KR100255099B1 - 약리학적으로 활성인 히드라진 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

약리학적으로 활성인 히드라진 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은
R1및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소; 아실; 비치환되거나 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 헤테로사이클릴; 설포; 비치환되거나 치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알콕시(이것은 비치환되거나 치환된 것이다), 또는 아릴옥시에 의해 치환된 설포닐; 질소 원자에서 치환되거나 비치환된 설파모일; 또는 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시, 비치환되거나 치환된 알콕시, 사이클로알콕시 및 아릴옥시 중에서 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 라디칼에 의해 치환된 포스포릴이며; 단 라디칼 R1및 R9중 단지 1개만이 수소이며; R2및 R8은 각각 서로 독립적으로 수소이거나 R1및 R9에 대해 상기에 언급된 라디칼중 하나이거나;
치환체 R1와 R2, 및 R8와 R9의 쌍은 각각 서로 독립적으로 이들이 결합된 질소 원소와 함께는 어떤 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고;
R3및 R4는 서로 독립적으로 수소; 비치환되거나 치환된 알킬 또는 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 또는 비치환되거나 치환된 알케닐이거나; 또는 R3및 R4는 함께 비치환되거나 치환된 알킬렌, 알킬리덴 또는 벤조-융합된 알킬렌이며;
R5는 하이드록시이고,
R6은 수소이며; 또는
R5와 R6은 함께 옥소이고;
R7은 비치환되거나 치환된 알킬 또는 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 또는 비치환되거나 치환된 알케닐인 일반식(I)의 화합물 및 염-형성 그룹이 존재하는 상술된 화합물의 염, 및 이를 제조하기 위한 방법, 약제학적 조성물, 약물로서의 또는 약제학적 조성물의 제조를 위한 이의 용도, 및 이러한 화합물을 제조하기 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

약리학적으로 활성인 히드라진 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 아스파르테이트 프로테아제에 의해 분해 가능한 펩타이드의 비가 수분해성 동족체. 즉 히드라진 유도체의 신규한 부류, 이의 제조방법, 이러한 펩타이드 동족체를 포함하는 약제학적 조성물, 약제로서 또는 바이러스-의존성 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도 및 이러한 화합물을 제조하기 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.
면역 결핍증인 AIDS(˝후천성 면역 결핍증˝)은 치명적인 질환이다. 이러한 질환은 주로 특정한 위험 집단내에서 전세계적으로 점차 널리 퍼지고 있으나, 또한 이러한 위험 집단 외로도 퍼지고 있다. 이미 수백만의 사람들이 이러한 질환에 걸렸으며 이의 원인 치료는 현대 의학의 가장 중요한 목표 중의 하나이다. 지금까지 레트로바이러스 HIV-1 및 HIV-2(HIV는 ˝사람 면역결핍 바이러스˝를 나타낸다)가 이러한 질환의 원인으로 확인되었으며 이는 분자 생물학에 의해 규명되었다. 치료의 관점에서 AIDS의 증상을 경감시키는 선행기술의 방법 및 특정 예방 조치 이외에, 바이러스 자체의 번식을 방해하지만 환자의 건강한 세포 및 조직에는 손상을 주지 않는 조성물에 대한 연구에 특히 관심이 있다.
특히 유망한 것으로 나타나는 화합물은 사람의 세포에서 생합성되는 바이러스의 단백질 구성 단위의 가공을 억제하는 화합물이며, 따라서 이는 완전한 감염성 비리온을 형성하는 이들 구성 단위의 올바른 조립을 억제한다.
HIV-1 및 HIV-2는 각각 ˝개그-프로테아제(gag-protense)˝에 대해 부호화된 영역을 이의 게놈에 갖는다. ˝개그-프로테아제˝는 ˝그룹 특이 항원(Group Specific Antigen)˝(gag)에 대해 부호화된 게놈 영역으로부터 생성된 전구체 단백질의 올바른 단백질 분해에 반응한다. 분해되는 도중에 바이러스 코어의 구조 단백질이 유리된다. ˝개그-프로테아제˝ 자체는 HIV-1 및 HIV-2의 폴-게놈 영역에 의해 부호화된 전구체 단백질의 성분이며, 여기서 단백질은 또한 ˝리버스 트랜스크립타제(reverse transcriptase)˝ 및 ˝인테그라제(integrase)˝에 대한 영역을 함유하며 자동 단백질 분해에 의해 분해되는 것으로 생각된다.
˝개그-프로테아제˝는 HIV-1 및 HIV-2의 주요 코어 단백질 p24를 프롤린 잔기. 예를 들어 , 2가 잔기 Phe-Pro, Leu-Pro 또는 Tyr-Pro에서 N-말단으로 우선적으로 분해한다. 이는 활성 중심에 촉매적으로 활성인 아스파르테이트 잔기를 갖는 프로테아제, 소위 아스파르테이트 프로테아제이다.
˝개그-프로테아제˝의 작용이 억제될 수 있다면, 바이러스 코어의 조립에 필요한 단백질은 더 이상 바이러스로 이용할 수 없다. 이에 의해 바이러스의 번식을 제한하거나 심지어는 억제시킨다. 따라서, AIDS 및 기타 레트로바이러스 질환에 대해 항바이러스성 조성물로서 사용하기 위한 ˝개그-프로테아제˝에 대한 억제 물질이 필요하다.
단백질 분해에 의해 분해 가능한 펩타이드 이소스터(isoster)가 아닌 중심그룹을 함유하는 많은 ˝개그-프로테아제˝ 억제제가 이미 합성되었다. 그러나 집중적인 연구에도 불구하고 지금까지 사람에게 사용하기에 적합한 아스파르테이트 프로테아제 억제제를 감염된 환자의 대부분에 있어서 AIDS의 치료에 사용할 수 없으며, 이와 관련하여 약력학적 문제점이 주요 측정 인자다. 또한, 지금까지 공지된 대부분의 ˝개그-프로테아제˝ 억제제는 상기 중심 구성 단위에 비대칭 탄소원자를 2개 이상 갖고, 이는 비교적 값 비싼 입체 특이적 합성 또는 이성체 분리 방법을 필요로 한다. 따라서, 본 발명의 목적은 신규한 중심 구성 단위를 갖는 바이러스성 아스파르테이트 프로테아제에 대한 억제 물질의 신규한 부류를 제공하는 것이다. 또한, 중심 구성 단위를 입체적으로 간단한 방법으로 합성시킬 수 있어야 한다. 또한, 신규한 중심 구성 단위는 양 말단에 아미노 그룹을 가지므로 적합한 치환체가 선택된다면, 예를 들어, 레트로-인버조(retro-inverse) 펩타이드에 대한 구조 동족체가 존재한다.
본 발명에 따른 화합물은 일반식(I)의 화합물 및 염-형성 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물의 염이다 :
상기 식에서,
R1및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소; 아실; 비치환되거나 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 헤테로사이클릴; 설포; 비치환되거나 치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 비치환되거나 치환된 알콕시 또는 아릴옥시에 의해 치환된 설포닐; 질소 원자에서 치환되거나 비치환된 설파모일; 또는 비치환되거나 치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시, 비치환되거나 치환된 알콕시, 사이클로알콕시 및 아릴옥시중에서 선택되는 1개 또는 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 라디칼에 의해 치환된 포스포릴이며, 단, 라디칼 R1및 R9중 단지 1개만이 수소이며;
R2및 R8은 각각 서로 독립적으로 수소이거나 상기 R1및 R9에서 언급된 라디칼중 하나이거나;
치환체 R1와 R2, 및 R8와 R9의 쌍은 각각 서로 독립적으로 이들이 결합된 질소원자와 함께 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌으로부터 선택된 라디칼(여기서, 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황에 의해 치환될 수 있고 이들은 불포화될 수 있거나, 이들 라디칼중 1개는 결합 탄소원자에 결합되는 2개의 탄소원자의 각각에서 옥소 치환체를 갖고 융합 벤젠 또는 나프탈렌 환을 갖거나 갖지 않는다) 및 결합 질소 원자로 이루어진 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고;
R3및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소; 비치환되거나 치환된 알킬 또는 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 또는 비치환되거나 치환된 알케닐이거나; R3및 R4는 함께 비치환되거나 치환된 알킬렌, 알킬리덴 또는 벤조-융합된 알킬렌을 형성하며;
R5는 하이드록시이고;
R6은 수소이거나,
R5와 R6은 함께 옥소이고;
R7은 비치환되거나 치환된 알킬 또는 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 또는 비치환되거나 치환된 알케닐이다.
본 발명의 기술에서, 그룹 또는 라디칼의 정의에 사용되는 ˝저급˝이란 용어(예: 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일 등)는 별도로 정의되지 않는 한, 이러한 그룹 또는 라디칼이 탄소수가 7 이하, 바람직하게는 4 이하인 것을 의미한다.
달리 지시되지 않는 한, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R7, R8및/또는 R9는 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일-치환 내지 다-치환, 특히, 일치환 내지 삼치환, 예를 들어, 일치환될 수 있다.
R3및 R4, 및 R5및 R6에 의해 치환된 일반식(I)의 화합물 중의 탄소원자는, 이들이 비대칭인 경우, 다른 비대칭 탄소원자가 존재할 수 있으므로, (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이성체 혼합물의 형태 또는 순수한 이성체의 형태, 특히 부분입체이성체 혼합물, 에난티오머의 쌍 또는 순수한 에난티오머의 형태로 존재할 수 있다. 일반식(I)의 바람직한 화합물은 R3또는 하이드록시 R5에 의해 치환된 탄소원자가 (S)-배위를 갖고 존재할 수 있는 다른 비대칭 탄소원자가 서로 독립적으로 (R)-, (S)- 또는 (R, S)-배위로 존재한다.
본 발명의 기술에서 사용되는 일반적 용어 및 명칭은 바람직하게는 다음 의미를 가지며, 상기 및 하기에서 기재된 라디칼의 상이한 수준의 의미내에서 일반적 정의 대신에 배합 또는 개별 라디칼을 사용할 수 있다.
아실 R1, R2, R8또는 R9는, 예를 들어, 탄소수가 25 이하, 바람직하게는 19 이하이고, 특히 카복실산, 탄산의 세미에스테르, 비치환되거나 N-치환된 카밤산, 비치환되거나 N-치환된 옥살아미드 또는 비치환되거나 치환된 아미노산의 아실 그룹이며, 언급된 각각의 아실 라디칼에서 카보닐 그룹 대신에 티오카보닐 그룹이 존재할 수 있다. 바람직하게는 라디칼 R1및 R2중 1개 이하 및 라디칼 R8및 R9중 1개 이하가 아실화된다.
카복실산의 바람직한 아실 그룹 R1, R2, R8및 R9는 탄소수 19 이하의 비치환되거나 치환된 알카노일이며, 예를 들어, n-데카노일 또는 바람직하게는 저급 알카노일(예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일) 또는 특히 다음과 같은 형태의 치환된 저급 알카노일이다:
사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 사이클로알킬은 예를 들어, 탄소수가 3 내지 7이고 저급 알카노일은 상기한 바와 같다), 예를 들어, 특히 탄소수가 총 4 내지 8인 사이클로알킬카보닐, 예를 들어, 사이클로프로필-, 사이클로부틸-, 사이클로펜틸- 또는 사이클로헥실-카보닐 또는 2-사이클로헥실- 또는 2-사이클로펜틸-아세틸,
사이클로알케닐-저급 알카노일(여기서, 사이클로알케닐은 예를 들어, 탄소수가 3 내지 7이다) 예를 들어, 바람직하게는 탄소수가 4 내지 8인 사이클로알케닐카보닐, 예를 들어, 1-사이클로헥세닐카보닐, 1,4-사이클로헥사디에닐카보닐 또는 1-사이클로헥세닐아세틸 또는 1,4-사이클로헥사디에닐아세틸,
비사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 비사이클로알킬은 예를 들어, 탄소수가 5 내지 10이다), 예를 들어, 바람직하게는 탄소수가 8 내지 11인 비사이클로알킬카보닐, 예를 들어, 데카하이드로나프틸-2-카보닐, 엔도- 또는 엑소-노르보르닐-2-카보닐, 비사이클로[2.2.2]옥트-2-일카보닐 또는 비사이클로[3.3.1]논-9-일카보닐, 및 비사이클로-헥실-, -헵틸-, -옥틸-, -노닐- 또는 -데실-아세틸 또는 -3-프로피오닐(예: 비사이클로[3.1.0]헥스-1-, -2- 또는 -3-일-, 비사이클로[4.1.0]헵트-1- 또는 -7-일-, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-(예: 엔도- 또는 엑소-노르보르닐-), 비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-. 비사이클로[3.3.0]옥트-3-일- 또는 비사이클로[3.3.1]논-9-일- 및 또한 α- 또는 β-데카하이드로나프틸-아세틸 또는 -3-프로피오닐),
바람직하게는 탄소수가 8 내지 12인 비사이클로알케닐카보닐(예: 5-노르보르넨-2-일카보닐 또는 비사이클로[2.2.2]옥텐-2-일카보닐),
트리사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 트리사이클로알킬은 예를 들어, 탄소수가 8 내지 10이다). 예를 들어, 탄소수가 바람직하게는 8 내지 11인 트리사이클로알킬카보닐(예: 1- 또는 2-아다만틸카보닐) 및 또한 트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-8-일- 또는 아다만틸-아세틸(예: 1-아다만틸-아세틸),
아릴-저급 알카노일(여기서, 아릴은 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 또는 플루오레닐과 같이 탄소수가 6 내지 14이고 비치환되거나 특히 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필, 할로-저급 알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 예를 들어, 피발로일아미노, 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬, 카복시, 저급 알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐), 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카노일(예: 벤질옥시카보닐), 저급 알카노일, 설포, 저급 알킬설포닐, 예를 들어, 메틸설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노설포닐, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있으며 페닐은 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-저급 알카노일(예: 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-아세틸)과 같이 3개 이하 존재할 수 있고, 저급 알카노일은 비치환되거나 예를 들어, 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(여기서, 이들은 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된 헤테로사이클릴, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 예를 들어, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티르옥시, 이소부티르옥시 또는 피발로일옥시, 아세토아세톡시, 아미노- 또는 벤질옥시카보닐아미노-저급 알카노일옥시, 예를 들어. 2-아미노- 또는 2-벤질옥시카보닐아미노-2-메틸프로피오닐옥시, 아릴-저급 알카노일옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 예를 들어 벤조일옥시, 페닐아세톡시, 1- 또는 2-나프토일옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 예를 들어, 메톡시-, 에톡시-, n-프로폭시-, 이소프로폭시-, n-부톡시-, 이소부톡시-, 2급-부톡시-, 3급-부톡시-, n-펜틸옥시-, 이소펜틸옥시-, 네오펜틸옥시-, 3급-펜틸옥시-, n-헥실옥시-, 이소헥실옥시- 또는 n-헵틸옥시-카보닐옥시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카보닐옥시, 예를 들어, 에틸아미노카보닐옥시 또는 디에틸아미노카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 예를 들어, 페녹시카보닐옥시 또는 1- 또는 2-나프틸옥시카보닐옥시, 아릴-저급 알콕시카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이다), 특히 페닐-저급 알콕시카보닐옥시, 예를 들어 벤질옥시카보닐옥시 및 또한 1- 또는 2-나프틸메톡시카보닐옥시 또는 9-플루오레닐-메톡시카보닐옥시, 설포닐옥시, 저급 알킬설포닐옥시, 예를 들어, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-, n-부틸, 이소부틸-, 2급-부틸-, 3급-부틸,- n-펜틸-, 이소펜틸-, 네오펜틸-, 3급-펜틸-, n-헥실, 이소헥실- 또는 n-헵틸-설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, 2- 또는 4-톨루엔설포닐옥시, 1- 또는 2-나프틸설포닐옥시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 메톡시-, 에톡시, n-프로폭시-, 이소프로폭시-, n-부톡시-, 이소부톡시-, 2급-부톡시-, 3급-부톡시-, n-펜틸옥시-, 이소펜틸옥시-, 네오펜틸옥시-, 3급-펜틸옥시-, n-헥실옥시-, 이소헥실옥시- 또는 n-헵틸옥시카보닐, 아릴옥시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 예를 들어, 페녹시카보닐 또는 1- 또는 2-나프닐옥시카보닐, 아릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 12이다), 예를 들어, 벤질옥시카보닐, 1- 또는 2-나프틸메톡시카보닐 또는 2-플루오레닐메톡시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 예를 들어, 메틸- 또는 3급-부틸-설포닐, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴로부터 선택되는 에스테르화된 카복시, 카바모일, 예를 들어, N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N, N-디메틸카바모일에서와 같이 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 n-헵틸), 카복시메틸카바모일(글리시닐카보닐) 형태 또는 3급-부톡시카보닐메틸카바모일에서와 같이 카복시-저급 알킬 또는 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어, 2-디메틸아미노에틸, 아미노카복시-저급 알킬, 예를 들어, 5-아미노-5-카복시펜틸, 하이드록시-저급 알킬, 예를 들어, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸 및 디-저급 알콕시-저급 알킬, 예를 들어, 2-(2,2-디메톡시에틸) 중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 카바모일, 또는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌 중에서 선택된 하나의 라디칼(여기서, 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이치환된 황에 의해 치환될 수 있고, 불포화될 수 있다)에 의해 치환된 카바모일, 예를 들어, 피페리딘-1-일-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S, S-디옥소티오모르폴리노-카보닐; 설파모일, 포스포노, 벤조푸라닐, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환되고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 예를 들면, 비치환되거나 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 페닐, 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시 및/또는 니트로에 의해 일- 또는 다치환된 벤조일, 예를 들어, 4-클로로-, 4-메톡시- 또는 4-니트로-벤조일, 나프틸카보닐, 예를 들어, α- 또는 β -나프틸카보닐 또는 양 카보닐 그룹을 통해 아미노 그룹에 결합된 1,8-나프탈렌디카보닐, 인데닐카보닐, 예를 들어 1-, 2- 또는 3-인데닐카보닐, 인다닐카보닐, 예를 들어, 1- 또는 2-인다닐카보닐, 페난트레닐카보닐, 예를 들어 9-페난트레닐카보닐, 페닐아세틸, α-나프틸아세틸, β-나프틸아세틸, 저급 알킬페닐아세틸, 예를 들어, 4-메틸페닐아세틸, 저급-알콕시페닐아세틸, 예를 들어, 4-메톡시페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐, 3-(p-하이드록시페닐)-프로피오닐, 디페닐아세틸, 디-(4-메톡시페닐)-아세틸, 트리페닐아세틸, 2,2-디벤질아세틸, 페닐 라디칼이 저급 알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 예를 들어, 에틸아미노 또는 디메틸아미노, 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소, 카복시, 설포, 카바모일, 설파모일 및 시아노 중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환되고/치환되거나 아미노 그룹에서 저급 알킬 및 벤질중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아닐리노페닐 아세틸, 예를 들어, 2-(o, o-디클로로아닐리노)-페닐아세틸 또는 2-(o,o-디클로로-N-벤질아닐리노)-페닐아세틸, 3-α- 또는 3-β-나프틸프로피오닐, 2-벤질-3-(1-피라졸릴)-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프닐-2-하이드록시프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-저급 알콕시프로피오닐, 예를 들어, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-네오펜틸옥시프로피오닐, 3-페닐 또는 3-α-나프틸-2-저급 알카노일옥시프로피오닐, 예를 들어, 3-페닐-2-피발로일옥시- 또는 -2-아세톡시-프로피오닐, 2-벤질- 또는 1- 또는 2-나프틸-3-(N-메톡시-N-메틸아미노)-프로피오닐, 3-α-나프틸-2-아세토아세톡시프로피오닐, 3-α-나프틸-2-에틸-아미노카보닐옥시-프로피오닐 또는 3-α-나프틸-2-(2-아미노- 또는 2-벤질옥시카보닐아미노-2-메틸프로피오닐옥시)-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-카복시메틸-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-저급 알콕시카보닐-프로피오닐, 예를 들어 3-α-나프틸-2-에톡시카보닐-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-벤질옥시카보닐메틸-프로피오닐, 2-(S)벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐, 3-페닐-2-포스포노- 또는 -포스포노메틸프로피오닐, 3-페닐-2-디메톡시포스포릴- 또는 -디메톡시-포스포릴메틸-프로피오닐, 3-페닐-2-디에톡시포스포릴- 또는 -디에톡시포스포릴메틸-프로피오닐, 3-페닐-2-에톡시- 또는 -메톡시-하이드록시포스포릴프로피오닐, 페닐-저급 알카노일(여기서, 저급 알카노일 라디칼은 카바모일에 의해 치환된다), 예를 들어, 2(R,S)-카바모일-3-페닐 프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-카바모일프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-3급-부틸카바모일-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(2-디메틸아미노에틸)카바모일프로피오닐, 3-α-나프틸-2-(카복시- 또는 3급-부톡시카보닐)메틸카바모일-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(3-하이드록시-2-프로필)-카바모일-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(2,2-디메톡시에틸)-카바모일-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(5-아미노-5-카복시펜틸)-카바모일프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-시아노프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-시아노메틸프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-아세토닐-프로피오닐, 4-하이드록시페닐부티릴, 4-페닐- 또는 4-α-나프틸-3-카복시부티릴, 4-페닐- 또는 4-α-나프틸-3-벤질옥시카보닐부티릴, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-4-시아노부티릴, 2-벤질-4-(2-벤조푸라닐)-4-옥소부티릴, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-5-디메틸아미노-펜타노일, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-4-옥사펜타노일, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-4,4-디메틸-3-옥소-펜타노일, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-5-디메틸아미노-4-옥소-펜타노일 및 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-5,5-디메틸-4-옥소-헥사노일, 특히 페닐 저급 알카노일, 예를 들어, 페닐아세틸, 또는 페닐-저급 알카노일(여기서, 저급 알카노일 라디칼은 카바모일에 의해 치환된다), 예를 들어, 2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐로부터 선택된다),
페닐-저급 알케노일, 예를 들어, β-페닐아크릴로일 또는 β-페닐비닐아세틸,
헤테로사이클릴-저급 알카노일(여기서, 저급 알카노일은 상기 아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 언급한 바와 같이 비치환되거나 치환되며, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 환 원자가 3 내지 10개인 단일 또는 이중 환 시스템이고, 탄소원자 또는 특히 질소원자를 통해 결합되며 산소, 질소, 황, 셀렌 및 1 또는 2개의 산소원자에 결합된 황 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 3개 이하 함유하고, 언급된 환 시스템은 1 또는 2개의 페닐 또는 나프틸 라디칼(여기서, 나프틸은 또한 양 측면에서 융합될 수 있다) 또는 1 또는 2개의 사이클로알킬 라디칼(사이클로알킬은 바람직하게는 환 원자가 5 내지 7개이다)로 융합될 수 있고; 불포화되거나, 전체적으로 또는 부분적으로 포화될 수 있으며 예를 들어, 티에닐-, 푸릴-, 피라닐-, 피롤릴-, 이미다졸릴-, 피라졸릴-, 옥사졸릴-, 이속사졸릴-, 티아졸릴-, 푸라자닐-, 테트라졸릴-, 피리딜-, 피라지닐-, 피리미디닐-, 피리다지닐-, 아제피닐-, 인돌릴-, 벤즈이미다졸릴-, 1H-인다졸릴-, 퀴놀릴-, 이소퀴놀릴-, 퀴녹살리닐-, 퀴나졸리닐-, 신놀닐-, 푸리닐-, 프테리디닐-, 나프티리디닐-, 4H-퀴놀리지닐-, 3,1-벤조푸라닐-, 벤즈[e]인돌릴-, 4,1-벤족사지닐-, 4,1-벤조티아지닐-, 카바졸릴-, β-카볼리닐-, 페나지닐-, 페난트리딜-, 아크리디닐-, 페녹사지닐-, 페노티아지닐-, 1-아자아세나프테닐-, 사이클로헥사[b]피롤릴-, 사이클로헵타[b]피롤릴-, 사이클로헥사[d]피라졸릴-, 사이클로헥사[b]피리딜-, 사이클로헥사[b]피라지닐-, 사이클로헥사[b]피리미디닐-, 사이클로헥사[b]-1,4-옥사지닐-, 사이클로헥사[b]-1,4-티아지닐-, 피롤리디닐-, 피롤리닐-, 이미다졸리딜-, 2-이미다졸리닐-, 2,3-디하이드로피리딜-, 피페리딜-, 피페라지닐-, 2,3,5,6-테트라하이드로피라지닐-, 모르폴리닐-, 티오모르폴리닐-, S,S-디옥소-티오모르폴리닐-, 인돌리닐-, 이소인돌리닐-, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴-, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-, 크로마닐-, 티오크로마닐-, 1,2,3,4-테트라하이드로-3,1-벤조디아지닐-, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤족사지닐-, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤조티아지닐-, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-5,1-벤즈아제피닐- 또는 5,6-디하이드로페난트리디닐-저급 알카노일이고, 언급된 헤테로사이클릴 라디칼은 비치환되거나 저급알킬, 예를 들어, 메틸, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 페닐-저급 알킬, 예를 들어, 벤질, 하이드록시-저급 알킬, 예를 들어, 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시에틸, 저급 알콕시-저급 알킬, 예를 들어, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸, 페녹시- 또는 나프틸옥시-저급 알킬, 예를 들어, 2-페녹시에틸, 1- 또는 2-나프틸옥시메틸, 페닐-저급 알콕시- 또는 나프틸-저급 알콕시-저급 알킬, 예를 들어, 벤질옥시-저급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 예를 들어, 아세톡시메틸, 페닐- 또는 나프틸-저급 알카노일옥시-저급 알킬, 예를 들어, 벤조일옥시-, 페닐아세톡시- 또는 1- 또는 2-나프토일옥시-메틸, -2-에틸 또는 -2-(2,2-디메틸에틸), 저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬, 예를 들어 3급-부톡시카보닐옥시-저급 알킬, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬, 예를 들어, 2-벤질옥시카보닐옥시에틸 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시에틸, 아미노-저급 알킬, 예를 들어, 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 2-아미노프로필, 카복시-저급 알킬, 예를 들어, 카복시메틸 또는 2-카복시에틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시, 예를 들어, 벤질옥시 또는 1- 또는 2-나프틸옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 예를 들어, 메틸-, 에틸- 또는 3급-부틸-아미노, 디-저급 알킬아미노, 예를 들어, 디메틸- 또는 디에틸-아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 메톡시-, 이소프로폭시-, 2급-부톡시- 또는 3급-부톡시-카보닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 벤질옥시카보닐, 할로겐, 예를 들어, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소 또는 브롬, 저급 알카노일, 예를 들어, 아세틸 또는 피발로일, 저급 알킬설포닐, 예를 들어, 메틸- 또는 에틸설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디알콕시포스포릴, 예를 들어, 디메톡시- 또는 디에톡시-포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 예를 들어 N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일, 하이드록시- 또는 카복시-저급 알킬카바모일, 예를 들어, 하이드록시- 또는 카복시-메틸카바모일 또는 하이드록시- 또는 카복시-에틸카바모일, 설파모일, 니트로, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환될 수 있고, 헤테로사이클릴-저급 알카노일은 특히 비치환되거나 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된 피롤릴카보닐 예를 들어, 2- 또는 3-피롤릴카보닐, 4- 또는 5-메틸피롤릴카보닐 또는 4- 또는 5-페닐피롤릴-2-카보닐, 티에닐카보닐, 예를 들어, 2-티에닐카보닐, 푸릴카보닐, 예를 들어, 2-푸릴카보닐, 피리딜카보닐, 예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜카보닐, 피리미딘-1-일카보닐, 비치환되거나 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 페닐-저급 알킬, 예를 들어, 벤질, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 페닐-저급 알콕시, 예를 들어, 벤질옥시 또는 할로겐, 예를 들어, 염소에 의해 치환된 인돌릴카보닐, 예를 들어, 2-, 3- 또는 5-인돌릴카보닐, 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌릴-2-카보닐, 1-벤질인돌릴-2- 또는 -3-카보닐, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴-2-카보닐, 비치환되거나 하이드록시-치환된 퀴놀릴-저급 알카노일, 예를 들어, 퀴놀릴카보닐, 예를 들어, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴카보닐 또는 4-하이드록시퀴놀릴-2-카보닐, 비치환되거나 하이드록시-치환된 이소퀴놀릴카보닐, 예를 들어, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴카보닐 또는 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀릴-3-카보닐, 2-퀴녹살리닐카보닐, 2-(3,1-벤조푸라닐)-카보닐, 벤즈[e]인돌릴-2-카보닐, β-카볼리닐-3-카보닐, 사이클로헵타[b]피롤릴-5-카보닐, 3-크로마닐카보닐, 3-티오크로마닐카보닐, 피롤리디닐-3-카보닐, 하이드록시피롤리디닐카보닐, 예를 들어, 3- 또는 4-하이드록시피롤리디닐-2-카보닐, 옥소피롤리디닐카보닐, 예를 들어, 5-옥소피롤리디닐-2-카보닐, 피페리딜카보닐, 예를 들어, 피페리디노카보닐 또는 2-, 3- 또는 4-피페리딜카보닐, 피라지닐카보닐, 예를 들어, 피라진-1-일카보닐, 피페라지닐카보닐, 예를 들어, 피페라진-1-일카보닐, 모르폴리닐-저급 알카노일, 예를 들어, 모르폴리닐카보닐, 예를 들어, 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리닐-저급 알카노일, 예를 들어, 티오모르폴리닐카보닐, 예를 들어, 티오모르폴리노카보닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐카보닐, 예를 들어, S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐, 인돌리닐카보닐, 예를 들어, 2- 또는 3-인돌리닐카보닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴카보닐, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-2-, -3- 또는 -4-카보닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-1-, -3- 또는 -4-카보닐 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-3-카보닐, 테트라졸릴-저급알카노일, 예를 들어, 3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐 및 피리딜-저급 알카노일, 예를 들어, 피리딜아세틸, 예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜아세틸로부터 선택되고, 헤테로사이클릴-저급 알카노일은 더욱 특히 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐, S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐, 피리딜아세틸, 인돌릴아세틸, 벤조푸라닐아세틸, 4-피롤리디닐아세틸, 1-이미다졸릴아세틸, 퀴놀린-2-일아세틸, 인돌-2-일아세틸, 2-모르폴리노-2-이소프로필아세틸 및 2-(S,S-디옥소티오모르폴리노)-2-이소프로필아세틸, 가장 특히 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐, 퀴놀린-2-일카보닐, 3-(테트라졸-1-일)프로피오닐 또는 2- 또는 3-피리딜아세틸 중에서 선택된다),
헤테로사이클릴-저급 알케노일(여기서, 헤테로사이클릴은 특히 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이는 전체적으로 또는 부분적으로 포화될 수도 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체 중에서 선택된다), 예를 들어, 피롤리딜-저급 알케노일, 예를 들어, N-피롤리딜아크릴로일,
하이드록시-저급 알카노일, 예를 들어, 3-하이드록시프로피오닐 또는 2-하이드록시-2-메틸펜타노일,
하이드록시-저급 알콕시-저급 알카노일, 예를 들어, 3-하이드록시-n-프로폭시카보닐,
저급 알콕시-저급 알카노일, 예를 들어, 저급 알콕시아세틸 또는 저급 알콕시프로피오닐, 예를 들어, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸 또는 3-메톡시프로피오닐,
저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알카노일, 예를 들어, 2-메톡시메톡시-3-메틸펜타노일,
페녹시-저급 알카노일 또는 니트로페녹시-저급 알카노일, 예를 들어, 페녹시아세틸 또는 4-니트로페녹시아세틸,
나프틸옥시-저급 알카노일, 예를 들어, α- 또는 β-나프틸옥시아세틸,
저급 알카노일옥시-저급 알카노일(여기서, 저급 알카노일옥시는, 예를 들어, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티르옥시, 이소부티르옥시 또는 피발로일옥시이다), 예를 들어, 아세톡시아세틸 또는 3-아세톡시프로피오닐,
아세토아세톡시-저급 알카노일, 예를 들어, 3-아세토아세톡시-프로피오닐,
아미노- 또는 벤질옥시카보닐아미노-저급 알카노일옥시-저급 알카노일, 예를 들어, 2-아미노- 또는 2-벤질옥시카보닐아미노-2-메틸프로피오닐옥시-저급 알카노일, 예를 들어, -아세틸 또는 -3-프로피오닐,
아릴-저급 알카노일옥시-저급 알카노일(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 예를 들어, 벤조일옥시-, 페닐아세톡시- 또는 1- 또는 2-나프토일옥시-저급알카노일,
저급 알콕시카보닐옥시-저급 알카노일, 예를 들어, 메톡시-, 에톡시-, n-프로폭시-, 이소프로폭시-, n-부톡시, 이소부톡시-, 2급-부톡시-, 3급-부톡시-, n-펜틸옥시-, 이소펜틸옥시-, 네오펜틸옥시-, 3급-펜틸옥시-, n-헥실옥시-, 이소헥실옥시- 또는 n-헵틸옥시-카보닐옥시-저급 알카노일, 예를 들어, -아세틸 또는 -3-프로피오닐,
모노- 또는 디-저급 알킬-아미노카보닐옥시-저급 알카노일, 예를 들어, 에틸아미노카보닐옥시-저급 알카노일 또는 디에틸아미노카보닐옥시-저급 알카노일, 예를 들어, -아세틸 또는 -3-프로피오닐,
아릴옥시카보닐옥시-저급 알카노일(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 예를 들어, 페녹시카보닐옥시- 또는 1- 또는 2-나프틸옥시카보닐옥시-저급 알카노일, 예를 들어, -아세틸 또는 -3-프로피오닐,
아릴-저급 알콕시카보닐옥시-저급 알카노일(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 12이다), 예를 들어, 페닐-저급 알콕시카보닐옥시-저급 알카노일, 예를 들어 벤질옥시카보닐옥시-아세틸 또는 -3-프로피오닐, 및 또한 1- 또는 2-나프틸메톡시카보닐옥시-저급 알카노일 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시-저급 알카노일, 예를 들어, -아세틸 또는 -3-프로피오닐,
설포닐옥시-저급 알카노일, 예를 들어, -아세틸 또는 -3-프로피오닐,
저급 알킬설포닐옥시-저급 알카노일, 예를 들어, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-, n-부틸, 이소부틸-, 2급-부틸-, 3급-부틸-, n-펜틸-, 이소펜틸-, 네오펜틸-, 3급-펜틸-, n-헥실-, 이소헥실- 또는 n-헵틸-설포닐옥시-저급 알카노일, 예를 들어, -아세틸 또는 3-프로피오닐,
페닐설포닐옥시-, 2- 또는 4-톨루엔설포닐옥시- 또는 1- 또는 2-나프틸설포닐옥시-저급 알카노일,
아릴머캅토-저급 알카노일(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이고 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다), 예를 들어, 페닐머캅토-저급 알카노일, 예를 들어, -아세틸 또는 -3-프로피오닐,
아미노-저급 알카노일(여기서, 아미노 그룹은 α- 또는 β-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어, 5-아미노펜타노일,
저급 알카노일아미노-저급 알카노일(여기서, 아미노 그룹은 저급 알카노일 라디칼의 α- 또는 β-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어, 5-아미노-펜타노일,
저급 알콕시카보닐아미노-저급 알카노일(여기서, 아미노 그룹은 저급 알카노일 라디칼의 α- 또는 β-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어, 5-(3급-부톡시카보닐아미노)-펜타노일,
페닐-저급 알콕시카보닐아미노-저급 알카노일(여기서, 아미노 그룹은 저급 알카노일 라디칼의 α- 또는 β-위치에 존재하지 않는다), 예를 들어, 5-벤질옥시카보닐아미노펜타노일 또는 6-벤질옥시카보닐아미노헥사노일,
아미노 질소원자에서 상기 헤테로사이클릴-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 정의한 바와 같이 헤테로사이클릴-저급 알카노일에 의해, 특히 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알카노일, 예를 들어, N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐아미노-저급 알카노일, 예를 들어 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노카보닐아미노-아세틸,
바람직하게는 할로겐 원자를 3개 이하 함유하는 할로-저급 알카노일, 예를 들어, α-할로아세틸, 예를 들어, α-플루오로-, α-클로로-, α-브로모-, α-요오도-, α, α, α-트리플루오로- 또는 α, α, α-트리플로로아세틸, 또는 할로프로피오닐, 예를 들어, β-클로로- 또는 β-브로모프로피오닐,
카복시-저급 알카노일, 예를 들어, 카복시아세틸 또는 β-카복시프로피오닐,
저급 알콕시카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, 저급 알콕시카보닐아세틸 또는 저급 알콕시카보닐프로피오닐, 예를 들어, 메톡시카보닐아세틸, 3-메톡시카보닐프로피오닐, 에톡시카보닐아세틸, 3-에톡시카보닐프로피오닐 또는 3-3급-부톡시카보닐프로피오닐,
저급 알킬카보닐-할로-저급 알카노일, 예를 들어, 3-에톡시카보닐-2-디플루오로메틸프로피오닐,
2-할로-저급 알콕시카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도- 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐-아세틸 또는 -3-프로피오닐,
페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, 벤질옥시카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, 3-벤질옥시카보닐-2,2-디메틸프로피오닐,
헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐-저급 알카노일(여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(언급한 라디칼은 전체적으로 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체 중에서 선택된다), 예를 들어, 4-피리딜메톡시카보닐아세틸 또는 -3-프로피오닐 또는 2-모르폴리노카보닐옥시-4-메틸펜타노일,
설포닐-저급 알카노일, 예를 들어, 3-설포닐프로피오닐,
저급 알킬설포닐-저급 알카노일, 예를 들어, 2-에틸설포닐- 또는 2-3급-부틸 설포닐아세틸,
아릴설포닐-저급 알카노일(여기서, 아릴은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 10이고 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이다), 예를 들어, 페닐설포아세틸,
카바모일-저급 알카노일, 예를 들어, 카바모일아세틸 또는 3-카바모일프로피오닐,
저급 알킬카바모일-저급 알카노일, 예를 들어, 저급 알킬카바모일아세틸 또는 메틸카바모일-저급 알카노일, 예를 들어, 메틸카바모일아세틸,
디-저급 알킬카바모일-저급 알카노일, 예를 들어, 디-저급 알킬카바모일아세틸 또는 디메틸카바모일-저급 알카노일, 예를 들어, 디메틸카바모일아세틸,
하이드록시-저급 알킬카바모일- 또는 디(하이드록시-저급 알킬)카바모일-저급 알카노일, 예를 들어, 하이드록시메틸카바모일- 또는 디(하이드록시메틸)카바모일-아세틸 또는 -프로피오닐,
N-저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬카바모일-저급 알카노일, 예를 들어, 2-이소부틸-3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸아미노카보닐)-프로피오닐,
카복시-저급 알킬카바모일- 또는 디(카복시-저급 알킬)카바모일-저급 알카노일, 예를 들어, 카복시메틸- 또는 디(카복시메틸)카바모일-아세틸 또는 -프로피오닐,
질소원자에서 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌(여기서, 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이치환된 황에 의해 치환된다)중에서 선택된 라디칼에 의해 치환된 카바모일-저급 알카노일(형성된 라디칼은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화될 수 있다), 예를 들어, 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, 모르폴리노카보닐-아세틸, 3-(모르폴리노카보닐)-프로피오닐 또는 3-(모르폴리노카보닐)-2-이소부틸-프로피오닐,
N-헤테로사이클릴-저급 알킬카바모일-저급 알카노일 또는 N-저급 알킬-N-헤테로사이클릴-저급 알킬카바모일-저급 알카노일(여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이는 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 중에서 선택된다), 예를 들어, N-메틸-2-(N-2-피리딜메틸)-카바모일아세틸, 2-(N-모르폴리노-저급 알킬카바모일)-저급 알카노일, 예를 들어, 2(R, S)-(N-(2-모르폴리노에틸)-카바모일-3-메틸-부티릴 또는 2-(N-(피리딜-저급 알킬)-카바모일)-저급 알카노일, 예를 들어, (2(R, S)-(N-(2-피리딜메틸)-카바모일)-3-메틸)-부티릴,
설파모일-저급 알카노일, 예를 들어, 2-설파모일아세틸,
N-(페닐- 또는 나프틸-저급 알킬)설파모일-저급 알카노일, 예를 들어, 3-벤질아미노설포닐-2-이소프로필-프로피오닐,
질소원자에서 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌(여기서, 탄소원자는 질소, 저급 알킬 치환된, 예를 들어, 메틸 치환된 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일 또는 이치환된 황에 의해 치환된다) 중에서 선택된 라디칼에 의해 치환된 설파모일-저급 알카노일(형성된 라디칼은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화될 수 있다). 예를 들어, 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 4-메틸피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S, S-디옥소티오모르폴리노-설포닐-저급 알카노일, 예를 들어, 3-(4-메틸피페라지닐설포닐)-2-이소프로필프로피오닐 또는 3-(모르폴리노설포닐)-2-이소프로필프로피오닐,
옥소-저급 알카노일, 예를 들어, 아세토아세틸 또는 프로피오닐아세틸,
시아노-저급 알카노일, 예를 들어, 시아노아세틸, 2- 또는 3-시아노프로피오닐 또는 2-, 3- 또는 4-시아노부티릴,
하이드록시-카복시-저급 알카노일, 예를 들어, 2-하이드록시-2-카복시-아세틸 또는 2-하이드록시-3-카복시프로피오닐,
α-나프틸옥시-카복시-저급 알카노일, 예를 들어, 2-α-나프틸옥시-4-카복시-부티릴,
하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, 하이드록시-저급 알콕시카보닐-아세틸 또는 -프로피오닐 또는 하이드록시-에톡시- 또는 하이드록시-메톡시-카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, 2-하이드록시-2-에톡시- 또는 -메톡시-카보닐아세틸 또는 2-하이드록시-3-에톡시- 또는 -메톡시-카보닐프로피오닐,
α-나프틸옥시-저급 알콕시카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, α-나프틸옥시-저급 알콕시카보닐-아세틸, -프로피오닐 또는 -부티릴 또는 α-나프틸옥시-에톡시카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, α-나프틸옥시-에톡시카보닐아세틸, 2-α-나프틸옥시-3-에톡시카보닐프로피오닐 또는 2-α-나프틸옥시-4-3급-부톡시카보닐부티릴,
α-나프틸옥시-벤질옥시카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, 2-α-나프틸옥시-3-벤질옥시카보닐-프로피오닐,
에스테르화된 하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알카노일(여기서, 하이드록시 그룹은 저급 알카노일, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 또는 피발로일; 사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 사이클로알킬은 탄소수가 3 내지 7이고, 저급 알카노일은 바람직하게는 상기 정의한 바와 같고, 예를 들어, 사이클로헥실카보닐 또는 2-사이클로헥실- 또는 2-사이클로펜틸아세틸이다); 비사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 비사이클로알킬은, 예를 들어, 탄소수가 5 내지 10, 특히 6 내지 9이다), 예를 들어, 비사이클로헥실-, -헵틸-, -옥틸-, -노닐- 또는 -데실-아세틸 또는 -3-프로피오닐, 예를 들어, 비사이클로[3.1.0]헥스-1-, -2- 또는 -3-일-, 비사이클로[4.1.0]헵트-1- 또는 -7-일-, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-, 예를 들어, 엔도- 또는 엑소-노르보르닐-, 비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-, 비사이클로[3.3.0]옥트-3-일- 또는 비사이클로[3.3.1]논-9-일- 및 또한 α- 또는 β-데카하이드로나프틸-아세틸 또는 -3-프로피오닐; 트리사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 트리사이클로알킬은 탄소수가 8 내지 10이다), 예를 들어, 트리사이클로[5.2.1.02.6]데크-8-일- 또는 아다만틸-, 예를 들어, 1-아다만틸아세틸; 아릴-저급 알카노일(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이고, 예를 들어, 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 또는 플루오레닐이며, 이는 비치환되거나 저급 알킬, 예를 들어, 이소프로필, 할로-저급 알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 예를 들어, 메틸설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있다); 저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 3급-부톡시카보닐; 상기에서 정의한 바와 같은 2-할로-저급 알콕시카보닐; 또는 페닐- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 벤질옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐에 의해 에스테르화된다), 예를 들어, α-아세톡시-α-메톡시카보닐-아세틸, α-벤조일옥시-, α-(1- 또는 2-나프토일옥시)-, α-(페닐-2-아세톡시)-, α-(1- 또는 2-나프틸-2-아세톡시)-, α-(4-메틸페닐-2-아세톡시)-, α-(4-메톡시페닐-2-아세톡시)- 또는 α-(2-(o,o-디클로로페닐)-2-아세톡시)-α-메톡시카보닐-아세틸,
디하이드록시-카복시-저급 알카노일, 예를 들어 2,3-디하이드록시-3-카복시-프로피오닐,
디하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, 2,3-디하이드록시-3-에톡시- 또는 -메톡시-카보닐-프로피오닐,
저급 알카노일, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴, 저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 3급-부톡시카보닐, 페닐- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 벤질옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐, 저급 알킬설포닐 또는 톨루엔설포닐에 의해 에스테르화된 디하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알카노일, 예를 들어, 디-저급 알카노일옥시-저급 알콕시-프로피오닐, 예를 들어, 2,3-디아세톡시-3-메톡시카보닐-프로피오닐,
α-나프닐옥시-디-저급 알킬아미노-저급 알카노일, 예를 들어, 2-α-나프틸옥시-5-디메틸아미노-펜타노일,
α-나프틸옥시-카바모일-저급 알카노일, 예를 들어, 2-α-나프틸옥시-4-카바모일-부티릴,
α-나프틸옥시-옥소-저급 알카노일, 예를 들어 2-α-나프틸옥시-4-옥소-펜타노일,
α-나프틸옥시-시아노-저급 알카노일, 예를 들어, α-나프틸옥시-시아노-아세틸 또는 2-α-나프틸옥시-4-시아노부티릴,
탄소수가 3 내지 7, 바람직하게는 3 또는 4이고 비치환되거나 저급 알카노일과 동일한 치환체, 특히 페닐, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 페닐-저급 알콕시, 예를 들어, 벤질옥시, 저급 알카노일옥시, 예를 들어, 아세톡시, 저급 알카노일아미노, 예를 들어, 아세틸아미노, 저급 알콕시카보닐옥시, 예를 들어, 3급-부톡시카보닐옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐옥시, 예를 들어, 벤질옥시카보닐옥시, 카복시, 저급 알콕시카보닐옥시, 예를 들어, 3급-부톡시카보닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐, 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 브롬, 카바모일 및/또는 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일에 의해 치환된 저급 알케노일, 예를 들어, 아크릴로일, 비닐아세틸, 크로토노일 또는 3- 또는 4-펜테노일, 3-페닐아크릴로일, 3-페닐비닐아세틸 또는 5-페닐-4-아세틸아미노펜텐-2-오일,
사이클로알킬-저급 알케노일(여기서, 사이클로알킬은 바람직하게는 탄소수가 3 내지 7이다), 예를 들어, 사이클로헥실아크릴로일, 또는
탄소수가 3 내지 7, 바람직하게는 3 또는 4인 저급 알키노일, 예를 들어, 프로피올로일 또는 2- 또는 3-부티노일,
탄산의 세미에스테르의 바람직한 아실 그룹 R1, R2, R8및 R9에는 다음이 있다:
저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 메톡시-, 에톡시-, 이소프로폭시-, 이소부톡시- 또는 3급-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 3급-부톡시카보닐 또는 이소부톡시카보닐,
2-할로-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도- 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐,
아릴옥시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이고, 예를 들어, 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 플루오레닐 또는 저급 알킬, 예를 들어, 메틸 또는 3급-부틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시, 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 브롬 및/또는 니트로에 의해 일- 또는 다치환된 페닐이다), 예를 들어, 페녹시카보닐,
아릴-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 아릴메톡시-카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이고, 예를 들어, 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 플루오레닐, 또는 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 3급-부틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시, 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 브롬 및/또는 니트로에 의해 일- 또는 다치환된 페닐이다), 예를 들어, 페닐-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 디페닐-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 디페닐메톡시카보닐, 디-(4-메톡시페닐)-메톡시카보닐, 트리틸옥시카보닐 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 특히 벤질옥시카보닐,
헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이는 전체적으로 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체, 모르폴리닐 및 티오 모르폴리닐로부터 선택되고, 비치환되거나 특히 저급 알킬, 예를 들어, 메틸에 의해 치환될 수 있다), 예를 들어, 1-메틸-피롤리딘-2-일-메톡시카보닐, 2-푸릴메톡시카보닐, 2-테트라하이드로푸라닐-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 2-테트라하이드로푸라닐-메톡시 카보닐, 1-메틸-2-피페리딜-메톡시카보닐 또는 2-모르폴리노-에톡시카보닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜메톡시카보닐,
2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 2-트리메틸실릴옥시카보닐, 또는
2-트리아릴실릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 아릴은 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸이다), 예를 들어, 트리페닐실릴에톡시카보닐,
바람직한 아실 그룹 R1, R2, R8및 R9로서 이미 언급된 적합한 라디칼 이외에 비치환되거나 치환된 카밤산의 바람직한 아실 그룹 R1, R2, R8및 R9에는 다음이 있다:
카바모일 또는
비치환되거나 치환된 N-알킬- 또는 N,N-디알킬카바모일(여기서, 알킬 라디칼은 탄소수가 12 이하이다), 바람직하게는 비치환되거나 치환된 저급 알킬- 또는 디-저급 알킬-카바모일, 예를 들어, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 3급-부틸-, 디메틸-, 디에틸- 또는 디-n-프로필-카바모일(여기서, 치환체는, 예를 들어, 벤질카바모일, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬카바모일, 예를 들어, N-벤질-N-메틸카바모일 또는 디벤질카바모일에서와 같이 페닐, 헤테로사이클릴-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴(이는 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아제피닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀릴, 푸리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 3,1-벤조푸라닐, 벤즈[e]인돌릴, 4,1-벤족사지닐,
4,1-벤조티아지닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페나지닐, 페난트리딜, 아크리딜, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 1-아자아세나프테닐, 사이클로헥사[b]피롤릴, 사이클로헵타[b]피롤릴, 사이클로헥사[d]피라졸릴, 사이클로헥사[b]피리딜, 사이클로헥사[b]피라지닐, 사이클로헥사[b]피리미디닐, 사이클로헥사[b]-1,4-옥사지닐, 사이클로헥사[b]-1,4-티아지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2,3-디하이드로피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 2,3,5,6-테트라하이드로피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 1,2.3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 크로마닐, 티오크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-3,1-벤조디아지닐, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤족사지닐, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤조티아지 닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-5,1-벤즈아제피닐 및 5,6-디하이드로페난트리디닐 중에서 선택되며, 언급된 라디칼은 비치환되거나 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 페닐-저급 알킬, 예를 들어, 벤질, 하이드록시-저급 알킬, 예를 들어, 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시에틸, 저급 알콕시-저급 알킬, 예를 들어, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸, 페녹시- 또는 나프틸옥시-저급 알킬, 예를 들어, 2-페녹시에틸, 1- 또는 2-나프틸옥시메틸, 페닐-저급 알콕시- 또는 나프틸-저급 알콕시-저급 알킬, 예를 들어, 벤질옥시-저급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 예를 들어, 아세톡시메틸, 페닐- 또는 나프틸-저급 알카노일옥시-저급 알킬, 예를 들어, 벤조일옥시-, 페닐아세톡시- 또는 1- 또는 2-나프토일옥시-메틸, -2-에틸 또는 -2-(2,2-디메틸에틸), 저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬, 예를 들어, 3급-부톡시카보닐옥시-저급 알킬, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬, 예를 들어, 2-벤질옥시카보닐옥시에틸 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시에틸, 아미노-저급 알킬, 예를 들어, 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 2-아미노프로필, 카복시-저급 알킬, 예를 들어, 카복시메틸 또는 2-카복시에틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시, 예를 들어, 벤질옥시 또는 1- 또는 2-나프틸메톡시, 아미노, 저급 알킬아미노, 예를 들어, 메틸-, 에틸- 또는 3급-부틸-아미노, 디-저급 알킬아미노, 예를 들어, 디메틸- 또는 디에틸-아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 메톡시-, 이소프로폭시-, 2급-부톡시- 또는 3급-부톡시-카보닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 벤질옥시카보닐, 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소 또는 브롬, 저급 알카노일, 예를 들어, 아세틸 또는 피발로일, 저급 알킬설포닐, 예를 들어, 메틸- 또는 에틸-설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알킬포스포릴 또는 디알콕시-포스포릴, 예를 들어, 디메톡시- 또는 디에톡시-포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 예를 들어, N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일, 하이드록시- 또는 카복시-저급 알킬카바모일, 예를 들어, 하이드록시- 또는 카복시-메틸카바모일 또는 하이드록시- 또는 카복시-에틸카바모일, 설파모일, 니트로, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환된다), 특히 피리딜, 예를 들어, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 더욱 특히 N-헤테로사이클릴-저급 알킬-N-저급 알킬카바모일, 예를 들어, N-피리딜-저급 알킬-N-저급 알킬카바모일, 예를 들어, N-(2-, 3- 또는 4-피리딜메틸)-N-메틸-카바모일, 또는 N-헤테로사이클릴-저급 알킬-카바모일, 예를 들어, 2- 또는 3-피리딜-저급 알킬아미노카보닐, 예를 들어, 2- 또는 3-피리딜메틸 아미노카보닐, 하이드록시, 예를 들어, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, N-디하이드록시-저급 알킬, 예를 들어, 2,3-디하이드록시-n-프로필- 또는 2-하이드록시-2,2-디메틸에틸, 저급 알콕시, 바람직하게는 저급 알콕시-저급알킬, 예를 들어, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸, 저급 알카노일옥시, 바람직하게는 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 예를 들어, 저급 알카노일옥시메틸 또는 저급 알카노일옥시에틸, 예를 들어, 아세톡시메틸, 2-아세톡시에틸, 3-프로피오닐옥시메틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 4-부티르옥시메틸 또는 2-부티르옥시에틸, 아릴옥시 또는 아릴옥시하이드록시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이고, 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐이다). 바람직하게는 아릴옥시-저급 알킬 또는 아릴옥시하이드록시-저급 알킬, 예를 들어, 페녹시메틸, 2-페녹시에틸, 1- 또는 2-나프틸옥시메틸 또는 1- 또는 2-나프틸옥시에틸, 또는 2-페닐-2-하이드록시에틸(아릴은 비치환되거나, 예를 들어, 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 이소프로폭시카보닐, 2급-부톡시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐, 카바모일, 저급 알킬- 또는 디-저급 알킬-카바모일 및/또는 모노- 또는 디-(하이드록시- 또는 카복시-저급 알킬)카바모일에 의해 일- 또는 이치환되며, 언급된 치환체는 상이한 환 위치에서 존재할 수 있다), 예를 들어, 4-메틸페녹시, 2,4,5-트리메틸페녹시, 4-하이드록시페녹시, 4-메톡시페녹시, 3,5-디메톡시페녹시, 2-카복시페녹시, 2-3급-부톡시카보닐페녹시, 2- 또는 4-카바모일페녹시, 카바모일, 카복시-저급 알킬카바모일 또는 하이드록시-저급 알킬카바모일, 예를 들어, 4-카바모일-n-부틸, 7-카바모일-n-헵틸, 2-하이드록시에틸카바모일-n-부틸 또는 4-(트리스[하이드록시메틸]메틸)-카바모일-n-부틸, 및 아미노, 예를 들어, 2-아미노에틸 또는 3-아미노프로필, 저급 알킬아미노, 예를 들어, 메틸- 또는 에틸-아미노메틸, 디-저급 알킬아미노, 예를 들어, 디메틸아미노메틸, 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 예를 들어, 2,2,2-트리클로로에틸, 황, 예를 들어, 설포메틸 또는 4-설포부틸아미노 및 설파모일, 예를 들어, 2-설파모일에틸로부터 선택된다).
비치환되거나 치환된 N-치환된 옥살아미드의 바람직한 아실 그룹 R1, R2, R8및 R9는 옥사모일 또는 저급 알킬옥사모일, 예를 들어, 메틸- 또는 에틸-옥사모일이다.
비치환되거나 치환된 아미노산의 바람직한 아실 그룹 R1, R2, R8및 R9는 α- 또는 β-아미노산의 아미노산 잔기, 특히 단백질에 존재하는 것과 같이 L-배위를 갖는 천연 α-아미노산, 또는 이러한 아미노산의 에피머, 즉 비천연 D-배위를 갖는 것, 또는 이의 D,L-이성체 혼합물, 예를 들어, 아미노산 측쇄가 메틸렌 그룹 1 또는 2개에 의해 연장되거나 단축되고 아미노 그룹이 β-위치에 존재하고/존재하거나 메틸 그룹이 수소에 의해 치환된 이러한 아미노산의 동족체, 방향족 라디칼이 탄소수가 6 내지 14인 치환된 방향족 아미노산, 예를 들어, 페닐이 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 저급 알카노일옥시, 예를 들어, 아세톡시, 아미노, 저급 알킬아미노, 예를 들어, 메틸아미노, 디-저급 알킬아미노, 예를 들어, 디메틸아미노, 저급 알카노일아미노, 예를 들어, 아세틸아미노 또는 피발로일아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 예를 들어 3급-부톡시카보닐아미노, 아릴메톡시카보닐아미노(여기서, 아릴은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 14이다), 예를 들어, 벤질옥시카보닐아미노 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐아미노, 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 카복시 및/또는 니트로에 의해 일- 또는 다치환될 수 있는 치환된 페닐알라닌 또는 페닐글리신, 벤조-융합된 페닐알라닌 또는 페닐글리신, 예를 들어, α-나프틸알라닌, 또는 수소화된 페닐알라닌 또는 페닐글리신, 예를 들어, 사이클로헥실알라닌 또는 사이클로헥실글리신에 의해 형성된다.
이러한 아미노산은 유리 아미노 또는 하이드록시 작용기에서, 바람직하게는 유리 아미노산 작용기에서 상기 아실 R1에서, 카복실산, 탄산의 세미에스테르, 비치환되거나 N-치환된 카밤산 또는 비치환되거나 N-치환된 옥살아미드의 아실 그룹으로서 언급된 라디칼 중의 하나 또는 하기의 비치환되거나 치환된 알킬; 아릴-저급알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로사이클릴-저급 알킬; 설포; 알킬, 아릴, 아릴-저급알킬, 헤테로사이클릴-저급 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아릴-저급 알콕시 또는 헤테로사이클릴-저급 알콕시에 의해 치환된 설포닐; 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬-저급 알콕시, 아릴옥시 및 아릴-저급 알콕시중에서 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 포스포릴 R1, R2, R8또는 R9; 및 질소원자에서 비치환되거나 치환된 설파모일 R1, R2, R8또는 R9에서 언급되는 라디칼 중의 하나 또는 공정 부분에서 보호 그룹으로서 언급된 라디칼 중의 1개에 의해 치환될 수 있다.
