JPH05230095A - 治療薬としての新規５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式： 具体的には、例えば Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン
−４−イルアミド （式中、Boc：tert−ブトキシカルボニル、-Cha-：シク
ロヘキシルアラニル、Phe：フェニルアラニン、Val：バ
リンを示す）および塩形成性基が存在するならばそれら
の化合物の塩。 【効果】 これらの化合物は、HIV-1プロテアーゼ阻害
剤としてエイズ(AIDS)の治療に利用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アスパラギン酸プロテ
アーゼにより開裂され得るペプチドの新規非加水分解性
類似体、即ち、５−アミノ−４−ヒドロキシヘキサン酸
誘導体、その製造方法、それらのペプチド類似体を含む
医薬組成物、およびレトロウイルスにより引き起こされ
る病気と闘う医薬組成物の医薬品としての利用または該
医薬組成物の調製方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】今日の知見によれば、AIDSはレトロウイ
ルス HIV（ヒト免疫不全ウイルス）により引き起こされ
る免疫系の病気である。ＷＨＯの見積りによれば、約10
00万人がこの病気にかかっており、更に広がり続けてい
る。この病気はほとんど患者の致死をもたらす。

【０００３】レトロウイルス HIV-1およびHIV-2 （HIV
はヒト免疫不全ウイルスを意味する）を病因であると同
定し、そしてそれらを分子生物学によって特徴付けるこ
とは現在までに可能になった。AIDSの症状を軽減する可
能性と或る種の予防の可能性の他に、治療の見地から、
患者の無傷の細胞や組織を傷つけることなくウイルス自
体の増殖を減らす組成物の探索に特に興味がもたれてい
る。特に着目されているものは、感染性ウイルス粒子の
構築を防止することによりウイルスの増殖を阻止する化
合物である。

【０００４】HIV-1 とHIV-2 は各々それらのゲノムの中
に「 gag−プロテアーゼ」をコードする領域を含む。こ
の「 gag−プロテアーゼ」は、「群特異性抗原」(gag)
をコードするゲノムの領域から作られる前駆体タンパク
質の適切なタンパク質分解的開裂を担っている。その開
裂の間に、ウイルスコアの構造タンパク質が遊離され
る。この「 gag−プロテアーゼ」自体はHIV-1 およびHI
V-2 の pol−ゲノム領域によりコードされそして「逆転
写酵素」と「インテグラーゼ」の領域を更に含む前駆体
タンパク質の構成要素であり、そしておそらく自己タン
パク質分解によって開裂される。

【０００５】この「 gag−プロテアーゼ」はHIV-1 およ
びHIV-2 の主要コアタンパク質p24を、卓越的にはプロ
リン残基のＮ末端側で、例えば二価残基Phe-Pro, Leu-P
roまたはTyr-Pro において開裂せしめる。該プロテアー
ゼは活性中心の中に触媒的に活性なアスパラギン酸残基
を有するプロテアーゼ、いわゆるアスパラギン酸プロテ
アーゼである。

【０００６】上述のコアタンパク質のプロセシングにお
ける「 gag−プロテアーゼ」の中心的役割のため、生体
内での該酵素の効果的阻害が成熟ウイルス粒子の構築を
防止し、その結果適当な阻害剤を治療に利用できるであ
ろうことが推測される。生体内での治療活性の必要条件
は、優れた生体適合性、例えば感染細胞において十分に
高濃度を達成できるための高い血中レベルの獲得であ
る。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】タンパク質分解的に開
裂可能なペプチド等配電子体でない中心基を含んで成る
多数の「 gag−プロテアーゼ」阻害剤が既に合成されて
いる。しかしながら、徹底的な研究にもかかわらず、感
染患者の大部分においてヒトへの投与に適当であるアス
パラギン酸プロテアーゼ阻害剤をAIDSと闘うために利用
することは現在まで可能でなかった。特に、この点にお
いて薬力学的問題が主たる決定的要因である。本発明の
目的は、利用可能な新規HIV-1 アスパラギン酸プロテア
ーゼ阻害剤を作ることである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明に係る化合物は、
式Ｉの化合物：

【化１３】

【０００９】〔上式中、Ｒ₁ は水素；低級アルコキシカ
ルボニル；複素環カルボニル；非置換であるかまたはフ
ッ素、ハロ−低級アルキル、低級アルカノイル、スル
ホ、低級アルキルスルホニルおよびシアノから成る群か
ら選択された同一もしくは異なる３個以下の基により置
換されたベンジルオキシカルボニル；複素環が炭素原子
経由で結合している複素環オキシカルボニル；結合カル
ボニル基がチオカルボニル基により置き換えられている
上記カルボニル基の１つ；複素環スルホニル；低級アル
キルスルホニルまたはＮ−（複素環−低級アルキル）−
Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルであり、

【００１０】Ｂ₁ は結合またはα−アミノ酸の二価の基
であって、前記基はＮ末端側がＲ₁に結合しそしてＣ末
端側がＲ₂ −ＣＨ₂ を担持している炭素原子のところの
アミノ基に結合し、Ｒ₂ およびＲ₃ は各々互いに独立的
に、フェニルまたはシクロヘキシル基であって、それら
の基は非置換であるかまたはヒドロキシ、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ハロ−低級アルキル、スルホ、低級アル
キルスルホニル、シアノおよびニトロから成る群から選
択された同一もしくは異なる１〜３個の基により置換さ
れており、

【００１１】Ａ₁ は-C=OとＡ₂ との間の結合であるかま
たはα−アミノ酸の二価の基であり、前記基はＮ末端側
が基-C=Oに結合しそしてＣ末端側がＡ₂ に結合し、Ａ₂
はα−アミノ酸の二価の基であり、前記基はＮ末端側が
Ａ₁ に結合しそしてＣ末端側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合し、
またはＡ₁ とＡ₂ が一緒になって、中心のアミド結合が
還元されておりそしてＮ末端側が基-C=Oに結合しそして
Ｃ末端側が基ＮＲ₄ Ｒ ₅ に結合しているジペプチドの二
価の基を形成し、

【００１２】そしてＲ₄ とＲ₅ は結合窒素原子と一緒に
なって、非置換のまたは置換されたチオモルホリノまた
はモルホリノである〕もしくは塩形成性基が存在する場
合には該化合物の塩、または該化合物のヒドロキシ保護
誘導体もしくはその塩である。

【００１３】本発明の明細書中、基、例えば低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル等の基の定義において使
用する「低級」なる用語は、表現上異なる定義がない限
り、７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含む基
を意味する。

【００１４】置換基Ｒ₁ ，Ｂ₁ ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ａ₁ およ
び／またはＡ₂ 中、並びに結合窒素原子と一緒にＲ₄ と
Ｒ₅ により形成される置換チオモルホリノまたはモルホ
リノ中に存在し得る不斉原子は、（Ｒ）−，（Ｓ）−ま
たは（Ｒ，Ｓ）−配置であることができる。従って、本
発明の化合物は、異性体混合物の形、純粋な異性体の
形、特にジアステレオマー混合物の形、対掌体のペアま
たは純粋な対掌体の形であることができる。

【００１５】本発明の明細書中に使われる一般用語と一
般名は好ましくは下記の意味であるが、様々な定義のレ
ベルにおいて、一般定義の代わりに上記および下記に指
摘される基の任意の組合せまたは任意の個々の基を用い
ることが可能である。

【００１６】低級アルコキシカルボニルＲ₁ は、好まし
くは枝分かれ低級アルキル基、特にsec-またはtert- 低
級アルキル基を含み、例えばブトキシカルボニル、例え
ばtert−ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボ
ニルである。tert−ブトキシカルボニルが特に好まし
い。

【００１７】複素環カルボニルＲ₁ は、特に、Ｓ，Ｏお
よびＮから選択された同一もしくは異なる１〜３個のヘ
テロ原子を含み、不飽和であるかまたは完全にもしくは
部分的に飽和されており、そしてモノ−〜トリ−ベンゾ
縮合またはシクロペンタ−、シクロヘキサ−もしくはシ
クロヘプタ−縮合である５−もしくは６−員の複素環を
含み、ここで前記縮合環はヘテロ原子として更に窒素原
子を含むこともでき、例えばピロリル、フラニル、チエ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インド
リル、キノリル、イソキノリル、キノオキサリニル、β
−カルボリニルおよびそれらの基のベンゾ縮合またはシ
クロペンタ−、シクロヘキサ−もしくはシクロヘプタ−
縮合誘導体（これらは完全にもしくは部分的に飽和され
ていてもよく、好ましくは部分的に飽和されている）か
ら成る群から選択された複素環基を含み、あるいは、ピ
リジルカルボニル、例えばピリジル−３−カルボニル、
モルホリニルカルボニル、例えばモルホリノカルボニ
ル、およびベンゾフラノイル、例えば３−ベンゾフラノ
イル、またはそれらとは別にもしくはそれらに加えて、
テトラヒドロイソキノリルカルボニル、例えばテトラヒ
ドロイソキノリル−３−カルボニル、好ましくはテトラ
ヒドロイソキノリル−３（Ｓ）−カルボニルから選択さ
れる。

【００１８】ベンジルオキシカルボニルＲ₁ は、非置換
であるかまたはフッ素、ハロ−低級アルキル、例えはト
リフルオロメチルもしくはペンタフルオロエチル、低級
アルカノイル、例えばアセチル、プロパノイル、ブチリ
ルもしくはピバロイル、スルホ、低級アルキルスルホニ
ル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−
プロピルスルホニルもしくはイソプロピルスルホニル、
およびシアノから成る群から選択された同一もしくは異
なる３個以下の基により置換されている。好ましいの
は、非置換であるかまたはフェニル環においてフッ素、
トリフルオロメチル、スルホ、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルおよびシアノから成る群から選択された基
により、ｏ−，ｍ−もしくはｐ−置換、特にｐ−置換さ
れたベンジルオキシカルボニルであり、例えばベンジル
オキシカルボニル、フルオロフェニルメトキシカルボニ
ル、例えばｐ−フルオロフェニルメトキシカルボニル、
トリフルオロメチルフェニルメトキシカルボニル、例え
ばｐ−トリフルオロメチルフェニルメトキシカルボニ
ル、メチルスルホニルフェニルメトキシカルボニル、例
えばｐ−メチルスルホニルフェニルメトキシカルボニ
ル、またはシアノフェニルメトキシカルボニル、例えば
ｐ−シアノフェニルメトキシカルボニルである。

【００１９】複素環オキシカルボニルＲ₁ は、複素環と
して、特にＳ，ＯおよびＮから選択された同一もしくは
異なる１〜３個のヘテロ原子を含み、不飽和であるかま
たは完全にもしくは部分的に飽和されており、そしてモ
ノ−〜トリ−ベンゾ縮合またはシクロペンタ−、シクロ
ヘキサ−もしくはシクロヘプタ−縮合している５もしく
は６員の複素環を含み、ここで前記縮合環はヘテロ原子
として更に窒素原子を含むこともでき、例えばピロリ
ル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、キノオキサリニル、β−
カルボリニルおよびそれらの基のベンゾ縮合またはシク
ロペンタ−、シクロヘキサ−もしくはシクロヘプタ−縮
合誘導体（これらは完全にもしくは部分的に飽和されて
いてもよい）から成る群から選択された複素環基を含
み、前記複素環基は環炭素原子を経由して結合オキシカ
ルボニル基の酸素に結合しており、そして好ましくはピ
ロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イン
ドリル、キノリル、イソキノリル、キノオキサリニル、
β−カルボリニルおよびそれらの基の完全または部分飽
和誘導体、例えばそれらの基の部分飽和誘導体から成る
群から選択され、あるいはインドール−３−イルオキシ
カルボニル、ベンゾチアゾール−６−イルオキシカルボ
ニルまたはキノール−８−イルオキシカルボニルであ
る。Ｒ₁ の定義のごく特に好ましい変形によれば、複素
環オキシカルボニルの置換基として定義された基は、ど
の定義のレベルにおいても含まれない。

【００２０】上述の基において、結合カルボニル基がチ
オカルボニル基により置き換えられていてもよい。カル
ボニル基の方が好ましい。低級アルキルスルホニルＲ₁
は、好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、ｎ−プロピルスルホニルまたはイソプロピルスルホ
ニルである。Ｒ₁ が低級アルキルスルホニルでありそし
てその他の基が定義された通りである式Ｉの化合物は、
式Ｉの化合物の定義から省かれることがあり、またはそ
れらが特に好ましい。

【００２１】複素環スルホニルＲ₁ は、複素環として、
好ましくは複素環カルボニルＲ₁ のもとで言及された複
素環のうちの１つ、例えば非置換であるかまたは低級ア
ルキルにより、例えばメチルもしくはエチルにより置換
された複素環を含み、ここで複素環はスルホニル基の硫
黄に結合している少なくとも１つの窒素原子を含むもの
が好ましく、そして特にピペリジノスルホニル、非置換
であるかまたはスルホニル−硫黄に結合していない窒素
原子のところで低級アルキルにより、例えばメチルによ
り置換されたピペラジン−１−イルスルホニル、ピロリ
ジン−１−イルスルホニル、イミダゾリジン−１−イル
スルホニル、ピリミジン−１−イルスルホニル、キノリ
ン−１−イルスルホニル、モルホリノスルホニルまたは
チオモルホリノスルホニルであり、特にチオモルホリノ
スルホニルまたはモルホリノスルホニルである。Ｒ₁ が
複素環スルホニルでありそしてその他の基が定義された
通りである式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の定義から省
かれることがあり、またはそれらが特に好ましい。

【００２２】Ｎ−（複素環−低級アルキル）−Ｎ−低級
アルキルアミノカルボニルＲ₁ は、複素環として複素環
カルボニルＲ₁ のもとで言及された複素環のうちの１
つ、特にピリジル、例えば２−，３−もしくは４−ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、例え
ばモルホリノ、チオモルホリニル、例えばチオモルホリ
ノ、またはキノリル、例えば２−もしくは３−キノリル
を含み、そして特に、Ｎ−（複素環−メチル）−Ｎ−メ
チルアミノカルボニル、例えばＮ−（ピリジルメチル）
−Ｎ−メチルアミノカルボニル、例えばＮ−（２−ピリ
ジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。

【００２３】Ｒ₁ がＮ−（複素環−低級アルキル）−Ｎ
−低級アルキルアミノカルボニルでありそしてその他の
基が定義された通りである式Ｉの化合物は、式Ｉの化合
物の定義から省かれることがあり、またはそれらが特に
好ましい。

【００２４】α−アミノ酸の二価の基Ｂ₁ であってＮ末
端側がＲ₁ に結合しそしてＣ末端側がＲ₂ −ＣＨ₂ を担
持している炭素原子のところのアミノ基に結合している
二価の基Ｂ₁ は、好ましくは、グリシン（H-Gly-OH）、
アラニン（H-Ala-OH）、バリン（H-Val-OH）、ノルバリ
ン（α−アミノ吉草酸）、ロイシン（H-Leu-OH）、イソ
ロイシン（H-Ile-OH）、ノルロイシン（α−アミノヘキ
サン酸、H-Nle-OH）、セリン（H-Ser-OH）、ホモセリン
（α−アミノ−γ−ヒドロキシ酪酸）、スレオニン（H-
Thr-OH）、メチオニン（H-Met-OH）、システイン（H-Cy
s-OH）、プロリン（H-Pro-OH）、トランス−３−および
トランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルアラニン
（H-Phe-OH）、ｐ−フルオロフェニルアラニン（H-(p-F
-Phe)-OH）、チロシン（H-Tyr-OH）、ｐ−メトキシフェ
ニルアラニン（H-(p-CH₃O-Phe)-OH ）、４−アミノフェ
ニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−カル
ボキシフェニルアラニン、β−フェニルセリン（β−ヒ
ドロキシフェニルアラニン）、フェニルグリシン、α−
ナフチルアラニン（H-Nal-OH）、シクロヘキシルアラニ
ン（H-Cha-OH）、シクロヘキシルグリシン、トリプトフ
ァン（H-Trp-OH）、インドリン−２−カルボン酸、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、アス
パラギン酸（H-Asp-OH）、アスパラギン（H-Asn-OH）、
グルタミン酸（H-Glu-OH）、グルタミン（H-Gln-OH）、
ヒスチジン（H-His-OH）、アルギニン（H-Arg-OH）、リ
ジン（H-Lys-OH）、δ−ヒドロキシリジン、オルニチン
（α，δ−ジアミノ吉草酸）、α，γ−ジアミノ酪酸お
よびα，β−ジアミノプロピオン酸、またはそれとは別
にもしくはそれらに加えて、４−シアノフェニルアラニ
ン（H-(p-CN-Phe)-OH ）から選択され、そして特に好ま
しくは疎水性アミノ酸、例えばプロリン、フェニルアラ
ニン、ｐ−フルオロフェニルアラニン、ｐ−メトキシフ
ェニルアラニン、チロシン、フェニルグリシン、α−ナ
フチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキ
シルグリシン残基、またはグリシン、バリン、ノルバリ
ン、アラニン、ロイシン、ノルロイシンおよびイソロイ
シンから選択された脂肪族α−アミノ酸、特にバリン残
基であり、言及したα−アミノ酸（グリシン以外）は各
々、Ｄ−，Ｌ−または（Ｄ，Ｌ）−形であり、好ましく
はＬ−形であり、そして特に低級アルキルコキシカルボ
ニル、例えばtert−ブトキシカルボニル、または複素環
カルボニル、例えばモルホリノカルボニルから選択され
た基Ｒ₁ と結合している。

【００２５】Ｂ₁ が結合である時、Ｒ₁ は式Ｉ中のＲ₂
−ＣＨ₂ −基を担持している炭素原子により結合してい
るアミノ−窒素に直結している。フェニルまたはシクロ
ヘキシルＲ₂ またはＲ₃ は、非置換であるかまたはヒド
ロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシもしくはエト
キシ、ハロゲン、例えばフッ素、ハロ−低級アルキル、
例えばトリフルオロメチル、スルホ、低級アルキルスル
ホニル、例えばメチル−もしくはエチル−スルホニル、
シアノおよびニトロから成る群から選択された同一もし
くは異なる１〜３個の基により、好ましくはヒドロキ
シ、メトキシ、フッ素、トリフルオロメチル、スルホ、
低級アルキルスルホニル、例えばメチル−もしくはエチ
ル−スルホニル、およびシアノから成る群から選択され
た１個もしくは２個の基により、置換されており；フェ
ニルの場合には、非常に好ましくはフッ素またはシアノ
から選ばれた基により；シクロヘキシルの場合には、非
常に好ましくはフッ素、トリフルオロメチル、スルホま
たは低級アルキルスルホニルにより、特にフッ素によ
り、置換されている。ここで上述の置換基は、フェニル
環またはシクロヘキシル環の２−，３−または４−位に
おいて、特に４位において結合しており、フェニル、シ
クロヘキシル、４−フルオロフェニルもしくは４−シア
ノフェニルまたは４−フルオロシクロヘキシルとして、
特にフェニル、シクロヘキシル、４−シアノフェニルま
たは４−フルオロフェニルとして結合している。

【００２６】特に好ましいのは、基Ｒ₂ とＲ₃ のうちの
少なくとも一方がハロゲン、特にフッ素、ハロ−低級ア
ルキル、特にトリフルオロメチル、スルホ、低級アルキ
ルスルホニル、特にメチル−もしくはエチル−スルホニ
ル、シアノおよびニトロから成る群から選択された１〜
３個の基により置換されているＲ₂ とＲ₃ の組合せであ
る。フッ素またはシアノから選ばれた置換基が非常に好
ましい。

【００２７】更により一層好ましいのは、フェニル、４
−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フ
ルオロフェニル、シクロヘキシルまたは４−トリフルオ
ロメチルフェニルから選択されたＲ₂ であり、一方Ｒ₃
はフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフ
ェニル、シクロヘキシル、４−フルオロフェニル、４−
トリフルオロメチルフェニルまたは４−シアノフェニル
から選択される。Ｒ₂ は特に、フェニル、４−フルオロ
フェニルまたはシクロヘキシルから選択され、一方Ｒ₃
はフェニル、シクロヘキシル、４−フルオロフェニルま
たは４−シアノフェニルから選択される。

【００２８】最も好ましいのは次の組合せである：Ｒ₂
がフェニルでＲ₃ がフェニル；Ｒ₂がシクロヘキシルで
Ｒ₃ が４−シアノフェニル；Ｒ₂ がシクロヘキシルでＲ
₃ が４−フルオロフェニル；およびＲ₂ とＲ₃ が各々シ
クロヘキシル。それらとは別にまたはそれらに加えて、
次の組合せ：Ｒ₂ がフェニルでＲ₃ が４−フルオロフェ
ニル；Ｒ₂ がフェニルでＲ₃ が４−シアノフェニル；Ｒ
₂ が４−フルオロフェニルでＲ₃ が４−フルオロフェニ
ル；Ｒ₂ が４−フルオロフェニルでＲ₃ が４−トリフル
オロメチルフェニル；Ｒ₂ が４−トリフルオロメチルフ
ェニルでＲ₃ がフェニル；Ｒ₂ が４−トリフルオロメチ
ルフェニルでＲ₃ が４−フルオロフェニル；Ｒ₂ が４−
トリフルオロメチルフェニルでＲ₃ が４−トリフルオロ
メチルフェニル；Ｒ₂ がヒドロキシフェニルでＲ₃ がフ
ェニル；Ｒ₂ がフェニルでＲ₃ がヒドロキシフェニル；
またはＲ₂ がヒドロキシフェニルでＲ₃ がヒドロキシフ
ェニル、もまた最も好ましい。

【００２９】ヒドロキシ基、特に式Ｉの化合物中のＲ₂
−ＣＨ₂ −基を担持している炭素原子と隣位である炭素
原子のところのヒドロキシ基は、遊離であっても保護さ
れた形態であってもよく、適当なヒドロキシ保護基は、
式Ｉの化合物の調製方法の記載において後述される基で
あり、特に遊離であるかまたは生理学的に開裂可能なエ
ステルの形、例えば低級アルカノイルオキシ、例えばア
セトキシの形で保護された基である。

【００３０】α−アミノ酸の二価の基Ａ₁ であって、Ｎ
末端側が基-C=Oに結合しておりそしてＣ末端側がＡ₂ に
結合している基Ａ₁ は、例えば、Ｂ₁ について上記に挙
げたα−アミノ酸の１つであり、それらのアミノ酸は
(D)-, (L)-または(D,L)-形、好ましくは(D)-または(L)-
形、特に(L)-形であることができる。好ましいのは、Ｂ
₁ のもとで言及された疎水性α−アミノ酸、特に脂肪族
疎水性α−アミノ酸、例えばグリシン、バリンまたはイ
ソロイシンである。上記α−アミノ酸において、Ａ₂ に
結合しているカルボキシ基は非還元であるかまたは、例
えば上記疎水性α−アミノ酸では、還元アミノ酸残基Gl
y(red), Val(red)またはIle(red)、特にVal(red)では、
特にメチレン基に更に還元される。接尾辞(red) は対応
するアミノ酸残基のカルボニル基がメチレン基に還元さ
れていることを示す。Ａ₁ が結合であるならば、Ａ₂ は
基Ｒ₃ −ＣＨ₂ −基を担持している炭素原子のところの
カルボニル基に直接結合している。

【００３１】α−アミノ酸の二価の基Ａ₂ であって、Ｎ
末端側がＡ₁ に結合しておりそしてＣ末端側が基ＮＲ₄
Ｒ₅ に結合している基Ａ₂ は、例えば、Ｂ₁ について上
記に挙げたα−アミノ酸の１つであり、それらのアミノ
酸は(D)-, (L)-または(D,L)-形であることができ、好ま
しくは(D)-または(L)-形、特に(L)-形である。好ましい
のは、Ｂ₁ のもとで言及された疎水性α−アミノ酸、例
えばグリシン、バリン、フェニルアラニン、ｐ−フルオ
ロフェニルアラニン、チロシン、ｐ−メトキシフェニル
アラニン、フェニルグリシン、α−ナフチルアラニン、
シクロヘキシルアラニンまたはシクロヘキシルグリシン
であり、好ましくはグリシン、バリン、フェニルアラニ
ン、ｐ−フルオロフェニルアラニン、ｐ−メトキシフェ
ニルアラニンまたはシクロヘキシルアラニンである。上
述の基は(D)-または(L)-形であることができるが、好ま
しくは、(D)-または(L)-形であるフェニルアラニンを除
いて(L)-形である。

【００３２】Ａ₁ とＡ₂ から形成される二価の基であっ
て、中心のペプチド結合が還元されており、Ｎ末端側が
-C=OにそしてＣ末端側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合しているジ
ペプチドの二価の基は、好ましくは上記に挙げた疎水性
α−アミノ酸を２つ含んで成り、特に１つがGly(red),
Val(red)およびIle(red)から選ばれたＮ末端アミノ酸残
基であってもう１つがグリシン、フェニルアラニン、チ
ロシン、ｐ−メトキシフェニルアラニン、シクロヘキシ
ルアラニンおよびｐ−フルオロフェニルアラニンから選
ばれたＣ末端アミノ酸残基を含んで成る。

【００３３】特に好ましくは、Ａ₁ とＡ₂ は一緒になっ
て、式Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha,Ile-Cha, Val-Gly,
Val-(p-F-Phe), Val-(p-CH₃O-Phe)またはGly-(p-F-Phe)
のジペプチドの；あるいはまたは更に、式Val-Tyr, Il
e-Tyr, Gly-Tyr, Ile-GlyまたはVal-Val のジペプチド
の二価の基を形成し、ここで各アミノ酸は(D)-または
(L)-形であり、特に(L)-形であり（ただしフェニルアラ
ニンが(D)-または(L)-形である(L)-Val-Phe を除く）；
あるいは中心のアミド結合が還元されており、Ｎ末端側
が-C=OにそしてＣ末端側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合している
それらの誘導体、例えば式Val(red)-Pheを有する誘導体
の二価の基を形成する。

【００３４】本発明の好ましい態様は、Ｂ₁ が上述のα
−アミノ酸の二価の基の１つでありそして基Ａ₁ とＡ₂
のうちの一方が結合であって他方が上述のα−アミノ酸
の１つである式Ｉの化合物；またはＢ₁ が結合でありそ
してＡ₁ とＡ₂ の各々が上述のα−アミノ酸の二価の基
の１つであるかまたはそれらが一緒になって還元された
中心アミド結合を有するジペプチドの二価の基の１つで
ある式Ｉの化合物に関する。

【００３５】結合窒素原子と一緒になってＲ₄ とＲ₅ か
ら形成されるチオモルホリノまたはモルホリノは、非置
換であるか、あるいは１もしくは複数の炭素原子のとこ
ろで低級アルキルにより、例えばエチル、プロピル、ブ
チル、イソブチルもしくはtert−ブチルにより、フェニ
ル−もしくはナフチル−低級アルキルにより、例えばベ
ンジルにより、１−もしくは２−ナフチルメチルまたは
フェニル−１−もしくはフェニル−２−エチルにより、
特にフェニル−１−もしくはフェニル−２−エチルによ
り、ヒドロキシにより、低級アルコキシにより、例えば
メトキシ、エトキシもしくはtert−ブトキシにより、ア
ミノにより、低級アルキルアミノにより、例えばメチル
−もしくはエチル−アミノにより、ジ−低級アルキルア
ミノにより、例えばジメチルアミノもしくはジエチルア
ミノにより、低級アルカノイルにより、例えばアセチル
もしくはプロピオニルにより、フェニル−もしくはナフ
チル−低級アルカノイルにより、例えばフェニルアセチ
ルまたは１−もしくは２−ナフチルアセチルにより、カ
ルボキシにより、低級アルコキシカルボニルにより、例
えばイソプロポキシカルボニルもしくはtert−ブトキシ
カルボニルにより、フェニル−、ナフチル−もしくはフ
ルオレニル−低級アルコキシカルボニルにより、例えば
ベンジルオキシカルボニル、１−もしくは２−ナフチル
メトキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカ
ルボニルにより、カルバモイルにより、モノ−もしくは
ジ−低級アルキルカルバモイルにより、例えばジメチル
カルバモイルにより、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ−
低級アルキルカルバモイルにより、例えばジヒドロキシ
メチルカルバモイルにより、スルホにより、低級アルキ
ルスルホニルにより、例えばメチルスルホニルもしくは
エチルスルホニルにより、フェニル−もしくはナフチル
−スルホニルにより（ここでフェニルは低級アルキルに
より、例えばメチルもしくはエチルにより置換されるこ
とがある）、例えばフェニルスルホニルもしくはトルエ
ンスルホニルにより、スルファモイルにより、ハロゲン
により、例えばフッ素もしくは塩素により、シアノによ
り、ニトロによりおよび／またはオキソにより置換され
る。非常に好ましくは、Ｒ₄ とＲ₅ は結合窒素原子と一
緒になって、非置換のチオモルホリノまたはモルホリ
ノ、特に非置換のモルホリノを形成する。

【００３６】式Ｉの化合物の塩は特に酸付加塩、塩基と
の塩、または複数の塩形成性基が存在している場合、混
合塩もしくは分子内塩であることもできる。塩は特に、
式Ｉの化合物の医薬上許容される非毒性の塩である。

【００３７】このような塩は、例えば、酸性基、例えば
カルボキシ基またはスルホ基を有する式Ｉの化合物から
形成され、そして例えば、適当な塩基との塩、例えば元
素周期表のＩａ，Ｉｂ，IIａ及びIIｂ族の金属から誘導
される非毒性の金属塩、特に適当なアルカリ金属塩、例
えばリチウム、ナトリウムもしくはカリウム塩、または
アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムもしくはカル
シウム塩、更には亜鉛塩もしくはアンモニウム塩、更に
有機アミン、例えば非置換のまたはヒドロキシ置換され
たモノ−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン、特にモ
ノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、または
第四アンモニウム化合物、例えばＮ−メチル−Ｎ−エチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ
−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級ア
ルキル）アミン、例えばモノ−、ビス−もしくはトリス
−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−
tert−ブチルアミンもしくはトリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−
（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−
ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしく
はトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メ
チル−Ｄ−グルカミンとで形成される塩、あるいは第四
アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウム塩で
ある。塩基性基、例えばアミノ基を有する式Ｉの化合物
は、酸付加塩、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸、または有機カル
ボン酸、スルホン酸、スルホ酸もしくはホスホ酸または
Ｎ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石
酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン
酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サルチル酸、４−
アミノサルチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセ
ト安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸もしくはイソニコ
チン酸と、並びにアミノ酸、例えば前記α−アミノ酸
と、更にはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−
ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスル
ホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３
−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、Ｎ−
シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートを形成す
る）と、またはその他の酸性有機化合物、例えばアスコ
ルビン酸とで酸付加塩を形成する。酸性基と塩基性基と
を有する式Ｉの化合物は分子内塩を形成することもでき
る。

【００３８】単離または精製目的には、医薬上許容され
ない塩を利用することも可能である。「化合物」および
「塩」なる用語は、表現上個々の化合物または個々の塩
も包含する。

【００３９】本発明の化合物はレトロウイルスのアスパ
ラギン酸プロテアーゼに対する阻害作用、特に gag−プ
ロテアーゼ阻害作用を示す。下記の試験において、それ
らは10^-6〜10^-9モルの濃度で特にHIV-1 の gag−プロテ
アーゼの作用を阻害し、従って該プロテアーゼによりま
たは関連するレトロウイルスにより引き起こされる病
気、例えばAIDSに対する薬剤として適当である。

【００４０】例えばHIV-1 プロテアーゼのタンパク質分
解活性を阻害する式Ｉの化合物の能力は、例えばJ. Han
sen ら、The EMBO Journal 7, 1785-1791 (1988)により
記載された方法により証明することができる。この方法
では、HIV-1 プロテアーゼの作用の阻害は、Ｅ．コリ
（E. coli ）中で発現される gag−前駆体タンパク質と
MS-2との融合タンパク質である基質に対して測定され
る。この基質およびその分解生成物はポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動により分離され、そしてMS-2に対するモ
ノクローナル抗体を用いたイムノブロッティングにより
可視化される。

【００４１】実施することが一層簡単であり且つ正確な
定量的推定を可能にする試験において、このgag −前駆
体タンパク質の開裂部位の１つに相当する合成ペプチド
を gag−プロテアーゼの基質として使用する。この基質
及びその分解生成物は高圧液体クロマトグラフィー（HP
LC）によって分析することができる。

【００４２】例えば、組換えＨＩＶ−１プロテアーゼ
〔Billich, S. ら, J. Biol. Chem. 263(34), 17905-17
908 (1990)に従った調製〕のための基質として、 gag−
前駆体タンパク質の開裂部位の１つに相当する合成発色
性ペプチド〔例えばHKARVL(NO₂) FEANleS (Bachem, Swi
tzerland) またはエイコサペプチド例えばRrSNQVSQNYPI
VQNIQGRR（既知の方法に従ったペプチド合成により調
製）〕を用いる。この基質およびその分解生成物は高圧
液体クロマトグラフィー（HPLC）により分析することが
できる。

【００４３】このために、試験しようとする式Ｉの阻害
化合物をジメチルスルホキシドに溶解させる。酵素試験
は、20mMのβ−モルホリノエタンスルホン酸(MES) 緩衝
液pH6.0中の前記阻害化合物の適当な希釈液を、0.3M酢
酸ナトリウム、0.1M NaCl pH7.4中67.2μM の前記発色
性ペプチドまたは20mM MES緩衝液pH 6.0中122 μM の前
記エイコサペプチドを含んで成るアッセイ混合物に加え
ることにより実施する。バッチのサイズは100 μl であ
る。最初のケースでは 2μl そして２番目のケースでば
10μl のHIV-1 プロテアーゼの添加により反応を開始
し、次いで最初のケースでは15分後に100 μl の0.3M H
ClO₄の添加により、そして２番目のケースでは37℃で１
時間のインキュベーション後に10μl の0.3M HClO₄の添
加により、反応を停止させる。試料を10,000×g にて５
分間遠心した後、得られた上清の100 μl （発色性ペプ
チドを有するバッチ）または20μl （エイコサペプチド
のバッチ）を125 ×4.6 mmのNucleosil ^TM C-18-5μ H
PLC カラム（Macherey & Nagel, Duren ）に適用し溶出
させた反応生成物を、280 nm（発色ペプチドを有するバ
ッチ）または215 nm（エイコサペプチドを有するバッ
チ）において分解生成物のピーク高さに基づいて定量す
る。勾配：15分間に渡り、溶出液１ 100 ％ →溶出液
１ 50％／溶液２ 50％〔溶出液１：10％アセトニトリ
ル、90％ H₂O、0.1 ％トリフルオロ酢酸(TFA) ；溶出液
２：75％アセトニトリル、25％H₂O 、0.08％ TFA〕；流
速：１ml／分。

【００４４】この試験において、好ましくは約10^-6〜10
^-9Ｍ、特に約10^-7〜約10^-8ＭのIC₅₀値（IC₅₀＝阻害化合
物を含まない対照と比較してHIV-1 プロテアーゼ活性を
50％低下させる濃度）が式Ｉの化合物について測定され
る。

【００４５】別の試験において、本発明の化合物が、通
常HIV により感染される細胞をそのような感染から保護
するかまたは少なくともそのような感染を遅らせること
を証明することができる。この試験では、ＨＩＶの細胞
障害性作用に感受性であるヒトＴ細胞白血病細胞系ＭＴ
−２〔Science 229 , 563 (1985)〕をＨＩＶ−1 のみと
または本発明の化合物の存在下でＨＩＶ−１と共にイン
キュベートし、そして数日後、このように処理した細胞
の生存率を評価する。

【００４６】このために、10％熱不活性化ウシ胎児血
清、Ｌ−グルタミン、Hepes （２−〔４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジノ〕エタンスルホン酸）お
よび標準抗生物質が補足されたRPMI 1640 培地（Gibco,
Switzerland ; RPMI 1640はL-Gln 以外のアミノ酸混合
物を含有する）中のMT-2細胞を 5％ CO₂を有する湿潤空
気中で37℃にて維持する。培地中の試験化合物50μl お
よび培地中のHIV-1 100μl （800 TCID50／ml）（TCID5
0＝組織培養感染用量50＝ＭＴ−２細胞の50％を感染せ
しめる用量）を、96ウエルミクロタイタープレート上の
１ウエル当たり50μl の培地中の４×10³ 個の指数増殖
ＭＴ−２細胞に添加する。細胞および試験化合物を有す
る別のミクロタイタープレート上での平行バッチに、ウ
イルスを含まない培地 100μl を加える。４日間のイン
キュベーション後、10μl の細胞上清中の逆転写酵素
（ＲＴ）活性を測定する。ＲＴ活性は、50mMトリス
〔α，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミ
ン、超高純度、Merck, Federal Republic of Germany〕
pH 7.8；75mM KCl、２mMジチオトレイトール、５mMMgCl
₂ ；0.05％ Nonidet P-40 （洗浄剤；Sigma, Switzerla
nd）；50μg/mlのポリアデニル酸（Pharmacia, Sweden
）；1.6 μg/mlのdT(12-18) （Sigma, Switzerland）
中で測定する。この混合物を0.45μのAcrodisc^TMフィル
ター（Gellman ScienceInc., Ann Arbor ）を通して濾
過し、そして−20℃で保存する。0.1 ％(v/v) 〔α−³²
Ｐ〕dTTPを小分けしてこの溶液に加え、最終放射活性を
10μCi／mlにする。培養上清 10 μl を新しい96ウエル
のミクロタイタープレートに移し、そして上記の混合物
30 μl をこれに加える。混合した後、このプレートを
37℃で1.5〜３時間インキュベートする。この反応混合
物５μｌをWhatman DE81濾紙(Whatman) 上に移す。乾燥
させた濾紙を300mM NaCl／25mM クエン酸三ナトリウム
で各回５分間３回、そして95％エタノールで１回洗浄
し、そして再び風乾する。評価はMatrix Packard 96 ウ
エルカウンター（Packard ）中で行う。ED₉₀値は、試験
化合物で処理されていない細胞バッチと比較してＲＴ活
性を90％低下させる試験化合物の最少濃度として計算・
定義される。ＲＴ活性はＨＩＶ−１増殖の指標である。

【００４７】この試験において、本発明の化合物は10^-5
〜10^-8Ｍ、好ましくは約10^-7〜10^-8ＭのED₉₀値を示す。
本発明の化合物は、それらが生体内で上記阻害作用を発
揮するであろうという推測を引き出すことができるよう
な有利な薬力学的性質を示す。例えば、上述の化合物の
場合、マウスへの式Ｉの化合物20 mg/kgの静脈内または
腹腔内投与の10分後における血中レベルは４μg/ml血液
またはそれより高い。更に、式Ｉの化合物120 mg/kg を
経口(p.o.)投与すると、90分後の濃度は上述の細胞試験
におけるED₉₀値とほぼ同等であるかまたはそれより高
い。

