Roztok 86 mg (0,34 mmol) Z-(L)-Val a 160 mg (0,31 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[Phe^N(p-F)Phe]-H ve 2,7 ml 0,25 molárního roztoku N-methylmorfolinu v acetonitrilu (0,25 mol N-methylmorfolinu v acetonitrilu) se uvede do styku s 129 mg (0,34 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu. Reakčni směs se nechá stát za teploty místnosti po dobu 4 hodin a odparek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasycený roztok chloridu sodného. Vysušení organické fáze síranem sodným
-56CZ 280651 B6 a odpaření poskytne sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která se dostane čistá po digerování ze směsi methylenchloridu a etheru v poměru 1:1. DC: Rf(P) = 0,4, tRet(I) = 22,4 min, FAB-MS: (M + H)+ = 749.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H
210 mg (0,34 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-Boc (příklad 17) se rozpustí v 105 ml kyseliny mravenčí a míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se poté odpaří, odparek se vyjme methylenchloridem a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Extrakcí vodných fází 2 díly methylenchloridu, vysušením organických fází síranem sodným a odpařením se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise, která se použije bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni. tRet(I) =12,9 min.
Příklad 19
N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-H
Za normálního tlaku se hydrogenuje 160 mg (0,21 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Z (příklad 18) v 6 ml ethanolu za přítomnosti 40 mg 10% palladia na uhlí. Po filtraci přes CeliteR (křemelina, pomocný filtrační prostředek firmy Fluka, Buchs, Švýcarsko), odpaření a lyofilizaci z dioxanu se získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise. tRet(hydrochlorid, I) = 13,4 min, FAB-MS: (M + H)+ = 615.
Příklad 20
N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/<-/N-morfolinokarbonyl-Gly/
Roztok 26,9 mg (0,143 mmol) N-morfolinokarbonylglycinu a 80 mg (0,130 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheRR(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-H v 1,1 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu se uvede do styku s 54 mg (0,143 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,Ν,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a míchá po dobu 16 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se odpaří a odparek rozdělí mezi 3 díly ethylacetátu, vodu, 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodu a nasycený roztok chloridu sodného. Vysušení organické fáze síranem sodným a odpaření poskytne sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která po rozpuštění v malém množství dimethylformamidu se vysráží diisopropyletherem jako čistá látka. Chromatografie na tenké vrstvě: tRet(I) = 15,1 min,
FAB-MS: (M + H)+ = 785.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
-57CZ 280651 B6
a) Benzylester N-morfolinokarbonylglycinu
Obdobně jako v příkladě 7b se nechá reagovat 7,69 g (22,8 mmol) 4-toluensulfonátu benzylesteru glycinu a 2,8 g (19 mmol) (morfolinokarbonyl)chloridu ve 118 ml methylenchloridu a 9 ml (53 mmol) N-ethyldiisopropylaminu po dobu 18 hodin. Po extrakci methylenchloridem a digeraci hexanem se jako čistá vysráží sloučenina, pojmenovaná v nadpise. tRet(I) = 11,6 min.
b) N-Morfolinokarbonylglycin
Obdobně jako v příkladě 7a se hydrogenuje 4,8 g (18,3 mmol) benzylesteru N-morfolinokarbonylglycinu ve 100 ml ethylacetátu za přítomnosti 1 g 10% palladia na uhlí, za vzniku sloučeniny, pojmenované v nadpise. ^H-NMR (300 MHz, CDClg): 3,88 (s, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,35 (s, 4H) ppm.
Příklad 21
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
Roztok 335 mg (1,33 mmol) Z-(L)-Val a 448 mg (1,11 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc (výroba viz příklad 17a) v 9,4 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu (0,25 mol N-methylmorfolinu v acetonitrilu) se uvede do styku s 463 mg (1,22 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu. Po šestnáctihodinovém míchání za teploty místnosti se reakční směs odpaří a odparek se rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasycený roztok chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpařením poskytne sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu s proměnným poměrem od 4:1 do 1:1). tRe^.(I) = 26,6 min, FAB-MS: (M + H)+ = 637.
Příklad 22
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Boc
Obdobně jako v příkladě 18 se nechá reagovat 165 g (0,76 mmol) Boc-(L)-Val a 371 mg (0,69 mmol) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H v 6 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu s 289 mg (0,76 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,Ν',Ν'-tetramethyluroniumhexaf luorf osfátu, na sloučeninu, která přímo vykrystaluje z reakční směsi a může se odfiltrovat. tRet(I) = 27,2 min, FAB-MS: (M + H)+ = 736.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H
Obdobně jako v příkladu 18a se odstraní chránící skupina
-58CZ 280651 B6 z 440 mg (0,69 mmol) Z-(L)-Val-[Phe^N(p-F)Phe]-Boc působením 212 ml kyseliny mravenčí, za vzniku sloučeniny, pojmenované v nadpise. tRet(I) = 17,8 min.
Příklad 23
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-H
Obdobně jako v příkladě 18a se odstraní chránící skupina z 250 mg (0,34 mmol) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Boc (příklad 22) působením 50 ml kyseliny mravenčí, za vzniku sloučeniny, pojmenované v nadpise. tRet(l) = 18,0 min, FAB-MS: (M + H)+ = 636.
Příklad 24
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/<-/N-morfolinokarbonyl-Gly/
Analogicky jako v příkladě 20 se 32 mg (0,17 mmol) N-morfolinokarbonylglycinu (příklad 20b) a 99 mg (0,16 mmol) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-H v 1,3 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu nechá reagovat s 65 mg (0,17 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která vykrystaluje přímo z reakčního roztoku. tRet(I) = 21,1 min, FAB-MS: (M + H)+ = 806.
Příklad 25
Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
K roztoku 2,09 g (5,2 mmol) H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc (výroba viz příklad 17a) v 68 ml dimethylformamidu a 2,7 ml (16 mmol) N-ethyldiisopropylaminu se přidají 3,0 g (7,8 mmol) p-nitrofenylesteru Z-(L)-asparaginu (Bachem, Bubendorf, Švýcarsko). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin za teploty místnosti, poté se odpaří za vysokého vakua, odparek se vyjme velkým množstvím methylenchloridu (protože je špatně rozpustný) a promyje 2 podíly 5% roztoku uhličitanu draselného. Vodné fáze se ještě dvakrát extrahují methylenchloridem, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Poté se surový produkt rozpustí v malém množství methanolu a vysrážením přídavkem toluenu za teploty -20 ”C se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise. tRet(l) = 21,2 min.
Příklad 26
H-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
Obdobně jako v příkladě 19 se hydrogenuje 0,40 g (0,61 mmol) Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc ve 20 ml methanolu na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. tRet(I) = 14,9 min.
-59CZ 280651 B6
Příklad 27
Chinolín-2-karbonyl-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
Analogicky jako v příkladě 17 se nechá reagovat 134 mg (0,78 mmol) kyseliny chinolin-2-karboxylové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) ve 4 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu s 344 mg (0,78 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 105 mg (0,78 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 268 mg (0,52 mmol) H-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc. Protože je podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie po šestnáctihodinovém míchání za teploty místnosti ještě přítomen H-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc, přidá se ještě jednou 299 mg benztriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 70 mg 1'-hydroxybenztriazolu, 89 mg kyseliny chinaldinové a 113 μΐ N-methylmorfolinu. Po dalších 16 hodinách se reakční směs odpaří a odparek rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu, 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasycený roztok chloridu sodného. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Surová látka se rozpustí v malém množství dimethylformamidu, vysráží diisopropyletherem a ochlazením na teplotu 20 °C se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise. tRet(I) = 22,8 min, FAB-MS: (M + H)+ = 673.
Příklad 28
Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Z mg (0,35 mmol) Z-(L)-Val v 3,8 ml 0,3-normálního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu se aktivuje 153 mg (0,35 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 47 mg (0,35 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a po 15 minutách nechá reagovat se 144 mg (0,23 mmol) dihydrochloridu Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-H. Reakční směs se míchá po dobu 14 hodin za teploty místnosti, poté se odpaří, odparek se rozpustí ve 2 ml methanolu a rozdělí mezi 3 díly methylenchloridu a 2 díly roztoku uhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Opakované rozpouštění surové látky v malém množství dimethylformamidu a vysrážení diisopropyletherem poskytne sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. tRet(I) = 22,2 min, FAB-MS: (M + H)+ = 785.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-H.2HC1
Pod dusíkovou atmosférou se nechá reagovat roztok 150 mg (0,23 mmol) Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc (příklad 25 v 1 ml dioxanu s 2 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu (Fluka, Buchs, Švýcarsko). Po 90 minutách za teploty místnosti se reakční směs lyofilizuje a lyofilizát se hned nechá dále reagovat.
-60CZ 280651 B6
Příklad 29
Trifluoracetyl-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Z
Analogicky jako v příkladě 17 se nechá reagovat 239 mg (0,95 mmol) Z-(L)-Val v 10,5 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu s 421 mg (0,95 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 129 mg (0,95 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 0,3 g (0,3 mmol) N-trifluoracetyl-[PheNN(p-F)Phe]-H po dobu 15 hodin. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs methylenchloridu a etheru v poměru 10:1), a vysrážení z dimethylformamidového roztoku působením diisopropyletheru poskytne sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. Rf(Q) = 0,15, tRe^.(I) = 25,9 min, FAB-MS: (M + H)+ = 633.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) N-Trifluoracetyl-[PheNN(p-F)Phe]-H
Za teploty 0 °C se uvede do styku 0,20 g (0,40 mmol) N-trifluoracetyl-[PheNN(p-F)Phe]-Boc (výroba viz příklad 16) v 5 ml methylenchloridu s 5 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin za teploty 0 °C a 2 hodin za teploty místnosti a poté se reakční směs odpaří. Lyofilizace odparku z dioxanu poskytne sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která se bez dalšího čištění nechá reagovat dále tRet(I) = 14,7 min.
Příklad 30
Z-(L)-Ans-[PheNN(p-F)Phe]-Boc
Analogicky jako v příkladě 25 se nechá reagovat 167 mg (0,34 mmol) H-[PheNNPhe]-Boc v 3,6 ml dimethylformamidu a 0,18 ml (1 mmol) N-ethyldiisopropylaminu s 0,20 g (0,52 mmol) p-nitrofenylesteru Z-(L)-asparaginu na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která se po sloupcové chromatografii (silikagel, ethylacetát) dostane čistá. DC Rf(O) = 0,19, tRe^.(I) = 20,9 min.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) N-Trifluoracetyl- [ Phe^Phe ] -Boc
Obdobně jako v příkladě 16 se nechá reagovat 1,82 g (7,0 mmol) 2(R)-/1'(S)-(trifluoracetylamino)-2'-fenylethyl/-oxiranu (příklad 16d) a 1,58 g (7,1 mmol) terč.-butyl-3-benzylkarbazátu (J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 /1975/) v 15 ml methanolu v tlakové trubici na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která se izoluje sloupcovou chromatografii (silikagel, směs methylenchloridu a etheru v poměru 50:1). DC: R^(J) = 0,38, tRe^.(I) = 24,5 min.
b) H-[PheNNPhe]-Boc
Analogicky jako v příkladě 17a se nechá reagovat 258 mg (0,53 mmol) N-trifluoracetyl-[Phe^-Phe]-Boc v 60 ml methanolu
-61CZ 280651 B6 s 10,7 ml 1-molárního roztoku uhličitanu draselného na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise.
