CZ280292A3 - Novel derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid which derivatives act as therapeutic agents - Google Patents

Description

Tento vynález se týká nehydrolyzovatelných analogů peptidů štěpitelných aspartát proteázami, tedy derivátů kyseliny 5-amino-4-hydroxyhexanové, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny analogické peptidům obsahují, a jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků k potlačování onemocnění způsobených retroviry.

Dosavadní stav techniky

AIDS je podle dosavadních znalostí onemocnění imunitního systému vyvolané retrovirem HIV (virem lidské imunitní nedostatečnosti). Toto onemocnění se týká podle odhadu Světové zdravotnické organizace (WHO) zhruba 10 milionů lidí a stále se dále rozšiřuje. Onemocněni vede prakticky vždy ke smrti pacienta.

Až dosud se mohly retroviry HIV-1 a HIV-2 (HIV představuje virus lidské imunitní nedostatečnosti) označovat za příčinu onemocnění a charakterizovat z molekulárně biologického hlediska. Pro léčení je zajímavé mírnit příznaky AIDS nad dosavadní ohraničené možnosti a kromě toho jsou zajímavé určité preventivní možnosti, zvláště hledání preparátů, které omezují rozmnožování samotného viru, bez poškození nedotčených buňek a tkání pacienta.

Zajímavým příslibem jsou sloučeniny, které blokují proces rozmnožování viru tím, že zamezují sestavování infekčních virových částic.

HIV-1 a HIV-2 mají vždy ve svém genomu oblast, která kóduje pro gag-proteázu. Tato gag-proteáza je odpovědná za přesné proteolytické štěpení předchůdce proteinů, které vznikají z úseků genomu kódujícího pro gag (group specific antigens - skupinově specifické antigeny). Přitom se uvolňují strukturní proteiny virového jádra (core). gag-Proteáza sama je součástí předchůdce proteinu kódovaného pol-úsekem genomu HIV-l a HIV-2, který také obsahuje úsek pro reverzní transkriptázu a integrázu” a je domněnka, že se štěpí autoproteolyticky.

gag-Proteáza štěpí hlavní jádrový protein (major co re protein”) p24 HIV-1 a HIV-2, přednostně dusíkatý konec pro linového zbytku, například v dvojmocném radikálu Phe-Pro, Leu-Pro nebo Tyr-Pro. Jde přitom o proteázu s katalyticky aktivním aspartátovým zbytkem v aktivním centru, tak zvanou aspartát proteázu. ,

Na základě ústřední role gag-proteázy u jádrových proteinů uvedených u procesu se vychází z toho, že se účinná inhibice tohoto enzymu zastaví in vivo společnou výstavbou zralých vironů, takže se mohou terapeuticky použít odpovídající inhibitory.

Předpokladem pro terapeutickou účinnost in vivo je dosažení dobré biologické použitelnosti, například vysoké hladiny v krvi, aby se tak dosáhlo vysokých koncentrací, které postačují na infikované .buňky.

Již byla synteticky vyrobena řada látek potlačujících gag-proteázu, které obsahují středové skupiny, která nepředstavuji proteolyticky štěpitelné peptidové isostery. Až dosud se však navzdory intenzivnímu výzkumu ještě nepodařilo připravit vhodný přípravek potlačující aspartát proteázu pro použití u lidí k potlačováni AIDS při velkém rozsahu zachvá3 cení nákazou. Přitom jsou rozhodující především farmakodynamické problémy. Cílem tohoto vynálezu je tudíž zpřístupnit no vou skupinu inhibičních látek pro HIV-1 aspartát proteázy.

Podstata vynálezu

U sloučenin podle obecného vzorce I tohoto vynálezu jde o sloučeniny

ve kterém

R-L znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, heterocyklylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, který je popřípadě substituován jedním až třemi zbytky nezávisle na spbě zvolenými z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, nižší alkanoylové skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny, heterocyklyloxykarbonyl, kde heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku, jedním z uvedených karbony lových zbytků, ve kterém spojující karbonylová skupina je nahrazena thiokarbonylovou skupinou, heterocyklylsulfonyl, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu nebo N-/heterocyklyl(nižší alkyl)/-N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu,

B-j_ znamená vazbu,

R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním až třemi zbytky zvolenými nezávisle na sobě z hyd4 roxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogen(nižší alkylové) skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny,

Aj znamená bivalentní radikál odvozený od a-aminokyseliny, který je spojen na koncovém atomu dusíku se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂ a

A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od a-aminokyseliny, který je spojen na koncovém atomu dusíku s Aj a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou NR₄R₅ nebo

Α_χ a a₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu, jehož středová amidová vazba je redukována a koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅ a

R₄ a R₅ znamenají dohromady s vázajícím atomem dusíku popřípadě substituovanou thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, nebo soli těchto sloučenin, pokud obsahují skupiny schopné tvořit soli, nebo deriváty těchto sloučenin nebo jejich solí, které obsahují chráněnou hydroxyskupinu.