카복시 그룹을 통해 결합된 글리신(H-Gly-OH), 알라닌(H-Ala-OH), 발린(H-Val-OH), 노르발린(α-아미노-발레르산), 류신(H-Leu-OH), 이소류신(H-Ile-OH), 노르류신(α-아미노헥산산, H-Nle-OH), 세린(H-Ser-OH), 호모세린(α-아미노-γ-하이드록시부티르산), 트레오닌(H-Thr-OH), 메티오닌(H-Met-OH), 시스테인(H-Cys-OH), 프롤린(H-Pro-OH), 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 페닐알라닌(H-Phe-OH), 티로신(H-Tyr-OH), 4-아미노페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카복시페닐알라닌, β-페닐세린(β-하이드록시페닐알라닌), 페닐글리신, α-나프틸알라닌(H-Nal-OH), 사이클로헥실알라닌(H-Cha-OH), 사이클로헥실글리신, 트립토판(H-Trp-OH), 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아스파르트산(H-Asp-OH), 아스파라긴(H-Asn-OH), 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, 글루탐산(H-Glu-OH), 글루타민(H-Gln-OH), 히스티딘(H-His-OH), 아르기닌(H-Arg-OH), 리신(H-Lys-OH), δ-하이드록시리신, 오르니틴(α, δ-디아미노발레르산), 3-아미노프로판산, α, γ-디아미노부티르산 및 α, β-디아미노프로피온산으로 부터 선택된 아미노산의 라디칼, 특히 바람직하게는 발린, 알라닌, 류신 및 이소류신중에서 선택된 지방족 아미노산의 라디칼 또는 글리신, 글루탐산 및 아스파라긴 중에서 선택된 아미노산의 라디칼이 특히 바람직하며, 상기 아미노산(글리신 제외) 각각은 D-, L- 또는 (D,L)-형태일 수 있으며, 바람직하게는 L-형태[(D)- 또는 (D,L)-형태일 수 있는 Val 제외]일 수 있고, 이때 α-아미노 그룹은 비치환되거나 메틸 또는 n-프로필과 같은 저급 알킬, 3-아미노프로필과 같은 아미노-저급 알킬, 3-페닐아미노프로필과 같은 페닐- 또는 나프틸-아미노-저급 알킬, 또는 질소원자에서 메틸과 같은 저급 알킬에 의해 치환된 4-메틸피페라지닐카보닐메틸과 같은 피페라지닐카보닐-저급 알킬에 의해 모노- 또는 디-N-알킬화될 수 있거나, 아세틸과 같은 저급 알카노일; 아릴-저급 알카노일(여기서, 아릴은 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 및 플루오레닐 중에서 선택되고 비치환되거나 특히 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로-저급 알킬, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬-카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 피발로일아미노와 같은 저급 알카노일아미노, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 카복시, 3급-부톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐과 같은 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 설포, 메틸설포닐과 같은 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노설포닐, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있고, 페닐은 예를 들어 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-아세틸과 같은 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-저급 알카노일에서와 같이 3개 이하 존재할 수 있고, 저급 알카노일은 비치환되거나 메틸과 같은 저급 알킬, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이들은 또한 전체적으로 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체중에서 선택된 헤테로사이클릴, 하이드록시, 저급 알콕시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티르옥시, 이소부티르옥시 또는 피발로일옥시와 같은 저급 알카노일옥시, 아세토아세톡시, 2-아미노- 또는 2-벤질옥시카보닐아미노-2-메틸프로피오닐옥시와 같은 아미노- 또는 벤질옥시카보닐아미노-저급 알카노일옥시, 벤질옥시, 페닐아세톡시, 1- 또는 2-나프틸옥시와 같은 아릴이 탄소수가 6 내지 10인 아릴-저급 알카노일옥시, 메톡시-, 에톡시-, n-프로폭시-, 이소프로폭시-, n-부톡시-, 이소부톡시-, 2급-부톡시-, 3급-부톡시, n-펜틸옥시-, 이소펜틸옥시-, 네오펜틸옥시-, 3급-펜틸옥시-, n-헥실옥시-, 이소헥실옥시- 또는 n-헵틸옥시-카보닐옥시와 같은 저급 알콕시카보닐옥시, 에틸아미노카보닐옥시 또는 디에틸아미노카보닐옥시와 같은 모노- 또는 디-저급 알킬-아미노카보닐옥시, 페녹시카보닐옥시 또는 1- 또는 2-나프틸옥시카보닐옥시와 같은 아릴이 탄소수가 6 내지 10인 아릴옥시카보닐옥시, 특히 벤질옥시카보닐옥시와 같은 페닐-저급 알콕시카보닐옥시, 및 또한 1- 또는 2-나프틸메톡시카보닐옥시 또는 9-플루오레닐-메톡시카보닐옥시와 같은 아릴이 탄소수가 6 내지 14인 아릴-저급 알콕시카보닐옥시, 설포닐옥시, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, 이소부틸-, 2급-부틸-, 3급-부틸-, n-펜틸, 이소펜틸-, 네오펜틸-, 3급-펜틸-, n-헥실-, 이소헥실- 또는 n-헵틸-설포닐옥시와 같은 저급 알킬설포닐옥시, 또는 페닐설포닐옥시, 2- 또는 4-톨루엔설포닐옥시 또는 1- 또는 2-나프틸설포닐옥시, 카복시, 메톡시-, 에톡시-, n-프로폭시-, 이소프로폭시-, n-부톡시-, 이소부톡시-, 2급-부톡시-, 3급-부톡시-, n-펜틸옥시-, 이소펜틸옥시-, 네오펜틸옥시-, 3급-펜틸옥시-, n-헥실옥시-, 이소헥실옥시- 또는 n-헵틸옥시-카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐, 페녹시카보닐 또는 1- 또는 2-나프틸카보닐과 같은 아릴이 탄소수가 6 내지 10인 아릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 1- 또는 2-나프틸메톡시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐과 같은 아릴이 탄소수가 6 내지 12인 아릴-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 메틸- 또는 3급-부틸-설포닐과 같은 저급 알킬설포닐, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 및 디-저급 알콕시포스포릴중에서 선택된 에스테르화된 카복시, 카바모일, N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일에서와 같이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 n-헵틸과 같은 저급 알킬, 카복시메틸-카바모일(글리시닐카보닐) 또는 3급-부톡시카보닐메틸카바모일에서와 같이 카복시-저급 알킬 또는 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬 예를 들면, 2-디메틸아미노에틸, 아미노카복시-저급 알킬 예를 들면, 5-아미노-5-카복시 펜틸, 하이드록시-저급 알킬 예를 들면, 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸 및 디-저급 알콕시-저급 알킬 예를 들면, 2-(2,2-디메톡시에틸)중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 카바모일, 또는 탄소원자가 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일치환 또는 이치환된 황으로 치환될 수 있고, 불포화될 수 있는 예를 들면, 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-카보닐-형태의 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌중에서 선택된 1개의 라디칼에 의해 치환된 카바모일, 설파모일, 포스포노, 벤조푸라닐, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환될 수 있고, 측쇄 또는 직쇄이다), 바람직하게는 아릴이 탄소수가 6 내지 14이고 비치환되거나, 예를 들어 저급 알카노일, 예를 들면, 2-벤질-2-피발로일프로피오닐 또는 저급 알킬설포닐, 예를 들면, 2-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐에 의해 치환된 아릴-저급 알카노일, 특히 바람직하게는 페닐-저급 알카노일, 예를 들면 페닐 아세틸; 티에닐-, 푸릴-, 피라닐-, 피롤릴-, 이미다졸릴-, 피라졸릴-, 옥사졸릴-, 이속사졸릴-, 티아졸릴-, 푸라자닐-, 테트라졸릴-, 피리딜-, 피라지닐-, 피리미디닐-, 피리다지닐, 아제피닐-, 인돌릴-, 벤즈이미다졸릴-, 1H-인다졸릴-, 퀴놀릴-, 이소퀴놀릴-, 퀴녹살리닐-, 퀴나졸리닐-, 신놀릴-, 푸리닐-, 프테리디닐-, 나프티리디닐-, 4H-퀴놀리지닐-, 3,1-벤조푸라닐-, 벤즈[e]-인돌릴-, 4,1-벤족사지닐-, 4,1-벤조티아지닐-, 카바졸릴-, β-카볼리닐-, 페나지닐-, 페난트리딜-, 아크리딜-, 페녹사지닐-, 페노티아지닐-, 1-아자아세나프테닐-, 사이클로헥사[b]피롤릴-, 사이클로헵타[b]피롤릴-, 사이클로헥사[d]피라졸릴-, 사이클로헥사[b]피리딜-, 사이클로헥사[b]피라지닐-, 사이클로헥사[b]피리미디닐-, 사이클로헥사[b]-1,4-옥사지닐-, 사이클로헥사[b]-1,4-티아지닐-, 피롤리디닐, 피롤리닐-, 이미다졸리디닐-, 2-이미다졸리닐-, 2,3-디하이드로피리딜-, 피페리딜-, 피페라지닐-, 2,3,5,6-테트라하이드로피라지닐-, 모르폴리닐-, 티오모르폴리닐-, S,S-디옥소티오모르폴리닐-, 인돌리닐-, 이소인돌리닐-, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴-, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-, 크로마닐-, 티오크로마닐-, 1,2,3,4-테트라하이드로-3,1-벤조디아지닐-, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤족사지닐-, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤조티아지닐-, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-5,1-벤즈아제피닐- 및 5,6-디하이드로페난트리디닐-저급 알카노일중에서 선택된 헤테로사이클릴-저급 알카노일(여기서, 헤테로사이클릴 라디칼은 비치환되거나 메틸과 같은 저급알킬, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 벤질과 같은 페닐-저급 알킬, 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시에틸과 같은 하이드록시-저급 알킬, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸과 같은 저급 알콕시-저급 알킬, 2-페녹시에틸, 1- 또는 2-나프틸옥시메틸과 같은 페녹시- 또는 나프틸옥시-저급 알킬, 벤질옥시-저급 알킬과 같은 페닐-저급 알콕시- 또는 나프틸-저급 알콕시-저급 알킬, 아세톡시-메틸과 같은 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 벤질옥시-, 페닐아세톡시- 또는 1- 또는 2-나프토일옥시-메틸, -2-에틸 또는 -2-(2,2-디메틸에틸)과 같은 페닐- 또는 나프틸-저급 알카노일옥시-저급 알킬, 3급-부톡시카보닐옥시-저급 알킬과 같은 저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬, 2-벤질옥시카보닐옥시에틸 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시에틸과 같은 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬, 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 2-아미노프로필과 같은 아미노-저급 알킬, 카복시메틸 또는 2-카복시에틸과 같은 카복시-저급 알킬, 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시, 벤질옥시 또는 1- 또는 2-나프틸메톡시와 같은 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시, 아미노, 메틸-, 에틸- 또는 3급-부틸-아미노와 같은 저급 알킬아미노, 디메틸- 또는 디에틸-아미노와 같은 디-저급 알킬-아미노, 카복시, 메톡시-, 이소프로폭시-, 2급-부톡시- 또는 3급-부톡시-카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐과 같은 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, 아세틸 또는 피발로일과 같은 저급 알카노일, 메틸- 또는 에틸-설포닐과 같은 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디메톡시- 또는 디에톡시-포스포릴과 같은 디알콕시-포스포릴, 카바모일, N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일과 같은 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 하이드록시- 또는 카복시-메틸카바모일 또는 하이드록시- 또는 카복시-에틸카바모일과 같은 하이드록시- 또는 카복시-저급 알킬카바모일, 설파모일, 니트로, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환된다), 예를 들면, 피리딜카보닐, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜카보닐, 3,4-디하이드록시피롤리디닐카보닐, N-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일카보닐, 1-메틸피페라진-4-일카보닐, 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐, S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐, 인돌-2-일카보닐, 퀴놀-2-일카보닐, 피리딜아세틸, 예를 들면, 2- 또는 3-피리딜아세틸, 이미다졸릴아세틸, 예를 들면, 이미다졸-1-일아세틸, 모르폴리닐아세틸, 예를 들면, 모르폴리노아세틸, 피리딜프로피오닐, 예를 들면 3-(2- 또는 30피리딜)프로피오닐, 피롤리디닐프로피오닐, 예를 들면 3-(4-피롤리디닐)프로피오닐, 모르폴리닐프로피오닐, 예를 들면 3-모르폴리노프로피오닐 또는 테트라졸릴프로피오닐, 예를 들면 3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐; 헤테로사이클릴-저급-알케노일(여기서, 헤테로사이클릴은 특히 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이들은 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체 중에서 선택된다), 예를 들면, 피롤리딜-저급 알케노일, 예를 들면, N-피롤리딜-아크릴로일; 3개 이하의 할로겐 원자를 함유하는 할로-저급 알카노일, 예를 들면, α-할로아세틸, 예를 들면, α-플루오로-, α-클로로-, α-브로모-, α-요오도-, α, α, α-트리플루오로- 또는 α, α, α-트리클로로-아세틸 또는 할로프로피오닐, 예를 들면 β-클로로- 또는 α-브로모-프로피오닐; 3급-부톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐; 아릴이 탄소수가 6 내지 14이고 페닐, 나프틸 및 플루오레닐중에서 선택되는 페닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐) 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐과 같은 아릴-저급 알콕시카보닐; 헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 헤테로사이클은 특히 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이들은 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택되고, 비치환되거나 특히 메틸과 같은 저급 알킬에 의해 치환될 수 있다), 예를 들면, 1-메틸피롤리딘-2-일-메톡시 카보닐, 2-푸릴메톡시 카보닐, 테트라하이드로푸라닐-저급 알콕시카보닐, 예를 들면, 2-테트라하이드로푸라닐-메톡시카보닐, 1-메틸-2-피페리딜-메톡시카보닐 또는 2-모르폴리노에톡시카보닐; 3-카복시프로피오닐, 5-카복시펜타노일 또는 6-카복시헥사노일과 같은 카복시-저급 알카노일; 5-메톡시카보닐펜타노일 또는 6-메톡시카보닐헥사노일과 같은 저급 알콕시카보닐-저급 알카노일; 3-하이드록시-n-프로폭시카보닐과 같은 하이드록시-저급 알콕시-저급 알카노일; 5-아미노펜타노일과 같은 저급 알카노일 라디칼의 α- 또는 β-위치에 아미노 그룹이 존재하지 않는 아미노-저급 알카노일; 5-벤질옥시카보닐아미노펜타노일 또는 6-벤질옥시카보닐아미노헥사노일과 같은 저급 알카노일 라디칼의 α- 또는 β-위치에 아미노 그룹이 존재하지 않는 페닐-저급 알콕시카보닐아미노-저급 알카노일; N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐아미노-저급 알카노일(예: N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐아미노-아세틸)과 같은 아미노 질소원자에서 바람직하게는 상기 헤테로사이클릴-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴-저급 알카노일, 특히 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알카노일; 카바모일; 벤질아미노카보닐과 같은 페닐-저급 알킬아미노카보닐; N-(2-디메틸아미노)에틸-N-메틸아미노카보닐과 같은 N-디-저급 알킬아미노-저급 알킬-N-저급 알킬아미노카보닐; N-(2,3-디하이드록시-n-프로필)-N-메틸아미노카보닐과 같은 N-디하이드록시-저급 알킬-N-저급 알킬아미노카보닐; 특히 피리딜, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 예를 들면, 2- 또는 3-피리딜-저급 알킬아미노카보닐(예: 2- 또는 3-피리딜메틸아미노카보닐)과 같은 N-헤테로사이클릴-저급 알킬-N-저급 알킬카바모일(여기서, 헤테로사이클릴은 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아제피닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀릴, 푸리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 3,1-벤조푸라닐, 벤즈[e]인돌릴, 4,1-벤족사지닐, 4,1-벤조티아지닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페나지닐, 페난트리딜, 아크리딜, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 1-아자아세나프테닐, 사이클로헥사[b]피롤릴, 사이클로헵타[b]피롤릴, 사이클로헥사[d]피라졸릴, 사이클로헥사[b]피리딜, 사이클헥사[b]피라지닐, 사이클로헥사[b]피리미디닐, 사이클로헥사[b]-1,4-옥사지닐, 사이클로헥사[b]-1,4-티아지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2,3-디하이드로피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 2,3,5,6-테트라하이드로피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 크로마닐, 티오크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-3,1-벤조디아지닐, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤족사지닐, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤조티아지닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-5,1-벤즈아제피닐 및 5,6-디하이드로페난트리디닐 중에서 선택되며, 상기 라디칼들은 비치환되거나 메틸과 같은 저급 알킬, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 벤질과 같은 페닐-저급 알킬, 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시에틸과 같은 하이드록시-저급 알킬, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸과 같은 저급 알콕시-저급 알킬, 2-페녹시에틸, 1- 또는 2-나프틸옥시메틸과 같은 페녹시- 또는 나프틸옥시-저급-알킬, 벤질옥시-저급 알킬과 같은 페닐-저급 알콕시- 또는 나프틸-저급 알콕시-저급 알킬, 아세톡시메틸과 같은 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 벤조일옥시-, 페닐아세톡시- 또는 1- 또는 2-나프토일옥시-메틸, -2-에틸 또는 -2-(2,2-디메틸에틸)과 같은 페닐- 또는 나프틸-저급 알카노일옥시-저급 알킬, 3급-부톡시카보닐옥시-저급 알킬과 같은 저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬, 2-벤질옥시카보닐옥시에틸 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시에틸과 같은 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬, 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 2-아미노프로필과 같은 아미노-저급 알킬, 카복시메틸 또는 2-카복시에틸과 같은 카복시-저급 알킬, 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시, 벤질옥시 또는 1- 또는 2-나프틸메톡시와 같은 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시, 아미노, 메틸-, 에틸- 또는 3급-부틸-아미노와 같은 저급 알킬아미노, 디메틸- 또는 디에틸-아미노와 같은 디-저급 알킬아미노, 카복시, 메톡시-, 이소프로폭시-, 2급-부톡시- 또는 3급-부톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐과 같은 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐(특히, 염소 또는 브롬), 아세틸 또는 피발로일과 같은 저급 알카노일, 메틸- 또는 에틸-설포닐과 같은 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디메톡시- 또는 디에톡시-포스포릴과 같은 디알콕시-포스포릴, 카바모일, N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일과 같은 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 하이드록시- 또는 카복시-메틸카바모일 또는 하이드록시- 또는 카복시-에틸카바로일과 같은 하이드록시- 또는 카복시-저급 알킬카바모일, 설파모일, 니트로, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환된다); N-2-, N-3- 또는 N-4-피리딜메틸-N-메틸아미노카보닐과 같은 N-2-, N-3- 또는 N-4-피리딜-저급 알킬-N-저급 알킬아미노카보닐; 2-(N-모르폴리노-저급 알킬카바모일)-저급 알카노일, 예를 들면 2(R, S)-(N-(2-모르폴리노에틸)-카바모일)-3-메틸-부티릴, 또는 2-(N-(피리딜-저급 알킬)-카바모일)-저급 알카노일, 예를 들면, (2(R,S)-(N-(2-피리딜메틸)-카바모일)-3-메틸)-부티릴과 같은 상기 헤테로사이클릴-저급 알킬카바모일-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴-저급 알킬카바모일-저급 알카노일; 설포닐; 메틸- 또는 에틸-설포닐과 같은 저급 알킬설포닐; 아릴이 탄소수가 6 내지 10이고 예를 들면 페닐 및 나프틸중에서 선택되며, 비치환되거나 특히 메틸과 같은 저급 알킬 또는 메톡시와 같은 저급 알콕시에 의해 치환된 p-톨루엔설포닐과 같은 아릴설포닐; 헤테로사이클릴이 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있는 이들 라디칼의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되고, 비치환되거나 특히 메틸과 같은 저급 알킬에 의해 치환될 수 있는 모르폴리노설포닐, 티오모르폴리노설포닐, 피페리디노설포닐, 4-메틸피페라지닐설포닐 또는 피페라지노설포닐과 같은 헤테로사이클릴설포닐(헤테로사이클릴설포닐은 바람직한 형태로 치환체가 아니다); 설파모일 또는 헤테로사이클릴-저급 알킬(헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같다) 및/또는 저급 알킬에 의해 치환된 설파모일, 예를 들면, N-2-피리딜메틸-N-메틸아미노설포닐에 N-아실화 될수 있고, 측쇄의 카복시 그룹은 에스테르화된 형태 또는 아미드화된 형태, 예를 들면, 저급 알킬 에스테르 그룹, 예를 들면, 메톡시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐, 아릴 에스테르 그룹 또는 아릴-저급 알킬 에스테르 그룹(여기서, 아릴은 페닐, 4-니트로페닐, 나프틸 또는 비페닐릴이다), 예를 들면, 4-니트로페녹시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹의 형태 또는 카바모일, 저급 알킬카바모일, 예를 들면, 메틸카바모일, 디-저급 알킬아미노카바모일, 예를 들면 디메틸카바모일, 모노- 또는 디-(하이드록시-저급 알킬)카바모일, 예를 들면, 하이드록시-메틸카바모일 또는 디(하이드록시메틸)카바모일 또는 모노- 또는 디-(카복시-저급 알킬)-카바모일 그룹, 예를 들면, 카복시메틸카바모일 또는 디-(카복시메틸)카바모일 그룹의 형태로 존재하고, 측쇄의 아미노 그룹은 알킬화된 형태, 예를 들면, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 예를 들면 n-부틸아미노 또는 디메틸아미노, 또는 아실화된 형태, 예를 들면, 저급 알카노일아미노, 예를 들면 아세틸아미노 또는 피발로일아미노, 아미노-저급 알카노일아미노, 예를 들면, 3-아미노-3,3-디메틸프로피오닐아미노, 4-하이드록시페닐 부티릴과 같은 아릴-저급 알카노일아미노(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이며, 예를 들면, 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐이고, 비치환되거나 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 카복시, 카바모일 또는 설파모일에 의해 치환된다), 3급-부톡시카보닐아미노와 같은 저급 알콕시카보닐아미노, 아릴이 탄소수가 6 내지 14인 아릴메톡시카보닐아미노, 예를 들면, 벤질옥시카보닐아미노 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐아미노, 피페리딜-1-카보닐, 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐 형태로 존재하고/하거나, 측쇄의 하이드록시 그룹은 에테르화된 또는 에스테르화된 형태, 예를 들면, 저급 알콕시, 예를 들면, 메톡시 또는 3급-부톡시, 아릴-저급 알콕시, 예를 들면, 벤질옥시, 저급 알카노일옥시, 예를 들면, 아세톡시 또는 저급 알콕시카보닐옥시 그룹, 예를 들면 3급-부톡시카보닐옥시 그룹 형태로 존재한다.
페닐알라닌, N-(벤질옥시카보닐)-페닐알라닌, N-(2(R,S)-벤질-3-피발로일-프로피오닐)-페닐알라닌, N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-페닐알라닌, 티로신, N-프로필티로신, 티로신-0-메틸 에테르, N-(3-아미노-3,3-디메틸프로피오닐)-티로신-0-메틸 에테르, N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸-설포닐프로피오닐)-티로신-0-3급-부틸 에테르, N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-티로신-0-메틸 에테르, N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-티로신-0-3급-부틸 에테르, N-모르폴리노카보닐-글리신, N-(N-(2-, 3- 또는 4-피리딜)메틸-7-메틸아미노카보닐)-글리신, 발린, N-(3-페닐아미노프로필)-발린, N-(4-메틸피페라지닐카보닐-메틸)-발린, N-(트리플루오르아세틸)-발린, N-페닐아세틸-발린, N-아세틸-발린, N-(3-페닐프로피오닐)-발린, N-(2(R,S)- 또는 -(2S)-벤질-3-피발로일-프로피오닐)-발린, N-(2-카바모일-3-페닐-프로피오닐)-발린, N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-발린, N-(2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐-발린, N-(2-, 3- 또는 4-피리딜카보닐)-발린, N-(1-이미다졸릴아세틸)-발린, N-(2- 또는 3-피리딜아세틸)-발린, N-(모르폴리노아세틸)-발린, N-(3-(2- 또는 3-피리딜)-프로피오닐)-발린, N-(3-(4-피롤리디닐)-프로피오닐)-발린, N-(3-(모르폴리노)-프로피오닐)-발린, N-(N-벤질옥시카보닐피페리딘-4-일-카보닐)-발린, N-테트라하이드로푸릴메톡시카보닐-발린, N-3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐-발린, N-(인돌-2-일카보닐)-발린, N-(퀴놀린-2-카보닐)-발린, N-(1-메톡시피페라진-4-일카보닐)-발린, N-(3,4-디하이드록시피롤리디닐카보닐)-발린, N-메톡시카보닐-발린, N-이소부톡시카보닐-발린, N-3급-부톡시카보닐-발린, N-벤질옥시카보닐-발린, N-(2-푸릴메톡시카보닐)-발린, N-(1-메틸-피롤리딘-2-일-메톡시카보닐)-발린, N-(1-메틸-2-피페리딜메톡시카보닐)-발린, N-(1-메틸-3-피페리딜-메톡시카보닐)-발린, N-(2-(모르폴리노)-에톡시카보닐)-발린, N-(3-카복시프로피오닐)-발린, N-(5-카복시펜타노일)-발린, N-(6-카복시헥사노일)-발린, N-(5-메톡시카보닐펜타노일)-발린, N-(6-메톡시-카보닐헥사노일)-발린, N-(3-아미노프로피오닐)-발린, N-(4-아미노부티릴)-발린, N-(5-벤질옥시카보닐아미노펜타노일)-발린, N-(6-벤질옥시카보닐아미노헥사노일)-발린, N-(모르폴리노카보닐)-발린, N-(티오모르폴리노카보닐)-발린, N-(S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐)-발린, N-(N-벤질아미노카보닐)-발린, N-(N-2-피리딜메틸-N-메틸아미노카보닐)-발린, N-(N-3-피리딜메틸-아미노-카보닐 )-발린, N-(N-2-피리딜메틸-아미노카보닐)-발린, N-모르폴리노-카보닐-아미노-아세틸-발린, N-(2-피롤리딜아크릴로일)-발린, N-메틸설포닐-발린, N-모르폴리노설포닐-발린, N-(p-톨루엔설포닐)-발린, N-(4-메틸피페라지닐설포닐)-발린, N-(N-(2-피리딜메틸)-N-메틸-설파모일)-발린, N-(N-2-피리딜-메틸-N-메틸-아미노카보닐)-발린, N-(3-아미노프로필)-류신, N-아세틸-류신, N-(3-아미노프로피오닐)-류신, N-(2(R,S)- 또는 N-(2S)-벤질-3-피발로일-프로피오닐)-류신, N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-류신, N-(2-, 3- 또는 4-피리딜카보닐)-류신, N-(4-티오모르폴리노카보닐)-류신, N-(4-(S,S-디옥소티오모르폴리노)카보닐)-류신, N-(4-아미노부티릴)-류신, N-(3-하이드록시-n-프로폭시카보닐)-류신, N-(벤질옥시카보닐)-류신, N-(N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-아미노카보닐)-류신, N-(N-(2,3-디하이드록시-n-프로필)-N-메틸-아미노-카보닐)-류신, N-아세틸-이소류신, N-프로피오닐-이소류신, N-(벤질옥시카보닐)-이소류신, N-(2(R,S)-벤질-3-피발로일-프로피오닐)-노르류신, N-(2(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로피오닐)-노르류신, N-(3급-부톡시카보닐)-노르류신, N-(3급-부톡시카보닐)-세린, N-(벤질옥시카보닐)-세린, N-아세틸-세린 0-메틸 에테르, N-(벤질옥시카보닐)-세린 0-메틸 에테르, N-(2(R,S)-벤질-3-피발로일-프로피오닐)-세린, N-벤질옥시카보닐-글루탐산, 아스파라긴, N-벤질옥시카보닐-아스파라긴, 퀴놀린-2-카보닐-아스파라긴, 및 N-(모르폴리노카보닐)-아스파라긴(아미노산 잔기는 바람직하게는 (L)- 또는 (D,L)-형태로 존재하며, 발린의 경우에는(D)-형태로 존재한다)로부터 선택되는 비치환되거나 치환된 아미노산의 아실그룹 R1, R2, R8및 R9가 특히 바람직하다.
비치환되거나 치환된 알킬 R1, R2, R8또는 R9은 탄소수가 1 내지 20, 바람직하게는 10 이하인 알킬 라디칼을 함유하며, 직쇄 또는 측쇄이고, 메틸렌 그룹 대신, 티아, 아자 및 셀레나중에서 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실이다. 저급 알킬, 예를 들면 비치환되거나 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 n-헵틸이 바람직하다.
치환된 알킬, 바람직하게는 치환된 저급 알킬에서 치환체로서 적합한 라디칼은 저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 언급한 라리칼이다.
치환된 저급 알킬은 바람직하게는 사이클로알킬-저급 알킬[여기서, 사이클로알킬은 탄소수가 3 내지 7이고, 저급 알킬은 상기한 바와 같다], 예를 들면, 바람직하게는 탄소수가 총 4 내지 13인 사이클로알킬-메틸 또는 -에틸, 예를 들어 사이클로프로필-, 사이클로부틸-, 사이클로펜틸- 또는 사이클로헥실-저급 알킬(예: -메틸 또는 -에틸).
사이클로알케닐-저급 알킬, 예를 들어 사이클로알케닐메틸[여기서, 사이클로 알킬은 바람직하게는 탄소수가 4 내지 8이다], 예를 들면, 1-사이클로헥세닐메틸, 1,4-사이클로헥사디에닐메틸 또는 1-사이클로헥세닐에틸 또는 1,4-사이클로헥사디에닐에틸,
비사이클로알킬-저급 알킬[여기서, 비사이클로알킬은 예를 들어 탄소수가 5 내지 10이다], 예를 들면 바람직하게는 탄소수가 8 내지 11인 비사이클로알킬-메틸 또는 -에틸, 예를 들면 데카하이드로나프틸-2-메틸, 엔도- 또는 엑소-노르보르닐-2-메틸, 비사이클로-[2.2.2]옥트-2-일메틸 또는 비사이클로[3.3.1]논-9-일메틸, 및 또한 비사이클로-헥실-, -헵틸-, -옥틸-, -노닐- 또는 -데실-에틸 또는 -3-프로필, 예를 들어 비사이클로[3.1.0]헥스-1-, -2- 또는 -3-일, 비사이클로[4.1.0]헵트-1- 또는 -7-일-, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-, 예를 들어 엔도- 또는 -엑소-노르보르닐-, 비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-, 비사이클로[3.3.0]옥트-3-일- 또는 비사이클로[3.3.1]-논-9-일-, 및 또한 α- 또는 β-데카하이드로나프틸-에틸 또는 -3-프로필.
트리사이클로알킬-저급 알킬[여기서, 사이클로알킬은 탄소수가 8 내지 10이다], 예를 들어 바람직하게는 탄소수가 8 내지 11인 트리사이클로알킬-메틸 또는 에틸, 예를 들어 1- 또는 2-아다만틸메틸, 및 또한 트리사이클로[5.2.1.02.6]데크-8-일- 또는 아다만틸-, 예를 들어 1-아다만틸-에틸,
아릴-저급 알킬[여기서, 아릴은 특히 탄소수가 6 내지 14이고, 예를 들어 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 또는 플루오레닐이고, 비치환되거나 특히 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 할로-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 예를 들어 피발로일아미노, 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 벤질-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 설포, 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시-포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일-내지 삼-치환될 수 있고, 페닐은 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-저급 알킬, 예를 들어 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-2-에틸에서와 같이 3회 이하 존재할 수 있으며, 저급 알킬은 비치환되거나, 예를 들어 저급-알킬(예: 메틸), 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있는 이들 라디칼의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체중에서 선택된 헤테로사이클릴, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 예를 들어 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티르옥시, 이소부티르옥시 또는 피발로일옥시, 아세토아세톡시, 아미노- 또는 벤질옥시카보닐아미노-저급 알카노일옥시, 예를 들어 2-아미노- 또는 2-벤질옥시카보닐아미노-2-메틸프로피오닐옥시, 아릴-저급 알카노일옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 예를 들어 벤조일옥시, 페닐아세톡시, 1- 또는 2-나프토일옥시, 저급 알콕시카보닐옥시, 예를 들어 메톡시-, 에톡시-, n-프로폭시-, 이소프로폭시-, n-부톡시-, 이소부톡시-, 2급-부톡시-, 3급-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시-, 네오펜틸옥시-, 3급-펜틸옥시-, n-헥실옥시-, 이소헥실옥시- 또는 n-헵틸옥시-카보닐옥시, 모노- 또는 디-저급 알킬-아미노카보닐옥시, 예를 들어 에틸아미노카보닐옥시 또는 디에틸아미노카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 예를 들어, 페녹시카보닐옥시 또는 1- 또는 2-나프틸옥시카보닐옥시, 아릴-저급 알콕시카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 12이다), 예를 들어 페닐-저급 알콕시카보닐옥시, 예를 들어 벤질옥시카보닐옥시 및 또한 1- 또는 2-나프틸메톡시카보닐옥시 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시, 설포닐옥시, 저급 알킬설포닐옥시, 예를 들어 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, 이소부틸-, 2급-부틸, 3급-부틸-, n-펜틸-, 이소펜틸-, 네오펜틸-, 3급-펜틸, n-헥실-, 이소헥실- 또는 n-헵틸-설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, 2- 또는 4-톨루엔설포닐옥시, 1- 또는 2-나프틸설포닐옥시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, N-저급 알콕시-N-저급 알킬아미노, 예를 들어 N-메톡시-N-메틸아미노, 모노- 또는 디-(페닐- 또는 -나프틸-저급 알킬)아미노, 예를 들어 벤질아미노, 저급 알카노일아미노, 예를 들어 피발로일아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 예를 들어 메톡시, 에톡시-, n-프로폭시-, 이소프로폭시-, n-부톡시-, 이소부톡시-, 2급-부톡시-, 3급-부톡시-, n-펜틸옥시-, 이소펜틸옥시-, 네오펜틸옥시-, 3급-펜틸옥시-, n-헥실옥시-, 이소헥실옥시- 또는 n-헵틸옥시-카보닐, 아릴옥시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 예를 들어 페녹시카보닐 또는 1- 또는 2-나프틸옥시카보닐, 아릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 12이다), 예를 들어 벤질옥시카보닐, 1- 또는 2-나프틸메톡시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐, 저급 알카노일, 예를 들어, 피발로일 또는 아세틸, 저급 알킬설포닐, 예를 들어 3급-부틸설포닐, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 및 디-저급 알콕시포스포릴로부터 선택된 에스테르화된 카복시, 카바모일, N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일과 같이 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, n-헥실, 이소헥실 또는 n-헵틸, 카복시메틸카바모일(글리시닐카보닐) 또는 3급-부톡시카보닐메틸카바모일과 같이 카복시-저급 알킬 또는 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어 2-디메틸아미노에틸, 아미노카복시-저급 알킬, 예를 들어 5-아미노-5-카복시펜틸, 하이드록시-저급 알킬, 예를 들어 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸 및 디-저급 알콕시-저급 알킬(예: 2-(2,2-디메톡시에틸)중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 카바모일, 또는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌중에서 선택된 1개의 라디칼에 의해 치환된 카바모일(여기서, 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황에 의해 치환될 수 있고, 불포화될 수 있다], 예를 들어 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-카보닐; 설파모일, 포스포노, 벤즈푸라닐, 옥소(이는 R1, R2, R8또는 R9에 결합된 아미노 질소원자에 결합된 탄소원자에서는 존재하지 않는다) 및/또는 시아노에 의해 치환되고, 직쇄 또는 측쇄이다], 특히 페닐-저급 알킬, 예를 들어 비치환되거나 벤질 라디칼이 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 페닐, 하이드록시, 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 할로겐, 예를 들어 염소, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 또는 다치환된 벤질, 예를 들어 4-메톡시-, 4-플루오로-, 4-클로로-, 4-니트로- 또는 4-시아노-벤질, 나프틸메틸, 예를 들어 α- 또는 β-나프틸메틸, 인데닐메틸, 예를 들어 1-, 2- 또는 3-인데닐메틸, 인다닐메틸, 예를 들어 1- 또는 2-인다닐메틸, 및 페난트레닐메틸, 예를 들어 9-페난트레닐메틸, 2-페닐에틸, 2-α-나프틸에틸, 2-β-나프틸에틸, 2-저급 알킬페닐-에틸, 예를 들어 2-(4-메틸페닐)에틸, 2-저급 알콕시페닐에틸, 예를 들어 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2,2-디페닐에틸, 2,2-디(4-메톡시페닐)에틸, 2,2,2-트리페닐에틸 및 2,2-디벤질에틸이거나, 페닐-저급 알콕시카보닐, 예를 들어 벤질옥시카보닐 및 저급 알카노일아미노, 예를 들어 피발로일아미노중에서 선택된 2개의 라디칼에 의해 2- 및 p-위치에서 치환된 페닐-저급 알킬, 예를 들어 2,p-디벤질옥시카보닐아미노-페닐에틸 또는 2-피발로일-아미노-p-벤질옥시카보닐아미노-페닐에틸, 2,p-디아미노-페닐에틸, 3-페닐프로필, 3-(p-하이드록시페닐)-프로필, 3-α- 또는 3-β-나프틸프로필, 2-벤질-3-(1-피라졸릴)-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-하이드록시-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-저급 알콕시프로필, 예를 들어 3-페닐 또는 3-α-나프틸-2-네오펜틸옥시-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-저급 알카노일옥시-프로필, 예를 들어 3-페닐-2-피발로일옥시- 또는 -2-아세톡시-프로필, 2-벤질- 또는 1- 또는 2-나프틸-3-(N-메톡시-N-메틸아미노)-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-디메틸아미노메틸-프로필, 3-α-나프틸-2-피발로일옥시- 또는 -2-아세톡시-프로필, 3-α-나프틸-2-아세토아세톡시-프로필, 3-α-나프틸-2-에틸아미노카보닐옥시-프로필 또는 3-α-나프틸-2-((2-아미노- 또는 2-벤질옥시카보닐아미노)-2-메틸프로피오닐옥시)-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-카복시메틸프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-저급 알콕시카보닐-프로필, 예를 들어 3-α-나프틸-2-에톡시카보닐-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-벤질옥시카보닐메틸-프로필, 2-(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐-프로필, 3-페닐-2-포스포노- 또는 -포스포노메틸프로필, 3-페닐-2-디메톡시포스포릴- 또는 -디메톡시포스포릴메틸-프로필, 3-페닐-2-디에톡시포스포릴- 또는 -디에톡시포스포릴메틸-프로필, 3-페닐-2-에톡시- 또는 -메톡시하이드록시포스포릴-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-카바모일-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-3급-부틸카바모일-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(2-디메틸아미노에틸)카바모일-프로필, 3-α-나프틸-2-(카복시- 또는 3급-부톡시카보닐)메틸카바모일-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(3-하이드록시-2-프로필)카바모일-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(2,2-디메톡시에틸)-카바모일프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(5-아미노-5-카복시펜틸)-카바모일프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-시아노-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-시아노메틸-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-아세토닐-프로필, 4-하이드록시페닐부틸, 4-페닐- 또는 4-α-나프틸-3-카복시-부틸, 4-페닐- 또는 4-α-나프틸-3-벤질옥시카보닐-부틸, 2-벤질-4-(2-벤조푸라닐)-4-옥소부틸, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸-메틸-4-시아노-부틸, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-5-디메틸아미노-펜틸, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-4-옥소-펜틸, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-4,4-디메틸-3-옥소-펜틸, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-5-디메틸아미노-4-옥소-펜틸 또는 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-5,5-디메틸-4-옥소-헥실, 바람직하게는 페닐-저급 알킬, 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸 또는 3-페닐프로필, 4-하이드록시벤질, 1- 또는 2-나프틸메틸 또는 1- 또는 2-나프틸-2-에틸, 특히 상기 정의한 바와 같은 페닐-저급 알킬,
상기 헤테로사이클릴-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 언급한 바와 같은 특히 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 저급 알카노일과 동일한 방식으로 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 함유하는 헤테로사이클릴-저급 알킬(옥소는 라디칼 R1, R2, R8및 R9를 포함하는 질소원자에 결합된 탄소원자에서는 존재하지 않는다), 예를 들어 비치환되거나 저급 알킬- 또는 페닐-치환된 피롤릴, 예를 들어 2- 또는 3-피롤릴, 4- 또는 5-메틸피롤릴 또는 4- 또는 5-페닐피롤릴, 티에닐, 예를 들어 2-티에닐, 푸릴, 예를 들어, 2-푸릴, 피라졸릴, 예를 들어 1-피라졸릴, 페트라졸릴, 예를 들어 테트라졸-1-일, 피리딜, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-피리딜, 인돌릴(이는 비치환되거나 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 페닐-저급 알킬, 예를 들어 벤질, 저급 알콕시(예: 메톡시), 페닐-저급 알콕시(예: 벤질옥시) 또는 할로겐(예: 염소)에 의해 치환된다), 예를 들면 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 1-메틸-, 2-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌-2-일, 1-벤질인돌-2-일 또는 -3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌-2-일, 사이클로헵타[b]피롤-5-일, 비치환되거나 하이드록시-치환된 퀴놀릴, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴 또는 4-하이드록시퀴놀-2-일, 비치환되거나 하이드록시-치환된 이소퀴놀릴, 예를 들어 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴 또는 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀-3-일, 2-퀴녹살리닐, 3,1-벤즈푸란-2-일, 벤즈[e]인돌-2-일, β-카볼린-3-일, 3-크로마닐, 3-티오크로마닐, 3-피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐(예: 3- 또는 4-하이드록시피롤리딘-2-일), 옥소피롤리디닐(예: 5-옥소피롤리딘-2-일), 피페리디닐(예: 2-, 3- 또는 4-피페리디닐), 모르폴리닐(예: 2- 또는 3-모르폴리닐), 티오모르폴리닐(예: 2- 또는 3-티오모르폴리닐), S,S-디옥소티오모르폴리닐(예: S,S-디옥소티오모르폴린-2- 또는 -3-일), 인돌리닐(예: 2- 또는 3-인돌리닐), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴(예: 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀-2-, -3- 또는 -4-일), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴(예 : 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-, -2- 또는 -3-일 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일) 또는 4-피롤리디닐메틸 또는 1-이미다졸릴메틸에 결합된 메틸, 2-에틸 또는 3-프로필, 하이드록시-저급 알킬, 예를 들어 3-하이드록시프로필 또는 2-하이드록시-3-메틸펜틸.
저급 알콕시-저급 알킬, 예를 들어 저급 알콕시에틸 또는 저급 알콕시프로필, 예를 들어 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 3-메톡시프로필,
저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬, 예를 들어 2-메톡시메톡시-3-메틸-펜틸,
페녹시-저급 알킬 또는 니트로페녹시-저급 알킬, 예를 들어 페녹시메틸, 페녹시에틸 또는 4-니트로페녹시메틸,
나프틸옥시-저급 알킬, 예를 들어 α- 또는 β-나프틸옥시에틸,
저급 알카노일옥시-저급 알킬, 예를 들어 저급 알카노일옥시에틸 또는 저급 알카노일옥시프로필, 예를 들어 아세톡시에틸 또는 3-아세톡시프로필,
아세토아세톡시-저급 알킬,
아릴머캅토-저급 알킬(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이고, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이다), 예를 들어 페닐머캅토메틸,
아미노-저급 알킬, 예를 들어 3-아미노프로필 또는 5-아미노펜틸,
모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 예를 들어 디메틸아미노에틸 또는 2-디메틸아미노-2-이소프로필에틸,
페닐- 또는 나프틸-아미노-저급 알킬, 예를 들어 3-페닐아미노프로필,
저급 알카노일아미노-저급 알킬, 예를 들어 4-아세틸아미노펜틸,
질소원자에서 저급 알킬, 예를 들어 메틸에 의해 치환된 피페라지닐카보닐-저급 알킬, 예를 들어 4-메틸피페라지닐카보닐메틸,
저급 알콕시카보닐아미노-저급 알킬, 예를 들어 5-(3급-부톡시카보닐아미노)-펜틸 또는 3-에톡시카보닐아미노-2-이소부틸-프로필,
페닐-저급 알콕시카보닐아미노-저급 알킬, 예를 들어 5-(벤질옥시카보닐아미노)-펜틸,
아미노카보닐아미노-저급 알킬, 예를 들어 아미노카보닐아미노-에틸,
N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노카보닐아미노-저급 알킬, 예를 들어 2-이소부틸-3-(N-벤질-N-메틸아미노카보닐아미노)프로필,
할로-저급 알킬, 예를 들어 2-할로에틸, 예를 들어 2-플루오로-, 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도-, 2,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리클로로-에틸, 트리플루오로-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸 또는 할로프로필, 예를 들어 3-클로로- 또는 3-브로모프로필,
카복시-저급 알킬, 예를 들어 카복시에틸 또는 3-카복시프로필,
저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 예를 들어 저급 알콕시카보닐에틸 또는 저급 알콕시카보닐프로필, 예를 들어 메톡시카보닐에틸, 3-메톡시카보닐프로필, 에톡시카보닐에틸 또는 3-에톡시카보닐프로필,
2-할로-저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 예를 들어 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도- 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐-2-에틸 또는 -3-프로필,
페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 예를 들어 벤질옥시카보닐-저급 알킬, 예를 들어 3-벤질옥시카보닐-2,2-디메틸프로필,
헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐-저급 알킬(여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이들 라디칼은 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다), 예를 들어 4-피리딜메톡시카보닐-2-에틸 또는 -3-프로필 또는 2-모르폴리노카보닐옥시-4-메틸페닐,
저급 알킬설포닐-저급 알킬, 예를 들어 2-에틸설포닐- 또는 2-3급-부틸설포닐-메틸,
아릴설포닐-저급 알킬(여기서, 아릴은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 10이고, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이다), 예를 들어 페닐설포닐메틸,
카바모일-저급 알킬, 예를 들어 카바모일에틸 또는 3-카바모일프로필,
저급 알킬카바모일-저급 알킬, 예를 들어 저급 알킬카바모일에틸 또는 메틸카바모일-저급 알킬, 예를 들어 2-메틸카바모일에틸,
디-저급 알킬카바모일-저급 알킬, 예를 들어 2-디-저급 알킬카바모일에틸 또는 디메틸카바모일-저급 알킬, 예를 들어 2-디메틸카바모일에틸,
하이드록시-저급 알킬카바모일- 또는 디(하이드록시-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, 예를 들어 2-하이드록시메틸카바모일- 또는 디(하이드록시메틸)카바모일-2-에틸 또는 -3-프로필,
N-저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬카바모일-저급 알킬, 예를 들어 2-이소부틸-3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸아미노카보닐)-프로필,
카복시-저급 알킬카바모일- 또는 디(카복시-저급 알킬)카바모일-저급 알킬, 예를 들어 카복시메틸- 또는 디(카복시메틸)카바모일-2-에틸 또는 -3-프로필,
질소원자에서 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌 중에서 선택된 라디칼(여기서, 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황으로 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 라디칼은 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있다)에 의해 치환된 카바모일-저급 알킬, 예를 들어 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-카보닐저급 알킬, 예를 들어 2-모르폴리노카보닐-에틸, 3-(모르폴리노카보닐)-프로필 또는 3-(모르폴리노카보닐)-2-이소부틸-프로필,
N-저급 알킬-N-헤테로사이클릴-저급 알킬카바모일-저급 알킬(여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이들은 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로 부터 선택된다), 예를 들어 2-(N-2-피리딜메틸)-N-메틸카바모일-에틸,
설파모일-저급 알킬, 예를 들어 2-설파모일에틸,
N-(페닐- 또는 나프틸-저급 알킬)설파모일-저급 알킬, 예를 들어 3-벤질아미노설포닐-2-이소프로필-프로필, 또는
질소 원자에서 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌 중에서 선택된 라디칼(여기서, 탄소원자는 질소, 저급 알킬-치환된(예: 메틸-치환된) 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황으로 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 라디칼은 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있다)에 의해 치환된 설파모일-저급 알킬 예를 들어 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 4-메틸피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-설포닐-저급 알킬, 예를 들어 3-(4-메틸피페라지닐설포닐)-2-이소프로필-프로필 또는 3-(4-모르폴리닐설포닐)-2-이소프로필-프로필,
옥소-저급 알킬(여기서, 옥소는 라디칼 R1, R2, R8또는 R9를 포함하는 질소원자에 결합된 탄소원자에는 존재하지 않는다), 예를 들어 3-옥소-n-부틸 또는 3-옥소-n-펜틸,
시아노-저급 알카노일, 예를 들어 시아노메틸, 2-시아노에틸, 2- 또는 3-시아노-n-프로필 또는 2-, 3- 또는 4-시아노-n-부틸,
하이드록시-카복시-저급 알킬, 예를 들어 2-하이드록시-2-카복시-에틸 또는 2-하이드록시-3-카복시프로필,
α-나프틸옥시-카복시-저급 알킬, 예를 들어 2-α-나프닐옥시-4-카복시-n-부틸,
하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 예를 들어 2-하이드록시-2-저급 알콕시카보닐-에틸 또는 -프로필 또는 하이드록시-에톡시- 또는 하이드록시-메톡시-카보닐-저급 알킬, 예를 들어 2-하이드록시-2-에톡시- 또는 -메톡시-카보닐에틸 또는 2-하이드록시-3-에톡시- 또는 -메톡시-카보닐프로필,
α-나프틸옥시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 예를 들어 α-나프틸옥시-저급 알콕시카보닐-2-에틸, -2-프로필 또는 -2-부티릴 또는 α-나프틸옥시에톡시카보닐-저급 알킬, 예를 들어 α-나프틸옥시-에톡시카보닐-2-에틸, 2-α-나프틸옥시-3-에톡시카보닐프로필 또는 2-α-나프틸옥시-4-3급-부톡시카보닐부틸,
α-나프틸옥시-벤질옥시카보닐-저급 알킬, 예를 들어 2-α-나프틸옥시-3-벤질옥시카보닐-프로필,
에스테르화된 하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬(여기서, 하이드록시그룹은 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐 또는 피발로일, 사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 사이클로알킬은 탄소수가 3 내지 7이고, 저급 알카노일은 상기 정의한 바와 같다), 예를 들어 사이클로헥실카보닐 또는 2-사이클로헥실- 또는 2-사이클로펜틸-아세틸, 비사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 비사이클로알킬은, 예를 들어 탄소수가 5 내지 10, 특히 6 내지 9이다), 예를 들면 비사이클로-헥실-, -헵틸-, -옥틸-, -노닐- 또는 -데실- 아세틸 또는 -3-프로피오닐, 예를 들어 비사이클로[3.1.0]헥스-1-, -2- 또는 -3-일-, 비사이클로[4.1.0]헵트-1- 또는 -7-일-, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-, 예를 들어 엔도- 또는 엑소-노르보르닐-, 비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-, 비사이클로[3.3.0]옥트-3-일- 또는 비사이클로[3.3.1]논-9-일- 및 또한 α- 또는 β-데카하이드로나프틸-아세틸 또는 -3-프로피오닐, 트리사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 트리사이클로알킬은 예를 들어 탄소수가 8 내지 10이다] 예를 들어, 트리 사이클로[5.2.1.02,6]데크-8-일- 또는 아다만틸-, 예를 들어 1-아다만틸-아세틸, 아릴-저급 알카노일(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이고, 예를 들어 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 또는 플루오레닐이며, 비치환되거나 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 할로겐(예: 불소, 염소 및 브롬), 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐(예: 메틸설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일 또는 삼치환될 수 있다), 저급 알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐), 상기한 바와 같은 2-할로-저급 알콕시카보닐 또는 페닐- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐)에 의해 에스테르화된다], 예를 들어 2-아세톡시-2-메톡시카보닐-에틸, 2-벤조일옥시-, 2-(1- 또는 2-나프토일옥시)-, 2-(페닐-2-아세톡시)-, 2-(1- 또는 2-나프틸-2-아세톡시)-, 2-(4-메틸페닐-2-아세톡시)-, 2-(4-메톡시페닐-2-아세톡시)- 또는 2-(2-(o,o-디클로로페닐)2-아세톡시)-2-메톡시카보닐-에틸 또는 -3-프로필,
디하이드록시-카복시-저급 알킬, 예를 들어 2,3-디하이드록시-3-카복시-프로필,
디하이드록시-지급 알콕시카보닐-저급 알킬(예: 2,3-디하이드록시-3-에톡시- 또는 -메톡시-카보닐-프로필),
저급 알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴), 저급 알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐), 페닐- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐), 저급 알킬설포닐 또는 톨루엔설포닐에 의해 에스테르화된 디하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 예를 들어 디-저급 알카노일옥시-저급 알콕시-프로필, 예를 들어 2,3-디아세톡시-3-메톡시카보닐-프로필,
α-나프틸옥시-디-저급 알킬아미노-저급 알킬(예: 2-α-나프틸옥시-5-디메틸아미노펜틸),
α-나프틸옥시-카바모일-저급 알킬(예 : 2-α-나프틸옥시-4-카바모일-부틸),
α-나프틸옥시-옥소-저급 알킬(여기서, 옥소는 라디칼 R1, R2, R8또는 R9을 포함하는 질소원자에 결합된 탄소원자에서는 존재하지 않는다), 예를 들어 2-α-나프틸옥시-4-옥소-펜틸, 또는
α-나프틸옥시-시아노-저급 알킬(예: 2-α-나프틸옥시-시아노-에틸 또는 2-α-나프틸옥시-4-시아노부틸)이다.
저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급 부틸)이 특히 바람직하다.
알케닐 R1, R2, R8또는 R9은, 바람직하게는 탄소수가 2 내지 10이고, 바람직하게는 탄소수가 2 내지 7, 특히 2 내지 4인 저급 알케닐이고, 예를 들어 비닐, 알릴 또는 2- 또는 3-부테닐이다. 저급 알케닐 R1, R2, R8또는 R9는 사이클로알킬-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 정의한 바와 같이 저급 알킬에서와 동일한 치환체, 예를 들면 사이클로알킬에 의해 치환될 수 있는데, 즉 이는 비치환되거나 저급 알킬(예: 이소프로필), 할로-저급 알킬(예: 트리플루오로메틸), 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 할로겐(예: 불소, 염소 또는 브롬), 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐(예: 메틸설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환되며, 이는 특히 저급 알케닐, 예를 들면, 사이클로부틸-, 사이클로펜틸-, 사이클로헥실- 또는 사이클로헵틸-메틸-2-비닐, -2- 또는 -3-알릴 또는 -2-, -3- 또는 -4-부트-2-에닐; 아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 정의한 바와 같이 비치환되거나 치환된 아릴의 말단 탄소 원자에 결합되고, 바람직하게는 저급 알케닐, 예를 들어, 스티릴, 3-페닐알릴(신나밀), 2-(α-나프틸)-비닐 또는 2-(β-나프닐)-비닐; 헤테로사이클릴-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 정의된 바와 같은 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴(바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이는 또한 완전하게 또는 부분적으로 포화될 수 있고, 상기한 바와 같이 비치환되거나 치환된다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체중에서 선택된다)의 말단에 결합되고, 질소 또는 산소원자를 통해 저급 알케닐, 바람직하게는 저급 알케닐 라디칼(이는 예를 들어 비닐, 알릴 및 2- 또는 3-부테닐중에서 선택된다), 예를 들어 피리미딘-1-일-, 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알케닐, 예를 들어, 2-모르폴리노-비닐, 3-모르폴리노-알릴 또는 4-모르폴리노-2- 또는 -3-부테닐, 피롤릴-저급 알케닐(이는 비치환되거나 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된다), 예를 들어 2- 또는 3-피롤릴-비닐 또는 -알릴, 4- 또는 5-메틸피롤릴-비닐 또는 -알릴 또는 4- 또는 5-페닐피롤릴-비닐 또는 -알릴, 티에닐-저급 알케닐(예: 2-티에닐-비닐 또는 -알릴), 푸릴-저급 알케닐(예: 2-푸릴-비닐 또는 -알릴), 피리딜-저급 알케닐(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜-비닐 또는 -알릴), 인돌릴-저급 알케닐(이는 비치환되거나 저급 알킬(예: 메틸), 페닐-저급 알킬(예: 벤질), 저급 알콕시(예: 메톡시), 페닐-저급 알콕시(예: 벤질옥시) 또는 할로겐(예: 염소)에 의해 치환된다), 예를 들어, 2-, 3- 또는 5-인돌릴-비닐 또는 -알릴, 1-메틸-, 2-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌-2-일-, 1-벤질인돌-2-일- 또는 -3-일-비닐 또는 -알릴, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌-2-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 사이클로헵타[b]피롤-5-일-비닐 또는 -알릴, 비치환되거나 하이드록시-치환된 퀴놀릴-저급 알케닐, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴- 또는 4-하이드록시퀴놀-2-일-비닐 또는 -알릴, 비치환되거나 하이드록시-치환된 이소퀴놀릴-저급 알케닐, 예를 들어 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴- 또는 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀-3-일-비닐 또는 -알릴, 2-퀴녹살리닐-비닐 또는 -알릴, 3,1-벤조푸란-2-일-비닐 또는 -알릴, 벤즈[e]인돌-2-일-비닐 또는 -알릴, β-카볼린-3-일-비닐 또는 -알릴, 3-크로마닐-비닐 또는 -알릴, 3-티오크로마닐-비닐 또는 -알릴, 3-피롤리디닐-비닐 또는 -알릴, 하이드록시피롤리디닐-저급 알케닐(예: 3- 또는 4-하이드록시피롤리딘-2-일-비닐 또는 -알릴), 옥소피롤리디닐-저급 알케닐(예: 5-옥소피롤리딘-2-일-비닐 또는 -알릴), 피페리디닐-저급 알케닐(예: 2-, 3- 또는 4-피페리디닐-비닐 또는 -알릴), 모르폴리닐-저급 알케닐(예: 2- 또는 3-모르폴리닐-비닐 또는 -알릴), 티오모르폴리닐-저급 알케닐(예: 2- 또는 3-티오모르폴리닐-비닐 또는 -알릴), S,S-디옥소티오모르폴리닐-저급 알케닐(예: S,S-디옥소티오모르폴린-2- 또는 -3-일-비닐 또는 -알릴), 인돌리닐-저급 알케닐(예: 2- 또는 3-인돌리닐-비닐 또는 -알릴), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-저급 알케닐(예: 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀-2-, -3- 또는 -4-일-비닐 또는 -알릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-저급 알케닐(예: 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-, -2- 또는 -3-일-비닐 또는 -알릴 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일-비닐 또는 -알릴); 또한 하이드록시; 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시, 페녹시 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시(예: 벤질옥시), 및 헤테로사이클릴-저급 알콕시(여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이는 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다), 예를 들어 4-피롤리디닐메톡시, 1-이미다졸릴메톡시, 2-피리딜메톡시, 3-피리딜메톡시, 퀴놀린-2-일-메톡시 또는 인돌-2-일메톡시중에서 선택된 에스테르화된 하이드록시; 저급 알카노일옥시(예: 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티르옥시, 이소부티르옥시 또는 피발로일옥시), 아세토아세톡시, 아미노- 또는 벤질옥시카보닐아미노-저급 알카노일옥시(예: 2-아미노- 또는 2-벤질옥시카보닐아미노-2-메틸프로피오닐옥시), 아릴-저급 알카노일옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 예를 들어 벤조일옥시, 페닐아세톡시, 1- 또는 2-나프토일옥시, 저급 알콕시카보닐옥시(예: 메톡시-, 에톡시-, n-프로폭시-, 이소프로폭시-, n-부톡시-, 이소부톡시-, 2급-부톡시-, 3급-부톡시-, n-펜틸옥시-, 이소펜틸옥시-, 네오펜틸옥시-, 3급-펜틸옥시-, n-헥실옥시-, 이소헥실옥시- 또는 n-헵틸옥시-카보닐옥시), 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카보닐옥시(예: 에틸아미노카보닐옥시 또는 디에틸아미노카보닐옥시), 아릴옥시카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 예를 들어 페녹시카보닐옥시 또는 1- 또는 2-나프틸옥시카보닐옥시, 아릴-저급 알콕시카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 12이다), 예를 들어 페닐-저급 알콕시카보닐옥시(예; 벤질옥시카보닐옥시 및 또한 1- 또는 2-나프틸메톡시카보닐옥시 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시), 설포닐옥시, 저급 알킬설포닐옥시(예: 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-, n-부틸, 이소부틸-, 2급-부틸-, 3급-부틸-, n-펜틸-, 이소펜틸-, 네오펜틸-, 3급-펜틸-, n-헥실-, 이소헥실- 또는 n-헵틸-설포닐옥시), 페닐설포닐옥시, 2- 또는 4- 톨루엔설포닐옥시 및 1- 또는 2-나프틸설포닐옥시 중에서 선택된 에스테르화된 하이드록시; 할로겐(예: 염소 또는 브롬); 카복시; 저급 알콕시카보닐(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐), 2-할로-저급 알콕시카보닐(예: 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도- 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐), 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐) 및 헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이는 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체중에서 선택된다), 예를 들어 4-피리딜메톡시카보닐 중에서 선택된 에스테르화된 카복시; 또는 카바모일, 저급 알킬카바모일(예: 메틸카바모일), 디-저급 알킬카바모일(예: 디메틸카바모일), 하이드록시-저급 알킬카바모일 또는 디(하이드록시-저급 알킬)카바모일(예: 하이드록시메틸카바모일 또는 디(하이드록시메틸)카바모일), N-저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬카바모일(예: 2-(2-메톡시에톡시)에틸아미노카보닐), 카복시-저급 알킬카바모일 또는 디(카복시-저급 알킬)카바모일(예: 카복시메틸- 또는 디(카복시메틸)-카바모일), 및 질소원자에 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌중에서 선택된 라디칼에 의해 치환된 카바모일(여기서, 탄소 원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일-또는 이-치환된 황에 의해 치환될 수 있고, 또한 이렇게 형성된 라디칼은 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있다), 예를 들어 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-카보닐, N-저급 알킬-N-헤테로사이클릴-저급 알킬카바모일(여기서, 혜테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이는 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다), 예를 들어 N-2-피리딜메틸-N-메틸카바모일중에서 선택된 아미드화된 카복시의 말단에 결합된다.