Příklad 31
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc
Obdobně jako v příkladu 21 se nechá reagovat 18 mg (0,070 mmol) Z-(L)-Val a 27 mg (0,064 mmol) H-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc v 0,6 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu s 26,6 mg (0,070 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která se přečistí rozpuštěním v malém množství methylenchloridu a vysrážením diisopropyletherem. FAB-MS: (M + H)+ = 655.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) N-Boc-(p-fluorfenylalanin)
Ve 400 ml směsi dioxanu a vody v poměru 1:1 se nechá reagovat 20 g (109 mmol) p-fluorfenylalaninu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) s 35,5 g (163 mmol) Boc-anhydridu a 150 g (1,09 mol) uhličitanu draselného. Po 4 hodinách se reakční směs okyselí roztokem kyseliny citrónové a extrahuje 3 díly ethylacetátu. Organické fáze se promyjí 10% kyselinou citrónovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří. Rozpuštění odparku v malém množství methylenchloridu a krystalizace za přídavku hexanu poskytne sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. tRet(I) = 16,9 min.
b) N-Boc-(p-fluorfenylalaninol)
Za teploty -5 až -10 °C se uvede do styku roztok 17,9 g (63 mmol) N-Boc-(p-fluorfenylalaninu) v 73 ml absolutního tetrahydrofuranu s 9,66 ml (69 mmol) triethylaminu a přikape se roztok 9,05 ml (69 mmol) isobutylesteru kyseliny chlormravenčí ve 44 ml absolutního tetrahydrofuranu. Vše se míchá po dobu 30 minut za teploty místnosti a poté se vzniklá sraženina oddělí na nuči. Filtrát se za chlazení přikape k 4,77 g (126 mmol) natriumborhydridu v 28 ml vody. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 4 hodin, poté okyselí 10% kyselinou citrónovou, tetrahydrofuran se částečně odpaří na rotační odparce a odparek se rozdělí mezi 3 díly ethylacetátu, 2 díly 2-normálního roztoku hydroxidu sodného, vodu, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a nasycený roztok chloridu sodného. Organická fáze, po vysušení síranem sodným a odpaření, se rozpouští v malém množství methylenchloridu a krystaluje za přídavku hexanu. Tak se získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise. DC: Rf(N) = 0,36, tRet(I) = 16,8 min, 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 7,24 (dd, 8 a 5 Hz, 2H), 6,98 (t, 8 Hz, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,47 (d, 5 Hz, 2H), 2,88 (dd, 13 a 6 Hz, 1H), 2,62 (dd, 13 a 8 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H) ppm.
c) N-Boc-(P-fluorfenylalaninal)
Pod dusíkovou atmosférou se k roztoku 4,0 ml (46,8 mmol) oxalylchloridu ve 44 ml methylenchloridu, ochlazenému na teplotu
-62CZ 280651 B6
-60 °C, přikape 4,44 ml (62,4 mmol) dimethylsulfoxidu, rozpuštěného v 76 ml methylenchloridu. Po 15 minutách míchání se přidá k čirému reakčnímu roztoku 8,4 g (31,2 mmol) N-Boc-)p-fluorfenylalaninolu) ve formě roztoku ve směsi 185 ml methylenchloridu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1, čímž dojde k vysrážení pevného podílu, a vše se dále míchá po dobu 25 minut. Potom se přidá 17,3 ml (124,8 mmol) triethylaminu, rozpuštěného v 38 ml methylenchloridu. Po třicetiminutovém míchání se přikape roztok 278 ml 20% roztoku hydrogensíranu draselného a poté 220 ml hexanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, vodná fáze se oddělí a extrahuje 2 díly etheru. Organické fáze poskytnou po promytí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení síranem sodným a odpaření sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 9,63 (s, 1H), 6,9 - 7,2 (2m, 4H), 5,04 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,10 (m,
2H), 1,43 (s, 9H) ppm.
d) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)-1-trimethylsilylbutan
Analogicky jako v příkladu 16a se nechá reagovat 1,63 g (67 mmol) hořčíku ve 33 ml absolutního etheru s 8,3 ml (60 mmol) chlormethyltrimethylsilanu na Grignardovu sloučeninu, která se nechá reagovat s 13 mmol N-Boc-(p-fluorfenylalaninalu), extrahuje a podrobí sloupcové chromatografii (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu s proměnným poměrem od 5:1 do 4:1). Získá se diastereomerní směs sloučeniny, pojmenované v nadpise. DC: Rf(L) = 0,32, tRet(I) = 24,9 min (22 % )/25,5 min (78 %), FAB-MS: (M + H)+ = 356.
e) 1-(p-Fluorfenyl)-3-buten-2(S)-amin
Obdobně jako v příkladě 16b se nechá reagovat 1,1 g (3,1 mmol) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)-1-trimethylsilylbutanu ve 22 ml methylenchloridu s 1,9 ml (15,5 mmol) přibližně 48% roztoku fluoridu boritého v etheru na sloučeninu, která je pojmenována v nadpise. 1H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,2
- 7,10 a 7,05 - 6,9 (2m, vždy 2H), 5,9 - 5,8 (m, 1H), 5,2 - 5,0 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,79 (dd, 12 a 6 Hz, 1H), 2,62 (dd, 12 a 8 Hz, 1H), 1,7 (široký singlet, 2H) ppm.
f) N-Trifluoracetyl-1-(p-fluorfenyl)-3-buten-2(S)-amin
Obdobně jako v případě 16c se nechá reagovat 364 mg (2,2 mmol) l-(p-fluorfenyl)-3-buten-2(S)-aminu v 1,8 ml methylenchloridu a 5,4 ml pyridinu s 460 μΐ (3,3 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Získá se sloučenina, pojmenovaná v nadpise, která se digerací v hexanu vysráží v čistém stavu. DC: R^(F) = 0,58, MS: (M)+ = 261.
g) 2(R)-/1'(S)-(Trifluoracetylamino)-2'-(p-fluorfenyl)ethyl/-
-oxiran
-63CZ 280651 B6
Analogicky jako v příkladě 16d se oxiduje 359 ml (1,37 mmol) N-trifluoracetyl-l-(p-fluorfenyl)-3-buten-2(S)-aminu v 9 ml chloroformu působením 1,18 g (6,87 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise.
DC: Rf(R) = 0,45.
h) N-Trifluoracetyl-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc
Analogicky jako v příkladě 16 se nechá reagovat 415 mg (1,49 mmol) 2(R)-/1'(S)-(trifluoracetylamino)-2'-(p-fluorfenyl)ethyl/oxiranu a 377 mg (1,57 mmol) terč.-butyl-3-(p-fluorfenylmethyl )karbazátu v 9 ml methanolu na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. DC: Rf(S) = 0,53, FAB-MS (M + H)+ = 518, 1H-NMR (300
MHz, CD3OD): 7,4 - 7,3 a 7,3 - 7,2 (2m, vždy 2H), 7,05 - 6,9 (m,
4H), 4,23 (m, 1H), 3,90 - 3,65 (m, 3H), 3,03 - 2,78 a 2,74
- 2,60 (2m, vždy 2H), 1,30 (s, 9H) ppm.
i) H-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc
Obdobně jako v příkladě 17a se nechá reagovat 285 mg (0,55 mmol) N-trifluoracetyl-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc ve 45 ml methanolu s 14 ml 1-molárního roztoku uhličitanu draselného na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. tRet(I) = 16,4 min.
Příklad 32
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H
Analogicky jako v příkladě 18a se z 215 mg (0,33 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc odstraní chránící skupina působením 100 ml kyseliny mravenčí. Tak se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 555.
Příklad 33
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]<-/N-(N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-Val/
Analogicky jako v příkladě 18 se nechá reagovat 23,6 g (0,089 mmol) N-/N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl/-(L)-valinu (výroba viz evropský patent č. 402 646 Al, ze dne 19. prosince 1990) a 45 mg (0,081 mmol)
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H s 33,8 mg (0,089 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu v 0,76 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která se nechá rekrystalovat ze směsi dimethylformamidu a diisopropyletheru. DC: Rf(O) = 0,39, FAB-MS: (M + H) + = 802.
-64CZ 280651 B6
Příklad 34
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]<-/N-(2(R,S)-karbamoyl-3-fenyl-propionyl)-(L)-Val/
Obdobně jako v příkladě 18 se nechá reagovat 26,0 ml (0,089 mmol) N-(2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)-(L)-valinu (výroba viz Synth., Struct., Funct., Proč. Am. Pept. Symp., 7th, 85 /1981/) a 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H (příklad 32) s 33,8 mg (0,089 mmol) O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu v 0,76 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která se rekrystaluje ze směsi dimethylformamidu a diisopropyletheru. Rf(P) = 0,64, FAB-MS: (M + H)+ = 829.
Příklad 35
Acetyl-Val-[PheNNPhe]<-/N-acetyl-Val/
Obdobně jako v příkladě 7 se získá ze 100 mg (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNPhe]-H z příkladu 2a, 121 mg (0,76 mmol) N-acetyl-(L)-valinu, 288 mg (0,76 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a 0,211 ml (1,52 mmol) triethylaminu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po lyofilizaci z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 568, tRet(I) = 15,0 min, Rf(B) = 0,46.
Příklad 36
Z-(D)-Val-[PheNNPhe]<-/(D)-Val/Z
Obdobně jako v příkladě 2 se získá z 50 mg (0,123 mmol) trihydrochloridu H-[Phe[[Phe]-H z příkladu 2a, 95 mg (0,38 mmol)
Z-(D)-valinu, 168 mg (0,38 mol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 51 mg (0,38 mmol) 1'hydroxybenztriazolu a 2,53 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po lyofilizaci z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 752, tRet(I) = 26,4 min, Rf(H) =
0,21.