V popisu tohoto vynálezu znamená výraz nižší, použitý při vymezení skupin, částí nebo zbytků, například nižší alkylové skupiny, (nižší alkoxy)karbonylové skupiny a podobně, že takto definované skupiny, části nebo zbytky, pokud není výslovně uvedeno jinak, obsahují až 7 atomů uhlíku včetně, s výhodou až 4 atomy uhlíku včetně.

Popřípadě přítomné asymetrické atomy uhlíku v substituentech Rj, B-j^, R₂, R₃, A-j_ a/nebo A₂, stejně jako v substituovaných thiomorfolinoskupinách nebo morfolinoskupinách vytvořených z R₄ a R₅ dohromady s vázajícím atomem dusíku, mohou být v konfiguraci (R), (S) nebo (R,S). Tak sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být ve formě isomerních směsí nebo jako čisté isomery, zvláště jako diastereomerní směsi, enantiomerní páry nebo čisté enantiomery.

Obecné výrazy a označení používané v popise tohoto vynálezu mají s výhodou dále uvedené významy, přičemž se v různých rovinách definice mohou použít na místo obecné definice libovolné kombinace svrchu nebo dále uvedených zbytků nebo jednotlivé zbytky.

(Nižší alkoxy)karbonylová skupina R·^ s výhodou obsahuje nižší alkylovou část, zvláště sek.-(nižší alkylový) nebo terč.-(nižší alkylový) zbytek a jde například o butoxykarbonyl, jako je terč.-butoxykarbonyl nebo isobutoxykarbonyl. Zvláště výhodný je terč.-butoxykarbonyl.

Heterocyklylkarbonyl R-l obsahuje zvláště pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě z atomu síry, kyslíku nebo dusíku, kde heterocyklylová část je nenasycena nebo zcela nebo částečně nasycena, a je jednou nebo až třikrát benzanelována, cyklopentaanelována, cyklohexaanelována nebo cykloheptaanelována, přičemž uvedené anelované kruhy mohou obsahovat další atom dusíku jako heteroatom, například heterocyklylové části zvolené z pyrrolylu, furylu, thienylu, imidazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, thiazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, indolylu, chinolylu, isochinolylu, chinoxalinylu, β-karbolinylu a benzanelovaného, cyklopentaanelovaného, cyk6 lohexaanelovaného nebo cykloheptaanelovaného derivátu této řady, které také mohou být částečně nebo zcela nasyceny, s výhodou částečně nasyceny, nebo je zvolen z pyridylkarbonylu, například pyridyl-3-karbonylu, morfolinylkarbonylu, například morfolinokarbonylu a benzofuranoylu, například 3-benzofuranoylu, stejně jako alternativně nebo doplňkově k nim vybraného tetrahydroisochinolylkarbonylu, například tetrahydroisochinolyl-3-karbonylu, s výhodou tetrahydroisochinolyl-3(S)-karbonylu.

Benzyloxykarbonyl R·^ není substituován nebo je až třikrát nezávisle na sobě substituován zbytky zvolenými z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, například trifluormethylu nebo pentafluorethylu, nižší alkanoylové skupiny, jako acetylu, propanoylu, butyrylu nebo pivaloylu, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, například methylsulfonylu, ethylsulfonylu, n-propylsulfonylu nebo isopropylsulfonylu a kyanoskupiny. Výhodný je benzyloxykarbonyl o-, m- nebo p-substituovaný, zvláště p-substituovaný ve fenylovém kruhu zbytkem zvoleným z atomu fluoru, trifluormethylu, sulfoskupiny, methylsulfonylu, ethylsulfonylu a kyanoskupiny, například benzyloxykarbonyl, fluorfenylmethoxykarbonyl, jako p-fluorfenylmethoxykarbonyl, trifluormethylfenylmethoxykarbonyl, jako p-trifluormethylfenylmethoxykarbonyl, methylsulfonylfenylmethoxykarbonyl, jako p-methylsulfonylfenylmethoxykarbonyl nebo kyanfenylmethoxykarbonyl, jako p-kyanfenylmethoxykarbonyl .

Heterocyklyloxykarbonyl R-^ obsahuje jako heterocyklylovou část zvláště pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, který obsahuje 1 až 3 heteroatomy zvolené nezávisle na sobě z atomu síry, kyslíku nebo dusíku, kde heterocyklylová část je nenasycena nebo zcela nebo částečně nasycena, a je jednou nebo až třikrát benzanelována, cyklopentaanelována, cyklohexaanelována nebo cykloheptaanelována, přičemž uvedené anelo7 váné kruhy mohou obsahovat další atom dusíku jako heteroatom, například části zvolené z pyrrolylu, thienylu, imidazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, thiazolylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, indolylu, chinolylu, isochinolylu, chinoxalinylu, β-karbolinylu a benzanelovaného, cyklopentaanelovaného, cyklohexaanelovaného nebo cykloheptaanelovaného derivátu této řady, které také mohou být částečně nebo zcela nasyceny, přičemž heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku kruhu na atom kyslíku patřící k oxykarbonylovému zbytku, s výhodou zvoleny z pyrrolylu, thienylu, imidazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, thiazolylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, indolylu, chinolylu, isochinolylu, chinoxalinylu, β-karbolinylu a zcela nebo částečně nasyceného derivátu této řady, například částečně nasyceného derivátu této řady nebo indol-3-yloxykarbonylu, benzthioazol-6-yloxykarbonylu nebo chinol-8-yloxykarbonylu. U zcela zvláště výhodné varianty tohoto vymezení Rse nezahrnují pod definici substituentu zbytky spadající pod heterocyklyloxykarbonyl ve všech rovinách definice.