알키닐 R1, R2, R8또는 R9은 특히 저급 알키닐과 같이 탄소수가 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 7, 특히 2 내지 4이고, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐 또는 2-프로피닐이고, 언급된 라디칼은 저급 알케닐 R1, R2, R8또는 R9에서 언급한 라디칼에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
헤테로사이클릴 R1, R2, R8및 R9은 탄소 원자를 통해 결합되고, 특히 헤테로사이클릴-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴을 함유하며, 바람직하게는 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환되거나 비치환된 피롤릴, 예를 들어 2- 또는 3-피롤릴, 4- 또는 5-메틸피롤릴 또는 4- 또는 5-페닐피롤릴, 티에닐(예: 2-티에닐), 푸릴(예: 2-푸릴), 피리딜(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜), 인돌릴[이는 비치환되거나 저급 알킬(예: 메틸), 페닐-저급 알킬(예: 벤질), 저급 알콕시(예: 메톡시), 페닐-저급 알콕시(예: 벤질옥시), 또는 할로겐(예: 염소)에 의해 치환된다], 예를 들어 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 1-메틸-, 2-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸인돌-2-일, 1-벤질인돌-2-일 또는 -3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌-2-일, 비치환되거나 하이드록시-치환된 퀴놀릴(예: 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴 또는 4-하이드록시퀴놀-2-일), 비치환되거나 하이드록시-치환된 이소퀴놀릴(예: 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴 또는 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀-3-일), 2-퀴녹살리닐, 3,1-벤조푸란-2-일, 벤즈[e]인돌-2-일, β-카볼린-3-일, 사이클로헵타[b]피롤-5-일, 3-크로마닐, 3-티오크로마닐, 3-피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐(예: 3- 또는 4-하이드록시피롤리딘-2-일), 옥소피롤리디닐(예: 5-옥소피롤리딘-2-일), 피페리딜(예: 2-, 3- 또는 4-피페리딜), 모르폴리닐(예: 2- 또는 3-모르폴리닐), 티오모르폴리닐(예: 2- 또는 3-티오모르폴리닐), S,S-디옥소티오모르폴리닐(예: S,S-디옥소티오모르폴린-2- 또는 -3-일), 인돌리닐(예: 2- 또는 3-인돌리닐), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴(예: 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀-2-, -3- 또는 -4-일), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴(예: 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-, -2- 또는 -3-일 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일)이다.
알킬-치환된 설포닐 R1, R2, R8및 R9는, 바람직하게는 알킬 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 비치환되거나 치환된 알킬 라디칼을 함유하고, 이는 특히 저급 알킬설포닐(예: 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐 또는 3급-부틸설포닐), 아릴-저급 알킬-치환된 설포닐(이는 아릴-저급 알킬 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 치환되거나 비치환된 라디칼을 함유라고, 특히 라디칼 벤질-, 4-클로로-, 4-메톡시- 또는 4-니트로-벤질-, 나프틸메틸-(예: α- 또는 β-나프틸메틸-), 2-페닐에틸-, 2-α-나프틸에틸-, 2-β-나프틸에틸-, 2-(4-메틸페닐)에틸-, 2-(4-메톡시페닐)에틸-, 3-페닐프로필-, 3-(p-하이드록시페닐)-프로필-, 2,2-디페닐에틸- 및 2,2-디(4-메톡시페닐)-에틸-설포닐중에서 선택된다), 또는
헤테로사이클릴-저급 알킬-치환된 설포닐(이는, 예를 들어 헤테로사이클릴-저급 알킬 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 비치환되거나 치환된 라디칼을 함유하며, 특히 2- 또는 3-피롤릴-, 2-티에닐-, 2-푸릴-, 1-피라졸릴-, 2-, 3- 또는 4-피리딜-, 2-, 3- 또는 5-인돌릴-, (1-메틸, 2-메틸, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌-2-일)-, (1-벤질인돌-2-일 또는 -3-일)-, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌-2-일-, (2-, 3- 또는 4-퀴놀릴 또는 4-하이드록시퀴놀-3-일)-, (1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴 또는 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀-3-일)-, 3-피롤리디닐-, (3- 또는 4-하이드록시피롤리딘-2-일)-, 5-옥소피롤리딘-2-일-, (2- 또는 3-모르폴리닐)-, (2- 또는 3-티오모르폴리닐)-, (S,S-디옥소티오모르폴린-2- 또는 -3-일)-, (2- 또는 3-인돌리닐)-, (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-, -3- 또는 -4-일)- 및 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-, -2- 또는 -3-일)-메틸-설포닐과 같은 라디칼중에서 선택된다)이다.
아릴-치환된 설포닐 R1, R2, R8및 R9은 바람직하게는 아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 언급한 비치환되거나 치환된 아릴 라디칼을 함유하고, 특히 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐- 또는 1- 또는 2-나프틸-설포닐, 예를 들어, 페닐설포닐, 2- 또는 4-톨루엔설포닐 또는 1- 또는 2-나프틸설포닐이다.
헤테로사이클릴-치환된 설포닐 R1, R2, R8및 R9은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이는 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 중에서 선택될 수 있고, 비치환되거나 특히 저급 알킬(예: 메틸)에 의해 치환될 수 있는 헤테로사이클릴을 함유하며, 예를 들면 모르폴리노설포닐, 티오모르폴리노설포닐, 피페리디노설포닐, 4-메틸-피페라지닐설포닐 또는 피페라지노설포닐이다. 본 발명의 특히 바람직한 형태에서, 치환체로서의 헤테로사이클릴설포닐은 부재할 수 있다.
알콕시-치환된 설포닐 R1, R2, R8및 R9는, 바람직하게는 알킬 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 비치환되거나 치환된 알킬 라디칼을 함유하고, 특히
저급 알콕시-, 예를 들어 메톡시-, 에톡시- 또는 3급-부톡시-설포닐,
헤테로사이클릴-저급 알콕시설포닐[이는, 예를 들어 헤테로사이클릴-저급 알킬 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴-저급 알킬 라디칼을 함유하고, 특히 2- 또는 3-피롤릴-, 2-티에닐-, 2-푸릴-, 1-피라졸릴-, 2-, 3- 또는 4-피리딜-, 2-, 3- 또는 5-인돌릴-, (1-메틸-, 2-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌-2-일)-, (1-벤질인돌-2-일 또는 -3-일)-, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌-2-일-, (2-, 3- 또는 4-퀴놀릴 또는 4-하이드록시퀴놀-2-일)-, (1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴 또는 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀-3-일)-, 3-피롤리디닐-, (3- 또는 4-하이드록시피롤리딘-2-일)-, 5-옥소피롤리딘-2-일-, (2- 또는 3-모르폴리닐)-, (2- 또는 3-티오모르폴리닐)-, (S,S-디옥소티오모르폴린-2- 또는 -3-일)-, (2- 또는 3-인돌리닐)-, (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀-2-, -3- 또는 -4-일)- 및 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-, -2- 또는 -3-일)-메톡시설포닐 또는 -에톡시설포닐중에서 선택된다],
아릴-저급 알콕시설포닐(이는, 예를 들어 아릴-저급 알킬 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 비치환되거나 치환된 아릴-저급 알킬 라디칼을 함유한다), 예를 들어 벤질옥시설포닐,
하이드록시-저급 알콕시-(예: 3-하이드록시프로폭시- 또는 2-하이드록시-3-메틸펜틸옥시-)설포닐,
저급 알콕시-저급 알콕시-(예: 저급 알콕시에톡시- 또는 저급 알콕시프로폭시-, 예를 들어 메톡시에톡시- 또는 3-메톡시프로폭시-)설포닐,
저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알콕시-(예: 2-메톡시메톡시-3-메틸펜틸옥시)설포닐,
페녹시-저급 알콕시- 또는 니트로페녹시-저급 알콕시-(예: 페녹시메톡시-, 페녹시에톡시- 또는 4-니트로페녹시메톡시-)설포닐,
나프틸옥시-저급 알콕시-(예: α- 또는 β-나프틸옥시에톡시-)설포닐,
저급 알카노일옥시-저급 알콕시-(예: 저급 알카노일옥시에톡시- 또는 저급 알카노일옥시프로폭시-, 예를 들어 아세톡시에톡시- 또는 3-아세톡시프로폭시-)설포닐,
아미노-저급 알콕시-(예: 5-아미노펜틸옥시-)설포닐,
모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시-(예: 디메틸아미노에톡시- 또는 2-디메틸아미노-2-이소프로필에톡시-)설포닐,
저급 알카노일아미노-저급 알콕시-(예: 4-아세틸아미노펜틸옥시-)설포닐,
저급 알콕시카보닐아미노-저급 알콕시-{예: 5-(3급-부톡시카보닐아미노)-펜틸옥시- 또는 3-에톡시카보닐아미노-2-이소부틸-프로폭시-}설포닐,
페닐-저급 알콕시카보닐아미노-저급 알콕시-{예: 5-(벤질옥시카보닐아미노-펜틸옥시-}설포닐,
아세토아세톡시-설포닐,
아미노카보닐아미노-저급 알콕시-(예: 아미노카보닐아미노-에톡시-)설포닐,
N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬-아미노카보닐아미노-저급 알콕시-{예: 2-이소부틸-3-(N-벤질-N-메틸아미노카보닐아미노)프로폭시-}설포닐,
할로-저급 알콕시-{예: 2-할로에톡시, 예를 들어 (2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도- 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시)-, 또는 할로프로폭시-, 예를 들어 (3-클로로- 또는 3-브로모-프로폭시)-}설포닐,
카복시-저급 알콕시-(예: 카복시에톡시- 또는 3-카복시프로폭시-)설포닐,
저급 알콕시카보닐-저급 알콕시-(예: 저급 알콕시카보닐에톡시- 또는 저급 알콕시카보닐프로폭시-, 예를 들어 메톡시카보닐에톡시-, 3-메톡시카보닐프로폭시-, 에톡시카보닐에톡시- 또는 3-에톡시카보닐프로폭시-)설포닐,
2-할로-저급 알콕시카보닐-저급 알콕시-{예: (2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도- 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐-2-에톡시 또는 3-프로폭시}-설포닐,
저급 알킬설포닐-저급 알콕시-(예: 2-에틸설포닐- 또는 2-3급-부틸설포닐-메톡시-)설포닐,
카바모일-저급 알콕시-(예: 카바모일에톡시- 또는 3-카바모일프로폭시-)설포닐, 및
카바모일-저급 알콕시설포닐(이는 질소원자에서 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환되고, 여기서 탄소원자는 질소, 산소, 황, 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황으로 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 라디칼은 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있다), 예를 들어 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-카보닐-저급 알콕시-, 예를 들어 2-모르폴리노카보닐-에톡시-, 3-(모르폴리노카보닐)-프로폭시- 또는 3-(모르폴리노카보닐)-2-이소부틸-프로폭시-설포닐로부터 선택된다.
아릴옥시-치환된 설포닐 R1, R2, R8및 R9은 바람직하게는 아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9하에서 언급된 비치환되거나 치환된 아릴 라디칼을 함유하고, 특히 벤질옥시설포닐 및 1- 또는 2-나프틸옥시설포닐 중에서 선택된다.
질소원자에서 치환된 설파모일 R1, R2, R8및 R9은 바람직하게는 카바모일-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9의 카바모일과 동일한 라디칼에 의해 치환될 수 있고, 특히 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 예를 들어 N,N-디메틸설파모일, N-(페닐- 또는 나프틸-저급 알킬)설파모일, 예를 들어 3-벤질설파모일, 질소원자에서 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌(여기서, 탄소원자는 질소, 저급 알킬-치환된(예: 메틸-치환된) 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황으로 치환될 수 있고, 형성된 라디칼은 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있다) 중에서 선택된 라디칼에 의해 치환된 설파모일, 예를 들어 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 메틸피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-설포닐, 예를 들어 4-메틸피페라지닐설포닐 또는 모르폴리노설포닐-2-이소프로필-프로필중에서 선택된다.
알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬-저급 알콕시, 아릴옥시 및 아릴-저급 알콕시중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 포스포릴 R1, R2, R8및 R9는 바람직하게는
치환되거나 비치환된 알킬로서 알킬, 특히 저급 알킬 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 비치환되거나 치환된 라디칼 예를 들어
- 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 3급-부틸),
- 사이클로-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 사이클로알킬 라디칼중 하나에 의해 특히 말단에서 치환된 저급 알킬 라디칼인 사이클로알킬-저급 알킬, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 2-사이클로펜틸에틸, 3-사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸 또는 3-사이클로헥실프로필,
- 아릴-저급 알킬 R1, R2, R8또는 R9에서 정의된 바와 같은 아릴-저급 알킬, 특히 비치환되거나 저급 알킬(예: 메틸), 페닐, 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로겐(예: 염소) 및/또는 니트로에 의해 일- 또는 다치환된 벤질, 예를 들어 4-메톡시-, 4-클로로- 또는 4-니트로-벤질, 나프틸메틸(예: α- 또는 β-나프틸메틸), 2-페닐에틸, 2-α-나프틸에틸, 2-β-나프틸에틸, 2-저급 알킬페닐에틸(예: 2-(4-메틸페닐)에틸), 2-저급 알콕시페닐에틸(예: 2-(4-메톡시페닐)에틸), 2,2-디페닐에틸, 2,2-디(4-메톡시페닐)-에틸, 2,2,2-트리페닐에틸, 2,2-디벤질에틸, 2,p-디아미노-페닐에틸, 또는 페닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐) 및 저급 알카노일아미노(예: 피발로일아미노)중에서 선택된 2개 라디칼에 의해 2- 및 p-위치에서 치환된 페닐-저급 알킬, 예를 들어 2,p-디벤질옥시카보닐아미노-페닐에틸 또는 2-피발로일아미노-p-벤질옥시카보닐아미노-페닐에틸, 3-페닐프로필, 3-(p-하이드록시페닐)-프로필, 3-α- 또는 3-β-나프틸프로필, 2-벤질-3-(1-피라졸릴)-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-하이드록시프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-저급 알콕시-프로필, 예를 들어 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-네오펜틸옥시-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-저급 알카노일옥시-프로필, 예를 들어 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-피발로일옥시- 또는 -2-아세톡시-프로필, 2-벤질- 또는 1- 또는 2-나프틸-3-(N-메톡시-N-메틸아미노)-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-디메틸아미노메틸-프로필, 3-α-나프틸-2-아세토아세톡시-프로필, 3-α-나프틸-2-에틸아미노카보닐옥시-프로필 또는 3-α-나프틸-2-(2-아미노- 또는 2-벤질옥시카보닐아미노-2-메틸-프로피오닐옥시)-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-카복시메틸-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-저급 알콕시카보닐-프로필(예: 3-α-나프틸-2-에톡시카보닐-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-벤질옥시카보닐메틸-프로필), 2-(S)-벤질-3-3급-부틸설포닐프로필, 3-페닐-2-포스포노- 또는 -포스포노메틸-프로필, 3-페닐-2-디메톡시포스포릴- 또는 -디메톡시포스포릴메틸-프로필, 3-페닐-2-디에톡시포스포릴- 또는 -디에톡시포스포릴메틸-프로필, 3-페닐-2-에톡시- 또는 -메톡시-하이드록시포스포릴프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-카바모일-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-3급-부틸카바모일-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(2-디메틸아미노에틸)카바모일-프로필, 3-α-나프틸-2-(카복시- 또는 3급-부톡시카보닐)-메틸카바모일-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(3-하이드록시-2-프로필)-카바모일-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(2,2-디메톡시에틸)-카바모일-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(5-아미노-5-카복시펜틸)-카바모일-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-시아노-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-시아노메틸-프로필, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-아세토닐-프로필, 4-하이드록시페닐부틸, 4-페닐- 또는 4-α-나프틸-3-카복시-부틸, 4-페닐- 또는 4-α-나프틸-3-벤질옥시카보닐-부틸, 2-벤질- 또는, 2-α-나프틸메틸-4-시아노-부틸, 2-벤질-4-(2-벤조푸라닐)-4-옥소부틸, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-5-디메틸아미노-펜틸, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-4-옥소-펜틸, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-4,4-디메틸-3-옥소-펜틸, 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-5-디메틸아미노-4-옥소-펜틸 또는 2-벤질- 또는 2-α-나프틸메틸-5,5-디메틸-4-옥소-헥실중의 하나 또는 2개를 함유하거나,
사이클로알킬로서 사이클로-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 언급한 라디칼, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실중의 하나를 함유하거나,
아릴로서 아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 언급한 비치환되거나 치환된 라디칼, 바람직하게는 비치환되거나, 저급 알킬(예: 메틸), 할로-저급 알킬(예: 트리플루오로메틸), 페닐, 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로겐(예: 불소 또는 염소) 및/또는 니트로에 의해 일- 또는 다치환된 페닐, 예를 들어 4-메틸-, 3-하이드록시-, 4-메톡시-, 4-클로로- 또는 4-니트로-페닐, 나프틸(예: α- 또는 β-나프틸), 또는 페닐 라디칼이 저급 알킬(예: 메틸 또는 에틸), 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시), 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노(예: 에틸아미노 또는 디메틸아미노), 할로겐(예: 불소 또는 염소), 카복시, 설포, 카바모일, 설파모일 및 시아노중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아닐리노페닐, 및/또는 아미노 그룹에서 저급 알킬 및 벤질 중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아닐리노페닐, 예를 들어 2-(o,o-디클로로아닐리노)-페닐 또는 2-(o,o-디클로로-N-벤질아닐리노)-페닐중의 하나를 함유하거나,
알콕시로서 알콕시-치환된 설포닐 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 비치환되거나 치환된 라디칼, 특히 저급 알콕시(예: 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시), 산소를 통해 결합된 사이클로알킬-저급 알킬에 의해 치환된 포스포릴 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 라디칼 중 하나를 갖는 사이클로알킬-저급 알콕시, 예를 들어 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 2-사이클로펜틸에톡시, 3-사이클로펜틸프로폭시, 사이클로헥실메톡시, 2-사이클로헥실에톡시 또는 3-사이클로헥실프로폭시, 산소를 통해 결합된 아릴-저급 알콕시에 의해 치환된 설포닐 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 라디칼중 하나를 갖는 아릴-저급 알콕시, 특히 벤질옥시, 하이드록시-저급 알콕시(예: 3-하이드록시프로폭시 또는 2-하이드록시-3-메틸펜틸옥시), 저급 알콕시-저급 알콕시{예: 저급 알콕시에톡시 또는 저급 알콕시프로폭시(예: 메톡시에톡시 또는 3-메톡시프로폭시)}, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알콕시(예: 2-메톡시메톡시-3-메톡시펜틸옥시), 페녹시-저급 알콕시 또는 니트로페녹시-저급 알콕시(예: 페녹시메톡시, 페녹시에톡시 또는 4-니트로페녹시메톡시), 나프틸옥시-저급 알콕시(예: α- 또는 β-나프틸옥시에톡시), 저급 알카노일옥시-저급 알콕시(예: 저급 알카노일옥시에톡시 또는 저급 알카노일옥시프로폭시, 예를 들어 아세톡시에톡시 또는 3-아세톡시프로폭시), 아미노-저급 알콕시(예: 5-아미노펜틸옥시), 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시(예: 디메틸아미노에톡시 또는 2-디메틸아미노-2-이소프로필에톡시), 저급 알카노일아미노-저급 알콕시(예: 4-아세틸아미노펜틸옥시), 저급 알콕시카보닐아미노-저급 알콕시(예: 5-(3급-부톡시카보닐아미노)-펜틸옥시 또는 3-에톡시카보닐아미노-2-이소부틸-프로폭시), 페닐-저급 알콕시카보닐아미노-저급 알콕시(예: 5-(벤질옥시카보닐아미노)-펜틸옥시, 아미노카보닐아미노-저급 알콕시(예: 아미노카보닐아미노-에톡시), N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬-아미노-카보닐아미노-저급 알콕시{예: 2-이소부틸-3-(N-벤질-N-메틸아미노카보닐아미노)프로폭시}, 할로-저급 알콕시, 예를 들어 2-할로에톡시(예: 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도- 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시) 또는 할로프로폭시(예: 3-클로로- 또는 3-브로모-프로폭시), 카복시-저급 알콕시(예: 카복시에톡시 또는 3-카복시프로폭시), 저급 알콕시카보닐-저급 알콕시, 예를 들어 저급 알콕시카보닐에톡시 또는 저급 알콕시카보닐프로폭시(예: 메톡시카보닐에톡시, 3-메톡시카보닐프로폭시, 에톡시카보닐에톡시 또는 3-에톡시카보닐프로폭시), 2-할로-저급알콕시카보닐-저급 알콕시(예: 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도- 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐-2-에톡시 또는 -3-프로폭시), 저급 알킬설포닐-저급 알콕시(예: 2-에틸설포닐- 또는 2-3급-부틸설포닐-메톡시), 카바모일-저급 알콕시(예: 카바모일에톡시 또는 3-카바모일프로폭시) 또는 질소원자에서 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌(여기서 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황으로 치환될 수 있고, 형성된 환은 또한 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있다)중에서 선택된 라디칼에 의해 치환된 카바모일-저급 알콕시, 예를 들어 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-카보닐-저급 알콕시-, 예를 들어 2-모르폴리노카보닐-에톡시-, 3-(모르폴리노카보닐)-프로폭시- 또는 3-(모르폴리노카보닐)-2-이소부틸-프로폭시중의 하나를 함유하거나,
사이클로알콕시로서 산소를 통해 결합된 사이클로알킬-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 사이클로알킬 라디칼, 예를 들어 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시중의 하나를 함유하거나,
아릴옥시로서 아릴옥시-치환된 설포닐 R1, R2, R8및 R9에서 언급된 라디칼, 특히 벤질옥시 또는 1- 또는 2-나프틸옥시중의 하나를 함유하고, 특히 바람직하게는 저급 알킬포스포릴(예: 3급-부틸포스포릴), 하이드록시-저급 알콕시포스포릴(예: 하이드록시-메톡시-포스포릴 또는 하이드록시-에톡시-포스포릴) 또는 디-저급 알콕시포스포릴(예: 디메톡시-포스포릴 또는 디에톡시-포스포릴)이다.
포스포노 라디칼 및 치환된 포스포릴에서 언급된 라디칼 R1, R2, R8및 R9의 각각의 정의는 또한 서로 독립적으로 일반식(I)의 화합물에서 라디칼 R1, R2, R8및 R9의 정의로부터 생략될 수 있다.
바람직하게는, 라디칼 R1및 R2중 1개 이하 및 라디칼 R8및 R9중 1개 이하는 아실, 설포, 치환된 설포, 포스포노 또는 치환된 포스포릴에서 언급된 라디칼로 한정되고, 기타의 라디칼은 언급된 나머지 치환체중에서 선택된다.
이들이 결합된 질소원자와 함께 서로 독립적으로 치환체 R1과 R2및 R8과 R9의 쌍에 의해 형성되고, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌(여기서, 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황으로 치환될 수 있고, 불포화될 수 있다)중에서 선택된 라디칼 또는 결합 탄소원자에 결합된 2개의 탄소원자 각각에 옥소 치환체를 갖고 융합된 벤젠 또는 나프탈렌 환을 갖거나 갖지 않는 상기한 라디칼 중 하나와 함께 결합 질소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 피페리디노, 피라진-1-일, 피페라진-1-일, 피리미딘-1-일, 피리다진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S,S-디옥소티오모르폴리노, 석신이미도, 말이미도, 옥살이미도, 말레이미도, 프탈이미도 또는 나프탈렌-1,8-디카보닐이미도, 바람직하게는 상기의 헤테로사이클릭 환 중 하나를 형성하는 치환체 R1및 R2또는 R8및 R9의 쌍 중 하나이다.
비치환되거나 치환된 알킬 R3, R4또는 R7은, 바람직하게는 알킬 R1, R2, R8및 R9에서 언급한 비치환되거나 치환된 라디칼중 하나이고, 특히
저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급 부틸),
사이클알킬-저급 알킬(이는, 예를 들어 사이클로-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 언급된 사이클로알킬 라디칼(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸)을 함유하고, 사이클로알킬은 비치환되거나 저급 알킬(예: 이소프로필), 할로-저급 알킬(예: 트리플루오로메틸), 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노-, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 할로겐(예: 불소, 염소 또는 브롬), 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐(예: 메틸설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환되고, 바람직하게는 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸의 말단에 결합된다), 예를 들면 사이클로부틸-, 사이클로펜틸-, 사이클로헥실- 또는 사이클로헵틸-저급 알킬(예: -메틸 또는 -에틸), 특히 바람직하게는 사이클로헥실-저급 알킬(예: 사이클로헥실메틸),
비사이클로알킬-저급 알킬(여기서, 비사이클로알킬은, 예를 들어 탄소수가 5 내지 10, 특히 6 내지 9이다), 예를 들면, 바람직하게는 탄소수가 8 내지 11인 비사이클로알킬-메틸 또는 -에틸, 예를 들면 데카하이드로나프틸-2-메틸, 엔도- 또는 엑소-노르보르닐-2-메틸, 비사이클로[2.2.2]옥트-2-일메틸 또는 비사이클로[3.3.1]논-9-일메틸 및 또한 비사이클로-헥실-, -헵틸-, -옥틸-, -노닐- 또는 -데실-에틸 또는 -3-프로필 예를 들면, 비사이클로[3.1.0]헥스-1-, -2- 또는 -3-일-, 비사이클로[4.1.0]헵트-1- 또는 -7-일-, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-, 예를 들면, 엔도- 또는 엑소-노르보르닐-, 비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-, 비사이클로[3.3.0]옥트-3-일- 또는 비사이클로[3.3.1]논-9-일- 및 또한 α- 또는 β-데카하이드로나프틸-에틸 또는 -3-프로필,
트리사이클로알킬-저급 알킬(여기서, 트리사이클로알킬은, 예를 들어 탄소수가 8 내지 10이다), 예를 들면 바람직하게는 탄소수가 8 내지 11인 트리사이클로알킬-메틸 또는 -에틸, 예를 들면 1- 또는 2-아다만틸메틸, 및 또한 트리사이클로[5.2.1.02,6]데크-8-일- 또는 아다만틸-(예: 1-아다만틸-)에틸,
아릴-저급 알킬[이는, 예를 들어 아릴-저급 알킬 R1, R2, R8또는 R9에서 정의된 바와 같고, 비치환되거나 치환된다], 예를 들면 페닐-저급 알킬, 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-플루오로-, 4-시아노-, 4-메톡시- 또는 4-하이드록시-벤질, 또는 1- 또는 2-나프틸-메틸 또는 -2-에틸, 특히 상기 정의한 바와 같은 페닐-저급 알킬,
헤테로사이클릴-저급 알킬[이는, 예를 들어 헤테로사이클릴-저급 알킬 R1, R2, R8또는 R9에서 정의한 바와 같고, 비치환되거나 치환되며, 특히 2-모르폴리노-에틸, 3-모르폴리노-프로필 또는 3-모르폴리노-2-이소부틸-프로필에서와 같이 피리미딘-1-일-, 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알킬, 비치환되거나 저급 알킬- 또는 페닐-치환된 피롤릴-저급 알킬(예: 2- 또는 3-피롤릴-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 4- 또는 5-메틸피롤릴-메틸, -에틸 또는 -n-프로필 또는 4- 또는 5-페닐피롤릴메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 티에닐-저급 알킬(예: 2-티에닐-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 1-이미다졸릴메틸, 푸릴-저급 알킬(예: 2-푸릴-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 피리딜-저급 알킬(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 인돌릴-저급 알킬(이는 비치환되거나 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 페닐-저급 알킬, 예를 들어 벤질, 저급 알콕시, 예를 들어 메톡시, 페닐-저급 알콕시, 예를 들어 벤질옥시 또는 할로겐, 예를 들어 염소에 의해 치환된다), 예를 들어, 2-, 3- 또는 5-인돌릴-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 1-메틸, 2-메틸, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌-2-일-, 1-벤질인돌-2-일- 또는 -3-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌-2-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 사이클로헵타[b]피롤-5-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 비치환되거나 하이드록시-치환된 퀴놀릴-저급 알킬(예: 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴- 또는 4-하이드록시퀴놀-2-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 비치환되거나 하이드록시-치환된 이소퀴놀릴-저급 알킬(예: 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴- 또는 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀-3-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 2-퀴녹살리닐-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 3,1-벤조푸란-2-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 벤즈[e]-인돌-2-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, β-카볼린-3-일-메틸, -에틸 또는 n-프로필, 3-크로마닐-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 3-티오크로마닐-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 3-또는 4-피롤리디닐-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 하이드록시피롤리디닐-저급 알킬(예: 3- 또는 4-하이드록시피롤리딘-2-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 옥소피롤리디닐-저급 알킬(예: 5-옥소피롤리딘-2-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 피페리디닐-저급 알킬(예: 2-, 3- 또는 4-피페리디닐-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 모르폴리닐-저급 알킬(예: 2- 또는 3-모르폴리닐-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 티오모르폴리닐-저급 알킬(예: 2- 또는 3-티오모르폴리닐-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), S,S-디옥소티오모르폴리닐-저급 알킬(예: S,S-디옥소티오모르폴린-2- 또는 -3-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 인돌리닐-저급 알킬(예: 2- 또는 3-인돌리닐-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-저급 알킬(예: 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀-2-, -3- 또는 -4-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-저급 알킬(예: 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-, -2- 또는 -3-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필 및 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필),
하이드록시-저급 알킬(예: 3-하이드록시프로필 또는 2-하이드록시-3-메틸펜틸),
저급 알콕시-저급 알킬(예: 저급 알콕시에틸 또는 저급 알콕시프로필, 예를 들어 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 또는 3-메톡시프로필),
페녹시-저급 알킬 또는 니트로페녹시-저급 알킬(예: 페녹시메틸, 페녹시에틸 또는 4-니트로페녹시메틸),
나프틸옥시-저급 알킬(예: α- 또는 β-나프틸옥시에틸),
저급 알카노일옥시-저급 알킬(예: 저급 알카노일옥시에틸 또는 저급 알카노일옥시프로필 예를 들어 아세톡시에틸 또는 3-아세톡시프로필),
아세토아세톡시-저급 알카노일,
아릴머캅토-저급 알킬(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이고, 페닐 또는 나프틸이다), 예를 들어 페닐머랍토메틸,
아미노-저급 알킬(예: 5-아미노펜틸),
모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬(예: 디메틸아미노에틸 또는 2-디메틸아미노-2-이소프로필에틸),
페닐- 또는 나프틸-아미노-저급 알킬(예: 3-페닐아미노프로필),
저급 알카노일아미노-저급 알킬(예: 4-아세틸아미노펜틸),
질소원자에서 저급 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된 피페라지닐카바모일-저급 알킬(예: 4-메틸피페라지닐카보닐메틸),
저급 알콕시카보닐아미노-저급 알킬(예: 5-(3급-부톡시카보닐아미노)-펜틸 또는 3-에톡시 카보닐아미노-2-이소부틸-프로필),
페닐-저급 알콕시카보닐아미노-저급 알킬(예: 5-(벤질옥시카보닐아미노)-펜틸),
아미노카보닐아미노-저급 알킬(예: 2-아미노카보닐아미노-에틸),
N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노카보닐아미노-저급 알킬(예: 2-이소부틸-3-(N-벤질N-메틸아미노카보닐아미노)프로필),
할로-저급 알킬(여기서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된다), 예를 들어 2-할로에틸(예: 2-플루오로-, 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도-, 2,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리클로로-에틸), 트리플루오로-저급 알킬(예: 트리플루오로메틸) 또는 할로프로필(예: 3-플루오로-, 3-클로로- 또는 3-브로모-프로필),
커복시-저급 알킬(예: 카복시에틸 또는 3-카복시프로필),
저급 알콕시카보닐-저급 알킬(예: 저급 알콕시카보닐에틸 또는 저급 알콕시카보닐프로필, 예를 들어 메톡시카보닐에틸, 3-메톡시카보닐프로필, 에톡시카보닐 에틸 또는 3-에톡시카보닐프로필),
2-할로-저급 알콕시카보닐-저급 알킬(예: 2-클로로-, 2-브로모-, 2-요오도- 또는 2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐-2-에틸 또는 -3-프로필),
페닐- 또는 타프틸-저급 알콕시카보닐-저급 알킬(예: 벤질옥시카보닐-저급 알킬, 예를 들어 3-벤질옥시카보닐-2,2-디메틸프로필),
헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐-저급 알킬(여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이는 라디칼(이는 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다), 예를 들어 4-피리딜메틸옥시카보닐-2-에틸 또는 -3-프로필 또는 2-모르폴리노카보닐옥시-4-메틸페닐,
저급 알킬설포닐-저급 알킬(예: 2-에틸설포닐- 또는 2-3급-부틸설포닐-메틸),
아릴설포닐-저급 알킬(여기서, 아릴은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 10이고, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이다), 예를 들어 페닐설포메틸,
카바모일-저급 알킬(예: 카바모일에틸 또는 3-카바모일프로필),
저급 알킬카바모일-저급 알킬(예: 저급 알킬카바모일에틸) 또는 메틸-카바모일-저급 알킬, 예를 들어 2-메틸카바모일에틸,
디-저급 알킬카바모일-저급 알킬(예: 2-디-저급 알킬카바모일에틸 또는 디메틸카바모일-저급 알킬, 예를 들어 2-디메틸카바모일에틸),
하이드록시-저급 알킬카바모일- 또는 디(하이드록시-저급 알킬)카바모일-저급 알킬(예: 2-하이드록시메틸카바모일- 또는 디(하이드록시메틸)카바모일-2-에틸 또는 -3-프로필,
N-저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬카바모일-저급 알킬(예: 2-이소부틸-3-(2-(2-메톡시에톡시)에틸아미노카보닐)-프로필),
카복시-저급 알킬카바모일- 또는 디(카복시-저급 알킬)카바모일-저급 알킬(예: 카복시메틸- 또는 디(카복시메틸)-카바모일-2-에틸 또는 -3-프로필),
질소원자에서 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌 중에서 선택된 라디칼(여기서, 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소로 일- 또는 이-치환된 황에 의해 치환될 수 있고 형성된 라디칼은 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있다)에 의해 치환된 카바모일-저급 알킬, 예를 들어 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-카보닐-저급 알킬(예: 2-모르폴리노카보닐-에틸, 3-(모르폴리노카보닐)-프로필 또는 3-(모르폴리노카보닐)-2-이소부틸-프로필,
N-저급 알킬-N-헤테로사이클릴-저급 알킬카바모일-저급 알킬(여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이는 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다), 예를 들어 2-(N-2-피리딜메틸)-N-메틸카바모일-에틸,
설파모일-저급 알킬(예: 2-설파모일에틸),
N-(페닐- 또는 나프틸-저급 알킬)설파모일-저급 알킬(예: 3-벤질아미노설포닐-2-이소프로필-프로필), 또는
에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌 중에서 선택된 라디칼(여기서, 탄소원자는 질소, 저급 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황에 의해 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 라디칼은 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있다)에 의해 질소원자에서 치환된 설파모일-저급 알킬, 예를 들어 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 4-메틸피페라진-1-일-, 피리미딘-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-설포닐-저급 알킬(예 : 3-(4-메틸피페라지닐설포닐)-2-이소프로필-프로필 또는 3-(4-모르폴리노-설포닐)-2-이소프로필-프로필),
옥소-저급 알킬(여기서, 옥소는 라디칼 R7을 포함하는 질소원자에 결합된 탄소원자에 존재하지 않는다), 예를 들어 3-옥소-n-부틸 또는 3-옥소-n-펜틸,
시아노-저급 알킬(예: 시아노메틸, 2-시아노에틸, 2- 또는 3-시아노-n-프로필 또는 2-, 3- 또는 4-시아노-n-부틸),
하이드록시-카복시-저급 알킬(예: 2-하이드록시-2-카복시에틸 또는 2-하이드록시-3-카복시프로필),
α-나프틸옥시-카복시-저급 알킬, 예를 들어 2-α-나프닐옥시-4-카복시-n-부틸,
하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬(예: 2-하이드록시-2-저급 알콕시-카보닐-에틸 또는 -프로필) 또는 하이드록시-에톡시- 또는 하이드록시-메톡시-카보닐-저급 알킬, 예를 들어 2-하이드록시-2-에톡시- 또는 -메톡시-카보닐에틸 또는 2-하이드록시-3-에톡시- 또는 -메톡시-카보닐-프로필,
α-나프틸옥시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬(예: α-나프틸옥시-저급 알콕시카보닐-2-에틸, -2-프로필 또는 -2-부티릴) 또는 α-나프틸옥시에톡시카보닐-저급 알킬(예: α -나프틸옥시에톡시카보닐-2-에틸, 2-α-나프틸옥시-3-에톡시카보닐프로필 또는 2-α-나프틸옥시-4-3급-부톡시카보닐부틸),
저급 알킬카보닐할로-저급 알킬(예: 3-에톡시카보닐-2-디플루오로메틸),
α-나프틸옥시-벤질옥시카보닐-저급 알킬(예: 2-α-나프틸옥시-3-벤질옥시카보닐-프로필),
에스테르화된 하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬[여기서, 하이드록시그룹은 저급 알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐 또는 피발로일), 사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 사이클로알킬은 탄소수가 3 내지 7이고, 저급 알카노일은 상기 정의한 바와 같다), 예를 들면 사이클로헥실카보닐 또는 2-사이클로헥실- 또는 2-사이클로펜틸-아세틸, 비사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 비사이클로알킬은 탄소수가 5 내지 10, 특히 6 내지 9이다), 예를 들면 비사이클로-헥실-, -헵탈-, -옥틸-, -노닐- 또는 -데실-아세틸 또는 -3-프로피오닐, 예를 들어 비사이클로[3.1.0]헥스-1-, -2- 또는 -3-일-, 비사이클로[4.1.0]헵트-1- 또는 -7-일-, 비사이클로[2.2.1]헵트-2-일-, 예를 들어 엔도- 또는 엑소-노르보르닐-, 비사이클로[3.2.1]옥트-2-일-, 비사이클로[3.3.0]옥트-3-일- 또는 비사이클로[3.3.1]논-9-일-, 및 또한 α- 또는 β-데카하이드로나프틸-아세틸 또는 -3-프로피오닐, 트리사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 트리사이클로알킬은, 예를 들어 탄소수가 8 내지 10이다), 예를 들어 트리사이클로-[5.2.1.02,6]데크-8-일- 또는 아다만틸-(예: 1-아다만틸-)아세틸, 아릴-저급 알카노일(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이고, 예를 들면 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 또는 플루오레닐이고, 비치환되거나 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 할로겐(예: 불소, 염소 또는 브롬), 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐(예: 메틸설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴, 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환된다), 저급 알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐), 상기 정의한 바와 같은 2-할로-저급 알콕시카보닐 또는 페닐- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐)에 의해 에스테르화된다], 예를 들어 2-아세톡시-2-메톡시카보닐-에틸, 2-벤조일옥시-, 2-(1- 또는 2-나프토일옥시)-, 2-(페닐-2-아세톡시)-, 2-(1- 또는 2-나프틸-2-아세톡시)-, 2-(4-메틸페닐-2-아세톡시)-, 2-(4-메톡시페닐-2-아세톡시)- 또는 2-(2-(o,o-디클로로페닐)-2-아세톡시)-2-메톡시자보닐-에틸 또는 -3-프로필,
디하이드록시-카복시-저급 알킬(예: 2,3-디하이드록시-3-카복시-프로필),
디하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬(예: 2,3-디하이드록시-3-에톡시- 또는 메톡시-카보닐-프로필), 저급 알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴),
저급 알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐), 페닐- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐), 저급 알킬설포닐 또는 톨루엔설포닐에 의해 에스테르화된 디하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 예를 들어 디-저급 알카노일옥시-저급 알콕시-프로필(예: 2,3-디아세톡시-3-메톡시카보닐-프로필),
α-나프틸옥시-디-저급 알킬아미노-저급 알킬(예: 2-α-나프틸옥시-5-디메틸아미노-펜틸),
α-나프틸옥시-카바모일-저급 알킬(예: 2-α-나프틸옥시-4-카바모일-부틸),
α-나프틸옥시-옥소-저급 알킬(여기서, 옥소는 라디칼 R7을 포함하는 질소원자에 결합된 탄소원자에서는 존재하지 않는다), 예를 들어 2-α-나프틸옥시-4-옥소-펜틸, 또는
α-나프틸옥시-시아노-저급 알킬(예: 2-α-나프틸옥시-시아노-에틸 또는 2-α-나프틸옥시-4-시아노-부틸)중에서 선택된다.
비치환되거나 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 불소, 염소 또는 시아노에 의해 일- 또는 다치환된 저급 알킬이 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸과 같은 저급 알킬이 매우 특히 바람직하다.
사이클로알킬 R3, R4또는 R7은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 사이클로알킬-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9하에서 정의한 것이 바람직하며, 사이클알킬은 비치환되거나, 이소프로필과 같은 저급 알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로-저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시-카보닐, 저급 알카노일, 메틸설포닐과 같은 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시 포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환되며, 예를 들면, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸, 특히 사이클로헥실이다.
아릴 R3, R4또는 R7은 바람직하게는 아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 언급된 비치환되거나 치환된 아릴 라디칼 중 하나이고, 특히 비치환되거나 이소프로필과 같은 저급 알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로-저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시-카보닐, 저급 알카노일, 메틸설포닐과 같은 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환된 페닐, 나프틸, 또는 플루오레닐이며, 예를 들면, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐, 4-시아노페닐 또는 1- 또는 2-나프틸이다.
헤테로사이클릴 R3, R4또는 R7은 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴 R1, R2, R8또는 R9에서 정의된 것이 바람직하며, 특히, 2- 또는 3-피롤릴, 4- 또는 5-메틸피롤릴 또는 4- 또는 5-페닐피롤릴, 2-티에닐, 2-푸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 1-메틸-, 2-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌-2-일, 1-벤질인돌-2- 또는 -3-일, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌-2-일, 사이클로헵타[b]피롤-5-일, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴 또는 4-하이드록시퀴놀-2-일, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀-3-일, 2-퀴녹살리닐, 3,1-벤조푸란-2-일, 벤즈[e]인돌-2-일, β-카볼린-3-일, 3-크로마닐, 3-티오크로마닐, 3-피롤리디닐, 3- 또는 4-하이드록시피롤리딘-2-일, 예를 들면, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-모르폴리닐, 2- 또는 3-티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴린-2- 또는 -3-일, 2- 또는 3-인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀-2-, -3- 또는 -4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-, -2- 또는 -3-일 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일 중에서 선택된다.
비치환되거나 치환된 알케닐 R3, R4또는 R7은 알케닐 R1, R2, R8또는 R9에서 정의된 것, 특히 치환되거나 비치환된 저급 알케닐이 바람직하며, 예를 들면,
비닐, 알릴 또는 2- 또는 3-부테닐과 같은 저급 알케닐;
사이클로알킬이 사이클로알킬-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 정의되고 비치환되거나 이소프로필과 같은 저급 알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로-저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬-카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 불소, 염소 또는 브롬와 같은 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 메틸설포닐과 같은 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환되고 특히 저급 알케닐의 말단 탄소원자에 결합되는 사이클로부틸-, 사이클로펜틸-, 사이클로헥실- 또는 사이클로헵틸-메틸-2-비닐, -2- 또는 -3-알릴 또는 -2-, -3- 또는 -4-부트-2-에닐과 같은 사이클로알킬-저급 알케닐;
바람직하게는 저급 알케닐의 말단에 결합하고 아릴 R3또는 R4에서 정의된 비치환되거나 치환된 아릴 라디칼 및 저급 알케닐 R1, R2, R8또는 R9에서 정의된 저급 알케닐 라디칼을 갖는 스티릴, 3-페닐-알릴(신나밀), 2-(α-나프틸)-비닐 또는 2-(β-나프틸)-비닐과 같은 아릴-저급 알케닐; 또는
바람직하게는 말단 탄소원자에서 헤테로사이클릴 R1, R2, R8또는 R9에서 언급된 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴 라디칼에 의해 치환된 비닐, 알릴 또는 2- 또는 3-부테닐과 같은 알케닐 R1, R2, R8또는 R9에서 언급된 비치환되거나 치환된 저급 알케닐 라디칼을 함유하는 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴-저급 알케닐, 예를 들면 피리미딘-1-일-, 피페리디노-, 피라진-1-일-, 피페라진-1-일-, 피리다진-1-일-, 모르폴리노-, 티오모르폴리노- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-저급 알케닐, 예를 들면, 2-모르폴리노-비닐, 3-모르폴리노-알릴 또는 4-모르폴리노-2- 또는 -3-부테닐, 비치환되거나 저급 알킬- 또는 페닐-치환된 피롤릴-저급 알케닐, 예를 들면, 2- 또는 3-피롤릴-비닐 또는 -알릴, 4- 또는 5-메틸피롤릴-비닐 또는 -알릴 또는 4- 또는 5-페닐피롤릴-비닐 또는 -알릴, 티에닐-저급 알케닐, 예를 들면, 2-티에닐-비닐 또는 -알릴, 푸릴-저급 알케닐, 예를 들면, 2-푸릴-비닐 또는 -알릴, 피리딜-저급 알케닐, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜-비닐 또는 -알릴, 비치환되거나 메틸과 같은 저급 알킬, 벤질과 같은 페닐-저급 알킬, 메톡시와 같은 저급 알콕시, 벤질옥시와 같은 페닐-저급 알콕시 또는 염소와 같은 할로겐에 의해 치환된 인돌릴-저급 알케닐, 예를 들면, 2-, 3- 또는 5-인돌릴-비닐 또는 -알릴, 1-메틸-, 2-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌-2-일-, 1-벤질-인돌-2-일- 또는 -3-일-비닐 또는 -알릴, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌-2-일-메틸, -에틸 또는 -n-프로필, 사이클로헵타[b]피롤-5-일-비닐 또는 -알릴, 비치환되거나 하이드록시-치환된 퀴놀릴-저급 알케닐, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴- 또는 4-하이드록시퀴놀-2-일-비닐 또는 -알릴, 비치환되거나 하이드록시-치환된 이소퀴놀릴-저급 알케닐, 예를 들면 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴- 또는 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀-3-일-비닐 또는 -알릴, 2-퀴녹살리닐-비닐 또는 -알릴, 3,1-벤조푸란-2-일-비닐 또는 -알릴, 벤즈[e]인돌-2-일-비닐 또는 -알릴, β-카볼린-3-일-비닐 또는 -알릴, 3-크로마닐-비닐 또는 -알릴, 3-티오크로마닐-비닐 또는 -알릴, 3-피롤리디닐-비닐 또는 -알릴, 하이드록시피롤리디닐-저급 알케닐, 예를 들면, 3- 또는 4-하이드록시-피롤리딘-2-일-비닐 또는 -알릴, 옥소피롤리디닐-저급 알케닐, 예를 들면, 5-옥소피롤리딘-2-일-비닐 또는 -알릴, 피페리디닐-저급 알케닐, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐-비닐 또는 -알릴, 모르폴리닐-저급 알케닐, 예를 들면, 2- 또는 3-모르폴리닐-비닐 또는 -알릴, 티오모르폴리닐-저급 알케닐, 예를 들면 2- 또는 3-티오모르폴리닐-비닐 또는 -알릴, S,S-디옥소티오모르폴리닐-저급 알케닐, 예를 들면, S,S-디옥소티오모르폴린-2- 또는 -3-일-비닐 또는 -알릴, 인돌리닐-저급 알케닐, 예를 들면, 2- 또는 3-인돌리닐-비닐 또는 -알릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-저급 알케닐, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀-2-, -3- 또는 -4-일-비닐 또는 -알릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-저급 알케닐, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-, -2- 또는 -3-일-비닐 또는 -알릴 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-3-일-비닐 또는 -알릴이다.
R3및 R4가 함께 형성하는 비치환되거나 치환된 알킬렌은 특히 탄소수가 20 이하인 알킬렌 라디칼을 함유하며, 이것은 또한 1개 이상의 이중결합을 갖는 상기한 라디칼일 수 있으며, 바람직하게는 비치환되거나 특히 아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 정의된 비치환되거나 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 또는 플루오레닐(이는 비치환되거나 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로-저급 알킬, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 메톡시와 같은 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 피발로일아미노와 같은 저급 알카노일아미노, 불소, 염소, 또는 브롬과 같은 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 설포, 메틸설포닐과 같은 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노설포닐, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환된다) 및/또는 아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9의 저급 알카노일과 동일한 방식으로, 특히 메틸과 같은 저급 알킬, 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시, 아세톡시 또는 프로피오닐옥시와 같은 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 1- 또는 2-나프토일옥시, 이소프로폭시카보닐옥시 또는 3급-부톡시카보닐옥시와 같은 저급 알콕시카보닐옥시, 벤질옥시카보닐옥시와 같은 페닐-저급 알콕시카보닐옥시, 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시, 설포닐옥시, 메틸- 또는 에틸-설포닐옥시와 같은 저급 알킬설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, 2- 또는 4-톨루엔설포닐옥시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 예를 들면, 모노- 또는 디-메틸아미노 또는 -에틸-아미노, 아세틸아미노 또는 피발로일아미노와 같은 저급 알카노일아미노, 카복시, 이소프로폭시- 또는 3급-부톡시-카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 아세틸 또는 피로피오닐과 같은 저급 알카노일, 메틸설포닐 또는 3급-부틸설포닐과 같은 저급 알킬설포닐, 포스포노, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 예를 들면 N-메틸카바모일 또는 N, N-디메틸카바모일, 피페리디노, 피라진-1-일, 피리미딘-1-일, 피리다진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, 설파모일, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환된 저급 알킬렌, 예를 들면, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 헵타메틸렌, 예를 들면, 에틸렌, 에틸-에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 또는 테트라메틸렌이다.
R3와 R4가 함께 형성하는 비치환되거나 치환된 알킬리덴은 탄소수가 20 이하이며, 연결 이중결합 이외에 이중결합을 전혀 갖지 않거나 1개 이상의 이중결합을 가지며, 바람직하게는 비치환되거나 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 언급된 사이클로알킬, 사이클로헥센-1-일 또는 1,4-사이클로헥사디에닐과 같은 사이클로알케닐-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 언급된 사이클로알케닐, 아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 정의된 비치환되거나 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 또는 플루오레닐(이들은 비치환되거나, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로저급 알킬, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 메톡시와 같은 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 피발로일아미노와 같은 저급 알카노일아미노, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시-카보닐, 저급 알카노일, 설포, 메틸설포닐과 같은 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노설포닐, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일 내지 삼-치환된다) 및 또는 아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9의 저급 알카노일과 동일한 방식으로, 특히 메틸과 같은 저급 알킬, 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시, 아세톡시 또는 프로피오닐옥시와 같은 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 1- 또는 2-나프토일옥시, 이소프로폭시카보닐옥시 또는 3급-부톡시카보닐옥시와 같은 저급 알콕시카보닐옥시, 벤질옥시카보닐옥시와 같은 페닐-저급 알콕시카보닐옥시, 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시, 설포닐옥시, 저급 알킬설포닐옥시, 예를 들면, 메틸- 또는 에틸-설포닐옥시, 페닐-설포닐옥시, 2- 또는 4-톨루엔설포닐옥시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 예를 들면, 모노- 또는 디-메틸-아미노 또는 -에틸-아미노, 저급 알카노일아미노, 예를 들면, 아세틸아미노 또는 피발로일아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 예를 들면, 이소프로폭시- 또는 3급-부톡시-카보닐, 벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 저급 알카노일, 예를 들면, 아세틸 또는 프로피오닐, 저급 알킬 설포닐, 예를 들면, 메틸설포닐 또는 3급-부틸설포닐, 포스포노, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 예를 들면 N-메틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일, 피페리디노, 피라진-1-일, 피리미딘-1-일, 피리다진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, 설파모일, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환된 저급 알킬리덴, 예를 들면, 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴 또는 펜틸리덴, 예를 들면, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 벤질리덴 또는 신나밀리덴이다.
R3와 R4가 함께 형성하는 비치환되거나 치환된 벤조-융합된 알킬렌은 탄소수가 20 이하이며, 바람직하게는 벤젠 환이 융합되고 비치환되거나 특히 아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9에서 정의된 비치환되거나 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 또는 플루오레닐(이들은 비치환되거나 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 저급 알킬, 트리플루오로메틸과 같은 할로-저급 알킬, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 메톡시와 같은 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 예를 들면 피발로일아미노, 불소, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐, 카복시, 저급 알콕시-카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 설포, 저급 알킬설포닐, 예를 들면, 메틸설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시-포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노설포닐, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일 내지 삼-치환된다)에 의해 치환되며 또한 메틸과 같은 저급 알킬, 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시와 같은 저급 알콕시, 아세톡시 또는 프로피오닐옥시와 같은 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 페닐아세톡시 또는 1- 또는 2-나프토일옥시, 이소프로폭시카보닐옥시 또는 3급-부톡시카보닐옥시와 같은 저급 알콕시카보닐옥시, 벤질옥시카보닐옥시와 같은 페닐-저급 알콕시카보닐옥시, 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시, 설포닐옥시, 메틸- 또는 에틸-설포닐옥시와 같은 저급 알킬설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, 2- 또는 4-톨루엔설포닐옥시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 예를 들면, 모노- 또는 디-메틸-아미노 또는 -에틸-아미노, 저급 알카노일아미노, 예를 들면, 아세틸아미노 또는 피발로일아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 예를 들면, 이소프로폭시- 또는 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 저급 알카노일, 예를 들면, 아세틸 또는 프로피오닐, 저급 알킬설포닐, 예를 들면, 메틸설포닐 또는 3급-부틸설포닐, 포스포노, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 예를 들면 N-메틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일, 피페리디노, 피라진-1-일, 피리미딘-1-일, 피리다진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, 설파모일, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬렌, 예를 들면, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 헵타메틸렌, 예를 들면 오르토-페닐렌이다.
상기한 라디칼에 의해 치환된 일반식(I)의 화합물에 있어서, 유리 수소 및/또는 하이드록시 그룹을 갖는 질소원자가 이중결합 또는 삼중결합에 인접해 있는 경우(비치환되거나 치환된 알케닐 또는 알키닐 R1, R2, R8또는 R9의 경우에서와 같이), 상응하는 호변이성체 이미노 및 옥소 화합물도 항상 포함된다.
일반식(I)의 화합물의 염은 특히 산부가염, 염기와의 염 또는 몇몇의 염-형성 그룹이 존재하는 경우 혼합된 염 또는 내부 염일 수도 있다.
염은 특히 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 비독성 염이다.