【００４８】血中レベルの測定は、例えば次のようにし
て行われる：調べようとする化合物を有機溶媒、例えば
ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解する。水中のヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン（20％ w/v）
の溶液を、所望の活性成分濃度に達するまで（例えば非
経口投与の場合には 2 mg/ml、経口投与の場合には12mg
/ml）、同時にDMSOの濃度を５％(v/v) に調整しなが
ら、添加する。それらの条件下で不溶性である化合物
は、非経口投与用の場合は腹腔内のみに投与されるが、
可溶性の化合物は静脈内にも投与することができる。化
合物を投与した後（例えば20 mg/kg静脈内もしくは腹腔
内、または120 mg/kg 経口）、様々な時点、例えば非経
口投与の場合は10分後、または経口投与の場合は90分後
に採血する。各時点で、３匹のマウスの血液を使用し、
そして各マウスを個別にまたは３匹のマウスの合わせた
血液から、溶媒、例えばアセトニトリルを添加しそして
遠心した後、上清を得る。活性成分の濃度は、HPLC、例
えば長さ120 mm直径4.6 mmのNucleosil ^TM 5C₁₈ カラム
上で、溶離液として60％アセトニトリル／40％水／0.05
％トリフルオロ酢酸(v/v) または50％アセトニトリル／
50％水／0.05％トリフルオロ酢酸(v/v) を用いて、1 ml
／分の流速で200 nmで検出と定量を行うHPLCにより、決
定される。

【００４９】後述の式Ｉの化合物の群において、適当で
あれば、例えばやや一般的な定義をより具体的な定義に
置き換えるために、前記の一般定義からの基の定義を使
うことまたは別の基からの定義を追加もしくは削除する
ことが可能である。

【００５０】本発明の好ましい変形は、Ｒ₁ が水素；低
級アルコキシカルボニル；複素環カルボニル；非置換で
あるかまたはフッ素、ハロ−低級アルキル、低級アルカ
ノイル、スルホ、低級アルキルスルホニルおよびシアノ
から成る群から選択された同一もしくは異なる３個以下
の基により置換されたベンジルオキシカルボニル；複素
環が炭素原子経由で結合している複素環オキシカルボニ
ル；または結合カルボニルがチオカルボニル基により置
き換えられている上記カルボニル基の１つであり、Ｂ₁
が結合またはα−アミノ酸の二価の基であって、前記基
はＮ末端側がＲ₁に結合しそしてＣ末端側がＲ₂ −ＣＨ
₂ を担持している炭素原子のところのアミノ基に結合
し、Ｒ₂ およびＲ₃ は各々互いに独立的に、フェニルま
たはシクロヘキシル基であって、それらの基は非置換で
あるかまたはヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ハロ−
低級アルキル、スルホ、低級アルキルスルホニル、シア
ノおよびニトロから成る群から選択された同一もしくは
異なる１〜３個の基により置換されており、Ａ₁ が-C=O
とＡ₂ との間の結合であるかまたはα−アミノ酸の二価
の基であって、前記基はＮ末端側が基-C=Oに結合しそし
てＣ末端側がＡ₂ に結合し、Ａ₂ がα−アミノ酸の二価
の基であって、前記基はＮ末端側がＡ₁ に結合しそして
Ｃ末端側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合し、またはＡ₁ とＡ₂ が
一緒になって、中心のアミド結合が還元されておりそし
てＮ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末端側が基ＮＲ ₄
Ｒ₅ に結合しているジペプチドの二価の基を形成し、そ
してＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になって、非置換
のまたは置換されたチオモルホリノまたはモルホリノで
ある、式Ｉの化合物；それとは別にまたはそれに加え
て、Ｒ₁ が複素環スルホニル、低級アルキルスルホニル
またはＮ−（複素環−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキ
ルアミノカルボニルであり、そしてその他の基が定義し
た通りである式Ｉの化合物；および塩形成性基が存在す
るならば、それらの化合物の塩に関し、ここで、式Ｉの
化合物の基Ｒ₂ −ＣＨ₂ を担持している炭素原子の隣位
である炭素原子のところのヒドロキシ基は、遊離である
かまたは保護された形、特に生理学的に開裂可能なエス
テルの形、例えば低級アルカノイルオキシ、例えばアセ
トキシの形において保護された形であり、その他の全て
の基が定義した通りである式Ｉの遊離化合物と保護され
た形の化合物の両方が好ましい。Ａ₁ とＡ₂ が各々α−
アミノ酸の二価の基でありそして残りの基が定義の通り
である化合物、またはその塩が特に言及される。

【００５１】Ｒ₁ が水素；低級アルコキシカルボニル；
複素環カルボニル；非置換であるかまたはフッ素、ハロ
−低級アルキル、低級アルカノイル、スルホ、低級アル
キルスルホニルおよびシアノから成る群から選択された
同一もしくは異なる３個以下の基により置換されたベン
ジルオキシカルボニル；複素環が炭素原子経由で結合し
ている複素環カルボニル；または結合カルボニル基がチ
オカルボニル基により置き換えられている上記カルボニ
ルのうちの１つであり、Ｂ₁ が結合またはα−アミノ酸
の二価の基であって、前記基はＮ末端側がＲ₁に結合し
そしてＣ末端側がＲ₂ −ＣＨ₂ を担持している炭素原子
のところのアミノ基に結合し、Ｒ₂ およびＲ₃ が各々互
いに独立的に、フェニルまたはシクロヘキシル基であっ
て、それらの基は非置換であるかまたはハロゲン、ハロ
−低級アルキル、スルホ、低級アルキルスルホニル、シ
アノおよびニトロから成る群から選択された同一もしく
は異なる１〜３個の基により置換されており、Ａ₁ が-C
=OとＡ₂ との間の結合であるかまたはα−アミノ酸の二
価の基であって、前記基はＮ末端側が基-C=Oに結合しそ
してＣ末端側がＡ₂ に結合し、Ａ₂ がα−アミノ酸の二
価の基であって、前記基はＮ末端側がＡ₁ に結合しそし
てＣ末端側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合し、またはＡ₁ とＡ₂
が一緒になって、中心のアミド結合が還元されておりそ
してＮ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末端側が基ＮＲ
₄ Ｒ₅ に結合しているジペプチドの二価の基を形成し、
そしてＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になって、非置
換のまたは置換されたモルホリノである式Ｉの化合物；
それとは別にまたはそれに加えて、Ｒ₁ が複素環スルホ
ニル、低級アルキルスルホニルまたはＮ−（複素環−低
級アルキル）−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニルであ
り、そしてその他の基が定義した通りである式Ｉの化合
物；および塩形成性基が存在するならば、それらの化合
物の塩も好ましく、ここで、式Ｉの化合物の基Ｒ₂ −Ｃ
Ｈ₂ を担持している炭素原子の隣位である炭素原子のと
ころのヒドロキシ基は、遊離であるかまたは保護された
形、特に生理学的に開裂可能なエステルの形、例えば低
級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシの形において
保護された形であり、その他の全ての基が定義した通り
である式Ｉの遊離化合物と保護された形の化合物の両
者、またはその塩が特に好ましい。

【００５２】基Ｒ₂ とＲ₃ のうちの少なくとも一方が、
ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、ハロ−低級アルキ
ル、スルホ、低級アルキルスルホニル、シアノおよびニ
トロから成る群から選択された１〜３個の基により置換
されており、そして基Ｒ₁ ，Ｂ ₁ ，Ａ₁ ，Ａ₂ およびＮ
Ｒ₄ Ｒ₅ が上記の最後の２段落において定義した通りで
ある式Ｉの化合物、および塩形成性基が存在する場合に
は該化合物の塩もまた好ましい。

【００５３】より一層好ましいのは、Ｒ₁ が水素；tert
−ブトキシカルボニル；イソブトキシカルボニル；ピリ
ジン−３−カルボニル；モルホリノカルボニル；３−ベ
ンゾフラノイル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボニル；フッ素、ハロ−低級アルキ
ル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキルスルホニ
ルおよびシアノから成る群から選択された同一もしくは
異なる１〜３個の基により置換されたベンジルオキシカ
ルボニル；または複素環オキシカルボニルであって、こ
こで複素環は炭素原子経由で結合しており、そしてピロ
リル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾ
リル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インド
リル、キノリル、イソキノリル、キノオキサリニル、β
−カルボリニルおよび前記基の完全もしくは部分飽和誘
導体から成る群から選択され、または複素環オキシカル
ボニルＲ₁ の意味が削除され；Ｂ₁ が結合またはα−ア
ミノ酸の二価の基であって、前記基はＮ末端側がＲ₁に
結合しそしてＣ末端側がＲ₂ −ＣＨ₂ を担持している炭
素原子のところのアミノ基に結合しており、好ましくは
疎水性アミノ酸の残基、例えばプロリン、フェニルアラ
ニン、ｐ−フルオロフェニルアラニン、フェニルグリシ
ン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニンも
しくはシクロヘキシルグリシン残基、またはグリシン、
バリン、ノルバリン、アラニン、ロイシン、ノルロイシ
ンおよびイソロシンから成る群から選択された脂肪族α
−アミノ酸の残基、特にバリン残基であり、好ましくは
上述の各α−アミノ酸は(D)-, (L)-または(D,L)-形であ
り、好ましくは(L)-形であり、上述の各アミノ酸は、好
ましくは水素、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルまたはモ
ルホリノカルボニルから選択されたＲ₁ のもとで言及し
た基のうちの１つによって置換されており；Ｒ₂ および
Ｒ₃ が各々互いに独立的に、フェニルまたはシクロヘキ
シル基であって、それらの基は非置換であるかまたはヒ
ドロキシ、メトキシ、フッ素、スルホ、低級アルキルス
ルホニル、トリフルオロメチルおよびシアノから成る群
から選択された同一もしくは異なる１個もしくは２個の
基により置換されており、Ａ₁ が一般定義のところで指
摘したような疎水性α−アミノ酸の二価の基であって、
前記基はＮ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末端側がＡ
₂ に結合しており、上述のアミノ酸残基は(L)-または
(D)-形であるが、好ましくは(L)-または(D)-形であるフ
ェニルアラニンを除いて(L)-形であり、Ａ₂ が疎水性α
−アミノ酸の二価の基であって、前記基はＮ末端側がＡ
₁ に結合しそしてＣ末端側が基ＮＲ₄Ｒ₅ に結合してお
り；特にＡ₁ とＡ₂ が一緒になって、式Val-Phe, Ile-P
he, Val-Cha, Ile-Cha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gly, V
al-(p-F-Phe), Val-Tyr, Val-(p-CH₃O-Phe) もしくはGl
y-(p-F-Phe) のジペプチドの二価の基であって、ここで
前記アミノ酸は(L)-または(D)-形であり、特にPhe が
(L)-または(D)-形である(L)-Val-Phe を除いて(L)-形で
あり；あるいはＡ₁ とＡ₂ が一緒になって、中央のアミ
ド結合が還元されておりそしてＮ末端側が基-C=Oに結合
しそしてＣ末端側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合している２個の
疎水性α−アミノ酸、好ましくは一般定義のもとで列挙
したような疎水性α−アミノ酸を含んで成るジペプチド
の二価の基、例えば式Val(red)-Pheを有する二価の基を
形成し、そしてＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になっ
てチオモルホリノまたはモルホリノ、特にモルホリノで
ある式Ｉの化合物；それとは別にまたはそれに加えて、
Ｒ₁ がモルホリノスルホニルまたはＮ−（２−ピリジル
メチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルでありそしてそ
の他の基が定義した通りである式Ｉの化合物；および塩
形成性基が存在する場合には該化合物の医薬上許容され
る塩であり、ここで基Ｒ₂ −ＣＨ₂ −を担持している炭
素原子の隣位である炭素原子のところのヒドロキシ基は
遊離であるかまたは低級アルカノイルにより保護された
形であり、特に遊離形である。複素環オキシカルボニル
をＲ₁ の定義から省くことも可能である。

【００５４】Ｒ₁ が水素；tert−ブトキシカルボニル；
イソブトキシカルボニル；ピリジン−３−カルボニル；
モルホリノカルボニル；３−ベンゾフラノイル；１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニ
ル；フッ素、ハロ−低級アルキル、低級アルカノイル、
スルホ、低級アルキルスルホニルおよびシアノから成る
群から選択された同一もしくは異なる１〜３個の基によ
り置換されたベンジルオキシカルボニル；または複素環
オキシカルボニルであって、ここで複素環は炭素原子経
由で結合しており、そしてピロリル、チエニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキ
ノリル、キノオキサリニル、β−カルボリニルおよび前
記基の完全もしくは部分飽和誘導体から成る群から選択
され、またはＲ₁ についての複素環オキシカルボニルの
意味が省略され；Ｂ₁ が結合またはα−アミノ酸の二価
の基であって、前記基はＮ末端側がＲ₁に結合しそして
Ｃ末端側がＲ₂ −ＣＨ₂ を担持している炭素原子のとこ
ろのアミノ基に結合しており、好ましくは疎水性アミノ
酸、例えばプロリン、フェニルアラニン、ｐ−フルオロ
フェニルアラニン、フェニルグリシン、α−ナフチルア
ラニン、シクロヘキシルアラニンもしくはシクロヘキシ
ルグリシンの残基、またはグリシン、バリン、ノルバリ
ン、アラニン、ロイシン、ノルロイシンおよびイソロシ
ンから成る群から選択された脂肪族α−アミノ酸の残
基、特にバリン残基であり、好ましくは上述の各α−ア
ミノ酸は(D)-, (L)-または(D,L)-形であり、好ましくは
(L)-形であり、上述の各アミノ酸は、好ましくは水素、
Ｎ−tert−ブトキシカルボニルまたはモルホリノカルボ
ニルから選択されたＲ₁ のもとで言及した基のうちの１
つによって置換されており；Ｒ₂ およびＲ₃ が各々互い
に独立的に、フェニルまたはシクロヘキシル基であっ
て、それらの基は非置換であるかまたはフッ素、スル
ホ、低級アルキルスルホニル、トリフルオロメチルおよ
びシアノから成る群から選択された同一もしくは異なる
１個もしくは２個の基により置換されており；Ａ₁ が一
般定義のところで指摘したような疎水性α−アミノ酸の
二価の基であって、前記基はＮ末端側が基-C=Oに結合し
そしてＣ末端側がＡ₂ に結合し、Ａ₂が一般定義のとこ
ろで指摘したような疎水性α−アミノ酸の二価の基であ
って、前記基はＮ末端側がＡ₁ に結合しそしてＣ末端側
が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合し、上述のアミノ酸残基は(L)-ま
たは(D)-形であり、好ましくは(L)-または(D)-形である
フェニルアラニンを除いて(L)-形であり；特にＡ₁ とＡ
₂ が一緒になって、式Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile
-Cha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gly, Val-(p-F-Phe), Va
l-(p-CH₃O-Phe)もしくはGly-(p-F-Phe) のジペプチドの
二価の基であって、ここで前記アミノ酸は(L)-または
(D)-形であり、特にPhe が(L)-または(D)-形である(L)-
Val-Phe を除いて(L)-形であり；あるいはＡ₁ とＡ₂ が
一緒になって、中央のアミド結合が還元されておりそし
てＮ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末端側が基ＮＲ₄
Ｒ₅ に結合している２個の疎水性α−アミノ酸、好まし
くは一般定義のもとで列挙したような疎水性α−アミノ
酸を含んで成るジペプチドの二価の基、例えば式Val(re
d)-Pheを有する二価の基を形成し；そしてＲ₄ とＲ₅ が
結合窒素原子と一緒になってチオモルホリノまたはモル
ホリノ、特にモルホリノである式Ｉの化合物；それとは
別にまたはそれに加えて、Ｒ₁ がモルホリノスルホニル
もしくはＮ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニルである式Ｉの化合物；および塩形成性基が
存在するならば該化合物の塩もまた非常に好ましい。こ
こで基Ｒ₂ −ＣＨ₂ −を担持している炭素原子の隣位で
ある炭素原子のところのヒドロキシ基は遊離であるかま
たは低級アルカノイルにより保護された形であり、特に
遊離形であり、そして複素環オキシカルボニルをＲ₁ の
定義から省くことも可能である。

【００５５】非常に好ましいのは、Ｒ₁ が水素、tert−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ピリジ
ン−３−カルボニル、モルホリノカルボニル、３−ベン
ゾフラノイル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボニル、またはそれらとは別にもしくは
それらに加えて、モルホリノスルホニルもしくはＮ−
（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル
であり、Ｂ₁ が結合またはα−アミノ酸の二価の基であ
って、前記基はＮ末端側がＲ₁に結合しそしてＣ末端側
がＲ₂ −ＣＨ₂ を担持している炭素原子のところのアミ
ノ基に結合し、後者の場合にはＲ₁ が好ましくは水素、
tert−ブトキシカルボニルもしくはモスホリノカルボニ
ル、またはそれらとは別にもしくはそれらに加えて、モ
ルホリノスルホニルもしくはＮ−（２−ピリジルメチ
ル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルであり、Ｒ₂ および
Ｒ₃ が各々互いに独立的に、フェニルまたはシクロヘキ
シル基であって、それらの基は非置換であるかまたはヒ
ドロキシ、メトキシ、フッ素、スルホ、低級アルキルス
ルホニル、トリフルオロメチルおよびシアノから成る群
から選択された同一もしくは異なる１個もしくは２個の
基により置換されており、Ａ₁ がα−アミノ酸グリシ
ン、バリンおよびイソロイシンのうちの１つの二価の基
であって、前記基はＮ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ
末端側がＡ₂ に結合しており、Ａ₂ がα−アミノ酸グリ
シン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、シクロヘ
キシルアラニン、ｐ−メトキシフェニルアラニンおよび
ｐ−フルオロフェニルアラニンのうちの１つの二価の基
であって、前記基はＮ末端側がＡ₁ に結合しそしてＣ末
端側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合しており、またはＡ₁ とＡ₂
が一緒になって、中心のアミド結合が還元されているジ
ペプチドの二価の基であって、Gly(red), Val(red)また
はIle(red)から選択されたＮ末端アミノ酸残基とグリシ
ン、フェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、チロ
シン、ｐ−メトキシフェニルアラニンまたはｐ−フルオ
ロフェニルアラニンから選択されたＣ末端アミノ酸残基
とを含んで成り、そしてＡ₁ とＡ₂ について定義したよ
うにＮ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末端側が基ＮＲ
₄ Ｒ₅ に結合しているジペプチドの二価基を形成し、そ
してＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になってチオモル
ホリノまたはモルホリノ、特にモルホリノである式Ｉの
化合物、および塩形成性基が存在する場合には該化合物
の医薬上許容される塩である。

【００５６】Ｒ₁ が水素、tert−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、ピリジン−３−カルボニル、
モルホリノカルボニル、３−ベンゾフラノイルもしくは
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボニル；またはそれらとは別にもしくはそれらに加え
て、モルホリノスルホニルもしくはＮ−（２−ピリジル
メチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルであり、Ｂ₁ が
結合またはα−アミノ酸バリンの二価の基であって、前
記基はＮ末端側がＲ₁ に結合しそしてＣ末端側がＲ₂ −
ＣＨ₂ を担持している炭素原子のところのアミノ基に結
合し、後者の場合にはＲ₁ が好ましくは水素、tert−ブ
トキシカルボニルもしくはモルホリノカルボニル、また
はそれらとは別にもしくはそれらに加えて、モルホリノ
スルホニルもしくはＮ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−
メチルアミノカルボニルであり、Ｒ₂ およびＲ₃ が各々
互いに独立的に、フェニルまたはシクロヘキシル基であ
って、それらの基は非置換であるかまたはフッ素、スル
ホ、低級アルキルスルホニルおよびシアノから成る群か
ら選択された同一もしくは異なる１個もしくは２個の基
により置換されており、Ａ₁ がα−アミノ酸グリシン、
バリンおよびイソロイシンのうちの１つの二価の基であ
って、前記基はＮ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末端
側がＡ₂ に結合しており、Ａ₂ がα−アミノ酸グリシ
ン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、シクロヘキ
シルアラニン、ｐ−メトキシフェニルアラニンおよびｐ
−フルオロフェニルアラニンのうちの１つの二価の基で
あって、前記基はＮ末端側がＡ₁ に結合しそしてＣ末端
側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合し、またはＡ₁ とＡ₂ が一緒に
なって、中心のアミド結合が還元されているジペプチド
の二価の基であって、Gly(red), Val(red)またはIle(re
d)から選択されたＮ末端アミノ酸残基とグリシン、フェ
ニルアラニン、チロシン、シクロヘキシルアラニン、ｐ
−メトキシフェニルアラニンまたはｐ−フルオロフェニ
ルアラニンから選択されたＣ末端アミノ酸残基とを含ん
で成り、そしてＡ₁ とＡ₂ について定義したようにＮ末
端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末端側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に
結合しているジペプチドの二価の基を形成し、そしてＲ
₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になってチオモルホリノ
またはモルホリノ、特にモルホリノである式Ｉの化合
物、および塩形成性基が存在する場合には該化合物の医
薬上許容される塩もまた非常に好ましい。

【００５７】更に一層好ましいのは、Ｂ₁ が上述のα−
アミノ酸の二価の基であり、そして基Ａ₁ とＡ₂ のうち
の一方が結合であって他方が上述のα−アミノ酸のうち
の１つである上記定義に従った式Ｉの化合物；またはＢ
₁ が結合であり、そして基Ａ ₁ とＡ₂ が各々、上述のα
−アミノ酸の二価の基のうちの１つであるかまたはＡ ₁
とＡ₂ が一緒になって、中心のジプチド結合が還元され
ている上述のジペプチドの二価の基のうちの１つであ
り、そしてその他の基が定義した通りである式Ｉの化合
物である。

【００５８】Ｂ₁ が結合であるかまたは上述のα−アミ
ノ酸の二価の基の１つであり、そしてＡ₁ とＡ₂ が各
々、上述のα−アミノ酸のうちの１つの二価の基であ
り、その他の基が定義した通りである式Ｉの化合物；ま
たは少なくとも１つの塩形成性基が存在する場合には該
化合物の医薬上許容される塩もまた更に一層好ましい。

【００５９】特に着目されるのは、Ｒ₁ が水素、tert−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ピリジ
ン−３−カルボニル、モルホリノカルボニル、３−ベン
ゾフラノイルもしくは１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボニル；またはそれらとは別にも
しくはそれらに加えて、モルホリノスルホニルもしくは
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニルであり；Ｂ₁ が結合であるかまたはα−アミノ酸バ
リンの二価の基であって、前記基はＮ末端側がＲ₁ に結
合しそしてＣ末端側がＲ₂ −ＣＨ₂ を担持している炭素
原子のところのアミノ基に結合し、後者の場合にはＲ₁
が好ましくは水素、tert−ブトキシカルボニルもしくは
モルホリノカルボニル、またはそれらとは別にもしくは
それらに加えて、モルホリノスルホニルもしくはＮ−
（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル
であり；Ｒ₂ およびＲ₃ が各々互いに独立的に、フェニ
ルまたはシクロヘキシル基であって、それらの基は非置
換であるかまたはヒドロキシ、メトキシ、フッ素および
シアノから成る群から選択された同一もしくは異なる１
個もしくは２個の基により置換されており、特に前記の
基のうちの１つにより４位において置換されており、例
えば４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、
４−フルオロフェニル、４−シアノフェニルまたは４−
フルオロシクロヘキシルであり、ここで上記の一般定義
のところで特に好ましいと言及したＲ₂ とＲ₃ の組合せ
が好ましく、それらの他にまたはそれらに加えて、Ｒ₂
およびＲ₃ が各々互いに独立的に、非置換であるかまた
はトリフルオロメチル、シアノもしくはフッ素から選択
された同一もしくは異なる１個もしくは２個の基、特に
１個の前記基により、好ましくは４位において、例えば
４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル
もしくは４−フルオロフェニルとして置換されているフ
ェニルまたはシクロヘキシル基であり；Ａ₁ とＡ₂ が一
緒になって、式Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha,
Ile-Gly, Val-Val, Val-Gly, Val-(p-F-Phe), Val-Tyr,
Val-(p-CH₃O-Phe) もしくはGly-(p-F-Phe) の二価の
基、または式Val(red)-Pheを有する還元された中心アミ
ド結合を有するその誘導体の二価の基を形成し、前記基
はＮ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末端側が基ＮＲ₄
Ｒ₅ に結合しており；そしてＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子
と一緒になってチオモルホリノまたはモルホリノ、特に
モルホリノである式Ｉの化合物、および塩形成性基が存
在する場合には該化合物の医薬上許容される塩である。
式Ｉの化合物の基Ｒ₂ −ＣＨ₂ −を担持している炭素原
子の隣位である炭素原子のところのヒドロキシ基が遊離
であるかまたはアセチルにより保護された形であり、そ
の他の全ての基が定義された通りである化合物、または
その塩が特に好ましい。

【００６０】同じく特に着目されるのは、Ｒ₁ が水素、
tert−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
ピリジン−３−カルボニル、モルホリノカルボニル、３
−ベンゾフラノイルもしくは１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボニル、またはそれらとは
別にもしくはそれらに加えて、モルホリノスルホニルも
しくはＮ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノ
カルボニルであり；Ｂ₁ が結合であるかまたはα−アミ
ノ酸バリンの二価の基であって、前記基はＮ末端側がＲ
₁ に結合しそしてＣ末端側がＲ₂ −ＣＨ₂ を担持してい
る炭素原子のところのアミノ基に結合し、後者の場合に
はＲ₁ が好ましくは水素、tert−ブトキシカルボニルも
しくはモルホリノカルボニル、またはそれらとは別にも
しくはそれらに加えて、モルホリノスルホニルもしくは
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボ
ニルであり；Ｒ₂ およびＲ₃ が各々互いに独立的に、フ
ェニルまたはシクロヘキシル基であって、それらの基は
非置換であるかまたはフッ素もしくはシアノから選択さ
れた同一もしくは異なる１個もしくは２個の基により置
換されており、特に前記の基の１個により、好ましくは
４位において４−フルオロフェニル、４−シアノフェニ
ルまたは４−フルオロシクロヘキシルとして、上記の一
般定義のところで特に好ましいと言及したＲ₂ とＲ₃ の
組合せのように置換されており、あるいはそれらの他に
またはそれらに加えて、Ｒ₂ およびＲ₃ が各々互いに独
立的に、非置換であるかまたはトリフルオロメチル、シ
アノもしくはフッ素から選択された同一もしくは異なる
１個もしくは２個の基、特に１個の前記基により、好ま
しくは４位において、例えば４−トリフルオロメチルフ
ェニル、４−シアノフェニルもしくは４−フルオロフェ
ニルとして置換されているフェニルまたはシクロヘキシ
ル基であり；Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって、式Val-Phe, I
le-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gl
y, Val-(p-F-Phe), Val-(p-CH₃O-Phe)もしくはGly-(p-F
-Phe) の二価の基、または式Val(red)-Pheを有する還元
された中心アミド結合を有するその誘導体の二価の基を
形成し、前記基はＮ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末
端側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合しており；そしてＲ₄ とＲ₅
が結合窒素原子と一緒になってチオモルホリノまたはモ
ルホリノ、特にモルホリノである式Ｉの化合物、および
塩形成性基が存在する場合には該化合物の医薬上許容さ
れる塩である。ここで式Ｉの化合物の基Ｒ₂ −ＣＨ₂−
を担持している炭素原子の隣位である炭素原子のところ
のヒドロキシ基は遊離であるかまたはアセチルにより保
護された形であり、その他の全ての基が定義された通り
である化合物、またはその塩が特に好ましい。

【００６１】特に最も着目される化合物は、実施例にお
いて言及される化合物、および塩形成性基が存在する場
合にはそれらの化合物の塩、特に医薬上許容される塩で
ある。

【００６２】それらとしては、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-
(L)-Ile-(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミド、Boc-
(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン
−４−イルアミド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-V
al-(L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミド、Boc-
(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe) −
モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-
F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミ
ド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モ
ルホリン−４−イルアミド、

【００６３】Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-
(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-F)Phe
〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホリン
−４−イルアミド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-
Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミド、
Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モル
ホリン−４−イルアミド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Ph
e-(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、

【００６４】Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe
−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)Ph
e-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミ
ド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)
−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)P
he-(L)-Val-(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミド、Bo
c-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モルホリン−
４−イルアミド、

【００６５】Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe
−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)
Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イルア
ミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-P
he)−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-C
N)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４−イルアミ
ド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe −モル
ホリン−４−イルアミド、

【００６６】Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-P
he −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-C
H₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イ
ルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-
CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe
〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４
−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Ile-(L)
-Phe −モルホリン−４−イルアミド、

【００６７】Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Ph
e−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-C
F₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イル
アミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃
O-Phe) −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕
(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha−モルホリン−４−イルア
ミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モ
ルホリン−４−イルアミド、

【００６８】Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe
−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)
Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イルア
ミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-P
he)−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-C
N)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４−イルアミ
ド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe −モル
ホリン−４−イルアミド、

【００６９】Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-P
he −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-C
H₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イ
ルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-
CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha
〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４
−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Ile-(L)
-Phe −モルホリン−４−イルアミド、

【００７０】Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Ph
e−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-C
F₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イル
アミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃
O-Phe) −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕
(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha−モルホリン−４−イルア
ミド、もしくはBoc-Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-
Phe−モルホリン−４−イルアミドの名称を有する式Ｉ
の化合物、または−モルホリン−４−イルアミドが−チ
オモルホリン−４−イルアミド基により置き換えられた
対応化合物が挙げられる。

【００７１】更にBoc-(L)-Val-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-
(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、H-(L)-Val-Ph
e〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イル
アミド、Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(D)-Phe −モルホ
リン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val(re
d)-(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミドもしくはイソ
ブチルオキシカルボニル− Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-
Phe −モルホリン−４−イルアミドの名称を有する式Ｉ
の化合物；または−モルホリン−４−イルアミドが−チ
オモルホリン−４−イルアミド基により置き換えられた
対応化合物；または塩形成性基が存在する場合にはそれ
らの塩；あるいは

【００７２】Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe
−チオモルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p
-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−チオモルホリン−４−イルア
ミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モル
ホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-
Val-(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミド、

【００７３】Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Ph
e −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe
〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe−モルホリン−４−イ
ルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-(p-C
H₃O)Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)P
he〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４−イル
アミド、Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Ile-(L)-Phe −
モルホリン−４−イルアミド、

【００７４】Boc-(p-CF₃)Phe C (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-
Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe C
(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe−モルホリン−４−イ
ルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe C (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Ch
a −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe C
(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O)Phe −モルホリン−４
−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe C (p-F)Phe-(L)-Ile-
(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、

【００７５】Boc-(p-CF₃)Phe C (p-CF₃)Phe-(L)-Val-
(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)P
he C (p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe−モルホリン−
４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe C (p-CF₃)Phe-(L)-Il
e-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-C
F₃)Phe C (p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O)Phe −モル
ホリン−４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe C (p-CF₃)Ph
e-(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４−イルアミドの名
称を有する式Ｉの化合物；または−モルホリン−４−イ
ルアミドが−チオモルホリン−４−イルアミド基により
置き換えられた対応化合物；あるいは

【００７６】Boc-Phe C Phe-(L)-Val-(L)-Tyr −モルホ
リン−４−イルアミド、Boc-Tyr C Phe-(L)-Val-(L)-Ph
e −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Tyr C Phe-(L)-
Val-(L)-Tyr −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe
C Tyr-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミ
ド、Boc-Phe C Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr −モルホリン−４
−イルアミド、Boc-Tyr C Tyr-(L)-Val-(L)-Phe −モル
ホリン−４−イルアミド、Boc-Tyr C Tyr-(L)-Val-(L)-
Tyr −モルホリン−４−イルアミドの名称を有する式Ｉ
の化合物；または−モルホリン−４−イルアミドが−チ
オモルホリン−４−イルアミド基により置き換えられた
対応化合物が挙げられる。

【００７７】特に非常に重要であるのは、Ｒ₁ がtert−
ブトキシカルボニルであり、Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ が
シクロヘキシルであり、Ｒ₃ がｐ−フルオロフェニルで
あり、Ａ₁ がバリンであり、Ａ₂ がフェニルアラニンで
あり、そしてＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になって
モルホリノである式Ｉの化合物である。Ｒ₁ がtert−ブ
トキシカルボニルであり、Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ とＲ
₃ がフェニルであり、Ａ₁ がバリンであり、Ａ₂ がフェ
ニルアラニンであり、そしてＲ ₄ とＲ₅ が結合窒素原子
と一緒になってモルホリノである式Ｉの化合物も非常に
重要である。

【００７８】Ｒ₁ がtert−ブトキシカルボニルであり、
Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ がシクロヘキシルであり、Ｒ₃
がｐ−フルオロフェニルであり、Ａ₁ がバリンであり、
Ａ₂がｐ−フルオロフェニルアラニンであり、そしてＲ
₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になってモルホリノであ
る式Ｉの化合物も非常に重要である。Ｒ₁ がtert−ブト
キシカルボニルであり、Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ がシク
ロヘキシルであり、Ｒ₃ がｐ−フルオロフェニルであ
り、Ａ₁ がバリンであり、Ａ₂がｐ−メトキシフェニル
アラニンであり、そしてＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一
緒になってモルホリノである式Ｉの化合物も非常に重要
である。

【００７９】Ｒ₁ がtert−ブトキシカルボニルであり、
Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ がシクロヘキシルであり、Ｒ₃
がｐ−フルオロフェニルであり、Ａ₁ がバリンであり、
Ａ₂がシクロヘキシルアラニンであり、そしてＲ₄ とＲ
₅ が結合窒素原子と一緒になってモルホリノである式Ｉ
の化合物も非常に重要である。Ｒ₁ がtert−ブトキシカ
ルボニルであり、Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ がシクロヘキ
シルであり、Ｒ₃ がｐ−フルオロフェニルであり、Ａ₁
がバリンであり、Ａ₂がフェニルアラニンであり、そし
てＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になってチオモルホ
リノである式Ｉの化合物も非常に重要である。

【００８０】Ｒ₁ がtert−ブトキシカルボニルであり、
Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ がシクロヘキシルであり、Ｒ₃
がｐ−フルオロフェニルであり、Ａ₁ がイソロイシンで
あり、Ａ₂ がフェニルアラニンであり、そしてＲ₄ とＲ
₅ が結合窒素原子と一緒になってモルホリノである式Ｉ
の化合物も非常に重要である。Ｒ₁ がtert−ブトキシカ
ルボニルであり、Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ がフェニルで
あり、Ｒ₃ がｐ−フルオロフェニルであり、Ａ₁ がバリ
ンであり、Ａ₂ がフェニルアラニンであり、そしてＲ₄
とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になってモルホリノである
式Ｉの化合物も非常に重要である。

【００８１】Ｒ₁ がtert−ブトキシカルボニルであり、
Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ がｐ−フルオロフェニルであ
り、Ｒ₃ がｐ−フルオロフェニルであり、Ａ₁ がバリン
であり、Ａ₂ がフェニルアラニンであり、そしてＲ₄ と
Ｒ₅ が結合窒素原子と一緒になってモルホリノである式
Ｉの化合物も非常に重要である。Ｒ₁ がtert−ブトキシ
カルボニルであり、Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ がｐ−フル
オロフェニルであり、Ｒ₃ がｐ−フルオロフェニルであ
り、Ａ₁ がバリンであり、Ａ₂ がｐ−フルオロフェニル
アラニンであり、そしてＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一
緒になってモルホリノである式Ｉの化合物も非常に重要
である。

【００８２】Ｒ₁ がtert−ブトキシカルボニルであり、
Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ がシクロヘキシルであり、Ｒ₃
がｐ−シアノフェニルであり、Ａ₁ がバリンであり、Ａ
₂ がフェニルアラニンであり、そしてＲ₄ とＲ₅ が結合
窒素原子と一緒になってモルホリノである式Ｉの化合物
も非常に重要である。Ｒ₁ がtert−ブトキシカルボニル
であり、Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ とＲ₃ がフェニルであ
り、Ａ₁ がバリンであり、Ａ₂ がフェニルアラニンであ
り、そしてＲ ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になってチ
オモルホリノである式Ｉの化合物も非常に重要である。

【００８３】式Ｉの化合物またはそれらのヒドロキシ保
護誘導体、および少なくとも１つの塩形成性基を有する
そのような化合物の塩は、それ自体既知の方法に従っ
て、例えば次のようにして、得ることができる。

【００８４】ａ）式Ｉb の化合物：

【化１４】 （上式中、Ｒ₁ ′は式Ｉの化合物中のＲ₁ について定義
した通りであるが、ただし水素ではなく、基Ｒ₂ −ＣＨ
₂ −を担持している炭素原子の隣位である炭素原子のと
ころのヒドロキシ基は遊離形であるかまたは保護された
形であり、そしてその他の基は式Ｉの化合物について定
義した通りである）の調製のためには、式IIの酸： Ｒ₁ ′−ＯＨ (II) （上式中、Ｒ₁ ′は式Ｉの化合物中のＲ₁ について定義
した通りであるが、ただし水素ではない）またはその反
応性酸誘導体を、式III のアミノ化合物：

【化１５】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
り、反応に関与する基を除いて、式IIおよびIII の出発
物質中の遊離官能基は適宜保護された形である）または
その反応性誘導体と縮合せしめ、そして所望であれば、
存在する保護基を除去し、または

【００８５】ｂ）式Ｉc の化合物：

【化１６】 （上式中、Ｂ₁ ′は式Ｉの化合物中のＢ₁ について定義
した通りの基であるが、ただし結合ではなく、基Ｒ₂ −
ＣＨ₂ −を担持している炭素原子の隣位にある炭素原子
のところのヒドロキシ基は遊離であるかまたは保護され
た形であり、そしてその他の基は式Ｉの化合物について
定義した通りである）の調製のためには、式IVのカルボ
ン酸： Ｒ₁ −Ｂ₁ ′−ＯＨ (IV) （上式中、Ｒ₁ は式Ｉの化合物について定義した通りで
あり、そしてＢ₁ ′は上記に定義した通りである）また
はその反応性酸誘導体を、式Ｖのアミノ化合物：

【化１７】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
り、該反応に関与する基を除いて、式IVおよびＶの出発
物質中の遊離官能基は適宜保護された形である）または
その反応性誘導体と縮合せしめ、そして所望であれば、
存在する保護基を除去し、または

【００８６】ｃ）式VIのカルボン酸：

【化１８】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
る）またはその反応性誘導体を、式VII のアミノ化合
物：

【化１９】 （上式中、基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
り、該反応に関与する基を除いて、式VIおよびVII の出
発物質中の遊離官能基は適宜保護された形である）また
はその反応性誘導体と縮合せしめ、そして所望であれ
ば、存在する保護基を除去し、または

【００８７】ｄ）式Ｉd の化合物：

【化２０】 （上式中、Ａ₁ ′とＡ₂ ′は式Ｉの化合物中のＡ₁ とＡ
₂ について定義した通りであるが、ただしＡ₁ ′は結合
ではなく、Ａ₁ ′とＡ₂ ′との間のペプチド結合は還元
形ではなく、基Ｒ₂ −ＣＨ₂ −を担持している炭素原子
の隣位にある炭素原子のところのヒドロキシ基は遊離で
あるかまたは保護された形であり、そしてその他の基は
式Ｉの化合物について定義した通りである）の調製のた
めには、式VIIIのカルボン酸：