Příklad 37
Chinolin-2-karbonyl-Val-[PheNNPhe]<-/N-chinolin-2-karbonyl-Val/
145 mg (0,53 mmol) N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-valinu, 235 mg (0,53 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexaf luorf osfátu a 72 mg (0,53 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu se rozpustí v 3,5 ml 0,3-molárního roztoku N-methylmorfolinu v dimethylformamidu a po 10 minutách se přidá 70 mg (0,18 mmol) trihydrochloridu H-[Phe^NPhe]-H (příklad 2a) a míchá po dobu 5 hodin za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se odpaří, odparek rozpustí v methylenchloridu a promyje dvakrát
-65CZ 280651 B6 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou 10% kyselinou citrónovou a znovu jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze se filtrují přes vatu, odpaří a odparek se vysráží dvakrát ze směsi methylénchloridu a methanolu za přídavku diisopropyletheru. Po lyofilizaci z dioxanu se získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise, jako bílá tuhá látka (směs dvou diastereomerú, které lze rozlišit vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií). FAB-MS: (M + H)+ = 794, tRet^1) = 29/1 a 29,3 min, Rf(B) = 0,81.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) N-(Chinolin-2-karbony1)-(L)-valin
Roztok 2,5 g (14,5 mmol) (L)-valyl-terc.-butylesteru a 2,5 g (14,5 mmol) kyseliny chinolin-2-karboxylové ve 100 ml směsi methylénchloridu a tetrahydrofuranu v poměru 10:1 se uvede do styku s 3,28 g (15,9 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a 2,0 ml (14,5 mmol) triethylaminu a během 18 hodin míchá za teploty místnosti. Reakční směs se ochladí na teplotu -18 °C a odfiltruje se močovina. Filtrát se odpaří, odparek rozpustí v methylénchloridu a vždy jednou promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organické fáze se filtrují přes vatu, odpaří a po chromatograf ickém čištění na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1 poskytnou N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-valyl-terc.-butylester, 2,59 g (12,2 mol) této sloučeniny se ponechá za teploty místnosti po dobu 4,5 hodiny ve směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v poměru 1:1. Po odpaření se odparek čistí chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1. Frakce, obsahující připravovanou sloučeninu, se odpaří, znovu rozpustí v methylénchloridu a promytím vodou, 1-normálním roztokem hydroxidu sodného a 1-normální kyselinou chlorovodíkovou převedou na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): 1,05 a 1,07 (2d, J = 6Hz,
6H), 2,40 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,85 (m, 1H),
8,00 (dxd, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), ppm.
Příklad 38
Acetyl-(L)-Val-[PheNNCha]<-/N-acetyl-(L)-Val/
Obdobným způsobem jako v příkladě 37 se získá ze 160 mg (0,40 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNCha]-H z příkladu 10a, 190 mg (1,19 mmol) N-acetyl-(L)-valinu, 525 mg (1,19 mmol)benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 160 mg (1,19 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 7,9 ml 0,3-molárního roztoku N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi chloroformu a methanolu s diisopropyletherem a lyofilizaci z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 574, tRet(I) = 18Ί min' Rf<B> = θ/3θ·
-66CZ 280651 B6
Příklad 39
N-(3-Pyridylacetyl)-(1)-Val-[PheNNCha]<-/N-(3-pyridylacetyl)-(L)-Val/·3HC1
Analogicky jako v příkladě 7 se získá ze 100 ml (0,25 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNCha]-H z příkladu 10a, 358 mg (1,52 mmol) N-(3-pyridylacetyl)-(L)-valinu z příkladu 9a, 576 mg (1,52 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a 0,316 ml (2,28 mmol) triethylaminu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 15:1 a lyofilizaci frakcí, obsahujících připravovanou sloučeninu, z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 728, tRet(I) = 11,3 min, Rf(U) = 0,21.
Příklad 40
Acetyl-Ile-[PheNNCha]<-/N-acetyl-Ile/
Obdobně jako v příkladě 37 se získá ze 160 mg (0,40 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNCha]-H z příkladu 10a, 206 mg (1,19 mmol) N-acetyl-(L)-isoleucinu, 525 mg (1,19 mmol) benztriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 160 mg (1,19 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 7,9 ml 0,3 molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a methanolu za přídavku diisopropyletheru a lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.-butanolu. (Jde o směs 2 diastereomerů, které lze odlišit vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii.) FAB-MS: (M + H)+ =
602, tRet(I) = 20,4 a 20,7 min, Rf(D) = 0,33.
Příklad 41
Thiomorfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNCha]<-/N-thiomorfolino-karbonyl-(L)-Val/
Pokud se vychází ze 70 mg (0,12 mmol) trihydrochloridu H-(L)-Val-[PheNNCha]<-/N-(L)-Val/-H z příkladu 14, 58 mg (0,35 mmol) (4-thiomorfolinylkarbonyl)chloridu z příkladu 6a a 0,127 ml triethylaminu ve 2 ml dimethylformamidu, po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95:5 a lyofilizaci frakcí, obsahujících produkt, z dioxanu, získá se sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 748, tRet(I) = 24,0 min, Rf(B) = 0,70.
Příklad 42
Z-(L)-Glu-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Glu/-Z
Roztok 130 mg (0,14 mmol) Z-(L)-Glu(0-terc.-butyl)-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Glu(O-terc.-butyl)/-Z, [kde Glu(O-terc.-butyl) zde
-67CZ 280651 B6 znamená zbytek kyseliny glutamové, esterifikovaný terč.-butylovou skupinou na karboxyskupině v poloze τ] v 8 ml směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové v poměru 1:1 se míchá po dobu 3 hodin za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vysráží z methylenchloridu za přídavku diisopropyletheru. Získá se sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.-butanolu. FAB-MS: (M + H)+ = 830, tRet(I) = 19,6 min, Rf(B) = 0,32.
Výchozí sloučeniny se vyrobí takto:
a) Z-(L)-Glu(O-terc.-buty1)-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Glu(O-terč.-butyl)/-Z
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 100 mg (0,24 mmol) trihydrochloridu H-[PheRR(p-F)Phe]-Η, 245 mg (0,73 mmol) terc.-butylesteru kyseliny Z-(L)-glutamové, 321 mg (0,73 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 98 mg (0,73 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 4,8 ml, 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a etheru v poměru 1:1. tRet(I) = 30,2 min, Rf(H) = 0,17.
b) H-[PheNN(p-F)Phe]-H.3HC1
Vychází-li se z 1,77 g (3,51 mmol) Boc-[PheNN(p-F)Phe]-Boc, analogicky jako v příkladě 2a se po lyofilizaci získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 304, Rf(K) = 0,19.
c) Boc-[PheRN(p-F)Phe]-Boc
Vychází-li se ze 2,0 g (7,60 mmol) (2R)-/1'(S)-Boc-amino-2'-fenylethyl/oxiranu a 2,17 g (9,04 mmol) terč.-butyl-3-(4-fluorfenylmethyl)karbazátu z příkladu 16f, analogickým způsobem jako v příkladě 1 se získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém čištění na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1. FAB-MS: (M + H)+ = 504, tRef(I) = 26,2 min, Rf(F) = 0,26.
Příklad 43
N—(2-Pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-F)-Phe]<-/N-(N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl)-(L)-Val/
Obdobně jako v příkladě 37 se získá ze 70 mg (0,17 mmol) trihydrochloridu H-[PheNN(p-F)-Phe]-H z příkladu 42b, 135 mg (0,51 mmol) N-/N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl/-(L)-valinu (výroba je popsána v evropském patentu č. 0 402 646 AI ze dne 19. prosince 1990), 225 mg (0,51 mmol)benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 69 mg (0,51 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 3,4 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu
-68CZ 280651 B6 v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatograf ii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 15:1 a lyofilizaci frakcí, obsahujících produkt, z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 798, tRet(IV) = 35 min, Rf(U) =
0,21.
Příklad 44
N-/3-(Tetrazol-l-yl)propionyl/-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/N-(3-(tetrazol-l-yl)propionyl)-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 100 mg (0,24 mmol) trihydrochloridu H-[PheNN(p-F)-Phe]-H z příkladu 42b, 146 mg (0,61 mmol) N-/3-(tetrazol-l-yl)-propionyl/-(L)-valinu, 268 mg (0,61 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 82 mg (0,61 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 4 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení z methylenchloridu za přídavku diisopropyletheru a lyofilizaci z dioxanu. (Podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie jsou rozlišitelné 4 diastereomery). FAB-MS: (M + H)+ = 750, tRet(III) = 30,8, 31,4, 32,4 a 32,8 min, Rf(K) = 0,5.
Příklad 44a
N-/3-(Tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-valin
Analogicky jako v příkladě 9b se získá, pokud se vychází ze 4 g (16,4 mmol) hydrochloridu benzylesteru (L)-valinu, 2,1 g (14,9 mmol) kyseliny 3-(tetrazol-l-yl)propionové (výroba viz US patent č. 4 794 109 A ze dne 27. prosince 1988), 2,4 ml diethylesteru kyseliny kyanfosfonové a 4,4 ml triethylaminu v dimethylformamidu, po chromatografickém čištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 30:1, benzylester N-/3-(tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-valinu. 2,66 g (8,03 mmol) této sloučeniny se hydrogenuje ve směsi methanolu a vody v poměru 9:1 v přítomnosti 530 mg 10% palladia na uhlí za tlaku vodíku 100 kPa a po vysrážení z methanolu a diisopropyletheru skýtá sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. ^H-NMR (200 MHz, CD3OD): 0,9 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 4,29 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,78 (m, 2H), 9,15 (s, 1H) ppm.
Příklad 45
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/-Z
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 100 mg (0,24 mmol) trihydrochloridu H-[PheNN(p-F)Phe]-H (z příkladu 42b), 182 mg (0,38 mmol) Z-(L)-valinu, 321 mg (0,73 mmol)benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 98 mg (0,73 mmol)
11-hydroxybenztriazolu a 4,8 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení
-69CZ 280651 B6 z methylenchloridu za přídavku diisopropyletheru a lyofilizací z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 770, tR t(I) = 26,3 min, Rf(H) = 0,25.
Příklad 46
Acetyl-Val- [PheNN(p-F)Phe]<-/N-acetyl-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá trihydrochloridu H-[PheNN(p-F)Phe]-H z (0,78 mmol) N-acetyl-(L)-valinu, 344 mg (0, -yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu mmol) 1'-hydroxybenztriazolu morfolinu v dimethylformamidu po dvojnásobném přesrážení ze s přídavkem diisopropyletheru a terč.-butanolu. FAB-MS: (M Rf(E) = 0,32.
z 80 mg (0,19 mmol) příkladu 42b, 124 mg mmol)benztriazol-l105 mg (0,76 a 4,5 ml 0,3-molárního N-methylsloučenina, pojmenovaná v nadpise, směsi methylenchloridu a methanolu a lyofilizací ze směsi dioxanu + H)+ = 586, tRet(I) = 15,8 min,
Příklad 47
Acetyl-Val-[PheRR(p-CN)Phe]<-/N-acetyl-Val
Analogicky jako v příkladě 37 se získá z 80 mg (0,19 mmol) trihydrochloridu H-[PheNN(p-CN)Phe]-H, 124 mg (0,78 mmol) N-acetyl-(L)-valinu, 344 mg (0,78 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 105 mg (0,78 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 4,5 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a methanolu s přídavkem diisopropyletheru a lyofilizací z dioxanu, jako směs dvou diastereomerů, navzájem odlišitelných vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. FAB-MS: (M + H)+ = 593, tRet(I) = 14,4 a 14,6 min, Rf(D) = 0,39.