이러한 염은, 예를 들면 산 그룹, 예를 들면, 카복시 그룹, 설포 그룹 또는 1개 또는 2개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 포스포릴 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물로부터 형성되며, 예를 들면, 적합한 염기와 이의 염, 예를 들면, 원소 주기율표의 Ia, Ib, IIa 및 IIb 족의 금속으로부터 유도된 비독성 금속 염이며, 특히 예를 들면 적합한 알칼리 금속 염, 예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 아연 염 또는 암모늄염, 및 유기 아민, 예를 들면, 비치환되거나 하이드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 특히 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 또는 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, N-메틸-N-에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬)아민, 예를 들면, 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-3급-부틸-아민 또는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(하이드록시-저급 알킬)-아민, 예를 들면 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)-아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민, N-메틸-D-글루카민에 의해 형성된 염 또는 4급 암모늄 염, 예를 들면 테트라부틸암모늄 염이다. 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물은 예를 들면, 무기산, 예를 들면, 할로겐화수소산, 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산 또는 유기 카복실산, 설폰산, 설포산 또는 포스포산 또는 N-치환된 설팜산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 글루카르산, 글루쿠론산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엠본산, 니코틴산 또는 이소니코틴산, 및 아미노산, 예를 들면 상기한 α-아미노산, 특히 글루탐산 및 아스파르트산, 및 메탄설포산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 2- 또는 3-포스포글리세레이트, 글루코즈-6-포스페이트, N-사이클로헥실설팜산(사이클라메이트 형성) 또는 기타 산성 유기 화합물, 예를 들면, 아스코르브산에 의해 산부가염을 형성할 수 있다. 산 및 염기성 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물은 또한 내부염을 형성할 수도 있다.
분리 또는 정제 목적을 위해, 약제학적으로 허용되는 염을 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 바이러스성 아스파르테이트 프로테아제에 대한 억제 효과, 특히 개그-프로테아제-억제 효과를 갖는다. 하기에 기술하는 시험에서, 10-6내지 10-7mol/l의 농도에서, 이들은 특히 HIV-1 및 HIV-2의 개그-프로테아제의 작용을 억제하므로, 이들은 바이러스 또는 관련 레트로바이러스에 의해 초래되는 질환, 예를 들면, AIDS에 대한 약제로서 적합하다.
예를 들면 HIV-1 프로테아제에 대한 단백질 분해 활성을 억제하는 일반식(I)의 화합물의 능력은 문헌[참조: J. Hansen et at., The EMBO Journal 7, 1785-1791(1988)]에 기술된 방법에 의해 입증될 수 있다. 이 방법에서, 개그-프로테아제 작용의 억제는 개그-전구체 단백질 및 이. 콜라이(E. Coli)에서 발현되는 MS-2의 융합 단백질인 기질에 대해 측정한다. 상기 기질 및 이의 분해 생성물은 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 분리되며 MS-2에 대한 모노클로날 항체를 사용하여 면역블롯팅(immunoblotting)에 의해 가시화한다.
수행하기가 훨씬 더 간편하고 정밀한 정량결과를 제공하는 시험에 있어서, 개그-프로테아제에 대한 기질로서 개그-전구체 단백질의 분해부위에 상응하는 합성펩타이드를 사용한다. 기질 및 이의 분해 생성물을 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석할 수 있다.
예를 들면, 재조합 HIV-1 프로테아제에 대한 기질[문헌(참조: Billich, S. et al, J, Biol, Chem, 263(34), 17905-17908(1990))에 따라 제조됨]로서 합성 발색 펩타이드[예를 들면, HKARVL[NO2]FEANleS(Bachem, Switzerland)] 또는 개그-전구체 단백질의 분해 부위중 하나에 상응하는 RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR(공지된 방법을 사용하여 펩타이드 합성에 의해 제조됨)과 같은 이코사펩타이드를 사용한다. 상기 기질 및 이의 분해 생성물은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석될 수 있다.
이러한 목적으로 시험할 일반식(I)의 억제제를 디메틸 설폭사이드에 용해시킨다; 효소검정을 0.3M 나트륨 아세테이트, 0.1M NaCl(pH 7.4)중의 상기 발색 펩타이드 67.2μM 또는 20mM β-모르폴리노에탄설폰산(MES) 완충액(pH 6.0)중의 상기 이코사펩타이드 122μM의 검정 혼합물에 20mM MES 완충액(pH 6.0)중의 억제제의 적절한 희석액을 가함으로써 수행한다. 배치의 크기는 100㎕이다. 반응은 HIV-1 프로테아제를 첫번째 경우에는 2㎕를 가하여, 두번째 경우에는 10㎕를 가하여 개시하고 첫번째 경우에는 17분 후에 0.3M HClO4100㎕를 가한후 두번째 경우에는 37℃에서 1시간동안 배양한 후에 0.3M HClO410㎕를 가하여 반응을 정지시킨다. 샘플을 생성된 상청액 100㎕(발색 펩타이드 함유 배치) 또는 20㎕(이코사펩타이드 배치)중에서 10000 × g에서 5분 동안 원심분리하고 125 × 4.6mm NucleosilC18-5μ HPLC 칼럼(Macherey & Nagal, Duren)에 적용시키고 용출시킨 후 반응 생성물을 280nm(발색 펩타이드 함유 배치) 또는 215nm(이코사핍타이드 함유 배치)에서 기준에 대한 분해 생성물의 피크 높이로 정량한다. 구배: 15분 동안 100% 용출제 1 → 50% 용출제 1/50% 용출제 2(용출제 1: 75% 아세토니트릴, 90% H2O, 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA); 용출제 2: 75%, 아세토니트릴, 25% H2O, 0.08% TFA): 처리속도 1ml/분.
상기 시험에서, 일반식(I) 화합물에 대해, 바람직하게는 약 10-6내지 10-9M, 특히 약 10-7내지 약 10-8M의 IC50값(IC50=억제제를 함유하지 않는 대조군과 비교하여 HIV-1 프로테아제의 활성을 50% 감소시키는 농도)을 얻는다.
추가의 시험에서, 본 발명의 화합물이 보통 HIV에 의해 감염되는 세포들을 이러한 감염으로부터 보호하거나 적어도 이러한 감염을 지연시키는 것을 알 수 있다. 이 시험에서 HIV의 세포병리발생에 매우 민감한, 사람 T-세포 백혈병 세포 라인 MT-2(Science 229, 563 (1985))를 HIV 만으로 또는 본 발명의 화합물 존재하의 HIV로 배양시키고, 수일 후 처리된 세포의 생육성을 검정한다.
이러한 목적을 위해, MT-2 세포를 10% 가열-불활성화 송아지 태아 혈청, L-글루타민, 헤페스(2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지노]-에탄설폰산) 및 표준 항생물질이 공급된 RPMI 1640 배지(Gibco, Switzerland; RPMI 1640은 L-Gln이 부재하는 아미노산 혼합물을 포함한다)중에서 5% CO2를 함유하는 습한 공기중에서 37℃에서 유지시킨다. 96개의 웰 마이크로 적정판상의 웰에 대해 배양 배지중의 특정 시험 화합물 50㎕ 및 배양 배지(800 TCID50/ml)[TCID50=조직배양 감염성 용량(Tissue Culture Infections Dose) 50=MT-2 세포중 50%를 감염시키는 용량]중의 HIV-1 100㎕를 배양 배지 50㎕ 중의 4 × 103개의 지수적으로 성장하는 MT-2세포에 가한다. 세포 및 시험화합물을 함유한 추가의 마이크로 적정판상의 평행 배치에 바이러스가 부재하는 배양 배지 100㎕를 가한다. 4일 동안 배양한 후, 리버스 트랜스크립타제(RT) 활성을 세포 상청액 10㎕중에서 측정하다. RT 활성은 50mM의 트리스(α, α, α-트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 한외 순수, Merck, Federal Republic of Germany) pH 7.8; 75mM KCl, 2mM 디티오트레이톨, 5mM MgCl2, 0.05% 노니데트(Nonidet) P-40(세제; Sigma, Switzerland); 폴리아데닐산(Pharmacia, Sweden) 50μg/ml: dT(12-18)(Sigma, Switzerland) 16μg/ml 중에서 측정한다. 혼합물을 0.45μ 아크로디스크(Acrodisc) 필터(Gellman Science Inc, Ann Arbor)를 통해 여과하고 -20℃에서 저장한다. 0.1%(v/v)[ α-32P]dTTP를 용액의 분취량에 가하여 10μCi/ml의 최종 방사 활성도를 성취시킨다. 배양 상청액 10㎕를 새로운 96개의 웰마이크로 적정판으로 옮기고 30㎕의 RT 칵테일을 가한다. 혼합시킨 후, 판을 37℃에서 1.5 내지 3시간 동안 배양한다. 반응 혼합물 5㎕를, 왓맨(Whatman) DE81 페이퍼(제조원: Whatman)으로 옮긴다. 건조시킨 필터를 300mM NaCl/25mM 삼나트륨시트레이트로 5분간 3회 세척하고 95% 에탄올로 1회 세척한 후 다시 공기 건조시킨다. 매트릭스 팩카드(Matrix Packard) 96-웰 카운터(Packard)로 평가한다. ED90값을 계산하고 시험 화합물로 처리하지 않은 세포 배치와 비교하여 RT 활성을 90% 감소시키는 특정 시험 화합물의 최저 농도로서 정의한다. RT 활성은 HIV-1의 번식에 대한 측정치이다.
이러한 실험에서, 본 발명의 화합물은 약 10-5내지 10-8M, 바람직하게는 약 5×10-7내지 5×10-8M의 ED90을 나타낸다.
하기에 기술되는 일반식(I)의 화합물의 그룹에 있어서, 예를 들면 다소 일반 정의를 좀 더 상세한 정의로 치환하기 위해, 상술된 일반적 정의로부터 라디칼의 정의를 사용하거나, 다른 그룹으로부터 정의를 삽입하거나 생략하는 것이 유리할 수 있다.
R1및 R9가 각각 서로 독립적으로 수소; 저급 알카노일, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일, 특히 아세틸; 아릴-저급 알카노일[여기서, 아릴은 바람직하게는 상기 아릴-저급 알카노일에 대한 일반적 정의에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 치환되고, 즉 아릴은 탄소수가 6 내지 14인 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 또는 플루오레닐(비치환되거나 저급 알킬(예: 메틸, 에틸 또는 프로필), 할로-저급 알킬(예: 트리플루오로메틸), 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시), 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노(예: 피발로일아미노), 할로겐(예: 불소, 염소 또는 브롬), 카복시, 저급 알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐), 페닐-, 나프틸- 또는 플루오로레닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐), 저급 알카노일, 설포, 저급 알킬설포닐(예: 메틸-설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노설포닐, 니트로 및/또는 시아노에 의해서 일- 내지 삼-치환된다)이고, 페닐은 예를 들면, 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-저급 알카노일(예: 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-아세틸)에서와 같이 3개 이하 존재할 수 있고, 저급 알카노일은 비치환되거나 카바모일, 또는 저급 알킬, 카복시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 디-저급알킬-아미노-저급 알킬, 아미노카복시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 및 디-저급 알콕시-저급 알킬중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 질소 원자에서 치환된 카바모일에 의해 치환된다], 바람직하게는 일반적 정의에서 상기 아릴-저급 알카노일로 기술된 것, 예를 들면, 4-클로로-, 4-메톡시- 또는 4-니트로-벤조일, 나프틸카보닐(예: α- 또는 β-나프틸카보닐) 또는 양 카보닐을 통해 아미노 그룹에 결합된 1,8-나프탈렌-디카보닐, 인데닐카보닐(예: 1-, 2- 또는 3-인데닐카보닐), 인다닐카보닐(예: 1- 또는 2-인다닐카보닐), 페난트레닐카보닐(예: 9-페난트레닐카보닐), 페닐-저급 알카노일(예: 페닐아세틸 또는 3-페닐프로피오닐), α-나프틸아세틸, β-나프틸아세틸, 저급 알킬페닐아세틸(예: 4-메틸페닐아세틸), 저급 알콕시-페닐아세틸(떼: 4-메톡시페닐아세틸), 3-페닐프로피오닐, 3-(p-하이드록시페닐)-프로피오닐, 디페닐아세틸, 디(4-메톡시페닐)아세틸, 트리페닐아세틸, 2,2-디벤질아세틸, 3-α- 또는 3-β-나프틸프로피오닐, 페닐-저급 알카노일[여기서, 저급 알카노일 라디칼은 카바모일에 의해 치환된다] 예를 들면 2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-카바모일프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-3급-부틸카바모일-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(2-디메틸아미노에틸)카바모일프로피오닐, 3-α-나프틸-2-(카복시- 또는 3급-부톡시카보닐)메틸카바모일프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(3-하이드록시-2-프로필)카바모일프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(2,2-디메톡시에틸)-카바모일프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(5-아미노-5-카복시펜틸)-카바모일프로피오닐, 특히 페닐-아세틸과 같은 페닐-저급 알카노일 또는 2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐과 같은 페닐-저급 알카노일(여기서, 저급 알카노일 라디칼은 카바모일에 의해 치환된다); 헤테로사이클릴-저급 알카노일(이는 바람직하게는 상기 헤테로아릴-저급 알카노일 R1, R2, R8및 R9에서 정의한 바와 같다), 특히 저급 알카노일이 비치환되고 헤테로사이클릴은 바람직하게는 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 단일 또는 이중 환 시스템이며, 탄소 원자를 통해, 특히 질소 원자를 통해 산소, 질소, 황, 셀렌 및 1 또는 2개 산소 원자에 결합된 황으로부터 선택된 3개 이하의 추가의 헤테로 원자를 함유하고 불포화되거나 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있는 헤테로사이클릴-저급 알카노일, 예를 들면, 티에닐-, 푸릴-, 피라닐-, 피롤릴-, 이미다졸릴-, 피라졸릴-, 옥사졸릴-, 이속사졸릴-, 티아졸릴-, 푸라자닐-, 테트라졸릴-, 피리딜-, 피리지닐-, 피리미디닐-, 피리다지닐-, 아제피닐-, 인돌릴-, 벤즈이미다졸릴-, 1H-인다졸릴-, 퀴놀릴-, 이소퀴놀릴-, 퀴녹살리닐-, 퀴나졸리닐-, 신놀릴-, 푸리닐-, 프테리디닐-, 나프티리디닐-, 4H-퀴놀리지닐-, 3,1-벤조푸라닐-, 4,1-벤족사지닐-, 4,1-벤조티아지닐-, 사이클로헥사[b]피롤릴-, 사이클로헵타[b]피롤릴-, 사이클로헥사[d]피라졸릴-, 사이클로헥사[b]피리딜-, 사이클로헥사[b]피라지닐-, 사이클로헥사[b]-피리미디닐-, 사이클로헥사[b]-1,4-옥사지닐, 사이클로헥사[b]-1,4-티아지닐-, 페롤리디닐-, 피롤리닐-, 이미다졸리딜-, 2-이미다졸리닐-, 2,3-디하이드로피리딜-, 피페리딜-, 피페라지닐-, 2,3,5,6-테트라하이드로피라지닐-, 모르폴리닐, -티오모르폴리닐-, S,S-디옥소-티오모르폴리닐-, 인돌리닐-, 이소인돌리닐-, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴-, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-, 크로마닐-, 티오크로마닐-, 1,2,3,4-테트라하이드로-3,1-벤조티아지닐-, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤족사지닐- 또는 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤조티아지닐-저급 알카노일(헤테로사이클릴 라디칼은 비치환되거나 저급 알킬(예: 메틸), 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 페닐-저급 알킬(예: 벤질), 하이드록시-저급 알킬(예: 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시에틸), 저급 알콕시-저급 알킬(예: 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸), 페녹시- 또는 나프틸옥시-저급 알킬(예: 2-페녹시에틸, 1- 또는 2-나프틸옥시메틸), 페닐-저급 알콕시- 또는 나프틸-저급 알콕시-저급 알킬(예: 벤질옥시-저급 알킬), 저급 알카노일옥시-저급 알킬(예: 아세톡시메틸), 페닐- 또는 나프틸-저급 알카노일옥시-저급 알킬(예: 벤조일옥시-, 페닐아세톡시- 또는 1- 또는 2-나프토일옥시-메틸, -2-에틸 또는 -2-(2,2-디메틸에틸)), 저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬(예: 3급-부톡시카보닐옥시-저급 알킬), 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시-카보닐옥시-저급 알킬 예를 들면, 2-벤질옥시카보닐옥시에틸 또는 9-플루오레닐-메톡시카보닐옥시에틸, 아미노-저급 알킬(예: 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 2-아미노프로필), 카복시-저급 알킬(예: 카복시메틸 또는 2-카복시에틸), 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시 또는 에톡시), 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시(예: 벤질옥시 또는 1- 또는 2-나프틸옥시), 아미노, 저급 알킬아미노(예: 메틸-, 에틸- 또는 3급-부틸-아미노), 디-저급 알킬아미노(예: 디메틸- 또는 디에틸-아미노), 카복시, 저급 알콕시카보닐(예: 메톡시-, 이소프로폭시-, 2급-부톡시- 또는 3급-부톡시-카보닐), 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐), 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소 또는 브롬), 저급 알카노일(예: 아세틸 또는 피발로일), 저급 알킬설포닐(예: 메틸- 또는 에틸-설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시-포스포릴 또는 디알콕시포스포릴(예: 디메톡시- 또는 디에톡시-포스포릴), 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일(예: N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일), 하이드록시- 또는 카복시-저급 알킬카바모일(예: 하이드록시- 또는 카복시-메틸카바모일 또는 하이드록시- 또는 카복시-에틸카바모일), 설파모일, 니트로, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환된다), 특히 비치환되거나 저급 알킬 또는 페닐에 의해 치환된 피롤닐카보닐, 예를 들면 2- 또는 3-피롤릴카보닐, 4- 또는 5-메틸피롤릴카보닐 또는 4- 또는 5-페닐피롤릴-2-카보닐, 티에닐카보닐(예: 2-티에닐카보닐), 푸릴카보닐(예: 2-푸릴카보닐), 피리딜카보닐(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜카보닐), 피리미딘-1-일카보닐, 인돌릴카보닐[이것은 저급 알킬(예: 메틸), 페닐-저급 알킬(예: 벤질), 저급 알콕시(예: 메톡시), 페닐-저급 알콕시(예: 벤질옥시) 또는 할로겐(예: 염소)에 의해 치환되거나 비치환된다], 예를들면 2-, 3- 또는 5-인돌릴카보닐, 1-메틸-, 5-메틸, 5-메톡시, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌릴-2-카보닐, 1-벤질-인돌릴-2- 또는 -3-카보닐, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴-2-카보닐, 비치환되거나 하이드록시-치환된 퀴놀릴-저급 알카노일(예: 퀴놀릴카보닐, 예를 들면 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴-카보닐 또는 4-하이드록시퀴놀릴-2-카보닐), 비치환되거나 하이드록시-치환된 이소퀴놀릴카보닐(예: 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴카보닐 또는 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀릴-3-카보닐), 2-퀴녹살리닐카보닐, 2-(3,1-벤조푸라닐)카보닐, 사이클로헵타[b]피롤릴-5-카보닐, 3-크로마닐카보닐, 3-티오크로마닐카보닐, 피롤리디닐-3-카보닐, 하이드록시피롤리디닐카보닐(예: 3- 또는 4-하이드록시피롤리디닐-2-카보닐), 옥소-피롤리디닐카보닐(예: 5-옥소피롤리디닐-2-카보닐), 피페리딜카보닐(예: 피페리디노카보닐 또는 2-, 3- 또는 4-피페리딜카보닐), 피라지닐카보닐(예: 피라진-1-일카보닐), 피페라지닐카보닐(예: 피페라진-1-일카보닐), 모르폴리닐-저급 알카노일(예: 모르폴리닐카보닐, 예를 들면, 모르폴리노카보닐), 티오모르폴리닐-저급 알카노일(예: 티오모르폴리노-카보닐과 같은 티오모르폴리닐카보닐), S,S-디옥소티오모르폴리닐카보닐(예: S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐), 인돌리닐카보닐(예: 2- 또는 3-인돌리닐카보닐), 1,2,3,4,-테트라하이드로퀴놀릴카보닐(예: 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-2-, -3- 또는 -4-카보닐), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐(예 : 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-1-, -3- 또는 -4-카보닐 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-3-카보닐), 테트라졸릴-저급 알카노일(예: 3-(테트라졸틸-일)-프로피오닐) 및 피리딜-저급 알카노일(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜아세틸과 같은 피리덜아세틸)로부터 선택되는 헤테로사이클릴-저급 알카노일, 보다 특히 모르플리노-저급 알카노일(예: 모르폴리노카보닐), 티오모르폴리노-저급 알카노일(예: 티오모르폴리노카보닐), 피리딜-저급 알카노일(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜아세틸), 퀴놀리닐-저급 알카노일(예: 퀴놀린-2-카보닐), 및 테트라졸릴-저급 알카노일(예: 3-테트라졸-1-일프로피오닐)로부터 선택되는 헤테로사이클릴-저급 알카노일; 헤테로사이클릴-저급 알카노일에 의해 아미노 질소원자에서 치환된 아미노-저급 알카노일(여기서, 헤테로사이클릴-저급 알카노일은 상기 헤테로사이클릴-저급 알카노일 R1, R2, R8또는 R9, 바람직하게는 헤테로사이클릴-저급 알카노일 R1및 R9에서 정의된 바와 같다), 특히 아미노질소 원자에서 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알카노일, 보다 특히 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐아미노-저급 알카노일(예: N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐아미노-아세틸); 할로겐 원자가 3개 이하인 할로-저급 알카노일, 특히 α-할로아세틸(예: α-플루오로-, α-클로로-, α-브로모-, α-요오도-, α, α, α-트리플루오로- 또는 α, α, α-트리클로로-아세틸), 또는 할로프로피오닐(예: β-클로로- 또는 β-브로모-프로피오닐), 특히 트리플루오로아세틸; (N-헤테로사이클릴-저급 알킬카바모일)-저급 알카노일[여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이는 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택된다], 특히 2-(N-모르폴리노-저급 알킬카바모일)-저급 알카노일(예: 2(R,S)-(N-(2-모르폴리노에틸)-카바모일)-3-메틸부티릴), 또는 2-(N-(피리딜-저급 알킬)-카바모일)-저급 알카노일(예: 2(R,S)-(N-(2-피리딜메틸)-카바모일)-3-메틸부티릴); 저급 알콕시카보닐, 특히 메톡시-, 에톡시-, 이소프로폭시-, 이소부톡시 또는 3급-저급 알콕시-카보닐(예: 메톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐 또는 이소부톡시카보닐); 아릴-저급 알콕시-카보닐[여기서, 아릴은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 14이고, 예를 들면, 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 플루오레닐, 또는 페닐(이것은 저급 알킬(예: 메틸 또는 3급-부틸), 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시), 할로겐(예: 염소 또는 브롬) 및/또는 니트로에 의해 일- 또는 다-치환된다)이다], 예를 들면 페닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐) 또는 플로오레닐-저급 알콕시카보닐(예: 9-플루오레닐메톡시카보닐), 특히 페닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐); 헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐[여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이는 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되며, 비치환되거나 특히 저급 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된다], 예를 들면 1-메틸피롤리딘-2-일메톡시카보닐, 2-푸릴메톡시카보닐, 2-테트라하이드로푸라닐-저급 알콕시카보닐(예: 2-테트라하이드로푸릴메톡시카보닐), 1-메틸-2-피페리딜-메톡시카보닐 또는 2-모르폴리노에톡시카보닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜메톡시카보닐, 특히 테트라하이드로푸라닐-저급 알콕시카보닐(예: 2(R,S)-테트라하이드로푸라닐-메톡시카보닐); 저급 알킬설포닐(예: 메틸- 또는 에틸-설포닐, 예를 들면 메틸설포닐); 헤테로사이클릴설포닐[여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이는 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되며, 비치환되거나 특히 메틸과 같은 저급 알킬에 의해 치환될 수 있다], 예를 들면 모르폴리노설포닐, 티오모르폴리노설포닐, 피페리디노설포닐, 4-메틸피페라지닐설포닐 또는 피페라지노설포닐; N-헤테로사이클릴-저급 알킬-N-저급 알킬카바모일[이것은 상기 비치환되거나 치환된 N-알킬- 또는 N,N-디알킬-카바모일 R1, R2, R8또는 R9에서 정의된 바와 같고, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아제피닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀릴, 푸리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 3,1-벤조푸라닐, 벤즈[e]인돌릴, 4,1-벤족사지닐, 4,1-벤조티아지닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페나지닐, 페난트리딜, 아크리딜, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 1-아자아세나프테닐, 사이클로헥사[b]피롤릴, 사이클로헵타[b]피롤릴, 사이클로헥사[d]피라졸릴, 사이클로헥사[b]피리딜, 사이클로헥사[b]피라지닐, 사이클로헥사[b]피리미디닐, 사이클로헥사[b]-1,4-옥사지닐, 사이클로헥사[b]-1,4-티아지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2,3-디하이드로피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 2,3,5,6-테트라하이드로피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 1, 2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 크로마닐, 티오크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-3,1-벤조디아지닐, 3,4,-디하이드로-3H-4,1-벤족사지닐, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤조티아지닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-5,1-벤즈아제피닐 및 5,6-디하이드로-페난트리디닐로부터 선택되고, 상술한 라디칼은 비치환되거나 저급 알킬(예: 메틸), 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 페닐-저급 알킬(예: 벤질), 하이드록시-저급 알킬(예: 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시에틸), 저급 알콕시-저급 알킬(예: 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸), 페녹시- 또는 나프틸옥시-저급 알킬(예: 2-페녹시에틸, 1- 또는 2-나프틸옥시메틸), 페닐-저급 알콕시- 또는 나프틸-저급 알콕시-저급 알킬(예: 벤질옥시-저급 알킬), 저급 알카노일옥시-저급 알킬(예: 아세톡시메틸), 페닐- 또는 나프틸-저급 알카노일옥시-저급 알킬(예: 벤조일옥시-, 페닐아세톡시- 또는 1- 또는 2-나프토일옥시-메틸, -2-에틸 또는 -2-(2,2-디메틸에틸)), 저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬(예: 3급-부톡시카보닐옥시-저급 알킬), 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시-카보닐옥시-저급 알킬(예: 2-벤질옥시카보닐옥시에틸 또는 9-플루오레닐-메톡시카보닐옥시에틸), 아미노-저급 알킬(예: 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 2-아미노프로필), 카복시-저급 알킬(예: 카복시메틸 또는 2-카복시에틸), 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시 또는 에톡시), 페닐- 또는 나프틸- 저급 알콕시(예: 벤질옥시 또는 1- 또는 2-나프틸메톡시), 아미노, 저급 알킬아미노(예: 메틸-, 에틸- 또는 3급-부틸-아미노), 디-저급 알킬아미노(예: 디메틸- 또는 디에틸-아미노), 카복시, 저급 알콕시카보닐(예: 메톡시-, 이소프로폭시-, 2급-부톡시- 또는 3급-부톡시-카보닐), 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐), 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소 또는 브롬), 저급 알카노일(예: 아세틸 또는 피발로일), 저급 알킬설포닐(예: 메틸- 또는 에틸설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시-포스포릴 또는 디알콕시포스포릴(예: 디메톡시- 또는 디에톡시-포스포릴), 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일(예: N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일), 하이드록시- 또는 카복시-저급 알킬-카바모일(예: 하이드록시- 또는 카복시-메틸카바모일 또는 하이드록시- 또는 카복시-에틸카바모일), 설파모일, 니트로, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환된다), 특히 피리딜(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜), 보다 특히 N-피리딜-저급 알킬-N-저급 알킬카바모일(예: N-(2-, 3- 또는 4-피리딜메틸)-N-메틸카바모일: 또는 아미노산의 아실 라디칼(이의 아미노 작용기는 유리되거나 상술한 R1및 R9의 기타 라디칼중 1개에 의해 아실화되고, 아미노산 라디칼은 각각 서로 독립적으로 바람직하게는 아실, R1, R2, R8및 R9로서 비치환되거나 치환된 아미노산에 대해 정의된 바와 같다), 특히 단백질에서 통상 존재하는 L-배위를 갖는 천연 α-아미노산의 라디칼 또는 이러한 아미노산의 에피머, 즉 비천연 D-배위 또는 이의 D,L-이성체 혼합물을 갖는 아미노산, 이러한 아미노산의 동족체(여기서, 아미노산 측쇄는 1개 또는 2개의 메틸렌 그룹에 의해 연장되거나 단축되며, 아미노 그룹은 β-위치이고/이거나 메틸 그룹은 수소에 의해 치환될 수 있다), 치환된 방향족 아미노산[여기서, 방향족 라디칼은 탄소수 6 내지 14를 갖는다], 예를 들면 치환된 페닐알라닌 또는 페닐글리신(여기서, 페닐은 메틸과 같은 저급 알킬, 하이드록시, 메톡시와 같은 저급 알콕시, 아세톡시와 같은 저급 알카노일옥시, 아미노, 저급 알킬아미노(예: 메틸아미노), 디-저급 알킬아미노(예: 디메틸아미노), 저급 알카노일아미노(예: 아세틸아미노 또는 피바로일아미노), 저급 알콕시카보닐아미노(예: 3급-부톡시카보닐아미노), 아릴메톡시카보닐아미노(여기서, 아릴은 바람직하게는 탄소수가 6 내지 14이다), 예를 들면 벤질옥시카보닐아미노 또는 9-플루오레닐메톡시-카보닐아미노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 카복시 및/또는 니트로에 의해 일- 또는 다-치환된다), 벤조-융합된 페닐알라닌 또는 페닐글리신(예: α-나프틸알라닌) 또는 수소화된 페닐알라닌 또는 페닐글리신(예: 사이클로헥실알라닌 또는 사이클로헥실글리신), 특히 카복시 그룹을 통해 결합된 (H-Gly-OH), 알라닌(H-Ala-OH), 발린(H-Val-OH), 노르발린(α-아미노-발레르산), 류신(H-Leu-OH), 이소류신(H-Ile-OH), 노르류신(o-아미노헥산산, H-Nle-OH), 세린(H-Ser-OH), 호모세린(α-아미노-γ-하이드록시부티르산), 트레오닌(H-Thr-OH), 메티오닌(H-Met-OH), 시스테인(H-Cys-OH), 프롤린(H-Pro-OH), 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 페닐알라닌(H-Phe-OH), 티로신(H-Tyr-OH), 4-아미노페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카복시페닐알라닌, β-페닐세린(β-하이드록시페닐알라닌), 페닐글리신, α-나프틸알라닌(H-hal-OH), 사이클로헥실알라닌(H-Cha-OH), 사이클로헥실글리신, 트립토판(H-Trp-OH), 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아스파르트산(H-Asp-OH), 아스파라긴(H-Asn-OH), 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, 글루탐산(H-Glu-OH), 글루타민(H-Gln-OH), 히스티딘(H-His-OH), 아르기닌(H-Arg-OH), 리신(H-LyS-OH), δ-하이드록시리신, 오르니틴(α, δ-디아미노발레르산), 3-아미노프로판산, α, γ-디아미노부티르산 및 α, β-디아미노-프로피온산으로부터 선택되는 아미노산의 라디칼, 보다 특히 발린, 알라닌, 류신, 이소류신, 글리신, 글루탐산 및 아스파라긴으로부터 선택되는 아미노산 라디칼(여기서, 상술된 아미노산(글리신은 제외)의 각각은 D-, L- 또는 (D,L)-형태, 바람직하게는 ((D)- 또는 (D,L)-형태로 존재할 수 있는 발린은 제외) L-형태로 존재할 수 있고, α-아미노 그룹은 비치환되거나 상기 R1및 R9에서 정의된 라디칼, 특히 저급 알카노일, 페닐-저급 알카노일(예: 페닐아세틸), 페닐-저급 알카노일(여기서, 저급 알카노일 라디칼은 카바모일에 의해 치환된다], 예를 들면, 2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐, 모르폴리노-저급 알카노일(예: 모르폴리노카보닐), 티오모르폴리노-저급 알카노일(예: 티오모르폴리노카보닐), 피리딜-저급 알카노일(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜아세틸), 퀴놀리닐-저급 알카노일(예: 퀴놀린-2-카보닐), 테트라졸릴-저급 알카노일(예: 3-테트라졸-1-일프로피오닐), 아미노-저급 알카노일(이것은 아미노 질소 원자에서 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐에 의해 치환된다], 예를 들면 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐아미노-저급 알카노일, 예를 들면, N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐아미노아세틸, 할로-저급 알카노일(이것은 할로겐 원자를 3개 이하 함유한다), 예를 들면 α-할로아세틸(예: α-플루오로-, α-클로로-, α-브로모-, α-요오도-, α, α, α-트리플루오로- 또는 α, α, α-트리클로로-아세틸), 또는 할로프로피오닐(예: β-클로로- 또는 β-브로모-프로피오닐), 특히 트리플루오로아세틸, 2-(N-모르폴리노-저급 알킬카바모일)-저급 알카노일(예: 2(R,S)-(N-(2-모르폴리노에틸)-카바모일-3-메틸부티릴), 2-(N-(피리딜-저급 알킬)-카바모일)-저급 알카노일(예 : 2(R,S)-(N-(2-피리딜메틸)-카바모일)-저급 알카노일), 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐, 테트라하이드로푸라닐-저급 알콕시카보닐(예: 2(R,S)-테트라하이드로푸라닐메톡시카보닐), 저급 알킬설포닐, 모르폴리노설포닐, 티오모르폴리노설포닐, 피페리디노설포닐, 4-메틸피페라지닐설포닐 또는 피페라지노설포닐 또는 N-피리딜-저급 알킬-N-저급 알킬카바모일(예: N-(2-, 3- 또는 4-피리딜메틸)-N-메틸카바모일에 의해 N-아실화된다), 특히 바람직하게는 N-모르폴리노카보닐-글리신, N-(N-(2-, 3- 또는 4-피리딜)메틸-N-메틸아미노카보닐)-글리신, 발린, N-(트리플루오로아세틸)-발린, N-페닐아세틸-발린, N-(2- 또는 3-피리딜)-아세틸-발린, N-아세틸-발린, N-(2-카바모일-3-페닐-프로피오닐)-발린, N-(2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐)-발린, N-(2- 또는 피리딜-아세틸)-발린, N-2-테트라하이드로푸릴메톡시카보닐-발린, N-(3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐)-발린, N-(퀴놀린-2-카보닐)-발린, N-메톡시카보닐-발린, N-이소부톡시카보닐-발린, N-3급-부톡시카보닐-발린, N-벤질옥시카보닐-발린, N-(모르폴리노카보닐)-발린, N-(티오모르폴리노카보닐)-발린, N-(S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐)-발린, N-(N-2-피리딜메틸-N-메틸아미노카보닐)-발린, N-모르폴리노카보닐아미노아세틸-발린, N-메틸설포닐-발린, N-아세틸-이소류신, N-프로피오닐-이소류신, N-(벤질옥시카보닐)-이소류신, N-벤질옥시카보닐-글루탐산, 아스파라긴, N-벤질옥시카보닐-아스파라긴 또는 퀴놀린-2-카보닐-아스파라긴중의 하나(여기서, 상술한 아미노산 라디칼은 바람직하게는 (L)- 또는 (D,L)-형태로 존재하며 발린은 또한 (D)-형태로 존재한다)이고, 단 2개의 라디칼 R1및 R9중 단지 1개만이 수소일 수 있고,
R2, R4, R6및 R8이 수소이며,
R3이 저급 알킬(예: 이소부틸 또는 n-부틸); 사이클로알킬-저급 알킬 R3, R4및 R7에서 정의한 사이클로알킬-저급 알킬[여기서, 사이클로알킬은 바람직하게는 탄소수가 3 내지 7이고 비치환되거나 저급 알킬(예: 이소프로필), 할로-저급 알킬(예: 트리플루오로메틸), 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 할로겐(예: 불소, 염소 또는 브롬), 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시-카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐(예: 메틸설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼치환되며 바람직하게는 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸의 말단에 결합된다], 예를 들면 사이클로부틸-, 사이클로펜틸-, 사이클로헥실- 또는 사이클로헵틸-저급 알킬, 예를 들면 -메틸 또는 -에틸, 특히 사이클로헥실-저급 알킬, 가장 특히 사이클로헥실메틸; 또는 바람직하게는 아릴-저급 알킬 R3, R4및 R7에서 정의된 아릴-저급 알킬[여기서, 아릴은 특히 탄소수가 6 내지 14이고, 예를 들면 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 또는 플루오레닐이며, 비치환되거나 치환될 수 있으며, 특히, 저급 알킬(예: 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 할로-저급 알킬(예: 트리플루오로메틸), 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시), 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노(예: 피발로일아미노), 할로겐(예: 불소 또는 염소), 카복시, 저급 알콕시카보닐, 벤질-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 설포, 저급 알킬 설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환될 수 있고, 페닐은 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-저급 알킬, 예를 들면 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-2-에틸에서와 같이 3개 이하 존재할 수 있다], 특히 페닐-저급 알킬(이것은 상술된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된다), 특히 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-플루오로-, 4-시아노-, 4-메톡시- 또는 4-하이드록시-벤질이며,
R5가 하이드록시이고,
R7이 바람직하게는 비치환되거나 치환된 알킬 R3, R4또는 R7에서 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환된 저급 알킬, 특히 저급 알킬, 보다 특히 이소부틸 또는 n-부틸, 사이클로알킬-저급 알킬 R3에서 기술된 바와 같은 사이클로알킬-저급 알킬, 특히 사이클로헥실-저급 알킬(예: 사이클로헥실메틸), 또는 아릴-저급 알킬 R3에서 기술한 바와 같은 아릴-저급 알킬, 특히 페닐-저급 알킬(이것은 상술된 치환체에 의해 치환되거나 비치환된다), 예를 들면 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-플루오로-, 4-시아노-, 4-메톡시- 또는 4-하이드록시-벤질인 특허청구의 범위 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 염-형성 그룹이 존재하는 이의 염이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물 중에서,
R1및 R9가 각각 서로 독립적으로 수소; 저급 알카노일; 아릴-저급 알카노일(여기서, 저급 알카노일 라디칼은 비치환되거나 카바모일, 또는 질소 원자에서 저급 알킬, 카복시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 디-저급 알킬-아미노-저급 알킬, 아미노카복시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 또는 디-저급 알콕시-저급 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개 라디칼에 의해 치환된 카바모일에 의해 치환되며, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이다); 헤테로사이클릴-저급 알카노일(여기서, 헤테로사이클릴은 3 내지 10개의 환 원자를 함유하고 O, N, S, Se 및 1개 또는 2개의 산소 원자에 결합된 S(S=O, O=S=O)로부터 선택되는 헤테로 원자를 4개 이하 함유한다); 1 내지 3개의 할로겐 원자를 갖는 할로-저급 알카노일; N-헤테로사이클릴-저급 알킬-카바모일-저급 알카노일: 저급 알콕시카보닐: 아릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이다); 헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 헤테로사이클릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이들은 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다); 저급 알킬설포닐; N-(헤테로사이클릴-저급 알킬)-카바모일-N-저급 알킬카바모일; 또는 카복시 그룹을 통해 결합된 글리신, 알라닌, 발린, 노르발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 세린, 호모세린, 트레오닌, 메티오닌, 시스테인, 프롤린, 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 4-아미노페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카복시페닐알라닌, β-하이드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, 트립토판, 아스파르트산, 아스파라긴, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 아르기닌, 리신, δ-하이드록시리신, 오르니틴, α, γ-디아미노부티르산 또는 α, β-디아미노프로피온산으로부터 선택된 아미노산의 라디칼(이러한 아미노산 라디칼은 그 자체 아미노산 중 1개의 라디칼을 제외하고 상술된 라디칼 R1또는 R9중 하나에 의해 치환되거나 비치환된다]이고;
R2, R4, R6및 R9가 수소이며,
R3이 사이클로알킬-저급 알킬(여기서, 사이클로알킬은 탄소수가 3 내지 7이다), 또는 아릴-저급 알킬(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이다)이고;
R5가 하이드록시이며,
R7이 저급 알킬, 사이클로알킬-저급 알킬(여기서, 사이클로알킬은 탄소수가 3 내지 7이다), 또는 아릴-저급 알킬(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이다)인 일반식(I)의 화합물 및 염-형성 그룹을 갖는 이들 화합물의 염이 특히 바람직하며, 일반적인 표현과 정의는 바람직하게는 상기 단락에서 바람직한 것으로 언급한 의미를 갖는다.
상기 둘째 단락에서, R1및/또는 R9로서 모르폴리노설포닐, 티오모르폴리노설포닐, 피페리디노설포닐, 4-메틸피페라지닐설포닐 또는 피페라지노설포닐인 것을 제외하고는 치환체가 기술된 모든 의미를 갖는 것으로 기술된 화합물도 마찬가지로 바람직하다.
또한, R1및 R9가 각각 서로 독립적으로
- 수소,
- 저급 알콕시카보닐,
- 2-할로-저급 알콕시카보닐,
- 아릴옥시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이다),
- 아릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이다),
- 헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이는 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다],
- 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카보닐,
- 2-트리아릴실릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 아릴은 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸이다),
- 카복시 그룹을 통해 결합된 글리신, 알라닌, 발린, 노르발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 세린, 트레오닌, 메티오닌, 시스테인, 프롤린, 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 4-아미노페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카복시페닐알라닌, β-페닐세린, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 사이클로헥실글리신, 트립토판, 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아스파르트산, 아스파라긴, 아미노말론산, 아미노말톤산 모노아미드, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 아르기닌, 리신, δ-하이드록시리신, 오르니틴, α, γ-디아미노부티르산 및 α, β-디아미노프로피온산으로부터 선택된 아미노산의 라디칼(여기서, 이러한 아미노산의 각각은 D-, L- 또는 (D,L)-형태, 바람직하게는 L-형태로 존재할 수 있고, α-아미노 그룹은 비치환되거나 저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 페닐- 또는 나프틸-아미노-저급 알킬, 또는 피페라지닐카보닐-저급 알킬(이것은 질소 원자에서 저급 알킬에 의해 치환된다)에 의해 모노- 또는 디-N-알킬화되거나, 저급-알카노일; 아릴-저급 알카노일[여기서, 아릴은 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 및 플루오레닐로부터 선택되고 비치환되거나 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 설포, 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노 또는 디-저급 알킬아미노설포닐, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환되고, 페닐은 3개 이하 존재할 수 있고, 저급 알카노일은 비치환되거나 저급 알킬, 헤테로사이클릴(이것은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카보리닐 및 이러한 라디칼(이들은 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다), 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 아세토아세톡시, 아미노- 또는 벤질옥시카보닐아미노-저급 알카노일옥시, 아릴-저급 알카노일옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 저급 알콕시카보닐옥시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 아릴-저급 알콕시-카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이다), 설포닐옥시, 저급 알킬-설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, 2- 또는 4-톨루엔설포닐옥시 또는 1- 또는 2-나프틸설포닐옥시, 카복시, 에스테르화된 카복시(이것은 저급 알콕시카보닐, 아릴이 탄소수가 6 내지 10인 아릴옥시카보닐, 아릴이 탄소수가 6 내지 12인 아릴-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 하이드록시-저급 알콕시-포스포릴 및 디-저급 알콕시포스포릴로부터 선택된다), 카바모일, 카바모일(이것은 저급 알킬, 카복시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 아미노카복시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 및 디-저급 알콕시-저급 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개 라디칼에 의해 치환된다) 또는 카바모일[이것은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌(여기서, 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황에 의해 치환되고 불포화될 수 있다)로부터 선택되는 1개 라디칼에 의해 치환된다], 및 또한 설파모일, 포스포노, 벤조푸라닐, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환되며 직쇄 또는 측쇄이다]; 헤테로사이클릴-저급 알카노일[이것은 티에닐-, 푸릴-, 피라닐-, 피롤릴-, 이미다졸릴-, 피라졸릴-, 옥사졸릴-, 이속사졸릴-, 티아졸릴-, 푸라자닐-, 피리딜-, 피라지닐-, 피리미디닐-, 피리다지닐-, 아제피닐-, 인돌릴-, 벤즈이미다졸릴-, 1H-인다졸릴-, 퀴놀릴-, 이소퀴놀릴-, 퀴녹살리닐-, 퀴나졸리닐-, 신놀릴-, 푸리닐-, 프테리디닐-, 나프티리디닐-, 4H-퀴놀리지닐-, 3,1-벤조푸라닐-, 벤즈[e]인돌릴-, 4,1-벤족사지닐-, 4,1-벤조티아지닐-, 카바졸릴-, β-카볼리닐-, 페나지닐-, 페난트리딜-, 아크리딜-, 페녹사지닐-, 페노티아지닐-, 1-아자아세나프테닐-, 사이클로헥사[b]피롤릴-, 사이클로헵타[b]-피롤릴-, 사이클로헥사[d]피라졸릴-, 사이클로헥사[b]피리딜-, 사이클로헥사[b]피라지닐-, 사이클로헥사[b]피리미디닐-, 사이클로헥사[b]-1,4-옥사지닐-, 사이클로헥사[b]-1,4-티아지닐-, 피롤리디닐-, 피롤리닐-, 이미다졸리디닐-, 2-이미다졸리닐-, 2,3-디하이드로피리딜-, 피페리딜-, 피페라지닐-, 2,3,5,6-테트라하이드로피라지닐-, 모르폴리닐-, 티오모르폴리닐-, S,S-디옥소-티오모르폴리닐-, 인돌리닐-, 이소인돌리닐-, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴-, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-, 크로만-, 티오크로만-, 1,2,3,4-테트라하이드로-3,1-벤조디아지닐-, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤족사지닐-, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤조티아지닐-, 2,3,4,5-테트라하이드-1H-5,1-벤즈아제피닐- 및 5,6-디하이드로페난트리딜-저급 알카노일로부터 선택되며, 상기 기술한 헤테로사이클릴 라디칼은 비치환되거나 저급 알킬, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 페닐-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급알콕시-저급알킬, 페녹시- 또는 나프틸옥시-저급 알킬, 페닐-저급 알콕시- 또는 나프틸-저급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 페닐- 또는 나프틸-저급 알카노일옥시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 카복시-저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐, 할로겐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴, 디알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 하이드록시- 또는 카복시-저급 알킬카바모일, 설파모일, 니트로, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환된다]; 헤테로사이클릴-저급 알케노일(여기서, 헤테로사이클릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이들은 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다); 저급 알콕시카보닐; 아릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이다); 헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 헤테로사이클릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이들은 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타- 융합된 유도체로부터 선택되며, 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된다); 카복시-저급 알카노일: 저급 알콕시카보닐-저급 알카노일; 하이드록시-저급 알콕시-저급 알카노일; 아미노-저급 알카노일; 또는 벤질옥시-카보닐아미노-저급 알카노일(여기서, 아미노 그룹은 α- 또는 β-위치에서 결합되지 않는다); 카바모일; 페닐-저급 알킬아미노카보닐; N-디-저급 알킬-아미노-저급 알킬-N-저급 알킬아미노카보닐; N-디하이드록시-저급 알킬-N-저급 알킬아미노카보닐; 2- 또는 3-피리딜-저급 알킬아미노카보닐; N-2-피리딜-저급 알킬-N-저급 알킬아미노카보닐; 설포닐; 저급 알킬설포닐; 아릴설포닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이고 저급 알킬 또는 저급 알콕시에 의해서 치환되거나 비치환된다); 헤테로사이클릴설포닐(여기서, 헤테로사이클릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이들은 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다); 설파모일; 또는 헤테로사이클릴-저급 알킬(여기서, 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같다)에 의해 치환된 설파모일 및/또는 저급 알킬에 의해 N-아실화될 수 있고/있거나; 측쇄의 카복시 그룹은 유리된 형태 또는 저급 알킬 에스테르 그룹, 아릴 에스테르 그룹 또는 아릴-저급 알킬 에스테르 그룹(여기서, 아릴은 페닐, 4-니트로페닐, 나프틸 또는 비페닐릴이다)로서 에스테르화된 형태 또는 카바모일, 저급 알킬카바모일, 디-저급 알킬아미노카바모일, 모노- 또는 디-(하이드록시-저급 알킬)-카바모일 또는 모노- 또는 디-(카복시-저급 알킬)-카바모일 그룹으로서 아미드화된 형태로 존재하며/하거나, 측쇄의 아미노 그룹은 유리된 형태 또는 모노- 또는 디-저급 알칼아미노로서 알킬화된 형태 또는 저급 알카노일아미노, 아미노-저급 알카노일아미노, 아릴-저급 알카노일아미노(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이고 비치환되거나 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 카복시, 카바모일 또는 설파모일에 의해 치환된다), 저급 알콕시카보닐아미노 그룹, 아릴메톡시-카보닐아미노 그룹(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이다), 피페리딜-1-카보닐, 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐 또는 S, S-디옥소티오모르폴리노카보닐로서 아실화된 형태로 존재하고/하거나 측쇄의 하이드록시 그룹은 유리된 형태 또는 저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시 또는 저급 알콕시카보닐옥시 그룹으로서 에테르화된 또는 에스테르화된 형태로 존재한다),
- 저급 알킬설포닐,
- 2- 또는 3-피롤릴-, 2-티에닐-, 2-푸릴-, 1-피라졸릴-, 2- 3- 또는 4-피리딜-, 2-, 3- 또는 5-인돌릴-, (1-메틸-, 2-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌-2-일)-, (1-벤질인돌-2-일 또는 -3-일)-, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌-2-일-, (2-, 3- 또는 4-퀴놀릴 또는 4-하이드록시퀴놀-2-일)-, (1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴 또는 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀-3-일)-, 3-피롤리디닐-, (3- 또는 4-하이드록시피롤리딘-2-일)-, 5-옥소피로리딘-2-일-, (2- 또는 3-모르폴리닐)-, (2- 또는 3-티오모르폴리닐)-, (S,S-디옥소티오모르폴린-2- 또는 -3-일)-, (2- 또는 3-인돌리닐)-, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀-2-, -3- 또는 -4-일)- 또는 (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-1-, -2- 또는 -3-일)-메틸설포닐,
- 페닐- 또는 1- 또는 2-나프틸-설포닐(이것은 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일- 또는 이-치환된다),
- 저급 알콕시설포닐, 또는
- 벤질옥시설포닐 또는 1- 또는 2-나프틸옥시설포닐이고,
단 라디칼 R1및 R9중 단지 1개만이 수소일 수 있고,
R2및 R8이 각각 서로 독립적으로 수소이거나 R1및 R9와 동일한 라디칼이거나 치환체 R1과 R9, 및 R7와 R8의 쌍은 각각 서로 독립적으로 결합 질소 원자 및 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌(여기서, 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이치환된 황에 의해 치환될 수 있고 불포화될 수 있다)으로부터 선택된 라디칼과 함께 헤테로사이클릭 환을 형성하고.
R3이
- 사이클로알킬-저급 알킬(여기서, 사이클로알킬은 탄소수가 3 내지 7이고, 비치환되거나 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬-카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플레오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시-포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환되고 저급 알킬에 결합되어 있다), 또는
- 아릴-저급 알킬(여기서, 아릴은 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 및 플루오레닐로부터 선택되며, 비치환되거나 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 설포, 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환될 수 있고, 페닐은 3개 이하 존재할 수 있고, 저급 알킬은 비치환되거나 저급 알킬, 헤테로사이클릴(이것은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이들은 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다), 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 아세토아세톡시, 아미노- 또는 벤질옥시카보닐-아미노-저급 알카노일옥시, 아릴-저급 알카노일옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 저급 알콕시카보닐옥시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카보닐옥시, 아릴옥시-카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 아릴-저급 알콕시카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 12이다), 설포닐옥시, 저급 알킬설포닐옥시, 페닐-설포닐옥시, 2- 또는 4-톨루엔설포닐옥시 또는 1- 또는 2-나프틸설포닐옥시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, N-저급 알콕시-N-저급 알킬아미노, 모노- 또는 디-(페닐- 또는 나프틸-저급 알킬)-아미노, 저급 알카노일아미노, 카복시, 에스테르화된 카복시(여기서, 이들은 저급 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 아릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 12이다), 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 및 디-저급 알콕시포스포릴로부터 선택된다), 카바모일, 카바모일(이것은 저급 알킬, 카복시-저급 알킬 또는 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 아미노카복시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 및 디-저급 알콕시-저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개 라디칼에 의해 치환된다), 또는 카바모일(이것은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌(여기서, 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황에 의해 치환될 수 있고, 불포화될 수 있다)로부터 선택되는 1개 라디칼에 이해 치환된다), 및 또한 설파모일, 포스포노, 벤조푸라닐, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환될 수 있고 직쇄 또는 측쇄이다)이고,
R4가 수소이고,
R5가 하이드록시이며,
R6이 수소이거나,
R5와 R6이 함께 옥소이며,
R7이
- 저급 알킬,
- 사이클로알킬-저급 알킬(여기서, 사이클로알킬은 탄소수가 3 내지 7이고 비치환되거나 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬-카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카바모일, 설파모일, 모노 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환될 수 있으며, 저급 알킬에 결합되어 있다).
- 비사이클로알킬-저급 알킬(여기서, 비사이클로알킬은 탄소수가 5 내지 10이다),
- 트리사이클로알킬-저급 알킬(여기서, 트리사이클로알킬은 탄소수가 8 내지 10이다),
- 아릴-저급 알킬(여기서, 아릴은 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 및 플루오레닐로부터 선택되고, 비치환되거나 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일-아미노, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 벤질-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 설포, 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴, 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬-카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼치환되며, 페닐은 3개 이하 존재할 수 있고, 저급 알킬은 비치환되거나 저급 알킬, 헤테로사이클릴(이것은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이들은 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다), 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 아세토아세톡시, 아미노- 또는 벤질옥시카보닐-아미노-저급 알카노일옥시, 아릴-저급 알카노일옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 저급 알콕시카보닐옥시, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카보닐옥시, 아릴옥시-카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 아릴-저급 알콕시카보닐옥시(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 12이다), 설포닐옥시, 저급 알킬설포닐옥시, 페닐-설포닐옥시, 2- 또는 4-톨루엔설포닐옥시, 1- 또는 2-나프틸설포닐옥시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, N-저급 알콕시-N-저급 알킬아미노, 모노- 또는 디-(페닐- 또는 나프틸-저급 알킬)아미노, 저급 알카노일아미노, 카복시, 에스테르화된 카복시(이것은 저급 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다), 아릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 12이다), 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 및 디-저급 알콕시포스포릴로부터 선택된다), 카바모일, 카바모일(이것은 저급 알킬, 카복시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 아미노카복시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 및 디-저급 알콕시-저급 알킬로부터 선택되는 1개 또는 2개 라디칼에 의해 치환된다), 또는 카바모일(이것은 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌(여기서, 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 이해 일- 또는 이-치환된 황에 의해 치환될 수 있고, 불포화될 수 있다)으로부터 선택되는 1개 라디칼에 의해 치환된다), 및 또한 설파모일, 포스포노, 벤조푸라닐, 옥소(이것은 질소원자 결합 라디칼 R7에 결합된 탄소원자에 결합되지 않는다) 및/또는 시아노에 의해 치환될 수 있고 직쇄 또는 측쇄이다].