【化２１】 （式中の基は上記で定義した通りである）またはその反
応性誘導体を、式IXのアミノ化合物：

【化２２】 （式中の基は上記で定義した通りであり、反応に関与す
る基を除いて、式VIIIおよびIXの出発物質中の遊離官能
基は適宜保護された形である）またはその反応性誘導体
と縮合せしめ、そして所望であれば、存在する保護基を
除去し、または

【００８８】ｅ）式Ｘのカルボン酸：

【化２３】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
る）またはその反応性誘導体を、式XIのアミノ化合物：

【化２４】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
り、反応に関与する基を除いて、式ＸおよびXIの出発物
質中の遊離官能基は適宜保護された形である）またはそ
の反応性誘導体と縮合せしめ、そして所望であれば、存
在する保護基を除去し、または

【００８９】ｆ）式Ｉの化合物（ここで置換基は上記で
定義した通りであるが、ただし式Ｉの化合物中の少なく
とも１つの官能基が保護基により保護されていることを
前提とする）において、存在する保護基を除去し、

【００９０】そして所望であれば、前記方法ａ）〜ｆ）
のいずれかに従って得られる少なくとも１つの塩形成性
基を有する式Ｉの化合物をその塩に変換し、そして／ま
たは得られる塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換し、
そして／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を
分離し、そして／または本発明の式Ｉの化合物を本発明
の別の式Ｉの化合物に変換する。

【００９１】上記に定義した方法をより詳細に下記に記
載する。 方法ａ）（アミド結合の形成） 式IIおよびIII の出発物質中の官能基は、反応に関与す
る基または反応条件下で反応しない基を除いて、互いに
独立的に、保護基により保護される。

【００９２】反応を回避すべき出発物質中の官能基、特
にカルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトおよび
スルホ基のための保護基としては、特に、ペプチド化合
物の合成においてだけでなく更にセファロスポリンおよ
びペニシリン並びに核酸誘導体および糖の合成において
も汎用されている保護基（常用の保護基）が挙げられ
る。それらの保護基は、既に前駆体中に存在していても
よく、そして望ましくない二次反応、例えばアシル化、
エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解等に対して
対象の官能基を保護するためのものである。ある場合に
は、保護基は反応を選択的に、例えば立体選択的に進行
させることもできる。保護基は、望ましくない二次反応
を伴わずに、例えば加溶媒分解、還元もしくは光分解に
よりまたは更に酵素的に、例えば生理学的条件下で、容
易に除去され得ることが特徴である。しかし、保護基は
最終生成物中に存在してもよい。保護された官能基を有
する式Ｉの化合物は、遊離官能基を有する対応する化合
物に比べて、一層大きな代謝安定性を有しまたはそうで
なければより改善された薬力学的性質を有する。保護
基、例えば保護されたヒドロキシ基を有する対応化合物
は、酵素的開裂により、例えばエステラーゼにより、生
体内で活性化される「プロドラック」ともなり得る。

【００９３】そのような保護基による官能基の保護、保
護基それ自体および保護基の除去のための反応は、例え
ば以下の標準的著作物に記載されている。例えば、J.F.
W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistr
y", Plenum Press, London およびNew York, 1973年 ;
Th.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthe
sis", Wiley，New York, 1981年 ; "The Peptides" 第
３巻（E. GrossおよびJ.Meienhofer 編）, Academic Pr
ess, LondonおよびNew York, 1981年 ; "Methoden der
organischen Chemie", Houben-Weyl,第４版，15/I巻, G
eorg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 年 ; H.-D. Jaku
bkeおよびH. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Prote
ine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach お
よびBasel1982年；およびJochen Lehmann, "Chemie der
Kohlenhydrate : Monosaccharideund Derivate", Geor
g Thieme Verlag, Stuttgart 1974 年。

【００９４】カルボキシ基は、例えば、穏和な条件下で
選択的に除去することができるエステル基の形でで保護
される。エステル化された形で保護されたカルボキシ基
は、特に低級アルキル基（これは好ましくは低級アルキ
ル基の１位で枝分かれしているかまたは低級アルキル基
の１位もしくは２位で適当な置換基により置換されてい
る）によりエステル化されている。

【００９５】低級アルキル基によりエステル化された保
護カルボキシ基は、例えばメトキシカルボニルまたはエ
トキシカルボニルである。低級アルキル基の１位で枝分
かれしている低級アルキル基によりエステル化された保
護カルボキシ基は、例えば、tert−低級アルコキシカル
ボニル、例えばtert−ブトキシカルボニルである。

【００９６】低級アルキル基の１位または２位において
適当な置換基により置換されている低級アルキル基によ
りエステル化された保護カルボキシ基は、例えば、１個
もしくは２個のアリール基を有するアリールメトキシカ
ルボニルであって、ここで前記アリールは非置換のフェ
ニルであるかまたは例えば低級アルキルにより、例えば
tert−低級アルキルにより、例えばtert−ブチルによ
り、低級アルコキシにより、例えばメトキシにより、ヒ
ドロキシにより、ハロゲンにより、例えば塩素により、
および／またはニトロにより、単置換、二置換もしくは
三置換されたフェニルであり、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、上記置換基により置換されたベンジルオキシ
カルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルもしくは４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ジ
フェニルメトキシカルボニル、または上記置換基により
置換されたジフェニルメトキシカルボニル、例えばジ
（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニルであり；
あるいは低級アルキル基によりエステル化されたカルボ
キシであって、該低級アルキル基は１位または２位にお
いて適当な置換基により置換されており、例えば、１−
低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル、例えばメ
トキシメトキシカルボニル、１−メトキシエトキシカル
ボニルもしくは１−エトキシエトキシカルボニル、１−
低級アルキルチオ−低級アルコキシカルボニル、例えば
１−メチルチオメトキシカルボニルもしくは１−エチル
チオエトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニル
であってアロイルが非置換であるかまたは例えばハロゲ
ンにより、例えば臭素により置換されたベンゾイルであ
るアロイルメトキシカルボニル、例えばフェナシルオキ
シカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、
例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２
−ブロモエトキシカルボニルもしくは２−ヨードエトキ
シカルボニル、更には２−（三置換シリル）−低級アル
コキシカルボニルであって、前記置換基は各々互いに独
立的に、脂肪族、芳香脂肪族、脂環式または芳香族炭化
水素基であり、これらの基は非置換であるかまたは例え
ば低級アルキルにより、低級アルコキシにより、アリー
ルにより、ハロゲンによりおよび／またはニトロにより
置換されており、例えば低級アルキル、フェニル−低級
アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであってこれ
らの各々は非置換であるかまたは上記の如く置換されて
おり、例えば２−トリ低級アルキルシリル−低級アルコ
キシカルボニル、例えば２−トリ低級アルキルシリルエ
トキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリルエトキ
シカルボニルもしくは２−（ジ−ｎ−ブチルメチルシリ
ル）エトキシカルボニル、または２−トリアリールシリ
ルエトキシカルボニル、例えばトリフェニルシリルエト
キシカルボニルである。

【００９７】カルボキシ基はまた、有機シリルオキシカ
ルボニル基の形で保護される。有機シリルオキシカルボ
ニル基は、例えば、トリ低級アルキルシリルオキシカル
ボニル基、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルで
ある。シリルオキシカルボニル基のケイ素原子は、２個
の低級アルキル基、例えば２個のメチル基、および式Ｉ
の第二分子の１個のアミノまたはカルボキシ基により置
換されてもよい。そのような保護基を有する化合物は、
例えばシリル化剤としてジメチルクロロシランを使って
調製することができる。

【００９８】カルボキシは、分子中のカルボキシ基から
適当な距離（例えばγ位）にあるヒドロキシ基を含む分
子内エステルの形でも保護され、即ちラクトン、好まし
くはγ−ラクトンの形で保護される。保護されたカルボ
キシ基は、好ましくはtert−低級アルコキシカルボニ
ル、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、９
−フルオレニルメトキシカルボニルまたはジフェニルメ
トキシカルボニルであり、あるいはラクトン、特にγ−
ラクトンの形で保護されたカルボキシ基である。

【００９９】保護されたアミノ基は、アミノ保護基によ
り、例えばアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エー
テル化メルカプトアミノ、２−アシル−低級アルカ−１
−エニルアミノもしくはシリルアミノ基の形で、または
アジド基の形で保護される。

【０１００】アシルアミノ基において、アシルは、例え
ば、18個までの炭素原子を有する有機カルボン酸のアシ
ル基、特に非置換であるかまたは例えばハロゲンにより
もしくはアリールにより置換された低級アルカンカルボ
ン酸のアシル基、あるいは非置換であるかまたは例えば
ハロゲンにより、低級アルコキシによりもしくはニトロ
により置換された安息香酸のアシル基、あるいは好まし
くは、カルボン酸半−エステルのアシル基である。この
ようなアシル基は、例えば、低級アルカノイル、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはピバロイル、
ハロ−低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチル、例
えば２−クロロ−、２−ブロモー、２−ヨード−、２，
２，２−トリフルオロ−または２，２，２−トリクロロ
−アセチル、非置換であるかまたは例えばハロゲンによ
り、低級アルコキシによりもしくはニトロにより置換さ
れたベンゾイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾ
イル、４−メトキシベンゾイルまたは４−ニトロベンゾ
イル、低級アルコキシカルボニル、好ましくは低級アル
キル基の１位において枝分かれしているかまたは１位も
しくは２位において適当に置換されている低級アルコキ
シカルボニル、例えばtert−低級アルコキシカルボニ
ル、例えばtert−ブトキシカルボニル、非置換であるか
または例えば低級アルキルにより、特にtert−低級アル
キルにより、例えばtert−ブチルにより、低級アルコキ
シにより、例えばメトキシにより、ヒドロキシにより、
ハロゲンにより、例えば塩素により、および／またはニ
トロにより単置換もしくは多置換されたフェニルである
１個、２個もしくは３個のアリール基を有するアリール
メトキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニルまたはジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボ
ニル、アロイルメトキシカルボニルであってアロイル基
が好ましくは非置換のベンゾイルであるかまたは例えば
ハロゲンにより、例えば臭素により置換されたベンゾイ
ルであるアロイルメトキシカルボニル、例えばフェナシ
ルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボ
ニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２−ブロモエトキシカルボニルまたは２−ヨードエ
トキシカルボニル、２−（三置換シリル）−低級アルコ
キシカルボニル、例えば２−トリ低級アルキルシリル−
低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリメチルシリ
ルエトキシカルボニルまたは２−（ジ−ｎ−ブチルメチ
ルシリル）エトキシカルボニル、あるいはトリアリール
シリル−低級アルコキシカルボニル、例えば２−トリフ
ェニルシリルエトキシカルボニルである。

【０１０１】アリールメチルアミノ基、例えばモノ−、
ジ−または特にトリ−アリールメチルアミノ基におい
て、アリール基は特に非置換のまたは置換されたフェニ
ルである。このような基は例えばベンジル−、ジフェニ
ルメチル−または特にトリチル−アミノである。

【０１０２】エーテル化されたメルカプトアミノ基にお
いて、メルカプト基は、特に置換されたアリールチオま
たはアリール−低級アルキルチオの形であり、ここでア
リールは例えば非置換のフェニルであるかまたは例えば
低級アルキルにより、例えばメチルもしくはtert−ブチ
ルにより、低級アルコキシにより、例えばメトキシによ
り、ハロゲンにより、例えば塩素により、および／また
はニトロにより置換されたフェニルであり、例えば４−
ニトロフェニルチオである。

【０１０３】アミノ保護基として使用することができる
２−アシル−低級アルカ−１−エニル基において、アシ
ルは、例えば、低級アルカンカルボン酸のアシル基、非
置換であるかまたは例えば低級アルキルにより、例えば
メチルもしくはtert−ブチルにより、低級アルコキシに
より、例えばメトキシにより、ハロゲンにより、例えば
塩素により、および／またはニトロにより置換された安
息香酸のアシル基、または特に炭酸半エステル、例えば
炭酸低級アルキル半エステルのアシル基である。対応す
る保護基は、特に１−低級アルカノイル−低級アルカ−
１−エン−２−イル、例えば１−低級アルカノイルプロ
パ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチルプロパ−
１−エン−２−イル、または低級アルコキシカルボニル
−低級アルカ−１−エン−２−イル、例えば低級アルコ
キシカルボニル−プロパ−１−エン−２−イル、例えば
１−エトキシカルボニルプロパ−１−エン−２−イルで
ある。

【０１０４】シリルアミノ基は、例えば、トリ低級アル
キルシリルアミノ基、例えばトリメチルシリルアミノま
たはtert−ブチルジメチルシリルアミノである。シリル
アミノ基のケイ素原子は、２個だけの低級アルキル基、
例えばメチル基、および式Ｉの第２分子のアミノ基また
はカルボキシ基により置換されていてもよい。このよう
な保護基を有する化合物は、例えばシリル化剤として対
応するクロロシラン、例えばジメチルクロロシランを使
って調製することができる。

【０１０５】アミノ基はプロトン化した形に変換するこ
とにより保護することもできる。適当な対応するアニオ
ンは、特に、無機強酸、例えば硫酸、リン酸もしくはハ
ロゲン化水素酸のアニオン、例えば塩素もしくは臭素ア
ニオン、または有機スルホン酸、例えばｐ−トルエンス
ルホン酸のアニオンである。好ましいアミノ保護基は、
低級アルコキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシ
カルボニル、フルオレニル−低級アルコキシカルボニ
ル、２−低級アルカノイル−低級アルカ−１−エン−２
−イルまたは低級アルコキシカルボニル−低級アルカ−
１−エン−２−イルであり、特に好ましくはtert−ブト
キシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであ
る。

【０１０６】ヒドロキシ基は、例えばアシル基、例えば
非置換であるかまたは例えばハロゲンにより例えば塩素
により置換された低級アルカノイル、例えばアセチルも
しくは２，２−ジクロロアセチル、または特に保護アミ
ノ基について言及した炭酸半エステルのアシル基により
保護することができる。好ましいヒドロキシ保護基は、
例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキ
シカルボニルまたはトリチルである。ヒドロキシ基は、
トリ低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、ト
リイソプロピルシリルもしくはtert−ブチルジメチルシ
リル、容易に除去可能なエーテル化基、例えばアルキル
基、例えばtert−低級アルキル、例えばtert−ブチル、
オキサ−もしくはチア−脂肪族もしくは−脂環式炭化水
素基、特に２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族もし
くは−脂環式炭化水素基、例えば１−低級アルコキシ−
低級アルキルもしくは１−低級アルキルチオ−低級アル
キル、例えばメトキシメチル、１−メトキシエチル、１
−エトキシエチル、メチルチオメチル、１−メチルチオ
エチルもしくは１−エチルチオエチル、または５〜７個
の環原子を有する２−オキサ−もしくは２−チア−シク
ロアルキル、例えば２−テトラヒドロフリルもしくは２
−テトラヒドロピラニル、または対応するチア同族体に
より保護することができ、更には１−フェニル−低級ア
ルキル、例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリ
チルにより保護することができ、ここで該フェニル基
は、例えば、ハロゲンにより、例えば塩素により、低級
アルコキシにより、例えばメトキシにより、および／ま
たはニトロにより置換されてもよい。

【０１０７】分子内に存在する２個のヒドロキシ基、特
に隣接するヒドロキシ基、または相互に隣接する１個の
ヒドロキシ基と１個のアミノ基は、例えば二価の保護
基、例えば好ましくは１個もしくは２個の低級アルキル
基によりまたはオキソにより置換されたメチレン基、例
えば非置換のまたは置換アルキリデン、例えは低級アル
キリデン、例えばイソプロピリデン、シクロアルキリデ
ン、例えばシクロヘキシリデン、カルボニル基またはベ
ンジリデン基により保護することができる。

【０１０８】カルボキシと隣位であるヒドロキシ基は、
分子内エステル（ラクトン）、特にγ−ラクトンの形成
により保護することができる。保護されたヒドロキシ
は、好ましくはトリ低級アルキルシリルによりまたはラ
クトンの形で、特にtert−ブチルジメチルシリルにより
またはγ−ラクトンの形で保護される。

【０１０９】例えばシステイン中のメルカプト基は、非
置換のまたは置換されたアルキル基を用いたＳ−アルキ
ル化により、シリル化により、チオアセタール形成によ
り、Ｓ−アシル化により、または不斉ジスルフィド結合
の形成により、保護することができる。好ましいメルカ
プト保護基は、例えば、非置換であるかまたはフェニル
環において例えばメトキシによりもしくはニトロにより
置換されたベンジル、例えば４−メトキシベンジル、非
置換であるかまたはフェニル環において例えばメトキシ
により置換されたジフェニルメチル、例えばジ−（４−
メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、ピリ
ジルジフェニルメチル、トリメチルシリル、ベンジルチ
オメチル、テトラヒドロピラニル、アシルアミノメチ
ル、例えばアセトアミドメチル、イソブチリルアセトア
ミドメチルもしくは２−クロロアセトアミドメチル、ベ
ンゾイル、ベンジルオキシカルボニルまたはアルキルア
ミノカルボニル、特に低級アルキルアミノカルボニル、
例えばエチルアミノカルボニル、更には低級アルキルチ
オ、例えばＳ−エチルチオもしくはＳ−tert−ブチルチ
オ、またはＳ−スルホである。

【０１１０】スルホ基は、例えば、低級アルキルによ
り、例えばメチルもしくはエチルにより、フェニルによ
りまたはスルホンアミドの形で、例えばイミダゾリドの
形で保護することができる。

【０１１１】本願発明において、保護基、例えばカルボ
キシ保護基は、容易に除去することができる形で、保護
すべき官能基例えばカルボキシ基に結合している重合担
体、例えばメリーフィールド合成に適当である重合担体
をも表わすものとして理解すべきである。そのような適
当な重合性担体の例は、ジビニルベンゼンを用いた共重
合により弱く架橋されておりそして可逆的結合に適する
架橋員を有するポリスチレン樹脂である。

【０１１２】式IIの酸はカルボン酸またはスルホン酸で
ある。式IIのカルボン酸は、遊離カルボキシを有するか
または遊離カルボキシ化合物から誘導される反応性誘導
体の形、例えば活性エステルの形、反応性無水物の形、
更には反応性環状アミドの形である。反応性誘導体はそ
の場で形成させることもできる。

【０１１３】カルボキシ基を有する式IIの化合物の活性
エステルは、特にエステル化する基の結合炭素原子のと
ころが不飽和であるエステル、例えばビニルエステル型
のエステル、例えばビニルエステル（例えば、対応する
エステルと酢酸ビニルとのエステル交換により得ること
ができる；活性ビニルエステル法）、カルバモイルエス
テル（例えば、対応する酸をイソキサゾリウム試薬で処
理することにより得ることができる；１，２−オキサゾ
リウムまたはウッドワード法）もしくは１−低級アルコ
キシビニルエステル（例えば、対応する酸を低級アルコ
キシアセチレンで処理することにより得られる；エトキ
シアセチレン法）、またはアミド型のエステル、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジ置換アミジノエステル（例えば、対応する
酸を適当なＮ，Ｎ′−ジ置換カルボジイミド、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理する
ことにより得られる；カルボジイミド法）もしくはＮ，
Ｎ−ジ置換アミジノエステル（例えば、対応する酸を
Ｎ，Ｎ−ジ置換シアナミドで処理することにより得られ
る；シアナミド法）、適当なアリールエステル、特に電
子吸引性置換基により置換されたフェニルエステル（例
えば、対応する酸を、縮合剤、例えばＮ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下で、適当に置換され
たフェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチ
ルスルホニルフェノール、２，４，５−トリクロロフェ
ノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノール
または４−フェニルジアゾフェノールで処理することに
より得られる；活性アリールエステル法）、シアノメチ
ルエステル（例えば、対応する酸を塩基の存在下でクロ
ロアセトニトリルで処理することにより得られる；シア
ノメチルエステル法）、チオエステル、特に非置換のも
しくは置換された例えばニトロ置換されたフェニルチオ
エステル（例えば、特に無水物法またはカルボジイミド
法を使って、対応する酸を非置換のまたは置換された例
えばニトロ置換されたチオフェノールで処理することに
より得られる；活性チオールエステル法）、または特に
アミノもしくはアミドエステル（例えば、対応する酸
を、例えば無水物法またはカルボジイミド法に従って、
それぞれＮ−ヒドロキシアミノまたはＮ−ヒドロキシア
ミド化合物、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボン酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールま
たは３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−
ベンゾトリアジン−４−オンで処理することにより得ら
れる；活性Ｎ−ヒドロキシエステル法）である。分子内
エステル、例えばγ−ラクトンを使ってもよい。

【０１１４】酸無水物は、それらの酸の対称無水物また
は好ましくは混合無水物であり、例えば無機酸との無水
物、例えば酸ハライド、特に酸クロリド（例えば、対応
する酸を、塩化チオニル、五塩化リンまたは塩化オキサ
リルで処理することにより得られる；酸クロリド法）、
アジド（例えば、対応する酸エステルから対応するヒド
ラジドを経て硝酸との処理により得ることができる；ア
ジド法）、炭酸半エステル、例えば炭酸低級アルキル半
エステルとの無水物（例えば、対応する酸をクロロギ酸
低級アルキルエステルまたは１−低級アルコキシカルボ
ニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリン
で処理することにより得られる；混合Ｏ−アルキル炭酸
無水物法）、またはジハロゲン化された特にジクロロ化
されたリン酸との無水物（例えば、対応する酸をオキシ
塩化リンで処理することにより得られる；オキシ塩化リ
ン法）、他のリン酸誘導体との無水物（例えば、フェニ
ル−Ｎ−フェニルホスホルアミドクロリデートを用い
て、あるいはスルホン酸無水物および／またはラセミ化
を減らす添加剤例えばＮ−ヒドキシベンゾトリアゾール
の存在下で、またはシアノホスホン酸ジエチルエステル
の存在下で、アルキルリン酸アミドの反応により得られ
る）もしくは亜リン酸誘導体との無水物、あるいは有機
酸との無水物、例えば有機酸との混合無水物、例えば有
機カルボン酸との混合無水物（例えば、対応する酸を、
非置換のまたは置換された低級アルカン−もしくはフェ
ニル−低級アルカンカルボン酸ハライド、例えばフェニ
ル酢酸クロリド、ピバル酸クロリドまたはトリフルオロ
酢酸クロリドで処理することにより得られる；混合カル
ボン酸無水物法）または有機スルホン酸との無水物（例
えば、対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩を、適当
な有機スルホン酸ハライド、例えば低級アルカン−また
はアリール−スルホン酸クロリド、例えばメタン−また
はｐ−トルエンスルホン酸クロリドで処理することによ
り得られる；混合スルホン酸無水物法）、更には対称無
水物（例えば、対応する酸をカルボジイミドまたは１−
ジエチルアミノプロピンの存在下で縮合させることによ
り得られる；対称無水物法）であることができる。

【０１１５】適当な環状アミドは、特に芳香性の５員ジ
アザ環を有するアミド、例えばイミダゾールとのアミ
ド、例えばイミダゾールとのアミド（例えば、対応する
酸をＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで処理するこ
とにより得られる；イミダゾール法）、またはピラゾー
ル、例えば３，５−ジメチルピラゾールとのアミド（例
えば、酸ヒドラジドを経由してアセチルアセトンでの処
理により得られる；ピラゾリド法）である。

【０１１６】上述したように、アシル化剤として使われ
るカルボン酸の誘導体はその場で形成させることもでき
る。例えば、Ｎ，Ｎ′−二置換アミジノエステルは、式
IIIの出発物質とアシル化剤として使う式IIの酸との混
合物を、適当なＮ，Ｎ′−二置換カルボジイミド、例え
ばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
で、例えば適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在
下で反応させることにより、その場で形成せしめること
ができる。アシル化しようとする式III の出発物質の存
在下でアシル化剤として使われるアミノまたはアミドエ
ステルは、対応する酸とアミノ出発物質との混合物を、
Ｎ，Ｎ′−二置換カルボジイミド例えばＮ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下でおよびＮ−ヒド
ロキシアミンもしくはＮ−ヒドロキシアミド、例えばＮ
−ヒドロキシスクシンイミドの存在下で、適当な場合に
は適当な塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存
在下で反応させることにより、その場で形成せしめるこ
とができる。Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアルキルウロ
ニウム化合物、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキ
サフルオロホスフェートと反応させることによって、そ
の場での活性化を達成することも可能である。最後に、
アルキルリン酸アミド、例えばヘキサメチルリン酸トリ
アミドを、スルホン酸無水物、例えば４−トルエンスル
ホン酸無水物の存在下で、塩、例えばテトラフルオロボ
レート、例えば四フッ化ホウ素ナトリウムと反応させる
か、または好ましくはラセミ化を減らす添加剤、例えば
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、ヘキサ
メチルリン酸トリアミドの他の誘導体、例えばベンゾト
リアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオリドと反応させることに
より、式IIのカルボン酸のリン酸無水物をその場で製造
することができる。

【０１１７】反応に関与する式III の化合物のアミノ基
は、特にそれと反応するカルボキシ基が反応性形で存在
する場合には、好ましくは少なくとも１つの反応性水素
原子を有する。しかしながら、それは例えば亜リン酸エ
ステル、例えばジエチルクロロホスフィット、１，２−
フェニレンクロロホスフィット、エチルジクロロホスフ
ィット、エチレンクロロホスフィットまたはテトラエチ
ルピロホスフィットとの反応によってそれ自身が誘導化
されてもよい。アミノ基を有するそのような化合物の誘
導体は、例えばカルバミン酸ハライドであり、反応に関
与するアミノ基はハロカルボニルにより、例えばクロロ
カルボニルにより置換されている。

【０１１８】アミド結合の形成のための縮合は、それ自
体公知の方法により、例えば標準著作物、例えば"Hoube
n-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 第４版,
第15/II 巻(1974)、第IX巻(1955)、第E11 巻(1985), Ge
org Thieme Verlag, Stuttgart ; "The Peptides" (E.
Gross およびJ. Meienhofer 編) 、第１巻と第２巻、Ac
ademic Press, LondonおよびNew York, 1979/1980 ; ま
たはM. Bondanszky, "Principles of Peptide Synthesi
s", Springer-Verlag, Berlin 1984に記載された通りに
実施することができる。

【０１１９】遊離カルボン酸と対応するアミンとの縮合
は、好ましくは常用の縮合剤のうちの１つの存在下で行
うことができる。常用の縮合剤は、例えばカルボジイミ
ド、例えばジエチル−、ジプロピル−、Ｎ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
または特にジシクロヘキシルカルボジイミド、更には適
当なカルボニル化合物、例えばカルボニルイミダゾー
ル、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル
−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３′−スルホ
ン酸塩および２−tert−ブチル−５−メチルイソキサゾ
リウム過塩素酸塩、または適当なアシルアミノ化合物、
例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２
−ジヒドロキノリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラアル
キルウロニウム化合物、例えばＯ−ベンゾトリアゾール
−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート、更には活性化リン酸
誘導体、例えばジフェニルホスホリルアジド、ジエチル
ホスホリルシアニド、フェニル−Ｎ−フェニルホスホル
アミドクロリデート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル）ホスフィン酸クロリドまたは１−ベンゾトリ
アゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェートである。

【０１２０】式IIのカルボン酸の縮合について言及した
反応の型と同様にして、式III の化合物との縮合におい
て末端スルホニル基を有する式IIのスルホン酸を反応せ
しめ、対応する式Ｉb のスルホンアミドを形成せしめる
ことも可能である。例えば、活性化スルホン酸エステ
ル、例えば対応するアリールエステル、特にニトロ基に
より置換されたアリールエステル、例えばフェニルエス
テルを用いることができ、式Ｉb のアミン成分をアルカ
リ金属アミド、例えばアルカリ金属アリールアミド、例
えばナトリウムアニリンアミドの形で、または窒素含有
複素環のアルカリ金属塩、例えばカリウムピロリドの形
で用いることもできる。

【０１２１】反応性無水物、例えば対応する対称酸無水
物（例えば、アルキルスルホン酸銀塩をアルキルスルホ
ニルクロリドと反応させることにより得られる）また
は、好ましくは非対称無水物、例えば無機酸との無水
物、例えばスルホニルハライド、特にスルホニルクロリ
ド（例えば、対応するスルホン酸を無機酸クロリド例え
ばチオニルクロリド、スルフリルクロリドまたは五塩化
リンと反応させることにより得られる）、有機カルボン
酸との無水物（例えば、混合酸無水物の調製について上
述した方法と同様にして、スルホン酸ハライドをカルボ
ン酸の塩、例えばアルカリ金属塩と反応させることによ
り得られる）、またはアジド（例えば、対応するスルホ
ン酸クロリドとアジ化ナトリウムから、または上述のア
シド法と同様に対応するヒドラジンを経由してそれを硝
酸で処理することにより、得られる）を用いることもで
きる。

【０１２２】所望であれば、有機塩基、例えば嵩張った
基を有するトリ低級アルキルアミン、例えばエチルジイ
ソプロピルアミン、および／または複素環式塩基、例え
ばピリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくは好ま
しくはＮ−メチルモルホリンが添加される。

【０１２３】対応するアミンと活性エステル、反応性無
水物または反応性環状アミドとの縮合は、通常は有機塩
基、例えば単純なトリ低級アルキルアミン、例えばトリ
エチルアミンもしくはトリブチルアミン、または上述の
有機塩基のうちの一種の存在下で行なわれる。所望によ
り、遊離カルボン酸について記載したのと同様に、縮合
剤が用いられる。

【０１２４】アミンと酸無水物との縮合は、例えば、無
機炭酸塩、例えば炭酸アンモニウムもしくは炭酸アルカ
リ金属、または炭酸水素アンモニウムもしくは炭酸水素
アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ
ウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウ
ム（所望により硫酸塩と共に）の存在下で行うことがで
きる。

【０１２５】カルボン酸クロリド、例えば式IIの酸から
誘導されるクロロ炭酸誘導体は、好ましくは有機アミ
ン、例えば上記のトリ低級アルキルアミンまたは複素環
式塩基の存在下で、適当な場合には硫酸水素塩の存在下
で対応するアミンと縮合させる。

【０１２６】縮合は、好ましくは、不活性で非プロトン
性の、好ましくは非水性の溶媒または溶媒混合物中で、
例えばカルボン酸アミド、例えばホルムアミドもしくは
ジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩
化メチレン、四塩化炭素もしくはクロロベンゼン、ケト
ン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばテトラヒド
ロフラン、エステル、例えば酢酸エチル、またはニトリ
ル、例えばアセトニトリル中で、またはそれらの混合物
中で、適当な場合には低温もしくは高温で、例えば約−
40℃〜約＋100 ℃の範囲内の温度で、好ましくは約−10
℃〜約＋50℃の温度で、不活性ガスを使わずにまたは不
活性ガス雰囲気下で、例えば窒素もしくはアルゴン雰囲
気中で行われる。

【０１２７】水性溶媒、例えばアルコール性溶媒、例え
ばエタノール、または芳香族溶媒、例えばベンゼンもし
くはトルエンも使用できる。アルカリ金属水酸化物が塩
基として存在する場合、適当ならばアセトンを添加して
もよい。

【０１２８】縮合は、固相合成として知られる技術に従
って行なうこともでき、この固相合成はR. Merrifield
により開発され、例えばAngew. Chem. 97, 801-812 (1
985), Naturwissenschaften 71, 252-258 (1984)または
R.A. Houghten, Proc. Natl.Acad. Sci. USA 82, 513
1-5135 (1985)に記載されている。保護基を有する式Ｉ
の生成化合物において保護基によって保護された官能基
の脱保護は、適当であれば、方法ｆ）のもとに記載され
る１または複数の方法に従って行われる。

【０１２９】方法ｂ）（アミド結合の形成） 式IVおよび式Ｖの出発物質中、反応に関与するであろう
基または反応条件下で反応しない基を除き、官能基は互
いに独立に保護基により保護される。保護基、遊離カル
ボン酸およびそれらの反応性誘導体、遊離アミンおよび
それらの反応性誘導体並びに縮合に使われる方法は、式
IIのカルボン酸を式IVのものに置き換え、そして式III
のアミノ化合物を式Ｖのものに置き換えれば、式IIと式
III の化合物から出発するアミド結合の形成について方
法ａ）のもとに記載したものと全く同じである。保護基
を有する式Ｉの生成化合物中の保護基の除去は、適当で
あれば、方法ｆ）のもとに記載される１または複数の方
法に従って行なわれる。

【０１３０】方法ｃ）（アミド結合の形成） 式VIおよび式VII の出発物質中、反応に関与するであろ
う基または反応条件下で反応しない基を除き、官能基は
互いに独立に保護基により保護される。保護基、遊離カ
ルボン酸およびそれらの反応性誘導体、遊離アミンおよ
びそれらの反応性誘導体並びに縮合に使われる方法は、
式IIのカルボン酸を式VIのものに置き換え、そして式II
I のアミノ化合物を式VII のものに置き換えれば、式II
と式III の化合物から出発するアミド結合の形成につい
て方法ａ）のもとに記載したものと全く同じである。

【０１３１】方法ｄ）（アミド結合の形成） 式VIIIおよび式IXの出発物質中、反応に関与するであろ
う基または反応条件下で反応しない基を除き、官能基は
互いに独立に保護基により保護される。保護基、遊離カ
ルボン酸およびそれらの反応性誘導体、遊離アミンおよ
びそれらの反応性誘導体並びに縮合に使われる方法は、
式IIのカルボン酸を式VIIIのものに置き換え、そして式
III のアミノ化合物を式IXのものに置き換えれば、式II
と式III の化合物から出発するアミド結合の形成につい
て方法ａ）のもとに記載したものと全く同じである。

【０１３２】方法ｅ）（アミド結合の形成） 式Ｘおよび式XIの出発物質中、反応に関与するであろう
基または反応条件下で反応しない基を除き、官能基は互
いに独立に保護基により保護される。保護基、遊離カル
ボン酸およびそれらの反応性誘導体、遊離アミンおよび
それらの反応性誘導体並びに縮合に使われる方法は、式
IIのカルボン酸を式Ｘのものに置き換え、そして式III
のアミノ化合物を式XIのものに置き換えれば、式IIと式
III の化合物から出発するアミド結合の形成について方
法ａ）のもとに記載したものと全く同じである。

【０１３３】アミノ基を有する式XIの化合物の反応性誘
導体は、例えば、反応に関与するアミノ基がイソシアネ
ート基を形成するように変形されているイソシアネート
であることもあり、この場合には、反応により形成され
るアミド基の窒素原子のところに水素原子を有する化合
物のみを得ることができる。保護基を有する式Ｉの生成
化合物中の保護基の除去は、適当であれば、方法ｆ）の
もとに記載される１または複数の方法によって行なわれ
る。

【０１３４】方法ｆ）（保護基の除去） 式Ｉの所望の最終生成物の成分でない保護基、例えばカ
ルボキシ−、アミノ−、ヒドロキシ−、メルカプト−お
よび／またはスルホ−保護基の除去は、それ自体既知の
方法により、例えば加溶媒分解、特に加水分解、アルコ
ール分解もしくは酸分解により、または還元、特に水添
分解もしくは他の還元剤を使って、更には光分解によ
り、適宜段階的にまたは連続的に行なわれ、酵素的方法
を用いることもできる。保護基の除去は、例えば「保護
基」に関する章で上述した標準的著作物中に記載されて
いる。

【０１３５】例えば、保護されたカルボキシ、例えばte
rt−低級アルコキシカルボニル、三置換シリル基により
２位で置換された低級アルコキシカルボニルまたは低級
アルコキシによりもしくは低級アルキルチオにより１位
で置換された低級アルコキシカルボニル、または非置換
のもしくは置換されたジフェニルメトキシカルボニル
は、適当な場合には求核性化合物、例えばフェノールま
たはアニソールの添加を伴って、適当な酸、例えばギ
酸、塩化水素酸またはトルフルオロ酢酸で処理すること
により、遊離カルボキシに変換することができる。非置
換のまたは置換されたベンジルオキシカルボニルは、例
えば水添分解により、即ち金属水素化触媒の存在下、例
えばパラジウム触媒の存在下で水素処理することにより
遊離せしめることができる。更に、適当に置換されたベ
ンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルは、還元により、例えばアルカリ金属ジ
チオニット、例えばナトリウムジチオニットで処理する
ことにより、あるいは通常は金属と一緒に水素を発生す
ることができる水素供与体の存在下で、例えば酸、特に
適当なカルボン酸、例えば非置換のまたは例えばヒドロ
キシにより置換された低級アルカンカルボン酸、例えば
酢酸、ギ酸、グリコール酸、ジフェニルグリコール酸、
乳酸、マンデル酸、４−クロロマンデル酸もしくは酒石
酸、またはアルコールもしくはチオールの存在下で、好
ましくは水が加えられて、還元性金属、例えば亜鉛、ま
たは還元性金属塩、例えばクロム（II）塩、例えば塩化
クロム（II）での処理により、遊離カルボキシに変換す
ることもできる。上記の如く、還元性金属または金属塩
で処理することにより、２−ハロ−低級アルコキシカル
ボニル（適当な場合には２−ブロモ−低級アルコキシカ
ルボニル基を対応する２−ヨード−低級アルコキシカル
ボニル基に変換した後に）またはアロイルメトキシカル
ボニルを遊離カルボキシに変換することもできる。アロ
イルメトキシカルボニルはまた、求核性の、好ましくは
塩形成性の試薬、例えばナトリウムチオフェノラートま
たはヨウ化ナトリウムで処理することにより開裂せしめ
ることができる。２−（三置換シリル）−低級アルコキ
シカルボニル、例えば２−トリ低級アルキルシリル−低
級アルコキシカルボニルは、フッ化物アニオンを生成す
るフッ化水素酸の塩、例えばフッ化アルカリ金属、例え
ばフッ化ナトリウムもしくはカリウムでの処理により、
適当な場合には大環状ポリエーテル（「クラウンエーテ
ル」）の存在下で、または有機第四級塩基のフッ化物、
例えばテトラ低級アルキルアンモニウムフッ化物もしく
はトリ低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウ
ムフッ化物、例えばテトラエチルアンモニウムフッ化物
もしくはテトラブチルアンモニウムフッ化物での処理に
より、非プロトン性極性溶剤、例えばジメチルスルホキ
シドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で、
遊離カルボキシに変換することも出来る。有機シリルオ
キシカルボニル、例えばトリ低級アルキルシリルオキシ
カルボニル、例えばトリメチルシリルオキシカルボニル
の形で保護されたカルボキシは、加溶媒分解により、例
えば水、アルコールもしくは酸での処理により、あるい
はまた上述の如きフッ化物での処理により、常法に従っ
て遊離にすることができる。エステル化されたカルボキ
シは、酵素的に、例えばエステラーゼまたは適当なペプ
チダーゼにより遊離にすることができ、例えばエステル
化されたアルギニンまたはリジン、例えばリジンメチル
エステルはトリプシンを使って酵素的に遊離にすること
ができる。分子内エステルの形、例えばγ−ラクトンの
形で保護されたカルボキシは、ヒドロキシド含有塩基、
例えばアルカリ土類金属水酸化物または特にアルカリ金
属水酸化物、例えばNaOH, KOH またはLiOH、特にLiOHの
存在下で、遊離にすることができ、この場合、対応して
保護されたヒドロキシ基も同時に遊離にすることができ
る。