Výchozí sloučeniny se vyrobí takto:
a) H-[PheNN(p-CN)Phe]-H.3HC1
Analogicky jako v příkladě 2a) se po lyofilizaci získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise, pokud se vychází ze 2,69 g (5,27 mmol) Boc-[PheNN(p-CN)Phe]-Boc. FAB-MS: (M + H)+ = 311, Rf(K) =
0,16.
b) Boc-[PheNN(p-CN)Phe]-Boc
Obdobně jako v příkladě 1 se získá, pokud se vychází ze 2,0 g (7,60 mmol) (2R)-/1'(S)-Boc-amino-2'-fenylethyl/oxiranu a 1,87 g (7,6 mmol) terc.-butyl-3-(4-kyanfenylmethyl)-karbazátu, sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po krystalizaci ze směsi methanolu s diisopropyletherem. FAB-MS: (M + H)+ = 511, tR_ť(I) = 25 min, Rf(Y) = 0,19.
-70CZ 280651 B6
c) terč.-Butyl-3-(4-kyanfenylmethyl)karbazát
Analogicky jako v příkladě 4b se nechá reagovat 10 g (76,3 mmol) 4-kyanbenzaldehydu a 10 g (76,3 mmol) terč.-butylkarbazátu v ethanolu na terč.-butoxykarbonylhydrazon 4-kyanfenylkarbaldehydu. 11,1 g této sloučeniny se hydrogenuje ve 150 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 2 g 10% palladia na uhlí za tlaku vodíku 200 kPa. Tak se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,08 (široký singlet, 1H), 4,3 (široký singlet, 1H), 4,02 (s, 2H), 1,45 (s, 9H) ppm.
Příklad 48
Z-(L)-Val-[PheNN(p-CN)Phe]<-/(L)-Val/-Z
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 70 mg (0,17 mmol) trihydrochloridu H-[PheNN(p-CN)Phe]-H (z příkladu 47a), 125 mg (0,5 mmol) Z-(L)-valinu, 221 mg (0,5 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 68 mg (0,5 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 3,33 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení z methylenchloridu za přídavku hexanu a lyofilizaci z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 777, tRet(I) =25,3 min, Rf(D) = 0,69.
Příklad 49
Z-(L)-Ile-[PheNNLeu]<-/(L)-Ile/-Z
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 70 mg (0,19 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z příkladu 13a), 154 mg (0,58 mmol) Z-(L)-isoleucinu, 257 mg (0,58 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu 79 mg (0,58 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 3,88 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém zpracování na silikagelu se směsí methylenchloridu a etheru v poměru 3:1, vysrážení frakcí, obsahujících produkt, ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru a lyofilizaci z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 746, tRet(I) = 28,2 min, Rf(H) = 0,39.
Příklad 50
Isobutoxykarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/N-isobutoxykarbonyl-(L)-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 70 mg (0,19 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z příkladu 13a), 130 mg (0,58 mmol) N-(isobutoxykarbonyl)-(L)-valinu, 256 mg (0,58 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 7 8 mg (0,58 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 3,9 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém zpracování na silikagelu se směsí
-71CZ 280651 B6 methylenchloridu a etheru v poměru 1:1 a lyofilizaci frakcí, obsahujících produkt, z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ - 650, tRet(I) = 26,4 min, Rf(H) = 0,38.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) N-(Isobutoxykarbony1) - (L)-valin
Roztok 10 g (85,3 mmol) (L)-valinu ve 100 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného se uvede do styku s 11,2 ml (85,3 mmol) isobutylchloroformiátu a míchá za teploty hodin. Reakční roztok se promyje methylenchloridem, 4-normální kyselinou chlorovodíkovou dem. Organické extrakty sodného, filtrují přes pojmenovanou
MHz, cd3od):
(d, J = 7 Hz, místnosti po dobu 18 okyselí a extrahuje methylenchlorinasyceným roztokem chloridu odpařením poskytnou sloučeninu, (200
3,85 se promyjí vatu a jako bezbarvou pyskyřici. ^H-NMR
12H), 1,9 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), v nadpise,
0,95 (m,
2H), 4,05 (široký dublet, 1H) ppm.
Příklad 51
N-/3-(Tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/N-3-(tetrazol-1-yl)propionyl-(L)-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 150 mg (0,42 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z příkladu 13a), 251 mg (1,04 mmol) N-/3-(tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-valinu z příkladu 44a, 460 mg (1,04 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 140 mg (1,04 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 6,9 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru a lyofilizaci ze směsi dioxanu, terč.-butanolu a vody. FAB-MS: (M + H)+ = 689, tRet(I) = 14,7 min, Rf(K) = 0,36.
Příklad 52
Acetyl-Val-[PheNNLeu]<-/N-acetyl-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 70 mg (0,19 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z příkladu 13a), 184 mg (1,16 mmol) N-acetyl-(L)-valinu, 512 mg (1,16 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 156 mg (1,16 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 7,8 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a methanolu s přídavkem diisopropyletheru a lyofilizaci ze směsi dioxanu terč.-butanolu a vody. (Podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie je možné odlišit 2 diastereomery.) FAB-MS: (M + H)+ = 534, tRet(I) = 14,7 a 15,1 min, Rf(D) = 0,35.
-72CZ 280651 B6
Příklad 53
Boc-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/(L)-Val/-Boc
Obdobně jako v příkladě 7 trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H mmol) Boc-(L)-valinu, 1,262 mg -Ν,Ν,Ν' ,N’· ‘ ’ mmol) v nadpise žití ! frakcí, (Μ + H) se získá ze 300 mg (0,83 mmol) (z příkladu 13a,), 722 mg (3,33 (3,33 mmol) O-benztriazol-l-yl-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a triethylaminu v dimethylformamidu sloučenina f
směsi methylenchloridu obsahujících produkt, + = 650, tRet(I) = 26,3 min, Rf(H) = 0,64.
0,927 ml (6,66 i, pojmenovaná po chromatografickém přečištění na silikagelu za poul a etheru v poměru 1:1, vysrážení a lyofilizaci z dioxanu. FAB-MS:
Příklad 54
H-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/(L)-Val/-H.3HC1
Analogicky jako v příkladě 5 se získá z 396 mg (0,61 mmol) Boc-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/(L)-Val/-Boc z příkladu 53 a 10 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu, po lyofilizaci reakčního roztoku, sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ =
450, tRet(II) = 24,1 min, Rf(K) = 0,25.
Příklad 55
N-Thiomorfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/(N-thiomorfolinokarbonyl-(L)-Val/
Jestliže se vychází ze 100 mg (0,16 mmol) trihydrochloridu H-(L)-Val-[PheNNLeu]<-(L)-Val-H, 78,5 mg (0,47 mmol) (4-thiomorfolinylkarbonyl)chloridu z příkladu 6a a 0,172 ml triethylaminu v dimethylformamid, analogickým způsobem jako v příkladě 6 se po chromatografickém čištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95:5, srážení frakcí, obsahující produkt, ze směsi methylenchloridu a hexanu a lyofilizaci z dioxanu, získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří amorfní tuhá láká. FAB-MS: (M + H)+ = 708, tRet(I) = 21,4 min,
Rf(E) = 0,45.
Příklad 56
2(R,S)-Tetrahydrofurylmethoxykarbonyl-(L)-Val-[ChaNNLeu]<-/N-2(R,S)-tetrahydrofurylmethoxykarbonyl-(L)-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá z 80 mg (0,22 mmol) trihydrochloridu H-[Cha^Leu]-H, 160 mg (0,65 mmol) N-/2(R,S))-tetrahydrofurylmethoxykarbonyl)-(L)-valinu, 289 mg (0,65 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, mg (0,65 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 4,35 ml 0,3-molárního
N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém přečištění na silikagelu s ethyl-73CZ 280651 B6 acetátem jako elučním činidlem a lyofilizaci frakcí, obsahujících produkt, z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 712, tR ^.(1) = 22,4 min, Rf(E) = 0,21.
Výchozí sloučeniny se vyrobí takto:
a) H-[ChaNNLeu]-H.3HC1
Obdobně jako v příkladě 5 se získá ze 150 mg (0,33 mmol) Boc-[ChaNNLeu]-Boc a 10 ml 4-normálního chlorovodíku v dioxanu 100 mg sloučeniny, pojmenované v nadpise, po lyofilizaci reakčního roztoku. Výtěžek činí 83 % teorie. Rf(K) = 0,26.
b) Boc-[ChaNNLeu]-Boc
Roztok 200 mg (0,24 mmol) Boc-[PheNNLeu]-Boc (příklad 12) v 15 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 10 mg Nishimura-ova katalyzátoru (monohydrátu oxidu rhoditého a oxidu platičitého, Degussa) za tlaku vodíku 100 kPa po dobu 4 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se úplně odpaří a po krystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu se získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise. tRet(I) = 26,7 min, Rf(V) = 0,21.
c) N-/2(R,S)-Tetrahydrofurylmethoxykarbony1/-(L)-valin
Obdobně jako v příkladě 50a se získá ze 7 g (60 mmol) (L)-valinu a 9,8 g (60 mmol) 2(R,S)-tetrahydrofurylmethylchloroformiátu (Heterocycles 27 . 1155 /1988/) ve 100 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného a 30 ml dioxanu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, jako směs 2 diastereomerů. tRe^.(II) = 23,5 a 23,8 min.
Příklad 57
Z-Val-[PheNNLeu]<-/N-(3-(tetrazol-l-yl)propionyl)-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 100 mg (0,21 mmol) Z-Val-[PheNNLeu]-H, 75 mg (0,31 mmol) N-/3-(tetrazol-l-yl)-(L)-valinu z příkladu 44a, 137 mg (0,31 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 42 mg (0,31 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 2 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a hexanu a lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.-butanolu. (Podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie jsou rozeznatelné 2 diastereomery.) FAB-MS: (M + H)+ = 708, tRet(I) = 21,1 a 21,1 min, Rf(D) = 0,45.