V uvedených zbytcích může být vázající karbonylová skupina také nahrazena thiokarbonylovou skupinou. Výhodná je karbonylová skupina.

(Nižší alkyl)sulfonylovou skupinu R-j. je s výhodou methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl nebo isopropylsulfonyl. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu a zbývající zbytky mají uvedené významy, mohou při definování sloučenin obecného vzorce I odpadnout nebo jsou zvláště výhodné.

Heterocyklylsulfonyl obsahuje jako heterocyklylovou část s výhodou heterocyklyly uvedené pod heterocyklylkarbonylem R-j_, které jsou popřípadě substituovány nižší alkylovou skupinou, jako methylem nebo ethylem, přičemž výhodné jsou heterocyklylové části, které obsahují alespoň jeden atom du8 siku, který je připojen na atom síry sulfonylové skupiny a zvláště piperidinosulfonyl, nesubstituovaný nebo na atomu dusíku, ne na atomu síry sulfonylové skupiny vázaný, nižší alkylovou skupinou, jako methylem, substituovaný piperazin-1-ylsulfonyl, pyrrolidin-l-ylsulfonyl, imidazolidin-l-ylsulfonyl, pyrimidin-l-ylsulfonyl, chinolin-l-ylsulfonyl, morfolinosulfonyl nebo thiomorfolinosulfonyl, především thiomorfolinosulfonyl nebo morfolinosulfonyl. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_x znamená heterocyklylsulfonyl a zbývající zbytky mají uvedené významy, mohou při vymezení sloučenin obecného vzorce I odpadnout nebo jsou zvláště výhodné.

N-/Heterocyklyl(nižší alkyl)/-N-(nižší alkyl)aminokarbonylová skupina R-^ obsahuje jako heterocyklylovou část s výhodou heterocyklyly uvedené pod heterocyklylkarbonylem R_lr obzvláště pyridyl, jako 2-, 3- nebo 4-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, morfolinyl, jako morfolinoskupinu, thiomorfolinyl, jako thiomorfolinoskupinu, nebo chinolyl, jako 2- nebo

3-chinolyl, a jde zvláště o N-(heterocyklylmethyl)-N-methylaminokarbonyl, například N- (pyridylmethyl) -N-methylaminokarbonyl, jako je N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená N-/heterocyklyl(nižší alkyl)/-N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu a zbývající zbytky mají uvedené významy, mohou při vymezení sloučenin obecného vzorce I odpadnout nebo jsou zvláště výhodné .

Pokud B₃ znamená vazbu, je Rj vázán přímo na atom dusíku aminoskupiny, který váže atom uhlíku nesoucí zbytek R₂-CH₂- v obecném vzorci I.

Fenyl nebo cyklohexyl R₂ nebo R₃ je popřípadě substituován až třemi zbytky nezávisle na sobě zvolenými z hydroxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, jako methoxyskupiny nebo selné), threoninu (H-Thr-OH), methioninu (H-Met-OH), cysteinu (H-Cys-OH), pro- linu (H-Pro-OH), trans-3- a trans-4-hydroxyprolinu, fenylalaninu (H-Phe-OH), p-fluorfenylalaninu (H-(p-F)Phe)-OH), tyrosinu (H-Tyr-OH), p-methoxyfenylalaninu (H-(p-CH₃O-Phe)-OH), 4-aminofenylalaninu, 4-chlorfenylalaninu, 4-karboxyfenylalaninu, β-fenylserinu (β-hydroxyfenylalaninu) , fenylglycinu, α-naftylalaninu (H-Nal-OH), cyklohexylalaninu (H-Cha-OH), cyklohexylglycinu, tryptofanu (H-Trp-OH), kyseliny indolin-2-karboxylové, kyseliny 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové, kyseliny aminomalonové, monoamidu kyseliny aminomalonové, kyseliny asparagové (H-Asp-OH), asparaginu (H-Asn-OH), kyseliny glutamové (H-Glu-OH), glutaminu (H-Gln-OH), histidinu (H-His-OH), argininu (H-Arg-OH), lysinu (H-Lys-OH), S-hydroxylysinu, ornithinu (kyseliny a,S-diaminovalerové), kyseliny a,τ-diaminomáslené a kyseliny α,β-diaminopropionové, nebo k tomu alternativně a doplňkově 4-kyanfenylalaninu (H-(p-CN-Phe)-OH), zvláště výhodně zbytku hydrofobní aminokyseliny, například prolinu, fenylalaninu, p-fluorfenylalaninu, p-methoxyfenylalaninu, tyrosinu, fenylglycinu, α-naftylalaninu, cyklohexylalaninu, cyklohexylglycinu nebo alifatické α-aminokyseliny zvolené z glycinu, valinu, norvalinu, alaninu, leucinu, norleucinu a isoleucinu, zvláště valinu, přičemž každá z uvedených α-aminokyselin je ve formě D, L nebo (D,L), s výhodou v formě L, a zvláště je vázán se zbytkem R₃ vybraným z (nižší alkoxy)karbonylové skupiny, například terc.-butoxykarbonylu, nebo heterocyklylkarbonylu, například morfolinokarbonylu. .