- 헤테로사이클릴-저급 알킬(여기서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥시졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이러한 라디칼(이들은 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체로부터 선택된다), 예를 들면 4-피롤리디닐메틸, 1-이미다졸릴메틸, 2-피리딜-메틸, 3-피리딜메틸, 퀴놀릴-2-일메틸 또는 인돌-2-일메틸,
- 하이드록시-저급 알킬,
- 저급 알콕시-저급 알킬,
- 페녹시-저급 알킬 또는 니트로페녹시-저급 알킬,
- 나프틸옥시-저급 알킬,
- 저급 알카노일옥시-저급 알킬,
- 아세토아세톡시-저급 알킬,
- 아릴머캅토-저급- 알킬(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다),
- 아미노-저급 알킬,
_ 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬,
- 페닐- 또는 나프틸-아미노-저급 알킬,
- 저급 알카노일아미노-저급 알킬,
- 피페라지닐카보닐-저급 알킬(이것은 질소 원자에서 저급 알킬에 치환된다,
- 저급 알콕시카보닐아미노-저급 알킬,
- 페닐-저급 알콕시카보닐아미노-저급 알킬,
- 아미노카보닐아미노-저급 알킬,
- N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노카보닐아미노-저급 알킬,
- 할로-저급 알킬,
- 카복시-저급 알킬,
- 저급 알콕시카보닐-저급 알킬,
- 2-할로-저급 알콕시카보닐-저급 알킬,
- 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐-저급 알킬,
- 헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐-저급 알킬(여기서, 헤테로사이클릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이는 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체 중에서 선택된다),
- 저급 알킬설포닐-저급 알킬,
- 아릴설포닐-저급 알킬(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 10이다),
- 카바모일-저급 알킬,
- 저급 알킬카바모일-저급 알킬,
- 디-저급 알킬카바모일-저급 알킬,
- 하이드록시-저급 알킬카바모일- 또는 디(하이드록시-저급 알킬)카바모일-저급 알킬,
- N-저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬카바모일-저급 알킬,
- 카복시-저급 알킬카바모일- 또는 디(카복시-저급 알킬)카바모일-저급 알킬,
- 질소원자에서 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌(여기서, 탄소 원자는 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황에 의해 치환될 수 있고, 이렇게 하여 형성된 라디칼은 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있다)중에서 선택된 1개의 라디칼에 의해 치환된 카바모일-저급 알킬,
- N-저급 알킬-N-헤테로사이클릴-저급 알킬카바모일-저급 알킬(여기서, 헤테로사이클릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이는 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체 중에서 선택된다),
- 설파모일-저급 알킬,
- N-(페닐- 또는 나프틸-저급 알킬)설파모일-저급 알킬,
- 질소원자에서 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌(여기서, 탄소 원자는 질소, 저급 알킬-치환된 질소, 산소, 황 또는 산소에 의해 일- 또는 이-치환된 황에 의해 치환될 수 있고, 이렇게 형성된 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 불포화될 수 있다)중에서 선택된 1개의 라디칼에 의해 치환된 설파모일-저급 알킬,
- 옥소-저급 알킬(여기서, 옥소는 R7을 포함하는 질소원자에 결합된 탄소 원자에 결합되지 않는다),
- 시아노-저급 알킬,
- 하이드록시-카복시-저급 알킬,
- α-나프틸옥시-카복시-저급 알킬,
- 하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬,
- α-나프틸옥시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬,
- 저급 알킬카보닐-할로-저급 알킬,
- α-나프틸옥시에톡시카보닐-저급 알킬,
- α-나프틸옥시-벤질옥시카보닐-저급 알킬,
- 에스테르화된 하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬[여기서, 하이드록시 그룹은 저급 알카노일, 사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 사이클로알킬은 탄소수가 3 내지 7이다), 비사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 비사이클로알킬은 탄소수가 5 내지 10이다), 트리사이클로알킬-저급 알카노일(여기서, 트리사이클로알킬은 탄소수가 8 내지 10이다), 아릴-저급 알카노일(여기서, 아릴은 탄소수가 6 내지 14이고, 비치환되거나 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 할로겐, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴, 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환될 수 있다), 저급 알콕시카보닐, 2-할로-저급 알콕시카보닐 또는 페닐- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐에 의해 애스테르화된다),
- 디하이드록시-카복시-저급 알킬,
- 디하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬,
- 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 페닐- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알킬설포닐 또는 톨루엔-설포닐에 의해 에스테르화된 디하이드록시-저급 알콕시카보닐-저급 알킬,
- α-나프틸옥시-디-저급 알킬아미노-저급 알킬,
- α-나프틸옥시-카바모일-저급 알킬,
- α-나프틸옥시-옥소-저급 알킬(여기서, 옥소는 R7을 포함하는 질소 원자에 결합된 탄소 원자에 결합되지 않는다), 또는
- α-나프틸옥시-시아노-저급 알킬인 일반식(I)의 화합물 및 염-형성 그룹이 존재하는 언급된 화합물의 염이 바람직하다
R1및 R9이 각각 서로 독립적으로 수소; 저급 알카노일(예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일, 특히 아세틸); 아릴-저급 알카노일(여기서, 아릴은 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸 또는 플루오레닐이고, 비치환되거나 특히 저급 알킬(예: 메틸, 에틸 또는 프로필), 할로-저급 알킬(예: 트리플루오로메틸), 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시), 카바모일-저급 알콕시, N-저급-알킬카바모일-저급 알콕시, N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노(예: 피발로일아미노), 할로겐(예: 불소, 염소 또는 브롬), 카복시, 저급 알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐), 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐), 저급 알카노일, 설포, 저급 알킬설포닐(예: 메틸설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴, 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노설포닐, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환될 수 있고, 페닐은 예를 들면 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-저급 알카노일(예: 디페닐-, 디벤질-, 또는 트리페닐-아세틸)에서와 같이 3개 이하 존재할 수 있으며, 저급 알카노일은 비치환되거나 카바모일 또는 질소 원자에서 저급 알킬, 카복시-저급 알킬, 저급 알콕시카보닐-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, 아미노카복시-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬 및 디-저급 알콕시-저급 알킬중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 카바모일, 예를 들어 카바모일, N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일에서와 같이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 n-헵틸중에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 카바모일, 카복시메틸카바모일 (글리시닐카보닐), 3급-부톡시카보닐메틸카바모일, 2-디메틸아미노에틸, 5-아미노-5-카복시펜틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 또는 2-(2,2-디메톡시에틸)-카바모일에 의해 치환된다], 예를 들면 4-클로로-, 4-메톡시- 또는 4-니트로-벤조일, 나프틸카보닐(예: α- 또는 β-나프틸카보닐), 인데닐카보닐(예: 1-, 2- 또는 7-인데닐카보닐), 인다닐카보닐(예: 1- 또는 2-인다닐카보닐), 페난트레닐카보닐(예: 9-페난트레닐카보닐), 페닐-저급 알카노일(예: 페닐아세틸 또는 3-페닐프로피오닐), 페닐-저급 알카노일(여기서, 저급 알카노일 라디칼은 카바모일에 의해 치환된다), 예를 들어 2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐, α-나프틸아세틸, β-나프틸아세틸, 저급 알킬페닐아세틸(예: 4-메틸페닐아세틸), 저급 알콕시페닐아세틸(예 : 4-메톡시페닐아세틸), 3-(p-하이드록시페닐)-프로피오닐, 디페닐아세틸, 디-(4-메톡시페닐)-아세틸, 트리페닐아세틸, 2,2-디벤질아세틸, 3-α- 또는 3-β-나프틸프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-카바모일프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-3급-부틸카바모일-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(2-디메틸아미노에틸)카바모일-프로피오닐, 3-α-나프틸-2-(카복시- 또는 3급-부톡시카보닐)메틸카바모일-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(3-하이드록시-2-프로필)카바모일-프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(2,2-디메톡시에틸)-카바모일프로피오닐, 3-페닐- 또는 3-α-나프틸-2-(5-아미노-5-카복시펜틸)-카바모일프로피오닐, 특히 페닐-저급 알카노일(예: 페닐아세틸), 또는 저급 알카노일 라디칼이 카바모일에 의해 치환된 페닐-저급 알카노일(예: 2(R,S)-카바모일-3-페닐-프로피오닐); 헤테로사이클릴-저급 알카노일(여기서, 저급 알카노일은 비치환되고, 헤테로사이클릴은 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라자닐, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아제피닐, 인들릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀릴, 푸리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 3,1-벤조푸라닐, 4,1-벤족사지닐, 4,1-벤조티아지닐, 사이클로헥사[b]피롤릴, 사이클로헵타[b]피롤릴, 사이클로헥사[d]피라졸릴, 사이클로헥사[b]피리딜, 사이클로헥사[b]피라지닐, 사이클로헥사[b]피리미디닐, 사이클로헥사[b]-1,4-옥사지닐, 사이클로헥사[b]-1,4-티아지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리딜, 2-이미다졸리닐, 2,3-디하이드로피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 2,3,5,6-테트라하이드로피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 크로마닐, 티오크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-3,1-벤조디아지닐, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤족사지닐 및 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤조티아지닐중에서 선택되고, 언급한 헤테로사이클릴 라디칼은 비치환되거나 저급 알킬(예: 메틸), 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 페닐-저급 알킬(예: 벤질), 하이드록시-저급 알킬(예: 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시에틸), 저급 알콕시-저급 알킬(예: 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸), 페녹시- 또는 나프틸옥시-저급 알킬(예: 2-페녹시에틸, 1- 또는 2-나프틸옥시메틸), 페닐-저급 알콕시- 또는 나프틸-저급 알콕시-저급 알킬(예: 벤질옥시-저급 알킬), 저급 알카노일옥시-저급 알킬(예: 아세톡시메틸), 페닐- 또는 나프틸-저급 알카노일옥시-저급 알킬(예: 벤조일옥시-, 페닐아세톡시- 또는 1- 또는 2-나프토일옥시-메틸, -2-에틸 또는 -2-(2,2-디메틸에틸)), 저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬(예: 3급-부톡시-저급 알킬), 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬(예: 2-벤질옥시카보닐옥시에틸 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시에틸), 아미노-저급 알킬(예: 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 2-아미노프로필), 카복시-저급 알킬(예: 카복시메틸 또는 2-카복시에틸), 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시 또는 에톡시), 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시(예: 벤질옥시 또는 1- 또는 2-나프틸옥시), 아미노, 저급 알킬아미노(예: 메틸-, 에틸- 또는 3급-부틸-아미노), 디-저급 알킬아미노(예: 디메틸- 또는 디에틸-아미노), 카복시, 저급 알콕시카보닐(예: 메톡시-, 이소프로폭시-, 2급-부톡시- 또는 3급-부톡시-카보닐), 페널- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐), 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소 또는 브롬), 저급 알카노일(예: 아세필 또는 피발로일), 저급 알킬설포닐(예: 메틸- 또는 에틸-설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디알콕시포스포릴(예: 디메톡시- 또는 디에톡시-포스포릴), 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일(예: N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일), 하이드록시- 또는 카복시-저급 알킬카바모일(예: 하이드록시- 또는 카복시-메틸카바모일 또는 하이드록시- 또는 카복시-에틸카바모일), 설파모일, 니트로, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환되며, 헤테로사이클릴-저급 알카노일은 특히 비치환되거나 저급 알킬- 또는 페닐-치환된 피롤릴카보닐(예: 2- 또는 3-피를롤릴카보닐, 4- 또는 5-메틸-피롤릴카보닐 또는 4- 또는 5-페닐피롤릴-2-카보닐), 티에닐카보닐(예: 2-티에닐카보닐), 푸릴카보닐(예: 2-푸릴카보닐), 피리딜카보닐(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜카보닐), 피리미딘-1-알카보닐, 비치환되거나 저급 알킬(예: 메틸), 페닐-저급 알킬(예: 벤질), 저급 알콕시(예: 메톡시), 페닐-저급 알콕시(예: 벤질옥시) 또는 할로겐(예: 염소)에 의해 치환된 인돌릴카보닐, 예를 들어 2-, 3- 또는 5-인돌릴카보닐, 1-메틸-, 5-메틸, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-인돌릴-2-카보닐, 1-벤질인돌릴-2- 또는 -3-카보닐, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴-2-카보닐, 비치환되거나 하이드록시-치환된 퀴놀릴-저급 알카노일, 예를 들어 퀴놀릴카보닐(예: 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴카보닐 또는 4-하이드록시퀴놀릴-2-카보닐), 비치환되거나 하이드록시-치환된 이소퀴놀릴카보닐(예: 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴카보닐 또는 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀릴-3-카보닐), 2-퀴녹살리닐카보닐, 2-(3,1-벤조푸라닐)-카보닐, 사이클로헵타[b]-피롤릴-5-카보닐, 3-크로마닐카보닐, 3-티오크로마닐카보닐, 피롤리디닐-3-카보닐, 하이드록시피롤리디닐카보닐(예: 3- 또는 4-하이드록시피롤리디닐-2-카보닐), 옥소피롤리디닐카보닐(예: 5-옥소피롤리디닐-2-카보닐), 피페리딜카보닐(예: 피페리디노카보닐 또는 2-, 3- 또는 4-피페리딜카보닐), 피라지닐카보닐(예: 피라진-1-일카보닐), 피페라지닐카보닐(예: 피페라진-1-일카보닐), 모르폴리닐-저급 알카노일(예: 모르폴리닐카보닐, 예를 들어 모르폴리노카보닐), 티오모르폴리닐-저급 알카노일(예: 티오모르폴리닐카보닐, 예를 들어, 티오모르폴리노카보닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐카보닐(예 : S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐), 인돌리닐카보닐(예: 2- 또는 3-인돌리닐카보닐), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴카보닐(예: 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴-2-, -3- 또는 -4-카보닐), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카보닐(예: 1,2,3,4-페트라하이드로이소퀴놀릴-1-, -3- 또는 -4-카보닐 또는 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴-3-카보닐), 테트라졸릴-저급 알카노일(예: 3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐), 및 피리딜-저급 알카노일(예: 피리딜아세틸, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-피리딜아세틸)중에서 선택되고, 헤테로사이클릴-저급 알카노일은 보다 특히 모르폴리노-저급 알카노일, 예를 들어 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노-저급 알카노일, 예를 들어 티오모르폴리노카보닐, 피리딜-저급 알카노일, 예를 들어 2-, 3- 또는 4-피리딜아세틸, 퀴놀리닐-저급 알카노일, 예를 들어 퀴놀린-2-카보닐 및 테트라졸릴-저급 알카노일, 예를 들어 3-테트라졸-1-일프로피오닐중에서 선택된다); 아미노 질소 원자에서 헤테로사이클릴-저급 알카노일에 의해 치환된 아미노-저급 알카노일(여기서, 헤테로사이클릴-저급 알카노일은 헤테로사이클릴-저급 알카노일 R1및 R9에서 정의한 바와 같다), 특히 아미노 질소 원자에서 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알카노일, 특히 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐아미노-저급 알카노일(예: N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐아미노-아세틸); 3개 이하의 할로겐 원자를 함유하는 할로-저급 알카노일, 특히 α-할로아세틸(예: α-플루오로-, α-클로로-, α-브로모-, α-요오도-, α, α, α-트리플루오로- 또는 α, α, α-트리클로로-아세틸), 또는 할로프로필(예: β-클로로- 또는 β-브로모-프로피오닐), 예를 들어 트리플루오로아세틸; (N-헤테로사이클릴-저급 알킬카바모일)-저급 알카노일[여기서, 헤테로사이클릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닉, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이는 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체, 모르폴린 및 티오모르폴린중에서 선택된다], 특히 2-(N-모르폴리노-저급 알킬카바모일)-저급 알카노일(예: 2(R,S)-(N-(2-모르폴리노에 틸)-카바모일)-3-메틸-부티릴), 또는 2-(N-(피리딜-저급 알킬)-카바모일)-저급 알카노일(예: 2(R,S)-(N-(2-피리딜메틸)-카바모일)-3-메틸-부티릴); 저급 알콕시카보닐, 특히 메톡시-, 에톡시-, 이소프로폭시-, 이소부톡시- 또는 3급-저급 알콕시-카보닐(예: 메톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐 또는 이소부톡시카보닐); 아릴-저급 알콕시카보닐[여기서, 아릴은 페닐, 비페닐릴, 1- 또는 2-나프틸, 플루오레닐, 또는 저급 알킬(예: 메틸 또는 3급-부틸), 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시), 할로겐(예: 염소 또는 브롬) 및/또는 니트로에 의해 일- 또는 다-치환된 페닐이다], 예를 들어 페닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐) 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐(예: 9-플루오레닐메톡시카보닐), 특히 벤질옥시카보닐과 같은 페닐-저급 알콕시카보닐; 헤테로사이클릴-저급 알콕시카보닐(여기서, 헤테로사이클릴은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, β-카볼리닐 및 이들 라디칼(이는 또한 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있다)의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐중에서 선택되고, 비치환되거나 저급 알킬(예: 메틸)에 의해 치환된다), 예를 들어 1-메틸피롤리딘-2-일-메톡시카보닐, 2-푸릴메톡시카보닐, 2-테트라하이드로푸릴-메톡시카보닐, 1-메틸-2-피페리딜-메톡시카보닐 또는 2-모르폴리노-에톡시카보닐 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜메톡시카보닐, 특히 테트라하이드로푸라닐-저급 알콕시카보닐(예: 2(R,S)-테트라하이드로푸라닐메톡시카보닐); 저급 알킬설포닐(예: 메틸- 또는 에틸-설포닐), 예를 들어 메틸설포닐; 모르폴리노설포닐, 티오모르폴리노설포닐, 피페리디노설포닐, 4-메틸피페라지닐설포닐 또는 피페라지노설포닐; N-헤테로사이클릴-저급 알킬-1-저급 알킬카바모일[여기서, 헤테로사이클릴은 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라자닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아제피닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 산놀릴, 푸리닐, 프테리디닐, 나그티리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 3,1-벤조푸라닐, 벤즈[e]인돌릴, 4,1-벤족사지닐, 4,1-벤조티아지닐, 카바졸릴, β-카볼리놀, 페나지닐, 페난트리딜, 아크리딜, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 1-아자아세나프테닐, 사이클로헥사[b]피롤릴, 사이클로헵타[b]피롤릴, 사이클로헥사[d]피라졸릴, 사이클로헥사[b]피리딜, 사이클로헥사[b]피라지닐, 사이클로헥사[b]피리미디닐, 사이클로헥사[b]-1,4-옥사지닐, 사이클로헥사[b]-1.4-티아지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2,3-디하이드로피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 2,3,5,6-테트라하이드로피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 크로마닐, 티오크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-3,1-벤조디아지닐, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤족사지닐, 3,4-디하이드로-3H-4,1-벤조티아지닐, 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-5,1-벤즈아제피닐 및 5,6-디하이드로페난트리디닐중에서 선택되고, 언급한 라디칼은 비치환되거나 저급 알킬(예: 메틸), 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 페닐-저급 알킬(예: 벤질), 하이드록시-저급 알킬(예: 하이드록시메틸 또는 2-하이드록시에틸), 저급 알콕시-저급 알킬(예: 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸), 페녹시- 또는 나프틸옥시-저급 알킬(예: 2-페녹시에틸, 1- 또는 2-나프틸옥시메틸), 페닐-저급 알콕시- 또는 나프틸-저급 알콕시-저급 알킬(예: 벤질옥시-저급 알킬), 저급 알카노일옥시-저급 알킬(예: 아세톡시메틸), 페닐- 또는 나프틸-저급 알카노일옥시-저급 알킬(예: 벤조일옥시-, 페닐아세톡시- 또는 1- 또는 2-나프토일옥시-메틸, -2-에틸 또는 -2-(2,2-(디메틸에틸)), 저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬(예: 3급-부톡시-저급 알킬), 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐옥시-저급 알킬(예: 2-벤질옥시카보닐옥시에틸 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐옥시에틸), 아미노-저급 알킬(예: 아미노메틸, 2-아미노에틸 또는 2-아미노프로필), 카복시-저급 알킬(예: 카복시메틸 또는 2-카복시에틸), 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시 또는 에톡시), 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시(예: 벤질옥시 또는 1- 또는 2-나프틸메톡시), 아미노, 저급 알킬아미노(예: 메틸-, 에틸- 또는 3급-부틸-아미노), 디-저급 알킬아미노(예: 디메틸- 또는 디에틸-아미노), 카복시, 저급 알콕시카보닐(예: 메톡시-, 이소프로폭시-, 2급-부톡시- 또는 3급-부톡시-카보닐), 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐), 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소 또는 브롬), 저급 알카노일(예: 아세틸 또는 피발로일), 저급 알킬설포닐(예: 메틸- 또는 에틸-설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알킬포스포릴 또는 디알콕시포스포릴(예: 디메톡시- 또는 디에톡시-포스포릴), 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일(예: N-메틸카바모일, N-n-부틸카바모일 또는 N,N-디메틸카바모일), 하이드록시- 또는 카복시-저급 알킬카바모일(예: 하이드록시- 또는 카복시-메틸카바모일 또는 하이드록시- 또는 카복시-에틸카바모일), 설파모일, 니트로, 옥소 및/또는 시아노에 의해 치환된다), 특히 피리딜(예: 2-, 3 또는 4-피리딜), 특히 N-피리딜-저급 알킬-N-저급 알킬카바모일(예: N-(2-, 3- 또는 4-피리딜메틸)-N-메틸카바모일이다]; 또는 아미노산의 아실 라디칼[이의 아미노 작용기는 유리되거나 상기 R1및 R9에서 언급한 기타 라디칼중 하나에 의해 아실화되고, 아미노산은 글리신(H-Gly-OH), 알라닌(H-Ala-OH), 발린(H-Val-OH), 노르발린(α-아미노발레르산), 류신(H-Leu-OH), 이소류신(H-Ile-OH), 노르류신(α-아미노헥산산, H-Nle-OH), 세린(H-Ser-OH), 호모세린(α-아미노-γ-하이드록시부티르산), 트레오닌(H-Thr-OH), 메티오닌(H-Met-OH), 시스테인(H-Cys-OH), 프롤린(H-Pro-OH), 트랜스-3- 및 트랜스-4-하이드록시프롤린, 페닐알라닌(H-Phe-OH), 티로신(H-Tyr-OH), 4-아미노페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카복시페닐 알라닌, β-페닐세린(β-하이드록시페닐알라닌), 페닐글리신, α-나프틸알라닌(H-Nal-OH), 사이클로헥실알라닌(H-Cha-OH), 사이클로헥실글리신, 트립토판(H-Trp-OH), 인돌린-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 아스파르트산(H-Asp-OH), 아스파라긴(H-Asn-OH), 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, 글루탐산(H-Glu-OH), 글루타민(H-Gln-OH), 히스티딘(H-His-OH), 아르기닌(H-Arg-OH) , 리신(H-Lys-OH), δ-하이드록시리신, 오르니틴(α, δ-디아미노발레르산), 3-아미노프로판산, α,γ-디아미노부티르산 및 α, β-디아미노프로피온산중에서 선택된다), 보다 특히 발린, 알라닌, 류신, 이소류신, 글리신, 글루탐산 및 아스파라긴으로부터 선택된 아미노산의 라디칼(여기서, 아미노산(글리신은 제외) 각각은 D-, L- 또는 (D,L)-형태, 바람직하게는 (Val은 제외)(D)- 또는 (D,L)-형태로 존재할 수 있고, α-아미노 그룹은 비치환되거나 상기 R1및 R9에 대해 언급한 라디칼, 특히 저급 알카노일, 페닐-저급 알카노일(예: 페닐아세틸), 저급 알카노일 라디칼이 카바모일에 의해 치환된 페닐-저급 알카노일(예: 2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐), 모르폴리노-저급 알카노일(예: 모르폴리노-카보닐), 티오모르폴리노-저급 알카노일(예: 티오모르폴리노카보닐), 피리딜-저급 알카노일(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜아세틸). 퀴놀리딜-저급 알카노일(예: 퀴놀린-2-카보닐), 테트라졸릴-저급 알카노일(예: 3-테트라졸-1-일프로피오닐), 아미노 질소 원자에서 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알카노일, 예를 들어 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐-아미노-저급 알카노일(예: N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐아미노아세틸), 3개 이하의 할로겐 원자를 함유하는 할로-저급 알카노일(예: α-할로아세틸, 예를 들어 α-플루오로-, α-클로로-, α-브로모-, α-요오도-, α, α, α-트리플루오로- 또는 α, α, α-트리클로로-아세틸 또는 할로프로피오닐(예: β-클로로- 또는 β-브로모-프로피오닐), 특히 트리플루오로아세틸), 2-(N-모르폴리노-저급 알킬카바모일)-저급 알카노일(예: 2(R,S)-(N-(2-모르폴리노에틸)-카바모일)-3-메틸-부티릴), 2-(N-(피리딜-저급 알킬)-카바모일)-저급 알카노일(예: 2(R,S)-(N-(2-피리딜메틸)-카바모일)-저급 알카노일), 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐, 테트라하이드로푸라닐-저급 알콕시카보닐(예: 2(R,S)-테트라하이드로푸라닐메톡시카보닐), 저급 알킬설포닐 또는 N-피리딜-저급 알킬-N-저급 알킬카바모일(예: N-(2-, 3- 또는 4-피리딜메틸)-N-메틸카바모일) 중의 하나에 의해 N-아실화된다), 바람직하게는 N-모르폴리노카보닐-글리신, N-(N-(2-, 3- 또는 4-피리딜)메틸-N-메틸아미노카보닐)-글리신, 발린, N-(트리플루오로아세틸)-발린, N-페닐아세틸-발린, N-(2- 또는 3-피리딜)-아세틸-발린, N-아세틸-발린, N-(2-카바모일-3-페닐프로피오닐)-발린, N-(2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐)-발린, N-(2- 또는 3-피리딜아세틸)-발린, N-2-테트라하이드로푸릴메톡시카보닐-발린, N-(3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐)-발린, N-(퀴놀린-2-카보닐)-발린, N-메톡시카보닐-발린, N-이소부톡시카보닐-발린, N-3급-부톡시카보닐-발린, N-벤질옥시카보닐-발린, N-(모르폴리노카보닐)-발린, N-(티오모르폴리노카보닐)발린, N-(S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐)-발린, N-(N-2-피리딜메틸-N-메틸아미노카보닐)-발린, N-모르폴리노카보닐아미노아세틸-발린, N-메틸설포닐-발린, 모르폴리노설포닐-발린, N-아세틸-이소류신, N-프로피오닐-이소류신, N-(벤질옥시카보닐)-이소류신, N-벤질옥시카보닐-글루탐산, 아스파라긴, N-벤질옥시카보닐-아스파라긴 및 퀴놀린-2-카보닐-아스파라긴(여기서, 각각의 아미노산 라디칼은 바람직하게는 (L)- 또는 (D,L)-형태이고, 발린의 경우에는 또한 (D)-형태이다]이고; 단, 라디칼 R1및 R9중 1개만이 수소이며,
R2, R4, R6및 R8이 수소이고,
R3이 저급 알킬(예: 이소부틸 또는 n-부틸); 사이클로알킬-저급 알킬[여기서, 사이클로알킬은 탄소수가 3 내지 7이고, 비치환되거나 저급 알킬(예: 이소프로필), 할로-저급 알킬(예: 트리플루오로메틸), 하이드록시, 저급 알콕시, 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 할로겐(예: 불소, 염소 또는 브롬), 카복시, 저급 알콕시카보닐, 페닐-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 저급 알킬설포닐(예: 메틸설포닐), 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 일- 내지 삼-치환되며, 바람직하게는 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸의 말단에 결합된다), 예를 들면 사이클로부틸-, 사이클로펜틸-, 사이클로헥실- 또는 사이클로헵틸-저급 알킬(예: -메틸 또는 -에틸), 특히 사이클로헥실-저급 알킬, 보다 특히 사이클로헥실메틸; 또는 아릴-저급 알킬(여기서, 아릴은 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나트릴 또는 플루오레닐이고, 비치환되거나 저급 알킬(예: 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 할로-저급 알킬(예: 트리플루오로메틸), 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 하이드록시, 저급 알콕시(예: 메톡시), 카바모일-저급 알콕시, N-저급 알킬카바모일-저급 알콕시 또는 N,N-디-저급 알킬카바모일-저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노(예: 피발로일아미노), 할로겐(예: 불소 또는 염소), 카복시, 저급 알콕시카보닐, 벤질-, 나프틸- 또는 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일, 설포, 저급 알킬설포닐, 포스포노, 하이드록시-저급 알콕시포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일, 니트로 및/또는 시아노에 의해 치환되고, 페닐은 예를 들면 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-저급 알킬(예: 디페닐-, 디벤질- 또는 트리페닐-2-에틸)에서와 같이 3개 이하 존재할 수 있다), 특히 언급한 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐-저급 알킬, 특히 벤질, 4-플루오로- 또는 4-시아노-벤질이고,
R5가 하이드록시이며,
R7이 비치환된 저급 알킬, 특히 이소부틸 또는 n-부틸; 또는 상기 사이클로알킬-저급 알킬 R3에서 바와 같은 사이클로알킬-저급 알킬, 특히 사이클로헥실-저급 알킬, 보다 특히 사이클로헥실메틸: 또는 상기 아릴-저급 알킬 R3에서 정위한 바와 같은 아릴-저급 알킬, 특히 비치환되거나 언급한 치환제 의해 치환된 페닐-저급 알킬, 보다 특히 벤질, 4-플루오로- 또는 4-시아노-벤질인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염(1개 이상의 염-형성 그룹이 존재할 경우)이 특히 바람직하다.
또한, R1이 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐, 카복시 그룹을 통해 결합된 발린, 알라닌, 류신 및 이소류신중에서 선택된 지방족 아미노산의 1가 라디칼, 또는 카복시 그룹을 통해 결합된 아미노 질소 원자에서 라디칼 페닐-저급 알카노일, 모르폴리닐-저급 알카노일, 티오모르폴리닐-저급 알카노일, S,S-디옥소티오모르폴리닐-저급 알카노일, 피리딜-저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐 및 페닐-저급 알콕시카보닐중 하나에 의해 아실화된 상기 정의한 바와 같은 지방족 아미노산의 라디칼(모든 언급된 아미노산은 D-, D,L- 또는 L-형태, 바람직하게는 L-형태일 수 있다)이고, R2가 수소이며, R3이 페닐-저급 알킬이고, R4가 수소이며, R5가 하이드록시이고, R6이 수소이며, R7이 저급 알킬, 사이클로헥실-저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬이고, R8이 수소이며, R9가 R1에 대해 언급한 라디칼중 하나이고, 라디칼 R3및 R5를 포함하는 비대칭 탄소 원자가 S-배위인 일반식(I)의 화합물 및 이 화합물의 약리학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.
R1이 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 카복시 그룹을 통해 결합된 아미노산 발린의 1가 라디칼 또는 카복시 그룹을 통해 결합된 아미노 질소 원자에서 라디칼 페닐아세틸, 3-피리딜아세틸, 모르폴리노카보닐, 티오모르폴리노카보닐, 3급-부톡시카보닐 및 벤질옥시카보닐중 하나에 의해 아실화된 알라닌의 라디칼이고, R2가 수소이며, R3이 벤질이고, R4가 수소이며, R5가 하이드록시이고, R6이 수소이며, R7이 이소부틸, 사이클로헥실메틸 또는 벤질이고, R8이 수소이며, R9가 R1에 대해 정의한 라디칼중 하나이고, 라디칼 R3및 R5를 포함하는 비대칭 탄소 원자가 S-배위인 일반식(I)의 화합물 및 이 화합물의 약리학적으로 허용되는 염이 매우 특히 바람직하다.
R1및 R9이 서로 각각 독립적으로 수소, 저급 알카노일(예: 아세틸), 페닐-저급 알카노일(예: 페닐아세틸), 저급 알카노일 라디칼이 카바모일에 의해 치환된 페닐-저급 알카노일(예: 2(R,S)-카바모일-3-페닐-프로피오닐), 모르폴리노-저급 알카노일(예: 모르폴리노카보닐), 티오모르폴리노-저급 알카노일(예: 티오모르폴리노카보닐), 피리딜-저급 알카노일(예: 2-, 3- 또는 4-피리딜아세틸), 퀴놀릴-저급 알카노일(예: 퀴놀린-2-카보닐), 테트라졸릴-저급 알카노일(예: 3-테트라졸-1-일-프로피오닐), 아미노 질소 원자에서 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐에 의해 치환된 아미노-저급 알카노일(예: N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노-카보닐아미노-저급 알카노일, 예를 들어 N-모르폴리노- 또는 N-티오모르폴리노카보닐아미노-아세틸), 3개 이하의 할로겐 원자를 함유하는 할로-저급 알카노일(예: 트리플루오로아세필), 2-(N-모르폴리노-저급 알킬카바모일)-저급 알카노일(예: 2(R, S)-(N-(2-모르폴리노에틸)-카바모일-3-메틸-부티릴), 2-(N-피리딜-저급 알킬-카바모일 )-저급 알카노일(예 : 2(R,S)-(N-(2-피리딜메틸)-카바모일)-3-메틸부티릴), 저급 알콕시카보닐(예: 메톡시-, 이소부톡시- 또는 3급-저급 알콕시카보닐), 페닐-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐), 테트라하이드로푸라닐-저급 알콕시카보닐(예: 2(R,S)-테트라하이드로푸라닐-메톡시카보닐), 저급 알킬설포닐(예: 메틸- 또는 에틸-설포닐), 모르폴리노설포닐, 티오모르폴리노설포닐, N-피리딜-저급 알킬-N-저급 알킬카바모일, 또는 (D)-, (L)- 또는 (D,L)-형태의 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 글루탐산 및 아스파라긴중에서 선택된 아미노산의 아실 라디칼(여기서, α-아미노 그룹은 비치환되거나 상기 라디칼 R1또는 R2중 하나에 의해 아실화 된다), 가장 바람직하게는 N-모르폴리노카보닐-글리신, N-(N-2-, 3- 또는 4-피리딜)메틸-N-메틸아미노카보닐)-글리신, 발린, N-(트리플루오로아세틸)-발린, N-페닐아세틸-발린, N-(2- 또는 3-피리딜)-아세틸-발린, N-아세틸-발린, N-(2-카바모일-3-페닐-프로피오닐)-발린, N-(2(R,S)-카바모일-3-페닐-프로피오닐)-발린, N-(2- 또는 3-피리딜아세틸)-발린, N-2-테트라하이드로푸릴메톡시카보닐-발린, N-(3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐)발린, N-(퀴놀린-2-카보닐)-발린, N-메톡시카보닐-발린, N-이소부톡시카보닐-발린, N-3급-부톡시카보닐-발린, N-벤질옥시카보닐-발린, N-(모르폴리노카보닐)-발린, N-(티오모르폴리노카보닐)-발린, N-(S,S-디옥소티오모르폴리노카보닐)-발린, N-(N-2-피리딜메틸-N-메틸아미노카보닐)-발린, N-모르폴리노카보닐아미노아세틸-발린, N-메틸설포닐-발린, 모르폴리노설포닐-발린, N-아세틸-이소류신, N-프로피오닐-이소류신, N-(벤질옥시카보닐)-이소류신, N-벤질옥시카보닐-글루탐산, 아스파라긴, N-벤질옥시카보닐-아스파라긴 및 퀴놀린-2-카보닐-아스파라긴(여기서, 아미노산 라디칼은 각각 바람직하게는 (L)- 또는 (D,L)-형태이고, 발린의 경우에는 또한 (D)-형태이다)이고; 단, 라디칼 R1및 R9중 1개만이 수소이고,
R2, R4, R6및 R8이 수소이며,
R3이 저급 알킬(예: n-부틸 또는 이소부틸), 사이클로헥실-저급 알킬(예: 사이클로헥실메틸), 또는 비치환되거나 할로겐(예: 불소), 저급 알콕시(예: 메톡시) 또는 시아노에 의해 치환된 페닐-저급 알킬, 특히 벤질, 4-플루오로벤질 또는 4-시아노벤질이고,
R5가 하이드록시이며,
R7이 R3에 대해 정의한 바와 같이, 저급 알킬, 사이클로헥실-저급 알킬; 또는 비치환되거나 할로겐(예: 불소), 저급 알콕시(예: 메톡시) 또는 시아노에 치환된 페닐-저급 알킬인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염(염-형성 그룹이 존재할 경우)이 가장 특히 바람직하며, R1및/또는 R9이 모르폴리노설포닐 또는 티오모르폴리노설포닐이 아닌 화합물이 특히 바람직하다.
모든 화합물증 가장 바람직한 화합물은 실시예에서 언급한 화합물 및 이의 염이다.
일반식(I)의 화합물 및 1개 이상의 염-형성 그룹을 갖는 이러한 화합물의 염은, 예를 들어 하기와 같이 그 자체가 공지된 방법에 의해 수득된다.
(a) 일반식(III)의 히드라진 유도체를 일반식(IV)의 에폭사이드에 가하거나,
(b) R1및 R9기 아실; 설포; 비치환되거나 치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 비치환되거나 치환된 알콕시 또는 아릴옥시에 의해 치환된 설포닐; 비치환되거나 질소 원자에서 치환된 설파모일; 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시, 비치환되거나 치환된 알콕시, 사이클로알콕시 및 아릴옥시중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 포스포릴이고; R2및 R8이 수소, 비치환되거나 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 헤테로사이클릴이며, 나머지 라디칼이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물들 제조하기 위해, 일반식(V)의 아미노 화합물을 일반식(VI)의 산 또는 이의 반응성 산 유도체와 축합시키거나,
(c) R1및 R9가 아실; 설포; 비치환되거나 치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 비치환되거나 치환된 알콕시 또는 아릴옥시에 의해 치환된 설포닐; 비치환되거나 질소 원자에서 치환된 설파모일; 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시, 비치환되거나 치환된 알콕시, 사이클로알콕시 및 아릴옥시중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 포스포릴이고; R2및 R8가 수소, 비치환되거나 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 헤테로사이클릴이며, 나머지 라디칼이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(VII)의 아미노 화합물을 일반식(VIII)의 산 또는 이의 반응성 산 유도체와 축합시키거나,
(d) R1및 R9이 아실; 설포; 비치환되거나 치환된 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 비치환되거나 치환된 알콕시 또는 아릴옥시에 의해 치환된 설포닐; 비치환되거나 질소 원자에서 치환된 설파모일; 및 치환되거나 비치환된 알킬, 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 아릴, 하이드록시, 비치환되거나 치환된 알콕시, 사이클로알콕시 및 아릴옥시중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 포스포릴중에서 선택된 2개의 동일한 라디칼이고; R2및 R8이 수소, 비치환되거나 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 또는 헤테로사이클릭이고, 나머지 라디칼이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(IX)의 디아미노 화합물을 동일한 라디칼 R1및 R9를 도입하기에 적합한 산 또는 이의 반응성 산유도체와 축합시키거나,
(e) 라디칼 R7대신에, 비치환되거나 치환된 알킬 또는 사이클로알킬인 라디칼 R7˝를 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해, 일반식(I')의 화합물에서 일반식(XII)의 화합물을 사용하여 치환시킴에 의해 라디칼 R7˝을 도입시키거나,
(f) 치환체들이 상기 정의한 바와 같으나, 단, 1개 이상의 작용성 그룹이 보호 그룹에 의해 보호된 일반식(I)의 화합물에서, 존재하는 보호 그룹을 제거하고,
경우에 따라, 1개 이상의 염-형성 그룹을 갖는 상기한 방법 (a) 내지 (f)중 어느 하나에 따라 수득가능한 일반식(I)의 화합물을 이의 염으로 전환시키거나, 수득가능한 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키고/시키거나, 수득가능한 이성체 혼합물을 분리하고/하거나 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 본 발명에 따른 상이한 일반식(I)의 화합물로 전환시킨다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 상기 정의한 바와 같고, 단 이들 중 반응에 관여하는 작동성 그룹을 제외한 유리 작용성 그룹은 임의로 보호된 형태로 존재한 다음, 존재하는 모든 보호 그룹은 제거되고,
R7'는 수소이고,
X는 이탈 그룹이고,
R7˝는 비치환되거나 치환된 알킬 또는 사이클로알킬이다.
상기의 방법을 하기에 상세히 기술한다:
방법 a) [에폭사이드에 아민의 첨가]
일반식(III)의 히드라진 유도체에서 R7의 정의에 따라, 반응에 참여하는 아미노 그룹은 바람직하게는 1개 이상의 유리 수소원자를 가지나; 이는 히드라진 유도체의 반응성을 증가시키기 위해서 그 자체가 유도화된 것일 수 있다.
일반식(IV)의 에폭사이드는 특히 히드라진 유도체의 우선적인 말단 첨가를 가능하게 하는 구조를 갖는다.
출발 물질에서 반응에 참여하지 않은 작용성 그룹, 특히 카복시, 아미노, 하이드록시, 머캅토 및 설포 그룹은 펩타이드 화합물의 합성, 및 핵산 유도체 및 당 뿐만 아니라 세팔로스포린 및 페니실린의 합성에서 통상적으로 사용되는 적합한 보호 그룹(통상의 보호 그룹)을 사용하여 보호시킬 수 있다. 이들 보호 그룹은 전구체에 미리 존재할 수 있고, 바람직하지 않는 부반응, 예를 들어 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 등에 대하여 관련 작용성 그룹을 보호할 수 있다. 특정한 경우에서, 보호 그룹은 추가로 반응이 선택적으로, 예를 들어 입체선택적으로 수행되도록 할 수 있다. 보호 그룹은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의한 바람직하지 않은 부반응없이, 예를 들어 또한 생리학적 조건하에서 효소적으로 용이하게 제거할 수 있다는 점이 보호 그룹의 특성이다. 그러나, 보호 그룹에 유사한 라디칼은 또한 최종 생성물에 존재할 수 있다. 보호된 작용성 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물은 유리된 작용성 그룹을 지닌 상응하는 화합물보다 더 높은 수준의 대사 안정성 또는 보다 우수한 약력학적 특성을 지닌다. 상기 및 하기에서, 보다 좁은 의미에서의 보호 그룹은 관련 라디칼이 최종 생성물에 존재하지 않을 경우를 의미한다.
이러한 보호 그룹에 의한 작용성 그룹의 보호, 보호 그룹 그 자체 및 그의 제거 반응은 하기 문헌에 기술되어 있다[참조: J. F. W. McOmie, ˝Protective Groups in Organic Chemistry˝, Plenum Press, London and New York 1973, in Th. W. Greene, ˝Protect ive Groups in Organic Synthesis˝, Wiley, New York 1981, in ˝The Peptides˝; Volume 3 (E. Gross and J. Meienhofer, eds.), Academic Press, London and New York 1981, in ˝Methoden der organischen Chemie˝, Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H. D. Jakubke and H. Jescheit, ˝Aminosuren, Peptide, Proteine˝(˝Amino acids, peptides, Proteins˝), Verlag Chemin, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, ˝Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate˝(˝The Chemistry of Carbohydrates: monosaccharides and derivatives˝), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974].
카복시 그룹은, 예를 들어 온화한 조건하에서 선택적으로 제거될 수 있는 에스테르 그룹의 형태로 보호된다. 에스테르화된 형태로 보호된 카복시 그룹은 바람직하게는 저급 알킬 그룹의 1-위치에서 분지되거나 적합한 치환체에 의해 저급 알킬 그룹의 1- 또는 2-위치에서 치환된 저급 알킬 그룹에 의해 특히 에스테르화된다.
저급 알킬 그룹에 의해 에스테르화된 보호된 카복시 그룹은, 예를 들어 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
저급 알킬 그룹의 1-위치에서 분지된 저급 알킬 그룹에 의해 에스테르화된 보호된 카복시 그룹은, 예를 들어 3급-저급 알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐)이다.
적합한 치환체에 의해 저급 알킬 그룹의 1- 또는 2- 위치에서 치화뇐 저급 알킬 그룹에 의해 에스테르화된 보호된 카복시 그룹은, 예를 들어 1 또는 2개의 아릴 라디칼을 갖는 아릴메톡시카보닐[여기서, 아릴은 비치환되거나, 예를 들어 저급 알킬(예: 3급-저급 알킬, 예를 들어 3급-부틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 하이드록시, 할로겐(예: 염소) 및/또는 니트로에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환된 페닐이다], 예를 들어 벤질옥시카보닐, 언급한 치환체에 의해 치환된 벤질옥시카보닐(예: 4-니트로벤질옥시카보닐 또는 4-메톡시벤질옥시카보닐), 디페닐메톡시카보닐 또는 언급한 치환체에 의해 치환된 디페닐메톡시카보닐(예: 디(4-메톡시페닐)메톡시카보닐), 및 또한 저급 알킬 그룹에 의해 에스테르화된 카복시(여기서, 저급 알킬 그룹은 적합한 치환체에 의해 1- 또는 2-위치에서 치환된다), 예를 들어 1-저급 알콕시-저급 알콕시카보닐(예: 메톡시메톡시카보닐, 1-메톡시에톡시카보닐 또는 1-에톡시에톡시카보닐), 1-저급 알킬티오-저급 알콕시카보닐(예: 1-메틸티오메톡시카보닐 또는 1-에틸티오에톡시카보닐), 아로일메톡시카보닐[여기서, 아로일 그룹은 비치환되거나, 예를 들어 할로겐(예: 브롬)에 의해 치환된 벤조일이다], 예를 들어 페나실옥시카보닐, 2-할로-저급 알콕시카보닐(예: 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐) 뿐만 아니라, 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카보닐(여기서, 치환체는 각각 서로 독립적으로 비치환되거나, 예를 들어 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐 및/또는 니트로에 의해 치환된 지방족, 아르지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 라디칼이고, 예를 들면 비치환되거나 각각 상기와 같은 치환된 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐이다), 예를 들면 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카보닐(예: 2-트리-저급 알킬실릴에톡시카보닐, 예를 들어 2-트리메틸실릴에톡시카보닐 또는 2-(디-n-부틸-메틸-실릴)-에톡시카보닐) 또는 2-트리아릴실리에톡시카보닐(예: 트리페닐실릴에톡시카보닐)이다.
카복시 그룹은 또한 유기 실릴옥시카보닐 그룹의 형태로 보호될 수 있다. 유기 실릴옥시카보닐 그룹은, 예를 들어 트리-저급 알킬실릴옥시카보닐 그룹(예: 트리메틸실릴옥시카보닐)이다. 실릴옥시카보닐 그룹의 규소 원자는 또한 2개의 저급 알킬 그룹(예: 메틸 그룹), 및 일반식(I)의 두번째 분자의 아미노 그룹 또는 카복시 그룹에 의해 치환될 수 있다. 이러한 보호 그룹을 갖는 화합물은, 예를 들어 실릴화제로서 디메틸클로로실란을 사용하여 제조할 수 있다.
보호된 카복시 그룹은, 바람직하게는 3급-저급 알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐), 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐 또는 디페닐메톡시카보닐이다.
보호된 아미노 그룹은 아미노-보호 그룹에 의해, 예를 들어 아실아미노, 아릴메틸아미노, 에테르화된 머캅토아미노, 2-아실-저급 알크-1-에닐아미노 또는 실릴아미노 그룹, 또는 아지도 그룹 형태로 보호될 수 있다.
상응하는 아실아미노 그룹에서, 아실은, 예를들어 탄소수 18 이하의 유기 카복실산, 특히 비치환되거나 치환된, 예를 들어 할로- 또는 아릴-치환된 저급 알칸카복실산 또는 비치환되거나 치환된, 예를 들어 할로-, 저급 알콕시- 또는 니트로- 치환된 벤조산 또는, 바람직하게는 탄산 세미 에스테르의 아실 라디칼이다. 이러한 아실 그룹은, 예를 들어 저급 알카노일(예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 피발로일), 할로-저급 알카노일(예: 2-할로아세틸, 예를 들어 2-클로로-, 2-브로모, 2-요오도-, 2,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리클로로-아세틸), 비치환되거나 치환된, 예를 들어 할로-, 저급 알콕시- 또는 니트로-치환된 벤조일(예: 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일 또는 4-니트로벤조일), 저급 알콕시카보닐, 바람직하게는 저급 알킬 라디칼의 1-위치에서 분지되거나 1- 또는 2-위치에서 적합하게 치환된 저급 알콕시카보닐(예: 3급-저급-알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐)), 1, 2 또는 3개의 아릴 라디칼[이는 비치환되거나, 예를 들어 저급 알킬, 특히 3급-저급 알킬(예: 3급-부틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 하이드록시, 할로겐(예: 염소) 및/또는 니트로에 의해 일- 또는 다-치환된 페닐이다]을 갖는 아릴메톡시카보닐, 예를 들어 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐 또는 디(4-메톡시페닐)메톡시카보닐, 아로일메톡시카보닐[여기서, 아로일 그룹은 바람직하게는 비치환되거나, 예를 들어 할로겐(예: 브롬)에 의해 치환된 벤조일이다], 예를 들어 페나실옥시카보닐, 2-할로-저급 알콕시카보닐(예: 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐), 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카보닐(예: 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카보닐, 예를 들어 2-트리메틸실릴에톡시카보닐 또는 2-(디-n-부틸-메틸-실릴)-에톡시카보닐) 또는 트리아릴실릴-저급 알콕시-카보닐(예: 2-트리페닐실릴에톡시카보닐)이다.
예를 들어, 모노-, 디- 또는 특히 트리-아릴메틸아미노 그룹인 아릴메틸아미노 그룹에서, 아릴 라디칼은 특히 비치환되거나 치환된 페닐 라디칼이다. 이러한 그룹은, 예를 들어 벤질-, 디페닐메틸- 또는 특히 트리틸아미노이다.
에테르화된 머캅토아미노 그룹에서, 머캅토 그룹은 특히 치환된 아릴티오 또는 아릴-저급 알킬티오[여기서, 아릴은, 예를 들어 비치환되거나, 예를 들어 저급 알킬(예: 메틸 또는 3급-부틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로겐(예: 염소) 및/또는 니트로에 의해 치환된 페닐이다]의 형태, 예를 들어 4-니트로페닐티오이다.
아미노-보호 그룹으로서 사용될 수 있는 2-아실-저급 알크-1-에닐 라디칼에서, 아실은, 예를 들어 저급 알칸카복실산, 비치환되거나, 예를 들어 저급 알킬(예: 메틸 또는 3급-부틸), 저급 알콕시(예: 메톡시), 할로겐(예: 염소) 및/또는 니트로에 의해 치환된 벤조산, 또는 특히 탄산 세미에스테르(예: 탄산 저급 알킬세미에스테르)의 상응하는 라디칼이다. 상응하는 보호 그룹은 특히 1-저급 알카노일-저급 알크-1-엔-2-일(예: 1-저급 알카노일프로프-1-엔-2-일, 예를 들어 1-아세필프로프-1-엔-2-일) 또는 저급 알콕시카보닐-저급 알크-1-엔-2-일(예: 저급 알콕시카보닐-프로프-1-엔-2-일, 예를 들어 1-에톡시카보닐프로프-1-엔-2-일)이다.
실릴아미노 그룹은, 예를 들어 트리-저급 알킬실릴아미노 그룹(예: 트리메틸실릴아미노 또는 3급-부필-디메틸실릴아미노)이다. 실릴아미노 그룹의 규소 원자는 2개의 저급 알킬 그룹(예: 메틸 그룹) 및 일반식(I)의 두번째 분자의 아미노 그룹 또는 카복시 그룹에 의해 치환될 수 있다. 이러한 보호 그룹을 지닌 화합물은, 실릴화제로서 예를 들어 상응하는 클로로실란(예: 디메틸클로로실란)을 사용하여 제조할 수 있다.
아미노 그룹은 또한 양성자화된 형태로 전환시킴으로써 보호될 수 있고; 적합한 상응하는 음이온은 특히 강한 무기산(예: 황산, 인산 또는 할로겐화수소산)의 음이온, 예를 들어 염소 또는 브롬 음이온, 또는 유기 설폰산(예: p-톨루엔설폰산)의 음이온이다.
바람직한 아미노-보호 그룹은 저급 알콕시카보닐, 페닐-저급 알콕시카보닐, 플루오레닐-저급 알콕시카보닐, 2-저급 알카노일-저급 알크-1-엔-2-일 및 저급 알콕시 카보닐-저급 알크-1-엔-2-일이다.
하이드록시 그룹은, 예를 들어 아실 그룹, 예를 들어 할로겐(예: 염소)에 의해 치환된 저급 알카노일, 예를 들어 2,2-디클로로아세틸, 또는 특히 보호된 아미노 그룹에서 언급한 탄산 세미에스테르의 아실 라디칼에 의해 보호될 수 있다. 바람직한 하이드록시 보호 그룹은, 예를 들어 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐 또는 트리틸이다. 하이드록시 그룹은 또한 트리-저급 알킬실릴(예: 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 3급-부틸-디메틸실릴), 용이하게 제거가능한 에테르화 그룹, 예를 들어 알킬 그룹(예: 3급-저급 알킬, 예를 들어 3급-부틸), 옥사- 또는 티아-지방족 또는 -지환족, 특히 2-옥사- 또는 2-티아-지방족 또는 -지환족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 1-저급 알콕시-저급 알킬 또는 1-저급 알킬티오-저급 알킬(예: 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 메틸티오메틸, 1-메틸티오에틸 또는 1-에틸티오에틸), 또는 환원자가 5 내지 7개인 2-옥사- 또는 2-티아-사이클로알킬(예: 2-테트라하이드로푸릴 또는 2-테트라하이드로피라닐), 또는 상응하는 티아 동족체 뿐만 아니라, 1-페닐-저급 알킬(예: 벤질, 디페닐메틸 또는 트리틸)(여기서, 페닐 라디칼은, 예를 들어 할로겐(예: 염소), 저급 알콕시(예: 메톡시) 및/또는 니트로에 의해 치환될 수 있다)에 의해서 보호될 수 있다.
2개의 하이드록시 그룹, 특히 분자내에 존재하는 인접 하이드록시 그룹, 또는 서로 인접하는 하이드록시 그룹 및 아미노 그룹은, 바람직하게는, 예를 들어, 1 또는 2개의 저급 알킬 라디칼 또는 옥소에 의해 치환된 메틸렌 그룹, 예를 들어, 비치환되거나 치환된 알킬리덴, 예를 들어, 저급 알킬리덴, 예를 들어, 이소프로필리덴, 사이클로알킬리덴, 예를 들어, 사이클로헥실리덴, 카보닐 그룹 또는 벤질리덴과 같은 2가 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다.
예를 들어, 시스테인에서의 머캅토 그룹은 특히 비치환되거나 치환된 알킬라디칼을 사용하는 S-알킬화, 실릴화, 티오아세탈 형성, S-아실화 또는 비대칭 디설파이드 그룹 형성에 의해 보호될 수 있다. 바람직한 머캅토 보호 그룹은, 예를 들어, 비치환되거나 페닐 라디칼에서, 예를 들어, 메톡시 또는 니트로에 의해 치환된 벤질(예: 4-메톡시벤질), 비치환되거나 페닐 라디칼에서, 예를 들어, 메톡시에 의해 치환된 디페닐메틸(예: 디-(4-메톡시페닐)-메틸), 트리페닐메틸, 피리딜디페닐메틸, 트리메틸실릴, 벤질티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 아실아미노메틸(예: 아세트아미도메틸, 이소부티릴아세트아미도메틸 또는 2-클로로아세트아미도메틸), 벤조일, 벤질옥시카보닐 또는 알킬-, 특히 저급 알킬-아미노카보닐(예: 에틸아미노카보닐), 및 저급 알킬티오(예: S-에틸티오 또는 S-3급-부틸티오), 또는 S-설포이다.
설포 그룹은, 예를 들어, 저급 알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 또는 페닐에 의해 보호되거나 설폰아미드, 예를 들어, 이미다졸리드 형태로 보호될 수 있다.
본원의 내용에서 보호 그룹, 예를 들어, 카복시-보호 그룹은 작용성 그룹, 예를 들어, 카복시 그룹에 용이하게 제거가능한 방법으로 결합되어 보호되는 중합체성 캐리어, 예를 들어, 메리필드(Merrifield) 합성에 적합한 캐리어를 나타내는 것으로 이해된다. 이러한 적합한 중합체성 캐리어의 예에는 가역성 결합에 적합한 브릿지 일원을 포함하는 디비닐벤젠을 사용하는 공중합에 의해 약하게 가교결합된 폴리스티렌 수지가 있다.
일반식(IV)의 에폭사이드에 일반식(III)의 화합물의 첨가는 바람직하게는 에폭사이드에 친핵성 화합물의 첨가에 대한 통상적인 반응 조건하에서 수행된다.
첨가는 특히 수용액중에서 및/또는 극성 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜, 에테르, 예를 들어, 디옥산, 아미드, 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 페놀, 예를 들어, 페놀의 존재하에, 또한 무수 조건하에서 비양성자성 용매, 예를 들어, 벤젠 및 톨루엔 중에서, 또는 벤젠/물 유제 중에서, 경우에 따라, 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르중에서 산성 또는 염기성 촉매, 예를 들어, 수산화물 용액, 예를 들어, 수산화나트륨 용액의 존재하에, 또는 히드라진으로 도핑된 고체상 촉매, 예를 들어, 산화알루미늄의 존재하에, 일반적으로 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점 온도에서, 바람직하게는 20 내지 130℃에서, 경우에 따라, 예를 들어, 봄(bomb) 튜브에서 승압하에 환류시키면서 수행하고, 비등 온도를 초과할 수 있고/있거나 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체하에 수행할 수 있으며, 일반식(III) 및 (IV)의 두가지 화합물 각각은 과량으로, 예를 들어, 1:1 내지 1:100의 몰 비로, 바람직하게는 1:1 내지 1:10의 몰 비로, 특히 1:1 내지 1:3의 비로 존재할 수 있다.
보호 그룹의 유리는 경우에 따라 방법 f)(보호 그룹의 제거)에서 기술되는 방법으로 수행한다.
방법 b)(아미드 결합의 형성)
일반식(V) 및 (VI)의 출발물질에 있어서 반응에 관여하거나 반응 조건하에 반응하지 않는 그룹을 제외한 작용성 그룹은 각각 서로 독립적으로 방법 a)에서 언급한 보호 그룹중 하나에 의해 보호된다.
일반식(VI)의 화합물은 유리 카복시, 설포 또는 포스포릴 그룹 또는 이의 반응성 산 유도체, 예를 들어, 유도된 활성화 에스테르 또는 반응성 무수물, 및 또한 반응성 사이클릭 아미드를 함유한다. 반응성 산 유도체는 또한 동일반응계 내에서 형성될 수 있다.
말단 카복시 그룹을 갖는 일반식(VI)의 화합물의 활성화 에스테르는 특히 에스테르화 라디칼의 결합 탄소원자에서 불포화된 에스테르, 예를 들어, 비닐 에스테르 형태, 예를 들어, 비닐 에스테르(예를 들어, 상응하는 에스테르와 비닐 아세테이트와의 에스테르 교환에 의해 수득; 활성화 비닐 에스테르 방법), 카바모일 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 이속사졸륨 시약으로 처리하여 수득; 1,2-옥사졸륨 또는 우드워드(Woodward) 방법), 또는 1-저급 알콕시비닐 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 저급 알콕시아세틸렌으로 처리하여 수득; 에톡시아세틸렌 방법), 또는 아미디노 형태의 에스테르, 예를 들어, N,N'-이치환된 아미디노 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 적합한 N,N'-이치환된 카보디이미드, 예를 들어, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드로 처리하여 수득; 카보디이미드 방법), 또는 N,N-이치환된 아미디노 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 N,N-이치환된 시안아미드로 처리하여 수득; 시안아미드 방법), 적합한 아릴 에스테르, 특히 전자-친화성 치환체에 의해 적합하게 치환된 페닐 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 축합제, 예를 들어, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에 적합하게 치환된 페놀, 예를 들어, 4-니트로페놀, 4-메틸설페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 2,3,4,5,6-펜타클로로페놀 또는 4-페닐디아조페놀로 처리하여 수득; 활성화 아릴 에스테르 방법), 시아노메틸 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 염기의 존재하에 클로로아세토니트릴로 처리하여 수득; 시아노메틸 에스테르 방법), 특히 비치환되거나 치환된 티오에스테르, 예를 들어, 니트로-치환된 페닐티오 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 비치환되거나 치환된, 예를 들어, 니트로-치환된 티오페놀로, 특히 무수물 또는 카보디이미드 방법에 의해 처리하여 수득; 활성화 티올 에스테르 방법), 또는 특히 아미노 또는 아미도 에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 N-하이드록시아미노 또는 N-하이드록시아미도 화합물, 예를 들어, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시피페리딘, N-하이드록시프탈이미드, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복실산 이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 3-하이드록시-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진-4-온으로, 예를 들어, 무수물 또는 카보디이미드 방법에 의해 처리하여 수득; 활성화 N-하이드록시 에스테르 방법)이다. 내부 에스테르, 예를 들어, γ-락톤이 사용될 수도 있다.
산의 무수물은 이러한 산의 대칭성 또는 바람직하게는 혼합된 무수물, 예를 들어, 무기산과의 무수물, 예를 들어, 산 할라이드, 특히 산 클로라이드(예를 들어, 상응하는 산을 티오닐 클로라이드, 오염화인, 포스겐 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하여 수득; 산 클로라이드 방법), 아지드(예를 들어, 상응하는 산 에스테르로부터 상응하는 히드라지드를 거쳐 아질산으로 처리하여 수득; 아지드 방법), 탄산 세미에스테르와의 무수물, 예를 들어, 탄산 저급 알킬 세미에스테르(예를 들어, 상응하는 산을 클로로포름산 저급 알킬 에스테르 또는 1-저급 알콕시카보닐-2-저급 알콕시-1,2-디하이드로퀴놀린으로 처리하여 수득; 혼합된 0-알킬탄산 무수물 방법), 또는 디할로겐화, 특히 이염소화인산과의 무수물(예를 들어, 상응하는 산을 옥시염화인으로 처리하여 수득; 옥시염화인 방법), 기타 인산 유도체와의 무수물(예를 들어, 페닐-N-페닐포스포르아미도클로리데이트를 사용하거나 설폰산 무수물 및/또는 라세미화-환원 첨가제, 예를 들어, N-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 또는 시아노포스폰산 디에틸 에스테르의 존재하에 알킬인산 아미드의 반응에 의해 수득), 또는 인산 유도체와의 무수물, 또는 유기산과의 무수물, 예를 들어, 유기산과의 혼합된 무수물, 예를 들어, 유기 카복실산과의 혼합된 무수물(예를 들어, 상응하는 산을 비치환되거나 치환된 저급 알칸- 또는 페닐-저급 알칸-카복시산 할라이드, 예를 들어, 페닐아세트산 클로라이드, 피발산 클로라이드 또는 트리플루오로 아세트산 클로라이드로 처리하는 수득; 혼합된 카복실산 무수물 방법) 또는 유기 설폰산과의 무수물(예를 들어, 상응하는 산의 알칼리 금속 염과 같은 염을 적합한 유기 설폰산 할라이드, 예를 들어, 저급 알칸- 또는 아릴-, 예를 들어, 메탄- 또는 p-톨루엔-설폰산 클로라이드로 처리하여 수득; 혼합된 설폰산 무수물 방법), 및 대칭성 무수물(예를 들어, 상응하는 산을 카보디이미드 또는 1-디에틸아미노프로핀의 존재하에 축합시켜 수득; 대칭성 무수물 방법)일 수 있다.