【０１３６】保護されたアミノ基は、それ自体既知の方
法でそして保護基の性質に応じて種々の方法で、好まし
くは加溶媒分解または還元により、遊離にされる。低級
アルコキシカルボニルアミノ、例えばtert−ブトキシカ
ルボニルアミノは、酸、例えば無機酸、例えばハロゲン
化水素酸、例えば塩化水素酸もしくは臭化水素酸、特に
臭化水素酸、または硫酸もしくはリン酸、好ましくは塩
化水素酸の存在下で、極性溶媒、例えば水、カルボン
酸、例えば酢酸、またはエーテル、好ましくは環状エー
テル、例えばジオキサン中で遊離にすることができ、そ
して２−ハロ−低級アルコキシカルボニルアミノ（適当
な場合には２−ブロモ−低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基を２−ヨード−低級アルコキシカルボニルアミノ基
に変換した後に）、アロイルメトキシカルボニルアミノ
または４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、
例えば、適当な還元剤、例えば適当なカルボン酸例えば
水性酢酸の存在下での亜鉛による処理により、開裂せし
めることができる。アロイルメトキシカルボニルアミノ
は、求核性の、好ましくは塩形成性の試薬、例えばナト
リウムチオフェノラートで処理することにより分解する
こともでき、そして４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノは、アルカリ金属ジチオニット、例えばナトリ
ウムジチオニットで処理することにより分解することも
できる。非置換のまたは置換されたジフェニルメトキシ
カルボニルアミノ、tert−低級アルコキシカルボニルア
ミノまたは２−（三置換シリル）−低級アルコキシカル
ボニルアミノ、例えば２−トリ低級アルキルシリル−低
級アルコキシカルボニルアミノは、適当な酸、例えばギ
酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより遊離に
することができ；非置換のまたは置換されたベンジルオ
キシカルボニルアミノは、例えば好ましくは極性溶媒、
例えばジ低級アルキル−低級アルカノイルアミド、例え
ばジメチルホルムアミド、エーテル、例えば環状エーテ
ル、例えばジオキサン、またはアルコール、例えばメタ
ノール、エタノールもしくはプロパノール（メタノール
が好ましい）中で、水添分解、即ち適当な水素化触媒、
例えばパラジウム触媒の存在下での水素処理により遊離
にすることができ；非置換のまたは置換されたトリアリ
ールメチルアミノもしくはホルミルアミノは、例えば、
適当な場合には水の存在下で、酸、例えば無機酸、例え
ば塩化水素酸、または有機酸、例えばギ酸、酢酸もしく
はトリフルオロ酢酸での処理により遊離にすることがで
き；そしてシリルアミノの形で保護されたアミノ基は、
例えば加水分解またはアルコール分解により遊離にする
ことができる。２−ハロアセチル、例えば２−クロロア
セチルにより保護されたアミノ基は、塩基の存在下でチ
オ尿素を用い、またはチオラート塩、例えばチオ尿素の
アルカリ金属チオラートを用いて処理し、そして得られ
た置換生成物を次いで加溶媒分解、例えばアルコール分
解または加水分解することにより遊離にすることができ
る。２−（三置換シリル）−低級アルコキシカルボニ
ル、例えば２−トリ低級アルキルシリル−低級アルコキ
シカルボニルにより保護されたアミノ基は、対応する保
護されたカルボキシ基の遊離に関連して上記に指摘した
ようなフッ化物アニオンを生じるフッ化水素酸の塩での
処理によっても遊離アミノ基に変換することができる。
同様に、ヘテロ原子、例えば窒素原子に直接結合したシ
リル、例えばトリメチルシリルをフッ化物イオンにより
除去することができる。

【０１３７】アジド基の形で保護されたアミノは、例え
ば、還元により、例えば水素化触媒、例えば酸化白金、
パラジウムもしくはラネイニッケルの存在下で水素を使
った接触水添により、メルカプト化合物、例えばジチオ
トレイトールもしくはメルカプトエタノールを用いた還
元により、または酸、例えば酢酸の存在下での亜鉛によ
る処理により、遊離アミンに変換される。接触水添は、
好ましくは不活性溶媒中、例えばハロゲン化炭化水素、
例えば塩化メチレン中、あるいは水中または水と有機溶
媒例えばアルコールもしくはジオキサンとの混合物中、
約20℃〜25℃の温度で、または冷却もしくは加熱しなが
ら行なわれる。

【０１３８】適当なアシル基により、トリ低級アルキル
シリル基によりまたは非置換のもしくは置換された１−
フェニル−低級アルキルにより保護されたヒドロキシま
たはメルカプト基は、対応する保護アミノ基と同様に遊
離にされる。２，２−ジクロロアセチルにより保護され
たヒドロキシまたはメルカプト基は例えば塩基性加水分
解により遊離にされ、そしてtert−低級アルキルにより
または２−オキサ−もしくは２−チア−脂肪族もしくは
−脂環式炭化水素基により保護されたヒドロキシまたは
メルカプト基は酸分解により、例えば鉱酸もしくは強カ
ルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理により遊離
にされる。ピリジルジフェニルメチルにより保護された
メルカプトは、例えば水銀（II）塩を用いpH２〜６でま
たは亜鉛／酢酸もしくは電気分解還元により遊離にする
ことができ；アセトアミドメチルによりまたはイソブチ
リルアミドメチルにより保護されたメルカプトは、例え
ばpH２〜６で水銀（II）塩と反応させることにより遊離
にすることができ；２−クロロアセトアミドメチルによ
り保護されたメルカプトは、例えば１−ピペリジノチオ
カルボキサミドにより遊離にすることができ；そしてＳ
−エチルチオ、Ｓ−tert−ブチルチオおよびＳ−スルホ
により保護されたメルカプトは、例えば、チオフェノー
ル、チオグリコール酸、ナトリウムチオフェノラートま
たは１，４−ジチオトレイトールを用いたチオリシスに
より遊離にすることができる。二価の保護基を用いて、
好ましくは例えば低級アルキルにより単置換もしくは二
置換されたメチレン基、例えば低級アルキリデン、例え
ばイソプロピリデン、シクロアルキリデン、例えばシク
ロヘキシリデンまたはベンジリデンを用いて一緒に保護
された２個のヒドロキシ基または隣接するアミノ基とヒ
ドロキシ基は、酸性加溶媒分解により、特に無機酸また
は有機強酸の存在下で遊離にされ得る。トリ低級アルキ
ルシリル基は、同様にアシドリシス、例えば無機酸、好
ましくはフッ化水素酸、または強カルボン酸により除去
される。２−ハロ−低級アルコキシカルボニルは、上記
の還元剤、例えば還元性金属、例えば亜鉛、還元性金属
塩、例えばクロム（II）塩により、または硫黄化合物、
例えばナトリウムジチオニット、もしくは好ましくは硫
化ナトリウムと二硫化炭素により除去される。エステル
化されたヒドロキシ基、例えば低級アルカノイルオキ
シ、例えばアセトキシは、エステラーゼにより遊離にす
ることができ、そしてアシル化されたアミノは例えば適
当なペプチダーゼによっても遊離にすることができる。

【０１３９】スルホン酸エステルまたはスルホンアミド
の形で保護されたスルホ基は、例えば、酸性加水分解に
より、例えば無機酸の存在下で、または好ましくは塩基
性加水分解により、例えばアルカリ金属水酸化物もしく
はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムを使って
遊離にされる。保護された官能基を遊離にする時の温度
は、好ましくは−80℃〜100 ℃、特に好ましくは−20℃
〜50℃、例えば10〜35℃、例えば室温の領域である。

【０１４０】保護された官能基が幾つか存在する場合、
所望により、複数のそのような基が例えばアシドリシス
により、例えばトリフルオロ酢酸での処理により、また
は水素と水素化触媒例えばパラジウム／炭素触媒を使っ
て同時に除去することができるように保護基を選択して
もよい。逆に、全てを同時に除去するのではなくて所望
のの順序で除去して対応する中間体を得ることができる
ようにそれらの基を選択してもよい。

【０１４１】追加の処理操作 所望により行われる追加の処理操作の場合、反応に関与
しない出発化合物の官能基は、未保護の形または保護さ
れた形であることができ、例えば方法ａ）のもとで言及
した１または複数の保護基により保護することができ
る。最終生成物において保護基を保持することができ、
あるいはそれらのうちの幾つかまたは全部を方法ｆ）の
もとで言及した方法の一つに従って除去することができ
る。

【０１４２】少なくとも１つの塩形成性基を有する式Ｉ
の化合物の塩は、それ自体既知の方法で調製することが
できる。例えば、酸性基を有する式Ｉの化合物の塩は、
金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金
属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、
有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物、例
えば対応する水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例
えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウ
ムもしくはカリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは
カリウムで、対応するカルシウム化合物で、あるいはア
ンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより
形成せしめることができる。この場合、化学量論的量ま
たは好ましくは小過剰の塩形成性試薬が使われる。式Ｉ
の化合物の酸付加塩は、常法により、例えば、酸または
適当なアニオン交換試薬での処理により得られる。酸性
と塩基性の塩形成性基、例えば遊離カルボキシ基と遊離
アミノ基とを含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば、
弱塩基を使って、塩、例えば酸付加塩を等電点まで中和
することにより、またはイオン交換体での処理により、
形成せしめることができる。

【０１４３】塩は常法により、金属およびアンモニウム
塩は例えば適当な酸または酸性イオン交換体での処理に
より、そして酸付加塩は例えば適当な塩基性試薬または
塩基性イオン交換体での処理により、遊離化合物に変換
することができる。

【０１４４】立体異性体の混合物、即ちジアステレオマ
ーおよび／または鏡像体の混合物、例えばラセミ体混合
物は、適当な分離方法によりそれ自体既知の方法で対応
する個々の異性体に分離することができる。例えば、ジ
アステレオマー混合物は、分別結晶、クロマトグラフィ
フィー、溶媒分配などにより個々のジアステレオマーに
分離することができる。ラセミ体は、例えば光学活性化
合物、例えば光学活性酸もしくは塩基との反応により、
光学活性化合物がコーティングされたカラム材料上での
クロマトグラフィーにより、または酵素的方法により、
例えば２つの鏡像体のうちの一方のみを選択的に反応せ
しめることにより、光学対掌体をジアステレオマーに変
換した後、互いに分離することができる。この分離は出
発物質のうちの一段階でまたは式Ｉの化合物それ自体が
得られた時のいずれかで実施することができる。

【０１４５】基Ｒ₂ −ＣＨ₂ −を担持している炭素原子
の隣位である炭素原子に結合したヒドロキシ基が遊離で
ある式Ｉの化合物において、方法ａ）のところで上述し
たようにして保護基を導入することにより、遊離ヒドロ
キシ基を保護ヒドロキシ基に変換することができる。例
えば、それをエステル化されたヒドロキシ基、例えば低
級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシに変換するこ
とができる。エステル化は、方法ａ）のところで記載し
たアミドを形成する縮合と同様にして、アミノ成分の代
わりにヒドロキシ基を反応させて行われる。該反応は、
好ましくは方法ａ）のところで言及したのと同様な条件
下で、特に対応する低級アルカノイルオキシ基を形成す
る低級アルカノイル無水物、例えば無水酢酸を使って、
有機溶媒中で、例えば環状エーテル、例えばテトロヒド
ロフラン中で、環状tert−アミン、例えばジメチルアミ
ノピリジン、および／またはトリ低級アルキルアミン、
例えばトリエチルアミンの存在下で、０℃から反応混合
物の沸点までの温度で、特に10〜30℃の温度で行われ
る。

【０１４６】得ることができる式Ｉの化合物において、
アミノまたはカルボキサミド基を置換することができ、
遊離形または反応性形にあるカルボキシ基をエステル化
またはアミド化することができ、そしてエステル化また
はアミド化されたカルボキシ基を遊離カルボキシ基に変
換することができる。

【０１４７】例えば、反応させようとするアミノ基の窒
素原子が水素に結合している式Ｉの化合物において、結
合窒素原子と一緒になってＲ₄ とＲ₅ により形成された
チオモルホリノまたはモルホリノの置換基として上述し
たカルバモイル誘導体モノ−もしくはジ−低級アルキル
カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−ヒドロキシ−低
級アルキルカルバモイルの調製のための、あるいは、結
合窒素原子と一緒になってＲ₄ とＲ₅ により形成された
チオモルホリノまたはモルホリノの置換アミノの前記誘
導体の形成を伴う、カルボキサミド基または別の第一も
しくは第二アミノ基の置換は、例えばアルキル化により
行われる。

【０１４８】式Ｉの化合物中のカルボキサミド基のアル
キル化に適当な剤は、例えばジアゾ化合物、例えばジア
ゾメタンである。ジアゾメタンは不活性溶媒中で分解さ
れ、形成した遊離メチレンが式Ｉの化合物中のカルボキ
サミド基と反応する。ジアゾメタンの分解は、好ましく
は触媒を用い、例えば微粉砕形の貴金属、例えば銅の存
在下で、または貴金属の塩、例えば塩化銅（Ｉ）もしく
は硫酸銅（II）の存在下で行なわれる。

【０１４９】アルキル化剤は、ドイツ公開公報第2 331
133 号にも記載されており、例えばハロゲン化アルキ
ル、スルホン酸エステル、メールバイン塩または１−置
換３−アリールトリアゼンであり、これらは前記文書中
に記載の反応条件下でカルボキサミド基を有する式Ｉの
化合物と反応することができる。

【０１５０】他のアルキル化剤は、置換基Ｘを有する対
応するアルキル化合物から選択される。ここでＸは脱離
基である。脱離基は、特に、無機強酸または有機酸によ
りエステル化されたヒドロキシ、例えば鉱酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸もしく
はヨウ化水素酸によりエステル化されたヒドロキシ、あ
るいは有機強スルホン酸、例えば非置換であるかまたは
例えばハロゲンにより、例えばフッ素により置換された
低級アルカンスルホン酸、または芳香族スルホン酸、例
えば非置換であるかまたは低級アルキルにより、例えば
メチルにより、ハロゲンにより、例えば臭素により、お
よび／またはニトロにより置換されたベンゼンスルホン
酸、例えばメタンスルホン酸、トリメタンスルホン酸も
しくはｐ−トルエンスルホン酸によりエステル化された
ヒドロキシ、あるいはヒドラゾ酸によりエステル化され
たヒドロキシから選択された離核性脱離基である。

【０１５１】アルキル化反応は、一次または二次求核置
換の条件下で行うことができる。例えば、置換基Ｘを有
する化合物のうちの１つ（ここでＸは電子殻が高い分極
性を有する脱離基、例えば臭素またはヨウ素である）
は、極性の非プロトン性溶媒、例えばアセトン、アセト
ニトリル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシドまたは
ジメチルホルムアミド中で反応させることができる。置
換反応は、適当な場合、低温または高温において、例え
ば約−40〜約100 ℃、好ましくは約−10〜約50℃の温度
範囲内で、適当ならば不活性ガス、例えば窒素もしくは
アルゴン雰囲気中で行なわれる。

【０１５２】式Ｉの化合物中のカルボキシ基のエステル
化またはアミド化、例えばアミノ酸例えばGlu もしくは
Asp の遊離カルボキシ基のアンモニアによるアミド化、
または結合窒素と一緒になってＲ₄ とＲ₅ により形成さ
れるチオモルホリノもしくはモルホリノの遊離カルボキ
シ基のアミド化には、所望により、遊離酸を使用するこ
とができ、あるいは遊離酸を上記反応性誘導体に変換し
そしてアルコール、アンモニアまたは第一もしくは第二
アミンと反応せしめることができる。また、エステル化
には、遊離酸もしくは反応性塩、例えばセシウム塩を、
アルコールの反応性誘導体と反応させることができる。
例えば、カルボン酸のセシウム塩を、該アルコールに対
応するハロゲン化物またはスルホン酸エステルと反応さ
せることができる。カルボキシ基のエステル化は、他の
常用のアルキル化剤、例えばジアゾメタン、ハロゲン化
アルキル、スルホン酸エステル、メールバイン塩または
１−置換３−アリールトリアゼン等を使って行うことも
できる。

【０１５３】カルボキシ保護基の除去に関して上述した
方法の１つ、または所望により、常用の反応条件下での
アルカリ加水分解、例えば"Organikum" 第17版, VEB De
utscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1988に記
載されたものを使って、エステル化もしくはアミド化さ
れたカルボキシ基を遊離カルボキシ基に変換することが
できる。

【０１５４】式Ｉの化合物中のエステル化カルボキシ基
は、アンモニアまたは第一もしくは第二アミンを用いた
アミノリシスにより、非置換のまたは置換されたカルボ
キサミド基に変換することが出来る。アミノリシスは、
常用の反応条件、例えばそのような反応について"Organ
ikum" 第15版, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaf
ten, Berlin(East) 1976中に言及された条件に従って行
うことができる。

【０１５５】式Ｉの化合物中に存在する遊離アミノ基
は、例えばＲ₁ について言及した基のうちの１つ（水素
を除く）を導入するために、アシル化することができ
る。アシル化は、方法ａ）のところに記載した方法に従
って、または保護基について言及した方法の１つに従っ
て、または例えば例えば"Organikum" 第17版, VEB Deut
scher Verlag der Wissenschaften, Berlin(East) 1988
に記載の方法の１つに従って行なわれる。

【０１５６】置換基が定義した通りでありそして少なく
とも１つの遊離ヒドロキシ基が存在し、その他の官能基
が保護された形である得られる式Ｉの化合物において、
遊離ヒドロキシ基、例えば結合窒素と一緒になってＲ₄
とＲ₅ から形成されるチオモルホリノもしくはモルホリ
ノところのヒドロキシをアシル化もしくはエーテル化す
ることができる。

【０１５７】アシル化は、アシル化剤を使って、方法
ａ）〜ｅ）のもとで言及した方法の１つに従って、また
は保護基について言及した方法の１つに従って、または
例えば"Organikum" 第17版, VEB Deutscher Verlag der
Wissenschaften, Berlin(East) 1988に記載の方法の１
つに従って行なわれる。エーテル化は、上記のアルキル
化剤を使ってそして同じ反応条件下で、例えばジアゾメ
タン、ハロゲン化アルキル、スルホン酸エステル、メー
ルバイン塩、１−置換３−アリールトリアゼン等を使っ
て行なうことができる。

【０１５８】式Ｉの化合物において、存在する保護基ま
たは適当な基Ｒ₁ （水素を除く）は、方法ｆ）のもとで
言及した方法の１つに従って、特に加水分解により、例
えば塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水
酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、または
酸、例えば有機酸もしくは鉱酸、例えばハロゲン化水素
酸、例えば塩化水素酸の存在下で、除去することができ
る。加水分解は、常用の条件下、例えば水性溶液もしく
は無水溶媒中で、特にエーテル、例えばジオキサン中
で、−50℃から対応する反応混合物の還流温度までの温
度において、例えば０℃〜50℃において、好ましくは保
護ガス、例えばアルゴンもしくは窒素の存在下で行なわ
れる。

【０１５９】基Ｒ₂ とＲ₃ の少なくとも一方がフェニル
基でありそして／またはＢ₁ ，Ａ₁およびＡ₂ の１つも
しくは複数がフェニルアラニンである式Ｉの化合物にお
いて、各フェニル基を上記に指摘のように置換すること
が可能であり、対応するフェニル基を選択的に還元し、
例えば水素化して対応するシクロヘキシル基を形成せし
めることが可能である。水素化は、好ましくはペプチド
結合の存在下で二重結合の選択的水素化を可能にする触
媒、特に重金属酸化物を含む触媒、例えばNishimura
S. Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33, 566 (196
0) に従ったRh(III)/Pt(VI)酸化物の存在下で、適当な
溶媒、特に水、アルコール、例えばメタノールもしくは
エタノール、エステル、例えば酢酸エチル、またはエー
テル、例えばジオキサン中で、例えばメタノール中で、
０〜150 ℃、好ましくは10〜50℃の温度、例えば室温に
おいて、そして１〜50バールの水素圧下で、例えば常圧
で行われる。

【０１６０】本発明は、いずれかの段階で中間体として
得られる化合物を出発物質として使用して残りの段階を
行うか、方法がいずれかの段階で中断されるか、出発物
質が反応条件下で形成されるかまたは反応性誘導体もし
くは塩の形で使用されるか、あるいは本発明の方法に従
って得られる化合物が反応条件下で形成されそして更に
その場で処理されるという方法の変形にも関する。用い
られる出発物質は、好ましくは、上記において好ましい
ものとして言及した化合物、より一層好ましいものとし
て言及した化合物、非常に好ましいものとして、更に一
層好ましいものとして、特に着目されるものとして、最
も着目されるものとして、または非常に重要なものとし
て言及した化合物をもたらすような出発物質である。

【０１６１】医薬組成物：本発明は、式Ｉの化合物を含
有する医薬組成物にも関する。薬理学上許容される本発
明の化合物は、例えば有意な量の無機または有機の、固
体または液体の医薬上許容される担体と一緒にまたは混
合して有効量の活性成分を含んで成る医薬組成物の調製
のために使用することができる。

【０１６２】本発明の医薬組成物は、温血動物（ヒトお
よび動物）への、腸内、例えば鼻内、直腸もしくは経
口、または非経口、例えば筋肉内もしくは静脈内投与用
の組成物であって、単独でもしくは有意な量の医薬上許
容される担体と共に薬理活性成分の有効量を含んで成
る。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢およ
び個体の状態、個体の薬力学的要因、治療すべき病気並
びに投与方法に依存する。

【０１６３】本発明は、レトロウイルスにより引き起こ
される病気、例えばエイズ（AIDS）の治療方法にも関
し、該方法は本発明の式Ｉの化合物の治療的有効量を、
上記病気のためそのような治療を必要とする温血動物
に、例えばヒトに投与することを含んで成る。温血動
物、例えば約70kgの体重のヒトに投与すべき用量は、１
日１人当り約３mg〜約10ｇ、好ましくは約40mg〜約４g
、例えば約300mg 〜1.5 g であり、好ましくは１〜３
回の１回量に分けられ、この１回量は例えば同じ大きさ
のものであってよい。通常子供には成人の量の半分を投
与する。

【０１６４】医薬組成物は約１％〜約95％、好ましくは
約20％〜約90％の活性成分を含有する。本発明の医薬組
成物は、例えば単位用量形態、例えばアンプル、バイア
ル、座剤、糖剤、錠剤またはカプセル剤の形であること
ができる。本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法
により、例えば常用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒また
はコーティング方法により調製される。

【０１６５】活性成分の溶液、懸濁液または分散液、特
に等張水性溶液、分散液または懸濁液を使用することは
好ましい。例えば、単独でまたは担体例えばマンニトー
ルと共に活性成分を含有する凍結乾燥組成物の場合に
は、使用前にそのような溶液、分散液または懸濁液を製
造することが可能である。医薬組成物は滅菌することが
でき、そして／または賦形剤、例えば保存剤、安定剤、
湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用
の塩および／または緩衝剤を含むことができ、そして更
にそれ自体公知の方法で、例えば通常の溶解または凍結
乾燥法により調製される。上述の溶液または懸濁液は、
増粘性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポ
リビニルピロリドンまたはゼラチンを含んでもよい。

【０１６６】油中懸濁液は、油成分として注射用に通常
使われている合成または半合成の植物油を含んで成る。
そのようなものとしては、８〜22個、特に12〜22個の炭
素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデ
シル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン
酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘ
ン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エラ
イジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノール酸
を酸成分として含有し、適当であれば酸化防止剤、例え
ばビタミンＥ、β−カロチンまたは３，５−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシトルエンの添加を伴う、液体脂
肪酸エステルを挙げることができる。それらの脂肪酸エ
ステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し
そして一価または多価、例えば一価、二価もしくは三価
のアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれら
の異性体であるが、特にはグリコールおよびグリセロー
ルである。従って脂肪酸エステルとしては、例えば、オ
レイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチ
ン酸イソプロピル、"Labrafil M 2375" （ポリオキシエ
チレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, パ
リ）、"Miglyol 812" （Ｃ₈ 〜Ｃ₁₂の鎖長を有する飽和
脂肪酸のトリグリセリド、Huls AG, Germanyにより製
造）が挙げられるが、特には植物油、例えば、綿実油、
扁桃油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油および
特に落花生油である。

【０１６７】注射用組成物は滅菌条件下で常法により調
製され、また該組成物をアンプルもしくはバイアルに充
填し次いで容器を密封することもできる。経口投与用の
医薬組成物は、活性成分を固体担体と混合し、所望によ
り得られた混合物を造粒し、次いで所望または必要によ
り適当な賦形剤を添加した後、混合物または顆粒を錠
剤、糖剤コアまたはカプセルに加工することにより、あ
るいは好ましくはリン脂質を使って分散液を調製し、そ
れを小さい瓶に充填することにより調製することができ
る。また、制御された量で活性成分を放出するかまたは
分散させるようなプラスチックキャリヤーに活性成分を
混和させることも可能である。

【０１６８】適当な担体は、特に、充填剤、例えば糖、
例えば乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトー
ル、セルロース製品および／またはリン酸カルシウム、
例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウ
ム、更には結合剤、例えばトウモロコシ、小麦、米もし
くはジャガイモのデンプンを使ったデンプン糊、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および
／または、所望により、崩壊剤、例えば上述のデンプ
ン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリ
ドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばア
ルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流れ調整剤
および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸も
しくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしく
はカルシウム、および／またはポリエチレングリコール
である。糖剤コアに適当なコーティングが用意され、こ
のコーティングは胃液に耐性であってもよい。該コーテ
ィングは、特にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化
チタンを含有する濃糖液、適当な有機溶剤中のコーティ
ング溶液、あるいは腸溶コーティングの調製には、適当
なセルロース製品、例えばエチルセルロースフタレート
もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トの溶液が用いられる。カプセルは、ゼラチンから成る
乾式充填カプセル、更にはゼラチンと可塑剤、例えばグ
リセロールもしくはソルビトールとから成る軟質密閉カ
プセルである。乾式充填カプセルは、例えば充填剤、例
えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／また
は滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシ
ウム、並びに所望により安定剤と共に、顆粒の形で活性
成分を含有することができる。軟カプセルでは、活性成
分は好ましくは適当な油状賦形剤、例えば脂肪油、パラ
フィン油または液体ポリエチレングリコール中に懸濁も
しくは溶解され、それに安定剤または抗菌剤を加えても
よい。例えば識別の目的でまたは活性成分の種々の用量
を表示するために、錠剤または糖剤コーティングに着色
剤または顔料を添加してもよい。

【０１６９】医薬組成物として特に好ましいのは、リン
脂質により安定化された活性成分の分散液、特に経口投
与用の分散液であって、 ａ）式Ａ：

【化２５】 （上式中、Ｒ_A はＣ_10-20 アシルであり、Ｒ_B は水素ま
たはＣ_10-20 アシルであり、Ｒ_a ，Ｒ_b およびＲ_c は各
々水素またはＣ_1-4 アルキルであり、そしてｎは２〜４
の整数である）の１種または数種のリン脂質、所望によ
り、 ｂ）他の１種または数種のリン脂質、 ｃ）活性成分、および ｄ）医薬上許容される担体、並びに所望により、更なる
賦形剤および／または保存剤 を含んで成る。

【０１７０】それらの分散液の調製方法は次のようであ
る。まず、成分ａ）とｃ）の溶液もしくは懸濁液または
ａ），ｂ）およびｃ）の溶液もしくは懸濁液、好ましく
は20:1〜1:5 、特に5:1 〜1:1 の重量比のａ）とｂ）の
溶液もしくは懸濁液を、水で希釈することにより分散液
に変換し、次いで有機溶媒を例えば遠心、ゲル濾過、限
外濾過または特に透析、例えば接線流透析、好ましくは
水に対する透析によって除去し、得られた分散液を好ま
しくは賦形剤または保存剤の添加後、必要であれば医薬
上許容される緩衝剤、例えばリン酸塩または有機酸（純
粋な形または水に溶解された形）、例えば酢酸またはク
エン酸の添加により、許容されるpH値、好ましくはpH 3
〜6 、例えばpH 4〜5 に調製し、それがまだ正しい活性
成分濃度になっていない場合には、2 〜30 mg/ml、特に
10〜20 mg/mlの活性成分濃度に濃縮する。この濃縮は、
好ましくは有機溶媒の除去について上記に挙げた方法、
特に限外濾過により、例えば特に接線流透析および限外
濾過を行うための装置を使って行われる。

【０１７１】該方法に従って調製することができるリン
脂質により安定化された分散液は、室温で少なくとも数
時間の間安定であり、成分の構成量に関して再現性があ
り、そして毒物学的に無害であり、従ってヒトへの経口
投与に特に適当である。該分散液中の生成粒子の大きさ
は多様であり、好ましくは約1.0 ×10^-8〜約1.0 ×10^-5
m、特に約10^-7〜約2 ×10^-6 mである。

【０１７２】式Ｉのリン脂質の命名法および炭素原子の
ナンバリングは、IUPAC-IUB Commission on Biochemica
l Nomenclature（sn命名法、立体特異的ナンバリング）
によるEur. J. of Biochem. 79, 11-21 (1977) "Nomenc
lature of Lipids" において与えられた推奨基準に準じ
る。

【０１７３】式Ａのリン脂質において、各々Ｃ_10-20 ア
シルを表すＲ_A とＲ_B は、好ましくは偶数の炭素原子を
有する直鎖Ｃ_10-20 アルカノイルまたは１個の二重結合
と偶数の炭素原子を有する直鎖Ｃ_10-20 アルケノイルで
ある。偶数の炭素原子を有する直鎖Ｃ_10-20 アルカノイ
ルＲ_A およびＲ_B は、例えばｎ−ドデカノイル、ｎ−テ
トラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイルまたはｎ−オク
タデカノイルである。１個の二重結合と偶数の炭素原子
を有する直鎖Ｃ_10-20 アルケノイルＲ_A およびＲ_B は、
例えば、６−シス−、６−トランス−、９−シス−また
は９−トランス−ドデセノイル、−テトラデセノイル、
−ヘキサデセノイル、−オクタデセノイルまたは−エイ
コセノイル、特に９−シス−オクタデセノイル（オレオ
イル）である。

【０１７４】式Ａのリン脂質において、ｎは２〜４の整
数であり、好ましくは２である。式−（Ｃ_n Ｈ_2n）−の
基は直鎖または枝分かれアルキレン、例えば１，１−エ
チレン、１，１−、１，２−もしくは１，３−プロピレ
ンまたは１，２−、１，３−もしくは１，４−ブチレン
である。１，２−エチレン（ｎ＝２）が好ましい。

【０１７５】式Ａのリン脂質は、例えば、Ｒ_a ，Ｒ_b お
よびＲ_c が各々水素である天然のセファリン、またはＲ
_a ，Ｒ_b およびＲ_c が各々メチルである天然のレシチ
ン、例えば同一もしくは異なるアシル基Ｒ_A およびＲ_B
を有する大豆、ウシ脳、ウシ肝臓またはニワトリ卵から
のセファリンもしくはレシチン、またはそれらの混合物
である。同一または異なるアシル基Ｒ_A およびＲ_B を有
する式Ａの実質的に純粋な合成リン脂質が好ましい。

【０１７６】式Ａの「合成」リン脂質なる用語は、Ｒ_A
およびＲ_B に関して均一な組成を有するリン脂質を意味
する。そのような合成リン脂質は、好ましくは下記に定
義されるようなレシチンおよびセファリンであり、その
アシル基Ｒ_A およびＲ_B が科学的に限定された構造を有
しそして約95％より大きい純度を有する限定された脂肪
酸から誘導されるものである。Ｒ_A およびＲ_B は同一で
あっても異なってもよく、飽和であっても不飽和であっ
てもよい。Ｒ_A は好ましくは飽和であり、例えばｎ−ヘ
キサデカノイルであり、Ｒ_B は好ましくは不飽和であ
り、例えば９−シス−オクタデセノイル（＝オレオイ
ル）である。

【０１７７】式Ａの「天然の」リン脂質なる用語は、Ｒ
_A およびＲ_B に関して均一な組成を有さないリン脂質を
意味する。そのような天然のリン脂質は、アシル基Ｒ_A
およびＲ_B が構造的に限定できないものでありそして天
然の脂肪酸混合物から誘導される、レシチンおよびセフ
ァリンである。

【０１７８】「実質的に純粋な」リン脂質なる表現は、
適当な分析方法、例えば濾紙クロマトグラフィーを使っ
て測定することができる70％（重量）より大きな純度の
式Ａのリン脂質を意味する。

【０１７９】特に好ましいのは、Ｒ_A が偶数の炭素原子
を有する直鎖Ｃ_10-20 アルカノイルであり、そしてＲ_B
が１個の二重結合と偶数の炭素原子を有する直鎖Ｃ
_10-20 アルケノイルであり、Ｒ_a ，Ｒ_b およびＲ_c が各
々メチルであり、そしてｎが２である、式Ａの実質的に
純粋な合成リン脂質である。

【０１８０】特に好ましい式Ａのリン脂質では、Ｒ_A は
ｎ−ドデカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘキサ
デカノイルまたはｎ−オクタデカノイルであり、そして
Ｒ_Bは９−シス−ドデセノイル、９−シス−テトラデセ
ノイル、９−シス−ヘキサデセノイル、９−シス−オク
タデセノイルまたは９−シス−エイコセノイルである。
Ｒ_a ，Ｒ_b およびＲ_c は各々メチルであり、そしてｎは
２である。

【０１８１】非常に好ましい式Ａのリン脂質は、95％以
上の純度を有する合成の１−ｎ−ヘキサデカノイル−２
−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファ
チジルコリンである。式Ａの実質的に純粋な好ましい天
然のリン脂質は、特に大豆またはニワトリ卵からのレシ
チン（Ｌ−α−ホスファチジルコリン）である。

【０１８２】式Ａのリン脂質中のアシル基に対する名称
として括弧内に示す名称も使われる：９−シス−ドデセ
ノイル（ラウロレオイル）、９−シス−テトラデセノイ
ル（ミリストレオイル）、９−シス−ヘキサデセノイル
（パルミトレオイル）、６−シス−オクタデセノイル
（ペトロセロイル）、６−トランス−オクタデセノイル
（ペトロセライドイル）、９−シス−オクタデセノイル
（オレオイル）、９−トランス−オクタデセノイル（エ
ライドイル）、１１−シス−オクタデセノイル（バセノ
イル）、９−シス−エイコセノイル（ガドレオイル）、
ｎ−ドデカノイル（ラウロイル）、ｎ−テトラデカノイ
ル（ミリストイル）、ｎ−ヘキサデカノイル（パルミト
イル）、ｎ−オクタデカノイル（ステアロイル）、ｎ−
エイコサノイル（アラキドイル）。

【０１８３】他の好ましいリン脂質は、上記のアシル基
を有するホスファチジル酸（３−sn−ホスファチジル
酸）のエステル、例えばホスファチジルセリンおよびホ
スファチジルエタノールアミンである。難溶性の活性成
分は、上記で定義したような水溶性の医薬上許容される
塩の形であることもできる。

【０１８４】成分ａ），ｂ）およびｃ）またはａ）およ
びｃ）は、数日から数週間の間、固体または固体凝集物
例えばミセルが再形成しないように担体液体ｄ）中のリ
ポソームとして含まれ、そして前記成分を有する液体
を、適当であれば濾過した後、好ましくは経口投与する
ことができる。

【０１８５】担体液体ｄ）は、医薬上許容される非毒性
の賦形剤、例えば等張状態の生成に適当である水溶性賦
形剤、例えばイオン性添加剤、例えば塩化ナトリウム、
または非イオン性添加剤（構造形成剤）、例えばソルビ
トール、マンニトールもしくはグルコース、またはリポ
ソーム分散のための水溶性安定剤、例えばラクトース、
フルクトースもしくはシュクロースを含むことができ
る。

【０１８６】水溶性賦形剤に加えて、担体液体は液状医
薬組成物に用いることができる乳化剤、湿潤剤または界
面活性剤、特に乳化剤、例えばオレイン酸、脂肪酸ポリ
ヒドロキシアルコールエステル型の非イオン性界面活性
剤、例えばソルビタンモノラウレート、−オレエート、
−ステアレートもしくは−パルミテート、ソルビタント
リステアレートもしくはトリオレエート、脂肪酸ポリヒ
ドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレン付加
物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、−オレエート、−ステアレート、−パルミテート、
トリステアレートもしくはトリオレエート、ポリエチレ
ングリコール脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチル
ステアレート、ポリエチレングリコール400 ステアレー
ト、ポリエチレングリコール2000ステアレート、特にPl
uronic^TM型(Wyandotte Chem. Corp.) もしくはSynperon
ic^TM型 (ICI)のエチレンオキシド／プロピレンオキシド
ブロックポリマーを含むことができる。好ましい保存剤
は、例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、また
は抗菌剤、例えばソルビン酸もしくは安息香酸である。

【０１８７】出発物質：本発明はまた、新規出発物質お
よび／または中間体並びにそれらの製造方法に関する。
使用する出発物質と選択する反応条件は、好ましいもの
として先に挙げた化合物が得られるようなものである。

【０１８８】全ての出発物質の調製において、特定の反
応に関与しない遊離官能基は、未保護であるかまたは保
護された形であり、例えばそれらは方法ａ）のもとで記
載した保護基によって保護することができる。これらの
保護基は方法ｆ）のもとで記載した反応により適当な時
期に除去することができる。塩形成性基を有する化合物
は塩の形で用いることもでき、そしていずれかの段階で
塩を形成せしめることができ、または再度遊離化合物に
変換せしめることができる。

【０１８９】式中、不斉炭素原子の立体化学が対応する
結合記号の選択によって直接定義されない限り、不斉炭
素原子の立体配置は（Ｓ），（Ｒ）または（Ｓ，Ｒ）か
ら選ばれた特定の立体配置記号によって定義される。式
IIのカルボン酸もしくはスルホン酸またはその反応性誘
導体は既知であり商業的に入手可能であるか、またはそ
れ自体既知の方法によって調製することができる。

【０１９０】式III の化合物は既知であるかまたはそれ
自体既知の方法によって調製することができる。例え
ば、式XII の化合物：

【化２６】 （式中、Ｒ₂ は式Ｉの化合物について定義した通りであ
り、そしてＰa はアミノ保護基、特に低級アルコキシカ
ルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニル、またはフ
ェニル−低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオ
キシカルボニルである）を還元し、式XIIIの化合物：

【化２７】 （式中の基は上記で定義した通りである）を形成せしめ
ることにより得ることができる。

【０１９１】式XII のアミノ酸誘導体から対応するアル
デヒドXIIIへの還元は、例えば、対応するアルコールへ
の還元そして次に式XIIIのアルデヒドへの酸化によって
行うことができる。