Pokud znamená vazbu, je R^ vázán přímo na atom dusíku aminoskupiny, který váže atom uhlíku nesoucí zbytek R₂-CH₂- v obecném vzorci I.

Fenyl nebo cyklohexyl R₂ nebo R₃ je popřípadě substituován až třemi zbytky nezávisle na sobě zvolenými z hydroxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, jako methoxyskupiny nebo ethoxyskupiny, atomu halogenu, například atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, například trifluormethylu, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, například methylsulfonylu nebo ethylsulfonylu, kyanoskupiny a nitroskupiny, s výhodou substituován jedním nebo dvěma takovými zbytky, zvláště výhodně zvolenými z hydroxyskupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, trifluormethylu, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, například methylsulfonylu nebo ethylsulfonylu, a kyanoskupiny, pro fenyl zcela zvláště výhodně zvolenými z atomu fluoru a kyanoskupiny, pro cyklohexyl zcela zvláště výhodně zvolenými z atomu fluoru, trifluormethylu, sulfoskupiny nebo (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, především atomu fluoru, přičemž uvedené substituenty jsou vázány v poloze 2, 3 nebo 4 fenylového nebo cyklohexylového kruhu, zvláště vázány v poloze 4, jako v případě fenylu, cyklohexylu, 4-fluor- nebo 4-kyanfenylu nebo 4-fluorcyklohexylu, zvláště ve fenylu, cyklohexylu, 4-kyanfenylu nebo 4-fluorfenylu.

Zvláště výhodné jsou takové kombinace R₂ a R₃, u kterých alespoň jeden ze zbytků R₂ nebo R₃ je substituován jedním nebo až třemi zbytky zvolenými z atomu halogenu, zvláště atomu fluoru, halogen(nižši alkylové) skupiny, zvláště trifluormethylu, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, zvláště methylsulfonylu nebo ethylsulfonylu, kyanoskupiny a nitroskupiny, přičemž ve zvláště výhodném způsobu je substi tuent vybrán z atomu fluoru .nebo kyanoskupiny.

Ještě výhodnější je R₂ vybraný z fenylu, 4-hydroxyfenylu, 4-methoxyfenylu, 4-fluorfenylu, cyklohexylu a 4-trifluormethylfenylu, zatímco R₃ je zvolen z fenylu, 4-hydroxyfenylu, 4-methoxyfenylu, cyklohexylu, 4-fluorfenylu, 4-trifluormethylfenylu a 4-kyanfenylu.

R₂ je především vybrán z fenylu, 4-fluorfenylu a cyk11 lohexylu, zatímco R₃ je zvolen z fenylu, cyklohexylu, 4-fluorfenylu a 4-kyanfenylu.

Mimořádně výhodné jsou tyto kombinace: R₂ znamená fenyl a R₃ představuje fenyl, R₂ znamená cyklohexyl a R₃ představuje 4-kyanfenyl, R₂ znamená cyklohexyl a R₃ představuje

4-f luorf enyl a R₂ a R₃ znamenají vždy cyklohexyl. Alternativně a doplňkově jsou k tomu také mimořádné výhodné tyto kombinace: R₂ znamená fenyl a R₃ představuje 4-fluorfenyl, R₂ znamená fenyl a R₃ představuje 4-kyanfenyl, R₂ znamená 4-fluorfenyl a R₃ představuje 4-fluorfenyl, R₂ znamená 4-fluorfenyl a R₃ představuje 4-trifluormethylfenyl, R₂ znamená 4-trifluormethylfenyl a R₃ představuje fenyl, R₂ znamená 4-trifluormethylfenyl a R₃ představuje 4-fluorfenyl, R₂ znamená 4-trifluormethylfenyl a R₃ představuje 4-trifluormethylfenyl, R₂ znamená hydroxyfenyl a R₃ představuje fenyl, R₂ znamená fenyl a R₃ představuje hydroxyfenyl nebo R₂ znamená hydroxyfenyl a R₃ představuje hydroxyfenyl.

Hydroxyskupiny, zvláště hydroxyskupiny ve sloučeninách obecného vzorce I na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku obsahujícím zbytek R₂-CH₂-, mohou být ve volné nebo chráněné formě, přičemž jako skupiny chránící hydroxyskupiny přicházejí v úvahu zbytky jmenované v popisu způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, obzvláště volné nebo chráněné jako fyziologicky odštěpitelné estery, například jako (nižší alkanoylJoxyskupina, jako je acetoxyskupina.

Bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny A^, který je spojen na koncovém atomu dusíku se skupinou vzorce -C=0 a na koncovém atomu uhlíku s A₂, je s výhodou vybrán z glycinu (H-Gly-OH), alaninu (H-Ala-OH), valinu (H-Val-OH), norvalinu (kyseliny α-aminovalerové), leucinu (H-Leu-OH), isoleucinu (H-Ile-OH), norleucinu (kyseliny α-aminohexanové,

Ila

H-Nle-OH), šeřinu (H-Ser-OH), homoserinu (kyseliny a-amino-τ-hydroxymáselné), threoninu (H-Thr-OH), methioninu (H-Met-OH), cysteinu (H-Cys-OH), prolinu (H-Pro-OH), trans-3a trans-4-hydroxyprolinu, fenylalaninu (H-Phe-OH), p-fluorfenylalaninu (H-(p-F-Phe)-OH), tyrosinu (H-Tyr-OH), p-methoxyfenylalaninu (H-(p-CH₃O-Phe)-OH), 4-aminofenylalaninu, 4-chlorfenylalaninu, 4-karboxyfenylalaninu, β-fenylserinu (β-hydroxyfenylalaninu), fenylglycinu, a-naftylalaninu (H-Nal-OH), cyklohexylalaninu (H-Cha-OH), cyklohexylglycinu, tryptofanu (H-Trp-OH), kyseliny indolin-2-karboxylové, kyseliny l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové, kyseliny aminomalonové, monoamidu kyseliny aminomalonové, kyseliny asparagové (H-Asp-OH), asparaginu (H-Asn-OH), kyseliny glutamové (H-Glu-OH), glutaminu (H-Gln-OH), histidinu (H-His-OH), argininu (H-Arg-OH), lysinu (H-Lys-OH), δ-hydroxylysinu, ornithinu (kyseliny α,δ-diaminovalerové), kyseliny a,τ-diaminomáslené a kyseliny α,β-diaminopropionové, nebo k tomu alternativně a doplňkové 4-kyanfenylalaninu (H-(p-CN-Phe)-OH), zvláště výhodné zbytku hydrofobní aminokyseliny, například prolinu, fenylalaninu, p-fluorfenylalaninu, p-methoxyfenylalaninu, tyrosinu, fenylglycinu, a-naftylalaninu, cyklohexylalaninu, cyklohexylglycinu nebo alifatické a-aminokyseliny zvolené z glycinu, valinu, norvalinu, alaninu, leucinu, norleucinu a isoleucinu, zvláště valinu, přičemž každá z uvedených α-aminokyselin je ve formě D, L nebo (D,L), s výhodou v formě L α-aminokyselin, přičemž aminokyseliny mohou být v D, L nebo (D,L) formě, s výhodou ve formě D nebo L, zvláště ve formě L. Výhodné jsou uvedené hydrofobní a-aminokyseliny, zvláště jmenované ali12 fatické hydrofobní α-aminokyseliny, například glycin, valin nebo isoleucin. V uvedených α-aminokyselinách karboxyskupina vázající A₂ není redukována nebo je dále redukována, zvláště na methylenovou skupinu, například v uvedených hydrofobních α-aminokyselinách, jako v redukovaných radikálech aminokyselin Gly(red), Val(red) nebo Ile(red), zvláště v Val(red), přičemž přídavek (red) oznamuje redukci karbonylové skupiny odpovídajícího radikálu aminokyseliny na methylenovou skupinu.

Znamená-li vazbu, tak je A₂ přímo spojen s karbonylovou skupinou na atomu uhlíku, který obsahuje zbytek vzorce R3—ch₂Bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny A₂, který je spojen na koncovém atomu dusíku s A-j_ a na koncovém atomu uhlíku se skupinou vzorce NR₄R₅, je například jeden ze zbytků α-aminokyselin jmenovaných výše pro A^, přičemž tyto aminokyseliny mohou být v D, L nebo (D,L) formě, s výhodou ve formě D nebo L, zvláště ve formě L. Výhodné jsou hydrofobní α-aminokyseliny uvedené pod Aj, například glycin, valin, fenylalanin, p-fluorfenylalanin, tyrosin, p-methoxyfenylalanin, fenylglycin, α-naftylalanin, cyklohexylalanin nebo cyklohexylglycin, s výhodou glycin, valin, fenylalanin, p-fluorfenylalanin, p-methoxyfenylalanin nebo cyklohexylalanin, přičemž uvedené zbytky jsou v D nebo L formě, s výhodou v L formě kromě fenylalaninu, který je v L nebo D formě.

Bivalentní radikál dipeptidu tvořeného z Aj a A₂, jehož středová peptidová vazba je redukována, koncový atom dusíku je vázán se skupinou vzorce -c=0 a koncový atom uhlíku je vázán se skupinou vzorce NR₄Rg, sestává s výhodou ze 2 svrchu uvedených hydrofobních α-aminokyselin, zvláště z radikálu aminokyseliny s koncovým atomem dusíku, zvoleného z Gly(red), Val(red) a Ile(red), a aminokyseliny s koncovým atomem uhlíku, zvoleného z glycinu, fenylalaninu, tyrosinu, p-fluorfenylalaninu, p-methoxyfenylalanin, cyklohexylalanin a p-fluorfenylalaninu.