적합한 사이클릭 아미드는 특히 방향족 특성의 5원 디아자사이클을 갖는 아미드, 예를 들어, 이미다졸, 예를 들어, 이미다졸(예를 들어, 상응하는 산을 N,N'-카보닐디이미다졸로 처리하여 수득; 이미다졸 방법), 또는 피라졸, 예를 들어, 3,5-디메틸피라졸(예를 들어, 산 히드라지드를 거쳐 아세틸아세톤으로 처리하여 수득; 피라졸리드 방법)을 갖는 아미드이다.
상기한 바와 같이, 아실화제로 사용되는 카복실산의 유도체는 또한 동일 반응계내에서 형성될 수 있다. 예를 들어, N,N'-이치환된 아미디노 에스테르는 동일 반응계내에서 일반식(V)의 출발물질과 아실화제로서 사용되는 산의 혼합물을 적합한 N,N'-이치환된 카보디이미드, 예를 들어, N,N'-사이클로헥실카보디이미드의 존재하에 반응시켜 형성시킬 수 있다. 또한, 아실화제로서 사용되는 산의 아미노 또는 아미도 에스테르는 아실화되는 일반식(V)의 출발 물질의 존재하에 상응하는 산 및 아미노 출발물질의 혼합물을 N,N'-이치환된 카보디이미드, 예를 들어, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 및 N-하이드록시아민 또는 N-하이드록시아미드, 예를 들어, N-하이드록시석신이미드의 존재하에, 경우에 따라, 적합한 염기, 예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 반응시켜 형성시킬 수 있다. 또한, 동일 반응계내에서의 활성화는 N,N,N',N'-테트라알킬우로늄 화합물, 예를 들어, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(1,2-하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트 또는 O-(3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸린-3-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 수행할 수 있다. 최종적으로 일반식(VI) 또는 (VII)의 카복실산의 인산 무수물은 동일 반응계내에서 알킬-인산 아미드, 예를 들어, 헥사메틸인산트리아미드를 설폰산 무수물, 예를 들어, 4-톨루엘설폰산 무수물의 존재하에 바람직하게는 라세미화-환원 첨가제, 예를 들어, N-하이드록시벤조트리아졸의 존재하에 염, 예를 들어, 테트라플루오로보레이트, 예를 들어, 나트륨 테트라플루오로보레이트, 또는 헥사메틸인산 트리아미드의 다른 유도체, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
유사한 방법으로 일반식(VI)의 카복실산에 대해 상기 기술된 많은 반응 형태는 일반식(V)의 화합물과의 축합에서 말단 설포닐 또는 포스포릴 그룹을 갖는 일반식(III)의 화합물에 대해 수행되어 설폰아미드를 형성시킬 수 있다.
예를 들어, 활성화 설폰산 에스테르, 예를 들어, 특히 니트로 그룹에 의해 치환된 상응하는 아릴 에스테르, 예를 들어, 페닐 에스테르를 사용할 수 있으며, 일반식(V)의 아민 성분은 또한 알칼리 금속 아미드, 예를 들어, 알칼리 금속 아릴아미드, 예를 들어, 나트륨 아닐린 아미드, 또는 질소-함유 헤테로사이클의 알칼리금속 염, 예를 들어, 칼륨 피롤리드 형태로 사용될 수 있다.
또한, 반응성 무수물은 예를 들어, 상응하는 대칭성 산 무수물(예를 들어, 알킬설폰산 은 염을 알킬설포닐 클로라이드와 반응시켜 제조) 또는 바람직하게는 상응하는 비대칭성 산 무수물, 예를 들어, 무기산과의 무수물, 예를 들어, 설포닐할라이드, 특히 설포닐 클로라이드(예를 들어, 상응하는 설폰산을 무기산 클로라이드, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 오염화인과 반응시켜 수득), 유기 카복실산과의 무수물(예를 들어, 설폰산 할라이드를 카복실산의 염, 예를 들어, 알칼리 금속염과 상기 혼합된 설폰산 무수물 방법과 유사하게 반응시켜 수득), 또는 아지드(예를 들어, 상응하는 설폰산 클로라이드 및 나트륨 아지드로부터 또는 상응하는 히드라지드를 거쳐 상기 아지드 방법과 유사하게 아질산으로 처리하여 수득)이다.
상기 치환체를 갖는 포스포릴 라디칼 R9는 유사한 방법에 의해, 예를 들어, 활성화 인 유도체, 예를 들어, 할로겐 원자를 1개 이상을 갖는 상응하게 치환된 포스포릴 할라이드, 예를 들어, 옥시염화인을 사용하여 염기, 예를 들어, 입체 장애아민의 존재 또는 부재하에 수성 또는 비수성 용매 중에서 일반식(V)의 화합물에 융합될 수 있으며, 과량의 할로겐 원자는 적합한 치환체에 의해 가수분해 또는 상응하는 알콜과의 반응으로 치환될 수 있다.
하이드록시, 알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알킬-저급 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴-저급 알콕시에 의해 치환된 포스포릴 라디칼은 예를 들어, 상응하게 치환된 포스파이트, 예를 들어, 디아릴 옥시포스파이트 또는 디알콕시포스파이트, 또는 상응하게 치환된 모노- 또는 디할로-, 예를 들어, 모노- 또는 디클로로-포스페이트를 염기, 예를 들어, 2,6-디메틸피리딘, 트리에틸아민 또는 이미다졸의 존재하에 수성 또는 무수 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 에탄올, 상응하는 에스테르 또는 디클로로메탄 또는 테트라클로로메탄 중에서 경우에 따라, 보호 기체, 예를 들어, 아르곤 하에서, -50 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 50℃의 온도에서, 특히 1990년 7월 4일자로 공개된 유럽 특허원 제0,376,040호에 기술된 조건하에서 반응시켜 일반식(V)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
옥시를 통해 결합된 상기 라디칼에 의해 대칭적으로 또는 바람직하게는 비대칭적으로 치환된 상응하는 포스포릴 라디칼은 삼할로겐화인 예를 들어, 삼염화인을 유기 아딘, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에 일반식(V)의 상응하는 아민과 반응시켜 상응하는 디클로로포스포릴 화합물을 형성시키고, 이러한 화합물을 바람직하게는 화학양론적 양으로 사용되는 제1 상응하는 알콜 또는 물과 3급 아민의 존재하에 반응시키고 경우에 따라, 두번째 할로겐 원자를 3급 아민의 존재하에 추가 알콜 또는 물과 후속 반응시켜 상응하는 이치환된 포스파이트 화합물을 수득하고, 예를 들어, 할로겐(예: 요오드), 과산화물(예: 과산화수소), 과산(예: n-클로로퍼벤조산), 또는 분자 산소로 산화시켜 수득할 수 있다.
반응에 관여하는 일반식(V)의 화합물의 아미노 그룹은 특히 이와 반응하는 카복시, 설포닐 또는 포스포릴 그룹이 반응성 형태로 존재할 경우 바람직하게는 하나 이상의 반응성 수소원자를 포함하지만; 이 자체는 포스파이트, 예를 들어, 디에틸클로로포스파이트, 1.2-페닐렌클로로포스파이트, 에틸 디클로로포스파이트, 에틸렌클로로포스파이트 또는 테트라에틸피로포스파이트와의 반응으로 유도화될 수 있다. 아미노 그룹을 갖는 화합물의 유도체는, 예를 들어, 카밤산 할라이드 또는 이소시아네이트이며, 반응에 관여하는 아미노 그룹은 할로카보닐, 예를 들어, 클로로카보닐에 의해 치환되거나, 이소시아네이트 그룹 형태로 개질된다; 후자의 경우에 반응에 의해 형성된 아미드 그룹의 질소원자에서 수소원자를 포함하는 일반식(I)의 화합물만이 수득가능하다.
일반식(V)의 화합물이 아미노 그룹에서 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬에 의해 일치환된다면, 상응하는 우레아 화합물은 또한 반응성 유도체를 구성한다. 예를 들어, 우레아 화합물 및 유리 카복시 그룹을 갖는 일반식(VI) 또는 (VIII)의 화합물을 등몰량 가열할 경우, 일반식(I)의 상응하는 화합물이 수득된다.
아미드 결합의 제조를 위한 축합은 그자체 공지된 방법으로, 예를 들어, 표준 문헌에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다[참조: ˝Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie˝, 4th edition, Volume 15/II(1974), Volume IX(1995) Volume E 11(1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, ˝The Peptides˝ (E. Gross and J. Meienhofer, eds.), Volumes 1 and 2, Academic Press, London and New York, 1979/1980, or M. Bodansky, ˝Principles of Peptide Synthesis˝, Springer-Verlag, Berlin 1984].
유리 카복실산과 상응하는 아민과의 축합은 바람직하게는 통상적인 축합제의 존재하에, 또는 카복실산 무수물 또는 카복실산 할라이드, 예를 들어, 클로라이드, 또는 활성화 카복실산 에스테르, 예를 들어, p-니트로페닐 에스테르를 사용하여 수행할 수 있다. 통상적인 축합제는, 예를 들어, 카보디이미드, 예를 들어, 디에틸-, 디프로필-, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 또는 특히 디사이클로헥실카보디이미드, 및 적합한 카보닐 화합물, 예를 들어, 카보닐이미다졸, 1,2-옥사졸륨 화합물, 예를 들어, 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3'-설포네이트 및 2-3급-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 또는 적합한 아실아미노 화합물, 예를 들어, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, N,N,N',N'-테트라알킬우로늄 화합물, 예를 들어, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 및 활성화 인산 유도체, 예를 들어, 디페닐포스포릴 아지드, 디에틸포스포릴 시아나이드, 페닐-N-페닐포스포로아미도클로리데이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 또는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다.
필요한 경우, 유기 염기, 바람직하게는 3급 아민, 예를 들어, 벌키 라디칼을 갖는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어, 에틸 디이소프로필아민 또는 트리에틸아민, 및/또는 헤테로사이클릭 염기, 예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘 또는 바람직하게는 N-메틸모르폴린 또는 피리딘을 첨가한다.
활성화 에스테르, 반응성 무수물 또는 반응성 사이클릭 아미드와 상응하는 아민의 축합은 통상적으로 유기 염기, 예를 들어, 간단한 트리-저급 알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리부틸아민, 또는 상기 유기 염기 중의 하나의 존재하에 수행된다. 필요한 경우, 축합제 예를 들어, 유리 카복실산에 대해 기술된 바와 같은 축합제를 추가로 사용한다.
산 무수물과 아민과의 축합은, 예를 들어, 무기 탄산염, 예를 들어, 탄산암모늄 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨)(필요한 경우, 설페이트와 함께)의 존재하에 수행될 수 있다.
카복실산 클로라이드, 예를 들어, 일반식(VI)의 산으로부터 유도된 클로로탄산 유도체 또는 설폰산 클로라이드는 상응하는 아민과 바람직하게는 유기 아민, 예를 들어, 상기 트리-저급 알킬아민 또는 헤테로사이클릭 염기의 존재하에, 경우에 따라 황산수소의 존재하에 축합된다.
축합은 바람직하게는 불활성, 비양성자성, 바람직하게는 무수 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, 카복실산 아미드, 예를 들어, 포름아미드 또는 디메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소 또는 클로로벤젠, 케톤, 예를 들어, 아세톤, 사이클릭 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴, 또는 이의 혼합물 중에서 적합하게는 승온 또는 감온에서, 예를 들어, 약 -40 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 50℃의 온도 범위에서 아릴설포닐 에스테르가 사용되는 경우에 약 100 내지 200℃에서, 경우에 따라, 불활성 기체 대기, 예를 들어, 질소 또는 아르곤 대기 하에서 수행한다.
수성, 예를 들어, 알콜성 용매, 예를 들어, 에탄올, 또는 방향족 용매, 예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔이 사용될 수도 있다. 알칼리 금속 수산화물이 염기로서 존재할 경우 아세톤이 경우에 따라 첨가될 수 있다.
축합은 또한 알. 메리필드(R. Merrifield)로부터 유래하는 고체상 합성으로 공지된 기술에 따라 수행될 수 있고, 예를 들어, 문헌에 기술되어 있다[참조: Angew, Chem, 97, 801-812(1985), Naturwissenschaften 71, 252-258(1984) 또는 R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131-5135(1985)].
사용되는 출발물질에 따라서 일반식(I)의 수득가능한 화합물의 라디칼 R1및 R9는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
보호 그룹의 유리는 경우에 따라 방법 f)(보호 그룹의 제거)에 기술된 방법으로 수행된다.
방법 c)(아미드 결합의 형성)
일반식(VII) 또는 (VIII)의 출발물질에 있어서 반응에 관여하거나 반응 조건하에서 반응하지 않는 그룹을 제외한 작용성 그룹은 각각 서로 독립적으로 방법 a)에서 언급된 보호 그룹중의 하나에 의해 보호된다.
방법은 전체적으로 일반식(V)의 화합물 대신에 일반식(VII)의 화합물이, 일반식(VI)의 화합물 대신에 일반식(VIII)의 화합물이 사용되며 아실화의 경우에 R9대신 R1이 일반식(V)의 화합물 대신 일반식(VII)의 화합물에 결합되는 것을 제외하고는 방법 b)에서 언급된 방법과 유사하다.
사용되는 출발물질에 따라서, 수득가능한 일반식(I)의 화합물 중의 라디칼 R1및 R9는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
보호 그룹의 유리는, 경우에 따라, 방법 f)(보호 그룹의 제거)에 기술된 방법으로 수행된다.
방법 d)(아미드 결합의 형성)
일반식(IX)의 출발물질 및 동일한 라디칼 R1및 R9를 도입하기에 적합한 산 또는 이의 반응성 유도체에 있어서 반응에 관여하지 않거나 반응 조건하에서 반응하지 않는 작용성 그룹은 각각 서로 독립적으로 방법 a)에 언급된 보호 그룹중의 하나에 의해 보호된다.
동일한 라디칼 R1및 R9를 도입하기에 적합한 산은 바람직하게는 일반식(VI) 또는 (VIII)의 산이다.
보호 그룹에 의해 보호될 수 있는 일반식(IX)의 출발 물질로서 하기에서 출발물질과 관련된 부분에서 기술된 일반식(II)의 화합물이 바람직하다.
방법은 전체적으로 일반식(V)의 화합물 대신 일반식(IX)의 화합물이, 일반식(VI)의 화합물 대신 일반식(VI) 또는 (VIII)의 화합물이 사용되는 것을 제외하고는 방법 b)에 언급된 방법과 유사하다.
보호 그룹의 유리는, 경우에 따라, 방법 f)(보호 그룹의 제거)에 기술된 방법으로 수행한다.
방법 e)(2급 질소원자의 알킬화)
일반식(I')의 출발물질 및 라디칼 R7˝를 도입하기에 적합한 일반식(XII)의 화합물, 또는 이의 반응성 유도체에 있어서, 반응에 관여하지 않거나 반응조건하에서 반응하지 않는 작용성 그룹은 각각 서로 독립적으로 방법 a)에서 언급된 보호 그룹중의 하나에 의해 보호된다.
이탈 그룹 X는 특히 강한 무기산 또는 강한 유기산에 의해 에스테르화된 하이드록시, 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 또는 강한 유기 설폰산, 예를 들어, 비치환되거나 할로겐, 예를 들어, 불소에 의해 치환된 저급 알칸설폰산, 또는 방향족 설폰산, 예를 들어, 비치환되거나 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 할로겐, 예를 들어, 브롬 및/또는 니트로에 의해 치환된 벤젠설폰산, 예를 들어, 메탄설폰산, p-브로모톨루엔설폰산 또는 p-톨루엔설폰산에 의해 에스테르화된 하이드록시, 또는 히드라조산에 의해 에스테르화된 하이드록시중에서 선택된 이핵성 이탈 그룹이다.
치환은 1차 또는 2차 친핵성 치환 조건하에서 일어날 수 있다.
예를 들어, 일반식(XII)의 화합물(여기서, X는 전자 껍질의 분극성이 높은 이탈 그룹, 예를 들어, 요오드이다)은 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 아세톤, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸포름아미드중에서 반응시킬 수 있다. 반응은 또한 경우에 따라, 유기 용매, 예를 들어, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤이 가용화제로서 첨가된 물중에 수행할 수 있다. 치환반응은 적합하게는 승온 또는 감온에서, 예를 들어, 약 -40 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 50℃의 온도 범위에서, 경우에 따라, 불활성 기체, 예를 들어, 질소 또는 아르곤 대기하에서 수행한다.
보호 그룹의 유리는 경우에 따라 방법 f)(보호 그룹의 제거)에 기술된 방법으로 수행된다.
방법 f)(보호 그룹의 제거)
일반식(I)의 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 보호 그룹, 예를 들어, 카복시-, 아미노-, 하이드록시-, 머캅토- 및/또는 설포-보호 그룹의 제거는 그 자체 공지된 방법으로, 예를 들어, 가용매분해, 특히 가수분해, 가알콜분해 또는 가산분해, 또는 환원 방법으로, 특히 가수소분해 또는 화학적 환원, 및 광분해로 적합하게는 단계별로 또는 동시에 수행하며, 효소방법을 사용할 수도 있다. 보호 그룹의 제거는, 예를 들어, 상기에서 ˝보호 그룹˝과 관련있는 부분에서 언급된 표준 문헌에 기술되어 있다.
예를 들어, 보호된 카복시, 예를 들어, 3급-저급 알콕시카보닐, 2-위치에서 삼치환된 실릴 그룹에 의해 치환되거나 1-위치에서 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오에 의해 치환된 저급 알콕시카보닐, 또는 비치환되거나 치환된 디페닐메톡시카보닐은 경우에 따라, 친핵성 화합물, 예를 들어, 페놀 또는 아니솔을 첨가하여 적합한 산, 예를 들어, 포름산, 염화수소 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 유리 카복시로 전환시킬 수 있다. 카복시는 또한 저급 알콕시카보닐로부터 염기, 예를 들어, 수산화물, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 유리시킬 수 있다. 비치환되거나 치환된 벤질옥시카보닐은, 예를 들어, 가수소분해에 의해, 즉 금속 수소화 촉매, 예를 들어, 팔라듐촉매의 존재하에 수소로 처리하여 유리시킬 수 있다. 또한, 적합하게 치환된 벤질옥시카보닐, 예를 들어, 4-니트로벤질옥시카보닐은, 환원 예를 들어, 알칼리 금속 디티오네이트, 예를 들어, 나트륨 디티오네이트, 또는 환원 금속, 예를 들어, 아연, 또는 환원 금속 염, 예를 들어, 크롬(II) 염, 예를 들어, 염화크롬(II)으로 통상적으로는 금속과 함께 발생 수소가 생성될 수 있는 수소-공급제, 예를 들어, 산, 특히 적합한 카복실산, 예를 들어, 비치환되거나 치환된, 예를 들어, 하이드록시-치환된 저급 알칸카복실산, 예를 들어, 아세트산, 포름산, 글리콜산, 디페닐글리콜산, 락트산, 만델산, 4-클로로만델산 또는 타르타르산의 존재하에, 또는 알콜 또는 티올의 존재하에 처리하여 유리 카복시로 전환시킬 있으며, 바람직하게는 물이 첨가된다. 상기한 바와 같이, 환원 금속 또는 금속 염으로 처리함으로써 2-할로-저급 알콕시-카보닐(경우에 따라 2-브로모-저급 알콕시카보닐 그룹이 상응하는 2-요오도-저급 알콕시카보닐 그룹으로 전환된 후) 또는 아로일메톡시카보닐이 또한 유리 카복시로 전환될 수 있다. 아로일메톡시카보닐은 또한 친핵성 화합물, 바람직하게는 염-형성제, 예를 들어, 나트륨 티오페놀레이트 또는 요오드화나트륨으로 처리하여 분해시킬 수 있다. 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카보닐은 또한 플루오라이드 음이온, 예를 들어, 알칼리 금속 플루오라이드를 생성하는 불화수소산의 염, 예를 들어 불화나트륨 또는 불화칼륨으로, 경우에 따라, 마크로사이클릭 폴리에테르(˝크라운 에테르˝)의 존재하에, 또는 유기 4급 염기의 플루오라이드, 예를 들어, 테트라-저급 알킬암모늄플루오라이드 또는 트리-저급 알킬아릴-저급 알킬암모늄 플루오라이드, 예를 들어, 테트라에틸암모늄 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 비양성자성 극성 용매, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 존재하에 처리하여 유리 카복시로 전환시킬 수 있다. 유기 실릴옥시카보닐, 예를 들어, 트리-저급 알킬실릴옥시카보닐, 예를 들어, 트리메틸실릴옥시카보닐 형태로 보호된 카복시는 가용매분해에 의한 통상적인 방법으로, 예를 들어, 물, 알콜 또는 산, 또는 상기한 바와 같은 플루오라이드로 처리하여 유리시킬 수 있다. 에스테르화된 카복시는 또한, 트립신을 사용하여 예를 들어, 에스테라제 또는 적합한 펩티다제, 예를 들어 에스테르화된 아르기닌 또는 리신, 예를 들어, 리신 메틸 에스테르로 효소적으로 유리시킬 수 있다.
보호된 아미노 그룹은 그 자체 공지된 방법으로 보호 그룹의 특성에 따라 여러 방법으로, 바람직하게는 가용매 분해 또는 환원에 의해 유리된다. 저급 알콕시카보닐아미노, 예를 들어, 3급-부톡시카보닐아미노는 산, 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소, 예를 들어, 염화수소 또는 브롬화수소, 또는 황산 또는 인산, 바람직하게는 염화수소, 또는 강한 유기산, 예를 들어, 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 또는 포름산의 존재하에, 극성 용매, 예를 들어, 물, 또는 에테르, 바람직하게는 사이클릭 에테르, 예를 들어, 디옥산, 2-할로-저급 알콕시카보닐아미노중에서 (경우에 따라 2-브로모-저급 알콕시카보닐아미노 그룹을 2-요오도-저급 알콕시카보닐아미노 그룹으로 전환시킨 후) 분해시키거나 액체 유기카복실산, 예를 들어, 포름산중에서 직접 용해시킬 수 있고, 아로일메톡시카보닐아미노 또는 4-니트로벤질옥시카보닐아미노는, 예를 들어, 적합한 카복실산, 예를 들어, 수성 아세트산의 존재하에 적합한 환원제, 예를 들어, 아연으로 처리하여 분해시킬 수 있다. 아로일메톡시카보닐아미노는 또한 친핵성 화합물, 바람직하게는 염-형성제, 예를 들어, 나트륨 티오페놀레이트로 처리하여 분해시킬 수 있고, 4-니트로벤질옥시카보닐아미노는 또한 알칼리 금속 디티오네이트, 예를 들어, 나트륨 디티오네이트로 처리하여 분해시킬 수 있다. 비치환되거나 치환된 디페닐메톡시카보닐아미노, 3급-저급 알콕시카보닐아미노 또는 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카보닐아미노, 예를 들어, 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카보닐아미노는 적합한 산, 예를 들어, 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 유리시킬 수 있고; 비치환되거나 치환된 벤질옥시카보닐아미노는, 예를 들어, 가수소분해에 의해, 즉 적합한 수소화 촉매, 예를 들어, 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 수소로 처리하여 유리시킬 수 있으며 ; 비치환되거나 치환된 트리아릴메틸아미노 또는 포르밀아미노는, 예를 들어, 산, 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 염산 또는 유기산, 예를 들어, 포름산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산으로, 경우에 따라 물의 존재하에 처리하여 유리시킬 수 있고; 실릴아미노 형태로 보호된 아미노 그룹은, 예를 들어, 가수분해 또는 가알콜분해로 유리시킬 수 있다. 2-할로아세틸, 예를 들어, 2-클로로아세틸에 의해 보호된 아미노 그룹은 염기의 존재하에 티오우레아, 또는 티오우레아의 티올레이트 염, 예를 들어, 알칼리 금속 티올레이트로 처리하고, 이어서 생성된 치환 생성물을 가용매 분해, 예를 들어, 가알콜분해 또는 가수분해시켜 유리시키고; 아미노는 트리플루오로아세틸아미노로부터 예를 들어, 극성 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 메탄올중에서 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염, 예를 들어 Na2CO3또는 K2CO3로 0 내지 100℃, 특히 40 내지 80℃의 온도에서 가수소분해하여 유리시킨다. 2-(삼치환된 실릴)-저급 알콕시카보닐, 예를 들어, 2-트리-저급 알킬실릴-저급 알콕시카보닐에 의해 보호된 아미노는 또한 상응하게 보호된 카복시 그룹의 유리와 관련하여 상기한 바와 같이 플루오라이드 음이온을 생성하는 불화수소산의 염으로 처리하여 유리 아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다. 마찬가지로 헤테로 원자, 예를 들어, 질소에 직접 결합된 실릴, 예를 들어, 트리메틸실릴은 플루오라이드 이온을 사용하여 제거할 수 있다.
아지도 그룹 형태로 보호된 아미노는, 환원 예를 들어, 수소화촉매, 예를 들어, 산화백금, 팔라듐 또는 라니 니켈의 존재하에 수소로 촉매적 수소화시키거나 머캅토 혼합물, 예를 들어, 디티오트레이톨 또는 머캅토에탄올을 사용하여 환원시키거나 산, 예를 들어, 아세트산의 존재하에 아연으로 처리하여 유리 아미노로 전환시킨다. 촉매적 수소화는 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 중에서 또는 물중에서 또는 물과 유기 용매, 예를 들어, 알콜 또는 디옥산의 혼할물중에서 약 20 내지 25℃에서, 또는 냉각 또는 가열하면서 수행한다.
적합한 아실 그룹, 트리-저급 알킬실릴 그룹 또는 비치환되거나 치환된 1-페닐-저급 알킬에 의해 보호된 하이드록시 또는 머캅토 그룹은 상응하게 보호된 아미노 그룹과 유사하게 유리된다. 2,2-디클로로아세틸에 의해 보호된 하이드록시 또는 머캅토 그룹은, 예를 들어, 염기성 가수분해로 유리되며, 3급-저급 알킬 또는 2-옥사- 또는 2-티아-지방족 또는 -지환족 탄화수소 라디칼에 의해 보호된 하이드록시 또는 머캅토 그룹은 가산분해로, 예를 들어, 무기산 또는 강한 카복실산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 유리시킨다. 피리딜디페닐메틸에 의해 보호된 머캅토는, 예를 들어, pH 2 내지 6에서 수은(II) 염을 사용하여 또는 아연/아세트산에 의해 또는 전해질 환원으로 유리시킬 수 있고; 아세트아미도메틸 및 이소부티릴아미도메틸은, 예를 들어, pH 2 내지 6에서 수은(II) 염과 반응시켜 유리시킬 수 있으며; 2-클로로아세트아미도메틸은, 예를 들어, 1-피페리디노티오카복스아미드를 사용하여 유리시킬 수 있고; S-에틸티오, S-3급-부틸티오 및 S-설포는, 예를 들어, 티오페놀, 티오글리콜산, 나트륨 티오페놀레이트 또는 1,4-디티오트레이톨을 사용하여 티올분해시켜 유리시킬 수 있다. 2가 보호 그룹, 바람직하게는, 예를 들어, 저급 알킬에 의해 일- 또는 이치환된 메틸렌 그룹, 예를 들어, 저급 알킬리덴, 예를 들어, 이소프로필리덴, 사이클로알킬리덴, 예를 들어 사이클로헥실리덴, 또는 벤질리덴에 의해 함께 보호된 2개의 하이드록시 그룹 또는 인접하는 아미노 및 하이드록시 그룹은 특히 무기산 또는 강한 유기산의 존재하에 산 용매분해로 유리시킬 수 있다. 트리-저급 알킬실릴 그룹은 마찬가지로, 예를 들어, 무기산, 바람직하게는 불화수소산, 또는 강한 카복실산에 의해 가산분해로 제거한다. 2-할로-저급 알콕시카보닐은 상기 환원제, 예를 들어, 환원 금속, 예를 들어, 아연, 환원 금속 염, 예를 들어, 크롬(II) 염을 사용하여, 또는 황 화합물, 예를 들어, 나트륨 디티오네이트 또는 바람직하게는 황화나트륨 또는 이황화탄소를 사용하여 제거한다.
설폰산 에스테르 또는 설폰아미드 형태로 보호된 설포 그룹은, 예를 들어, 무기산의 존재하에 산 가수분해시켜, 또는 바람직하게는 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염, 예를 들어, 탄산나트륨을 사용하여 염기성 가수분해시켜 유리시킨다.
여러 보호된 작용성 그룹이 존재할 경우, 필요하다면 보호 그룹을 이러한 그룹 하나 이상이 예를 들어, 가산분해, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 또는 수소 및 수소화 촉매, 예를 들어, 탄소상 팔라듐 촉매로 처리하여 동시에 제거할 수 있도록 선택할 수 있다. 반대로, 이러한 그룹은 또한 이들이 모두 동시에 제거되기 보다는 목적하는 순서로 제거되도록 선택할 수 있으며, 상응하는 중간체가 수득된다.
추가 공정 단계
임의의 추가 공정 단계에 있어서 반응에 관여하지 않는 출발 화합물의 작용성 그룹은 비보호되거나 보호된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법 a)에 언급된 하나 이상의 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다. 보호 그룹은 최종 생성물에 유지될 수 있거나, 이들 중 일부 또는 모두는 방법 f)에 언급된 방법중의 하나에 따라서 제거될 수 있다.
하나 이상의 염-형성 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물의 염은 그 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물의 염은, 예를 들어, 이러한 화합물을 금속 화합물, 예를 들어, 적합한 유기 카복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어, 2-에틸헥산산의 나트륨 염, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예를 들어, 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 상응하는 칼슘 화합물, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리하여 생성시킬 수 있으며, 화학양론적 양 또는 약간 과량의 염-형성제가 바람직하게 사용된다. 일반식(I)의 화합물의 산부가염은 통상적인 방법으로, 예를 들어, 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환제로 처리하여 수득한다. 산 및 염기성 염-형성 그룹, 예를 들어, 유리 카복시 그룹 및 유리 아미노 그룹을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 내부염은, 예를 들어, 염, 예를 들어, 산부가염을 등전점까지, 예를 들어, 약염기로 중화시켜, 또는 이온 교환제로 처리하여 형성시킬 수 있다.
염은 통상적인 방법으로 유리 화합물로 전환시킬 수 있고; 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어, 적합한 산으로 처리하고 및 산부가염은, 예를 들어, 적합한 염기성제로 처리하여 전환시킬 수 있다.
부분 입체이성체 및/또는 에난티오머의 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물인 입체이성체 혼합물은 그자체 공지된 방법으로 적합한 분리방법에 의해 상응하는 이성체로 분리시킬 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성체의 혼합물은 분별 결정, 크로마토그래피, 용매 분별 등으로 각각의 부분입체이성체로 분리시킬 수 있다. 라세미체는 예를 들어, 광학 활성 화합물, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기와의 반응, 광학 활성 화합물로 커버링된 칼럼 물질상에서 크로마토그래피, 또는 예를 들어, 두가지 에난티오머중의 하나만을 선택적으로 반응시켜, 효소적 방법으로 광학적 대장체를 부분입체이성체로 전환시킨 후 서로 분리시킬 수 있다. 이러한 분리는 출발 생성물중 하나의 단계에서 또는 일반식(I)의 화합물 자체를 사용하여 수행할 수 있다.
일반식(I)의 화합물중의 각각의 키랄성 중심에서의 배위는 선택적으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어 친핵성 치환체, 예를 들어, 아미노 또는 하이드록시를 포함하는 비대칭 탄소원자의 배위는 임의로 결합된 친핵성 치환체를 적합한 이핵성 이탈 그룹으로 전환시키고 원래 치환체를 도입하는 시약과 반응시킨 후 2차 친핵성 치환으로 전환시킬 수 있거나, 하이드록시 그룹을 갖는 탄소원자, 예를 들어, 일반식(I)의 R5-포함 탄소원자에서의 배위는 상기한 바와 같이 일반식(I)의 화합물의 산화 및 환원으로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물중의 라디칼 하이드록시 R5및 수소 R6은 옥소 그룹으로 산화시킬 수 있으며, 사용된 산화제는 바람직하게 하이드록시 그룹을 케토 그룹으로 선택적으로 전환시키는 화합물 예를 들어, 크롬산 또는 이의 유도체, 예를 들어 피리디늄 크로메이트 또는 3급-부틸 크로메이트, 디크로메이트/황산, 헤테로사이클릭 염기의 존재하에 삼산화황, 예를 들어, 피리딘/SO3, 질산, 피로루사이트 또는 이산화셀렌, 또는 옥살릴 클로라이드의 존재하에 물, 수성 또는 유기용매, 예를 들어, 할로겐화 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 카복실산 아미드, 예를 들어, 디메틸포름아미드중에서 디메틸 설폭사이드 또는 예를 들어, 유럽 특허원 제0,236,734호 기술된 바와 같이 염기성 아민, 예를 들어, 트리-저급 알킬아민, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 또는 부재하에 -50 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 50℃의 온도에서, 디-저급 알킬 설폭사이드, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드이다.
반대로, R5및 R6이 함께 옥소 그룹을 형성하는 방법으로 수득된 일반식(I)의 화합물중에서 옥소 그룹은 하이드록시 그룹으로 환원시킬 수 있다. 일반식(I)의 화합물 중의 옥소 그룹을 환원시키는데 적합한 환원제는 공정의 반응 조건하에서 분리된 케토 그룹을 선택적으로 또는 일반식(I)의 화합물에 존재하는 아미드 그룹보다 신속하게 환원시키는 화합물이다.
특히, 적합한 보로하이드라이드, 예를 들어, 알칼리 금속 보로하이드라이드, 특히 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 아연 보로하이드라이드 또는 적합한 수소화알루미늄, 예를 들어, 많은 라디칼을 갖는 알칼리 금속 저급 알콕시알루미늄 하이드라이드, 예를 들어, 리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 하이드라이드를 언급할 수 있다.
환원은 또한 적합한 중금속 촉매, 예를 들어, 라니 니켈 또는 백금 또는 팔라듐 촉매, 예를 들어, 백금/ 또는 팔라듐/활성탄의 존재하에 수소를 사용하여, 또는 알루미늄 알카놀레이트, 바람직하게는 알루미늄-2-프로판올레이트 또는 에탄올레이트를 사용하여 미어바인-폰도르프-페를리(Meerwein-Ponndorf-Verley)에 따라 수행할 수 있다.
환원은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 화학양론적 양 또는 편의상 측정된 과량의 환원제로 -80℃ 내지 용매의 비점 온도에서, 예를 들어, -20 내지 100℃에서, 필요한 경우, 보호 기체, 예를 들어, 질소 또는 아르곤하에서 수행할 수 있다. 과량의 환원제는 특히 용매, 예를 들어, 양성자성 용매의 양자와 반응할 경우에 필요하다.
나트륨 보로하이드라이드를 사용할 경우, 극성 양성자성 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올이 적합하고; 다른 환원제가 사용될 경우, 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란이 적합하다.
R1, R2, R8및 R9가 아릴 라디칼 또는 매우 반응성이 아닌 아릴 라디칼을 함유하지 않는 일반식(I)의 화합물에서 R7, R3및/또는 R4에 존재하는 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼은, 예를 들어, 특히 중금속 산화물, 예를 들어, 혼합된 산화로듐/산화백금의 존재하에, 예를 들어, 니시무라(Nishimura)로 바람직하게는 극성 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 중에서 0 내지 80℃, 특히 10 내지 40℃의 온도에서 1 내지 10atm의 수소압, 바람직하게는 대략 상압에서 촉매적 수소화에 의해 수소화시킬 수 있다.
수득가능한 일반식(I)의 화합물에서 아미노 또는 카복스아미드 그룹은 치환될 수 있거나, 유리되거나 반응성 형태로 존재하는 카복시 그룹은 에스테르화 또는 아미드화될 수 있거나, 에스테르화 또는 아미드화된 카복시 그룹은 유리 카복시 그룹으로 전환될 수 있다.
카복스아미드 그룹 또는 기타 1급 또는 2급 아미노 그룹의 치환은, 예를 들어, 라디칼, 예를 들어, 탄소 R1, R2, R8또는 R9에 의해 결합된 비치환되거나 치환된 알킬, 알케닐, 또는 알키닐, 아릴-저급 알킬, 또는 혜테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급 알킬을 하나 이상의 언급된 라디칼이 수소인 일반식(I)의 화합물로 도입하기 위해서, 예를 들어, 알킬화에 의해 수행된다.
일반식(I)의 화합물중의 카복스아미드 그룹을 알킬화시키는데 적합한 제제는, 예를 들어, 디아조 화합물, 예를 들어, 디아조메탄이다. 디아조메탄은 불활성 용매 중에서 분해될 수 있으며, 이때 형성된 유리 메틸렌은 일반식(I)의 화합물중의 카복스아미드 그룹과 반응한다. 디아조메탄의 분해는, 예를 들어, 미분된 형태의 귀금속, 예를 들어, 구리, 또는 귀금속 염, 예를 들어, 염화구리(I) 또는 황산구리(II)의 존재하에 바람직하게는 촉매 작용에 의해 수행한다.
알킬화제는 또한 독일연방공화국 특허공개공보 제2,331,133호에 언급되어 있으며, 예를 들어, 알킬 할라이드, 설폰산 에스테르, 미어바인 염 또는 1-치환된 3-아릴트리아젠이고, 이는 언급된 조건하에서 카복스아미드 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물과 반응할 수 있다.
또한, 알킬화제는 일반식 R1-X (X), R2,X (XI), R8-X (XIII) 및 R9-X (XIV)의 화합물 중에서 선택되며, 여기서 X는 이탈 그룹이고, 나머지 라디칼은 아실, 상기한 바와 같이 비치환되거나 치환된 설포, 포스포노, 및 상기한 바와 같이 치환된 포스포릴을 제외한 상기 정의한 바와 같다. 이탈 그룹은 특히 강한 무기산 또는 강한 유기산에 의해 에스테르화된 하이드록시, 예를 들어, 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 또는 강한 유기 설폰산, 예를 들어, 비치환되거나 치환된, 예를 들어, 할로-치환된, 예를 들어, 플루오로-치환된 저급 알칸설폰산, 또는 방향족 설폰산, 예를 들어, 비치환되거나 저급 알킬, 예를 들어, 메틸, 할로겐, 예를 들어, 브롬 및/또는 니트로에 의해 치환된 벤젠설폰산, 예를 들어, 메탄설폰산, 트리메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산에 의해 에스테르화된 하이드록시, 및 히드라조산에 의해 에스테르화된 하이드록시 중에서 선택된 이핵성 이탈 그룹이다.
반응은 1차 또는 2차 친핵성 치환조건하에 수행될 수 있다.
예를 들어, X가 전자껍질의 분극성이 큰 이탈 그룹인 일반식(VIII) 내지 (XIII)의 화합물중 하나를 극성 비양성자성 용매(예: 아세톤, 아세토니트릴, 니트로메탄, 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸포름아미드) 중에서 반응시킬 수 있다. 또한, 반응은 필요한 경우 유기 용매(예: 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤)를 가용화제로서 가한 물중에서 수행될 수도 있다. 치환반응은 필요한 경우 감온 또는 승온에서, 예를 들면 약 -40 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -10 내지 약 50℃에서 필요한 경우 불활성 기체(예: 질소 또는 아르곤 대기) 하에서 수행된다.
일반식(I)의 화합물의 카복시 그룹의 에스테르화 또는 아미드화 반응을 위해, 필요한 경우, 유리 산을 사용하거나 유리산을 전술한 반응성 유도체중 하나로 전환시키고 알콜, 암모니아 또는 1급 또는 2급 아민과 반응시키거나, 에스테르화 반응의 경우, 유리 산 또는 반응성 염(예: 세슘 염)을 알콜의 반응성 유도체와 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 카복실산의 세슘 염을 알콜에 상응하는 할라이드 또는 설폰산 에스테르와 반응시킬 수 있다. 또한, 카복시 그룹의 에스테르화 반응은 기타의 통상의 알킬화제(예: 디아조메탄, 알킬 할라이드, 설폰산 에스테르, 미어바인 염 또는 1-치환된 3-아릴트리아젠 등)를 사용하여 수행할 수도 있다.
카복시-보호 그룹 제거를 위한 전술한 방법중 하나 또는 필요한 경우 문헌[참조: Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1988]에 명시된 바와 같은 통상의 반응 조건에 따른 알칼리성 가수분해 반응을 사용하여 에스테르화된 또는 아미드화된 카복시 그룹을 유리 카복시 그룹으로 전환시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 에스테르화된 카복시 그룹은 암모니아 또는 1급 또는 2급 아민에 의한 아미노분해 반응에 의해 비치환되거나 치환된 카복스아미드 그룹으로 전환시킬 수 있다. 아미노분해 반응은 문헌[참조: Organikum, 15th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1976]에 상기와 같은 반응에 대해 명시된 바와 같은 통상의 반응 조건에 따라 수행할 수 있다.
일반식(I)의 화합물에 존재하는 유리 아미노 그룹은 예를 들어, R1, R2, R8또는 R9에 대해 언급한 라디칼 아실, 설포, 치환된 설포닐, 포스포노 또는 치환된 포스포릴 중 하나를 도입시키기 위해 아실화시킬 수 있다. 아실화 반응은 축합을 위한 방법 b), c) 또는 d)하에 전술한 방법 중의 하나 또는 보호 그룹에 대해 언급한 방법 중의 하나 또는 예를 들어 문헌[참조: Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1988]에 기술된 방법 중의 하나에 따라 수행할 수 있다.
치환체가 전술한 바와 같고 하나 이상의 유리 하이드록시 그룹이 존재하며 나머지 작용성 그룹이 보호된 형태인 일반식(I)의 수득가능한 화합물에 있어서, 유리 하이드록시 그룹은 아실화 또는 에테르화시킬 수 있다.
아실화 반응은 방법 b) 내지 d)하에 언급된 방법 중의 하나, 보호 그룹에 대해 언급한 방법 중의 하나 또는 문헌[참조: Organikum, 17th edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (East) 1988)]에 기술된 방법 중의 하나에 따라 아실화제를 사용하여 수행할 수 있다.
에테르화 반응은 전술한 알킬화제를 사용하여 동일한 반응 조건하에서, 예를 들어 디아조메탄, 알킬 할라이드, 설폰산 에스테르, 미어바인 염, 1-치환된 3-아릴트리아젠 등을 사용하여 수행할 수 있다
일반식(I)의 수득가능한 화합물에 있어서, 설피닐 또는 설포닐 그룹은 티오그룹으로부터, 상응하는 설폭사이드 또는 설폰은 설파이드로부터 산화에 의해 제조할 수 있다.
설포닐 그룹 또는 설폰으로의 산화 반응은 대부분의 통상의 산화제를 사용하여 수행할 수 있다. 사용되는 산화제는 특히 바람직하게는 일반식(I)의 화합물의 기타 작용성 그룹(예: 아미노 또는 하이드록시 그룹)의 존재하에 티오 그룹 또는 설파이드 황을 선택적으로 산화시키는 화합물이며 이러한 산화제의 예는 방향족 또는 지방족 퍼옥시카복실산(예: 퍼옥시벤조산, 모노퍼프탈산, m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산, 퍼포름산 또는 트리플루오로퍼아세트산)이다. 퍼옥시카복실산에 의한 산화반응은 이에 적합한 통상의 용매[예: 염소화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름), 에테르(예: 디에틸 에테르), 에스테르(예: 에틸 아세테이트)]등 중에서, -78℃ 내지 실온, 예를 들면, -20 내지 +10℃, 바람직하게는 약 0℃에서 수행된다. 또한, 퍼옥시카복실산은 동일반응계내에서, 예를 들면 아세트산 무수물을 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 아세트산 또는 포름산중 과산화수소, 예를 들면 아세트산/아세트산 무수물중 30 또는 90% 과산화수소를 사용하여 형성시킬 수 있다. 또한, 기타 퍼옥소 화합물, 예를 들어 -70 내지 +30℃(예: -20℃ 내지 실온)에서의 저급 알칸올/물 혼합물(예: 메탄올/물 또는 에탄올/물) 또는 수성 아세트산중 칼륨 퍼옥소모노설페이트 및 0 내지 50℃(예: 거의 실온)에서의 메탄올 또는 메탄올/물 혼합물중의 나트륨 메타퍼요오데이트도 적합하다. 화학양론적 양의 언급된 산화제를 사용하는 경우 상응하는 설핀산 또는 설폭사이드를 수득하는 것 또한 가능하다. 이러한 목적을 위해서는 예를 들어, -15℃ 내지 실온(예: 약 0℃)에서의 메탄올 또는 메탄올/물 혼합물중 나트륨 메타퍼요오데이트, -78 내지 10℃, 바람직하게는 -30 내지 0℃에서의 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 에틸아세테이트중 m-클로로퍼벤조산 및 약 0℃에서의 저급 알칸올(예: 메탄올)중 3급-부틸하이포클로라이트, 또는 아세톤 또는 아세트산중 과산화수소, 또는 저온에서 상기 언급된 칼륨 퍼옥소모노설페이트가 적합하다.
필요한 경우, 상응하는 티오 화합물 또는 상응하는 설파이드를 일반식(I)의 수득 가능한 화합물중 설포닐 그룹 또는 설폰 라디칼을, 예를 들어 에테르 또는 테트라하이드로푸란중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
설피닐 그룹을 갖는 일반식(I)의 수득가능한 화합물에 있어서, 상기 그룹은 티오 그룹으로 환원시킬 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 기타 작용성 그룹(예: 아미드 작용기)을 이탈시키는 선택적 환원제는 변함없는 것이 바람직하다. 이러한 선택적 환원제의 예는 -30 내지 +10℃에서의 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시에탄중 바람직하게 사용된 디클로로보란, 비등 사염화탄소, 트리글로로실란 또는 헥사클로로실란중 트리페닐포스핀, 철 펜타카보닐, -10 내지 +50℃에서의 수성/알콜성 용매(예: 물/메탄올, 물/에탄올 또는 물/테트라하이드로푸란)중 아황산수소나트륨, 염화코발트(II)의 존재하의 나트륨 보로하이드라이드 또는 촉매양의 팔라듐(예: 비등 에탄올중 팔라듐/탄소) 존재하의 수소이다.
일반식(I)의 화합물에 존재하는 보호 그룹 또는 적합한 라디칼 R1, R2, R8또는 R9, 즉 아실, 설포, 치환된 설포, 포스포노 또는 치환된 포스포릴을 나타내는 라디칼은 방법 f)하에 언급한 방법중 한 방법에 따라, 특히 예를 들면 염기[예: 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물(예: 수산화나트륨)] 또는 산[예: 유기산 또는 무기산(예: 염화수소와 같은 할로겐화수소)]의 존재하에 가수분해에 의해서 제거될 수 있다. 가수분해 반응은 통상의 조건하에, 예를 들어 -50℃ 내지 상응하는 반응 혼합물의 환류온도(예: 0 내지 50℃)에서 바람직하게는 보호 기체(예: 아르곤 또는 질소)의 존재하에 수용액 또는 무수 용매, 특히 에테르(예: 디옥산)중에서 수행한다.
상기 명시한 모든 방법의 단계들은 그 자체 공지된 반응 조건, 바람직하게는 특정하게 언급한 반응조건하에, 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라, 감온, 상온 또는 승온에서 예를 들어 약 -100 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 150℃, 예를 들어, -50 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃ 또는 사용된 용매의 비점에서, 바람직하게는 사용한 시약에 대해 불활성이며 이를 용해시키는 통상의 용매 또는 희석제의 존재 또는 부재하에, 촉매, 축합제 또는 중화제[예: 이온 교환제(예: H+형태의 양이온 교환제)]의 존재 또는 부재하에 대기압하 또는 밀폐된 반응조내에서 필요한 경우 가압하에 및/또는 불활성 대기(예: 아르곤 또는 질소 대기)하에서 수행될 수 있다.
염-형성 그룹이 존재하는 모든 출발 화합물 및 중간체의 경우, 염은 존재할 수 있다. 또한 이러한 화합물의 반응 동안 이들이 반응을 방해하지 않는 한 염 또한 존재할 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 수득되는 이성체 혼합물은 개별 이성체(예: 부분입체이성질체 또는 에난티오머) 또는 이성체의 혼합물(예: 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물)로 예를 들어 ˝추가 공정 단계˝에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 분리시킬 수 있다.
특정한 경우, 예를 들어 수소화의 경우, 입체선택적 반응을 수행하여 예를 들어 개별 이성체의 간단한 제조가 가능하다.
반응에 적합한 용매에는 예를 들면 물, 에스테르[예: 저급 알킬 저급 알카노에이트(예: 디에틸 아세테이트)], 에테르[예: 지방족 에테르(예: 디에틸 에테르) 또는 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로푸란)], 액체 방향족 탄화수소(예: 벤젠 또는 톨루엔), 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올), 니트릴(예: 아세토니트릴), 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드), 산 아미드(예: 디메틸포름아디드), 염기[예: 헤테로사이클릭 질소 염기(예: 피리딘)], 카복실산 무수물[예: 저급 알칸산 무수물(예: 아세트산 무수물)], 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소(예: 사이클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄) 또는 이들 용매의 혼합물(예: 수용액)이 포함되며, 단 방법의 기술상 달리 명시된 바는 없다. 이러한 용매의 혼합물은 후처리, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별화에 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명은 특정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발물질로서 사용하고 나머지 단계를 수행하거나, 공정을 특정 단계에서 중단시키거나 출발물질을 반응조건하에 형성시키거나 반응성 유도체 또는 염 형태로 사용하거나 본 발명의 방법에 따라 수득가능한 화합물을 방법의 조건하에 제조하고 추가로 동일 반응계내에서 가공하는 방법의 양태에 관한 것이다. 사용되는 출발물질은 상기에서 바람직하다고 언급한 화합물, 특히 바람직하다고 언급한 화합물, 더욱 특히 바람직하다고 언급한 화합물을 생성시키는 화합물이 바람직하다.
약제학적 조성물
또한, 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약리학적으로 허용가능한 화합물은 예를 들어, 유효량의 활성성분을 상당량의 무기 또는 유기, 고체 또는 액체, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 또는 이와의 혼합물 형태로 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 위해 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 레트로바이러스성 프로테아제, 특히 레트로바이러스성 아스파르테이트 프로테아제(예: HIV-I- 또는 HIV-II-개그 프로테아제)의 억제에 반응하는 질환[예: 레트로바이러스성 질환(예: AIDS)]의 치료 및 예방용을 위해 온혈 동물, 특히 사람에게 투여하기에 적합한, 레트로바이러스성 프로테아제 억제에 유효한 양의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 장내(예: 비강내, 직장 또는 경구) 또는 비경구(예: 근육내 또는 정맥내)용으로 온혈동물(사람 또는 동물)에 투여하기 위한, 유효량의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 상당량의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이다. 활성 성분의 투여량은 온혈동물의 종, 체중, 나이 및 개별적인 증상, 개별적인 약력학적 데이타, 치료해야할 질환 및 투여 방식에 따라 다르다.
또한, 본 발명은 바이러스, 특히 레트로바이러스에 의해 초래되는 질환(예: AIDS)을, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물을 치료학적으로 유효한 양으로 특히 전술한 질환(예: AIDS)중 하나로 인해 이러한 치료를 요하는 온혈동물(예: 사람)에게 투여함을 특징으로 하여 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 온혈동물, 예를 들어 체중이 약 70kg인 사람에 대한 투여량은 1일 1인당 약 3mg 내지 약 3g, 바람직하게는 약 10mg 내지 약 1.5g, 예를 들어 약 300 내지 1000mg이며, 이는 바람직하게는 동일한 크기일 수 있는 1 내지 3회의 단일 투여량으로 분할하여 투여한다. 통상적으로, 어린아이에게는 성인에 대한 투여량의 반을 투여한다.
약제학적 조성물은 약 1 내지 약 95%, 바람직하게는 약 20 내지 약 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어 앰플제, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐제 형태와 같은 단위 투여 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그 자체 공지된 방법으로, 예를 들어, 통상의 용해, 동결건조, 혼합, 입제화 또는 당제화에 의해 제조된다.
활성성분의 용액 및 현탁액, 특히 등장성 수용액 또는 현탁액을 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 담체(예: 만니톨)와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우 상기 용액 또는 현탁액이 사용전에 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균시킬 수 있으며/있거나 부형제(예: 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액)을 포함할 수 있으며, 이는 그 자체 공지된 방법으로, 예를 들어 통상의 용해 또는 동결건조 방법으로 제조한다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도-증가 물질(예: 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴)을 포함할 수 있다.
오일중 현탁액은 오일 성분으로서 주사 용도에 통상적인 합성 또는 반-합성 식물성 오일을 포함한다. 산 성분으로 탄소수 8 내지 22, 특히 12 내지 22의 장쇄 지방산[예: 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산(예: 올레산, 엘라이드산, 에루크산, 브라시드산 또는 리놀레산)]을 함유하는 액체 지방산 에스테르를 언급할 수 있으며, 필요한 경우 산화방지제(예: 비타민 E, β-카로텐 또는 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시톨루엔)을 가할 수 있다. 이러한 지방산 에스테르의 알콜성분은 탄소수가 최대 6이며, 1가 또는 다가(예: 1가, 2가 또는 3가) 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올이거나 이의 이성체)이며 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 따라서, 지방산 에스테르로 다음을 언급할 수 있다: 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, ˝라브라필(Labrafil) M 2375˝(폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 소재; Gattefosse′, Paris), ˝미글리올(Miglyol 812)˝(C8-C12의 쇄길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세라이드, 소재: Hls AG, Germany), 특히 식물성 오일(예: 면실유, 아몬드 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참기름, 콩기름 및 특히 땅콩 오일).
주사 조성물은 멸균 조건하에 통상의 방법으로 제조되며; 이는 조성물을 앰플 또는 바이알 내로 도입시키고 용기를 밀봉시켜 적용된다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 혼합하고, 필요한 경우 생성된 혼합물을 입제화하고 필요한 경우 적절한 부형제를 가한 후에 혼합물을 정제, 당의정 코어 또는 캡슐로 가공함으로써 수득할 수 있다. 또한, 이를 활성성분이 측정된 양으로 방출 또는 확산되도록 하는 플라스틱 담체 내로 혼입시킬 수도 있다.
적합한 담체는 특히 충전제[예: 당(예: 락토즈, 사카로즈, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로즈 제제 및/또는 인산칼슘(예: 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘)] 및 결합제[예: 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 사용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈] 및/또는 필요한 경우, 붕해제[예: 전술한 전분, 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이의 염(예: 나트륨알기네이트)]이다. 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제[예: 규산, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염(예: 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜]이다.
당의정 코어는 적합한, 임의로는 장내 피복물과 함께 제공되며 특히 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축 당 용액 또는 적합한 유기 용매중 피복 용액 또는 장내 피복물 제조를 위해, 적합한 셀룰로즈 제제(예: 에틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트) 용액을 사용할 수도 있다. 캡슐제는 젤라틴으로부터 제조된 무수-충전된 캡슐제 및 젤라틴 및 가소제(예: 글리세롤 또는 소르비톨)로부터 제조된 연질 밀봉 캡슐제이다. 무수-충전된 캡슐제는 활성 성분을 입제 형태로, 예를 들면 충전제(예: 락토즈), 결합제(예: 전분) 및/또는 활탁제(예: 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트)와 함께, 필요한 경우 안정화제와 함께 포함할 수 있다. 연질 캡슐제에 있어서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 오일성 부형제(예: 지방성 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜)중에 용해시키거나 현탁시키며 또한 안정화제 및/또는 항균제를 가할 수 있다. 염료 또는 안료를 예를 들어 확인 목적 또는 활성성분의 상이한 투여량 지시를 위해 정제 또는 당의정 피복물 또는 캡슐제 케이징에 가할 수 있다.
출발물질
본 발명은 또한 신규한 출발 물질 및/또는 중간체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 바람직하게는 출발물질 및 반응조건은 바람직하다고 상기 언급된 화합물이 수득되도록 선택한다.
모든 출발물질 제조에 있어서, 반응에 참여하지 않는 유리 작용성 그룹은 비보호된 또는 보호된 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들면 이들은 방법 a)에서 언급한 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다. 이들 보호 그룹은 방법 f)에서 기술한 반응에 의해 적절한 시점에서 제거될 수 있다.
방법 a)의 출발물질은 공지되어 있거나 신규한 경우 그 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며 예를 들면 일반식(III)의 화합물은 히드라진 또는 이의 적합한 유도체로부터 제조할 수 있으며 일반식(IV)의 화합물은 적합한 아미노산 또는 이의 동족체(예: 상기 언급한 측쇄 R3및 R4를 1개 또는 2개 갖는 동족체)로부터 제조할 수 있다.
일반식(III)의 화합물은, 예를 들면 일반식(XV)의 화합물로부터 R7대신 비치환되거나 치환된 알킬 또는 사이클로알킬인 라디칼 R7˝가 존재하는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위해 일반식(XII)의 화합물을 사용하여 방법 e)에서 전술한 바와 같이 알킬화하여 R7˝을 도입시키거나 적합한 카보닐 화합물을 일반식(VIII)의 화합물 또는 이의 아실화 유도체의 유리 아미노 그룹과 반응시켜 라디칼 R7을 도입시키고 생성된 히드라존을 후속적으로 환원시켜 일반식(XVI)의 히드라진 유도체를 생성시키고 경우에 따라서는 일반식(I)의 화합물의 라디칼 R8또는 R9중의 하나에 상응하지 않는 경우 보호 그룹 R11을 제거하고/제거하거나 기타 보호 그룹을 제거하고 수소가 아닌 라디칼 R8및 R9을 방법 b)에서 기술한 바와 같은 조건하에 축합에 의해 일반식(VI) 또는 (XVII)의 산과 반응시키거나 전술한 바와 같이 일반식(XIII) 또는 (XIV)의 화합물을 사용하여 알킬화시키거나 추가 공정 단계에서 기술한 조건에 따라 알킬화 및 축합반응시켜 수득할 수 있다.