【０１９２】アルコールへの還元は、特に、方法ａ）の
もとで言及した対応する酸ハライドもしくは他の活性カ
ルボン酸誘導体の水素化により、または式XII の化合物
の活性カルボン酸誘導体、特に有機カルボン酸との無水
物、好ましくはハロギ酸エステル、例えばクロロギ酸イ
ソブチルエステル（これは好ましくは、式XII の化合物
を塩基性アミン、例えばトリ低級アルキルアミン、例え
ばトリエチルアミンの存在下で、有機溶媒、例えば環状
エーテル、例えばジオキサン中で、−50〜80℃、好まし
くは0 〜50℃の温度で反応させることにより得られる）
を、水性溶液中で上記で使った有機溶媒の存在下または
非存在下で、例えば−50〜80℃、好ましくは0 〜50℃の
温度において、錯体水素化物、例えば水素化ホウ素アル
カリ金属、例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させる
ことにより、行われる。得られたアルコールのその後の
酸化は、例えば、ヒドロキシ基を選択的にアルデヒド基
に変換する酸化剤、例えばクロム酸もしくはその誘導
体、例えばピリジニウムクロメートもしくはtert−ブチ
ルクロメート、ジクロメート／硫酸、複素環式塩基の存
在下での三酸化硫黄、例えばピリジン／SO₃ 、ジ低級ア
ルキルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、更
には硝酸、軟マンガン鉱または二酸化セレンを用いて、
水、水性または有機溶媒、例えばハロゲン化溶媒、例え
ば塩化メチレン、カルボン酸アミド、例えばジメチルホ
ルムアミド、および／または環状エーテル、例えばテト
ラヒドロフラン中で、塩基性アミン、例えばトリ低級ア
ルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下または
非存在下で、−70〜100 ℃、好ましくは−70〜−50℃ま
たは−10〜50℃の温度で、例えばヨーロッパ特許出願EP
-A-0 236 734に記載のようにして行われる。

【０１９３】式XII の化合物をアルデヒドへ直接還元す
ることも可能であり、例えば部分的に弱力化されたパラ
ジウム触媒の存在下で水素化することにより、あるいは
対応するアミノ酸エステル、例えば低級アルキルエステ
ル、例えばエチルエステルを、錯体水素化物、例えば水
素化ホウ素、例えば水素化ホウ素ナトリウム、または好
ましくは水素化アルミニウム、例えば水素化リチウムア
ルミニウム、水素化トリ（tert−ブトキシ）アルミニウ
ムリチウムもしくは特に水素化アルミニウムジイソブチ
ルを使って、非極性溶媒、例えば炭化水素もしくは芳香
族溶媒、例えばトルエン中で、−100 〜0 ℃、好ましく
は−70〜−30℃で還元し、次いで例えばセミカルバゾン
の対応する酸塩、例えばセミカルバジド塩酸塩を用いて
水性溶媒系、例えばアルコール／水、例えばエタノール
／水中で、−20〜60℃、好ましくは10〜30℃の温度で反
応させて対応するセミカルバゾンを形成させ、そして得
られたセミカルバゾンを、不活性溶媒、例えば極性有機
溶媒、例えばカルボン酸アミド、例えばジメチルホルム
アミド中で、−30〜60℃、好ましくは0 〜30℃の温度
で、反応性アルデヒド、例えばホルムアルデヒドと反応
させ、次いで水性溶液中、所望により前に用いた溶媒の
存在下で、−40〜50℃、好ましくは−10〜30℃の温度
で、酸、例えば無機強酸、例えばハロゲン化水素酸と反
応させることにより行われる。対応するエステルは、方
法ｂ）のもとで縮合に用いた条件と同様に、アミノ酸を
対応するカルボン酸と例えばエタノール中で反応させる
ことにより、例えば有機溶媒混合物、例えば芳香族溶媒
とアルコール性溶媒の混合物、例えばトルエンとエタノ
ールの混合物中で、−50〜50℃、好ましくは−10〜20℃
の温度で、無機酸ハライド、例えばチオニルクロリドと
反応させることにより得られる。

【０１９４】式XIIIの化合物の調製は、特に好ましくは
J. Org. Chem. 47, 3016 (1982) ;J. Org. Chem. 43, 3
624 (1978) ; またはJ. Org. Chem. 51, 3921 (1986)
に記載された反応条件と同様な条件下で行われる。

【０１９５】式III の化合物の合成のためには、式XIII
の化合物を、不活性溶媒、例えばエーテル、例えばジエ
チルエーテル、環状エーテル、例えばジオキサン、また
はエステル、例えば酢酸エチル中で、−100 〜50℃、好
ましくは−65〜40℃の温度で、反応性テトラアルキルシ
ラン、好ましくはハロメチルトリ低級アルキルシラン、
例えばクロロメチルトリメチルシランと反応させ、式XI
V の化合物：

【化２８】 （上式中、Ｒ₆ ，Ｒ₇ およびＲ₈ は各々低級アルキル、
例えばメチルであり、その他の基は上記で定義した通り
である）を得、

【０１９６】そして得られた式XIV の化合物を、ルイス
酸、例えばトリフッ化ホウ素エチルエーテラートの存在
下で、不活性溶媒、特にハロゲン化炭化水素、例えば塩
化メチレン中で、−30〜80℃、特に0 〜50℃の温度で、
水性塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液で後処理し、脱
離せしめそして保護基を除去することにより、式XVのオ
レフィン化合物：

【化２９】 （Ｒ₂ は式Ｉの化合物について定義した通りである）に
変換し、

【０１９７】アミノ保護基の導入について方法ａ）のも
とで記載したようにして、特に酸無水物を使って、塩素
化炭化水素、例えば塩化メチレン中で−50〜80℃、特に
0 〜35℃の温度において、対応するオレフィン化合物に
アミノ保護基Ｐa を再導入し、式XVI の保護アミノ−オ
レフィン：

【化３０】 （式中の基は上記で定義した通りである）を得、

【０１９８】過酸化物、特にペルオキシカルボン酸、例
えばハロ過安息香酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸を使
って、不活性有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水
素、例えば塩化メチレン中で、−50〜60℃、特に−10〜
25℃の温度において、好ましくは立体選択的に、二重結
合をオキシランに変換し、そして、必要であれば、ジア
ステレオマーを分離し、式XVIIのエポキシド：

【化３１】 （式中の基は上記で定義した通りである）を得、

【０１９９】次いで、例えばアルカリ金属、例えばナト
リウムを使って、非水性極性溶媒、例えばアルコール、
例えばメタノールまたはエタノール中で、−50〜80℃、
特に0〜35℃の温度において、適当なマロン酸ジエステ
ル、例えばマロン酸ジメチルエステルまたはマロン酸ジ
エチルエステルを前記オレフィンに付加せしめ、そして
該溶液を酸、例えばカルボン酸、例えばクエン酸で処理
し、式XVIII のラクトン：

【化３２】 （式中、Ｒ₉ は低級アルコキシ、例えばメトキシまたは
エトキシであり、その他の基は上記で定義した通りであ
る）を得、

【０２００】所望であれば、Ｒ₂ が非置換のフェニルで
あるかまたは式Ｉの化合物について記載したように置換
されたフェニルであるそのようなラクトンにおいて、特
に水素化により、好ましくは触媒、例えば貴金属酸化
物、例えばRh(III)/Pt(VI)酸化物の混合物（Nishimura
による）の存在下で、好ましくは極性溶媒、例えばアル
コール、例えばメタノール中で、常圧下または５バール
までの圧力下で、好ましくは常圧下で、−20〜50℃、好
ましくは10〜35℃の温度において、Ｒ₂ をシクロヘキシ
ルに還元し、

【０２０１】直接得られたまたは水素化後に得られた式
XVIII の化合物を、基Ｒ₃ −ＣＨ₂ −を導入する試薬、
例えば式Ｒ₃ −ＣＨ₂ −Ｗの試薬（ここでＲ₃ は式Ｉの
化合物について定義した通りであり、Ｗは強無機酸また
は有機酸によりエステル化されたヒドロキシ、例えば鉱
酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸、臭化
水素酸もしくはヨウ化水素酸によりエステル化されたヒ
ドロキシ；あるいは強有機スルホン酸によりエステル化
されたヒドロキシ、例えば非置換であるかまたは例えば
ハロゲンにより例えばフッ素により置換された低級アル
カンスルホン酸、または芳香族スルホン酸、例えば非置
換であるかまたは低級アルキルにより、例えばメチルに
より、ハロゲンにより、例えばフッ素により、および／
またはニトロにより置換されたベンゼンスルホン酸、例
えばメタンスルホン酸、トリメタンスルホン酸またはｐ
−トルエンスルホン酸によりエステル化されたヒドロキ
シ；あるいはアジ化水素によりエステル化されたヒドロ
キシ、から選ばれた離核性基、特に臭素である）と、非
水性溶媒中、例えばアルコール、例えばエタノール中
で、アルカリ金属、例えばナトリウムの存在下で、−50
〜80℃、好ましくは0 〜35℃の温度において反応させ、
式XIX の化合物：

【化３３】 （式中の基は上記で定義した通りである）を得、

【０２０２】式XIX の化合物を、例えば、塩基、例えば
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムを使っ
て、−50〜80℃、好ましくは0 〜35℃において、有機溶
媒、例えばエーテル、例えばジメトキシエタン中で加水
分解し、次いで不活性溶媒、好ましくは炭化水素、例え
ば芳香族炭化水素、例えばトルエン中で、40〜120 ℃、
好ましくは70〜100 ℃の温度に加熱することにより脱炭
酸せしめ、式XXの化合物：

【化３４】 （式中の基は上記で定義した通りである）を得、

【０２０３】こうして得られた（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−異性体
と（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−異性体をカラムクロマトグラフィー
により分離し、（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−異性体を次の反応に使
用し、そしてラクトン環を開環するために、不活性溶
媒、例えばエーテル、例えばジメトキシエタン中で、塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウ
ムと反応せしめ、式XXI の化合物：

【化３５】 （式中の基は上記で定義した通りである）を得、

【０２０４】得られた式XXI の化合物に、ヒドロキシ保
護基Ｐy 、例えば方法ａ）のもとで言及したヒドロキシ
保護基のうちの１つ、特にトリ低級アルキルシリル基
を、方法ａ）のもとで言及した条件下で、対応するハロ
−トリ低級アルキルシラン、例えばtert−ブチルジメチ
ルクロロシランの助けをかりて、極性溶媒、例えばジ低
級アルキル−低級アルカノイルアミド、例えばジメチル
ホルムアミド中で、立体障害のあるアミノ化合物、例え
ば環状アミン、例えばイミダゾールの存在下で、−50〜
80℃、好ましくは0 〜35℃の温度において導入し、式XX
IIの化合物：

【化３６】 （式中の基は上記で定義した通りである）を得、

【０２０５】そしてこの化合物から、例えば方法ａ）に
示した条件下で、式VII の化合物〔式中の基は方法ｃ）
のもとで定義した通りである〕との縮合により、特に縮
合剤、例えばベンゾチアゾール−１−イルオキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートまたはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフ
ルオロホスフェート、立体障害のあるアミン、例えばＮ
−メチルモルホリン、およびラセミ化を防ぐ化合物、例
えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、極
性溶媒、好ましくは酸アミド、例えばジ低級アルキルア
ミノ−低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルム
アミド中で、−50〜80℃、特に0 〜35℃の温度において
その場で反応せしめ、

【０２０６】次いで方法ｆ）のもとで記載した通りに保
護基Ｐa をその後除去し、ただしＰaは式Ｉの化合物に
ついて基Ｈ−Ｂ₁ −の上記定義と一致する基ではないこ
とを前提とし（Ｂ₁ が結合である場合の定義から除去す
る）、上記に言及した縮合条件下で式Ｈ−Ｂ₁ ′−ＯＨ
の化合物〔Ｂ₁ は方法ｂ）のもとで定義した通りであ
る〕と縮合せしめ、そして最後に方法ｆ）のもとで記載
したようにＰy および／または他の保護基を除去するこ
とにより、方法ａ）のもとで指摘した基を有する式III
の化合物が製造される。式III の化合物の調製のため
に、式XXIIの化合物を式VII の化合物の基−Ｂ₁ −，−
Ａ₁ −，−Ａ₂ −，−Ａ₁ −Ａ₂ −，Ａ₂ −ＮＲ₄ Ｒ₅
および／または−ＮＲ₄ Ｒ₅ を導入する化合物と連続的
に反応させることも可能である。

【０２０７】あるいは、前記式XVの化合物は、-NH₂基を
担持している炭素原子のところが表示した（Ｓ）−配置
の代わりに（Ｒ，Ｓ）−配置にあることができ、式XII,
XIII, XIVの化合物、特に式XVI, XVII, XVIII, XIX, X
X, XXIおよび／またはXXIIの化合物は、Pa-NH-基を担持
している炭素原子のところが（Ｓ）−配置の代わりに
（Ｒ，Ｓ）−配置にあることができ、そして対応するラ
セミ体混合物またはジアステレオマー混合物を任意の段
階で分離することもできる。

【０２０８】式XXの化合物（式中の基は上記で定義した
通りである）はまた、式XIIIのアルデヒド（式中の基は
上記で定義した通りである）を２−ハロプロピオン酸エ
ステル、特に２−ヨードプロピオン酸エステル、例えば
２−ヨードプロピオン酸エチルエステルと反応させて、
式XXIII の化合物：

【化３７】 〔式中の基は上記で定義した通りであり、そしてPa-NH-
基を担持している炭素原子は（Ｒ，Ｓ）−配置であるこ
ともできる〕を与えることにより、式XIIIの化合物から
調製される。

【０２０９】この反応は、最初にジ低級アルキル−低級
アルカノイルアミド、例えばジメチルアセトアミド中
で、０〜100 ℃、特に20〜80℃の温度において、Zn/Cu
の混合物の存在下での２−ハロプロピオン酸エステルの
ホモエノラートの形成によって行われる。もう１つのバ
ッチにおいて、四ハロゲン化チタン、例えば四塩化チタ
ンを、好ましくは保護ガス下で、例えば窒素またはアル
ゴン下で、芳香族溶媒、例えばトルエンまたはキシレン
中で、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンの存在
下で、テトラ低級アルキルオルトチタネート、例えばテ
トライソプロピルオルトチタネートに添加し、そして全
体を０〜50℃、特に20〜30℃で攪拌し、対応するジハロ
チタニウムジ低級アルカノラートまたは好ましくはトリ
ハロチタニウム低級アルカノラート、特にトリクロロチ
タニウムジイソプロパノラートを形成させる。それに−
50〜0 ℃、特に−40〜−25℃の温度で亜鉛ホモエノラー
ト溶液を滴下添加し、次いでハロゲン化炭化水素中、例
えば塩化メチレン中の式XIIIのアルデヒドを滴下添加
し、反応を−50〜30℃、好ましくは−20〜5 ℃で行って
式XXIII の化合物のエステル、特にエチルエステルを形
成させる。次いでそのエステルを、好ましくは有機溶
媒、例えば芳香族化合物、例えばトルエンまたはキシレ
ン中で、酸、例えばカルボン酸、例えば酢酸の存在下
で、20℃から反応混合物の沸点までの温度、特に70〜90
℃の温度において加水分解し、上記の式XIIIの化合物を
形成せしめる。必要であれば、ジアステレオマーを、例
えばクロマトグラフィーにより、例えばシリカゲル上で
有機溶媒の混合物を使って、例えばアルカンとエステル
の混合物、例えば低級アルカンと低級アルキル−低級ア
ルカノイルエステルの混合物、例えばヘキサン／酢酸エ
チルの混合物を使って分離する。

【０２１０】次いで、ラクトンのオキソ基に隣接するα
−炭素のところに形成されるカルバニオンを得るための
強塩基による脱プロトン化、そして次に式Ｒ₃ −CH₂ −
Ｗの化合物（ここでＲ₃ とＷは、式XIX の化合物の調製
に関して上記で定義した通りである）の基Ｗの求核置換
により式XXIII の化合物から式XXの対応化合物が得られ
る。この反応は、式XXの化合物中の基Ｒ₃ −CH₂ を担持
している炭素原子のところに立体選択的に（Ｒ）−配置
をもたらす。強塩基、特にアルカリ金属有機ケイ素アミ
ド化合物、例えばアルカリ金属ビス（トリ低級アルキル
シリル）アミド、例えばリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、またはアルカリ金属ジ低級アルキルアミ
ド、例えばリチウムジイソプロピルアミドとの反応は、
好ましくは不活性有機溶媒、特にエーテル、例えば環状
エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、−100 〜0
℃、好ましくは−78〜50℃の温度において行われ、そし
て求核置換反応は、好ましくは式Ｒ₃ −CH₂ −Ｗの化合
物を同溶媒中で−100 〜0 ℃、好ましくは−60〜−40℃
の温度において添加することにより、その場で行われ
る。

【０２１１】基が上記に定義した通りでありそして-NH₂
基を担持している炭素原子が好ましくは（Ｒ，Ｓ）−配
置にある式XVの化合物は、ギ酸エステル、例えばギ酸低
級アルキルエステル、例えばギ酸エチルエステルを、20
〜70℃、特に50〜60℃の温度でのアリルアミンとの反応
により、ギ酸アリルアミドに変換することによっても得
ることができる。次いでそのアミドを、保護ガス下で、
例えば窒素またはアルゴン下で、50〜100 ℃、特に約80
〜約100 ℃の温度で、好ましくは酸ハライド、例えばオ
キシ塩化リン、ホスゲンまたは特に有機スルホン酸ハラ
イド、例えばアリールスルホン酸クロリド、例えばトル
エンスルホン酸クロリドを使って、塩基、例えばトリ低
級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、または特
に単環式もしくは二環式アミン、例えばピリジンもしく
はキノリンの存在下で脱水する。それを行うとアリルイ
ソシアネートが形成し、そして有機リチウム塩、例えば
低級アルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムとの
反応により、アリルイソシアネートを対応するリチウム
塩に変換する。この反応は、好ましくは、不活性有機溶
媒、特にエーテル、例えばジオキサンもしくはジエチル
エーテル、またはアルカン、例えばヘキサン、またはそ
れらの溶媒の混合物中で、−120 〜−50℃の温度、特に
約−100 〜−90℃の温度において行われる。次いで形成
したリチウム塩をその場で式Ｒ₂ −CH₂ −Ｗの化合物
（ここでＲ₂ は式Ｉの化合物について定義した通りであ
り、そしてＷは式Ｒ₃ −CH₂ −Ｗの化合物について上記
で定義した通りであり、特に臭素である）と反応させ、
好ましくは上記温度における有機溶媒、例えばエーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン中のＲ₂ −CH₂ −Ｗの滴
下添加に次いで0 〜50℃、好ましくは20〜30℃への加熱
により反応させる。式XXIVのイソシアネート：

【化３８】 （式中の基は定義した通りである）が形成する。次い
で、式XXIVの化合物を、好ましくは酸が添加されている
水性溶液中で、例えば水性ハロゲン化水素酸、例えば塩
酸、特に濃塩酸中で、−20〜30℃、特に約0 〜10℃の温
度において加水分解すると、式XVの化合物〔式中の基は
定義した通りであり、そして-NH₂基を担持している炭素
原子は好ましくは（Ｒ，Ｓ）−配置にある〕が得られ
る。

【０２１２】式IVの化合物は既知であるかまたはそれ自
体既知の方法に従って、例えば、式IIのカルボン酸もし
くはスルホン酸またはその反応性誘導体と、式Ｈ−
Ｂ₁ ′−ＯＨのアミノ化合物（ここでＢ₁ ′は式IVの化
合物について定義した通りである）との縮合により、調
製することができる。この縮合は、上記に記載のように
して、またはＲ₁ ′がＮ−（複素環−低級アルキル）−
Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、例えばＮ−（２−
ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルである
式IIの化合物の場合には、1990年12月19日のEP 0 402 6
46の実施例218 と同様にして行われる。

【０２１３】式Ｖの化合物は、例えば、式VII の化合物
との縮合により、または式VII の化合物の断片に相当す
る化合物（例えばＨ−Ａ₁ ′−ＯＨ、Ｈ−Ａ₂ ′−Ｏ
Ｈ、Ｈ−Ａ₁ −Ａ₂ −ＯＨまたは式XIの化合物、ここで
各化合物の基はそれぞれ上記で定義した通りである）と
の連続的縮合により、式XXIIの化合物から調製される。
縮合条件は式III の化合物の調製について記載したのと
同様である。

【０２１４】式VIの化合物は、例えば、式Ｒ₁ −Ｂ₁ −
ＯＨ（式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りで
ある）のカルボン酸との縮合により、例えば方法ａ）に
記載のようにしてカルボキシ保護基を導入しそして方法
ｆ）に記載のようにして保護基Ｐa を除去することによ
り、式XXIIのアミノ化合物から調製される。

【０２１５】式VII の化合物は、例えば、対応するアミ
ノ酸Ｈ−Ａ₁ ′−ＯＨもしくはＨ−Ａ₂ ′−ＯＨまたは
ペプチドＨ−Ａ₁ −Ａ₂ −ＯＨと式XIのアミン成分とか
ら、方法ａ）に記載の方法と同様な縮合により調製され
る。Ａ₁ とＡ₂ の間に還元されたペプチド結合を有する
化合物の調製のためには、好ましくはジペプチド段階に
おいて、例えば適当であれば担体上、例えば活性炭上に
担持された、重金属もしくは貴金属触媒、例えば白金も
しくはパラジウム触媒の存在下で水素を使って、または
錯体水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウムもし
くはジシアミルボランを使って、極性溶媒中で、例えば
アルコール、例えばエタノール、またはエーテル、例え
ば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、0 〜
150 ℃、好ましくは20℃から着目の反応混合物の沸点ま
での温度において、Ａ₁ とＡ₂ の間のペプチド結合を還
元することができる。式XIのアミンは既知であるかまた
はそれ自体既知の方法に従って調製される。

【０２１６】式VIIIの化合物は、例えば、式VIの化合物
から、基Ａ₁ ′を導入するアミノ酸との縮合により、調
製することができる。この反応は方法ａ）のもとで記載
したものと同様な条件下で行われる。式IXの化合物は、
例えば、式Ｈ−Ａ₂ ′−ＯＨのアミノ酸〔ここでＡ₂ ′
は方法ｄ）のもとで定義した通りである〕と式XIのアミ
ン（基は式Ｉの化合物について定義した通りである）か
ら、縮合により調製される。

【０２１７】式Ｘの化合物は、例えば、式VIの化合物と
対応アミノ酸Ｈ−Ａ₁ ′−ＯＨもしくはＨ−Ａ₂ ′−Ｏ
ＨまたはペプチドＨ−Ａ₁ −Ａ₂ −ＯＨとから（各式中
の基は上記で定義した通りである）、方法ａ）のもとで
記載した方法と同様な縮合により調製される。Ａ₁ とＡ
₂ の間に還元されたペプチド結合を有する化合物の調製
のためには、好ましくはジペプチド段階において、例え
ば適当であれば担体上、例えば活性炭上に担持された、
重金属もしくは貴金属触媒、例えば白金もしくはパラジ
ウム触媒の存在下で水素を使って、または錯体水素化
物、例えば水素化リチウムアルミニウムもしくはジシア
ミルボランを使って、極性溶媒中で、例えばアルコー
ル、例えばエタノール、またはエーテル、例えば環状エ
ーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、0 〜150 ℃、
好ましくは20℃から反応混合物の沸点までの温度におい
て、Ａ₁ とＡ₂ の間のペプチド結合を還元する。

【０２１８】式XIのアミンは既知であるか、市販されて
いるか、またはそれ自体既知の方法に従って調製され
る。その他の出発物質は既知であるか、それ自体既知の
方法に従って調製されるか、または購入することができ
る。以下の実施例は本発明を説明するためのものである
が、本発明を何ら制限するものではない。

【０２１９】

【実施例】温度は摂氏度（℃）で与えられる。特に温度
が示されていない場合、反応は室温で行われる。特定の
着目物質の移動距離と溶媒先端の移動距離との関係を示
すＲ_f 値は、下記の溶媒系中での薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）によりシリカゲル薄層プレート上で測定さ
れる。

【０２２０】 ＴＬＣ溶離液系： Ａ ヘキサン／酢酸エチル 1:1 Ｂ 酢酸エチル Ｃ ヘキサン／酢酸エチル 4:1 Ｄ ヘキサン／酢酸エチル 2:1 Ｅ ヘキサン／酢酸エチル 3:1 Ｆ 塩化メチレン／メタノール 9:1 Ｇ クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸 85:13:1.5:0.5 Ｈ 酢酸エチル／メタノール 9:1 Ｉ ヘキサン／酢酸エチル 1:2 Ｊ クロロホルム／メタノール／酢酸／水 75:27:5:0.5 Ｋ 酢酸エチル／酢酸 19:1 Ｌ 塩化メチレン／メタノール 7:3 Ｍ 塩化メチレン／エーテル 49:1 Ｎ 塩化メチレン／エーテル 3:1 略号「Ｒ_f （Ａ）」は、例えばＲ_f 値が溶媒系Ａ中で測
定されたことを示す。互いに対する溶媒の比は常に容積
部(v/v) で示される。カラムクロマトグラフィーについ
ての溶離液の定義においても、溶媒の比は容積部(v/v)
で示される。

【０２２１】使用した他の短縮名称および略号は次の意
味を有する： abs. 無水 atm 物理的圧力 （圧力単位）−１気圧は1.013 バールに相当する。 Boc tert−ブトキシカルボニル BOP ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート ブライン 飽和食塩水 DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DMF ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド エーテル ジエチルエーテル 酢酸エチル 酢酸エチルエステル FAB-MS 高速原子衝撃質量分析法 ｈ 時間 HBTU Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート HOBt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール IR 赤外分光法 min 分 m.p. 融点 NMM Ｎ−メチルモルホリン Pd/C 活性炭上のパラジウム（触媒） RT 室温 TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド（三
水和物） TLC 薄層クロマトグラフィー Ｚ ベンジルオキシカルボニル

【０２２２】質量分析の測定値は「高速原子衝撃」（FA
B-MS）法に従って得られる。質量データは、プロトン化
した分子イオン（Ｍ＋Ｈ）⁺ に関するものである。IRス
ペクトルの値はcm^-1で示され、測定溶媒は丸括弧中に示
される。

【０２２３】天然のα−アミノ酸の二価の基を表すのに
ペプチド化学において汎用される略号が使われる。α−
炭素原子のところの配置は接頭辞（Ｌ）−または（Ｄ）
−により示される。-Cha- はシクロヘキシルアラニルで
あり、-(p-F-Phe)- はフェニル環のｐ位においてフッ素
により置換されているフェニルアラニルであり、-(p-CH
₃O-Phe)-はフェニル環のｐ位においてメトキシ基により
置換されているフェニルアラニルであり、そして-(p-CN
-Phe)-はフェニル環のｐ位においてシアノ基により置換
されているフェニルアラニルである。下記の基について
の短縮名は、対応する式、図面および名称により定義さ
れる。

【０２２４】短縮名-Phe〔Ｃ〕Phe-を有する基は、５
（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ベンジル−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−フェニルヘキサン酸の二価の基であり、そ
して次式：

【化３９】 を有する。

【０２２５】短縮名-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-を有する基
は、５（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニ
ルメチル）−６−シクロヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキ
シヘキサン酸の二価の基であり、そして次式：

【化４０】 を有する。

【０２２６】短縮名-Cha〔Ｃ〕Cha-を有する基は、５
（Ｓ）−アミノ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−シク
ロヘキシルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシヘキサン酸の
二価の基であり、そして次式：

【化４１】 を有する。

【０２２７】短縮名-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe- を有する基
は、５（Ｓ）−アミノ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
−（ｐ−フルオロフェニルメチル）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシヘキサン酸の二価の基であり、そして次式：

【化４２】 を有する。

【０２２８】短縮名 -(p-F)Phe〔Ｃ〕Phe-を有する基
は、５（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ベンジル−６−（ｐ
−フルオロフェニル）−４（Ｓ）−ヒドロキシヘキサン
酸の二価の基であり、そして次式：

【化４３】 を有する。

【０２２９】下記の表に示される中心の構成単位のその
他の式は次の短縮名に相当し、この短縮名を下記の実施
例において使用する。

【０２３０】

【表１】

【０２３１】従って、-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe- は５（Ｓ）
−アミノ−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサン酸の二
価の基であり；-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-は５（Ｓ）−アミ
ノ−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニルメチル）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサン酸の二価の
基であり；-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-は５（Ｓ）−アミノ
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（ｐ−メトキシフ
ェニルメチル）−６−フェニルヘキサン酸の二価の基で
あり；-Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe- は５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−
トリフルオロメチルフェニルメチル）ヘキサン酸の二価
の基であり； -(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe- は５（Ｓ）−
アミノ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−
（ｐ−フルオロフェニルメチル）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シヘキサン酸の二価の基であり； -(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-C
N)Phe-は５（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフ
ェニルメチル）−６−（ｐ−フルオロフェニル）−４
（Ｓ）−ヒドロキシヘキサン酸の二価の基であり；-Cha
〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-は５（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−
（ｐ−メトキシフェニルメチル）−６−シクロヘキシル
−４（Ｓ）−ヒドロキシヘキサン酸の二価の基であり；
-Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe- は５（Ｓ）−アミノ−６−シク
ロヘキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（ｐ−
トリフルオロメチルフェニルメチル）ヘキサン酸の二価
の基であり；-Tyr〔Ｃ〕Tyr-は５（Ｓ）−アミノ−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
−２（Ｒ）−（ｐ−ヒドロキシフェニルメチル）ヘキサ
ン酸の二価の基であり；-Phe〔Ｃ〕Tyr-は５（Ｓ）−ア
ミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（ｐ−ヒドロ
キシフェニルメチル）−６−フェニルヘキサン酸の二価
の基であり；そして-Tyr〔Ｃ〕Phe-は５（Ｓ）−アミノ
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−２（Ｒ）−ベンジルヘキサン酸の二価の基であ
る。

【０２３２】

【表２】

【０２３３】基 -(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe- は５
（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−トリフルオロメチ
ルフェニルメチル）ヘキサン酸の二価の基に相当する。

【０２３４】記号（±）は、５−アミノ−２−フェニル
−４−ヒドロキシ−６−（ｐ−トリフルオロメチルフェ
ニル）ヘキサン酸、５−アミノ−２−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−６−（ｐ−トリフルオロメ
チルフェニル）ヘキサン酸および５−アミノ−２−（ｐ
−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−６
−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）ヘキサン酸の二
価の基にそれぞれ相当する基 -(CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-, -
(CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe- および -(CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-C
F₃)Phe- が、対応する実施例において２（Ｒ），４
（Ｓ），５（Ｓ）−異性体と２（Ｓ），４（Ｒ），５
（Ｒ）−異性体の混合物の形であることを表すためのも
のである。

【０２３５】実施例１： Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-V
al-(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミド 116 mgのTBAFを1.8 mlのabs. DMF中の160 mgの５（Ｓ）
−Boc −アミノ−４（Ｓ）−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フ
ルオロフェニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Ph
e −モルホリン−４−イルアミドの溶液に添加し、次い
で反応混合物をRTで4.5 h 攪拌する。無色の溶液を50 m
l の水に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出する。合わせた抽
出液を各回25 ml の炭酸水素ナトリウム溶液で２回、水
で２回、そしてブラインで１回洗浄し、次いで硫酸ナト
リウム上で乾燥する。溶媒を蒸発によって濃縮した後、
残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化せしめると、
表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｉ）＝0.14 ; FAB-M
S (M+H) ⁺ ＝753 。

【０２３６】出発物質は次のようにして調製する。 １a) Ｎ−３（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２（Ｒ，Ｓ）
−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリルブ
タン 氷浴を使って温度を38℃に維持しながら、24.7 gのマグ
ネシウムを100 mlのabs.エーテル中に導入し、そして35
分間に渡り少量のヨウ素と、同時に132.5 mlのクロロメ
チルトリメチルシランと300 mlのエーテルを添加する。
得られた反応混合物を次いでRTで1.5 h 攪拌する。−60
℃に冷却した後、1.1 リットルのエーテル中の48.6 gの
Ｎ−Boc −フェニルアラニナール〔調製：D.J. Kempf,
J. Org.Chem. 51, 3921 (1986) 〕の懸濁液を40分間に
渡り添加する。反応混合物を90分間に渡りRTにまで加温
し、更にその温度で90分間攪拌する。次いでそれを２リ
ットルの氷水と1.5 リットルの10％水性クエン酸に注
ぐ。分離した水相を各回500mlのエーテルで抽出する。
全てのエーテル抽出液を500 mlの10％クエン酸溶液とブ
ラインで２回洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥後、
真空中で濃縮し、得られた表題化合物を更に精製するこ
となく使用する。TLC Ｒ_f （Ｃ）＝0.6 ; FAB-MS (M+H)
⁺＝338 。

【０２３７】１b) １−フェニル−３−ブテン−２
（Ｓ）−アミン 三フッ化ホウ素エチルエーテラートの約48％溶液 35.6
mlを、５℃において10分間に渡り、420 mlの塩化メチレ
ン中の18.8 gのｎ−３（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２
（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチ
ルシリルブタンの溶液に添加する。次いで反応混合物を
RTで16 h攪拌し、次いで10℃に冷却し、276 mlの４Ｎ水
酸化ナトリウム溶液を20分間に渡り添加する。水相を分
離し、各回400 mlの塩化メチレンで２回抽出する。合わ
せた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。表題生成物は追加精製することなく次に使
用する。TLC Ｒ_f （Ｇ）＝0.15 ; IR （塩化メチレン）
(cm ^-1) : 3370, 3020, 2920, 1640, 1605。

【０２３８】１c) Ｎ−Boc −１−フェニル−３−ブテ
ン−２（Ｓ）−アミン 21.5 gの１−フェニル−３−ブテン−２（Ｓ）−アミン
を500 mlのabs.塩化メチレンに溶解し、この溶液に250
mlの塩化メチレン中の38.3 gのBoc 無水物の溶液を滴下
添加する。RTで1.5 h 攪拌した後、バッチを100 mlに濃
縮し、次いで1.5 リットルのエーテルで希釈し、そして
各回400 mlの10％クエン酸で２回、400mlの水で１回、4
00 mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、そして
ブラインで２回順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。蒸発により溶媒を濃縮した後、カラムクロマトグラ
フィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル：95/5→80/20 ）
により精製を行い、ヘキサンから表題化合物を再結晶す
る。m.p. 67-68℃ ; TLCＲ_f （Ｃ）＝0.4 ; FAB-MS (M+
H)⁺ ＝248 。

【０２３９】１d) ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕オキシラン 50 ml の塩化メチレン中の9.74 gのｍ−クロロ過安息香
酸の溶液を、０〜５℃において15分間に渡り、20 ml の
塩化メチレン中の1.45 gのＮ−Boc −１−フェニル−３
−ブテン−２（Ｓ）−アミンの溶液に添加する。該バッ
チを同じ温度で18 h攪拌し、次いでRTまで加熱しながら
更に8 h 攪拌して反応を完了させ、氷冷10％炭酸ナトリ
ウム溶液上に注ぐ。水相をエーテルで３回抽出する。合
わせた有機相を10％亜硫酸ナトリウム溶液で３回、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で３回、チオ硫酸ナトリウム溶
液で１回、そしてブラインで１回順次洗浄し、そして硫
酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を濃縮した後、カラム
クロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル： 4
/1）により表題化合物を精製し、ヘキサンから再結晶す
る。m.p. 51-52℃ ; TLC Ｒ_f （Ｃ）＝0.33 ; FAB-MS
(M+H) ⁺ ＝264 。

【０２４０】１e) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−エトキ
シカルボニルジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 260 mlのabs.エタノール中の26 ml のマロン酸ジエチル
エステルの溶液に3.4g のナトリウムを分割して添加す
る。ナトリウムが消費されたら（約1.5 h ）、100 mlの
エタノール中の13 gの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（Boc −
アミノ）−２−フェニルエチル〕オキシランの溶液を10
分間に渡り滴下添加する。RTで5 h 攪拌した後、反応混
合物を1.5 リットルの氷水上に注ぎ、10％クエン酸でpH
4に調整する。エーテルで４回抽出した後、合わせた有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、ブライ
ン、再び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、そして再
びブラインで１回順次洗浄する。溶媒の濃縮後、カラム
クロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル： 4
/1）により表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｃ）＝0.
22 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝378 。

【０２４１】１f) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−
エトキシカルボニルジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
ン 100 mlのエタノール中の10 gの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ，
Ｓ）−エトキシカルボニルジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンを、1 g のニシムラ触媒〔Ph(III) およびPt
(VI)酸化物（一水和物，Degussa ）〕を使って常圧下で
（約１気圧）２ｈ水素化する。Celite（珪藻土，Sigma,
スイス）を通した濾過により触媒を除去し、エタノール
で洗浄し、そして濾液を蒸発により濃縮する。TLC Ｒ_f
（Ｃ）＝0.23。

【０２４２】１g) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−（ｐ−フルオロフェニルメチ
ル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 10.2 gの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２
−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカ
ルボニルジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを室温で
180 mlのエタノール中の0.68 gのナトリウムおよび5.39
gのｐ−フルオロベンジルブロミド（Fluka, Buchs, ス
イス）と反応させる。TLC によれば前記ラクトンが1.5
h 後に全部反応していなかったため、更に0.2 g のナト
リウムと0.7 g のｐ−フルオロベンジルブロミドを添加
する。16 h後、バッチを10％クエン酸と氷の混合物上に
注ぎ、そしてエーテルで３回抽出する。有機相を水で２
回そしてブラインで２回洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、蒸
発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチルを添加した
後、超音波作用のもとで油状粗生成物の一部が結晶化
し、表題化合物を与える（ジアステレオマーの比 4:
1）。母液のカラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサ
ン／酢酸エチル： 4/1）により、更に表題化合物が得ら
れる（ジアステレオマーの比 約 1:4）。TLC Ｒ
_f （Ｃ）＝0.29 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝492 。

【０２４３】１h) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ）−（ｐ
−フルオロフェニルメチル）ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンおよび５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｓ）−（ｐ−
フルオロフェニルメチル）ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オン 91 ml の１Ｍ水酸化リチウム溶液をRTで５分間に渡り、
174 mlの１，２−ジメトキシエタン中の10.3 gの５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−シクロヘ
キシルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−
３−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オン（ジアステレオマーの比約 1:1）に
滴下添加し、そしてそのバッチをRTで15 h攪拌する。蒸
発により溶媒を濃縮した後、得られた残渣を500 mlの10
％クエン酸上に注ぎ、エーテルで３回抽出する。合わせ
たエーテル相をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥する。蒸発により溶媒を濃縮した後、粗カルボ
ン酸が得られ、これを450 mlのトルエン中で90℃にて９
時間加熱することによる脱炭酸により、表題化合物の混
合物に変換する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘ
キサン／酢酸エチル：9:1 →4:1 ）により、まず３
（Ｒ）−エピマー〔TLC Ｒ_f （Ｅ）＝0.45〕が得られ、
次いで３（Ｓ）−エピマー〔TLC Ｒ_f （Ｅ）＝0.41〕が
得られる。