Výchozí sloučeniny se vyrobí takto:
a) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-H
Roztok 250 mg (0,43 mmol) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc v 5 ml kyseliny mravenčí se míchá za teploty místnosti po dobu 7,5 hodin. Po této době se podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie již nedá stanovit žádná výchozí sloučenina (tRe/^(I) = 27,5
-74CZ 280651 B6 min) a reakční roztok se odpaří. Odparek se rozpustí v chloroformu a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Chloroformová fáze se filtruje přes vatu a poskytne surovou sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, po odpaření rozpouštědla. tRet(I) = 16,7 min, Rf(K) = 0,21.
b) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc
Obdobně jako v příkladě 37 se získá ze 230 mg (0,653 mmol) H-[PheNNLeu]-Boc, 247 mg (0,98 mmol) Z-(L)-valinu, 434 mg (0,98 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 133 mg (0,98 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 6,5 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a methanolu s přídavkem diisopropyletheru. FAB-MS: (M + H)+ =
585, tRet(I) = 27,5 min, Rf(C) = 0,71.
c) H-[PheNNLeu]-Boc
Analogicky jako v příkladě 17a se získá, pokud se vychází z 1,27 g (2,84 mmol) N-trifluoracetyl-[PheNNLeu]-Boc a 24 ml 1-normálního vodného roztoku uhličitanu sodného v 90 ml methanolu, sloučenina, pojmenovaná v nadpise, která se vysráží z methylenchloridu přídavkem diisopropyletheru. tRej.(I) = 14,9 min,
Rf(K) = 0,38.
d) N-Trifluoracetyl-[PheNNLeu]-Boc
Obdobné jako v případě 16 se získá, vychází-li se ze 3 g (11,57 mmol) 2(R)-/1'(S)-(trifluoracetylamino)-2'-fenylethyl/oxiranu z příkladu 16d a 2,3 g (12,15 mmol) terč.-butyl-3-isobutylkarbazátu (výroba viz J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 /1975/), sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém vyčištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a etheru v poměru 20:1. tRet(I) = 24,7 min, Rf(W) = 0,36.
Příklad 58
Acetyl-Val-[PheNNLeu]<-/N-(2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropiony1)-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 140 mg (0,3 mmol) dihydrochloridu acetyl-(L)-Val-[PheNNLeu]-H, 132 mg (0,45 mmol) N-/2-(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl/-(L)-valinu (výroba viz Synth., Struct., Funct., Proč. Am. Pept. Symp., 7th, 85 /1981/), 199 mg (0,45 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 61 mg (0,45 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 3,5 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru a lyofilizaci z dioxanu. (Podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie se dají rozeznat 2 diastereomery.) FAB-MS: (M + H)+ = 667, tRet(I) = 17,9 a 18,4 min,
Rf(D) = 0,33.
Výchozí sloučeniny se vyrobí takto:
-75CZ 280651 B6
a) Acetyl-Val-[PheRRLeu]-H.2HC1
Vychází-li se z 230 mg (0,46 mmol) acetyl-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc, analogicky jako v příkladě 2a se po lyofilizaci získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise. tRe^.(I) = 10,5 min, Rf(D) = 0,38.
b) Acetyl-Val-[PheRRLeu]-Boc
Analogicky jako v příkladě 37 se získá z 250 mg (0,71 mmol) H-[PheNNLeu]-Boc z příkladu 57c, 170 mg (1,07 mmol) N-acetyl-(L)-valinu, 471 mg (1,07 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 144 mg (1,07 mmol) l'-hydroxybenztriazolu a 7,1 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení z methylenchloridu přídavkem diisopropyletheru a lyofilizaci z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 493, tRet(I) = 20,5 min, Rf(D) = 0,59.
Příklad 59
N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/N-(3-(tetrazolyl-l-yl)propionyl)-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 100 mg (0,19 mmol) dihydrochloridu N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]-H, 67 mg (0,38 mmol) N-/3-(tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-valinu z příkladu 44a, 124 mg (0,28 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 38 mg (0,28 mmol) 1’-hydroxybenztriazolu a 2,1 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení z methylenchloridu přídavkem diisopropyletheru a lyofilizaci z dioxanu. (Podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie jsou rozeznatelné 2 diastereomery.) FAB-MS: (M + H)+ = 687, tRťat.(I) = 15,2 a 15,4 min,
Rf(D) = 0,25.
Výchozí sloučeniny se vyrobí takto:
a) N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]-H.2HC1
Obdobně jako v příkladu 2a, pokud se vychází z 279 mg (0,49 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc, se po lyofilizaci získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 464, tRet(II) = 30,3 min, Rf(D) = 0,46.
b) N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc
Obdobně jako v příkladě 37 se získá, pokud se vychází z 250 mg (0,71 mmol) H-[PheNNLeu]-Boc (z příkladu 57c), 265 mg (1,07 mmol) N-morfolinokarbonyl-(L)-valinu z příkladu 7a, 471 mg (1,07 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 144 mg (1,07 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 7,1 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu, sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a hexanu a lyofilizaci z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 564,
-76CZ 280651 B6 tRet(I) = 21,5 min, Rf(K) = 0,69.
Příklad 60
N-Trifluoracetyl-[PheNNLeu]<-/N-(2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl)-(L)-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 136 mg (0,32 mmol) dihydrochloridu N-trifluoracetyl-[PheNNLeu]-H, 142 mg (0,49 mmol) N-/2(R,S)-karbamoyl-3-fenylpropionyl/-(L)-valinu (výroba viz Synth., Struct., Funct., Proč. Am. Pept. Symp., 7th, 85 /1981/), 215 mg (0,49 mmol) benztriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylaminofosfoniumhexafluorfosfátu, 66 mg (0,49 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 3,5 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém čištění na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 15:1, vysrážení frakcí, obsahujících produkt, ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru a lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.-butanolu. (Podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie se dají rozeznat 2 diastereomery.) FAB-MS: (M + H)+ = 622, tpetl1) = 21,6 a 22,0 min, Rf(K) = 0,26.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) N-Trifluoracetyl-[PheNNLeu]-H.2HC1
Analogicky jako v příkladě 2a se získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise, pokud se vychází ze 300 mg (0,67 mmol) N-trifluoracetyl- [ PheNNLeu] -Boc z příkladu 57d a nakonec se provede lyofilizace. Rf(W) < 0,1.
Příklad 61
Z-(L)-Val-[PheNNNle]<-/N-(2(R,S)-(N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl)-3-methyl)-butyryl/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 100 mg (0,17 mmol) dihydrochloridu Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H, 69 mg (0,27 mmol) kyseliny 2(R,S)-/N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl/-3-methylmáselné (N-(2-morfolinoethyl)monoamidu kyseliny isopropylmalonové), 119 mg (0,27 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 36 mg (0,27 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 2,1 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru a lyofilizaci z dioxanu. (Podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie je možné rozlišit 2 diastereomery.) FAB-MS: (M + H)+ = 725, tRet(I) = 17,2 a 17,6 min, Rf(D) = 0,56.
Výchozí sloučeniny se vyrobí takto:
a) Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H.2HC1
-77CZ 280651 B6
Jestliže se vychází ze 310 mg (0,53 mmol) Z-(L)-Val-[PheNNNle]-Boc, způsobem analogickým jako v příkladě 2a se získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po provedení lyofilizace. tRet(I) = 16,4 min, Rf(U) = 0,25.
b) Z-(L)-Val-[PheNNNle]-Boc
Analogicky jako v příkladě 37 se získá z 250 mg (0,71 mmol) H-[PheNNNle]-Boc, 268 mg (1,07 mmol) Z-(L)-valinu, 472 mg (1,07 mmol)benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 144 mg (1,07 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 7,1 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethyformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém čištění na silikagelu při použití směsi methylénchloridu a methanolu v poměru 40:1 a vysrážení frakcí, obsahujících produkt, ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru. tRet(I), = 25,6 min, Rf(X) = 0,17.
c) H-[PheNNNle]-Boc
Jestliže se vychází z 830 mg (1,85 mmol) N-trifluoracetyl-[PheNNNle]-Boc, způsobem analogickým příkladu 17a se získá sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru. ^Ret/1) = l5,4 min, Rf(K) = 0,54.
d) N-Trifluoracetyl-[PheNNNle]-Boc
Analogicky jako v příkladě 16 se získá, pokud se vychází z 1 g (3,86 mmol) 2(R)-/1'-(S)-(trifluoracetylamino)-2'-fenylethyl/oxiranu z příkladu 16d a 720 mg (3,86 mmol) terč.-butyl-3-butylkarbazátu, sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a etheru v poměru 20:1. tRet(I) = 25,3 min, Rf(Q) = 0,43.
e) terč.-Butyl-3-butylkarbazát
Obdobně jako v příkladě 4b se získá z 18,0 g (136,2 mmol) terč.-butylkarbazátu a 12,3 ml (136,2 mmol) n-butanalu odpovídající terč.-butoxykarbonylhydrazon o hmotnosti 25 g (výtěžek 99 % teorie) jako surová látka, která se hydrogenuje, jak je popsáno v příkladě 4a, v přítomnosti 10 g 5% platiny na uhlí za tlaku vodíku 400 kPa. Chromatografické čištění surové látky na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 skýtá sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. Rf(N) = 0,44, ^H-NMR (200 MHz, CD3OD): 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,30 - 1,50 (m, 4H), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2H) ppm.
f) Kyselina 2(R,S)-/N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl/-3-methylmáselná
Obdobně jako v příkladě 9b se získá ze 7 g (43,7 mmol) racemického monomethylesteru kyseliny isopropylmalonové (Chem. Ber. 119, 1196 /1986/), 6,3 ml (48,1 mmol) aminoethylmorfolinu, 6,6 ml (43,7 mmol) diethylesteru kyseliny kyanfosfonové a 12,8 ml (91,8 mmol) triethylaminu v dimethylformamidu methylester kyseliny 2(R,S)-/N-(2-morfolinoethyl)-karbamoyl/-3-methylmáselné (N-morfo
-78CZ 280651 B6 linoethylamidu methylesteru kyseliny isopropylmalonové). Tato látka se míchá po dobu 5 hodin ve směsi 28 ml 2-normálního roztoku hydroxidu sodného a 28 ml dioxanu za teploty místnosti, okyselí 2-normální kyselinou chlorovodíkovou a zcela odpaří. Odparek se digeruje ethanolem, filtruje a po odpaření filtrátu poskytne sloučeninu, op jmenovanou v nadpise. 1H-NMR (200 MHz, CD-jOD) : 0,95 a 1,00 (2d, J = 7 Hz, 6H), 2,25 (m, 4H) , 2,70 (m, 6H), 2,75 (d, J = 8 Hz, IH), 3,45 (m, 2H), 3,75 (m, 4H) ppm.
Příklad 62
Z-(L)-Val-[PheNNNle]<-/N-(3-(tetrazol-l-yl)propionyl)-Val/
Obdobně jako v příkladě 37 se získá ze 100 mg (0,18 mmol) dihydrochloridu Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H (z příkladu 61a), 65 mg (0,27 mmol) N-/3-(tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-valinu z příkladu 44a, 119 mg (0,27 mmol) benztriazol-l-yl-oxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 36 mg (0,27 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 2,1 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru a lyofilizaci ze směsi dioxanu a terč.-butanolu. (Podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie je možné rozeznat 2 diastereomery.) FAB-MS: (M + H)+ = 708, tRet(I) = 20,3 a 20,6, min, Rf(D) = 0,43.