A-^ a A₂ zvláště výhodně dohromady tvoří bivalentní radikál dipeptidu vzorce Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Val-Gly, Val-(p-F-Phe), Val-(p-CH₃O-Phe), Gly-(p-F-Phe) a alternativně nebo dodatkově dipeptidu vzorce Val-Tyr, Ile-Tyr, Gly-Tyr, Ile-Gly nebo Val-Val, kde aminokyseliny jsou v D nebo L formě, zvláště L formě, s výjimkou (L)-Val-Phe, ve kterém Phe je ve formě L nebo D, nebo jejího derivátu s redukovanou středovou amidovou vazbou, například vzorce Val(red)-Phe, jehož koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=O a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou NR₄Rg.

Z R₄ a R₅ společně s vázajícím atomem dusíku vytvořená thiomorfolinoskupina nebo morfolinoskupina je nesubstituována nebo je substituována na jednom nebo větším počtu atomů uhlíku, s výhodou na jednom atomu uhlíku, nižší alkylovou skupinou, jako ethylem, propylem, butylem, isobutylem nebo terc.-butylem, fenyl- nebo naftyl(nižší alkylovou) skupinou, jako benzylem, 1- nebo 2-naf ty lmethylem nebo fenyl-1- nebo fenyl-2-ethylem, zvláště fenyl-1- nebo fenyl-2-ethylem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo terc.-butoxyskupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, jako methyl- nebo ethylaminoskupinou, nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou, jako dimethylaminoskupinou nebo diethylaminoskupinou, nižší alkanoylovou skupinou, jako acylem nebo propionylem, fenyl- nebo naftyl(nižší alkanoylovou) skupinou, jako fenylacetylem nebo 1- nebo 2-naftylacetylem, karboxyskupinou, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako isopropoxykarbonylem nebo terč.-butoxykarbonylem, fenyl-, naftyl- nebo fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinou, jako benzyloxykarbonylem, 1- nebo 2-naftylmethoxykarbonylem nebo 9-fluorenylmethoxykarbonylem, karbamoylem, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, jako dimethylkarbamoylem, mono- nebo di/hydroxy(nižší alkyl)/karbamoylovou skupinou, jako dihydroxymethylkarbamoylem, sulfoskupinou, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinou, jako methylsulfónylem nebo ethylsulfonylem, fenyl- nebo naftylsulfonylem, přičemž fenyl může být substituován nižší alkylovou skupinou, například methylem nebo ethylem, například fenylsulfonylem, toluensulfonylem, sulfamoylem, atomem halogenu, například atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, nitroskupinou a/nebo oxoskupinou.

Velmi výhodně tvoří R₄ a R₅ dohromady s vázajícím atomem dusíku nesubstituovanou thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, především nesubstituovanou morfolinoskupinu.

Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště adiční soli s kyselinami, soli s bázemi nebo při existenci většího počtu solitvorných skupin popřípadě také směsné soli nebo soli vnitřní.

Soli jsou především farmaceuticky použitelné, netoxické soli sloučenin obecného vzorce I.

Takové soli tvoří například sloučeniny obecného vzorce

I s kyselou skupinou, například karboxyskupinou nebo sulfoskupinou a jde například o jejich soli s vhodnými bázemi, jako o netoxické kovové soli odvozené od kovů z la, Ib, Ha a lib skupiny periodické soustavy prvků, především o alkalické soli, například sůl lithnou, sodnou nebo draselnou, nebo soli alkalických zemin, například sůl hořečnatou nebo vápenatou, dále zinečnaté soli nebo amonné soli a také o takové soli, které vznikají s organickými aminy, jako popřípadě hydroxyskupinou substituovanými mono-, di- nebo trialkylaminy, zvláště mono-, di- nebo tri(nižší alkyl)aminy, nebo s kvarterními amoniovými sloučeninami, například s N-methyl-N-ethylaminem, diethylaminem, triethylaminem, mono-, bis- nebo tris-/2-(hydroxy(nižší alkyl)/aminy, jako je mono-, bis- nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin, 2-hydroxy-terč.-butylamin nebo tris(hydroxymethyl)methylamin, N,N-di(nižší alkyl)-N-/hydroxy(nižší alkyl)/aminy, jako je N,N-dimethyl-N-(2-hydroxyethyl)amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, N-methyl-D-glukamin nebo kvarterní amoniové soli, jako jsou tetrabutylamoniové soli. Sloučeniny obecného vzorce I s bázickou skupinou, například aminoskupinou, mohou vytvářet adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, například halogenovodíkovými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, sulfonovými kyselinami, sulfokyselinami, kyselinami obsahujícími fosfor nebo N-substituovanými sulfamovými kyselinami, jako je například kyselina octová, propionová, glykolová, jantarová, maleinová, hydroxymaleinová, methylmaleinová, fumarová, jablečná, vinná, glukonová, glukarová, glukuronová, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, salicylová, 4-aminosalicylová, 2-fenoxybenzoová, 2-acetoxybenzoová, embonová, nikotinová nebo isonikotinová, dále s aminokyselinami, jako například již dříve jmenovanými α-aminokyselinami, stejně jako s kyselinou methansulfonovou, ethansulfonovou, 2-hydroxyethansulfonovou, ethan-1,2-disulfonovou, benzensulfonovou, 4-methylbenzensulfonovou, nafta16 len-2-sulfonovou, 2- nebo 3-fosfoglycerátem, glukózo-6-fosfátem, s kyselinou N-cyklohexylsulfamovou (za tvorby cyklámě tu) nebo s jinými kyselými organickými sloučeninami, jako je kyselina asorbová. Sloučeniny obecného vzorce I s kyselými a bázickými skupinami mohou také tvořit vnitřní soli.