【０２４４】１i) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘキサン酸 19.6 ml の１Ｍ水酸化リチウム溶液を20〜25℃において
２分間に渡り、78 mlのジメトキシエタンと39 ml の水
の中の2.05 gの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc−アミ
ノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ）−（ｐ−
フルオロフェニルメチル）ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンに滴下添加する。RTで3 h 攪拌した後、バッ
チを減圧下で濃縮し、残渣を100 mlの飽和塩化アンモニ
ウム水溶液と5 mlの10％クエン酸中に取り出し、そして
塩化メチレンで４回抽出する。合わせた有機相をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮すると
フォームの形で表題化合物が得られ、これを更に精製す
ることなく次の段階に使用する。

【０２４５】１j) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサン酸 6.4 mlのDMF 中の2.01 gの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘキサン酸の
溶液を、2.73 gのイミダゾールと3.39 gのtert−ブチル
ジメチルクロロシランと共にRTで18 h攪拌する。この反
応混合物を次いで氷水上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
する。合わせた有機相を10％クエン酸溶液、水およびブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸
発により濃縮してオイルを得る。このオイルを68 ml の
メタノールと23 ml のTHF に溶かし、それに23 ml の水
中の4.1 g の炭酸カリウムの溶液をRTで添加し、そして
該バッチを1 h 攪拌し、最後にRTでの蒸発により部分的
に濃縮する。水性残渣を10％クエン酸溶液と氷上に注
ぎ、それを酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で２
回、そしてブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィ
ー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル：5:1 →2:1 ）によ
り、表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｅ）＝0.2 ; FA
B-MS (M+H)⁺ ＝552 。

【０２４６】１k) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−
４−イルアミド 約2 mlのDMF 中の102 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）
−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニ
ルメチル）ヘキサン酸、90 mg のBOP および27 mg のHO
BTの溶液をRTで30分間攪拌する。次いでそれに74 mg の
H-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド〔調
製については、１l)〜１o)を参照のこと〕を添加する。
RTで16時間後、バッチを蒸発により濃縮し、残渣を３部
分の酢酸エチル、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水
およびブラインの間に分配させ、そして有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。粗生成物の形
で表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｉ）＝0.57 ; FAB
-MS (M+H) ⁺ ＝867 。

【０２４７】１l) Ｚ-(L)-Phe−モルホリン−４−イル
アミド 190 mlの塩化メチレン中の4.49 gのZ-(L)-Phe-OHの溶液
を０℃に冷却し、3.09gのDCC を添加する。０℃で20分
間攪拌した後、10 ml の塩化メチレン中の1.31ml のモ
ルホリンの溶液を15分間に渡り滴下添加する。反応混合
物を更にRTで24時間攪拌し、そして沈澱したジシクロヘ
キシル尿素を濾過により除去した後、塩化メチレン、水
性炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで順次洗浄す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した後、粗表題化
合物が得られ、これをエーテルから再結晶する。TLC Ｒ
_f （Ｂ）＝0.55。

【０２４８】１m) H-(L)-Phe−モルホリン−４−イル
アミド 150 mlのメタノール中の5.5 g のZ-(L)-Phe −モルホリ
ン−４−イルアミドと1.5 g の10% Pd/Cの溶液を、計算
量の水素を使ってRTにて1 h 水添分解することにより表
題化合物に変換する。触媒を濾過した後、濾液を濃縮
し、酢酸エチルで希釈し、生じた溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー〔実
施例１o)と同様〕により、純粋な形で表題化合物が得ら
れる。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.3 。

【０２４９】１n) Ｚ-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン−
４−イルアミド 80 mlのabs.氷冷塩化メチレン中の2.14 gのＺ-(L)-Val-
OH の溶液に1.75 gのDCC を添加し、そしてその温度で2
0分間攪拌した後、塩化メチレン中の2 g の H-(L)-Phe
−モルホリン−４−イルアミドの溶液を15分間に渡り滴
下添加する。反応混合物をRTで更に24時間攪拌し、生じ
た尿素を濾過する。濾液を水性炭酸水素ナトリウム溶液
とブラインで順次洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、濃縮する。エーテルと共に攪拌し、不溶性残
渣を濾過し、濃縮すると表題化合物が得られ、これを追
加精製することなく次の処理を行う。

【０２５０】１o) H-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン−
４−イルアミド 実施例１m)と同様にして、3.9 g のＺ-(L)-Val-(L)-Phe
−モルホリン−４−イルアミドを150 mlのメタノール中
で0.5 g の10% Pd/C上で水添分解することにより粗表題
化合物に変換し、それをカラムクロマトグラフィー〔Si
O₂、塩化メチレン→塩化メチレン／メタノール：97.5〜
2.5(v/v)〕により精製する。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.4 。

【０２５１】実施例２： Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-
(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、3 mlのabs.DMF 中の330.3 mgの
５（Ｓ）−Boc −アミノ−４−（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フ
ェニルメチルヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モルホ
リン−４−イルアミドを247.2 mgのTBAFにより表題化合
物に変換し、それをヘキサンから再結晶する。TLC Ｒ_f
（Ｂ）＝0.5 ; FAB-MS (M+H)⁺ ＝729 。

【０２５２】出発物質は次のようにして調製する。 ２a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
フェニルエチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−フェニルメチルジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−
オン 410 mlのabs.エタノール中の23.8 gの５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕−３
（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニルジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オンと14.4 ml のベンジルブロミドの溶液
を、410 mlのabs.エタノール中の2.76 gのナトリウムの
溶液に添加する。反応混合物をアルゴン下でRTにおいて
18 h攪拌し、次いで氷と10％クエン酸の混合物上に注
ぐ。エーテルで３回抽出した後、合わせた有機相を水と
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
ると、無色オイルの形で表題化合物が得られる。それを
追加精製することなく次の段階に使用する。TLC Ｒ
_f （Ｃ）＝0.4 ; FAB-MS (M+H)⁺ ＝468 。

【０２５３】２b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−フェニルメ
チルジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンおよび５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニル
エチル〕−３（Ｓ）−フェニルメチルジヒドロフラン−
２−（３Ｈ）−オン 81.4 ml の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を、RTにおいて５
分間に渡り、175 mlのジメトキシエタン中の10 gの５
（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニル
エチル〕−３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルメチルジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの溶
液に滴下添加する。次いで該バッチをRTで15 h攪拌し、
そして蒸発により溶媒を濃縮した後、得られた残渣を50
0 mlの10％クエン酸上に注ぎ、エーテルで３回抽出す
る。合わせたエーテル相をブラインで１回洗浄し、そし
て硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発による溶媒の濃縮
により9.8 g の粗カルボン酸を得る。それを450 mlのト
ルエン中で90℃にて14 h加熱することにより脱炭酸せし
めると、表題生成物が得られる。カラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル：9/1 ）により表題生成物
を精製すると、まず５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−フェニルメ
チルジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔TLC Ｒ
_f （Ｃ）＝0.3 ; FAB-MS (M+H)⁺ ＝396 〕が得られ、次
いで５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フ
ェニルエチル〕−３（Ｓ）−フェニルメチルジヒドロフ
ラン−２−（３Ｈ）−オン〔TLC Ｒ_f （Ｃ）＝0.25 ; F
AB-MS (M+H) ⁺ ＝396 〕が得られる。

【０２５４】２c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニ
ルメチルヘキサン酸 176 mlの１Ｍ水酸化リチウム溶液を20℃において10分間
に渡り、710 mlのエチレングリコールジメチルエーテル
と352 mlの水の中の17.6 gの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−
フェニルメチルジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンの
溶液に滴下添加する。次いで反応混合物をRTで1.5 h 攪
拌した後、溶媒を蒸発により濃縮する。残渣を１リット
ルの冷10％クエン酸上に注ぎ、その酸性溶液を各回800
mlの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出液をまず
800 mlの水で次に800 mlのブラインで洗浄する。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を留去せしめ
る。粗表題化合物を更に精製することなく次の段階に使
用する。FAB-MS (M+H) ⁺＝414 。

【０２５５】２d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサン酸 90 ml のDMF 中の6.35 gの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フ
ェニルメチルヘキサン酸の溶液に、攪拌しながら、8 g
のイミダゾールと10 gのtert−ブチルジメチルクロロシ
ランを添加する。 RT で18 h攪拌した後、透明な黄色溶
液を氷水上に注ぎ、各回250 mlの酢酸エチルで３回抽出
する。合わせた抽出液を10％クエン酸で３回、水で１
回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、水で１回、
そして最後にブラインで１回、順次洗浄する。硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、蒸発により溶媒を濃縮し、得ら
れたtert−ブチルジメチルシリルエーテル(13.5 g)を53
ml のTHF に溶かし、それを53 ml の酢酸と20 ml の水
で処理する。RTで3 h 攪拌した後、バッチを水の中に注
ぎ、エーテルで３回抽出する。合わせたエーテル抽出液
を水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル：
3.5/1.5 ）により精製すると表題化合物が得られる。TL
C Ｒ_f （Ｄ）＝0.37 ; FAB-MS (M+H) ⁺＝528 。

【０２５６】２e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−
(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド 実施例１k)と同様にして、3 mlのDMF 中の250 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フ
ェニルメチルヘキサン酸を、230.5 mgのBOP 、70.4 mg
のHOBT、182.6 mlのＮ−メチルモルホリンおよび189.5
mgのH-Val-Phe −モルホリン−４−イルアミドを使って
表題化合物に変換する。TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.24 ; FAB-M
S (M+H) ⁺＝843 。

【０２５７】実施例３： Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-
Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、185 mgの５（Ｓ）−Boc −アミ
ノ−４−（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフ
ェニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モル
ホリン−４−イルアミドを、2.5 mlのabs.DMF 中で133
mgのTBAFにより表題化合物に変換する。TLC Ｒ_f （Ｂ）
＝0.33 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝760 。

【０２５８】出発物質は次のようにして調製する。 ３a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
シクロヘキシルエチル〕−３−メトキシカルボニルジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 2.5 g の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２
−フェニルエチル〕−３−エトキシカルボニルジヒドロ
フラン−２−（３Ｈ）−オン〔実施例１e)〕を、50 ml
のメタノール中で250 mgのRh(III) およびPt(IV)酸化物
（一水和物）（ニシムラ触媒、Degussa ）上でRTにおい
て常圧（約１気圧）下で2 h 水素化する。濾過し、次い
で触媒をメタノールで洗浄し、濃縮した後、カラムクロ
マトグラフィー〔SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル：3/1 (v
/v) 〕により純粋な形で表題化合物が得られる。TLC Ｒ
_f （Ｅ）＝0.2 ; FAB-MS (M+H)⁺ ＝370 。

【０２５９】３b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３−（Ｒ，Ｓ）
−メトキシカルボニル−３−（ｐ−シアノフェニルメチ
ル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 実施例１g)と同様にして、メタノール中の156 mgのナト
リウムと1.32 gのｐ−シアノベンジルブロミド(Fluka,
Buchs,スイス) を使って、2.25 gの５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−シクロヘキシルエチ
ル〕−３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニルジヒドロフラ
ン−２−（３Ｈ）−オンを表題化合物に変換する。後処
理後、表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｅ）＝0.27。

【０２６０】３c) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ）−（ｐ
−シアノフェニルメチル）ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンおよび５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｓ）−（ｐ−
シアノフェニルメチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）
−オン 実施例１h)と同様にして、24.4 ml の１Ｍ水酸化リチウ
ム溶液を使って55 mlの１，２−ジメトキシエタン中の
2.95 gの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２
−シクロヘキシルエチル〕−３−メトキシカルボニル−
３−（ｐ−シアノフェニルメチル）ジヒドロフラン−２
−（３Ｈ）−オンを対応するカルボン酸に変換し、次い
で130 mlのトルエン中で加熱することによる脱炭酸によ
り、表題化合物に変換する。カラムクロマトグラフィー
〔SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル：4:1 →3.5/1.5 (v/v)
〕を使った分離により、表題化合物の３（Ｒ）−形が
得られ、それをエーテル／ヘキサンから結晶化させ〔m.
p. 106-108℃ ; TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.53 ; FAB-MS (M+
H) ⁺ ＝427 〕、次いで表題化合物の３（Ｓ）−形〔TLC
Ｒ_f （Ａ）＝0.47 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝427 〕が得ら
れる。

【０２６１】３d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
（ｐ−シアノフェニルメチル）ヘキサン酸 7 mlの１Ｍ水酸化リチウム溶液を20〜25℃において２分
間に渡り、20 ml の１，２−ジメトキシエタンと14 ml
の水の中の550 mgの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−シクロヘキシルエチル〕−３（Ｒ）−（ｐ
−シアノフェニルメチル）ジヒドロフラン−２−（３
Ｈ）−オンの溶液に滴下添加する。RTで2h 攪拌した
後、バッチを減圧下で濃縮し、残渣を100 mlの飽和塩化
アンモニウム水溶液と5 mlの10％クエン酸中に取り出
し、そして塩化メチレンで４回抽出する。合わせた有機
相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
濃縮すると表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.
4 。

【０２６２】３e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニルメチ
ル）ヘキサン酸 攪拌しながら、約10 ml のDMF 中の790 mgの５（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロ
ヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニルメチル）ヘ
キサン酸の溶液に、1.18 gのtert−ブチルジメチルクロ
ロシランとイミダゾールを添加する。 RT で18 h攪拌し
た後、透明な黄色溶液を氷水上に注ぎ、各回250 mlの酢
酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出液を10％クエン
酸で３回、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
３回、水で１回、そして最後にブラインで１回洗浄す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発により溶媒を
濃縮し、得られたtert−ブチルジメチルシリルエーテル
(13.5 g)を53 ml のTHF に溶かし、それを53 ml の酢酸
と20 ml の水で処理する。RTで3 h 攪拌した後、バッチ
を水の中に注ぎ、エーテルで３回抽出する。合わせたエ
ーテル抽出液を水で２回、そしてブラインで１回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮後、粗生成物を
カラムクロマトグラフィー〔SiO₂、ヘキサン／酢酸エチ
ル：3/1 から1/1(v/v) 〕による最終精製にかけると表
題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.42 ; IR （塩
化メチレン）（cm^-1）2856, 2230, 1711, 1609, 1449。

【０２６３】３f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニルメチ
ル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４
−イルアミド 実施例１k)と同様にして、122 mgのBOP 、37 mg のHOB
T、0.069 mlのＮ−メチルモルホリンおよび100 mgのH-
(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミドを使っ
て、3 mlのDMF 中で138 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフ
ェニルメチル）ヘキサン酸を表題化合物に変換する。カ
ラムクロマトグラフィー〔SiO₂、ヘキサン／酢酸エチ
ル：1/1 (v/v) 〕により精製を行うと純粋な表題化合物
が得られる。TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.25 ; FAB-MS (M+H) ⁺
＝874 。

【０２６４】実施例４： H-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-Phe
−モルホリン−４−イルアミド 20 ml のトリフルオロ酢酸を５℃において３分間に渡
り、20 ml のabs.塩化メチレン中の1.048 g の Boc-Phe
〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe-モルホリン−４−イルアミ
ド（実施例２）の溶液に添加する。RTで更に90分間攪拌
した後、バッチを蒸発により濃縮し、残渣に150 mlの飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで３
回抽出を行う。合わせた抽出液を100 mlの水、100 mlの
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、100 mlの水およびブライ
ンで順次洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥後、蒸発
により溶媒を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー〔SiO₂、塩化メチレン／メタノール／アンモニア：
95/5/0.1から90/10/0.1 (v/v) 〕により精製すると表題
化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｇ）＝0.33 ; FAB-MS(M+
H) ⁺ ＝629 。

【０２６５】実施例５：３−ベンゾフラノイル− Phe
〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-Phe −モルホリン−４−イルアミド 93 mg のBOP 、29 mg のHOBTおよび0.044 mlのＮ−メチ
ルモルホリンを順次、3 mlのDMF 中の30.9 mg のベンゾ
フラン−３−カルボン酸（Chin-Hsing Chou ら、J. Or
g. Chem. 51, 4208-4212, 1986 に従って調製）の溶液
に添加し、次いで該バッチをRTで30分間攪拌する。100
mgの H-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-Phe −モルホリン−４−
イルアミド（実施例４）を添加した後、バッチをRTで3
h 攪拌し、次いで100 mlの水上に注ぐ。各回50 ml の酢
酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を100 mlの水、
100 mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、100 mlの水お
よび100 mlのブラインで順次洗浄する。硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発により濃縮した後、残渣をエーテルで
粉砕し、そして固体の形で得られた表題化合物を乾燥す
る。TLC Ｒ_f （Ｇ）＝0.73 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝773 。

【０２６６】実施例６：ニコチノイル− Phe〔Ｃ〕Phe-
(L)-Val-Phe −モルホリン−４−イルアミド 実施例５と同様にして、93 mg のBOP 、29 mg のHOBT、
0.044 mlのＮ−メチルモルホリンおよび100 mgの H-Phe
〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-Phe −モルホリン−４−イルアミド
を使って、3 mlのDMF 中の23.5 mg のニコチン酸を表題
化合物に変換する。エーテルから結晶化させ、乾燥する
と、純粋な表題化合物が得られる。TLCＲ_f （Ｇ）＝0.5
7 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝734 。

【０２６７】実施例７：モルホリノカルボニル− Val-P
he〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-Phe −モルホリン−４−イルアミ
ド 実施例５と同様にして、93 mg のBOP 、29 mg のHOBT、
0.044 mlのＮ−メチルモルホリンおよび100 mgの H-Phe
〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-Phe −モルホリン−４−イルアミド
（実施例４）を使って、3 mlのDMF 中の44 mg のＮ−モ
ルホリノカルボニル−(L)-Val を表題化合物に変換す
る。エーテルから結晶化させて乾燥すると、表題化合物
が得られる。TLC Ｒ_f （Ｇ）＝0.5 ; FAB-MS (M+H)⁺ ＝
841.5 。

【０２６８】７a) Ｎ−クロロカルボニルモルホリン RTで５分間に渡り、トルエン中の20％ホスゲン溶液 180
ml を、次いで5 〜10℃に冷却しながら10分間に渡り、
180 mlのトルエン中の18 ml のモルホリンの溶液を、18
0 mlのトルエン中に添加する。得られた白色懸濁液をRT
で1 h 攪拌し、そして窒素流中で更に2 h 攪拌する。固
体を吸引濾過し、次いでそれをトルエンで洗浄した後、
濾液を蒸発により濃縮する。得られた表題化合物を追加
精製することなく更に処理する。IR (CH₂Cl₂): 1730, 1
400, 1205 cm^-1。

【０２６９】７b) Ｎ−モルホリノカルボニル−(L)-Va
l −ベンジルエステル 15 gの(L)-バリンベンジルエステルのｐ−トルエンスル
ホン酸塩(Fluka, Buchs,スイス) および15.4 ml のＮ−
エチルジイソプロピルアミンを、210 mlのCH₂Cl₂中の3
mlのＮ−クロロカルボニルモルホリンの溶液に添加す
る。RTで16 h攪拌した後、更に1.5 mlのＮ−クロロカル
ボニルモルホリン、そして23 h後更に0.8mlのＮ−クロ
ロカルボニルモルホリンを添加する。合計39時間後、反
応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして１Ｎ塩
酸で２回、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
１回、そしてブラインで２回順次洗浄する。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、バッチを減圧下で濃縮する。粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（SiO₂、酢酸エチル）
により精製すると表題化合物が得られる。TLC Ｒ
_f （Ｂ）＝0.5 。

【０２７０】７c) Ｎ−モルホリノカルボニル−(L)-Va
l 300 mlの酢酸エチル中の9.7 g のＮ−モルホリノカルボ
ニル−(L)-Val −ベンジルエステルの溶液を、RTにおい
て常圧下で2 g の10% Pd/Cの存在下で3 h 水素化する。
触媒を濾過し酢酸エチルで洗浄した後、母液を濃縮す
る。残渣を酢酸エチル中に取り出し、Hyflo Super Cel
^TM（Kieselguhr, Fluka, Buchs, スイス）上で濾過し、
減圧下で濃縮する。得られた表題化合物を追加精製する
ことなく更に処理する。

【０２７１】実施例８： Boc-Cha〔Ｃ〕Cha-(L)-Val-
(L)-Cha −モルホリン−４−イルアミド 実施例３a)と同様にして、100 mgの Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-
(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド（実施
例２）を30 ml のメタノール中で、40 mg のニシムラ触
媒の存在下でRTにおいて4 h に渡り水素化する。触媒を
濾過し、濾液を濃縮した後、残渣をヘキサンから再結晶
し、そしてカラムクロマトグラフィー〔SiO₂、ヘキサン
／酢酸エチル：1/2 (v/v) 〕により精製すると表題化合
物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｉ）＝0.5 ; FAB-MS (M+H) ⁺
＝747 。

【０２７２】実施例９： Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-V
al-(L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミド 実施例１l)と同様にして、114 mgのTBAFを使って1.8 ml
のDMF 中で0.18 gの５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホ
リン−４−イルアミドを表題化合物に変換する。TLC Ｒ
_f （Ｂ）＝0.44 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝771 。

【０２７３】出発物質は次のようにして調製する。 ９a) Ｚ−（Ｌ）−ｐ−フルオロフェニルアラニン 55 ml のTHF と20 ml のH₂O 中の5.0 g のH-(L)-(p-F-P
he)-OH〔（Ｌ）−ｐ−フルオロフェニルアラニン（Fluk
a, Buchs, スイス）〕の溶液に、2N NaOH を約10のpHが
得られるまで添加する。得られた懸濁液に4.66 gのクロ
ロギ酸ベンジルエステルを滴下添加し、次いで該バッチ
をRTで4 h 攪拌する。この際、2N NaOHの添加によりpH
を約10に維持する。反応混合物を蒸発により濃縮し、残
渣を酢酸エチル、10％クエン酸溶液およびブラインの間
に分配させ、そしてNa₂SO₄で乾燥する。カラムクロマト
グラフィー（SiO₂、ジクロロメタン／メタノール 7:3
）により表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｋ）＝0.5
0。

【０２７４】９b) Ｚ−(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−
４−イルアミド 実施例１l)と同様にして、5.62 gのDCC を使って350 ml
のジクロロメタン中の9.01 gのZ-(L)-(p-F-Phe)-OHと2.
38 gのモルホリンを表題化合物に変換する。カラムクロ
マトグラフィー（SiO₂、酢酸エチル）後、純粋な形で表
題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.6 。

【０２７５】９c) H-(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４
−イルアミド 実施例１m)と同様にして、0.2 g の10% Pd/Cを使った水
素化により、50 ml のMeOH中の0.90 gのＺ−(L)-(p-F-P
he) −モルホリン−４−イルアミドを表題化合物に変換
する。TLC Ｒ_f （Ｌ）＝0.4 。

【０２７６】９d) Z-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホ
リン−４−イルアミド 実施例１n)と同様にして、1.11 gのDCC を使って70 ml
のジクロロメタン中の1.36 gのH-(L)-(p-F-Phe) −モル
ホリン−４−イルアミドと1.36 gのZ-(L)-Valを表題化
合物に変換する。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.55。

【０２７７】９e) H-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホ
リン−４−イルアミド 実施例１m)と同様にして、0.6 g の10% Pd/Cを使った水
素化により、150 mlのMeOH中の2.80 gのZ-(L)-Val-(L)-
(p-F-Phe) −モルホリン−４−イルアミドを表題化合物
に変換する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、ジクロ
ロメタン／メタノール 9:1 ）後、純粋な形で表題化合
物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.44 ;FAB-MS (M+H)
⁺ ＝352 。

【０２７８】９f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホ
リン−４−イルアミド 1.7 mlの0.25M NMM/CH₃N（CH₃N中0.25M NMM ）中の100
mgの５（Ｓ）−（Boc−アミノ）−４（Ｓ）−（tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシル−
２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘキサン酸
〔実施例１j)〕と70.3 mg のH-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)
−モルホリン−４−イルアミドの溶液に、76 mg のHBTU
を添加する。RTで16 h後、バッチを蒸発により濃縮す
る。残渣を３部分の酢酸エチル、水、２部分の10％クエ
ン酸溶液、水、２部分の飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水および最後にブラインに分配させ、有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮すると表
題化合物が得られる。TLC Ｒ_f（Ａ）＝0.20 ; FAB-MS
(M+H) ⁺ ＝885 。

【０２７９】実施例10： Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-V
al-(L)-(p-CH₃O-Phe) −モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、114 mgのTBAFを使って、1.8 ml
のDMF 中で0.18 gの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-CH₃O)Phe −モル
ホリン−４−イルアミドを表題化合物に変換する。TLC
Ｒ_f （Ｂ）＝0.40 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝783 。

【０２８０】出発物質は次のようにして調製する。 10a) Ｚ−(DL)−ｐ−メトキシフェニルアラニン 実施例９a)と同様にして、1N Na₂CO₃ 溶液の添加により
pHを約10に維持しながら、64 ml のTHF と17.9 ml のH₂
O 中の2.5 g のDL−ｐ−メトキシフェニルアラニン（Ba
chem, Bubendorf,スイス）を2.3 g のクロロギ酸ベンジ
ルエステルと反応させる。反応混合物を蒸発により濃縮
し、残渣を酢酸エチル、希塩酸およびブラインに分配せ
しめると、表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.
3 ; IR (CH₂Cl₂): 1720, 1612, 1513 cm^-1。

【０２８１】10b) Z-(DL)-(p-CH₃O-Phe) −モルホリン
−４−イルアミド 実施例１l)と同様にして、36 ml の塩化メチレン中の2.
4 g のZ-(DL)-(p-CH₃O-Phe)-OH〔Ｚ−(DL)−ｐ−メトキ
シフェニルアラニン〕および36 ml の塩化メチレン中の
0.63 gのモルホリンを1.5 g のDCC と反応させて表題化
合物を形成せしめる。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.5 ; IR (CH₂C
l₂): 1720, 1641, 1612, 1512 cm^-1。

【０２８２】10c) H-(DL)-(p-CH₃O-Phe) −モルホリン
−４−イルアミド 実施例１m)と同様にして、0.8 g の10% Pd/Cを使った水
素化により、170 mlのメタノール中の3.8 g のZ-(DL)-
(p-CH₃O-Phe) −モルホリン−４−イルアミドを表題化
合物に変換する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、塩
化メチレン／メタノール 9:1 ）後、純粋な形で表題化
合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.3 ;IR (CH₂Cl₂):
1642, 1613, 1514, 1463, 1443 cm^-1。

【０２８３】10d) Z-(L)-Val-(DL)-(p-CH₃O-Phe) −モ
ルホリン−４−イルアミド 実施例１n)と同様にして、40 ml の塩化メチレン中の1.
80 gのZ-(L)-Val-OHと40 ml の塩化メチレン中の1.90 g
のH-(DL)-(p-CH₃O-Phe) −モルホリン−４−イルアミド
を1.48 gのDCC と反応させて表題化合物を形成せしめ
る。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.12 ; IR (CH₂Cl₂) : 1722, 167
4, 1643, 1612, 1512, 1465, 1443 cm^-1。

【０２８４】10e) H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モル
ホリン−４−イルアミドおよびH-(L)-Val-(D)-(p-CH₃O-
Phe)−モルホリン−４−イルアミド 実施例１m)と同様にして、0.6 g の10% Pd/Cを使った水
素化により、150 mlのMeOH中の3.6 g のZ-(L)-Val-(DL)
-(p-CH₃O-Phe) −モルホリン−４−イルアミドを表題化
合物の混合物に変換する。カラムクロマトグラフィー
（SiO₂、ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール
9:1 ）後、Chirasil-L-Valカラム(E.Bayer, Z. Natur
forschung, B 1983, 38, 1281) 上でのGCを使ったアミ
ノ酸分析によれば、H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モル
ホリン−４−イルアミド｛TLC Ｒ _f （Ｆ）＝0.52 ; FAB
-MS (M+H) ⁺ ＝364 ; GC Ｔ_Ret (p-CH₃O)Phe誘導体＝
27.65 分｝を含む最初の画分と、次いでエピマーH-(L)-
Val-(D)-(p-CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミド
｛TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.37 ; GC Ｔ_Ret (p-CH₃O)Phe誘導
体＝27.26 分｝を含む画分が得られる。

【０２８５】10f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モル
ホリン−４−イルアミド 実施例９f)と同様にして、1.7 mlの0.25M NMM/CH₃Nと1
mlのDMF 中の100 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサン酸〔実施例１j)〕と72.7 mg のH-(L)-Va
l-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミドを、
76 mg のHBTUと反応させて表題化合物を形成せしめる。
TLC Ｒ_f（Ａ）＝0.18 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝897 。

【０２８６】実施例11： Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-V
al-(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、114 mgのTBAFを使って1.8 mlの
DMF 中で0.16 gの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−
４−イルアミドを表題化合物に変換する。TLC Ｒ
_f （Ｂ）＝0.49 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝759 。

【０２８７】出発物質は次のようにして調製する。 11a) H-(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４−イルアミ
ド 実施例３a)と同様にして、25 ml のメタノール中の1.0
g のH-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド
〔実施例１o)〕を、0.15 gのニシムラ触媒の存在下で水
素化して表題化合物を形成せしめ、それをカラムクロマ
トグラフィー（SiO₂、塩化メチレン→塩化メチレン／メ
タノール 40:1）により精製しヘキサンで粉砕すると純
粋な形で表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.50
; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝340 ; IR (CH₂Cl₂): 1645, 1509,
1463, 1449 cm^-1。

【０２８８】11b) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−
４−イルアミド 実施例９f)と同様にして、1.7 mlの0.25M NMM/CH₃N中の
100 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシ
ル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘキサ
ン酸〔実施例１j)〕と67.9 mg のH-(L)-Val-(L)-Cha-モ
ルホリン−４−イルアミドを、76 mg のHBTUと反応させ
て表題化合物を形成せしめる。TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.47 ;
FAB-MS(M+H) ⁺ ＝873 。

【０２８９】実施例12：１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル− Val-Phe〔Ｃ〕
Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド 実施例４と同様にして、8 mlの塩化メチレン中の242 mg
のＮ−Boc −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボニル− Val-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Va
l-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミドを8 mlのトリ
フルオロ酢酸で開裂せしめると表題化合物が得られる。
TLC Ｒ_f （Ｊ）＝0.5 ; FAB-MS (M+H) ⁺＝887.5 ; IR
(KBr) : 1639, 1531, 1495, 1453 cm^-1。

【０２９０】出発物質は次のようにして調製する。 12a) Ｎ−Boc −１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボン酸 20 gの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボン酸〔調製については、P.L. Julilan,
W.J. Karpel, A. Magnani およびE.W. Meyer,J. Am. Ch
em. Soc. 1948, 70, 180 を参照のこと。ただし、出発
物質として（Ｌ）−β−フェニルアラニンを使う〕、23
3.6 g の炭酸カリウムおよび37 gのBoc無水物を、400 m
lのジオキサン／水 (1:1)中でRTにおいて4 h 攪拌す
る。反応混合物を希塩酸によりpH 2に酸性にし、酢酸エ
チルで３回抽出する。有機相を１Ｎ硫酸水素カリウム、
水およびブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、蒸発に
より濃縮し、そして塩化メチレン／ヘキサンから結晶化
させると、表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｃ）＝0.
2 ; 〔α〕_D ＝16 (c=1, MeOH)。

【０２９１】12b) Ｎ−Boc −１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−Ｌ−Val
−ベンジルエステル Ｎ₂ 雰囲気下で0 ℃において、4.7 g の１−クロロ−
Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エニルアミン（Ha
veaux, B., Dekoker, A., Rens, M., Sidani, A.R., To
ye, J.およびGhosez, L., Org. Synth. 59, 26-34 ）を
使って、70 ml の塩化メチレン中の6.47 gのＮ−Boc −
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）
−カルボン酸を対応する酸クロリドに変換し、そして15
分後に、9.0 g のHunig 塩基と54 ml の塩化メチレン中
の6.83 gのＬ−Val −ベンジルエステル塩酸塩の溶液を
添加する。0 ℃で15分そしてRTで16 h後、反応混合物を
10％クエン酸溶液、水、飽和炭酸ナトリウム溶液、水お
よびブラインで順次洗浄する。水相を塩化メチレンで２
回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして蒸発により濃縮する。¹H-NMRによれば、Boc
保護基の一部が反応中に失われてしまったため、粗生成
物を更に160 mlの塩化メチレン中の6.8 g のBoc-無水物
および2.7 g のHunig 塩基と反応させる。カラムクロマ
トグラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル 3:1）によ
り、純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒ _f （Ｅ）＝0.
15。

【０２９２】12c) Ｎ−Boc −１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル−Ｌ−Val 実施例７c)と同様にして、50 ml の酢酸エチル中の1.97
gのＮ−Boc −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボニル−Ｌ−Val −ベンジルエス
テルを0.4 g の10% Pd/Cの存在下で水素化し、表題化合
物を形成させる。それを更に精製することなく次の段階
に使用する。TLC Ｒ_f （Ｊ）＝0.53 ; FAB-MS (M+H) ⁺
＝377 。

【０２９３】12d) Ｎ−Boc −１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボニル− Val-Phe
〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルア
ミド 実施例５と同様にして、4 mlのDMF 中の180 mgのＮ−Bo
c −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボニル−Ｌ−Val を、232 mgのBOP、71 mg
のHOBT、0.11 ml のNMM および2 mlのDMF 中の250 mg
の H-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４
−イルアミド（実施例４）と反応させる。カラムクロマ
トグラフィー（SiO₂、酢酸エチル）を行うと、アミノ酸
分析（GC,Chirasil-L-Val : E. Bayer, Z. Naturforsch
ung, B 1983, 38, 1281）によれば二次生成物としてエ
ピマー（約14％のD-Val 含量）を含む表題化合物が得ら
れる。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.4 ; FAB-MS (M+H) ⁺＝987 ;
IR (KBr) : 1697, 1643, 1523, 1496 cm^-1。

【０２９４】実施例13： Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-
(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、275 mgのTBAFを使って7 mlのDM
F 中の375 mgの５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−(L)-Val-
(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イルアミドを脱シリ
ル化して表題化合物に変換し、ジエチルエーテル／ヘキ
サンからの結晶化後、純粋な形で表題化合物を得る。TL
C Ｒ_f （Ｂ）＝0.50 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝747 。

【０２９５】出発物質は次のようにして調製する。 13a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p
-F-Phe) −モルホリン−４−イルアミド 実施例１k)と同様にして、5 mlのDMF 中の250 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フ
ェニルメチルヘキサン酸〔実施例２d)〕を、2 mlのDMF
中に溶解された230.6 mgのBOP 、70.4 mg のHOBT、130
μl のNMM および199.7 mgのH-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe−
モルホリン−４−イルアミド〔調製については実施例９
e)を参照のこと〕と反応させる。カラムクロマトグラフ
ィー（SiO₂、酢酸エチル／ヘキサン2:1 ）により表題化
合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｉ）＝0.43 ; FAB-MS (M+
H) ⁺ ＝861 。

【０２９６】実施例14： Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-
(L)-(p-CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、204.5 mgのTBAFを使って7 mlの
DMF 中の283 mgの５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４（Ｓ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−(L)-Val-
(L)-(p-CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミドを脱シ
リル化して表題化合物に変換する。ジエチルエーテル／
ヘキサンで粉砕しカラムクロマトグラフィー（SiO₂、酢
酸エチル）により精製した後、純粋な形で表題化合物が
得られる。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.37; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝7
59 。

【０２９７】出発物質は次のようにして調製する。 14a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p
-CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミド 実施例１k)と同様にして、5 mlのDMF 中の250 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フ
ェニルメチルヘキサン酸〔実施例２d)〕を、2 mlのDMF
中に溶解された230.6 mgのBOP 、70.4 mg のHOBT、130
μl のNMM および206.6 mgのH-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O)Ph
e −モルホリン−４−イルアミド〔調製については実施
例10e)を参照のこと〕と反応させる。カラムクロマトグ
ラフィー（SiO₂、酢酸エチル／ヘキサン 2:1 ）により
表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｉ）＝0.37 ; FAB-M
S (M+H) ⁺ ＝873 。

【０２９８】実施例15： Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-
(L)-Cha −モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、320 mgのTBAFを使って5 mlのDM
F 中の430 mgの５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−(L)-Val-
(L)-Cha −モルホリン−４−イルアミドを脱シリル化し
て表題化合物に変換する。カラムクロマトグラフィー
（SiO₂、酢酸エチル）およびヘキサンによる粉砕後、純
粋な形で表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.51
; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝735 。

【０２９９】出発物質は次のようにして調製する。 15a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Ch
a −モルホリン−４−イルアミド 実施例１k)と同様にして、3 mlのDMF 中の300 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フ
ェニルメチルヘキサン酸〔実施例２d)〕を、2 mlのDMF
中に溶解された277 mgのBOP 、84.5 mg のHOBT、0.22 m
l のNMM および231 mgのH-(L)-Val-(L)-Cha −モルホリ
ン−４−イルアミド〔調製については実施例11a)を参照
のこと〕と反応させる。カラムクロマトグラフィー（Si
O₂、酢酸エチル／ヘキサン 1:1）により表題化合物が得
られる。TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.28 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝84
9 。

【０３００】実施例16： Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Ile-
(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、242.7 mgのTBAFを使って5 mlの
DMF 中の329.8 mgの５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−
(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミドを脱シ
リル化して表題化合物に変換する。ヘキサンで粉砕した
後、純粋な形で表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｂ）
＝0.57 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝743 。

【０３０１】出発物質は次のようにして調製する。 16a) Z-(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミ
ド 実施例１n)と同様にして、229 mgのDCC と260 mgのH-
(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド〔実施例１m)〕
を使って10 ml のジクロロメタン中の294 mgのZ-(L)-Il
e を表題化合物に変換する。カラムクロマトグラフィー
（SiO₂、酢酸エチル／ヘキサン 1:1）後、純粋な形で表
題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.43 ; FAB-MS
(M+H) ⁺ ＝482 。

【０３０２】16b) H-(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−
４−イルアミド 実施例１m)と同様にして、0.12 gの10% Pd/Cを使った水
素化により、15 ml のMeOH中の0.38 gのZ-(L)-Ile-(L)-
Phe −モルホリン−４−イルアミドを表題化合物に変換
する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、ジクロロメタ
ン／メタノール9:1 ）後、純粋な形で表題化合物が得ら
れる。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.5 ; FAB-MS(M+H)⁺ ＝348 。

【０３０３】16c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−
(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド 実施例１k)と同様にして、5 mlのDMF 中の240.5 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フ
ェニルメチルヘキサン酸〔実施例２d)〕を、242 mgのBO
P 、73.8 mg のHOBT、125.5 μl のNMM および190 mgの
H-(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミドと反
応させる。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、酢酸エチ
ル／ヘキサン 1:1）により表題化合物が得られる。TLC
Ｒ_f （Ａ）＝0.21 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝857 。