Příklad 63
Z-(L)-Val-[PheNNNle]<-/N-(2(R,S)-(N-(2-pyridylmethyl)karbamoyl)-3-methyl)butyryl/.(dibenzensulfonát)
Obdobné jako v příkladě 37 se získá z 95 mg (0,17 mmol) dihydrochloridu Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H z příkladu 61a, 60 mg (0,26 mmol) N—(2-pikolylJmonoamidu kyseliny (R,S)-isopropylmalonové, 113 mg (0,26 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 35 mg (0,26 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 2,0 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém čištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 15:1. Získanou sloučeninu tvoří volný amin, který se rozpustí v methylenchloridu, uvede do styku s 2 ekvivalenty kyseliny benzensulfonové a vysráží přidáním diisopropyletheru. Lyofilizací z terč.-butanolu se dostane dibenzensulfonát. (Podle vysokoúčinné kapalinové chromatografie je možné rozpoznat 2 diastereomery. ) FAB-MS: (M + H)+ = 703, tRet(I) = 17,7 a 18,0 min, Rf(D) = 0,54.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto:
a) N-(2-PikolylJmonoamid kyseliny isopropylmalonové
Roztok 15 g (93,6 mmol) monomethylesteru kyseliny isopropylmalonové (výroba viz Chem. Ber. 119, 1196 /1986/) ve 150 ml tetrahydrofuranu se uvede do styku s 10,6 ml (103 mmol) N-methylmorfo
-79CZ 280651 B6 linu a poté se přikape 13,5 ml (103 mmol) isobutylchloroformiátu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, poté se přidá 15,3 ml (150 mmol) 2-pikolylaminu a vzniklá suspenze se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyje 1-normálním roztokem hydroxidu sodného a vodou, organická fáze se filtruje přes vatu a odpaří. Krystalizací odparku se dostane N-(2-pikolylamid) methylesteru kyseliny isopropylmalonové, který se hydrolýzuje, jak je popsáno v příkladě 61f, působením 2-normálního roztoku hydroxidu sodného a dioxanu na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. tRe|.(II) = 16,0 min.
Příklad 64
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]<-/N-(3-(tetrazol-l-yl)propionyl)-(L)-Val/. (benzensulfonát)
Analogicky jako v příkladě 37 se získá ze 100 mg (0,16 mmol) Z-(L)-Val-[PheNIÍ(p-F)Phe]-H z příkladu 22a, 59 mg (0,25 mmol) N-/3-(tetrazol-l-yl)propionyl/-(L)-valinu z příkladu 44a, 109 mg (0,25 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 33 mg (0,25 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 1,19 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru. Tato sloučenina je tvořena volným aminem, který se rozpustí ve směsi methylenchloridu a methanolu, uvede do styku s 1 ekvivalentem kyseliny benzensulfonové a vysráží přídavkem hexanu. Lyofilizací z terč.-butanolu se dostane sloučenina, pojmenovaná v nadpise, jako benzensulfonát. FAB-MS: (M + H)+ =
760, tRet(I) = 21,6 min, Rf(B) = 0,49.
Příklad 65
Methylsulfonyl-[PheNNPhe]<-/N-fenylacetyl-(L)-Val/
132 mg (0,28 mmol) dihydrochloridu methylsulfonyl-[PheNNPhe]-H se nechá reagovat analogicky jako v příkladě 7 se 197 mg (0,84 mmol) N-fenylacetyl-(L)-valinu (výroba viz Mem. Tokyo Univ. Agric. 20, 51 /1978/), 317 mg (0,84 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a 0,23 ml (1,67 mmol) triethylaminu v dimethylformamidu a po vysrážení z methanolu přídavkem etheru poskytne sloučeninu, pojmenovanou v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 581, tRet(I) =20,2 min, Rf(B) = 0,64.
Výchozí sloučeniny se vyrobí takto;
a) Methylsulfony1-[PheNNPhe]-H.2HC1
Analogicky jako v příkladě 2a se získá, pokud se vyjde ze 130 mg (0,28 mmol) methylsulfonyl-[PheNNPhe]-Boc, po lyofilizací sloučenina, pojmenovaná v nadpise. FAB-MS: (M + H)+ = 364, tRet(II) = 28,5 min, Rf(K) = 0,56.
-80CZ 280651 B6
b) Methylsulfonyl-[PheNNPhe]-Boc
Obdobně jako v příkladě 16a se získá, jestliže se vyjde z 1,1 g (4,56 mmol) 2(R)-/1'(S)-(methylsulfonylamino)-2'-fenylethyl/oxiranu a 1,11 g (5,02 mmol) terč.-butyl-3-benzylkarbazátu (výroba viz J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 /1975/), sloučenina, pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří diastereomerní směs v poměru 4:1. Krystalizací ze směsi methylenchloridu a hexanu se zlepší poměr ve prospěch 2S-diastereomerů na 10:1. FAB-MS: (M + H)+ = 464, tRet(I) = 21,3 min, Rf(N) = 0,26.
c) 2(R)-/1'(S)-(Methylsulfonylamino)-2'-fenylethyl/oxiran
Roztok 1 g (6,8 mmol) 1-fenyl-3-buten-2(S)-aminu z příkladu 16b v 10 ml methylenchloridu se za teploty 0 C uvede do styku s 2,36 g (13,6 mmol) anhydridu kyseliny methansulfonové a 1,88 ml (13,6 mmol) triethylaminu a míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se filtruje přes vatu a odpaří, čímž se dostane 2(S)-methylsulfonylamino-l-fenyl-3-buten. 1 g (4,4 mmol) této surové látky se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu, za teploty místnosti uvede do styku se 3,05 g (17,7 mmol) kyseliny 4-chlorperbenzoové a vše se míchá po dobu 18 hodin. Reakční roztok se pětkrát promyje 10% vodným roztokem siřičitanu sodného, filtruje přes vatu a zcela odpaří. Podle XH-NMR analýzy surový produkt obsahuje oba epimery (2R) a (2S) v poměru 4:1. XH-NMR (200 MHz, CD3OD): 2,30 a 2,52 (2s, dohromady 3H), 2,6 - 3,2 (m, 5H), 3,55 (m, IH), 7,32 (m, 5H) ppm.
Příklad 66
Methoxykarbonyl-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/N-methoxykarbonyl-(L)-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá z 200 mg (0,55 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z příkladu 13a), 291 mg (1,66 mmol) N-methoxykarbonyl-(L)-valinu (výroba viz Chem. Lett. 705 /1980/), 735 mg (1,66 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 225 mg (1,66 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 11 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru a lyofilizaci z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 566, tRet(I) = 18,6 min, Rf(U) = 0,33.
Příklad 67
Methoxykarbonyl-(L)-Val-[Phe^(p-F)Phe]<-/N-methoxykarbonyl-(L)-Val/
Analogicky jako v příkladě 37 se získá z 200 mg (0,48 mmol) trihydrochloridu H-[PheNNLeu]-H (z příkladu 42b), 255 mg (1,45 mmol) N-methoxykarbonyl-(L)-valinu (výroba viz Chem. Lett. 705 /1980/), 643 mg (1,45 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethyl
-81CZ 280651 B6 amino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 196 mg (1,45 mmol) 1'-hydroxybenztriazolu a 9,7 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po vysrážení ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru a lyofilizaci z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 618, tRet(I) = 19,5 min, Rf(U) = 0,22.
Příklad 68
Methoxykarbonyl-(L)-Val-[PheNN(p-CN)Phe]<-/N-methoxykarbony1-(L)-Val/
Obdobně jako v příkladě 37 se získá ze 200 mg (0,48 mmol) trihydrochloridu H-[PheNN(p-CN)Phe]-H (z příkladu 47a), 250 mg (1,43 mmol) N-methoxykarbonyl-(L)-valinu (výroba viz Chem. Lett., 705 /1980/), 631 mg (1,43 mmol) benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 193 mg (1,43 mmol) l’-hydroxybenztriazolu a 9,5 ml 0,3-molárního N-methylmorfolinu v dimethylformamidu sloučenina, pojmenovaná v nadpise, po chromatografickém čištění na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 15:1 a lyofilizaci frakcí, obsahujících produkt, z dioxanu. FAB-MS: (M + H)+ = 625, tRet(I) = 18 min, Rf(U) =
0,31.
Příklad 69
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]<-/N-(2(R,S)-(N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl)-3-methyl)butyryl/
Analogicky jako v příkladě 18 se nechá reagovat 23,0 mg (0,089 mmol) kyseliny 2(R,S)-/N-(2-morfolinoethyl)karbamoyl/-3-methylmáselné (příklad 61f) a 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H (příklad 32) s 33,8 mg (0,089 mmol) 0-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu v 0,76 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, která se vysráží ze směsi dimethylformamidu a diisopropyletheru. DC: Rf(P) = 0,42, FAB-MS: (M + H)+ =
795.
Příklad 70
Z-(L)-Val-[p-F)PheNN(p-F)Phe]<-/N-(2(R,S)-(N-(2-pyridylmethyl)karbamoyl)-3-methyl)butyryl/
Obdobně jako v příkladě 18 se nechá reagovat 21,0 mg (0,089 mmol) N-(2-pikolyl)amidu racemické kyseliny isopropylmalonové (příklad 63a) a 45 mg (0,081 mmol) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H (příklad 32) s 33,8 mg (0,089 mmol) O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N’-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu v 0,76 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise a ta se vysráží směsí dimethylformamidu s diisopropyletherem. DC: Rf(P) = 0,52, FAB-MS: (M + H)+ = 773.
-82CZ 280651 B6
Příklad 71
Obdobně podle některého ze svrchu uvedených způsobů se mohou vyrobit také tyto sloučeniny:
a) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/<-/N-morfolinokarbonyl-Gly/,
b) N-morfolinokarbonyl-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]<-/(L)-Val/<-/N-morfolinokarbonyl-Gly/,
c) N-(chinolin-2-karbonyl)-(L)-Ans-[PheNN(p-F)Phe]<-/(L) -Val/-Z a
d) N-(morfolinosulfonyl)-(L)-Val-[PheNNLeu]<-/N-(morfolino/ sulfonyl)-(L)-Val/.
Příklad 72
Želatinový roztok
Sterilní vodný roztok s 20 % cyklodextrinu jako pomocného rozpouštědla a jedné ze sloučenin obecného vzorce I, uvedených v předcházejících příkladech, jako účinné látky, se při zahřívání smíchá se sterilním roztokem želatiny, který jako konzervační prostředek obsahuje fenol, za aseptických podmínek tak, že se získá 1,0 ml roztoku tohoto složení:
Účinná látka 3 mg
Želatina 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Destilovaná voda s 20 % cyklodextrinu
jako pomocného rozpouštědla 1,0 ml
Příklad 73
Sterilní suchá substance pro injekce mg jedné ze sloučeniny obecného vzorce I, uvedených v předcházejících příkladech, jako účinné látky, se rozpustí v 1 ml vodného roztoku s 20 mg mannitu a 20 % cyklodextrinu jako pomocného rozpouštědla. Roztok se filtruje za sterilních podmínek, plní za aseptických podmínek do ampulí o objemu 2 ml, ochladí na hlubokou teplotu a lyofilizuje. Před použitím se lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Roztok se používá intramuskulárně nebo intravenózně. Tento prostředek se může také plnit do stříkacích ampulí s dvojí komorou.