K izolaci nebo čistění mohou také najít použití farmakologicky nevhodné soli.

Výrazy sloučeniny” a soli zahrnují výslovně také jednotlivé sloučeniny nebo jednotlivé soli.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají potlačující účinek na retrovirální aspartát proteázy, zvláště účinek potlačující gag-proteázu. Tyto sloučeniny potlačují především účinek gag-proteázy HIV-1 při dále popsaných testech v koncentraci od 10“⁶ až do 10⁹ mol a jsou tudíž vhodné jako prostředek proti chorobám způsobeným těmito nebo příbuznými retroviry, jako například proti AIDS.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I potlačovat proteolytickou aktivitu například proteázy HIV-1, se může doložit například způsobem, který popsal J. Hansen a kol. v The EMBO Journal 7, 1785 - 1791 /1988/. Přitom se měří potlačení účinku HIV-1-proteázy na substrátu, kterým je pokusný protein fuze v Escherichia coli z předchůdce gag-proteinu a MS-2. Substrát a jeho štěpné produkty se dělí gelovou elektroforézou na polyakrylamidu a upraví do viditelné formy immuno-savým papírem (immunoblotting) s monoklonálními antitělísky proti MS-2.

Při jednom ještě jednodušeji proveditelném testu, který umožňuje zcela kvantitativní vyjádření výsledku, se jako substrát pro gag-proteázu používá syntetický peptid, který odpovídá štěpnému místu předchůdce gag-proteinu. Tento subs17 trát a jeho štěpné produkty se mohou měřit vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC).

Jako substrát pro rekombinantní HIV-1-proteázu (výroba podle údajů S. Billicha a kol. v J. Biol. Chem. 264(34) , 17905 - 17908 /1990/) se například použije syntetický chromoforní peptid (například HKARVL(NO₂)FEANleS /Bachem, Švýcarsko/) nebo ikosapeptid (jako RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR /vyroben peptidovou syntézou podle známého způsobu/), který odpovídá štěpnému místu předchůdce gag-proteinu. Tento substrát a jeho štěpné produkty se mohou měřit vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC).

K tomu se látka s potlačujícím účinkem obecného vzorce I, určená pro testováni, rozpustí v dimethylsulfoxidu a provede se enzymový test, zatímco se vhodně naředěná látka s potlačujícím účinkem ve 20 mmol pufru na bázi kyseliny β-morfolinoethansulfonové (MES-pufr) o hodnotě pH 6,0 uvede do styku se zkušební směsí sestávající z 67,2 μιηοΐ svrchu uvedeného chromoforového peptidu ve 0,3 mol octanu sodného, 0,1 mol chloridu sodného, při hodnotě pH 7,4 nebo 122 μτηοΐ svrchu uvedeného ikosapeptidu ve 20 mmol MES-pufru o hodnotě pH 6,0. Velikost násady činí 100 μΐ. Reakce se zahájí přídavkem HIV-1-proteázy o objemu v prvním případě 2 μΐ a v druhém případě 10 μΐ a zastaví v prvním případě po 15 minutách inkubace za teploty 37 “C přídavkem 100 μΐ 0,3-molární kyseliny chloristé a v druhém případě p.o jedné hodině inkubace za teploty 37 °C přídavkem 10 μΐ 0,3-molární kyseliny chloristé. Reakční produkty se kvantifikuji po odstředění vzorku během 5 minut při přetížení 10 000 x g v 100 μΐ (násada s chromoforním peptidem) nebo ve 20 μΐ (násada s ikosapeptidem) získaného supernatantu a po vnesení na sloupec 125 x 4,6 mm Nukleosilu^R Ο18-5μ-ΗΡΕΟ (Macherey & Nagel, Duřen) a elucí na základě výšky píku štěpného produktu při vlnové délce 280 nm (násada s chromoforním peptidem) nebo 215 nm (násada s ikosa18 peptidem), gradient: 100 % El.l -> 50 % El.1/50 % El.2 (El.l: 10 % acetonitrilu, 90 % vody, 0,1 % kyseliny trifluoroctové, El.2: 75 % acetonitrilu, 25 % vody, 0,08 % kyseliny trifluoroctové) během 15 minut, při průtokové rychlosti 1 ml/min (El == eluční činidlo).