【０３０４】実施例17： Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-Gl
y −モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、282.7 mgのTBAFを使って5 mlの
DMF 中の343.7 mgの５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−
(L)-Val-Gly −モルホリン−４−イルアミドを脱シリル
化して表題化合物に変換し、最後にジエチルエーテルで
粉砕する。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.23 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝
639 。

【０３０５】出発物質は次のようにして調製する。 17a) Z-Gly-モルホリン−４−イルアミド 実施例１l)と同様にして、8.25 gのDCC と3.49 ml のモ
ルホリンを使って500mlのジクロロメタン中のZ-Gly-OH
を表題化合物に変換する。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.28。

【０３０６】17b) H-Gly-モルホリン−４−イルアミド 実施例１m)と同様にして、3 g の10% Pd/Cを使った水素
化により、600 mlのMeOH中の10.8 gのZ-Gly-モルホリン
−４−イルアミドを表題化合物に変換する。触媒を濾過
により除去し、そして濾液を蒸発により濃縮した後、表
題化合物を直接次の段階に使用する。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝
0.2 ; IR (CH₂Cl₂): 1654, 1461, 1440cm^-1。

【０３０７】17c) Z-(L)-Val-Gly-モルホリン−４−イ
ルアミド 実施例１n)と同様にして、2.09 gのDCC と1.14 gのH-Gl
y-モルホリン−４−イルアミドを使って75 ml のジクロ
ロメタン中の2.51 gのZ-(L)-Val を表題化合物に変換す
る。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.21。

【０３０８】17d) H-(L)-Val-Gly-モルホリン−４−イ
ルアミド 実施例１m)と同様にして、0.6 g の10% Pd/Cを使った水
素化により、160 mlのMeOH中の3.7 g のZ-(L)-Val-Gly-
モルホリン−４−イルアミドを表題化合物に変換する。
触媒の濾過およびカラムクロマトグラフィー（SiO₂、ジ
クロロメタン／メタノール 9:1→4:1 ）後、純粋な形で
表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.23; FAB-MS
(M+H) ⁺＝244 ; IR (CH₂Cl₂): 1650, 1508, 1467, 143
9 cm^-1。

【０３０９】17e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−
(L)-Val-Gly −モルホリン−４−イルアミド 実施例１k)と同様にして、5 mlのDMF 中の300 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フ
ェニルメチルヘキサン酸〔実施例２d)〕を、302 mgのBO
P 、92.1 mg のHOBT、156.5 μl のNMM および175.5 mg
のH-(L)-Val-Gly −モルホリン−４−イルアミドと反応
させる。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、酢酸エチル
／ヘキサン1:9→酢酸エチル）により表題化合物が得ら
れる。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.44 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝753
。

【０３１０】実施例18： Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Ile-Gl
y −モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、292.7 mgのTBAFを使って5 mlの
DMF 中の362.4 mgの５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−
(L)-Ile-Gly −モルホリン−４−イルアミドを脱シリル
化して表題化合物に変換し、最後にジエチルエーテルで
粉砕する。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.30 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝
653 。

【０３１１】出発物質は次のようにして調製する。 18a) Z-(L)-Ile-Gly −モルホリン−４−イルアミド 実施例１n)と同様にして、75 ml のジクロロメタン中の
2.65 gのZ-(L)-Ile を2.06 gのDCC および1.44 gのH-Gl
y-モルホリン−４−イルアミド〔実施例17b)〕と反応さ
せる。ジエチルエーテルで粉砕後、表題化合物が得られ
る。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.7 。

【０３１２】18b) H-(L)-Ile-Gly −モルホリン−４−
イルアミド 実施例１m)と同様にして、0.6 g の10% Pd/Cを使った水
添分解により、160 mlのMeOH中の3.2 g のZ-(L)-Ile-Gl
y −モルホリン−４−イルアミドを目的化合物に変換す
る。触媒の濾過およびクロマトグラフィー（SiO₂、ジク
ロロメタン／メタノール 9:1）後、純粋な形で表題化合
物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.3 ;FAB-MS (M+H) ⁺
＝258 ; IR (CH₂Cl₂): 1653, 1510, 1467, 1439 cm^-1。

【０３１３】18c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−
(L)-Ile-Gly −モルホリン−４−イルアミド 実施例１k)と同様にして、5 mlのDMF 中の300 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フ
ェニルメチルヘキサン酸〔実施例２d)〕を、301.8 mgの
BOP 、92.1 mg のHOBT、156.5 μl のNMM および185 mg
のH-(L)-Ile-Gly −モルホリン−４−イルアミドと反応
させる。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、酢酸エチル
／ヘキサン9:1）により表題化合物が得られる。TLC Ｒ
_f （Ｂ）＝0.40 ; FAB-MS (M+H) ⁺＝767 。

【０３１４】実施例19： Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-
(L)-Val −モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、330 mgのTBAFを使って10 ml の
DMF 中の416 mgの５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４（Ｓ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−(L)-Val-
(L)-Val −モルホリン−４−イルアミドを脱シリル化し
て表題化合物を形成せしめ、それを最後にジエチルエー
テルで粉砕する。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.39 ; FAB-MS (M+
H) ⁺ ＝681 。

【０３１５】出発物質は次のようにして調製する。 19a) Z-(L)-Val-(L)-Val −モルホリン−４−イルアミ
ド 実施例１l)と同様にして、1.17 gのDCC と0.96 ml のモ
ルホリンを使って50 ml のジクロロメタン中の2.0 g の
Z-(L)-Val-(L)-Val-OH (Bachem, Bubendorf,スイス) を
表題化合物に変換する。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.5 。

【０３１６】19b) H-(L)-Val-(L)-Val −モルホリン−
４−イルアミド 実施例１m)と同様にして、0.5 g の10% Pd/Cを使った水
添分解により、220 mlのMeOH中の2.3 g のZ-(L)-Val-
(L)-Val −モルホリン−４−イルアミドを表題化合物に
変換する。濾過により触媒を除去し、カラムクロマトグ
ラフィー（SiO₂、ジクロロメタン→ジクロロメタン／メ
タノール 19:1 →9:1 ）により精製し、そしてジエチル
エーテル／ヘキサン中で攪拌した後、表題化合物が純粋
な形で得られる。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.74 ; FAB-MS (M+
H) ⁺ ＝286 ; IR (CH₂Cl₂): 1642, 1507, 1461, 1440 c
m^-1。

【０３１７】19c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−
(L)-Val-(L)-Val −モルホリン−４−イルアミド 実施例１k)と同様にして、5 mlのDMF 中の300 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フ
ェニルメチルヘキサン酸〔実施例２d)〕を、277 mgのBO
P 、84.5 mg のHOBT、156.5 μl のNMM および194.6 mg
のH-(L)-Val-(L)-Val −モルホリン−４−イルアミドと
反応させる。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、酢酸エ
チル／ヘキサン 2:1）により表題化合物が得られる。TL
C Ｒ_f （Ｉ）＝0.27 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝795 。

【０３１８】実施例20： Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-
(L)-Phe −チオモルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、356 mgのTBAFを使って5 mlのDM
F 中の484 mgの５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−(L)-Val-
(L)-Phe −チオモルホリン−４−イルアミドを脱シリル
化する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、酢酸エチル
／ヘキサン 2:1）およひヘキサンでの粉砕により表題化
合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｉ）＝0.31 ; FAB-MS (M+
H) ⁺ ＝745 。

【０３１９】出発物質は次のようにして調製する。 20a) Z-(L)-Val-(L)-Phe −チオモルホリン−４−イル
アミド 実施例１l)と同様にして、40 ml のジクロロメタン中の
1.99 gのZ-(L)-Val-(L)-Phe-OH (Bachem, Bubendorf,ス
イス) を1.03 gのDCC および40 ml のジクロロメタン中
の0.52 gのチオモルホリンと反応させ、表題化合物を形
成せしめる。抽出後、オイルの形で表題化合物が得られ
る。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.8 ; IR (CH₂Cl₂): 1725, 1675,
1642, 1499, 1465, 1454 cm^-1。

【０３２０】20b) H-(L)-Val-(L)-Phe −チオモルホリ
ン−４−イルアミド 氷冷しながら、45 ml の33% HBr ／酢酸（Fluka, Buch
s, スイス）を2 g のZ-(L)-Val-(L)-Phe −チオモルホ
リン−４−イルアミドに添加し、そして反応混合物をRT
で1.5 h 攪拌する。次いでそれを蒸発により濃縮し、残
渣を３部分の酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、水およびブラインの間に分配させ、有機相をNa₂SO₄
上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。カラムクロマ
トグラフィー（SiO₂、塩化メチレン／メタノール 9:1）
により最初に表題化合物が得られ、次いでおそらくエピ
マーと思われる二次生成物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｆ）
＝0.56; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝350 ; IR (CH₂Cl₂): 1641,
1502, 1463, 1454, 1448 ; アミノ酸分析｛GC, Chirasi
l-L-Valカラム(E. Bayer, Z. Naturforschung, B 1983,
38, 1281) ｝：Ｔ_Ret ｛(L)-Val 誘導体｝＝8.36分（e
e≧99％）、Ｔ_Ret ｛(L)-Phe 誘導体｝＝22.73 分（ee
＝94％）。

【０３２１】20c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−
(L)-Val-(L)-Phe −チオモルホリン−４−イルアミド 実施例１k)と同様にして、5 mlのDMF 中の300 mgの５
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−フ
ェニルメチルヘキサン酸〔実施例２d)〕を、3 mlのDMF
中に溶解された277 mgのBOP 、84.5 mg のHOBT、219 μ
l のNMM および238.4 mgのH-(L)-Val-(L)-Phe −チオモ
ルホリン−４−イルアミドと反応させる。カラムクロマ
トグラフィー（SiO₂、酢酸エチル／ヘキサン 1:1）によ
り表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f（Ａ）＝0.43 ; FAB-
MS (M+H) ⁺ ＝859 。

【０３２２】実施例21:上記実施例のいずれか１つに記
載のものと同様な方法で、または下記に詳細に記載され
る方法で、次の化合物が得られる。 Ａ） １）−モルホリン−４−イルアミドが−チオモル
ホリン−４−イルアミド基に置き換えられた下記Ｂ）〜
Ｊ）に挙げた化合物。

【０３２３】Ｂ） １）Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モ
ルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、60 mg のTBAFを使って0.95 ml
のDMF 中の83 mg の５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロ
フェニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モ
ルホリン−４−イルアミドを表題化合物に変換する。FA
B-MS (M+H)⁺ ＝765 。

【０３２４】出発物質は次のようにして調製する。 １）a) Ｎ−Boc −（ｐ−フルオロフェニルアラニ
ン）：0.4 リットルのジオキサン／水 (1:1)中、20 g
(109 ミリモル) のｐ−フルオロフェニルアラニン（Flu
ka, Buchs, スイス）を、35.5 g (163 ミリモル) のBoc
無水物および150 g (1.09 モル) の炭酸カリウムと反
応させる。4 h 後、反応混合物をクエン酸溶液で酸性化
し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を10％クエン
酸、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発により濃縮する。残渣を少量の塩化メチレンに
溶解し、ヘキサンの添加により結晶化させると、表題化
合物が得られる。

【０３２５】１）b) Ｎ−Boc −（ｐ−フルオロフェニ
ルアラニノール）：−５℃〜−10℃で、9.66 ml (69 ミ
リモル) のトリエチルアミンを、73 ml のabs.THF に溶
解した17.9 g (63ミリモル) のＮ−Boc −（ｐ−フルオ
ロフェニルアラニン）の溶液に加え、次いで44 ml のab
s. THF中の9.05 ml (69 ミリモル)のクロロギ酸イソブ
チルエステルの溶液をそれに滴下添加する。RTで0.5 h
攪拌後、生成した沈殿物を吸引濾過する。濾液を冷却し
ながら、28 ml の水中の4.77g (126 ミリモル) の水素
化ホウ素ナトリウムに滴下添加する。混合物をRTで4h
攪拌し、10％クエン酸で酸性化し、ロータリーエバポレ
ーター中でTHF を一部蒸発せしめ、その残渣を３部分の
酢酸エチル、２部分の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインの間に分配
せしめる。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発によ
り濃縮し、そして少量の塩化メチレン中に溶解した後、
ヘキサンの添加により結晶化させると表題化合物が得ら
れる。TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.36 ; ¹H-NMR (200 MHz, CD₃O
D): 7.24 (dd, 8 および5 Hz, 2H), 6.98 (t, 8 Hz, 2
H), 3.73 (m, 1H), 3.47 (d, 5 Hz, 2H), 2.88 (dd, 13
および6 Hz, 1H), 2.62 (dd, 13 および８ Hz, 1H),
1.36 (s, 9H)。

【０３２６】１）c) Ｎ−Boc −（ｐ−フルオロフェニ
ルアラニナール）：76 ml の塩化メチレン中に溶解した
4.44 ml (62.4 ミリモル) のDMSOを、窒素雰囲気下で、
44 ml の塩化メチレン中の4.0 ml (46.8ミリモル) のオ
キサリルクロリドの−60℃冷却溶液に滴下添加する。15
分間攪拌した後、8.4 g (31.2 ミリモル) のＮ−Boc −
（ｐ−フルオロフェニルアラニノール）を185 mlの塩化
メチレン／THF (1:1) 中の溶液の形で透明な反応液に添
加し（沈澱が起こる）、次いで該バッチを25分間攪拌し
た後、38 ml の塩化メチレン中に溶解した17.3 ml (12
4.8ミリモル) のトリエチルアミンを添加する。30分間
攪拌した後、278 mlの20％硫酸水素カリウム溶液を滴下
添加し、次いで220 mlのヘキサンを滴下添加する。バッ
チをRTまで温め、水相を分離し、エーテルで２回抽出す
る。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブ
ラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
により濃縮した後、表題化合物が得られる。それを更に
精製することなく次の段階に使用する。¹H-NMR (200 MH
z, CDCl₃): 9.63 (s, 1H), 6.9-7.2(2m, 4H), 5.04 (m,
1H), 4.42 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) 。

【０３２７】１）d) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −
アミノ）−２−（ｐ−フルオロフェニル）エチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 実施例21Ｄ）１）b)と同様にして、124 mlのトルエン中
の16.7 gの２−ヨードプロピオン酸エチルエステル、8.
1 g のZn/Cu および12.4 ml のジメチルアセトアミドか
らZnホモエノラートを形成させる。このZnホモエノラー
トを、−40℃〜−25℃に冷却されたトリクロロチタニウ
ムンイソプロパノラート（16 ml のトルエンと88.5 ml
の塩化メチレン中で5.11 ml のテトライソプロピルオル
トチタネートと5.71 ml の四塩化チタンから調製）にカ
ニューレで移す。該バッチを−25℃で５分間加熱し、次
に−40℃に再冷却する。次いで33 ml の塩化メチレン中
の9.28 gのＮ−Boc −（ｐ−フルオロフェニルアラニナ
ール）の溶液を滴下添加し、該バッチを約−20℃にて15
h攪拌し、最後に0 ℃にて1 h 攪拌する。反応混合物を
0.4 kgの氷水と0.55リットルのtert−ブチルメチルエー
テル上に注ぎ、10分間激しく攪拌する。水相を分離し、
エーテルで２回抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発により濃縮すると、結晶５（Ｓ）−（Bo
c −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−フル
オロフェニル）ヘキサン酸エチルエステルが中間体とし
て得られ、これを244 mlのトルエンと7.3 mlの酢酸中で
100 ℃にて2 h 加熱する。次いで冷却した反応混合物に
0.5 リットルの水を添加し、水相を分離し、エーテルで
２回抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー
（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）により、純粋な表
題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｄ）＝0.22 ; FAB-MS
(M+H)⁺ ＝324 ; 〔α〕_D ＝20.7°（ｃ＝1 ；エタノー
ル）。

【０３２８】１）e) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −
アミノ）−２−（ｐ−フルオロフェニル）エチル〕−３
（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ジヒドロフラ
ン−２−（３Ｈ）−オン 実施例21Ｄ）１）c)と同様にして、7.9 mlのTHF 中に溶
解した1.0 g の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−２−（ｐ−フルオロフェニル）エチル〕ジヒドロ
フラン−２−（３Ｈ）−オンを、THF 中１Ｍのリチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド 6.50 mlを使って脱プ
ロトン化し、そして−75℃(1 h) において0.673 g のｐ
−フルオロベンジルブロミドを使ってアルキル化する。
カラムクロマトグラフィー（SiO₂、塩化メチレン／エー
テル 49:1）により、純粋な表題化合物が得られる。TL
C Ｒ_f （Ｍ）＝0.17 ; ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): 7.19
-7.05 および7.04-6.88 (2m,各4H), 4.50 (d, 10 Hz, H
N), 4.11 (m, 1H), 3.87 (qm, 約8 Hz, 1H), 3.1-2.7
(m, 5H), 2.33-2.14 および2.02-1.85 (2m,各1H), 1.35
(s, 9H) 。

【０３２９】１）f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−
２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘキサン酸 実施例１i)と同様にして、29 ml のジメトキシエタンと
15 ml の水中の790 mgの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc
−アミノ）−２−（ｐ−フルオロフェニル）エチル〕−
３（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ジヒドロフ
ラン−２−（３Ｈ）−オンを7.3 mlの１Ｍ水酸化リチウ
ム溶液で加水分解して表題化合物を形成させ、それを直
接次の段階に使用する。

【０３３０】１）g) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロ
フェニルメチル）ヘキサン酸 実施例１j)と同様にして、1.47 gのtert−ブチルジメチ
ルクロロシランと1.19gのイミダゾールを使って、2.3 m
lのDMF 中の956 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−
２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘキサン酸
をシリル化する。このシリルエステル機能を50 ml のメ
タノール／THF ／水 (3:1:1) 中で1.76 gの炭酸カリウ
ムにより加水分解すると、カラムクロマトグラフィー
（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）後、表題化合物が
得られる。TLC Ｒ_f （Ｄ）＝0.13 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝
564。

【０３３１】１）h) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロ
フェニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モ
ルホリン−４−イルアミド 実施例９f)と同様にして、1.83 ml の0.25M NMM/CH₃N中
の110 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニル
メチル）ヘキサン酸と71.5 mg のH-(L)-Val-(L)-Phe −
モルホリン−４−イルアミド〔実施例１o)〕を81.5 mg
のHBTUと反応させる。カラムクロマトグラフィー（Si
O₂、塩化メチレン／エーテル 3:1）後、表題化合物が得
られる。TLC Ｒ_f （Ｎ）＝0.14 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝87
9 。

【０３３２】２） Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-V
al-(L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミド 実施例１）と同様にして、105 mgのTBAFを使って2.5 ml
のDMF 中で150 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロ
フェニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-F-Ph
e) −モルホリン−４−イルアミドを表題化合物に変換
する。FAB-MS (M+H)⁺ ＝783 。

【０３３３】出発物質は次のようにして調製する。 ２）a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチ
ル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホリ
ン−４−イルアミド 実施例９f)と同様にして、1.67 ml の0.25M NMM/CH₃N中
の100 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニル
メチル）ヘキサン酸〔実施例21Ｂ）１）ｇ）〕と68.5 m
g のH-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イル
アミド〔実施例９e)〕を74 mg のHBTUと反応させると表
題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.17 ; FAB-MS
(M+H) ⁺ ＝897 。

【０３３４】３） Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-V
al-(L)-(p-CH₃O-Phe) −モルホリン−４−イルアミド 実施例１）と同様にして、87 mg のTBAFを使って2 mlの
DMF 中で126 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロ
フェニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-
Phe)−モルホリン−４−イルアミドを表題化合物に変換
する。FAB-MS (M+H)⁺ ＝795 。

【０３３５】出発物質は次のようにして調製する。 ３）a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチ
ル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モルホ
リン−４−イルアミド 実施例９f)と同様にして、1.3 mlの0.25M NMM/CH₃N中の
80 mg の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチ
ル）ヘキサン酸〔実施例21Ｂ）１）ｇ）〕と56.7 mg の
H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルア
ミド〔実施例10e)〕を59.2 mg のHBTUと反応させると表
題化合物が得られる。FAB-MS (M+H)⁺ ＝909 。

【０３３６】４） Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-V
al-(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミド 実施例１）と同様にして、164 mgのTBAFを使って3.8 ml
のDMF 中で230 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロ
フェニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Cha −モ
ルホリン−４−イルアミドを表題化合物に変換する。FA
B-MS (M+H)⁺ ＝771 。

【０３３７】出発物質は次のようにして調製する。 ４）a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチ
ル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４
−イルアミド 実施例９f)と同様にして、2.4 mlの0.25M NMM/CH₃N中の
150 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチ
ル）ヘキサン酸〔実施例21Ｂ）１）ｇ）〕と99.4 mg の
H-(L)-Val-(L)-Cha-モルホリン−４−イルアミド〔実施
例11a)〕を111 mgのHBTUと反応させると表題化合物が得
られる。FAB-MS (M+H)⁺ ＝885 。

【０３３８】５） Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-I
le-(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミド

【０３３９】Ｃ） １） Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe
−モルホリン−４−イルアミド ２） Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F
-Phe) −モルホリン−４−イルアミド ３） Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-C
H₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミド ４） Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe
−モルホリン−４−イルアミド ５） Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Cha
−モルホリン−４−イルアミド

【０３４０】Ｄ） １） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モル
ホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、3.0 mlのDMF 中の226 mgのTBAF
を使って、0.31 gの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）
ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イ
ルアミドを脱保護し、カラムクロマトグラフィー（Si
O₂、酢酸エチル）後、純粋な形で表題化合物を得る。TL
C Ｒ_f （Ｂ）＝0.55 ;FAB-MS (M+H)⁺ ＝747 。

【０３４１】出発物質は次のようにして調製する。 １）a) ２−ヨードプロピオン酸エチルエステル 1.8 リットルのアセトン中の170 mlの２−ブロモプロピ
オン酸エチルエステル（Fluka, Buchs, スイス）と950
g のヨウ化ナトリウムの懸濁液を60℃で20 h攪拌する。
この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発により部分的に濃
縮し、約2.5 リットルのエーテル上に注ぎ、1.0 リット
ルの１％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、最後にブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発に
より濃縮する。蒸留（83℃；20ミリバール）により純粋
な表題化合物が得られる。MS (M) ⁺ ＝228 ; ¹H-NMR (20
0 MHz, CDCl₃): 4.17 (q, 7 Hz, 2H), 3.34 および2.97
(2t, 7 Hz, 2 ×2H), 1.28 (t, 7 Hz, 3H) 。

【０３４２】１）b) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −
アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オン 〔A.E. DeCamp, A.T. Kawaguchi, R.P. Volante および
I. Shinkai, Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991) に準
じる〕。Ｎ₂ 雰囲気下で、8.03 gのZn/Cu 〔調製：R.D.
Smith, H.E. Simmons, W.E. Parham, M.D. Bhavsar, O
rg. Synth., Coll. Vol.5 , 855 (1973)〕と12.96 mlの
ジメチルアセトアミドを、130 mlのトルエン中の17.4 g
の２−ヨードプロピオン酸エチルエステルの溶液に添加
し、次いで該バッチをRTにおいて1 h 、そして80℃にお
いて4 h 激しく攪拌する（→Znホモエノラート溶液）。
第二の装置中で（Ｎ₂ 雰囲気下）、わずかに冷却しなが
ら、5.90 ml (53.8 ミリモル) の四塩化チタンを、16.4
ml のトルエンと91.8 mlの塩化メチレン中の5.58 ml
(18.9 ミリモル) のテトライソプロピルオルトチタネー
トの溶液に添加する。該バッチをRTで15分間攪拌し（→
黄色溶液）そして−40℃に冷却する（→トリクロロチタ
ニウムイソプロパノラートが一部晶出する）。温度を−
40℃〜−30℃に維持しながら、カニューレを使って、RT
に冷却したZnホモエノラート溶液を金属固体から分離
し、トリクロロチタニウムイソプロパノラート溶液に滴
下添加し（→暗赤色溶液）、次いで該バッチを−25℃に
５分間加熱し、そして−40℃に再冷却する。32.8 ml の
塩化メチレン中の9.0 g のＮ−Boc −フェニルアラニナ
ール〔調製：D.J. Kempf, J. Org. Chem. 51, 3921 (19
86) 〕をそれに滴下添加し、次いで該バッチを約−20℃
で15 h、最後に0 ℃で1 h激しく攪拌する。反応混合物
を0.5 kgの氷水と0.5 リットルのエーテル上に注ぎ、10
分間攪拌する。水相を分離し、エーテルで２回抽出し、
有機相を水で２回、飽和炭酸ナトリウム溶液およびブラ
インで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
蒸発により濃縮すると中間体として結晶５（Ｓ）−（Bo
c −アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニルヘ
キサン酸エチルエステルを得る。この中間体を295 mlの
トルエンと9 mlの酢酸中80℃で2.5 h 加熱する。0.5 リ
ットルの水を反応混合物に添加し、水相を分離し、エー
テルで２回抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、水およびブラインで順次洗浄し、そして硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。有機相を蒸発により部分的に濃縮し
そしてヘキサンで粉砕すると、分析によれば約10％の４
（Ｒ）−エピマー〔TLC Ｒ_f （Ｅ）＝0.08〕を含む結晶
の表題化合物が得られる。カラムクロマトグラフィー
（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）により、純粋な表
題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｅ）＝0.14;〔α〕^D
＝17.7°（ｃ＝１；エタノール）。

【０３４３】１）c) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −
アミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−（ｐ−フ
ルオロフェニルメチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）
−オン 〔A.K. Ghosh, S.P. McKeeおよびW.J. Thompson, J. Or
g. Chem 56, 6500 (1991) に準じる〕。THF (Aldrich)
中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド 1.9
2 mlを、−75℃において窒素雰囲気下で、6 mlのTHF 中
の300 mg (0.982 ミリモル) の５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−
（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒドロフラ
ン−２−（３Ｈ）−オンの溶液に添加し、次いで該バッ
チをその温度で15分間攪拌する。132 μl (1.077ミリモ
ル) のｐ−フルオロベンジルブロミド（Fluka ; Buchs,
スイス）を滴下添加し、−50℃において30分間攪拌して
反応を完了させる。再度−75℃に冷却した後、0.3 mlの
プロピオン酸、次に0.3 mlの水を添加する。該バッチを
0 ℃に加熱し、酢酸エチルで希釈し、10％クエン酸溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により
濃縮する。カラムクロマトグラフィー（SiO₂、ヘキサン
／酢酸エチル 4:1）により、純粋な表題化合物が得られ
る。TLC Ｒ_f （Ｄ）＝0.54 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝414 。

【０３４４】１）d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−
フルオロフェニルメチル）ヘキサン酸 実施例１i)と同様にして、14.1 ml の１Ｍ水酸化リチウ
ム溶液を使って、57 ml のジメトキシエタンと29 ml の
水の中の1.46 gの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミ
ノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−（ｐ−フルオ
ロフェニルメチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
ンを加水分解し、表題化合物を形成せしめる。これを更
に精製することなく次の段階に使用する。

【０３４５】１）e) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）
ヘキサン酸 実施例１j)と同様にして、1.49 gのtert−ブチルジメチ
ルクロロシランと1.2g のイミダゾールを使って、4 ml
のDMF 中の0.9 g の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−
フルオロフェニルメチル）ヘキサン酸をシリル化する。
このシリルエステル機能を50 ml のメタノール／THF ／
水 (3:1:1) 中で1.9 g の炭酸カリウムにより加水分解
し、クエン酸で酸性化しそして酢酸エチルで抽出後、表
題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｄ）＝0.2 。

【０３４６】１）f) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）
ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イ
ルアミド 実施例９f)と同様にして、3.6 mlの0.25M NMM/CH₃N中の
200 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘキサン酸と
134 mgのH-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルア
ミド〔実施例１o)〕を153 mgのHBTUと反応させる。ヘキ
サンからの結晶化により、純粋な表題化合物が得られ
る。TLC Ｒ _f （Ａ）＝0.25。

【０３４７】２） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-
(L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミド ３） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-P
he) −モルホリン−４−イルアミド

【０３４８】４） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-
(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、1.4 mlのDMF 中の87 mg のTBAF
を使って、120 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）
ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４−イ
ルアミドを脱保護し、表題化合物を得る。TLC Ｒ
_f （Ｂ）＝0.61 ;FAB-MS (M+H)⁺ ＝753 。

【０３４９】出発物質は次のようにして調製する。 ４）a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘキサノイル
−(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４−イルアミド 実施例９f)と同様にして、1.8 mlの0.25M NMM/CH₃N中の
100 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘキサン酸
〔実施例21Ｄ）１）e)〕と68 mg のH-(L)-Val-(L)-Cha
−モルホリン−４−イルアミド〔実施例11e)〕を76.4 m
g のHBTUと反応させる。TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.50。 ５） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モルホ
リン−４−イルアミド

【０３５０】Ｅ） １） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モ
ルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、1.0 mlのDMF 中の64.3 mg のTB
AFを使って、60 mg の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニルメチル）ヘ
キサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イル
アミドを脱保護し、表題化合物を得る。カラムクロマト
グラフィー（SiO₂、酢酸エチル）により、純粋な表題化
合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.26 ; FAB-MS (M+
H) ⁺ ＝754 。

【０３５１】出発物質は次のようにして調製する。 １）a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２
−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニル
メチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オン 実施例21Ｄ）１）c)と同様にして、THF 中の１Ｍリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 9.8 ml を使っ
て、32 ml のTHF 中に溶解した1.5 g の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−フェニルエチル〕ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オン〔実施例21Ｄ）１）
b)〕を脱プロトン化し、次いで3 mlのTHF中に溶解した
1.0 g の４−ブロモメチルベンゾニトリル（Fluka ; Bu
chs,スイス）を使ってアルキル化する。カラムクロマト
グラフィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）によ
り、純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｄ）＝0.
33。

【０３５２】１）b) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−
シアノフェニルメチル）ヘキサン酸 実施例１i)と同様にして、4.8 mlの１Ｍ水酸化リチウム
溶液を使って、19 mlのジメトキシエタンと10 ml の水
に溶解した0.50 gの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −ア
ミノ）−２−フェニルエチル〕−３（Ｒ）−（ｐ−シア
ノフェニルメチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オ
ンを加水分解し、表題化合物を形成せしめる。TLC Ｒ_f
（Ｆ）＝0.3 。

【０３５３】１）c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニルメチル）ヘ
キサン酸 実施例１j)と同様にして、0.98 gのtert−ブチルジメチ
ルクロロシランと0.79g のイミダゾールを使って、6.2
mlのDMF 中の0.62 gの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−
シアノフェニルメチル）ヘキサン酸をシリル化する。こ
のシリルエステル機能を31 ml のメタノール／THF ／水
(3:1:1) 中で1.2 g の炭酸カリウムにより加水分解
し、クエン酸で酸性化しそして酢酸エチルで抽出後、表
題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｄ）＝0.29 ; FAB-MS
(M+H) ⁺ ＝553 。

【０３５４】１）d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニルメチル）ヘ
キサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イル
アミド 実施例９f)と同様にして、1.14 ml の0.25M NMM/CH₃N中
の72 mg の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニルメチル）ヘキサン酸
と43.3 mg のH-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イ
ルアミド〔実施例１o)〕を50 mg のHBTUと反応させる
と、表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.19。

【０３５５】２） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-
(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イルアミド ３） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-
Phe)−モルホリン−４−イルアミド ４） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-モル
ホリン−４−イルアミド

【０３５６】５） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Ile-
(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、10 ml のDMF 中の362.3 mgのTB
AFを使って、510 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
フェニル−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニルメチル）ヘ
キサノイル−(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イル
アミドを脱シリル化する。反応混合物を氷水上に注ぎ、
塩化メチレンで３回抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。カラム
クロマトグラフィー（SiO₂、酢酸エチル）により、純粋
な表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.51 ; FAB
-MS (M+H) ⁺ ＝768 。

【０３５７】出発物質は次のようにして調製する。 ５）a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル−２
（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニルメチル）ヘキサノイル−
(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド 実施例９f)と同様にして、6.36 ml の0.25M NMM/CH₃N中
の360mg の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−フェニル
−２（Ｒ）−（ｐ−シアノフェニルメチル）ヘキサン酸
〔実施例21Ｅ）１）d)〕と253 mgのH-(L)-Ile-(L)-Phe
−モルホリン−４−イルアミド〔実施例16b)〕を276 mg
のHBTUと反応させる。蒸発残渣を塩化メチレン、10％ク
エン酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およ
びブラインの間に順次分配させ、有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮すると表題化合物
が得られる。TLC Ｒ_f （Ｄ）＝0.07。

【０３５８】Ｆ） １） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe −
モルホリン−４−イルアミド ２） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-P
he) −モルホリン−４−イルアミド ３） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃
O-Phe)−モルホリン−４−イルアミド ４） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −
モルホリン−４−イルアミド ５） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe −
モルホリン−４−イルアミド

【０３５９】Ｇ） １） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モ
ルホリン−４−イルアミド ２） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Ph
e)−モルホリン−４−イルアミド ３） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O
-Phe) −モルホリン−４−イルアミド ４） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha−モ
ルホリン−４−イルアミド ５） Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モ
ルホリン−４−イルアミド

【０３６０】Ｈ） １） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Ph
e) −モルホリン−４−イルアミド ２） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-
Phe)−モルホリン−４−イルアミド ３） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モ
ルホリン−４−イルアミド ４） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe −モ
ルホリン−４−イルアミド

【０３６１】Ｉ） １） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe −
モルホリン−４−イルアミド ２） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-P
he) −モルホリン−４−イルアミド ３） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃
O-Phe)−モルホリン−４−イルアミド ４） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −
モルホリン−４−イルアミド ５） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe −
モルホリン−４−イルアミド

【０３６２】Ｊ） １） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モ
ルホリン−４−イルアミド ２） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Ph
e)−モルホリン−４−イルアミド ３） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O
-Phe) −モルホリン−４−イルアミド ４） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha−モ
ルホリン−４−イルアミド ５） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モ
ルホリン−４−イルアミド

【０３６３】実施例22：上記実施例のいずれか１つと同
様にして、または下記に詳述される方法で、適当な出発
物質を選択することにより次の化合物が調製される。 Ａ） Boc-(L)-Val-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-Phe −モル
ホリン−４−イルアミド Ｂ） H-(L)-Val-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-Phe −モルホ
リン−４−イルアミド

【０３６４】Ｃ） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Ile-
(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、1.7 mlのDMF 中の117 mgのTBAF
を使って、0.15 gの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサノイル−(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−
４−イルアミドを表題化合物に変換する。TLC Ｒ
_f （Ｉ）＝0.18 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝767 。出発物質は
次のようにして調製する。

【０３６５】Ｃ）a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサノイル−(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−
４−イルアミド 実施例９f)と同様にして、1.77 ml の0.25M NMM/CH₃N中
の102mg の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘ
キシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘ
キサン酸〔実施例１j)〕と70.8 mg のH-(L)-Ile-(L)-Ph
e −モルホリン−４−イルアミド〔実施例16b)〕を77.4
mg のHBTUと反応させると、表題化合物が得られる。TL
C Ｒ_f （Ａ）＝0.17 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝881 。

【０３６６】Ｄ） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-
(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミド Ｅ） Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(D)-Phe −モルホリ
ン−４−イルアミド Ｆ） Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val(red)-(L)-Phe−モル
ホリン−４−イルアミド Ｇ） イソブトキシカルボニル− Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Va
l-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド Ｈ） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe −チ
オモルホリン−４−イルアミド

【０３６７】Ｉ） Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-
(L)-Phe−チオモルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、1.8 mlのDMF 中の114 mgのTBAF
を使って、0.16 gの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメ
チル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −チオモルホリ
ン−４−イルアミドを表題化合物に変換する。TLC Ｒ_f
（Ｉ）＝0.38 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝769 。

【０３６８】出発物質は次のようにして調製する。 Ｉ）a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシ
ル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘキサ
ノイル−(L)-Val-(L)-Phe −チオモルホリン−４−イル
アミド 実施例９f)と同様にして、1.7 mlの0.25M NMM/CH₃N中の
100mg の５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロヘキシ
ル−２（Ｒ）−（ｐ−フルオロフェニルメチル）ヘキサ
ン酸〔実施例１j)〕と70 mg のH-(L)-Val-(L)-Phe −チ
オモルホリン−４−イルアミド〔実施例20b)〕を76 mg
のHBTUと反応させる。RTにおいて18 h後、一部の表題化
合物は濾過により反応混合物から直接得られる。より多
くの表題化合物は、濾液の濃縮残渣を酢酸エチルに２
回、10％クエン酸溶液に２回、水に１回、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液に２回、水およびブラインに１回順次分
配させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発によ
り濃縮した後に得られる。TLC Ｒ_f （Ａ）＝0.55 ; FAB
-MS (M+H) ⁺ ＝883 。 Ｊ）−モルホリン−４−イルアミドを−チオモルホリン
−４−イルアミド基により置き換えた実施例22Ａ）〜22
Ｇ）の化合物。

【０３６９】実施例23 上記方法のいずれかにより次の化合物が調製される。 ａ） Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −（４−メ
チルピペラジン−１−イル）アミド ｂ） Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −ピペリジ
ン−１−イルアミド ｃ） Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −ピロリジ
ン−１−イルアミド

【０３７０】実施例24：ゼラチン溶液 上記または下記の実施例１〜23と33〜41に言及した式Ｉ
の化合物のいずれか１つの滅菌濾過水溶液（この溶液は
20％シクロデキストリンを更に含む）と、保存剤として
フェノールが添加されている滅菌ゼラチン溶液とを、無
菌条件下で加熱しながら、1.0 mlが下記の組成を有する
ように混合する。 活性成分 3 mg ゼラチン 150.0 mg フェノール 4.7 mg 20％シクロデキストリンを含む蒸留水 1.0 ml

【０３７１】実施例25：注射用無菌乾燥物質 活性成分として、上記または下記の実施例１〜23と33〜
41に言及した式Ｉの化合物のいずれか１つ 5 mg を、可
溶化剤としての20％シクロデキストリンと20 mg のマン
ニトールを含む水溶液 1 ml に溶解する。この溶液を滅
菌濾過し、そして無菌条件下で2 mlのアンプルに充填
し、深冷凍結し、次いで凍結乾燥する。使用前に、凍結
乾燥物を1 mlの蒸留水と1 mlの生理食塩水に溶解する。
この溶液を筋肉内または静脈内に投与する。該製剤は２
室シリンジアンプル中に充填することもできる。

【０３７２】実施例26：点鼻用スプレー 活性成分として、上記または下記の実施例１〜23と33〜
41に言及した式Ｉの化合物のいずれか１つの微粉末（＜
5.0 μm ）500 mgを、3.5 mlのMyglyol 812 ^TMと0.08 g
のベンジルアルコールの混合物中に懸濁させる。この懸
濁液を測量弁を有する容器に入れる。5.0 g のFreon 12
^TMを、加圧下で弁を通して該容器中に導入する。振盪す
ることにより"Freon" をMyglyol −ベンジルアルコール
混合物中に溶解させる。このスプレー容器は、個々に投
与することができる約100 回分の用量を含む。