Příklad 74
Nosní sprej
Směs 3,5 ml Myglyolu 812R a 0,08 mg benzylalkoholu se suspenduje v 500 mg jemně rozemletého prášku (částice o velikosti
-83CZ 280651 B6 menší než 5,0 μιη) sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v některém z předcházejících příkladů, jako účinné látky. Tato suspenze se plní do zásobníků, opatřených dávkovacím ventilem. Do zásobníku se zavede 5,0 g Freonu 12R za tlaku pomocí ventilu, umístěného na zásobníku. Protřepáním se Freon rozpustí ve směsi Myglyolu a benzylalkoholu. Tento sprejový zásobník obsahuje přibližně 100 dávkových jednotek, které se mohou aplikovat jednotlivě.
Příklad 75
Lakované tablety
Pro výrobu 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky, se zpracují tyto složky:
Účinná látka 1 000 g
Kukuřičný škrob 680 g
Koloidni kyselina křemičitá 200 g
Stearát hořečnatý 20 g
Kyselina stearová 50 g
Natriumkarboxymethylovaný škrob 250 g
Voda podle potřeby
Směs jedné ze sloučenin obecného vzorce I, uvedených v některém z předcházejících příkladů, jako účinné látky, 50 mg kukuřičného škrobu a kyseliny křemičité se zpracuje se škrobovým mazem, připraveným z 250 mg kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody na vlhkou hmotu. Tato hmota se protluče sítem s velikostí ok 3 mm a suší v sušičce s vířivou vrstvou za teploty 45 °C po dobu 30 minut. Vysušený granulát se protlačí sítem s velikostí ok 1 mm, smísí s předtím prosetou směsí (velikost ok 1 mm) 330 mg kukuřičného škrobu, stearátu hořečnatého, kyseliny stearové a natriumkarboxymethylovaného škrobu a slisuje do slabě vyklenutých tablet.
Test účinnosti sloučenin podle vynálezu
Analogickým způsobem, jako popsal A. D. Richards a kol. v J. Biol. Chem. 265(14), 7733 - 7736, se stanoví schopnost dále jmenovaných sloučenin z příkladů potlačovat HIV-1-proteázu (vyrobenou podle údajů S. Billicha a kol. v J. Biol. Chem., 264(34) , 17905 - 17908 /1990/) v přítomnosti ikosapeptid-substrátového analogu RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR (substrát HIVl-1-proteázy, vyroben peptidovou syntézou podle známého způsobu, který popsal J. Schneider a kol. v Cell 54., 363 - 368 /1988/) což odpovídá štěpnému místu předchůdce gag-proteinu. Tento substrátový analog a jeho štěpné produkty se mohou kvantitativně analyzovat vysokotlakou kapalinovou chromatografii (HPLC).
Každá testovaná látka se rozpustí v dimethylsulfoxidu. Testování enzymu se provádí po přidání vhodně naředěné testované látky ve 20 mmolární kyselině β-morfolinoethansulfonové (MES-pufru) o hodnotě pH 6,0, k testované směsi, která obsahuje ve 20 mmol MES-pufru o hodnotě pH 6,0 122 μπιοί výše uvedeného ikosapeptidu. Testovaný objem každé násady činí 100 μΐ. Reakce se zahájí přídavkem 10 μΐ roztoku HIV-1-proteázy a po jednohodinové inkuba-84CZ 280651 B6 ci za teploty 37 °C se reakce zastaví přidáním 10 μΐ 0,3-molární kyseliny chloristé. Po odstředění zkušebního vzorku vždy během 5 minut při přetížení 10 000 x g se 20 μΐ získaného supernatantu vnese na sloupec pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii p o rozměru 125 x 4,6 mm, naplněný Nucleosil ΰ18-5μ (Macherey & Nagel, Duřen, SRN). Odštěpený ikosapeptid, stejně jako produkt štěpení, se ze sloupce gradientově eluují: 100% eluát 1----> 50% eluát 1 + 50% eluát 2 (eluát 1: 10 % acetonitrilu, 90 % vody a 0,1 % kyseliny trifluoroctové, eluát 2: 2,75 % acetonitrilu, % vody a 0,08 % kyseliny trifluoroctové) v průběhu 15 minut při výtokové rychlosti 1 ml za minutu. Po eluování se reakční produkty kvantifikují za použití výšky píku štěpného produktu při 215 nm.
Dosáhnou se výsledky měření, obsažené v tabulce.
Tabulka
Hodnota potlačení (IC50) pro testované sloučeniny
Sloučenina z příkladu IC50
11 13 15 18 20 21 24
0,033
0,36
0,5
0,095
0,01
0,015
0,35
0,3
0,85
0,014
0,14
0,028
0,95
0,085
0,025
0,033
0,03
0,065
0,0085
0,13
0,65
0,18
0,13
0,022
0,028
0,05
0,024
0,25
0,37
0,032
0,045
0,032
0,112
0,026
-85CZ 280651 B6
Tabulka - pokračování
Sloučenina z příkladu IC5Q (μιηοΐ)
58 59 61 62 63 64 66 67 68 69 70 0,023 0,1 0,07 0,08 0,38 0,38 0,053 0,049 0,088 0,3 0,14
IC50 udává koncentraci testované sloučeniny, při které tato sloučeniny projevuje maximální inhibiční účinek.

Claims (9)

1. Hydrazinový derivát obecného vzorce I kde R^ a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrof uranyl- (nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenova-86CZ 280651 B6 ných zbytků Rj, nebo Rg, s podmínkou, že nejvýše jeden ze substituentů R]^ a Rg znamená atom vodíku,
R3 představuje nižší alkylovou skupinu, cyklohexyl-(nižší alkylovou) skupinu nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou,
R7 znamená nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovu) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, přičemž výraz nižší znamená, že takto definovaný zbytek obsahuje od 1 do maximálně 7 atomů uhlíku včetně zde uvedených mezních hodnot, nebo jeho sůl, pokud jsou přítomny skupiny, tvořící sůl.
2. Hydrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^ znamená (nižší alkoxy)-karbonylovou skupinu, fenyl-(nižší alkoxy )-karbonylovou skupinu, monovalentní zbytek alifatické aminokyseliny, připojený přes karboxyskupinu, zvolený z valinu, alaninu, leucinu a isoleucinu, nebo zbytek, vázaný přes karboxyskupinu na atom dusíku aminoskupiny, která je acylována jedním ze zbytků, vybraných z fenyl-(nižší alkanoylové), morfolino-(nižší alkanoylové), thiomorfolino-(nižší alkanoylové), pyridyl-(nižší alkanoylové), (nižší alkoxy)-karbonylové nebo fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylové skupiny, přičemž všechny jmenované aminokyseliny jsou ve formě D, (D,L) nebo L, R3 představuje fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, R7 znamená nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu a Rg má jeden z významů, uvedených pro Rj_, a asymetrické atomy uhlíku, nesoucí zbytek R3 a hydroxyskupinu, mají S-konfiguraci, přičemž výraz nižší znamená, že takto definovaný zbytek obsahuje od 1 do maximálně 7 atomů uhlíku včetně zde uvedených mezních hodnot, nebo jeho sůl, pokud jsou přítomny skupiny, tvořící sůl.
3. Hydrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 a Rg znamenají monovaletní radikál aminokyseliny (L)-valin, acylovaný benzyloxykarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny, vázaný vždy přes karboxyskupinu, R3 představuje benzyl a R7 znamená benzyl, a asymetrické atomy uhlíku, nesoucí zbytky R3 a hydroxyskupinu, jsou v S-konfiguraci, stejně jako farmaceuticky použitelné soli tohoto hydrazinového derivátu.
4. Hydrazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 a Rg znamenají monovaletní radikál aminokyseliny (L)-valin, acylovaný 4-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny, vázaný vždy přes karboxyskupinu, R3 představuje benzyl
-87CZ 280651 B6 a R7 znamená isopropyl, a asymetrické atomy uhlíku, nesoucí zbytky R3 a hydroxyskupinu, jsou v S-konfiguraci, stejně jako farmaceuticky použitelné soli tohoto hydrazinového derivátu.
5. Hydrazinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, k použití při způsobu terapeutického ošetřování lidského nebo zvířecího těla.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje hydrazinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1,2, 3 nebo 4, nebo farmaceuticky použitelnou sůl takového hydrazinového derivátu s alespoň jednou skupinou, tvořící sůl, dohromady s nejméně jednou farmaceuticky použitelnou nosnou látkou.
7. Použití hydrazinového derivátu obecného vzorce I podle nároků
1, 2, 3 nebo 4, nebo farmaceuticky použitelné soli takového hydrazinového derivátu s alespoň jednou skupinou, tvořící sůl, k výrobě farmaceutických prostředků pro použití při potlačování účinku enzymu HlV-gag-proteáza.
8. Způsob výroby hydrazinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, kde substituenty mají významy, uvedené v nároku 1, a jeho solí, vyznačující se tím, že
a) hydrazinový derivát obecného vzorce III
R?