H2N-NH-R11(XV)
R7-NH-NH-R11(XVI)
R8-OH (XVII)
상기 식에서,
R11은 수소 또는 방법 b)에서 기술한 바와 같은 아미노-보호 그룹, 특히 3급-저급 알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐), 아릴-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐) 또는 전술한 아실아미노-보호 그룹중 하나이고,
R7및 R8은 상기한 바와 같고,
단, 필요한 경우 반응에 참여하지 않는 작용성 그룹은 보호된다.
일반식(XVI)의 화합물 제조에 사용되는 R7도입에 적합한 카보닐 화합물은, 반응성 카보닐 그룹이 일반식(XV)의 화합물과 반응시키고 후속적으로 환원시킨 후 전술한 라디칼 R7중의 하나의 성분인 알데하이드 또는 케톤, 바람직하게는 저급 알킬, 사이클로헥실-저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬 도입에 적합한 알데하이드이다.
카보닐 화합물과 일반식(XVI)의 화합물을 반응시켜 상응하는 히드라존을 생성시키는 반응은 카보닐 화합물과 아민과의 반응에 통상적인 조건하에, 바람직하게는 극성 유기 용매[예: 에테르(예: 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르), 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올), 카복실산 아미드(예: 디메틸포름아미드) 또는 에스테르(예: 에틸 아세테이트)] 또는 수용액, 바람직하게는 메탄올중에서, 산 촉매[예: 카복실산(예: 포름산 또는 아세트산) 또는 설폰산(예: p-톨루엔설폰산)]의 존재 또는 부재하에 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도에서, 바람직하게는 20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행된다.
생성된 히드라존의 환원반응은 바람직하게는 적합한 촉매의 존재하에 수소화에 의해 수행된다. 수소화에 사용되는 적합한 촉매는 금속(예: 니켈, 철, 코발트 또는 루테늄) 및 귀금속 및 이의 산화물(예: 팔라듐 또는 로듐 및 이의 산화물)을 포함하며 필요한 경우 적합한 지지체(예: 황산바륨, 산화알루미늄 또는 활성탄)에 적용하거나 골격 촉매(예: 라니 니켈) 형태로 적용한다. 촉매적 수소화 반응에 통상적인 용매는 예를 들면 물, 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올), 에스테르(예: 에틸아세테이트), 에테르(예: 디옥산), 염소화 탄화수소(예: 디클로로메탄), 카복실산아미드(예: 디메틸포름아미드) 또는 카복실산(예: 빙초산) 또는 이들 용매의 혼합물이다. 수소화 반응은 통상의 장치에서 10 내지 250℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃의 온도 및 1 내지 200bar, 바람직하게는 1 내지 10bar의 수소압하에서 수행된다.
문헌[참조: J. Chem. Soc. Perkin I. 1712(1975)]에 기술된 바와 유사한 반응 조건이 일반식(XV)의 화합물의 제조에 특히 바람직하다.
일반식(IV)의 화합물은, 예를 들면, 일반식(XVIII)의 아미노산, 바람직하게는 일반식(XVIIIA)의 아미노산을 일반식(XIX)의 알데하이드, 바람직하게는 예를 들어 일반식(XVIIIA)의 화합물로부터 수득가능한 일반식(XIXA)의 알데하이드로 환원시키고 이 알데하이드를 일리드 화합물, 바람직하게는 황-일리드 화합물과 반응시켜 일반식(XX)의 에폭사이드, 바람직하게는 예를들어, 일반식(XIXA)의 화합물로부터 수득가능한 일반식(XXA)의 화합물을 형성시키고, 필요한 경우 일반식(I)의 화합물의 라디칼 R8또는 R9중 하나에 상응하지 않는 경우 보호 그룹 R11을 제거하고 생성된 화합물의 아미노 그룹을 방법 b)에 대해 기술한 조건하에서 일반식(VIII) 또는 (XXI)의 산으로 아실화시키고/시키거나 생성된 화합물의 아미노 그룹을 추가의 공정 단계에 대해 기술한 조건하에 일반식(X) 또는 (XI)의 이핵성 이탈 그룹을 갖는 시약으로 알킬화함으로써 수득할 수 있다.
상기 식에서,
R10은 수소 또는 방법 a)하에 언급한 아미노-보호 그룹 중 하나, 특히 3급-저급 알콕시카보닐(예: 3급-부톡시카보닐), 아릴-저급 알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐) 또는 방법 a)하에 언급한 아실아미노-보호그룹중 하나이며;
R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(XVIII) 또는 (XVIIIA)의 아미노산을 상응하는 알데하이드(XIX) 및 (XIXA)로 환원시키는 반응은 예를 들면 상응하는 알콜을 환원시키고 후속적으로 상기 알데하이드로 산화시킴으로써 수행한다.
알콜로의 환원 반응은 예를 들면 일반식(XVI)의 화합물로부터 수득된 히드라존의 수소화에 대해 언급한 조건하에서 방법 b)하에 언급한 산 할라이드 또는 기타 활성화 카복실산 유도체를 수소화시키거나 착화합물 수소화물(예: 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 수행한다. 생성된 알콜의 후속적 산화 반응은, 추가의 공정단계에서 기술한 바와 같이 예를 들면 R5가 하이드록시이고 R6이 수소인 일반식(I)의 화합물을 R5및 R6이 함께 옥소인 일반식(I)의 화합물로 산화시키는 공정에 의해 가능하거나 하이드록시 그룹을 활성화시키는 시약[예: 카복실산 클로라이드(예: 옥살릴 클로라이드)]의 존재하에 불활성 용매[(예: 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 및/또는 아사이클릭 또는 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로푸란)]중에서 -80 내지 0℃(예: -78 내지 -50℃)에서 설폭사이드(예: 디메틸 설폭사이드)를 사용하여 하이드록시 그룹을 산화시킴으로써 가능하다.
아미노산의 알데하이드로의 직접적인 환원 반응은 또한 예를 들면 부분적으로 오염된 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시키거나 상응하는 아미노산 에스테르[예: 저급 알킬 에스테르(예: 에틸 에스테르)]를 비양성자성 용매[예: 탄화수소]또는 방향족 용매(예: 톨루엔) 중에서 -100 내지 0℃, 바람직하게는 -70 내지 -30℃에서 착화합물 수소화물[예: 보로하이드라이드(예: 나트륨 보로하이드라이드)] 또는 바람직하게는 수소화알루미늄(예: 수소화알루미늄리튬, 리튬 트리-(3급-부톡시)알루미늄 하이드라이드 또는 특히 디이소부틸알루미늄 하이드라이드)로 환원시키고 후속적으로 상응하는 세미카바존을 형성시키기 위해 세미카바존의 상응하는 산 염(예: 세미카바지드 하이드로클로라이드)과 수성 용매 시스템[예: 알콜/물(예: 에탄올/물)] 중에서 -20 내지 60℃, 바람직하게는 10 내지 30℃에서 반응시키고 생성된 세미카바존을 불활성 용매[예: 극성 유기 용매, 예를들어 카복실산 아미드(예: 디메틸포름아미드)]중에서 -30 내지 60℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 반응성 알데하이드(예: 포름알데하이드)와 반응시킨 후 수용액중에서, 필요한 경우 이미 사용한 용매의 존재하에 -40 내지 50℃, 바람직하게는 -10 내지 30℃에서 산(예: 강한 무기산(예: 할로겐화수소산)]과 반응시킴으로써 가능하다. 상응하는 에스테르는 아미노산을 상응하는 카복실산과 반응시켜, 예를 들면, 방법 b)의 축합반응에 사용한 반응조건과 유사하게, 에탄올을 예를 들면 무기산 할라이드(예: 티오닐 클로라이드)과 유기 용매 혼합물[예: 방향족 용매와 알콜성 용매의 혼합물(예: 톨루엔 및 에탄올 혼합물)]중에서 -50 내지 50℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃에서 반응시킴으로써 수득한다.
일반식(XIX) 및 (XIXA)의 화합물의 제조는 문헌[참조: J. Org. Chem. 47, 3016 (1982) 또는 J. Org. Chem. 43, 3624 (1978)]에 기술된 반응 조건과 유사한 조건하에 수행하는 것이 특히 바람직하다.
일반식(XIX) 또는 (XIXA)의 화합물을 반응시켜 일반식(XX) 또는 (XXA)의 에폭사이드를 형성시키기에 적합한 황-일리드는 예를 들면 디알킬설포늄 메틸리드(예: 디메틸설포늄 메틸리드), 알킬- 또는 페닐-디알킬아미노설프옥소늄 메틸리드(예: 메틸- 또는 페닐-디메틸아미노설프옥소늄 메틸리드) 또는 디알킬설프옥소늄 메틸리드(예: 디메틸- 또는 디에틸-설프옥소늄 메틸리드)이다.
관련 황-일리드 화합물은 편리하게는 동일반응계내에서 상응하는 설포늄 또는 설프옥소늄 염 및 염기(예: 수소화나트륨)로부터 쌍극성 비양성자성 용매(예: 디메틸 설폭사이드) 또는 에테르(예: 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄) 중에서 제조한 후 일반식(XIX) 또는 (XIXA)의 화합물과 반응시킨다. 반응은 통상적으로 예를들어 -20℃로 냉각시키거나 예를들어 40℃ 이하로 가볍게 가열시키면서 실온에서 수행한다. 동시에 형성된 설파이드, 설핀아미드 또는 설폭사이드는 후속의 수성 후처리 단계에서 제거한다.
황-일리드와의 반응은 문헌[참조: J. Org. Chem. 50, 4615 (1985)]에 기술된 조건과 유사하게 수행하는 것이 특히 바람직하다.
일반식(XX)(바람직하게는 XXA)의 화합물은 전술한 바와 같이 일반식(XIX)(바람직하게는 XIXA)의 화합물로부터 불활성 용매[예: 에테르(예: 디옥산 또는 디에틸에테르)]중에서 0 내지 50℃(예: 실온 내지 약 40℃)에서 트리-저급 알킬-실릴메틸-그리나드 화합물[예: 상응하는 할로-메틸 실란(예: 클로로메틸-트리메틸실란)으로 부터 제조]과 반응시키고 후속적으로 실릴 라디칼을 제거하고 불활성 용매[예: 에테르(예: 디에틸 에테르) 또는 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 또는 이의 혼합물]중에서 -50℃ 내지 환류온도, 특히 0 내지 30℃에서 예를 들어 루이스산(예: BF3)으로 처리하여 이중 결합을 형성(바람직하게는 존재하는 아미노-보호 그룹 R10은 제거된다)시키고 필요한 경우 R10으로서 전술한 바와 같이 아미노-보호 그룹을 도입시키기 위해 1회 이상 아실화하고 옥시란으로 생성된 이중 결합을 바람직하게는 불활성 용매[예: 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄)]중에서 -20℃ 내지 혼합물의 환류온도(예: 10 내지 30℃)에서 퍼카복실산(예: n-클로로퍼벤조산)을 사용하여 산화시켜 수득할 수도 있다.
방법 b), c) 및 d)의 출발물질은 공지되어 있거나, 신규의 경우 그 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 예를 들면 경우에 따라 보호 그룹을 사용하고 제거하면서 방법 a)와 유사하게 일반식(V)의 화합물을 R9가 수소이고 나머지 라디칼이 일반식(V)의 화합물에서 정의한 바와 같은 일반식(III)의 적합한 히드라진 유도체 및 라디칼이 일반식(V)(방법 b)에서 정의한 바와 같은 일반식(IV)의 적합한 에폭사이드로부터 제조할 수 있으며 일반식(VII)의 화합물은 라디칼이 일반식(VII)의 화합물에서 정의한 바와 같은 일반식(III)의 적합한 히드라진 유도체 및 R1이 수소이고 나머지 라디칼이 일반식(VII)(방법 c)의 화합물에서 정의한 바와 같은 일반식(IV)의 적합한 에폭사이드로부터 제조할 수 있으며 일반식(IX)의 화합물은 R9가 수소이고 나머지 라디칼이 일반식(IX)(방법 d)의 화합물에서 정의한 바와 같은 일반식(III)의 적합한 히드라진 유도체 및 R1이 수소이고 나머지 라디칼이 일반식(IX)(방법 d)의 화합물에서 정의한 바와 같은 일반식(IV)의 적합한 에폭사이드로부터 제조할 수 있다.
치환체가 상기 정의한 바와 같은 일반식(I')의 화합물은 예를 들면 방법 b)에서 기술한 방법으로 일반식(III')의 화합물로부터 일반식(IV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
라디칼 R8및 R9는 일반식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같고,
반응에 참여하지 않는 존재하는 작용성 그룹은 상기 방법에서 기술한 바와 같이 보호된 형태로 존재한 다음 반응 후 유리될 수 있다.
방법 d)에서는 본 발명에 따른 중간체인 일반식(II)의 출발물질 또는 염-형성 그룹이 존재하는 이들 화합물의 염이 바람직하다.
상기 식에서,
R3은 비치환되거나 치환된 알킬 또는 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 또는 비치환되거나 치환된 알케닐이며;
R7은 비치환되거나 치환된 알킬 또는 사이클로알킬: 아릴; 헤테로사이클릴 또는 비치환되거나 치환된 알케닐이다
이들 화합물은 특히, 2개의 아미노-보호 그룹이 존재하는 경우 하나 또는 2개의 아미노 그룹에서 보호될 수 있으며 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
아미노-보호 그룹으로서, 예를 들면 상기 방법 a)에 기술한 바와 같은 아미노-보호 그룹을 사용할 수 있다. 일반식(II)의 화합물에서 언급한 라디칼 R3및 R7은 라디칼 R3및 R7를 정의함에 있어서 일반식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
R3이 사이클로헥실-저급 알킬, 페닐-저급 알킬 또는 p-플루오로페닐-저급 알킬이며, R7이 저급 알킬, 사이클로헥실-저급 알킬, 페닐-저급 알킬, p-시아노페닐-저급 알킬 또는 p-플루오로페닐-저급 알킬인 일반식(II)의 화합물 및 염-형성 그룹이 존재하는 상기 화합물의 염이 특히 바람직하다.
특히, R3이 페닐-저급 알킬이며; R7이 저급 알킬, 사이클로헥실-저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬인 일반식(II)의 화합물 및 염-형성 그룹이 존재하는 상기 화합물의 염이 특히 바람직하다.
R3이 사이클로헥실메틸, 벤질 또는 p-플루오로벤질이며 R7이 n-부틸, 이소부틸, 사이클로헥실메틸, 벤질, p-플루오로벤질 또는 p-시아노벤질인 일반식(II)의 화합물 및 염-형성 그룹이 존재하는 상기 화합물의 염이 보다 특히 바람직하다.
특히, R3이 벤질이며 R7이 이소부틸, 사이클로헥실메틸 또는 벤질인 일반식(II)의 화합물 및 염-형성 그룹이 존재하는 상기 화합물의 염이 보다 특히 바람직하다.
실시예에서 언급한 일반식(II)의 화합물이 무엇보다도 바람직하다.
치환체가 상기 정의한 바와 같은 일반식(II)의 화합물 또는 염-형성 그룹이 존재하는 이의 염은, 예를 들면, 일반식(XVI)의 히드라진 유도체를 일반식(XXA)의 에폭사이드에 가하고 필요한 경우 선행 방법 a)에 따라 수득가능한 염-형성 그룹 하나 이상을 갖는 일반식(II)의 화합물을 이의 염으로 전환시키거나 수득가능한 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시키고/시키거나 수득가능한 이성체 혼합물을 분리하고/하거나 일반식(II)의 화합물에 존재하는 특정 보호 그룹을 제거하고/하거나 본 발명에 따른 일반식(II)의 화합물을 본 발명에 따른 일반식(II)의 상이한 화합물로 전환시킴으로써 제조한다.
상기 식에서,
R7은 상기 정의한 바와 같고;
R10및 R11은 아미노-보호 그룹이다.
염의 제조 및 전환, 이성체 혼합물의 분리, 보호 그룹의 제거 및 일반식(II)의 화합물의 전환반응은 일반식(I)의 화합물에서 전술한 바와 같은 방법과 유사하게 수행한다.
특히 추가의 공정단계에서 기술한 바와 같이 일반식(I)의 화합물의 가수분해에 대한 조건하에 아미노-보호 그룹에 의해 하나 또는 2개의 아미노 그룹이 보호된 일반식(II)의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하여 치환체가 상기 정의한 바와 같은 일반식(II)의 출발물질을 제조하는 것이 특히 바람직하다.
일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XXA)의 화합물에 가하는 방법은 일반식(I)의 화합물의 제조에 있어서 방법 a)하에 기술된 바와 같다.
일반식(I)의 보호된 화합물의 제조는 예를 들면 특히 일반식(III) 및 (IV)의 화합물(여기서, 이들 화합물의 작용성 그룹은 필요한 경우 방법 a)에 기술한 바와 같이 보호 그룹에 의해 보호된다)로부터 지금까지 언급한 방법중 하나에 따라 수행한다.
일반식(VI), (VIII), (XVII) 및 (XXI)의 산 및 일반식(X), (XI), (XII), (XIII), (XIV) 및 (XV)의 이핵성 그룹을 갖는 화합물은 공지되어 있으며, 신규의 경우 그 자체 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 어떠한 방법으로든 이의 영역을 제한하려 함은 아니다.
온도는 ℃로 주어진다. 온도가 상세히 주어지지 않는 경우 반응은 실온에서 수행된다. 용출제 프론트의 삼출 전파에 대한 물질의 삼출 전파의 비율을 나타내는 Rf값은 박층 실리카 겔 판상에서 하기 용매 시스템에서 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 확인한다.
TLC 용출제 시스템:
A 클로로포름/메탄올/물/아세트산 75:27:5:0.5
B 클로로포름/메탄올/물/아세트산 90:10:1:0.5
C 클로로포름/메탄올/물/아세트산 85:13:1.5:0.5
D 클로로포름/메탄올 8:1
E 클로로포름/메탄올 95:5
F 헥산/에틸 아세테이트 2:1
G 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/메탄올 20:20:1
H 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르 1:1
I 톨루엔/에틸 아세테이트 2:1
K 클로로포름/메탄올 5:1
J 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르 5:1
L 헥산/에틸 아세테이트 4:1
M 헥산/에틸 아세테이트 5:1
N 헥산/에틸 아세테이트 1:1
O 에틸 아세테이트 -
P 메틸렌 클로라이드/에탄올/NH3(수성) 90:10:1
Q 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르 10:1
R 헥산/에틸 아세테이트 3:1
S 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르 20:1
T 클로로포름/메탄올 30:1
U 클로로포름/메탄올 15:1
V 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르/헥산 1:1:3
W 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르 20:1
X 메틸렌 클로라이드/메탄올 40:1
Y 톨루엔/에틸 아세테이트 4:1
약어 ˝Rf(A)˝는 예를 들면 Rf값을 용매 시스템 A중에서 측정함을 의미한다. 서로에 대한 용매의 양의 비는 항상 용적부로 주어진다.
HPLC-구배:
I: 35분 동안 20%→100% 아세토니트릴/물중 0.05% 트리플루오로아세트산/0.05% 트리플루오로아세트산
II: 30분 동안 0%→40% 아세토니트릴/물중 0.05% 트리플루오로아세트산/0.05% 트리플루오로아세트산
III: 60분 동안 20%→60% 아세토니트릴/물중 0.05% 트리플루오로아세트산/0.05% 트리플루오로아세트산
IV: 60분 동안 10%→50% 아세토니트릴/물중 0.05% 트리플루오로아세트산/0.05% 트리플푸오로아세트산
칼럼(250×4.6mm)을 ˝역상˝ 물질 C18-뉴클레오실(Nucleosil)(5μm의 평균 입자크기, 옥타데실실란으로 공유 유도화된 실리카 겔. 제조처: Macherey & Nagel., 소재지: Dren, Federal Republic of Germany)로 충전시킴. 215nm에서 UV-흡수로 검출함, 지속시간(tRet)는 분으로 주어진다. 유속 1ml/분.
동일한 약어가 섬광 크로마토그래피 및 중압 크로마토그래피용 용출제 시스템을 지시하는데 사용된다.
사용된 기타의 축약된 이름과 약어는 하기와 같다:
abs. 무수(용매가 무수임을 의미함)
atm 물리적 대기
(압력의 단위)-1 atm는 1.013bar에 상응함
Boc 3급-부톡시카보닐
BOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄
헥사플루오로포스페이트
DIPE 디이소프로필 에테르
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
에테르 디에틸 에테르
h 시간
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄
헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HV 고진공
min 분
MS 질량 분광학
MNN N-메틸모르폴린
RT 실온
RE 회전 증발기
염수 염화나트륨 포화용액
TFA 트리플루오로아세트산
Z 벤질옥시카보닐
질량 분광 측정값은 통상의 MS 또는 ˝고속-원자-충격˝(FAB-MS) 방법에 따라 수득한다. 질량 세부 사항은 비양성자화된 분자 이온(M)+또는 양성자화된 분자 이온(M+H)+에 대해 처음 예에서 언급한다.
양성자 핵 공명 분광학(1H-NMR) 값은 내부 표준물로서 테트라메틸실란을 기준으로 하여 ppm으로 주어진다. s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, dd=쌍이중선, br=broad.
IR 스펙트럼 값은 cm-1로 주어지며 용매는 둥근 브래킷내에 정치시킨다. 예시하자면, 밴드의 강도가 강한 경우 s, 중간이면 m, 약한 경우 w이다.
-[PheNNPhe]로서 언급되는 잔기는 3(S)-아미노-4-페닐-1-(N-벤질히드라지노)-, 부탄-2(S)-올의 2가 잔기를 나타내며 하기 구조식을 갖는다.
-[PheNNCha]로서 언급되는 잔기는 하기 구조식의 3(S)-아미노-4-페닐-1-(N-사이클로헥실메틸히드라지노)-부탄-2(S)-올의 2가 잔기를 나타낸다.
-[PheNNLeu]로서 언급되는 잔기는 하기 구조식의 3(S)-아미노-4-페닐-1-(N-이소부틸히드라지노)-부탄-2(S)-올의 2가 잔기를 나타낸다.
-[PheNNNle]로서 언급되는 잔기는 3(S)-아미노-4-페닐-1-(N-n-부틸 히드라지노)-부탄-2(S)-올의 잔기를 의미하며 하기 구조식을 갖는다.
-[PheNN(p-F)Phe]로서 언급되는 잔기는 3(S)-아미노-4-페닐-1-(N-(p-플루오로페닐메틸 )-히드라지노)-부탄-2(S)-올의 2가 잔기를 의미하며 하기 구조식을 갖는다.
-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]로서 언급되는 잔기는 3(S)-아미노-4-(p-플루오로페닐)-1-(N-(p-플루오로페닐메틸)-히드라지노)-부탄-2(S)-올의 2가 잔기를 의미하며 하기 구조식을 갖는다.
-[PheNN(p-CN)Phe]로서 언급되는 잔기는 3(S)-아미노-4-페-1-(N-(p-시아노페닐메틸)-히드라지노)-부탄-2(S)-올의 2가 잔기를 의미하며 하기 구조식을 갖는다.
-[ChaNNLeu]로서 언급되는 잔기는 3(S)-아미노-4-사이클로헥실-1-(N-이소부틸-히드라지노)-부탄-2(S)-올의 2가 잔기를 의미하며 하기 구조식을 갖는다.
천연 α-아미노산의 2가 잔기를 명명하기 위해 펩타이드 화학에서 통상적으로 사용되는 약어를 사용한다. 그러나, 아미노 말단이 좌측에 있고 카복시 말단이 우측에 있는 통상적인 펩타이드 명명법과는 반대로, 화합물 명칭에 있어서 잔기 -[PheNNPhe], -[PheNNCha], -[PheNNLeu], -[PheNNNle], -[PheNN(p-F)Phe], -[(p-F)PheNN(p-F)Phe], -[PheNN(p-CN)Phe] 또는 -[ChaNNLeu]의 우측에 있는 아미노산은 좌측에 결합 카복시 그룹을 가지며, 이것은 결합 방향의 역전을 나타내는 화살표(←)로 표시된다. 공지된 경우, α-탄소 원자에서의 배위는 접두어 (L)- 또는 (D)-로 표시한다. 페놀계 하이드록시 그룹에서 라디칼 R에 의해 에테르화된 티로신 잔기는 Tyr(OR)로 표시된다. Nle는 노르류신 잔기를 나타낸다.
[실시예 1]
Boc-[PheNNPhe]-Boc:
메탄을 4ml중의 (2R)-[1'(S)-Boc-아미노-2'-페닐에틸]옥시란(참조: J. Org. Chem. 50, 4615 (1985)) 300mg(1.14mmol) 및 3급-부틸-3-벤질-카바제이트(참조: J. Chem. Soc., Perkin I, 1712 (1975)) 253mg(1.14mmol)의 용액을 환류하에 12시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 대부분의 표제 화합물이 침전된다. 모액을 증발 농축시키고 잔사를 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 헥산을 적가한 후, 표제 화합물을 추가로 백색 침전물의 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=486, tRet(I)=26.8분, Rf(E)=0.70.
[실시예 2]
Z-(L)-Val-[PheNNPhe]←((L)-Val-Z):
DMF중의 NMW의 0.3M 용액 5ml에 Z-(L)-발린 191mg(0.76mmol), BOP 336mg(0.76mmol) 및 HOBt 103mg(0.76mmol)을 용해시키고, 10분 후 H-[PheNNPhe)-H·3HCl 100mg(0.25mmol)을 가하고 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화 용액으로 2회 세척한다. 유기상을 면 충전물을 통해 여과하고 증발 농축시키고 잔사를 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/에테르(1:1)로 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 디옥산으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=752, tRet(I)=27.8분, Rf(E)=0.45.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) H-[PheNNPhe]-H·3HCl:
디옥산중의 4N 염화수소 10ml중의 실시예 1로부터의 Boc-[PheNNPhe-Boc 280mg(0.58mmol)의 용액을 질소대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 동결 건조시킨다. 디옥산/3급-부탄올로부터 1회 더 동결건조시켜 표제 화합물을 솜털같은 고체 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=286, tRet(II)=23.1분, Rf(C)=0.17.
[실시예 3]
Boc-(L)-Val-[PheNNPhe]←((L)-Val-Boc):
실시예 2에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라, H-[PheNNPhe]-H·3HCl 50mg(0.13mmol), Boc-(L)-발린 83mg(0.83mmol), BOP 168mg(0.38mmol), HOBt 51mg(0.38mmol) 및 DMF중 0.3M NMM 2.5ml로부터, 실리카 겔상에서 클로로포름/메탄올(95:5)을 사용하여 크로마토그래피 정제하고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=684, tRet(I)=27.4분, Rf(E)=0.38.
[실시예 4]
Boc-[PheNNCha]-Boc:
실시예 1과 유사하게, (2R,3S)-1-[3-Boc-아미노-2-페닐에틸]옥시란 231mg(0.88mmol) 및 3급-부틸-3-사이클로헥실메틸-카바제이트 200mg(0.88mmol)로부터 헥산으로부터의 백색 침전물 형태로 표제 화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=492, tRet(I)=30.4분, Rf(E)=0.78.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) 3급-부틸-3-사이클로헥실메틸-카바제이트:
메탄올 400ml에 용해된 사이클로헥실카브알데하이드-3급-부톡시카보닐히드라존 10.2g(45.1mmol)을 5% Pt/C 5.1g의 존재하에 4atm의 수소압 및 실온에서 수소화시킨다. 반응이 완결되면, 촉매를 여과제거하고, 여액을 증발 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 세척한다. 유기상을 증발 농축시켜 표제 화합물을 무색 수지 형태로 수득한다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): 6.1(s, br, 1H), 3.9(s, br, 1H), 2.65(d, 2H), 1.8-0.75(m, 11H), 1.45(s, 9H), tRet(I)=32.0분, Rf(E)=0.75
b) 사이클로헥실카브알데하이드-3급-부톡시카보닐히드라존:
에탄올 400ml중의 3급-부틸카바제이트 10.8g(81.2mmol) 및 사이클로헥실카브알데하이드 10.1g(90mmol)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 이후에, 용매의 반을 증류 제거하고 물을 가하여 표제 화합물을 침전시킨다. 이것을 a)에서 직접 사용한다.
[실시예 5]
H-(L)-Val-[PheNNPhe]←((L)-Val)-H·3HCl:
디옥산중의 4N 염화수소 4ml중의 실시예 3으로부터의 Boc-(L)-Val-[PheNNPhe]←((L)-Val)-Boc 40mg(0.06mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이후에, 혼합물을 디옥산으로 희석시키고, 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 하이드로클로라이드 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=484, tRet(II)=25.8분, Rf(A)=0.45
[실시예 6]
N-티오모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNNPhe]←(N-티오모르폴리노카보닐-(L)-Val):
트리에틸아민 35μl(0.25mmol) 및 (4-티오모르폴리닐카보닐)-클로라이드 16mg(0.1mmol)을 연속적으로 실온에서 DMF 0.5ml중의 실시예 5로부터의 H-(L)-Val-[PheNNPhe]-((L)-Val)-H·3HCl 20mg(0.03mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 면 충전물을 통해 여과하고 증발 농축시키고, 잔사를 실리카 겔상에서 클로로포름/메탄올(15:1→8:1)의 구배로 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 증발 농축시키고 메틸렌 클로라이드/DIPE로 침전시킨다. 디옥산으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 솜털같은 고체 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=742, tRet(I)=21.6분, Rf(D)=0.54.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) (4-티오모르폴리닐카보닐)클로라이드:
톨루엔 200ml중 티오모르폴린 10g(97mmol)의 용액을 0℃에서 톨루엔중 20% 포스겐 85ml(165mmol)의 용액에 적가하고 백색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 과량의 포스겐을 질소를 도입하여 배출시키고, 현탁액을 여과하고, 여액을 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 황색 오일 형태로 수득한다.
IR(CH2Cl2, cm-1) : 1735, 1450, 1440, 1405, 1370, 1290, 1180.
[실시예 7]
N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNNPhe]←(N-모르폴리노카보닐)-(L)-Val):
트리에틸아민 210μl(1.52mmol)를 DMF 2ml중의 실시예 2a)로부터의 H-[PheNNPhe]-H·3HCl 100mg(0.25mmol), N-모르폴리노카보닐-(L)-발린 163mg(0.76mmol) 및 HBTU 285mg(0.76mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 질소대기하에 실온에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 완전히 증발 농축시키고 잔사를 메틸렌클로라이드에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 면충전물을 통해 여과하고, 증발 농축시키고 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(15:1)로 크로마토그래피한다. 표제 화합물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 침전시키고 디옥산/3급-부탄올로부터 동결건조시킨 후 솜털같은 고체 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=710, tRet(I)=16.3분, Rf(E)=0.16.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) N-모르폴리노카보닐-(L)-발린:
N-모르폴리노카보닐-(L)-발린-벤질 에스테르 2.7g(8.4mmol)을 에틸 아세테이트 75ml에 용해시키고 용액을 10% Pd/C 500mg 존재하에 1atm의 수소압 및 실온에서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과하고 용매를 증발 농축시킨 후, 표제 화합물을 무색 오일 형태로 수득한다.
1H-NMR (300MHz, CD3OD): 4.15(m, 1H), 3.65(m, 4H), 3.40(m, 4H), 2.12(m, 1H), 0.95(2d, 6H).
b) N-모르폴리노카보닐-(L)-발린-벤질 에스테르:
(모르폴리노카보닐)클로라이드(제법: J. Med. Chem. 31, 2277 (1988)) 0.8ml(8.1mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 4.1ml(24.1mmol)를 메틸렌 클로라이드 56ml중의 (L)-발린-벤질 에스테르 4-톨루엔설포네이트 4g(10.5mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 연속 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축시킨다. 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 N-모르폴리노카보닐-(L)-발린-벤질 에스테르를 무색 오일형태로 수득한다. 이 에스테르는 a)에서 직접 사용한다.
[실시예 8]
페닐아세틸-(L)-Val-[PheNNPhe]←(N-페닐아세틸-(L)-Val):
표제 화합물은 실시예 7과 유사하게, 실시예 2a)로부터의 H-[PheNNPhe]-H·3HCl 100mg(0.25mmol), 페닐아세틸-(L)-발린(제법: Mem. Tokyo Univ. Agric. 20, 51 (1978), 143mg(0.61mmol), HBTU 230mg(0.61mmol) 및 트리에틸아민 200μl(1.42mmol)로부터 메틸렌 클로라이드/에테르/메탄올(20:20:1)로 크로마토그래피 정제하고 디옥산/3급-부탄올로부터 동결건조시킨 후 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=720, tRet(I)=23.7분, Rf(G)=0.21.
[실시예 9]
N-(3-피리딜아세틸)-(L)-Val-[PheNNPhe]←(N-(3-피리딜아세틸)-(L)-Val):
표제 화합물은 실시예 7과 유사하게 실시예 2a)로부터의 H-[PheNNPhe]-H·3HCl 100mg(0.25mmol), HBTU 576mg(1.52mmol), N-(3-피리딜아세닐)-(L)-발린 358mg(1.52mmol) 및 트리에틸아민 316μl(2.3mmol)로부터, 클로로포름/메탄올(5:1)로 크로마토그래피 정제하고 디옥산/3급-부탄올로부터 동결건조시킨후 백색 고체형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=722, tRet(II)=27.9분, Rf(A)=0.71.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) N-(3-피리딜아세틸)-(L)-발린:
N-(3-피리딜아세틸)-(L)-발린-3급-부틸 에스테르 3.4g을 트리플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드(1:1) 20ml에 용해시키고 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 유액을 완전히 증발 농축시키고 잔사를 DIPE로 분해한다. 표제 화합물을 백색 무정형 고체 형태로 수득한다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) : 8.9-8.6 (m, broad, 1H), 8.5(m, 1H), 7.95(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.93(5, 2H), 2.2(m, 1H), 0.98(2d, 6H).
b) N-(3-피리딜아세틸)-(L)-발린-3급-부틸 에스테르:
트리에틸아민 4.2ml를 0℃에서 DMF 20ml중의 (L)-발린-3급-부틸 에스테르·HCl 3.36g(16mmol), 3-피리딜아세트산 2g(14.5mmol) 및 시아노포스폰산 디에틸 에스테르 2.17ml(14.3mmol)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한 후 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 10% 시트르산 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 면 충전물을 통해 여과하고, 용매를 증발 제거한 후, N-(3-피리딜아세틸)-(L)-발린-3급-부틸 에스테르를 수득하며 이것은 a)에서 직접 사용된다.
[실시예 10]
Boc-(L)-Val-[PheNNCha]←((L)-Val)-Boc:
표제 화합물은 실시예 7과 유사하게, H-[PheNNCha]-H·3HCl 500mg(1.25mmol), Boc-(L)-발린 1.08g(4.78mmol), HBTU 1.89g(4.98mmol) 및 트리에틸아민 1.39ml(9.96mmol)로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/에테르(1:1)로 크로마토그래피 정제하고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후, 솜털같은 고체 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=690, tRet(I)=29.3분, Rf(H)=0.48.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) H-[PheNNCha]-H·3HCl:
실시예 4로부터의 Boc-[PheNNCha]-Boc 1.10g(2.2mmol)을 디옥산중의 4N 염화 수소 20ml에 용해시키고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 동결 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=292, tRet(II)=27.3분.
[실시예 11]
Z-(L)-Val-[PheNNCha]←((L)-Val)-Z:
표제 화합물은 실시예 2와 유사하게, 실시예 10a)로부터의 H-[PheNNCha]-H·3HCl 50mg(0.12mmol), Z-(L)-발린 94mg(0.37mmol), BOP 165mg(0.37mmol), HOBt 51mg(0.37mmol) 및 DMF 중의 0.3M NMM 2.5ml로부터, 실리카 겔상에서의 메틸렌 클로라이드/에테르(1:1)로 크로마토그래피 정제하고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후, 수득한다
FAB-MS: (M+H)+=758, tRet(I)=29.1분, Rf(H)=0.55.
[실시예 12]
Boc-[PheNNLeu]-Boc:
표제 화합물은 실시예 1과 유사하게, (2R)-[1'(S)-Boc-아미노-2'-페닐에틸] 옥시란 1.0g(3.8mmol) 및 3급-부틸-3-이소부틸-카바제이트(제법: J. Chem. Soc., Perkin I, 1712(1975)) 715mg(3.8mmol)로부터, 헥산으로부터의 침전물 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=452, tRet(I)=27.2분, Rf(I)=0.55.
[실시예 13]
Z-(L)-Val-[PheNNLeu]←((L)-Val)-Z:
표제 화합물은 실시예 2와 유사하게, H-[PheNNLeu]-H·3HCl 60mg(0.17mmol), Z-(L)-발린 125mg(0.50mmol), BOP 221mg(0.50mmol), HOBt 67mg(0.50mmol) 및 DMF중 0.3M NMM 3.3ml로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/에테르(1:1)로 크로마토그래피 정제하고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=718, tRet(I)=26.8분, Rf(H)=0.38
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) H-[PheNNLeu]-H·3HCl:
표제 화합물은 실시예 10a)와 유사하게, 실시예 12로부터의 Boc-[PheNNLeu]-Boc 1.21g(2.48mmol)으로부터 동결건조물 형태로 수득된다.
FAB-MS: (M+H)+=252, tRet(II)=20.9분, Rf(K)=0.23.
[실시예 14]
H-(L)-Val-[PheNNCha]←((L)-Val)-H·3HCl:
표제 화합물은 실시예 10a)와 유사하게, 실시예 10으로부터의 Boc-(L)-[PheNNCha]←((L)-Val)-Boc 632mg(0.91mmol)으로부터, 동결건조후 하이드로클로라이드 형태로 수득된다.
FAB-MS : (M+H)+=490, tRet(II)=29.4분, Rf(K)=0.23.
[실시예 15]
N-(3-피리딜아세틸)-(L)-[PheNNLeu]←(N-(3-피리딜아세틸)-(L)-Val:
표제 화합물은 실시예 9와 유사하게, 실시예 13a)로부터의 H-[PheNNLeu]-H·3HCl 90mg(0.25mmol), N-(3-피리딜아세틸)-(L)-발린 358mg(1.52mmol), HBTU 576mg(1.52mmol) 및 트리에틸아민 316μl(2.5mmol)로부터, 메틸렌 클로라이드/메탄올(15:1)로 크로마토그래피 정제하고 디옥산/3급-부탄올/물로부터 동결건조시킨 후 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=688, tRet(IV)=15.5분, Rf(D)=0.37.
[실시예 16]
N-트리플루오로아세틸-[PheNN(p-F)Phe]-Boc:
메탄올 35ml중의 2(R)-[1'(S)-(트리플루오로아세틸아미노)-2'-페닐에틸]-옥시란 4.0g(15.4mmol) 및 3급-부틸-3-(p-플루오로페닐-메틸)-카바제이트 3.89g(16.2mmol)의 용액을 봄 튜브중에서 80℃에서 약 20시간동안 가열한다. 반응혼합물을 증발 농축시키고, 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산을 사용하여 이로부터 표제 화합물을 침전시킨다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드/에테르 95:7)하여 생성물을 추가로 수득한다.
TLC Rf(J)=0.57 ; tRet(I)=24.3분, FAB-MS(M+H)+=500.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a)N-3(S)-(Boc-아미노)-2(R,S)-하이드록시-4-페닐-1-트리메틸실릴-부탄
질소대기하에서, 마그네슘 24.7g(1.02mol)을 무수 에테르 100ml에 가하고 35분에 걸쳐 소량의 요오드 및 클로로메틸트리메틸실란 132.5ml(0.95mol) 및 에테르 300ml를 가하고 온도를 빙욕을 사용하여 38℃에서 유지시킨다. 이후에, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 혼합물을 -60℃로 냉각시킨 후, 에테르 1.1ℓ중의 N-Boc-페닐알라닌알(제법: D. J. Kempf, J. Org. Chem. 51, 3921(1986)) 45.6g(0.195mol)의 현탁액을 40분에 걸쳐 가한다. 90분에 걸쳐 반응혼합물을 실온으로 가온하고 동일온도에서 추가의 90분동안 교반한다. 이후에, 혼합물을 빙수 2ℓ 및 10% 수성 시트르산 1.5ℓ상에 부어 넣는다. 분리된 수성상을 에테르 500ml로 2회 추출한다. 모든 에테르 추출물을 10% 시트르산 500ml 및 염수(2회)로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 잔사를 진공중에서 농축시키고 생성된 표제 화합물을 추가의 정제없이 사용한다.
TLC Rf(L)=0.6; FAB-MS(M+H)+=338.
b) 1-페닐-3-부텐-2(S)-아민:
에테르중 삼불화붕소의 약 48% 용액 35.6ml(0.28mol)을 5℃에서 10분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 420ml중의 3(S)-(Boc-아미노)-2(R,S)-하이드록시-4-페닐-1-트리메틸실릴-부탄 18.8g(0.055mol)의 용액에 가한다. 이후에, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 10℃로 냉각시키고 20분에 걸쳐 4N 수산화나트륨 용액 276ml를 가한다. 수성상을 제거하고 매회 메틸렌 클로라이드 400ml로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 표제 화합물은 추가의 정제없이 사용한다.
TLC Rf(C)=0.15; IR(메틸렌 클로라이드)(cm-1): 3370, 3020, 2920, 1640, 1605.
c) N-트리플루오로아세틸-1-페닐-3-부텐-2(S)-아민:
트리플루오로아세트산 무수물 17.0ml(121mmol)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드 210ml 및 피리딘 70ml중 1-페닐-3-부텐-2(S)-아민 11.9g(81mmol)에 적가한다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 묽은 HCl, 물 및 염수로 2회 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추가로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발농축시킨다.
TLC Rf(M)=0.4.
d) 2(R)-[1'(S)-트리플루오로아세틸아미노)-2'-페닐에틸]-옥시란:
m-클로로퍼벤조산 54.28g(314mmol)을 클로로포름 600ml중 N-트리플루오로아세틸-1-페닐-3-부텐-2(S)-아민 14.5g(60mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하여 반응을 완결시킨다. 반응 혼합물을 10% 아황산나트륨 용액으로 2회 세척하고 포화 탄산나트륨, 물 및 염수로 2회 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 더 추출하고 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축시켜 표제 화합물을 수득하며, 이것은 추가의 정제없이 다음 반응에 사용된다.
TLC Rf(N)=0.6.
e) p-플루오로페닐카브알데하이드-3급-부톡시카보닐히드라존:
에탄올 300ml중 3급-부틸카바제이트 32g(242mmol) 및 p-플루오로벤즈알데하이드 30g(242mmol)을 실시예 4b)와 유사하게 80℃에서 3시간동안 반응시켜 표제 화합물을 수득하고 냉각 및 물로 회석시켜 결정화시킨다.
TLC Rf(N)=0.48; tRet(I)=19.4분.
f) 3급-부틸-3-(p-플루오로페닐-메틸)-카바제이트:
THF 500ml중 p-플루오로페닐카브알데하이드-3급-부톡시카보닐히드라존 55g(231mmol)을 Pd(5%)/C 5.5g으로 실시예 4a)와 유사하게 수소화시켜 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD): 7.35(dd, 8 및 6Hz, 2H), 7.05(t, 8Hz, 2H), 3.9(s, 2H), 1.45(s, 9H).
[실시예 17]
N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-Boc:
N-모르폴리노카보닐-(L)-발린(제법은 실시예 7a) 참조) 185mg(0.80mmol), H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc 270mg(0.67mmol), BOP 311mg(0.70mmol) 및 HOBT 95mg(0.70mmol)의 혼합물을 실온에서 0.3M NMM/DMF 6.8ml에 용해시키고 실온에서 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 HV하에 증발 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 4분취량과 1M 탄산나트륨 용액, 물 및 염수 2분취량 사이에 분배시킨다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제한다.
TLC Rf(O)=0.38: tRet(I)=21.8분 ; FAB-MS (M+H)+=616.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc:
70℃에서 탄산칼륨의 1M 수용액 15ml를 질소 대기하에 메탄올 50ml중 N-트리플루오로아세틸-[PheNN(p-F)Phe]-Boc(제법은 실시예 16 참조) 0.3g(0.6mmol)의 용액에 적가하고 혼합물을 70℃에서 25시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 HV하에서 증발농축시키고 잔사에 메틸렌 클로라이드를 가하고 혼합물을 물 및 염수로 2회 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발농축시킨다. 조생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
tRet(I)=16.2분.
[실시예 18]
N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-Z:
HBTU 129mg(0.34mmol)을 0.25M NMM/CH3CN(CH3CN중 0.25M NMM) 2.7ml중 Z-(L)-Val 86mg(0.34mmol) 및 N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H 160mg(0.31mmol)의 용액에 가하고 실온에서 4시간 후 혼합물을 증발 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 3분취량과 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수 2분취량 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발농축시켜 표제 화합물을 수득하고 메틸렌 클로라이드/에테르(1:1)로부터 분해시킨 후 순수한 형태로 수득한다.
TLC Rf(P)=0.4; tRet(I)=22.4분 ; FAB-MS(M+H)+=749.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H:
N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-Boc(실시예 17) 210mg(0.34mmol)을 포름산 105ml에 용해시키고 용액을 실온에서 4시간동안 교반한 후 증발 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드 2분취량으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발농축시켜 표제 화합물을 수득하며 이것은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
tRet(I)=12.9.
[실시예 19]
N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-H:
에탄올 6ml중 N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-Z(실시예 18) 160mg(0.21mmol)을 상압에서 Pd(10%)/C 40mg으로 수소화한다. 셀라이트(규조토, 여과 보조제, Fluka, Buchs, Switzerland)를 통해 여과하고 증발 농축시키고 디옥산으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
tRet(하이드로클로라이드, I)=13.4분; FAB-MS(M+H)+=615.
[실시예 20]
N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)←(N-모르폴리노카보닐-Gly):
HBTU 54mg(0.143mmol)을 0.25M NMM/CH3CN 1.1ml중 N-모르폴리노카보닐-글리신 26.9mg(0.143mmol) 및 N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-H 80mg(0.130mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다. 혼합물을 증발 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 3분취량 및 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염수 2분취량 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발농축시켜 표제 화합물을 수득하고 소량의 DMF에 용해시키고 DIPE로 침전시킨 후, 순수한 형태로 수득한다.
tRet(I)=15.1분; FAB-MS(M+H)+=785.
출발물질은 다음과 같이 제조된다:
a) N-모르폴리노카보닐-글리신-벤질 에스테르:
실시예 7b)와 유사하게, 메틸렌 클로라이드 118ml 및 N-에틸디이소프로필아민 9ml(53mmol)중 글리신-벤질 에스테르 4-톨루엔설포네이트 7.69g(22.8mmol) 및 (모르폴리노카보닐)클로라이드 2.8g(19mmol)을 18시간동안 반응시킨다. 표제 화합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 헥산으로 분해시킨 후 순수한 형태로 수득한다.
tRet(I)=11.6분
b) N-모르폴리노카보닐-글리신:
실시예 7a)와 유사하게, 에틸 아세테이트 100ml중 N-모르폴리노카보닐-글리신-벤질 에스테르 4.7g(18.3mmol)을 Pd(10%)/C 1g으로 수소화시켜 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 3.88(s, 2H), 3.64(s, 4H), 3.50(s, 2H), 3.35(s.4H).
[실시예 21]
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-Boc:
HBTU 463mg(1.22mmol)을 0.25M NMM/CH3CN(CH3CN중 0.25M NMM) 9.4ml중 Z-(L)-Val 335mg(1.33mmol) 및 H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc(제법은 실시예 17a) 참조) 448mg(1.11mmol)의 용액에 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 3분취량 및 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수 2분취량 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축시켜 표제 화합물을 수득하며, 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 4:1→1:1)에 의해 정제한다.
tRet(I)=26.6분 ; FAB-MS(M+H)+=637.
[실시예 22]
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-Boc:
실시예 18과 유사하게, 0.25M NMM/CH3CN 6ml중 Boc-(L)-Val 165mg(0.76mmol) 및 Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H 371mg(0.69mmol)을 HBTU 289mg(0.76mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하며, 반응 용액으로부터 직접 결정화하여 여과할 수 있다.
tRet(I)=27.2분 ; FAB-MS (M+H)+=736.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H:
실시예 18a)와 유사하게, Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-Boc 440mg(0.69mmol)을 포름산 212ml로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득한다.
tRet(I)=17.8분.
[실시예 23]
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-H:
실시예 18a)와 유사하게 Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-Boc(실시예 22) 250ml(0.34mmol)을 포름산 50ml로 탈보호하여 표제 화합물을 수득한다.
tRet(I)=17.0분 ; FAB-MS(M+H)+=636.
[실시예 24]
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)←(N-모르폴리노카보닐-Gly):
실시예 20과 유사하게, 0.25M NMM/CH3CN 1.3ml중 Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-H 99mg(0.16mmol) 및 N-모르폴리노카보닐-글리신(실시예 20b)) 32mg(0.17mmol)을 HBTU 65mg(0.17mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하며, 반응 용액으로부터 직접 결정화한다.
tRet(I)=21.1분: FAB-MS(M+H)+=806.
[실시예 25]
Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc:
Z-(L)-아스파라긴-p-니트로페닐 에스테르(Bachem, Bubendorf/switzerland) 3.0g(7.8mmol)을 DMF 68ml 및 N-에틸-디이소프로필아민 2.7ml(160mmol)중 H-[PheNN(p-F)Phe]-Boc(제법은 실시예 17a) 참조) 2.09g(5.2mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 HV하에서 증발농축시키고 잔사를 다량의 메틸렌 클로라이드(용해도가 낮음)에 용해시키고, 5% 탄산칼륨 용액 2분취량으로 세척한다. 수성상을 다량의 메틸렌 클로라이드로 2회 더 추출하고 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축시킨다. 표제 화합물은 조생성물을 소량의 메탄올에 용해시키고 톨루엔을 가하여 -20℃에서 침전시킴으로써 수득한다.
tRet(I)=21.2분.
[실시예 26]
H-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc:
실시예 19와 유사하게, Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc 0.40g(0.61mmol)을 메탄올 20ml중에서 수소화시켜 표제 화합물을 수득한다.
tRet(I)=14.9분.
[실시예 27]
퀴놀린-2-카보닐(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc:
실시예 17과 유사하게, 0.3M NMM/DMF 4ml중 퀴놀린-2-카복실산(Fluka, Buchs/switzerland) 134mg(0.78mmol)을 BOP 344mg(0.78mmol), HOBT 105mg(0.78mmol) 및 H-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc 268mg(0.52mmol)과 반응시킨다. HPLC에 따르면, 실온에서 16시간 교반한 후에도 여전히 약간의 H-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc가 존재하므로, BOP 299mg, HOBT 70mg, 퀴날드산 89mg 및 NMM 113μl를 추가로 가한다. 추가의 16시간 후 혼합물을 증발 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 3분취량 및 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수 2분취량 사이에 분배시킨다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축시킨다. 조생성물을 소량의 DMF에 용해시키고 DIPE로 침전시키고 -20℃로 냉각시켜 표제 화합물을 수득한다.
tRet(I)=22.8분 : FAB-MS(M+H)+=673.
[실시예 28]
Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-Z:
0.3N NMM/DMF 3.8ml중 Z-(L)-Val 88mg(0.35mmol)을 BOP 153mg(0.35mmol) 및 HOBT 47mg(0.35mmol)로 활성화시키고 15분 후 Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-H·2HCl 144mg(0.23mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반한 다음 증발 농축시키고, 잔사를 메탄을 2ml에 용해시키고 메틸렌 클로라이드 3분취량 및 1M 탄산나트륨 용액 2분취량 사이에 분배시키고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축시킨다. 조생성물을 소량의 DMF에 반복 용해시키고 DIPE로 침전시켜 표제 화합물을 수득한다.
tRet(I)=22.2분; FAB-MS(M+H)+=785.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-H·2HCl:
질소대기하에, 4H HCl/디옥산(Fluka, Buchs/Switzerland) 2ml를 디옥산 1ml중 Z-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]-Boc(실시예 25) 150mg(0.23mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 동결 건조시키며 동결 건조물을 이후 직접 반응시킨다.
[실시예 29]
트리플루오로아세틸-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-Z:
실시예 17과 유사하게, 0.3M NMM/DMF 10.5ml중 Z-(L)-Val 239mg(0.95mmol)을 BOP 421mg(0.95mmol), HOBT 129mg(0.95mmol) 및 N-트리플루오로아세틸 -[PheNN(p-F)Phe]-H 0.3g(0.63mmol)과 15시간 동안 반응시킨다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드/에테르 10:1)하고 DIPE를 사용하여 DMF 용액으로부터 침전시켜 표제 화합물을 수득한다.
TLC Rf(Q)=0.15; tRet(I)=25.9분; FAB-MS(M+H)+=633.
출발물질은 다음과 같이 제조한다:
a) N-트리플루오로아세틸-[PheNN(p-F)Phe]-H:
0℃에서, 트리플루오로아세트산 5ml를 메틸렌 클로라이드 5ml중 N-트리플루오로아세틸-[PheNN(p-F)Phe]-Boc(제법은 실시예 16 참조) 0.20g(0.40mmol)에 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간동안, 실온에서 2시간동안 교반한 다음 증발 농축시킨다. 잔사를 디옥산으로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하며, 이것은 이후 추가의 정제없이 반응시킨다.
tRet(I)=14.7분.
[실시예 30]
Z-(L)-Asn-[PheNNPhe]-Boc:
실시예 25와 유사하게, DMF 3.6ml 및 틴-에틸-디이소프로필아민 0.18ml(1mmol)중 H-[PheNNPhe]-Boc 167mg(0.34mmol)을 Z-(L)-아스파라긴-p-니트로페닐 에스테르 0.20g(0.52mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하며, 이것은 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)에 의해 순수한 형태로 수득된다.
TLC Rf(O)=0.19 ; tRet(I)=20.9분.
출발물질은 다음과 같이 제조된다:
a) N-트리플루오로아세틸 [PheNNPhe]-Boc:
실시예 16과 유사하게, 메탄을 15ml중 2(R)-[1'(S)-(트리플루오로아세틸아미노)-2'-페닐에틸]-옥시란(실시예 16d)) 1.82g(7.0mmol) 및 3급-부틸-3-벤질 카바제이트(J. Chem., Perkin I, 1712 (1975)) 1.58g(7.1mmol)을 봄 튜브중에서 반응시켜 표제 화합물을 수득하며, 이것은 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 메틸렌 클로라이드/에테르 50:1)에 의해 분리된다.
TLC Rf(J)=0.38 ; tRet(I)=24.5분.
b) H-[PheNNPhe]-Boc:
실시예 17a)와 유사하게, 메탄올 60ml중 N-트리플루오로아세틸-[PheNNPhe]-Boc 258mg(0.53mmol)을 1M 탄산칼륨 용액 10.7ml와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 31]
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc:
실시예 21과 유사하게, 0.25M NMM/CH3CN 0.6ml중 Z-(L)-Val 18mg(0.070mmol) 및 H-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc 27mg(0.064mmol)을 HBTU 26.6mg(0.070mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하며, 이것은 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 DIPE로 침전시켜 정제한다.
FAB-MS(M+H)+=655.
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
a) N-Boc-(p-플루오로페닐알라닌):
디옥산/물(1:1) 0.4ℓ중 p-플루오로페닐알라닌(Fluka, Buchs, Switzerland) 20g(109mmol)을 Boc-무수물 35.5g(163mmol) 및 탄산칼륨 150g(1.09mol)과 반응시킨다. 4시간 후 반응 혼합물을 시트르산 용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트 3분 취량으로 추출한다. 유기상을 10% 시트르산, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축시킨다. 잔사를 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 헥산을 가하여 결정화함으로써 표제 화합물을 수득한다.
tRet(I)=16.9분.
b) N-Boc-(p-플루오로페닐알라니놀):
-5 내지 -10℃에서 트리에틸아민 9.60ml(69mmol)를 무수 THF 73ml중 N-Boc-(p-플루오로페닐알라닌) 17.9g(63mmol)의 용액에 가하고 무수 THF 44ml중 클로로포름산 이소부틸 에스테르 9.05ml(69mmol)의 용액을 적가한다. 실온에서 0.5시간동안 교반한 후, 생성된 침전물을 흡인 여과한다. 여액을 냉각하에 물 28ml중 나트륨 보로하이드라이드 4.77g(126mmol)에 적가한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 10% 시트르산으로 산성화하고, THF를 RE를 사용하여 증발시켜 부분적으로 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 3분취량 및 2N 수산화나트륨 용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수 2분취량 사이에 분배시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발농축시키고 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 헥산을 가하여 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
TLC Rf(N)=0.36: tRet(I)=16.8분;1H-NMR(200MHz, CD3OD): 7.24(dd, 8 및 5Hz, 2H), 6.98(t, 8Hz, 2H), 3.73(m, 1H), 3.47(d, 5Hz, 2H), 2.88(dd, 13 및 6Hz, 1H), 2.62(dd, 13 및 8Hz, 1H), 1.36(s, 9H).
c) N-Boc-(p-플루오로페닐알라니날):
질소 대기하에, 메틸렌 클로라이드 76ml에 용해된 DMSO 4.44ml(62.4mmol)을 메틸렌 클로라이드 44ml중 옥살릴 클로라이드 4.0ml(46.8mmol)의 -60℃로 냉각된 용액에 적가한다. 15분동안 교반한 후, 맑은 반응 용액이 생성되며, 메틸렌 클로라이드/THF(1:1) 185ml중의 용액 형태의 N-Boc-(p-플루오로페닐알라니놀) 8.4g(31.2mmol)을 가하고(→침전) 혼합물을 25분 동안 교반한다. 이후에, 메틸렌 클로라이드 38ml에 용해된 트리에틸아민 17.3ml(124.8mmol)를 가한다. 혼합물을 30분동안 교반한 후, 20% 황산수소칼륨 용액 278ml를 적가하고 헥산 220ml를 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 수성상을 제거하고 에테르 2분취량으로 추출한다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발 농축시켜 표제 화합물을 수득하며, 이것은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용된다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3): 9.63(s, 1H), 6.9-7.2(2m, 4H), 5.04(m, 1H), 4.42(m, 1H), 3.10(m, 2H), 1.43(s, 9H).
d) N-3(S)-(Boc-아미노)-2(R,S)-하이드록시-4-(p-플루오로페닐)-1-트리 메틸실릴-부탄:
실시예 16a)와 유사하게, 무수 에테르 33ml중 마그네슘 1.63g(67mmol)을 클로로메틸트리메틸실란 8.3ml(60mmol)와 반응시켜 그리나드 화합물을 수득하며, 이것을 N-Boc-(p-플루오로페닐알라니날) 13mmol과 반응시킨 후 추출 및 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 5:1→4:1)하여 표제 화합물을 부분입체이성체 혼합물 형태로 수득한다.