【０３７３】実施例27：フィルムコーティング錠 各々100 mgの活性成分を含む10,000錠の調製のために次
の成分を加工する。 活性成分 1000 g コーンスターチ 680 g コロイド状シリカ 200 g ステアリン酸マグネシウム 20 g ステアリン酸 50 g カルボキシメチルスターチナトリウム 250 g 水 適量

【０３７４】活性成分として、上記または下記の実施例
１〜23と33〜41に言及した式Ｉの化合物のいずれか１
つ、50 gのコーンスターチおよびコロイド状シリカの混
合物を、250 g のコーンスターチと2.2 kgの脱イオン水
とから成るデンプンペーストで処理し、湿潤物を形成さ
せる。これを3 mmの網目を有する篩を通して押し出し、
流動床式乾燥機中で45℃にて30分間乾燥する。乾燥顆粒
を1 mmの網目を有する篩を通して押し出し、そして予め
篩別した（1 mmの篩）330 g のコーンスターチ、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸およびカルボキシメ
チルスターチナトリウムの混合物と混合し、混合物をわ
ずかに凸型の錠剤に圧縮成形する。

【０３７５】実施例28：経口投与用分散液１ 活性成分として、625 mgの上記または下記の実施例１〜
23と33〜41に言及した式Ｉの化合物のいずれか１つ、例
えば Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe-モルホリン−
４−イルアミド、および625 mgのPOPC〔１−パルミトイ
ル−２−オレオイルホスファチジルコリン＝１−ヘキサ
デカノイル−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３
−sn−ホスファチジルコリン〕を25 ml のエタノールに
溶かす。この溶液を10倍量の水で希釈する。このため
に、まずエタノール性溶液を、室温において10 ml/分の
速度で、決められた量の水に滴下添加する。1750 ml の
水に対する接線流透析（交差流濾過）により混合物から
エタノールを除去する〔システム：Minitan ^TM、100 kD
の排除限界を有する700 cm² ポリエーテルスルホン膜、
Millipore(USA)により製造〕。同じシステムを使って、
混合物を限外濾過により15 mg の活性成分に濃縮する。
1.24 mg/mlのクエン酸と1.24 mg/mlの硫酸水素二ナトリ
ウム二水和物を添加してpHを4.2 に調整し、抗菌性保存
剤として1 mg/ml のソルビン酸を添加した後、分散液を
再び15 mg/mlに濃縮し、小瓶、例えば20ml の容積を有
する小瓶に充填する。分散粒子は0.1 〜2 μm の直径を
有する。それらは＋2 〜8 ℃で少なくとも６か月間安定
であり、経口投与に適する。

【０３７６】実施例29：経口投与用分散液２ 25 mg の活性成分と50 mg のPOPCを使ってエタノール性
溶液を作製すること以外は、実施例28と同様にして調製
を行う。

【０３７７】実施例30：経口投与用分散液３ 25 mg の活性成分と125 mgのPOPCを使ってエタノール性
溶液を作製すること以外は、実施例28と同様にして調製
を行う。

【０３７８】実施例31：経口投与用分散液４ 50 mg の活性成分と50 mg のPOPCを使ってエタノール性
溶液を作製すること以外は、実施例28と同様にして調製
を行う。

【０３７９】実施例32：経口投与用分散液５ POPCの代わりに大豆からのホスファチジルコリンまたは
卵黄からのホスファチジルコリン（純度70〜100 ％）お
よび活性成分を使ってエタノール性溶液を作製すること
以外は、実施例28〜31のいずれかと同様にして調製を行
う。所望であれば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸
を5 mg/ml の濃度で添加する。

【０３８０】実施例33：Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe
-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、4.2 mlのDMF 中で180 mgのTBAF
を使って265 mgの５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４（Ｓ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−
トリフルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−トリフルオ
ロメチルフェニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-
Phe −モルホリン−４−イルアミドを表題化合物に変換
する。TLC Ｒ_f （Ｉ）＝0.3 ; FAB-MS (M+H)⁺ ＝815 。

【０３８１】出発物質は次のようにして調製する。 33a) ５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−
（ｐ−フルオロフェニル）エチル〕−３−（Ｒ）−（ｐ
−トリフルオロメチルフェニルメチル）ジヒドロフラン
−２−（３Ｈ）−オン 実施例21Ｄ）１）c)と同様にして、THF 中の１Ｍリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド溶液 6.05 mlを使っ
て、6.3 mlのTHF 中に溶解した1.0 g の５（Ｓ）−〔１
（Ｓ）−（Boc −アミノ）−２−（ｐ−フルオロフェニ
ル）エチル〕ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを脱
プロトン化し、次いで0.739 g のｐ−トリフルオロメチ
ルベンジルブロミド（Fluka ; Buchs,スイス）を使って
−75℃にて40分間アルキル化する。カラムクロマトグラ
フィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）により、純
粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｄ）＝0.48 ; F
AB-MS (M+H) ⁺ ＝482 。

【０３８２】33b) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−
２（Ｒ）−（ｐ−トリフルオロメチルフェニルメチル）
ヘキサン酸 実施例１i)と同様にして、8.7 mlの１Ｍ水酸化リチウム
溶液を使って、35.5 ml のジメトキシエタンと17.9 ml
の水に溶解した1.05 gの５（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（Boc
−アミノ）−２−（ｐ−フルオロフェニル）エチル〕−
３−（Ｒ）−（ｐ−トリフルオロメチルフェニルメチ
ル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを加水分解し
て表題化合物を形成せしめ、それを直接次の段階に使用
する。

【０３８３】33c) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−トリフル
オロメチルフェニルメチル）ヘキサン酸 実施例１j)と同様にして、1.47 gのtert−ブチルジメチ
ルクロロシランと1.18g のイミダゾールを使って、2.3
mlのDMF 中の1.06 gの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−
２（Ｒ）−（ｐ−トリフルオロメチルフェニルメチル）
ヘキサン酸をシリル化する。このシリルエステル機能を
50 ml のメタノール／THF ／水 (3:1:1) 中で1.76 gの
炭酸カリウムにより加水分解し、カラムクロマトグラフ
ィー（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル 2:1）後、表題化合
物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｄ）＝0.15 ; ¹H-NMR (200 M
Hz, CD₃OD): 7.59および7.39 (2d, 8 Hz, 各2H), 7.19
および6.98 (2m, 各2H), 6.47 および5.90 (d,約8 Hz,
一緒に1H), 3.9-3.65 (m, 2H), 3.15-2.8 (m, 4H),2.53
-2.37, 2.07-1.9および1.6-1.4 (3m,各1H), 1.37-1.22
(m, 9H), 0.94 (s,9H), 0.2-0.1 (m, 6H) 。

【０３８４】33d) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４
（Ｓ）−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−
（ｐ−フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−トリフル
オロメチルフェニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-
(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド 実施例９f)と同様にして、2.8 mlの0.25M NMM/CH₃N中の
180 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−トリフルオロメチルフ
ェニルメチル）ヘキサン酸と107.5 mgのH-(L)-Val-(L)-
Phe −モルホリン−４−イルアミド〔実施例１o)〕を12
2 mgのHBTUと反応させる。FAB-MS (M+H)⁺ ＝929 。

【０３８５】実施例34：Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe
-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミド 実施例１と同様にして、4.2 mlのDMF 中で180 mgのTBAF
を使って270 mgの５（Ｓ）−（Boc-アミノ）−４（Ｓ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−
フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−トリフルオロメ
チルフェニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-F
-Phe) −モルホリン−４−イルアミドを表題化合物に変
換する。TLC Ｒ_f （Ｉ）＝0.2 ; FAB-MS (M+H)⁺ ＝833
。

【０３８６】出発物質は次のようにして調製する。 34a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フルオロ
フェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−トリフルオロメチルフェ
ニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −
モルホリン−４−イルアミド 実施例９f)と同様にして、2.8 mlの0.25M NMM/CH₃N中の
180 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−トリフルオロメチルフ
ェニルメチル）ヘキサン酸〔実施例33c)〕と113.2 mgの
H-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イルアミ
ド〔実施例９e)〕を122 mgのHBTUと反応させる。FAB-MS
(M+H)⁺＝947 。

【０３８７】実施例35：Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe
-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe) −モルホリン−４−イルア
ミド 実施例１と同様にして、3 mlのDMF 中で127 mgのTBAFを
使って193 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−
フルオロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−トリフルオロメ
チルフェニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-C
H₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミドを表題化合物に
変換する。TLC Ｒ_f （Ｉ）＝0.47 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝
845 。

【０３８８】出発物質は次のようにして調製する。 35a) ５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フルオロ
フェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−トリフルオロメチルフェ
ニルメチル）ヘキサノイル−(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)
−モルホリン−４−イルアミド 実施例９f)と同様にして、2.8 mlの0.25M NMM/CH₃N中の
180 mgの５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−４（Ｓ）−（te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−２（Ｒ）−（ｐ−トリフルオロメチルフ
ェニルメチル）ヘキサン酸〔実施例33c)〕と117.2 mgの
H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルア
ミド〔実施例10e)〕を122 mgのHBTUと反応させる。FAB-
MS (M+H) ⁺ ＝959 。

【０３８９】実施例36：モルホリノスルホニル− (L)-V
al-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−
イルアミド 実施例５と同様にして、186 mgのBOP 、57 mg のHOBTお
よび0.09 ml のNMM を使って、4 ml のDMF 中の102 mg
のＮ−モルホリノスルホニル−(L)-Val を活性化し、次
いで1 mlのDMF 中の200 mgのH-Phe C Phe-(L)-Val-(L)-
Phe −モルホリン−４−イルアミド（実施例４）と反応
させ、表題化合物を形成させる。反応混合物を水中に注
ぎ、多量の酢酸エチルで抽出し（難溶性であるため）、
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで
順次洗浄する。粗生成物をエーテル中で攪拌すると純粋
な表題化合物が得られる。FAB-MS (M+H)⁺ ＝877 。

【０３９０】出発物質は次のようにして調製する。 36a) Ｎ−クロロスルホニルモルホリン 強力に冷却しながら、32.7 ml のスルフリルクロリドを
約0 ℃において23.5 ml のモルホリンに添加する。次い
で懸濁液を注意深く60℃に加熱すると塩化水素の発生が
起こる。60℃で5 h 後、塩化水素の発生が終了する。冷
却した褐色反応混合物を氷上に注ぎ、そして沈澱したオ
イルをエーテルで抽出し、水、５％炭酸水素ナトリウム
溶液および水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。有機相を蒸発により濃縮し、高温・減圧（90℃；１
ミリバール）下で蒸留すると、表題化合物が得られる。
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): 3.80 および3.29 (2t, 5
Hz, 各4H) 。

【０３９１】36b) Ｎ−モルホリノスルホニル−(L) −
Val 50 ml の1N NaOH 中に溶解した2 g の(L)-Val を、20 m
l のTHF 中の6.3 g のＮ−クロロスルホニルモルホリン
に滴下添加し、該バッチをRTで17 h攪拌して反応を完了
させる。黄色の乳濁液に15 ml の1N NaOH を加え、それ
をエーテルで抽出する。水相を2N HClで酸性にした後、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発により濃縮する。¹H-NMRによれば、エ
ーテルからの結晶化は二次生成物を与える。濾液を蒸発
により濃縮した後に得られた残渣をヘキサンから結晶化
することにより純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f
（Ｆ）＝0.25。

【０３９２】実施例37：モルホリノスルホニル− Phe
〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルア
ミド 1 mlのDMF 中の0.132 mlのトリエチルアミンと71 mg の
Ｎ−クロロスルホニルモルホリン〔実施例36a)〕を、5
mlのDMF 中の H-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モル
ホリン−４−イルアミド（実施例４）の溶液に添加す
る。RTで2 h 後、TLC によればまだ多量の H-Phe〔Ｃ〕
Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミドが
残っていたので、更に71 mg のＮ−クロロスルホニルモ
ルホリンを添加する。18 h後、バッチを水中に注ぎ、酢
酸エチルで３回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー
（SiO₂、塩化メチレン／メタノール 9:1）により、純粋
な表題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｆ）＝0.60 ; FAB
-MS (M+H) ⁺ ＝778 。

【０３９３】実施例38：Ｎ−〔Ｎ−（２−ピリジルメチ
ル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル）− (L)-Val-Phe
〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルア
ミド 実施例５と同様にして、279 mgのBOP 、85 mg のHOBTお
よび0.132 mlのNMM を使って、5 ml のDMF 中の152 mg
のＮ−〔Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル〕−(L)-Val （調製については、1990年12
月19日のEP 402646 A1 を参照のこと）を活性化し、次
いで300 mgの H-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モル
ホリン−４−イルアミド（実施例４）と反応させ、表題
化合物を形成させる。カラムクロマトグラフィー（Si
O₂、酢酸エチル／アセトン 9:1→アセトン）とエーテル
での粉砕により、純粋な表題化合物が得られる。TLC Ｒ
_f （Ｆ）＝0.28 ; FAB-MS (M+H) ⁺ ＝876 。

【０３９４】実施例39：５（Ｓ）−（Boc −アミノ）−
４（Ｓ）−（アセトキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−
フェニルメチルヘキサノイル−(L)-Val-(L)-Phe −モル
ホリン−４−イルアミド 0.114 mlのトリエチルアミン、1 mgのジメチルアミノピ
リジンおよび0.08 mlの無水酢酸を、8 mlのTHF 中の400
mgの Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリ
ン−４−イルアミド（実施例２）に添加する。RTで30分
間後、無色溶液を水中に注ぎ、それを酢酸エチルで３回
抽出する。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー
（SiO₂、ヘキサン／酢酸エチル 1:2）後、純粋な形で表
題化合物が得られる。TLC Ｒ_f （Ｂ）＝0.59 ; FAB-MS
(M+H) ⁺ ＝771 。

【０３９５】実施例40：上記実施例のいずれかと同様な
方法で、次の化合物が得られる。 Ａ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モ
ルホリン−４−イルアミド Ｂ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe
−モルホリン−４−イルアミド Ｃ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O)
Phe −モルホリン−４−イルアミド Ｄ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モ
ルホリン−４−イルアミド

【０３９６】Ｅ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)
-Ile-(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミド Ｆ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe
−モルホリン−４−イルアミド Ｇ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-
F)Phe −モルホリン−４−イルアミド Ｈ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha
−モルホリン−４−イルアミド Ｉ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-
CH₃O)Phe−モルホリン−４−イルアミド Ｊ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe
−モルホリン−４−イルアミド

【０３９７】Ｋ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-
(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミド Ｌ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-
(p-F)Phe −モルホリン−４−イルアミド Ｍ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-P
he−モルホリン−４−イルアミド Ｎ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-
(p-CH₃O)Phe−モルホリン−４−イルアミド Ｏ） Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-C
ha−モルホリン−４−イルアミド Ｐ） −モルホリン−４−イルアミド基を−チオモルホ
リン−４−イルアミド基により置き換えた上記実施例
Ａ）〜Ｏ）に記載の化合物。

【０３９８】出発物質は次のようにして調製する。 40a) Ｎ−アリルホルムアミド 1288 ml のギ酸エチルエステル中の300 mlのアリルアミ
ンの溶液を60℃に8 h加熱する。反応混合物をロータリ
ーエバポレーター中で濃縮し、残渣をVigreuxカラムを
通して蒸留する（77℃；１ミリバール）。¹H-NMR (200
MHz, CDCl₃): 8.2-7.95 (m, 1H), 6.5-5.8 (sb, 1H),
5.9-5.7 (m, 1H), 5.3-5.05 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 2
H) 。

【０３９９】40b) アリルイソシアニド 〔U. Schollkopf, R. Jentsch, K. MadawinataおよびR.
Harms, Liebigs Ann.Chem. (1976) 2105〕。517 g の
キノリンと286 g のｐ−トルエンスルホン酸クロリドを
Ｎ₂ 雰囲気下で90℃に置く。2 〜4 ミリバールの真空を
適用し、85 gのＮ−アリルホルムアミドを滴下添加し、
生成したイソシアニドを、85〜95℃の内部温度において
Vigreux カラムを通して凝縮トラップ（アセトン／ドラ
イアイス）中に連続的に蒸留する。反応が完了したら、
留出物を即座にVigreux カラムを通して再蒸留する（Ｎ
₂ 雰囲気、常圧、100 ℃）。¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃):
5.9-5.7 (m, 1H), 5.45 (d, 16 Hz, 1H), 5.32 (d, 10
Hz, 1H), 4.05 (m, 2H) ;IR (CH₂Cl₂): 2150, 1650。

【０４００】40c) rac.１−（ｐ−トリフルオロメチル
フェニル）−３−ブテン−２−アミン Ｎ₂ 雰囲気下で、4.5 g のアリルイソシアニドを100 ml
の無水THF ／エーテル／ペンタン (4:1:1)に溶解し、−
100 ℃に冷却する。それに−100 〜−90℃において42 m
l のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中 1.6Ｍ）を滴下添
加すると、最初に黄色が現れ、添加の終了の直前に固体
が沈澱する。反応混合物を−70℃までゆっくり温め、次
いで−100 ℃に再冷却する。−100 〜85℃において、10
ml のTHF 中の16 gのｐ−トリフルオロメチルベンジル
ブロミド（Fluka ; Buchs,スイス）の溶液を滴下添加
し、反応混合物を室温までゆっくり温める。それをロー
タリーエバポレーター中での蒸発（80ミリバール；30
℃）により濃縮し、残渣を150mlの氷水上に注ぎ、エー
テルで３回抽出する。エーテル相を蒸発により濃縮す
る。85 ml のメタノールと17 ml の濃塩酸を0 ℃におい
て褐色残渣に添加し、混合物を冷蔵庫に一晩置いてお
く。それをロータリーエバポレーター中での蒸発により
濃縮し、残渣を２×150 mlの２Ｍ塩酸と２×200 mlのエ
ーテルの間に分配させる。冷却しながら、合わせた水相
を固体の水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、そしてそ
れを３部分の酢酸エチルで抽出する。有機相をブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮
し、そしてバルブチューブ中で蒸留すると（0.1 ミリバ
ール；170 ℃）純粋な表題化合物が得られる。¹H-NMR
(200 MHz, CDCl₃): 7.56 および7.32 (2d, 8 Hz, 各2
H), 5.96-5.78 (m, 1H), 5.19-5.02 (m, 2H), 3.68-3.5
5 (m, 1H), 2.87および2.71 (AB×d, J_ab＝13 Hz, J₁
＝6 Hz,J₂＝8 Hz, 2H), 1.4 (sb, 2H) 。

【０４０１】実施例１d)〜１k)および１l)、９f)と９、
10f)と10、15a)と15、または16c)と16と同様にして更に
反応を行うと、a)〜o)のもとに上記で言及した化合物を
もたらす。

【０４０２】実施例41：上記実施例のいずれかと同様に
して次の化合物を調製する。 ａ） Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Tyr −モルホリ
ン−４−イルアミド； ｂ） Boc-Tyr〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリ
ン−４−イルアミド； ｃ） Boc-Tyr〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Tyr −モルホリ
ン−４−イルアミド； ｄ） Boc-Phe〔Ｃ〕Tyr-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリ
ン−４−イルアミド； ｅ） Boc-Phe〔Ｃ〕Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr −モルホリ
ン−４−イルアミド； ｆ） Boc-Tyr〔Ｃ〕Tyr-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリ
ン−４−イルアミド； ｇ） Boc-Tyr〔Ｃ〕Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr −モルホリ
ン−４−イルアミド； ｈ） −モルホリン−４−イルアミド基が−チオモルホ
リン−４−イルアミド基により置き換えられた上記例
ａ）〜ｈ）に記載の化合物。

【０４０３】実施例42：HIV-1 プロテアーゼの阻害 gag-前駆体タンパク質の開裂部位の１つに相当するエイ
コサペプチド RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR を組換えHIV-1 プ
ロテアーゼの基質として使って、阻害剤の非存在下また
は存在下で、上記のような高圧液体クロマトグラフィー
(HPLC)により前記基質とその開裂生成物を測定すること
により、それぞれの実施例の阻害剤に関して下記のIC₅₀
値 (μM)が得られた。

【０４０４】 使用した阻害剤の実施例番号 IC₅₀ (μM) １ 0.03 ２ 0.048 ３ 0.025 ５ 0.07 ６ 0.04 ７ 0.042 ９ 0.078 10 0.0085 11 0.032 12 0.0055 16 0.054 17 0.028 18 0.06 20 0.043 21 b) 1) 0.037 21 b) 2) 0.014 21 d) 4) 0.07 22 i) 0.018 33 0.015 34 0.016 35 0.022 36 0.02 38 0.0045

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギドー ボルト スイス国，5264 ギフ−オベルフリク，ブ リューマッテーヘ 16 (72)発明者 アレクサンダー フェスラー スイス国，4104 オベルビル，ハーレンシ ュトラーセ 10 (72)発明者 ペーター シュナイダー スイス国，4103 ボットミンゲン，ボイム リアカーシュトラーセ ８ (72)発明者 ペーター ファン ホーゲフェスト スイス国，4125 リーエン，ブルクシュト ラーセ ５

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物： 【化１】 〔上式中、Ｒ₁ は水素；低級アルコキシカルボニル；複
   素環カルボニル；非置換であるかまたはフッ素、ハロ−
   低級アルキル、低級アルカノイル、スルホ、低級アルキ
   ルスルホニルおよびシアノから成る群から選択された同
   一もしくは異なる３個以下の基により置換されたベンジ
   ルオキシカルボニル；複素環が炭素原子経由で結合して
   いる複素環オキシカルボニル；結合カルボニル基がチオ
   カルボニル基により置き換えられている上記カルボニル
   基の１つ；複素環スルホニル；低級アルキルスルホニル
   またはＮ−（複素環−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキ
   ルアミノカルボニルであり、 Ｂ₁ は結合またはα−アミノ酸の二価の基であって、前
   記基はＮ末端側がＲ₁に結合しそしてＣ末端側がＲ₂ −
   ＣＨ₂ を担持している炭素原子のところのアミノ基に結
   合し、 Ｒ₂ およびＲ₃ は各々互いに独立的に、フェニルまたは
   シクロヘキシル基であって、それらの基は非置換である
   かまたはヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロ
   −低級アルキル、スルホ、低級アルキルスルホニル、シ
   アノおよびニトロから成る群から選択された同一もしく
   は異なる１〜３個の基により置換されており、 Ａ₁ は-C=OとＡ₂ との間の結合であるかまたはα−アミ
   ノ酸の二価の基であって、前記基はＮ末端側が基-C=Oに
   結合しそしてＣ末端側がＡ₂ に結合し、Ａ₂ はα−アミ
   ノ酸の二価の基であって、前記基はＮ末端側がＡ₁ に結
   合しそしてＣ末端側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合し、またはＡ
   ₁ とＡ₂ が一緒になって、中心のアミド結合が還元され
   ておりそしてＮ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末端側
   が基ＮＲ ₄ Ｒ₅ に結合しているジペプチドの二価の基を
   形成し、 そしてＲ₄ とＲ₅ は結合窒素原子と一緒になって、非置
   換のまたは置換されたチオモルホリノまたはモルホリノ
   である〕もしくは塩形成性基が存在する場合には該化合
   物の塩、または該化合物のヒドロキシ保護誘導体もしく
   はその塩。
2. 【請求項２】 基Ｒ₂ とＲ₃ のうちの少なくとも一方
   が、ハロゲン、ハロ−低級アルキル、スルホ、低級アル
   キルスルホニル、シアノおよびニトロから成る群から選
   択された１〜３個の基により置換されており、そして他
   方の基、Ｒ₁ ，Ｂ₁ ，Ａ₁ ，Ａ₂ およびＮＲ₄ Ｒ₅ が定
   義された通りである請求項１に記載の式Ｉの化合物、ま
   たは塩形成性基が存在する場合には該化合物の塩。
3. 【請求項３】 Ｒ₁ が水素；tert−ブトキシカルボニ
   ル；イソブトキシカルボニル；ピリジン−３−カルボニ
   ル；モルホリノカルボニル；３−ベンゾフラノイル；
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
   ボニル；フッ素、ハロ−低級アルキル、低級アルカノイ
   ル、スルホ、低級アルキルスルホニルおよびシアノから
   成る群から選択された同一もしくは異なる１〜３個の基
   により置換されたベンジルオキシカルボニル；または複
   素環オキシカルボニルであって、ここで複素環は炭素原
   子経由で結合しており、そしてピロリル、チエニル、イ
   ミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
   ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イ
   ソキノリル、キノオキサリニル、β−カルボリニルおよ
   び前記基の完全もしくは部分飽和誘導体から成る群から
   選択され；またはモルホリノスルホニルもしくはＮ−
   （２−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル
   であり、 Ｂ₁ が結合またはα−アミノ酸の二価の基であって、前
   記基はＮ末端側がＲ₁に結合しそしてＣ末端側がＲ₂ −
   ＣＨ₂ を担持している炭素原子のところのアミノ基に結
   合し、 Ｒ₂ およびＲ₃ が各々互いに独立的に、フェニルまたは
   シクロヘキシル基であって、それらの基は非置換である
   かまたはヒドロキシ、メトキシ、フッ素、スルホ、低級
   アルキルスルホニル、トリフルオロメチルおよびシアノ
   から成る群から選択された同一もしくは異なる１個もし
   くは２個の基により置換されており、 Ａ₁ が疎水性α−アミノ酸の二価の基であって、前記基
   はＮ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末端側がＡ₂ に結
   合し、Ａ₂ が疎水性α−アミノ酸の二価の基であって、
   前記基はＮ末端側がＡ₁ に結合しそしてＣ末端側が基Ｎ
   Ｒ₄ Ｒ₅ に結合し、またはＡ₁ とＡ₂ が一緒になって、
   中心のアミド結合が還元されておりそしてＮ末端側が基
   -C=Oに結合しそしてＣ末端側が基ＮＲ₄ Ｒ₅ に結合して
   いる２つの疎水性α−アミノ酸を含んで成るジペプチド
   の二価の基を形成し、 そしてＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になってチオモ
   ルホリノまたはモルホリノである、請求項１に記載の式
   Ｉの化合物もしくは塩形成性基が存在する場合には該化
   合物の医薬上許容される塩であって、ここで基Ｒ₂ −Ｃ
   Ｈ₂ −を担持している炭素原子の隣位である炭素原子の
   ところのヒドロキシ基は遊離であるかまたは低級アルカ
   ノイルにより保護されている化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁ が水素、tert−ブトキシカルボニ
   ル、イソブトキシカルボニル、ピリジン−３−カルボニ
   ル、モルホリノカルボニル、３−ベンゾフラノイル、
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
   ボニル、モルホリノスルホニルまたはＮ−（２−ピリジ
   ルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルであり、 Ｂ₁ が結合であるかまたはα−アミノ酸バリンの二価の
   基であって、前記基はＮ末端側がＲ₁ に結合しそしてＣ
   末端側がＲ₂ −ＣＨ₂ を担持している炭素原子のところ
   のアミノ基に結合し、 Ｒ₂ およびＲ₃ が各々互いに独立的に、フェニルまたは
   シクロヘキシル基であって、それらの基は非置換である
   かまたはヒドロキシ、メトキシ、フッ素、トリフルオロ
   メチルおよびシアノから成る群から選択された同一もし
   くは異なる１個もしくは２個の基により置換されてお
   り、 Ａ₁ とＡ₂ が一緒になって式Val-Phe, Ile-Phe, Val-Ch
   a, Ile-Cha, Ile-Gly,Val-Val, Val-Gly, Val-(p-F-Ph
   e), Val-(p-CH₃O-Phe), Gly-(p-F-Phe) もしくはVal-Ty
   r のジペプチドまたは中央のアミド結合が還元されてい
   る式Val(red)-Pheの誘導体の二価の基であって、これは
   Ｎ末端側が基-C=Oに結合しそしてＣ末端側が基ＮＲ₄ Ｒ
   ₅ に結合しており、 そしてＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になってチオモ
   ルホリノまたはモルホリノである、請求項１に記載の式
   Ｉの化合物もしくは塩形成性基が存在する場合には該化
   合物の医薬上許容される塩であって、ここで基Ｒ₂ −Ｃ
   Ｈ₂ −を担持している炭素原子の隣位である炭素原子の
   ところのヒドロキシ基は遊離であるかまたはアセチルに
   より保護されている化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁ がtert−ブトキシカルボニルであ
   り、Ｂ₁ が結合であり、Ｒ₂ とＲ₃ が各々フェニルであ
   り、Ａ₁ がバリンであり、Ａ₂ がフェニルアラニンであ
   り、そしてＲ₄ とＲ₅ が結合窒素原子と一緒になってモ
   ルホリノである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
6. 【請求項６】 次の名称：Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-
   Ile-(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-F)
   Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン−４
   −イルアミド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-
   (L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-
   F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe) −モ
   ルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)P
   he-(L)-Val-(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミド、Bo
   c-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モルホリ
   ン−４−イルアミド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-
   (L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-
   (p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モ
   ルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)
   Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イル
   アミド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Ch
   a −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕
   (p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イルア
   ミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モル
   ホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-
   Val-(L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミド、Boc
   -Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe) −モル
   ホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-
   Val-(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe
   〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モルホリン−４−イ
   ルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe
   −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)P
   he-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イルア
   ミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-P
   he)−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-C
   N)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４−イルアミ
   ド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe −モル
   ホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-
   (L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-
   Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モル
   ホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-
   (L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミ
   ド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モ
   ルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe
   -(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc
   -Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン−
   ４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-
   (L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe
   〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe) −モルホ
   リン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-
   Val-(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe
   〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モルホリン−４−
   イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe
   −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)
   Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イルア
   ミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-P
   he)−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-C
   N)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−４−イルアミ
   ド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe −モル
   ホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-
   (L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-
   Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe) −モル
   ホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-
   (L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モルホリン−４−イルアミ
   ド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モ
   ルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CH₃O)Phe
   -(L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc
   -Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン−
   ４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-
   (L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha
   〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe) −モルホ
   リン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-
   Val-(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha
   〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モルホリン−４−
   イルアミド、Boc-(L)-Val-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-P
   he −モルホリン−４−イルアミド、H-(L)-Val-Phe
   〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルア
   ミド、Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(D)-Phe −モルホリ
   ン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val(red)-
   (L)-Phe−モルホリン−４−イルアミド、イソブチルオ
   キシカルボニル− Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モ
   ルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-CN)Phe-
   (L)-Val-(L)-Phe −チオモルホリン−４−イルアミド、
   Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−チオモルホ
   リン−４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-
   Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-C
   F₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe−モルホリン−
   ４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-
   (L)-(p-CH₃O)Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-
   (p-CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Cha −モルホリン−
   ４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-
   (L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)P
   he〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン−４−
   イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-
   (L)-(p-F)Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-
   CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha−モルホリン
   −４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)
   -Val-(L)-(p-CH₃O)Phe−モルホリン−４−イルアミド、
   Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モル
   ホリン−４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-C
   F₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミ
   ド、Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-
   F)Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe
   〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe−モルホリン−４−
   イルアミド、Boc-(p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val
   -(L)-(p-CH₃O)Phe−モルホリン−４−イルアミド、Boc-
   (p-CF₃)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha−モルホ
   リン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Va
   l-(L)-Phe−モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha
   〔Ｃ〕(p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−
   イルアミド、H-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モル
   ホリン−４−イルアミド、３−ベンゾフラノイル− Phe
   〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルア
   ミド、ニコチノイル− Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe
   −モルホリン−４−イルアミド、モルホリノカルボニル
   − Val-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−
   ４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕Cha-(L)-Val-(L)-Cha
   −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Ph
   e-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミ
   ド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)
   −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Cha〔Ｃ〕(p-F)P
   he-(L)-Val-(L)-Cha−モルホリン−４−イルアミド、
   １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）
   −カルボニル−Val-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −
   モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-V
   al-(L)-(p-F-Phe) −モルホリン−４−イルアミド、Boc
   -Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)−モルホリン
   −４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Cha
   −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-
   (L)-Ile-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-
   Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-Gly −モルホリン−４−イルア
   ミド、Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Ile-Gly −モルホリン−
   ４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Val
   −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)
   -Val-(L)-Phe −チオモルホリン−４−イルアミド、Boc
   -(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe−モルホ
   リン−４−イルアミド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe
   -(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)−モルホリン−４−イルアミ
   ド、Boc-(p-F)Phe〔Ｃ〕(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH
   ₃O-Phe) −モルホリン−４−イルアミド、モルホリノス
   ルホニル− (L)-Val-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −
   モルホリン−４−イルアミド、モルホリノスルホニル−
   Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イ
   ルアミド、Ｎ−〔Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−メ
   チルアミノカルボニル〕− (L)-Val-Phe〔Ｃ〕Phe-(L)-
   Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、５（Ｓ）
   −（Boc-アミノ）−４（Ｓ）−（アセトキシ）−６−フ
   ェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−(L)-
   Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe
   〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Tyr −モルホリン−４−イルア
   ミド、Boc-Tyr〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-Phe −モルホリ
   ン−４−イルアミド、Boc-Tyr〔Ｃ〕Phe-(L)-Val-(L)-T
   yr −モルホリン−４−イルアミド、Boc-Phe〔Ｃ〕Tyr-
   (L)-Val-(L)-Phe −モルホリン−４−イルアミド、Boc-
   Phe〔Ｃ〕Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr −モルホリン−４−イ
   ルアミド、Boc-Tyr〔Ｃ〕Tyr-(L)-Val-(L)-Phe −モル
   ホリン−４−イルアミドおよびBoc-Tyr〔Ｃ〕Tyr-(L)-V
   al-(L)-Tyr −モルホリン−４−イルアミドを有する式
   Ｉの化合物から選択された式Ｉの化合物、または基−モ
   ルホリン−４−イルアミドを有するそれらの化合物のい
   ずれか１つであって前記基−モルホリン−４−イルアミ
   ドが基−チオモルホリン−４−イルアミドにより置き換
   えられた化合物、または少なくとも１つの塩形成性基が
   存在する場合にはその塩。
7. 【請求項７】 医薬上許容される担体と共に、請求項１
   〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または少なく
   とも１つの塩形成性基を有する該化合物の医薬上許容さ
   れる塩を含んで成る医薬組成物。
8. 【請求項８】 医薬組成物の調製方法であって、請求項
   １〜６のいずれか一項に記載の式１の化合物またはその
   塩を、少なくとも１種の医薬上許容される担体と混合す
   ることを含んで成る方法。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくは
   それらのヒドロキシ保護誘導体、または少なくとも１つ
   の塩形成性基を有するそのような化合物の製造方法であ
   って、 ａ）式Ｉb の化合物： 【化２】 （上式中、Ｒ₁ ′は式Ｉの化合物中のＲ₁ について定義
   した通りであるが、ただし水素ではなく、基Ｒ₂ −ＣＨ
   ₂ −を担持している炭素原子の隣位である炭素原子のと
   ころのヒドロキシ基は遊離形であるかまたは保護された
   形であり、そしてその他の基は式Ｉの化合物について定
   義した通りである）の調製のためには、式IIの酸： Ｒ₁ ′−ＯＨ (II) （上式中、Ｒ₁ ′は式Ｉの化合物中のＲ₁ について定義
   した通りであるが、ただし水素ではない）またはその反
   応性酸誘導体を、式III のアミノ化合物： 【化３】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
   り、反応に関与する基を除いて、式IIおよびIII の出発
   物質中の遊離官能基は適宜保護された形である）または
   その反応性誘導体と縮合せしめ、そして所望であれば、
   存在する保護基を除去し、または ｂ）式Ｉc の化合物： 【化４】 （上式中、Ｂ₁ ′は式Ｉの化合物中のＢ₁ について定義
   した通りの基であるが、ただし結合ではなく、基Ｒ₂ −
   ＣＨ₂ −を担持している炭素原子の隣位にある炭素原子
   のところのヒドロキシ基は遊離であるかまたは保護され
   た形であり、そしてその他の基は式Ｉの化合物について
   定義した通りである）の調製のためには、式IVのカルボ
   ン酸： Ｒ₁ −Ｂ₁ ′−ＯＨ (IV) （上式中、Ｒ₁ は式Ｉの化合物について定義した通りで
   あり、そしてＢ₁ ′は上記に定義した通りである）また
   はその反応性酸誘導体を、式Ｖのアミノ化合物： 【化５】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
   り、該反応に関与する基を除いて、式IVおよびＶの出発
   物質中の遊離官能基は適宜保護された形である）または
   その反応性誘導体と縮合せしめ、そして所望であれば、
   存在する保護基を除去し、または ｃ）式VIのカルボン酸： 【化６】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
   る）またはその反応性誘導体を、式VII のアミノ化合
   物： 【化７】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
   り、該反応に関与する基を除いて、式VIおよびVII の出
   発物質中の遊離官能基は適宜保護された形である）また
   はその反応性誘導体と縮合せしめ、そして所望であれ
   ば、存在する保護基を除去し、または ｄ）式Ｉd の化合物： 【化８】 （上式中、Ａ₁ ′とＡ₂ ′は式Ｉの化合物中のＡ₁ とＡ
   ₂ について定義した通りであるが、ただしＡ₁ ′は結合
   ではなく、Ａ₁ ′とＡ₂ ′との間のペプチド結合は還元
   形ではなく、基Ｒ₂ −ＣＨ₂ −を担持している炭素原子
   の隣位にある炭素原子のところのヒドロキシ基は遊離で
   あるかまたは保護された形であり、そしてその他の基は
   式Ｉの化合物について定義した通りである）の調製のた
   めには、式VIIIのカルボン酸： 【化９】 （式中の基は上記で定義した通りである）またはその反
   応性誘導体を、式IXのアミノ化合物： 【化１０】 （式中の基は上記で定義した通りであり、該反応に関与
   する基を除いて、式VIIIおよびIXの出発物質中の遊離官
   能基は適宜保護された形である）またはその反応性誘導
   体と縮合せしめ、そして所望であれば、存在する保護基
   を除去し、または ｅ）式Ｘのカルボン酸： 【化１１】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
   る）またはその反応性誘導体を、式XIのアミノ化合物： 【化１２】 （式中の基は式Ｉの化合物について定義した通りであ
   り、該反応に関与する基を除いて、式ＸおよびXIの出発
   物質中の遊離官能基は適宜保護された形である）または
   その反応性誘導体と縮合せしめ、そして所望であれば、
   存在する保護基を除去し、または ｆ）式Ｉの化合物（ここで置換基は上記で定義した通り
   であるが、ただし式Ｉの化合物中の少なくとも１つの官
   能基が保護基により保護されていることを前提とする）
   において、存在する保護基を除去し、 そして所望であれば、前記方法ａ）〜ｆ）のいずれかに
   従って得られる少なくとも１つの塩形成性基を有する式
   Ｉの化合物をその塩に変換し、そして／または得られる
   塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換し、そして／また
   は得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を分離し、そし
   て／または本発明の式Ｉの化合物を本発明の別の式Ｉの
   化合物に変換することを含んで成る方法。