I (III),
HN /Rg
I
H ve kterém
Rg znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolinonebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylová
-88CZ 280651 B6 na jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků R1 nebo R9, a
R7 znamená nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, se aduje na epoxid obecného vzorce IV (IV), ve kterém
Rf znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolinonebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků Rf nebo Rg, a
R3 znamená nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou skupin, podílejících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí, nebo
b) k výrobě hydrazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém Rf, R3, R7 a Rg mají významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I s podmínkou, že Rf neznamená atom vodíku, amino-89CZ 280651 B6 sloučenina obecného vzorce V (V), ve kterém
Rf znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolinonebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků Rf nebo R9, a
Rf a R7 znamenají nezávisle na sobě nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, se nechá kondenzovat s kyselinou obecného vzorce VI
R9-OH (VI), ve kterém
Rg znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší
-90CZ 280651 B6 alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků R-^ nebo Rg t nebo reaktivním derivátem této kyseliny, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou skupin, podílejících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí, nebo
c) k výrobě hydrazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R^, R3, R7 a Rg mají významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I s podmínkou, že Rg neznamená atom vodíku, aminosloučenina obecného vzorce VII (VII), ve kterém
Rg znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanylovou) skupinu, N-morfolinonebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků R^ nebo Rg a
R3 a R-y znamenají nezávisle na sobě nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou,
-91CZ 280651 B6 se nechá kondenzovat s kyselinou obecného vzorce VIII
RjL-OH (VIII), ve kterém znamená nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy ) -karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků R^ nebo Rg, nebo reaktivním derivátem této kyseliny, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou skupin, podílejících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí, nebo
d) k výrobě hydrazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R^ a Rg znamenají dva stejné zbytky významu, uvedeného v nároku 1, s výjimkou atomu vodíku, a ostatní zbytky mají uvedené významy, diaminosloučenina obecného vzorce IX (IX) , ve kterém
R3 a R7 znamenají nezávisle na sobě nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, se nechá kondenzovat s kyselinou obecného vzorce VIII
-92CZ 280651 B6 se nechá kondenzovat s kyselinou obecného vzorce VIII
R^-OH (VIII), ve kterém
R^ znamená nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy )-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků Rj^ nebo Rg, nebo reaktivním derivátem této kyseliny, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou skupin, podílejících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí, nebo
d) k výrobě hydrazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém a Rg znamenají dva stejné zbytky významu, uvedeného v nároku 1, s výjimkou atomu vodíku, a ostatní zbytky mají uvedené významy, diaminosloučenina obecného vzorce IX ve kterém
R3 a R7 znamenají nezávisle na sobě nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována, nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, se nechá kondenzovat s kyselinou obecného vzorce VIII
-92CZ 280651 B6
R1~OH nebo obecného vzorce VI
Rg-OH (VIII) (VI) , v kterýchžto vzorcích a Rg znamenají atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků R^ nebo Rg z nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou skupin, podílejících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí, nebo
e) k výrobě hydrazinového derivátu obecného vzorce I, ve kte-
rém R^, R3, Ry Rg mají významy, uvedené pro slooučeninu obecného vzorce I, se do sloučeniny obecného vzorce 1' H H OH f7 X. s 1 R<N' r3 z ah i
ve kterém
R7, znamená atom vodíku a
R3 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je sub-93CZ 280651 B6 stituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků R3 nebo Rg, s podmínkou, že nejvýše jeden ze zbytků R3 nebo Rg znamená atom vodíku, a
R3 znamená nižší alkylovou, cyklohexyl-(nižší alkylovou) nebo fenyl-(nižší alkylovou) skupinu, která není substituována nebo je substituována atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo kyanoskupinou, zavede zbytek Ry substitucí sloučeninou obecného vzorce XII
Ry-X (XII), ve kterém
X představuje odštěpítelnou skupinu a
Ry má uvedený význam, přičemž volné funkční skupiny s výjimkou skupin, podílejících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a popřípadě se přítomné chránící skupiny odštěpí, nebo
f) v hydrazinovém derivátu obecného vzorce I, kde R3 a Rg znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, fenyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, kde nižší alkanoylový zbytek je substituován karbamoylem, morfolino-(nižší alkanoylovou), thiomorfolino-(nižší alkanoylovou), pyridyl-(nižší alkanoylovou), chinolyl-(nižší alkanoylovou), tetrazolyl-(nižší alkanoylovou) skupinu, N-morfolino- nebo N-thiomorfolinokarbonylem na atomu dusíku aminoskupiny substituovanou amino-(nižší alkanoylovou) skupinu, halogen-(nižší alkanoylovou) skupinu, která obsahuje až tři atomy halogenu, 2-/N-morfolino-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, 2-/N-pyridyl-(nižší alkyl)-karbamoyl/-(nižší alkanoylovou) skupinu, (nižší alkoxy)-karbonylovou, fenyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, tetrahydrofuranyl-(nižší alkoxy)-karbonylovou, (nižší alkyl)-sulfonylovou skupinu, morfolinosulfonyl, thiomorfolinosulfonyl, N-pyridyl-(nižší alkyl)-94CZ 280651 B6
-N-(nižší alkyl)-karbamoylovou skupinu, nebo acylový zbytek aminokyseliny, zvolené z glycinu, alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, kyseliny glutamové a asparaginu ve formě D, L nebo (D,L), kde α-aminoskupina není substituována, nebo je acylována jedním ze zbývajících až dosud jmenovaných zbytků nebo Rg, s podmínkou, že nejvýše jeden ze zbytků R^ nebo Rg znamená atom vodíku, a s další podmínkou, že v příslušné sloučenině obecného vzorce I je alespoň jedna funkční skupina chráněna chránící skupinou, se přítomné chránící skupiny odštěpí, a podle potřeby se hydrazinový derivát obecného vzorce I s alespoň jednou skupinou, tvořící sůl, získaný jedním z výše uvedených způsobů a) až f), převede na svou sůl, nebo se získaná sůl převede na volný hydrazinový derivát nebo na jinou sůl a/nebo se popřípadě získaná isomerní směs rozdělí a/nebo se hydrazinový derivát obecného vzorce I podle tohoto vynálezu převede na jiný hydrazinový derivát obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.
9. Meziprodukt obecného vzorce II (II) , ve kterém
R3 a R7 mají významy, uvedené v nároku 1, nebo soli této sloučeniny, pokud obsahují skupiny, tvořící sůl, pro výrobu hydrazinových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
CS922062A 1991-07-03 1992-07-01 Farmakologicky účinné hydrazinové deriváty a způsob jejich výroby CZ280651B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196291 1991-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ206292A3 CZ206292A3 (en) 1993-11-17
CZ280651B6 true CZ280651B6 (cs) 1996-03-13

Family

ID=4222677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922062A CZ280651B6 (cs) 1991-07-03 1992-07-01 Farmakologicky účinné hydrazinové deriváty a způsob jejich výroby

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0521827B1 (cs)
JP (1) JP3187535B2 (cs)
KR (1) KR100255099B1 (cs)
CN (1) CN1054598C (cs)
AT (1) ATE143355T1 (cs)
AU (1) AU660469B2 (cs)
CA (1) CA2072785C (cs)
CZ (1) CZ280651B6 (cs)
DE (1) DE59207226D1 (cs)
DK (1) DK0521827T3 (cs)
DZ (1) DZ1591A1 (cs)
ES (1) ES2093237T3 (cs)
FI (1) FI114634B (cs)
GR (1) GR3021169T3 (cs)
HU (1) HU219915B (cs)
IE (1) IE80471B1 (cs)
IL (1) IL102354A (cs)
MA (1) MA22581A1 (cs)
MX (1) MX9203899A (cs)
NO (1) NO178541C (cs)
NZ (1) NZ243410A (cs)
PL (1) PL171232B1 (cs)
RU (1) RU2092492C1 (cs)
SA (1) SA93140336B1 (cs)
SK (1) SK279706B6 (cs)
TW (1) TW309512B (cs)
ZA (1) ZA924914B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
BR9306058A (pt) * 1992-03-11 1997-11-18 Narhex Ltd Derivados de amina de hidrocarbonetos oxo- e hidroxi- substituidos
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
AU681342B2 (en) * 1992-03-11 1997-08-28 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
ATE143004T1 (de) * 1992-12-23 1996-10-15 Ciba Geigy Ag Antiretrovirale hydrazinderivate
US5461067A (en) * 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0626178A1 (de) * 1993-05-17 1994-11-30 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Hemmstoffen von HIV-Aspartatproteasen zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
AU3150395A (en) * 1994-08-09 1996-03-07 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
US6225345B1 (en) 1995-11-21 2001-05-01 Novartis Ag Azahexane derivatives as substrate isosters of retroviral asparate proteases
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
EP0912547B1 (de) * 1996-05-10 2005-10-12 Bayer CropScience AG Neue substituierte pyridylketoenole
AU2959397A (en) * 1996-05-31 1998-01-05 Novartis Ag Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues
US6642261B2 (en) * 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
ATE302751T1 (de) * 2000-06-30 2005-09-15 Elan Pharm Inc Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
RU2203057C1 (ru) * 2002-05-22 2003-04-27 Нестерук Владимир Викторович Способ получения таблеток оксациллина натриевой соли
NZ573888A (en) * 2006-07-21 2012-02-24 Gilead Sciences Inc Aza-peptide protease inhibitors
EP2069303B1 (en) 2006-07-21 2016-03-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
CN115197118B (zh) * 2022-06-21 2024-01-23 贵州医科大学 一种3,3双取代硫化氧化吲哚衍生物的合成方法
CN116988204A (zh) * 2023-07-13 2023-11-03 博森纺织科技股份有限公司 一种防臭抑菌面料及其生产工艺

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635585A (cs) * 1962-07-30
AR206201A1 (es) 1972-06-29 1976-07-07 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
EP0236734A3 (de) 1986-02-07 1988-05-11 Ciba-Geigy Ag Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
EP0376040A3 (en) 1988-12-27 1990-09-12 American Cyanamid Company N-phosphinyl di-and tripeptides as renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI923017A7 (fi) 1993-01-04
DK0521827T3 (da) 1996-11-11
TW309512B (cs) 1997-07-01
RU2092492C1 (ru) 1997-10-10
KR930002372A (ko) 1993-02-23
ATE143355T1 (de) 1996-10-15
IL102354A (en) 1997-01-10
MX9203899A (es) 1993-01-01
FI114634B (fi) 2004-11-30
NO178541B (no) 1996-01-08
MA22581A1 (fr) 1993-04-01
SK206292A3 (en) 1995-02-08
NZ243410A (en) 1995-02-24
ZA924914B (en) 1993-03-31
CA2072785A1 (en) 1993-01-04
DZ1591A1 (fr) 2002-02-17
IE922166A1 (en) 1993-01-13
CZ206292A3 (en) 1993-11-17
EP0521827A1 (de) 1993-01-07
IE80471B1 (en) 1998-07-29
ES2093237T3 (es) 1996-12-16
HU219915B (hu) 2001-09-28
GR3021169T3 (en) 1996-12-31
KR100255099B1 (ko) 2000-05-01
SA93140336B1 (ar) 2006-08-14
IL102354A0 (en) 1993-01-14
NO922611L (no) 1993-01-04
CN1068333A (zh) 1993-01-27
PL171232B1 (pl) 1997-03-28
HU9202215D0 (en) 1992-10-28
NO178541C (no) 1996-04-17
AU660469B2 (en) 1995-06-29
DE59207226D1 (de) 1996-10-31
JP3187535B2 (ja) 2001-07-11
PL295100A1 (en) 1993-03-22
EP0521827B1 (de) 1996-09-25
FI923017A0 (fi) 1992-06-29
CN1054598C (zh) 2000-07-19
CA2072785C (en) 2006-07-25
JPH05201945A (ja) 1993-08-10
AU1937392A (en) 1993-01-07
SK279706B6 (sk) 1999-02-11
NO922611D0 (no) 1992-07-02
HUT62602A (en) 1993-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280651B6 (cs) Farmakologicky účinné hydrazinové deriváty a způsob jejich výroby
CZ280292A3 (en) Novel derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid which derivatives act as therapeutic agents
US5670497A (en) Cyclic hydrazine compounds
AU626361B2 (en) Retroviral protease inhibitors
CA2005337A1 (en) Use of peptide isosteres as retroviral protease inhibitors
CZ285793A3 (en) Anti-retroviral hydrazine derivatives
US5643878A (en) 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
CZ223893A3 (en) Antiretroviral active acyl derivatives
JPH04235999A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびその製法
US5409927A (en) Morpholin- and thiomorpholin-4-ylamides
CZ54194A3 (en) Derivatives of acylhexanoic acid, process of their preparation, pharmaceutical preparations in which they are comprised and their pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120701