TLC Rf(L)=0.32; tRet(I)=24.9분(22%)/25.5분(78%) ; FAB-MS(M+H)+=356.
e) 1-(p-플루오로페닐)-3-부텐-2(S)-아민:
실시예 16b)와 유사하게, 메틸렌 클로라이드 22ml중 N-3(S)-(Boc-아미노)-2(R,S)-하이드록시-4-(p-플루오로페닐)-1-트리메틸실릴-부탄 1.1g(3.1mmol)을 에테르중 약 48%의 삼불화붕소 용액 1.9ml(15.5mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.2-7.10 및 7.05-6.9(2m, 각각 2H), 5.9-5.8(m, H), 5.2-5.0(m, 2H), 3.57(m, 1H), 2.79(dd, 12 및 6Hz, 1H), 2.62(dd, 12 및 8Hz, 1H), 1.7(sb, 2H).
f) N-트리플루오로아세틸-1-(p-프루오로페닐)-3-부텐-2(S)-아민:
실시예 16c)와 유사하게, 메틸렌 클로라이드 1.8ml 및 피리딘 5.4ml중 1-(p-플루오로페닐)-3-부텐-2(S)-아민 364mg(2.2mmol)을 트리플루오로아세트산 무수물 460μl(3.3mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하며, 이것은 헥산으로 분해한 후 순수한 형태로 수득된다.
TLC Rf(F)=0.58; MS(M+)=261.
g)2(R)-[1'(S)-(트리플루오로아세틸아미노)-2'-(p-플루오로페닐)에틸]-옥시란:
실시예 16d)와 유사하게, 클로로포름 9ml중 N-트리플루오로아세틸-1-(p-플루오로페닐)-3-부텐-2(S)-아민 359mg(1.37mmol)을 m-클로로퍼벤조산 1.18g(6.87mmol)으로 산화시켜 표제 화합물을 수득한다.
TLC Rf(F)=0.45.
h) N-트리플루오로아세틸-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc:
실시예 16과 유사하게, 메탄올 9ml중 2(R)-[1'(S)-(트리플루오로아세틸아미노)-2'-(p-플루오로페닐)에틸]-옥시란 415mg(1.49mmol) 및 3급-부틸-3-(p-플루오로페닐-메틸)-카바제이트 377mg(1.57mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
TLC Rf(S)=0.53; FAB-MS(M+H)+=518;1H-NMR(300MHz, CD3OD) : 7.4-7.3 및 7.3-7.2(2m, 각각 2H), 7.05-6.9(m, 4H), 4.23(m, 1H), 3.90-3.65(m, 3H), 3.03-2.78 및 2.74-2.60(2m, 각각 2H), 1.30(s, 9H).
i) H-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc:
실시예 17a)와 유사하게 메탄올 45ml중 N-트리플루오로아세틸 -[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc 285mg(0.55mmol)을 1M 탄산칼륨 용액 14ml와 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
tRet(I)=16.4분.
[실시예 32]
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H:
실시예 18a)와 유사하게, Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-Boc 215mg(0.33mmol)을 포름산 100ml로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득한다.
FAB-MS(M+H)+=555.
[실시예 33]
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]←(N-(N-(2-피리딜메틸)-N-메틸아미노카보닐)-(L)-Val):
실시예 18과 유사하게, N-(N-(2-피리딜메틸)-N-메틸아미노카보닐)-(L)-발린(제법: EP 제402646 A1호, 1990, 12, 19.) 23.6mg(0.089mmol) 및 Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H 45mg(0.08mmol)를 0.25M NMM/CH3CN 0.76ml 중의 HBTU 33.8mg(0.089mmol)과 반응시켜 표제화합물을 수득하고 이것을 DMF/DIPE로 재결정화시킨다.
TLC Rf(O)=0.39; FAB-MS(M+H)+=802.
[실시예 34]
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]←(N-(2(R, S)-카바모일-3-페닐프로피오닐)(L)-Val):
실시예 18과 유사하게, N-(2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐)-(L)-발린(제법: Synth., Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7th, 85, (1981)) 26.0mg(0.089mmol) 및 Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H(실시예 32) 45mg(0.081mmol)를 0.25M NMM/CH3CN 0.76ml중의 HBTU 33.8mg(0.089mmol)과 반응시켜 표제화합물을 수득하고 이것을 DMF/DIPE로 재결정화시킨다.
Rf(P)=0.64: FAB-MS(M+H)+=829.
[실시예 35]
아세틸-Val-[PheNNPhe]←(N-아세틸-Val):
실시예 7과 유사하게, DMF중의 트리에틸아민 0.211ml(1.52mmol), HBTU 288mg(0.76mmol), N-아세틸-(L)-발린 121mg(0.76mmol) 및 H-[PheNNPhe]-H·3HCl (실시예 2a)로부터) 100mg(0.25mmol)로부터 출발하여, 디옥산으로 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=568, tRet(I)=15.0분, Rf(B) = 0.46.
[실시예 36]
Z-(D)-Val-[PheNNPhe]←((D)-Val)-Z:
실시예 2와 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 2.53ml, HOBt 51mg(0.38mmol), BOP 168mg(0.38mmol), Z-(D)-발린 95mg(0.38mmol) 및 H-[PheNNPhe]-H·3HCl(실시예 2a)로부터) 50mg(0.123mmol)로부터 출발하여, 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS : (M+H)+=752, tRet(I)=26.4분, Rf(H) = 0.21.
[실시예 37]
퀴놀린-2-카보닐-Val-[PheNNPhe]←(N-퀴놀린-2-카보닐-Val):
N-(퀴놀린-2-카보닐)-(L)-발린 145mg(0.53mmol), BOP 235mg(0.53mmol) 및 HOBt 72mg(0.53mmol)를 DMF 중의 0.3M NMM 용액 3.5ml에 용해시키고 10분 후에 H-[PheNNPhe]-H·HCl(실시예 2a)로부터) 70mg(0.18mmol)을 가하고, 혼합물을 질소 대기하 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔사는 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화 용액으로 2회, 10% 시트르산으로 1회 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 1회 더 세척한다. 유기상은 면 충전물을 통해 여과시키고 증발 농축시키고, 잔사는 DIPE를 가함으로써 메틸렌 클로라이드/메탄올로부터 2회 침전시킨다. 디옥산으로부터 동결건조시키면 백색 고체 형태의 표제 화합물(HPLC에 의해 구별가능한 2가지 부분입체이성체의 혼합물)이 수득된다.
FAB-MS: (M+H)+=794. tRet(A)=29.1 및 29.3분, Rf(B)=0.81.
a) N-(퀴놀린-2-카보닐)-(L)-발린 :
N,N-디사이클로헥실카보디이미드 3.28g(15.9mmol) 및 트리에틸아민 2.0ml(14.5mmol)을 메틸렌 클로라이드/THF(10:1) 100ml중의 퀴놀린-2-카복실산 2.5g(14.5mmol)과(L)-발릴-3급-부틸 에스테르 2.5g(14.5mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 -18℃로 냉각시키고 우레아로부터 여과시킨다. 여액을 증발 농축시키고, 잔사는 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화용액으로 1회 및 물로 1회 세척한다. 유기상은 면 충전물을 통해 여과시키고 증발 농축시키고, 실리카 겔상에서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 크로마토그래피 정제하면 N-(퀴놀린-2-카복닐)-(L)-발릴-3급-부틸 에스테르가 수득된다. 이중 2.59g(12.2mmol)을 실온에서 4.5시간 동안 메틸렌 클로라이드/TFA(1:1)중에 방치한다. 증발 농축시킨 후 잔사를 실리카 겔상에서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물-함유 분획을 증발 농축시키고 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액 및 1N 염산으로 세척함으로써 표제화합물의 하이드로클로라이드로 전환시킨다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD) : 1.05 및 1.07 (2d, J=6Hz, 6H), 2.40 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.00(dxd, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.48 (d, 1H).
[실시예 38]
아세틸-(L)-Val-[PheNNCha]←(N-아세틸-(L)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 7.9ml, HOBt 160mg(1.19mmol), BOP 525mg(1.19mmol), N-아세틸-(L)-발린 190mg(1.19mmol) 및 H-[PheNNCha]-H·3HCl (실시예 10a)로부터) 160mg(0.40mmol)로부터, DIPE를 사용하여 클로로포름/메탄올로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS : (M+H)+=574, tRet(I)=18.1분, Rf(B)=0.30.
[실시예 39]
N-(3-피리딜아세틸)-(L)-Val-[PheNNCha]←(N-(3-피리딜아세틸)-(L)-Val)·3HCl:
실시예 7과 유사하게, DMF중의 트리에틸아민 0.316ml(2.28mmol), HBTU 576mg(1.52mmol), N-(3-피리딜아세틸)-(L)-발린(실시예 9a)로부터) 358mg(1.52mmol) 및 H-[PheNNCha]-H·3HCl(실시예 10a)로부터) 100mg(0.25mmol)로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(15:1)을 사용하여 크로마토그래피 정제하고 디옥산으로부터 생성물-함유 분획을 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=728, tRet(I)=11.3분, Rf(U)=0.21.
[실시예 40]
아세틸-Ile-[PheNNCha]←(N-아세틸-Ile):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 7.9ml, HOBt 160mg(1.19mmol), BOP 525mg(1.19mmol), N-아세틸-(L)-이소류신 206mg(1.19mmol) 및 H-[PheNNCha]-H·3HCl(실시예 10a)로부터) 160mg(0.40mmol)로부터 출발하여, DIPE를 가함으로써 메틸렌 클로로포름/메탄올로부터 침전시키고 디옥산/3급-부탄올로부터 동결건조시킨 후 표제화합물(HPLC에 의해 구별가능한 2가지 부분입체이성체의 혼합물)을 수득한다.
FAB-MS : (M+H)+=602, tRet(I)=20.4 및 20.7분, Rf(D)=0.33
[실시예 41]
티오모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNNCha]←(N-티오모르폴리노카보닐-(L)-Val):
실시예 6과 유사하게, DMF 2ml중의 트리에틸아민 0.127ml, (4-티오모로폴리닐카보닐)클로라이드(실시예 6a)로부터) 58mg(0.35mmol) 및 H-(L-Val)-[PheNNCha]←(N-(L)-Val)-H·3HCl(실시예 14로부터) 70mg(0.12mmol)로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5)을 사용하여 크로마토그래피 정제하고 디옥산으로부터 생성물-함유 분획을 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=748, tRet(I)=24.0분, Rf(B)=0.70.
[실시예 42]
Z-(L)-Glu-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Glu)-Z:
메틸렌 클로라이드/TFA(1:1) 8ml중의 Z-(L)-Glu(O-3급-부틸)-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Glu(O-3급-부틸))-Z[여기서, Glu(O-3급-부틸)은 γ-카복시 그룹에서 3급-부틸 라디칼에 의해 에스테르화된 글루탐산의 라디칼을 나타낸다] 130mg(0.14mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔사는 DIPE를 가함으로써 메틸렌 클로라이드로부터 침전시킨다. 디옥산/3급-부탄올로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=830, tRet(I)=19.6분, Rf(B)=0.32.
a) Z-(L)-Glu(O-3급-부틸)-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Glu(O-3급-부틸))-Z:
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 4.8ml, HOBt 98mg(0.73mmol), BOP 321mg(0.73mmol), Z-(L)-글루탐산 3급-부틸 에스테르 245mg(0.73mmol) 및 H-[PheNN(p-F)Phe]-H·3HCl 100mg(0.24mmol)로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/에테르(1:1)를 사용하여 크로마토그래피 정제한 후 표제화합물을 수득한다.
tRet(I)=30.2분, Rf(H)=0.17.
b) H-[PheNN(p-F)Phe]-H·3HCl:
실시예 2a)와 유사하게, Boc-[PheNN(p-F)Phe]-Boc 1.77g(3.51mmol)로부터, 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=304, Rf(K)=0.19.
c) Boc-[PheNN(p-F)Phe]-Boc:
실시예 1과 유사하게, 3급-부틸-3-(4-플루오로페닐-메틸)카바제이트(실시예 16f)로부터) 2.17g(9.04mmol) 및 (2R)-[1'(S)-Boc-아미노-2'-페닐에틸)옥시란 2.0g(7.60mmol)으로부터, 실리카 겔상에서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 크로마토그래피 정제한 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=504, tRet(I)=26.2분, Rf(F)=0.26
[실시예 43]
N-(2-피리딜메틸)-N-메틸아미노카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←(N-(N-(2-피리딜메틸)-N-메틸아미노카보닐)-(L)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 3.4ml, HOBt 69mg(0.51mmol), BOP 225mg(0.51mmol), N-(N-(2-피리딜메틸)-N-메틸아미노카보닐)-(L)-발린(제법 : 1990년 12월 19일자의 EP 제0 402 646 A1호) 135mg(0.51mmol) 및 H-[PheNN(p-F)Phe]-H·3HCl(실시예 42b)로부터) 70mg(0.17mmol)로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(15:1)을 사용하여 크로마토그래피하고 디옥산으로부터 생성물-함유 분획을 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=798, tRet(I)=35분, Rf(U)=0.21.
[실시예 44]
N-(3-(테트라졸-1-일)프로피오닐)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←(N-(3-(테트라졸-1-일)프로피오닐)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 4ml, HOBt 82mg(0.61mmol), BOP 268mg(0.61mmol), N-(3-(테트라졸-1-일)프로피오닐)-(L)-발린 146mg(0.61mmol) 및 H-[PheNN(p-F)Phe]-H·3HCl (실시예 42b)로부터) 100mg(0.24mmol)로부터, DIPE를 가함으로써 메틸렌 클로라이드로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물(HPLC에 의해 구별가능한 4가지 부분입체이성체)을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=750, tRet(III)=30.8; 31.4; 32.4 및 32.8분, Rf(K)=0.5.
[실시예 44a]
N-(3-(테트라졸-1-일)프로피오닐)-(L)-발린:
실시예 9b)와 유사하게, DMF중의 트리에틸아민 4.4ml, 시아노포스폰산 디에틸 에스테르 2.4ml, 3-(테트라졸-1-일)프로피온산(제법: 1988년 12월 27일자의 US 제4 794 109 A호) 2.1g(14.9mmol) 및 (L)-발린-벤질 에스테르·HCl 4g(16.4mmol)로부터 출발하여, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(30:1)을 사용하여 크로마토그래피 정제한 후 N-(3-(테트라졸-1-일)프로피오닐)-(L)-발린-벤질 에스테르를 수득한다. 이중 2.66g(8.03mmol)을 1atm 수소압에서 탄소상 10% 팔라듐 530mg의 존재하에 메탄몰/물(9:1) 중에서 수소화시키고 메탄올/DIPE로부터 침전시킨 후 표제화합물을 수득한다.
1H-NMR(200MHz, CD3OD): 0.9(d, J=7Hz, 6H), 2.1(m, 1H), 2.95(m, 2H), 4.29(d, J=6Hz, 1H), 4.78(m, 2H), 9.15(s, 1H).
[실시예 45]
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-Z:
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 4.8ml, HOBt 98mg(0.73mmol), BOP 321mg(0.73mmol), Z-(L)-발린 182mg(0.38mmol) 및 H-[PheNN(p-F)Phe]-H·3HCl(실시예 42b)로부터) 100mg(0.24mmol)로부터, DIPE를 가함으로써 메틸렌 클로라이드로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=770, tRet(I)=26.3분, Rf(H)=0.25.
[실시예 46]
아세틸-Val-[PheNN(p-F)Phe]←(N-아세틸-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 4.5ml, HOBt 105mg(0.76mmo1l, BOP 344mg(0.78mmol), N-아세틸-(L)-발린 124mg(0.78mmol) 및 H-[PheNN(p-F)Phe]-H·3HCl(실시예 42b)로부터) 80mg(0.19mmol)로부터, DIPE를 가함으로써 메틸렌 클로라이드/메탄올로부터 2회 재침전시키고 디옥산/3급-부탄올로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=586, tRet(I)=15.8분, Rf(E)=0.32.
[실시예 47]
아세틸-Val-[PheNN(p-CN)Phe]←(N-아세틸-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 4.5ml, HOBt 105mg(0.78mmol), BOP 344mg(0.78mmol), N-아세틸-(L)-발린 124mg(0.78mmol) 및 H-[PheNN(p-CN)Phe]-H -3HCl 80mg(0.19mmol)로부터, DIPE를 가함으로써 메틸렌 클로라이드/메탄올로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결 건조시킨 후 표제화합물을 HPLC에 의해 구별가능한 2가지 부분입체이성체의 혼합물 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=593, tRet(I)=14.4분, Rf(D)=0.39.
a) H-[PheNN(p-CN)Phe]-H·3HCl:
실시예 2a)와 유사하게, Boc-[PheNN(p-CN)Phe]-Boc 2.69g(5.27mmol)로부터, 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=311, Rf(K)=0.16.
b) Boc-[PheNN(p-CN)Phe]-Boc:
실시예 1과 유사하게, (2R)-[1'(S)-Boc-아미노-2'-페닐에틸]옥시란 2.0g(7.60mmol) 및 3급-부틸-3-(4-시아노페닐-메틸)카바제이트 1.87g(7.6mmol)로부터, 메탄올/DIPE로부터 결정화시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=511, tRet(I)=25분, Rf(Y)=0.19.
c) 3급-부틸-3-(4-시아노페닐-메틸)-카바제이트:
실시예 4b)와 유사하게, 에탄올중의 3급-부틸카바제이트 10g(76.3mmol) 및 4-시아노벤즈알데하이드 10g(76.3mmol)를 반응시켜 4-시아노페닐카브알데하이드-3급-부톡시카보닐히드라존을 수득한다. 이중 11.1g을 2atm 수소압에서 탄소상 10% 팔라듐 2g의 존재하에 THF 150ml 중에서 수소화시켜 표제화합물을 수득한다.
1H-NMR (200MHz, CDCl3): 7.65(d, J=8Hz, 2H), 7.45(d, J=8Hz, 2H), 6.08(s, br, 1H), 4.3(s, br, 1H), 4.02(s, 2H), 1.45(s, 9H).
[실시예 48]
Z-(L)-Val-[PheNN(p-CN)Phe]←((L)-Val)-Z:
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 3.33ml, HOBt 68mg(0.5mmol), BOP 221mg(0.5mmol), Z-(L)-발린 125mg(0.5mmol) 및 H-[PheNN(p-CN)Phe]-H·3HCl (실시예 47a)로부터) 70mg(0.17mmol)로부터, 헥산을 가함으로써 메틸렌 클로라이드로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=777, tRet(I)=25.3분, Rf(D)=0.69.
[실시예 49]
Z-(L)-Ile-[PheNNLeu]←((L)-Ile)-Z:
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 3.88ml, HOBt 79mg(0,58mmol), BOP 257mg(0.58mmol), Z-(L)-이소류신 154mg(0.58mmol) 및 H-(PheeNNLeu)-H·3HCl (실시예 13a)로부터) 70mg(0.19mmol)로부터, 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/에테르(3:1)를 사용하여 크로마토그래피하고 메틸렌 클로라이드/DIPE로부터 생성물-함유 분획을 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=746, tRet(I)=28.2분, Rf(H)=0.39.
[실시예 50]
이소부톡시카보닐-(L)-Val-[PheNNLeu]←(N-이소부톡시카보닐-(L)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 3.9ml, HOBt 78mg(0.58mmol), BOP 256mg(0.58mmol), N-(이소부톡시카보닐)-(L)-발린 130mg(0.58mmol) 및 H-[PheNNLeu]-H·3HCl(실시예 13a)로부터) 70mg(0.19mmol)로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/에테르(1:1)를 사용하여 크로마토그래피하고 디옥산으로부터 생성물-함유 분획을 동결 건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=650, tRet(I)=26.4분, Rf(H)=0.38.
a) N-(이소부톡시카보닐)-(L)-발린:
이소부틸 클로로포르메이트 11.2ml(85.3mmol)를 2N 수산화나트륨 용액 100ml중의 (L)-발린 10g(85.3mmol)의 용액에 가하고 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 세척하고 4N 염산으로 산성화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 면 충전물을 통해 여과시키고 증발 농축시킨 후 무색 수지 형태의 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD): 0.95(m, 12H), 1.9(m, 1H), 2.15(m, 1H), 3.85(d, J=7Hz, 2H), 4.05(d broad, 1H).
[실시예 51]
N-(3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐)-(L)-Val-[PheNNLeu]←(N-3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐-(L)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M N-메틸모르폴린 6.9ml, HOBt 140mg(1.04mmol), BOP 460mg(1.04mmol), N-(3-(테트라졸틸-일-프로피오닐)-(L)-발린(실시예 44a)로부터) 251mg(1.04mmol) 및 H-[PheNNLeu]-H·3HCl(실시예 13a)로부터) 150mg(0.42mmol)로부터, 메틸렌 클로라이드/DIPE로부터 침전시키고 디옥산/3급-부탄올/물로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=689, tRet(I)=14.7분, Rf(K)=0.36.
[실시예 52]
아세틸-Val-[PheNNLeu]←(N-아세틸-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 7.8ml, HOBt 156mg(1.16mmol), BOP 512mg1.16mmol), N-아세틸-(L)-발린 184mg(1.16mmol) 및 H-[PheNNLeu]-H·3HCl (실시예 13a)로부터) 70mg(0.19mmol)로부터, DIPE를 가함으로써 메틸렌 플로라이드/메탄올로부터 침전시키고 디옥산/3급-부탄올/물로부터 동결건조시킨 후 표제화합물(HPLC에 따라 구별가능한 2가지 부분입체이성체)을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=534, tRet(I)=14.7 및 15.1분, Rf(D)=0.35.
[실시예 53]
Boc-(L)-Val-[PheNNLeu]←((L)-Val)-Boc:
실시예 7과 유사하게, DMF중의 트리에틸아민 0.927ml(6.66mmol), HBTU 1.262g(3.33mmol), Boc-(1)-발린 722mg(3.33mmol) 및 H-[PheNNLeu]-H·3HCl (실시예 13a)로부터) 300mg(0.83mmol)로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/에테르(1:1)를 사용하여 크로마토그래피 정제하고 생성물-함유 분획을 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=650, tRet(I)=26.3분, Rf(H)=0.64.
[실시예 54]
H-(L)-Val-[PheNNLeu]←((L)-Val)-H·3HCl :
실시예 5와 유사하게, 디옥산중의 4N 염화수소 10ml 및 Boc-(L)-Val-[PheNNLeu]←((L)-Val)-Boc(실시예 53으로부터 ) 396mg(0.61mmol)로부터, 반응용액을 동결 건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=450, tRet(II)=24.1분, Rf(K)=0.25.
[실시예 55]
N-티오모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNNLeu]←(N-티오모르폴리노카보닐(L)-Val) :
실시예 6과 유사하게, DMF중의 트리에틸아민 0.172ml, (4-티오모르폴리닐카보닐)클로라이드(실시예 6a)로부터) 78.5mg(0.47mmol) 및 H-(L)-Val-[PheNNLeu]←(L)-Val-H·3HCl 100mg(0.16mmol)로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5)을 사용하여 크로마토그래피 정제시키고 생성물-함유 분획을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 무정형 고체 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=708, tRet(I)=21.4분, Rf(E)=0.45
[실시예 56]
2(R, S)-테트라하이드로푸릴-메톡시 카보닐-(L)-Val-[ChaNNLeu]←(N-2(R,S)-테트라하이드로푸릴-메톡시카보닐-(L)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 4.35ml, HOBt 88mg(0.65mmol), BOP 289mg(0.65mmol), N-(2(R,S)-테트라하이드로푸릴-메톡시 카보닐)-(L)-발린 160mg(0.65mmol) 및 H-[ChaNNLeu]-H·3HCl 80mg(0.22mmol)로부터, 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피 정제시키고 생성물-함유 분획을 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS : (M+H)+=712, tRet(I)=22.4분, Rf(E)=0.21.
a) H-[ChaNNLeu]-H·3HCl:
실시예 5와 유사하게, 디옥산중의 4N 염화수소 10ml 및 Boc-[ChaNNLeu]-Boc 150mg(0.33mmol)로부터, 반응 용액을 동결건조시킨 후 표제화합물 100mg(83%)을 수득한다.
Rf(K)=0.26.
b) Boc[ChaNNLeu]-Boc:
메탄올 15ml중의 Boc-[PheNNLeu]-Boc(실시예 12) 200mg(0.24mmol)의 용액을 니시무라 촉매(산화Rh(III) 및 산화Ph(IV) 일수화물, Degussa) 10mg의 존재하에서 1atm 수소압에서 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 완전히 증발 농축시키고 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시킨 후 표제화합물을 수득한다.
tRet(I)=26.7분, Rf(V)=0.21.
c) N-(2(R,S)-테트라하이드로푸릴-메톡시카보닐)-(L)-발린:
실시예 50a)와 유사하게, 디옥산 30ml 및 2N 수산화나트륨 용액 100ml중의 2(R,S)-테트라하이드로푸릴 메틸-클로로포르메이트(제법 : Heterocycles 27, 1155(1988)) 9.8g(60mmol) 및 (L)-발린 7g(60mmol)으로부터 표제화합물을 2가지 부분입체이성체의 혼합물 형태로 수득한다.
tRet(II)=23.5 및 23.8분.
[실시예 57]
Z-Val-[PheNNLeu]←(N-(3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 2ml, HOBt 42mg(0.31mmol), BOP 137mg(0.31mmol), N-(3-(테트라졸-1-일)프로피오닐)-(L)-발린(실시예 44a)로부터) 75mg(0.31mmol) 및 Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-H 100mg(0.21mmol)로부터, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 침전시키고 디옥산/3급-부탄올로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 HPLC에 의해 구별가능한 2가지 부분입체이성체의 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=708, tRet(I)=21.1 및 21.1분, Rf(D)=0.45.
a) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-H:
포름산 5ml중의 Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc 250mg(0.43mmol)의 용액을 실온에서 7.5시간 동안 교반한다. 이후, HPLC 분석(tRet(I)=27.5분)에 의해서는 출발물질이 더이상 검출되지 않으며, 반응용액을 증발 농축시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화용액으로 세척한다. 클로로포름 상을 면 충전물을 통해 여과시키고 용매를 증발 제거한 후 조 표제화합물을 수득한다.
tRet(I)=16.7분, Rf(K)=7.21.
b) Z-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc :
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 6.5ml, HOBt 133mg(0.98mmol), BOP 434mg(0.98mmol), Z-(L)-발린 247mg(0.98mmol) 및 H-[PheNNLeu]-Boc 230mg(0.653mmol)로부터, DIPE를 가함으로써 메틸렌 클로라이드/메탄올로부터 침전시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS : (M+H)+=585, tRet(I)=27.5분, Rf(C)=0.71.
c) H-[PheNNLeu]-Boc:
실시예 17a)와 유사하게, 메탄올 90ml중의 1N 탄산나트륨 수용액 24ml 및 N-트리플루오로아세틸-[PheNNLeu]-Boc 1.27g(2.84mmol)로부터, DIPE를 가함으로써 메틸렌 클로라이드로 침전시켜 표제화합물을 수득한다.
tRet(I)=14.9분, Rf(K)=0.38.
d) N-트리플루오로아세틸-[PheNNLeu]-Boc:
실시예 16과 유사하게, 2(R)-[1'(S)-(트리플루오로아세틸아미노)-2'-페닐에틸]옥시란(실시예 16d)로부터) 3g(11.57mmol) 및 3급-부틸-3-이소부틸-카바제이트(제법: J. Chem. Soc. Perkin I, 1712 (1975)) 2.3g(12.15mmol)로부터 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/에테르(20:1)를 사용하여 크로마토그래피 정제시킨 후 표제화합물을 수득한다.
tRet(I)=24.7분, Rf(W)=0.36.
[실시예 58]
아세틸-Val-PheNNLeu]←(N-(2(R,S)-카바모일-3-페닐-프로피이닐)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 3.5ml, HOBt 61mg(0.45mmol), BOP 199mg(0.45mmol), N-(2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐)-(L)-발린(제법 : Synth., Struct., Funct., Proc, Am, Pept. Symp., 7th, 85, (1981)) 132mg(0.45mmol) 및 아세틸-(L)-Val-[PheNNLeu]-H·2HCl 140mg(0.3mmol)로부터, 메틸렌 클로라이드/DIPE 로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 HPLC에 의해 구별가능한 2가지 부분입체이성체의 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=667, tRet(I)=17.9 및 18.4분, Rf(D)=0.33.
a) 아세틸-Val-[PheNNLeu]-H·2HCl :
실시예 2a)와 유사하게, 아세틸-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc 230mg(0.46mmol)으로부터, 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
tRet(I)=10.5분, Rf(D)=0.38.
b) 아세틸-Val-[PheNNLeu]-Boc:
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 7.1ml, HOBt 144mg(1.07mmol), BOP 471mg(1.07mmol), N-아세틸-(L)-발린 170mg(1.07mmol) 및 H-[PheNNLeu]-Boc(실시예 57c)로부터) 250mg(0.71mmol)로부터, DIPE를 가함으로써 메틸렌 클로라이드로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS : (M+H)+=493, tRet(I)=20.5분, Rf(D)=0.59.
[실시예 59]
N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNNLeu]←(N-(3-(테트라졸-3-일)-프로피오닐)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 2.1ml, HOBt 38mg(0.28mmol), BOP 124mg(0.28mmol), N-(3-(테트라졸-1-일)프로피오닐)-(L)-발린(실시예 44a)로부터) 67mg(0.38mmol) 및 N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNNLeu]-H·2HCl 100mg(0.19mmol)로부터, DIPE를 가함으로써 메틸렌 클로라이드로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 HPLC에 의해 구별가능한 2개의 부분 입체이성체의 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=687, tRet(I)=15.2 및 15.4분, Rf(D)=0.25.
a) N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNNLeu]-H·2HCl:
실시예 2a)와 유사하게, N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc 279mg(0.49mmol)로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=464, tRet(II)=30.3분, Rf(D)=0.46.
b) N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[PheNNLeu]-Boc:
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 7.1ml, HOBt 144mg(1.07mmol), BOP 471mg(1.07mmol), N-모르폴리노카보닐-(L)-발린(실시예 7a)로부터) 265mg(1.07mmol) 및 H-[PheNNLeu]-Boc(실시예 57c)로부터) 250mg(0.71mmol)로부터, 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=564, tRet(I)=21.5분, Rf(K)=0.69.
[실시예 60]
N-트리플루오로아세틸-[PheNNLeu]-(N-(2(R,S)-카바모일-3-페닐-프로피오닐)-(L)-Val:
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 3.5ml, HOBt 66mg(0.49mmol), BOP 215mg(0.49mmol), N-(2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐)-(L)-발린(제법 : Synth., Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7th, 85, (1981)) 142mg(0.49mmol) 및 N-트리플루오로아세틸[PheNNLeu]-H·2HCl 136mg(0.32mmol)로부터, 실리카 겔상에서 클로로포름/메탄올(15:1)을 사용하여 크로마토그래피 정제시키고 생성물-함유 분획을 메틸렌 클로라이드/DIPE로부터 침전시키고 디옥산/3급-부탄올로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 HPLC에 의해 구별가능한 2가지 부분입체이성체의 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=622, tRet(I)=21.6 및 22.0분, Rf(K)=0.26.
a) N-트리플루오로아세틸-[PheNNLeu]-H·2HCl:
실시예 2a)와 유사하게, N-트리플루오로아세틸-[PheNNLeu]-Boe(실시예 57d)로부터) 300mg(0.67mmol)로부터, 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
Rf(W)<0.1.
[실시예 61]
Z-(L)-Val-[PheNNNle]←(N-(2(R,S)-(N-(2-모르폴리노에틸)-카바모일)-3-메틸)-부티릴):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 2.1ml, HOBt 36mg(0.27mmol), BOP 119mg(0.27mmol), 2(R,S)-(N-(2-모르폴리노에틸)카바모일)-3-메틸부티르산(이소프로필말론산 N-(2-모르폴리노에틸)모노아미드) 69mg(0.27mmol) 및 Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H·2HCl 100mg(0.17mmol)로부터, 메틸렌 클로라이드/DIPE로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 HPLC에 의해 구별가능한 2가지 부분입체이성체의 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=725, tRet(I)=17.2 및 17.6분, Rf(D)=0.56.
a) Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H·2HCl:
실시예 2a)와 유사하게, 2-(L)-Val-[PheNNNle]-Boc 310mg(0.53mmol)로부터, 동결건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다.
tRet(I)=16.4분, Rf(U)=0.25.
b) Z-(L)-Val-[PheNNNle]-Boc:
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 7.1ml, HOBt 144mg(1.07mmol), BOP 472mg(1.07mmol), Z-(L)-발린 268mg(1.07mmol) 및 H-[PheNNNle]-Boc 250mg(0.71mmol)로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(40:1)을 사용하여 크로마토그래피 정제시키고 생성물-함유 분획을 메틸렌 클로라이드/DIPE로부터 침전시킨 후 표제화합물을 수득한다.
tRet(I)=25.6분, Rf(X)=7.17.
c) H-[PheNNNle]-Boc :
실시예 17a)와 유사하게, N-트리플루오로아세틸-[PheNNNle]-Boc 830mg(1.85mmol)로부터, 메틸렌 클로라이드/DIPE로부터 침전시킨 후 표제화합물을 수득한다.
tRet(I)=15.4분, Rf(K)=0.54.
d) N-트리플루오로아세틸-[PheNNNle]-Boc:
실시예 16과 유사하게, 2(R)-[1'-(S)-(트리플루오로아세틸아미노)-2'-페닐에틸]옥시란(실시예 16d)로부터) 1g(3.86mmol) 및 3급-부틸-3-부틸-카바제이트 720mg(3.86mmol)로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/에테르(20:1)를 사용하여 크로마토그래피 정제시킨 후 표제화합물을 수득한다.
tRet(I)=25.3분, Rf(Q)=0.43.
e) 3급-부틸-3-부틸-카바제이트:
실시예 4b)와 유사하게, 상응하는 3급-부톡시카보닐-히드라존(25g, 99%)을 3급-부틸카바제이트 18.0g(136.2mmol) 및 n-부탄알 12.3ml(136.2mmol)로부터 조생성물의 형태로 수득하고, 이것을 실시예 4a)에 기술한 바와 같이 4atm 수소압하에서 탄소상 5% 백금 10g의 존재하에 수소화시킨다. 조생성물을 실리카 겔상에서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 크로마토그래피 정제시켜 표제화합물을 수득한다.
Rf(N)=0.44.1H-NMR(200MHz, CD3OD): 0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 1.30 내지 1.50(m, 4H), 2.75(t, J=7Hz, 2H).
f) 2(R, S)-(N-(2-모르폴리노에틸)-카바모일)-3-메틸부티르산:
실시예 9b)와 유사하게, DMF중의 트리에틸아민 12.8ml(91.8mmol), 시아노포스폰산 디에틸 에스테르 6.6ml(43.7mmol), 아미노에틸모르폴린 6.3ml(48.1mmol) 및 라세미체 이소프로필말론산 모노메틸 에스테르(Chem. Ber. 119, 1196 (1986)) 7g(43.7mmol)로부터 2(R,S)-(N-(2-모르폴리노에틸)카바모일)-3-메틸부티르산 메틸에스테르(이소프로필말론산 N-모르폴리노에틸아미드 메틸 에스테르)를 수득한다. 이것을 실온에서 2N 수산화나트륨 용액 28ml와 디옥산 28ml와의 혼합물중에서 5시간 동안 교반하고 2N 염산으로 산성화시키고 완전히 증발 농축시킨다. 잔사를 에탄올로 분해시키고 여과하고 여액을 증발 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
1H-NMR (200MHz, CD3OD): 0.95 및 1.00(2d, J=7H, 6H), 2.25(m, 4H), 2.70(m, 6H), 2.75(d, J=8Hz, 1H), 3.45(m, 2H), 3.75(m, 4H).
[실시예 62]
Z-(L)-Val-[PheNNNle]←(N-(3-(테트라졸-1-일)프로피오닐)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M N-메틸모르폴린 2.1ml, HOBt 36mg(0.27mmol), BOP 119mg(0.27mmol), N-(3-(테트라졸릴-일)프로피오닐)-(L)-발린(실시예 44a)로부터) 65mg(0.27mmol) 및 Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H·2HCl(실시예 61a)로부터) 100mg(0.18mmol)로부터, 메틸렌 클로라이드/DIPE로부터 침전시키고 디옥산/3급-부탄올로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 HPLC에 의해 구별가능한 2가지 부분입체이성체의 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=708, tRet(I)=20.3 및 20.6분, Rf(D)=0.43.
[실시예 63]
Z-(L)-Val-[PheNNNle]←(N-(2(R,S)-(N-(2-피리딜메틸)-카바모일)-3-메틸)-부티릴)(디벤젠설포네이트):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 2.0ml, HOBt 35mg(0.26mmol), BOP 113mg(0.26mmol), (R, S)-이소프로필말론산 N-(2-피콜릴)모노아미드 60mg(0.26mmol) 및 Z-(L)-Val-[PheNNNle]-H·2HCl (실시예 61a)로부터) 95mg(0.17mmol)로부터, 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(15:1)을 사용하여 크로마토그래피 정제시킨 후 표제화합물을 유리 아민의 형태로 수득한다. 이 유리 아민을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 2당량의 벤젠설폰산을 가하고 DIPE를 가함으로써 침전시킨다. 3급-부탄올로부터 동결건조시켜 디벤젠설포네이트 염을 HPLC에 의해 구별가능한 2가지 부분입체이성체의 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=703, tRet(I)=17.7 및 18.0분, Rf(D)=0.54.
a) 이소프로필말론산 N-(2-피콜릴)모노아미드:
N-메틸모르폴린 10.6ml(103mmol)을 THF 150ml중의 이소프로필말론산 모노메틸 에스테프(제법 : Chem. Ber. 119. 1196 (1986)) 15g(93.6mmol)의 용액에 가하고 변속하여 여기에 이소부틸 클로로포르메이트 13.5ml(103mmol)를 적가한다. 30분후에 2-피콜릴아민 15.3ml(150mmol)을 가하고 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 1N 수산화나트륨 용액 및 물로 희석시키고 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 유기상을 면 충전물을 통해 여과시키고 증발 농축시킨다. 잔사를 결정화시켜 이소프로필말론산 N-(2-피콜릴아미드)메틸 에스테르를 수득하고, 이것을 실시예 61f)에 기술한 바와 같이 디옥산 및 2N 수산화나트륨 용액중에서 가수분해시켜 표제화합물을 수득한다.
tRet(II)=16.0분.
[실시예 64]
Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←(N-(3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐)-(L)-Val)(벤젠설포네이트):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M N-메틸모르폴린 1.19ml, HOBt 33mg(0.25mmol), BOP 109mg(0.25mmol), N-(3-(테트라졸릴-일)프로피오닐)-(L)-발린(실시예 44a)로부터), 59mg(0.25mmol) 및 Z-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]-H(실시예 22a)로부터) 100mg(0.16mmol)로부터, 메틸렌 클로라이드/DIPE로부터 침전시킨 후 표제화합물을 유리 아민의 형태로 수득한다. 이 유리 아민을 메틸렌 클로라이드/메탄올에 용해시키고 1당량의 벤젠설폰산을 가하고, 헥산을 가함으로써 침전시킨다. 3급-부탄올로부터 동결건조시켜 표제화합물을 벤젠설포네이트 염의 형태로 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=760, tRet(I)=21.6분, Rf(B)=0.49.
[실시예 65]
메틸설포닐-[PheNNPhe]←(N-페닐아세틸-(L)-Val):
실시예 7과 유사하게, DM중의 트리에틸아민 0.23ml(1.67mmol), HBTU 317mg(0.84mmol) 및 N-페닐아세틸-(L)-발린(제법: Mem. Tokyo Univ. Agric. 20, 51(1778)) 197mg(0.84mmol)과 메틸설포닐-[PheNNPhe]-H·2HCl 132mg(0.28mmol)을 반응시키고 에테르를 가함으로써 메탄올로부터 침전시킨 후 표제 화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=581, tRet(I)=20.2분, Rf(B)=0.64.
a) 메틸설포닐-[PheNNPhe]-H·2HCl:
실시예 2a)와 유사하게, 메틸설포닐-[PheNNPhe]-Boc 130mg(0.28mmol)로부터, 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=364, tRet(II)=28.5분, Rf(K)=0.56.
b) 메틸설포닐-[PheNNPhe]-Boc:
실시예 16a)와 유사하게 2(R)-[1' (S)-(메틸설포닐아미노)-2'-페닐에틸]옥시란 1.1g(4.56mmol) 및 3급-부틸-3-벤질카바제이트(제법: J. Chem. Soc. Perkin I, 1712(1975)) 1.11g(5.02mmol)로부터 표제화합물을 4:1의 비로 부분입체이성체 혼합물로서 수득한다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화시킴으로써 2S-부분입체이성체의 비가 10:1로 향상된다.
FAB-MS: (M+H)+=464, tRet(I)=21.3분, Rf(N)=0.26.
c) 2(R)-[1'(S)-(메틸설포닐아미노)-2'-페닐에틸]옥시란:
0℃에서 메틸렌 클로라이드 10ml 중의 1-페닐-3-부텐-2(S)-아민(실시예 16b)로부터) 1g(6.8mmol)의 용액에 메탄설폰산 무수물 2.36g(13.6mmol) 및 트리에틸아민 1.88ml(13.6mmol)을 가하고 이 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, 유기 상은 면 충전물을 통해 여과시키고 증발 농축시켜 2(S)-메틸설포닐아미노-1-페닐-3-부텐을 수득한다. 조생성물중 1g(4.4mmol)을 메틸렌 클로라이드 30ml에 용해시키고 실온에서 4-클로로퍼벤조산 3.05g(17.7mmol)을 가하고 18시간 동안 교반한다. 반응 용액을 10% 아황산나트륨 수용액으로 5회 세척하고 면 충전물을 통해 여과시키고 완전히 증발 농축시킨다.1H-NMR에 따르면, 조생성물은 (2R)-과 (2S)-에피머를 4:1의 비로 함유한다.
1H-NMR(200MHz, CD3OD): 2.30 및 2.52(2s, 함께 3H), 2.6 내지 3.2(m, 5H), 3.55(m, 1H), 7.32(m, 5H).
[실시예 66]
메톡시카보닐-(L)-Val-[PheNNLeu]←(N-메톡시카보닐)-(L)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 11ml, HOBt 225mg(1.66mmol), BOP 735mg(1.66mmol), N-메톡시카보닐-(L)-발린(제법 : Chem. Lett. 705, (1980)) 291mg(1.66mmol) 및 H-[PheNNLeu]-H·3HCl(실시예 13a)로부터 ) 200mg(0.55mmol)로부터, 메틸렌 클로라이드/DIPE로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=566, tRet(I)=18.6분, Rf(U)=0.33.
[실시예 67]
메톡시카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-F)Phe]←(N-메톡시카보닐-(L)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 9.7ml, HOBt 196mg(1.45mmol), BOP 643mg(1.45mmol), N-메톡시카보닐-(L)-발린(제법: Chem. Lett. 705, 1980)) 255mg(1.45mmol) 및 H-[PheNN(p-F)Phe]-H·3HCl(실시예 42b)로부터) 200mg(0.48mmol)로부터, 메틸렌 클로라이드/DIPE로부터 침전시키고 디옥산으로부터 동곁건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+H)+=618, tRet(I)=19.5분, Rf(U)=0.22.
[실시예 68]
메톡시카보닐-(L)-Val-[PheNN(p-CN)Phe]←(N-메톡시카보닐-(L)-Val):
실시예 37과 유사하게, DMF중의 0.3M NMM 9.5ml, HOBt 193mg(1.43mmol), BOP 631mg(1.43mmol), N-메톡시카보닐-(L)-발린(제법: Chem. Lett. 705, (1980)) 250mg(1.43mmol) 및 H-[PheNN(p-CN)Phe]-H·3HCl (실시예 47a)로부터) 200mg(0.48mmol)로부터, 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(15:1)을 사용하여 크로마토그래피 정제시키고 생성물-함유 분획을 디옥산으로부터 동결건조시킨 후 표제화합물을 수득한다.
FAB-MS: (M+N)+=625, tRet(I)=18분, Rf(U)=0.31.
[실시예 69]
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]←(N-(2(R,S)-(N-(2-모르폴리노에틸)-카바모일)-3-메틸)-부티릴):
실시예 18과 유사하게, 2(R,S)-(N-(2-모르폴리노에틸)카바모일)-3-메틸부티르산(실시예 61f)로부터) 23.0mg(0.089mmol) 및 Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H(실시예 32) 45mg(0.081mmol)를 0.25M NMM/CH3CN 0.76ml중의 HBTU 33.8mg(0.089mmol)과 반응시켜 표제화합물을 수득하고 이것을 DMF/DIPE를 사용하여 재침전시킨다.
TLC Rf(P)=0.42; FAB-MS(M+H)+=795.
[실시예 70]
Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]←(N-(2(R,S)-(N-(2-피리딜메틸)-카바모일 )-3-메틸)-부티릴):
실시예 18과 유사하게, 라세미체 이소프로필말론산 N-(2-피콜릴)아미드(실시예 63a)) 21.0mg(0.089mmol) 및 Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]-H(실시예 32) 45mg(0.081mmol)를 0.25M NMM/CH3CN 0.76ml중의 HBTU 33.8mg(0.089mmol)과 반응시켜 표제화합물을 수득하고 이것을 DMF/DIPE로 재침전시킨다.
TLC Rf(P)=0.52; FAB-MS(M+H)+=773.
[실시예 71]
상기 언급한 방법들중 한 방법과 유사하게 하기 화합물들을 제조할 수 있다:
a) Z-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)←(N-모르폴리노카보닐-Gly) ;
b) N-모르폴리노카보닐-(L)-Val-[(p-F)PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)←(N-모르폴리노카보닐-Gly) :
c) N-(퀴놀린-2-카보닐)-(L)-Asn-[PheNN(p-F)Phe]←((L)-Val)-Z; 및
d) N-(모르폴리노설포닐)-(L)-Val-[PheNNLeu]←(N-(모르폴리노설포닐)-(L)-Val).
[실시예 72]
젤라틴 용액:
상기 실시예들에서 활성성분으로서 언급된 일반식(I)의 화합물들중 한 화합물과, 가용화제로서 20% 사이클로덱스트린을 갖는 멸균-여과된 수용액을 무균 조건하에서 가열하면서, 보존제로서 페놀을 함유하는 멸균 젤라틴 용액과 혼합하고, 용액 1.0ml의 조성은 하기와 같다:
활성 성분 3mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
가용화제로서 20% 사이클로덱스트린을 갖는 증류수 1.0ml
[실시예 73]
주사용 멸균 건조물질:
상기 실시예들에서 활성성분으로서 언급된 일반식(I)의 화합물들 중 한 화합물 5mg을, 가용화제로서 20% 사이클로덱스트린 및 만니톨 20mg을 갖는 수용액 1ml에 용해시킨다. 용액을 멸균-여과시키고 무균조건하에서 2ml짜리 앰플내로 도입시키고 극저온-냉동시키고 동결건조시킨다. 사용하기 전에, 동결 건조물을 1ml의 증류수 또는 1ml의 생리식염수에 용해시킨다. 용액을 근육내 또는 정맥내로 투여한다. 제형은 또한, 트윈-챔버형(twin-chambered) 주사용 앰플내로 도입될 수도 있다.
[실시예 74]
비내 스프레이:
상기 실시예들에서 언급된 일반식(I)의 화합물들중 한 화합물의 미분된(<5.0μm) 분말 500mg을 활성성분으로서, 미글리올 8123.5ml와 벤질 알콜 0.08g과의 혼합물 중에서 현탁시킨다. 현탁액을, 계량 밸브가 구비된 용기내로 도입시킨다. 5.0g의 프레온 12를 압력하에서 밸브를 통해 용기내로 도입시킨다. ˝프레온˝을 진탕시킴으로써 미글리올/벤질 알콜 혼합물에 용해시킨다. 이 스프레이 용기는 개별적으로 투여할 수 있는 약 100개의 단일 투여량을 함유한다.
[실시예 75]
필름-코팅된 정제
각각 100mg의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제 제조에 하기 성분들을 사용한다:
활성성분 1000g
옥수수 전분 680g
콜로이드성 실리카 200g
마그네슘 스테아레이트 20g
스테아르산 50g
나트륨 카복시메틸 전분 250g
물 적당량
상기 실시예들에서 활성성분으로서 언급된 일반식(I)의 화합물들중 한 화합물, 50g의 옥수수 전분 및 콜로이드성 실리카의 혼합물올, 250g의 옥수수 전분 및 2.2kg의 탈이온수로부터 생성된 전분 페이스트와 가공하여, 습윤 매스를 제조한다. 이것을, 메쉬 크기 3mm의 체에 통과시키고 45℃에서 유동상 건조기에서 30분 동안 건조시킨다. 건조 과립을 메쉬 크기 1mm의 체에 통과시키고, 330g의 옥수수 전분, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 나트륨 카복시메틸 전분의 미리-체질한 혼합물(1mm 체)과 혼합하고 압착하여 약간 볼록한 정제를 제조한다.

Claims (5)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 염-형성 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물의 염.
    상기 식에서, R1및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-7알카노일, 페닐-C1-7알카노일. C1-7알카노일 라디칼이 카바모일에 의해 치환된 페닐-C1-7알카노일, 피리딜-C1-7알카노일, 테트라졸릴C1-7알카노일, 할로겐 원자가 3개 이하인 할로-C1-7알카노일, 2-(N-모르폴리노-C1-7알킬카바모일)-C1-7알카노일, 2-(N-피리딜-C1-7알킬카바모일)-C1-7알카노일, C1-7알콕시카보닐, 페닐-C1-7알콕시카보닐, C1-7알킬설포닐, N-피리딜-C1-7알킬-N-C1-7알킬카바모일, (D)- 또는 (D,L)-형태의 아미노산 발린 또는 아스파라긴의 아실 라디칼, 또는 (D)-, (L)- 또는 (D,L)-형태의 발린, 이소류신, 글루탐산 및 아스파라긴으로부터 선택된 아미노산(여기서, α-아미노 그룹은 라디칼 페닐-C1-7알콕시카보닐, C1-7알콕시카보닐, 4-티오모르폴리노카보닐, 모르폴리노카보닐, 페닐-C1-7알카노일, 피리딜-C1-7알카노일, 할로겐 원자가 3개 이하인 할로-C1-7알카노일, 퀴놀린-2-일카보닐, C1-7알카노일, 테트라졸릴-C1-7알카노일, 2(R, S)-테트라하이드로푸릴메톡시카보닐, N-모르폴리노카보닐-글리실, N-피 리딜-C1-7알킬-N-C1-7알킬카바모일 또는 C1-7알카노일 라디칼이 카바모일에 의해 치환된 페닐-C1-7알카노일 중의 하나에 의해 아실화된다)이고, 단, 라디칼 R1및 R9중의 단지 1개 만이 수소이며, R2, R4, R6및 R8은 수소이고, R3은 C1-7알킬, 사이클로헥실-C1-7알킬, 또는 비치환되거나 할로겐, C1-7알콕시 또는 시아노에 의해 치환된 페닐-C1-7알킬이고, R5는 하이드록시이고, R7은 C1-7알킬, 사이클로헥실-C1-7알킬, 또는 비치환되거나 할로겐, C1-7알콕시 또는 시아노에 의해 치환된 페닐-C1-7알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐-(L)-발릴, 3급-부톡시카보닐-(L)-발릴, 4-티오모르폴리노카보닐-(L)-발릴, 모르폴리노카보닐-(L)-발릴, 페닐아세틸-(L)-발릴, 3-피리딜아세틸-(L)-발릴, 트리플루오로아세틸-(L)-발릴, 벤질옥시카보닐-(L)-아스파라기닐, (L)-아스파라기닐, 퀴놀린-2-카보닐-(L)-아스파라기닐, 트리플루오로아세틸, 아세틸-발릴, 벤질옥시카보닐-(D)-발릴, 퀴놀린-2-일카보닐-(D, L)-발릴, 아세틸-(L)-발릴, 아세틸-(D,L)-이소류실, 벤질옥시 카보닐-(L)-글루타밀, N-(2-피리딜메틸)-N-메틸-아미노카보닐-(L)-발릴, N-(3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐)-발릴, 벤질옥시카보닐-(L)-이소류실, 이소부톡시카보닐-(L)-발릴, (L)-발릴, 2(R,S)-테트라하이드로푸릴-메톡시카보닐-(L)-발릴, 메틸설포닐 및 메톡시카보닐-(L)-발릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2가 수소이고, R3이 벤질, 4-플루오로페닐메틸 또는 사이클로헥실메틸이고, R4가 수소이고, R5가 하이드록시이고, R6이 수소이고, R7이 벤질, 사이클로헥실메틸, 이소부틸, 4-플루오로페닐메틸, 4-시아노페닐메틸 또는 n-부틸이고, R8이 수소이고, R9가 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐-(L)-발릴, 3급-부톡시카보닐-(L)-발릴, 발릴, 4-티오모르폴리닐카보닐-(L)-발릴, 모르폴리노카보닐-(L)-발릴, 페닐아세틸-(L)-발릴, 3-피리딜아세틸-(L)-발릴, N-모르폴리노카보닐-글리실-발릴, 수소, (N-(2-피리딜메틸)-N-메틸-아미노카보닐)-(L)-발릴, (2(R,S)-카바모일-3-페닐-프로피오닐)-(L)-발릴, 아세틸-발릴, 벤질옥시카보닐-(D)-발릴, N-퀴놀린-2-일카보닐-발릴, 아세틸-(D,L)-이소류실, 벤질옥시카보닐-(L)-글루타밀, (N-(2-피리딜메틸)-N-메틸-아미노카보닐-(L)-발릴, (3-(테트라졸-1-일)-프로피오닐)-발릴, 벤질옥시 카보닐-(L)-이소류실, 이소부톡시 카보닐-(L)-발릴, 2(R,S)-테트라하이드로푸릴-메톡시카보닐-(L)-발릴, (2(R,S)-카바모일-3-페닐프로피오닐)-발릴, (2(R, S)-(N-(2-모르폴리노에틸)-카바모일)-3-메틸)-부티릴, (2(R,S)-(N-(2-피리딜메틸)-카바모일)-3-메틸)-부티릴 또는 메톡시카보닐-(L)-발릴인 일반식(I)의 화합물 또는 염-형성 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 1개 이상의 염-형성 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 레트로바이러스에 의해 초래되는 질환 치료용 약제학적 조성물.
  4. 일반식(III)의 히드라진 유도체를 일반식(IV)의 에폭사이드에 가함을 포함하여, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단, 이들 중 반응에 참여하는 작용성 그룹을 제외한 유리 작용성 그룹은 보호되거나 비보호된 형태로 존재하며, 존재하는 모든 보호 그룹은 제거된다.
  5. 일반식(II)의 화합물 또는 염-형성 그룹을 갖는 일반식(II)의 화합물의 염,
    상기 식에서, R3은 비치환되거나 치환된 알킬 또는 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 또는 비치환되거나 치환된 알케닐이고, R7은 비치환되거나 치환된 알킬 또는 사이클로알킬; 아릴; 헤테로사이클릴; 또는 비치환되거나 치환된 알케닐이다.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
WO1993018006A1 (en) * 1992-03-11 1993-09-16 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
DE69333270T2 (de) 1992-03-11 2004-08-05 Narhex Ltd. Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen
AU681342B2 (en) * 1992-03-11 1997-08-28 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
DK0604368T3 (ko) * 1992-12-23 1997-02-24 Ciba Geigy Ag
US5461067A (en) * 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
EP0626178A1 (de) * 1993-05-17 1994-11-30 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Hemmstoffen von HIV-Aspartatproteasen zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
WO1996005180A1 (en) * 1994-08-09 1996-02-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes
DE69621651T2 (de) 1995-11-21 2002-11-21 Novartis Ag Azahexan-derivate als substratisostere von retroviralen aspartat-proteasen
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
CN1156470C (zh) * 1996-05-10 2004-07-07 拜尔公司 新的取代的吡啶基酮烯醇
WO1997046514A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-11 Novartis Ag Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues
US6642261B2 (en) * 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
CA2410972A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
AU2007275689A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. AZA-peptide protease inhibitors
EP2069303B1 (en) 2006-07-21 2016-03-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
CN115197118B (zh) * 2022-06-21 2024-01-23 贵州医科大学 一种3,3双取代硫化氧化吲哚衍生物的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1254461B (de) * 1962-07-30 1967-11-16 Wolfen Filmfab Veb Verfahren zum Entwickeln photographischer Halogensilberemulsionen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR206201A1 (es) 1972-06-29 1976-07-07 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
FI870474A (fi) 1986-02-07 1987-08-08 Ciba Geigy Ag Med svavelhaltiga grupper substituerade 5-amino-4-hydroxivalerylderivat.
EP0376040A3 (en) 1988-12-27 1990-09-12 American Cyanamid Company N-phosphinyl di-and tripeptides as renin inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1254461B (de) * 1962-07-30 1967-11-16 Wolfen Filmfab Veb Verfahren zum Entwickeln photographischer Halogensilberemulsionen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Ber. 1975, 108, 813-819 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU1937392A (en) 1993-01-07
MX9203899A (es) 1993-01-01
HU9202215D0 (en) 1992-10-28
EP0521827A1 (de) 1993-01-07
DE59207226D1 (de) 1996-10-31
FI923017A0 (fi) 1992-06-29
PL171232B1 (pl) 1997-03-28
NO922611L (no) 1993-01-04
SA93140336B1 (ar) 2006-08-14
CZ206292A3 (en) 1993-11-17
IE922166A1 (en) 1993-01-13
CZ280651B6 (cs) 1996-03-13
SK279706B6 (sk) 1999-02-11
RU2092492C1 (ru) 1997-10-10
GR3021169T3 (en) 1996-12-31
NO922611D0 (no) 1992-07-02
HU219915B (hu) 2001-09-28
CA2072785C (en) 2006-07-25
IL102354A (en) 1997-01-10
MA22581A1 (fr) 1993-04-01
CN1054598C (zh) 2000-07-19
DZ1591A1 (fr) 2002-02-17
HUT62602A (en) 1993-05-28
NZ243410A (en) 1995-02-24
SK206292A3 (en) 1995-02-08
FI923017A (fi) 1993-01-04
NO178541C (no) 1996-04-17
EP0521827B1 (de) 1996-09-25
ZA924914B (en) 1993-03-31
PL295100A1 (en) 1993-03-22
JP3187535B2 (ja) 2001-07-11
CA2072785A1 (en) 1993-01-04
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NO178541B (no) 1996-01-08
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ES2093237T3 (es) 1996-12-16
IL102354A0 (en) 1993-01-14
TW309512B (ko) 1997-07-01
AU660469B2 (en) 1995-06-29
ATE143355T1 (de) 1996-10-15
FI114634B (fi) 2004-11-30
CN1068333A (zh) 1993-01-27

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