Přitom se stanoví pro sloučeniny obecného vzorce I s výhodou hodnoty IC₅₀ (IC_5Q představuje takovou koncentraci, při které poklesne aktivita HIV-1-proteázy proti kontrolnímu stanovení bez přítomnosti látky způsobující potlačení o 50 %) od přibližné 10“⁶ do 10^-9 mol, zvláště od zhruba 10“⁷ do přibližně 10 ° mol.

Při dalším testu se může ukázat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu chrání buňky, které se obvykle infikují HIV, před takovou infekcí nebo přinejmenším zpomalí takovou infekci., Přitom se lidské leukemické T buňky buněčné linie MT-2 (Science 229, 563 /1985/), které jsou citlivé na cytopatogenni účinek HIV, inkubují se samotným HIV-1 nebo HIV-1 v přítomnosti sloučenin podle tohoto vynálezu a po několika dnech se stanoví životnost takto ošetřených buněk.

K tomu se buňky MT-2 udržují v prostředí RPMI 1640 (Gibco, Švýcarsko, RPMI 1640 obsahuje směs amionokyselin bez L-Gln), které je doplněno 10% tepelně inaktivovaným fetálním telecím šerem, L-glutaminem, kyselinou 2-/4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazino/ethansulfonovou (Hepes) a standardními antibiotiky, za teploty 37 °C ve vlhkém vzduchu s obsahem 5 % oxidu uhličitého. 50 μΐ každé testované sloučeniny v kulturním prostředí a 100 μΐ HIV-1 v kulturním prostředí (800

TCID50/ml) (TCID50 = dávka infikující tkáňovou kulturu 50, přičemž číslo 50 označuje dávku, která infikuje 50 % buněk MT-2) se přidá k 4xl0³ exponenciálně promývaným buňkám MT-2 v 50 μ.1 kulturního prostředí na jamku na mikrotitrační desce s 96 otvory. Souběžná násada na další mikrotitrační desce s buňkami a testovanou sloučeninou obsahuje 100 μΐ kulturního prostředí bez viru. Po čtyřdenní inkubaci se v 10 μΐ buněčného supernatantu stanoví aktivita reversní transkriptázy (RT). RT-aktivita se stanovuje v 50 mmol tris-(a,a,a-hydroxymethyl)methylaminu (ultračistém, Merck, SRN) o hodnotě pH 7,8, 75 mmol chloridu draselného, 2 mmol dithiothreitolu, 5 mmol chloridu hořečnatého, 0,05 % Nonidet P-40 (Sigma, Švýcarsko, povrchově aktivní látka), 50 μg/ml polyadenylové kyseliny (Pharmacia, Švýcarsko), 1,6 μg/ml dT(12-18) (Sigma, Švýcarsko). Směs se filtruje přes filtr 0,45 μ Acrodisc^R (Gellman Science lne., Ann Arbor) a uchovává za teploty -20 °C.

K alikvotu tohoto roztoku se přidá 0,1 % objemového [a-32p]dTTP k dosažení konečné aktivity odpovídající 10^-^ s”^.ml^—10 μΐ supernatantu kultury se přenese na novou mikrotitrační desku s 96 otvory a zde se přidá 30 μΐ již popsaného RT-koktejlu. Po smícháni se desky inkubují po dobu 90 minut až 3 hodin za teploty 37 ’C. 5 μΐ této reakční směsi se přenese na filtrační papír Whatman DE81 (Whatman). Vysušený filtr se třikrát promývá vždy po dobu 5 minut 300 mmol chloridu sodného v 25 mmol tris-natriumcitrátu a jednou 95% ethanolem a znovu vysuší na vzduchu. Vyhodnocení se provede v zařízeni Matrix Packard 96well Counter (Packard). Dostanou se hodnoty ED90 a definuji jako nejnižší koncentrace testované sloučeniny, která způsobí pokles RT-aktivity o 90 % v porovnání s násadou buněk neošetřených testovanou látkou. RT-aktivita je přitom měřítkem pro rozmnožování HIV-l.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu přitom vykazují hodnoty ED90 od přibližně 10”⁵ do 10~⁸ mol, s výhodou od zhruba 10^-7 až do 10“⁸ mol.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají výhodné farmakokinetické vlastnosti umožňující očekávat, že sloučeniny rozvinou uvedený potlačující účinek in vivo. Tak například hladina jmenovaných sloučenin v krvi při intravenózní nebo in20 traperitoneální aplikaci na myších v dávce 20 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I je 10 minut po aplikaci 4 ug/ml krve a vyšší. Dále při perorální (p.o.) dávce 120 mg/kg sloučeniny obecného vzorce I je koncentrace po 90 minutách přibližně stejně vysoká jako svrchu uvedená hodnota ED90 při pokuse na buňkách.

Stanovení hladiny v krvi se například provádí takto:

Sloučeniny určené k testování se rozpustí v organickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid (DMSO). K vzniklému roztoku se přidává 20% (hmotnost/objem) roztok hydroxypropyl-3-cyklodextrinu ve vodě, až se dosáhne požadované koncentrace účinné látky (například 2 mg/ml pro parénterální použití, 12 mg/ml pro perorální použití) při současné úpravě koncentrace na 5% objemových dimethylsulfoxidu. Sloučeniny, které jsou nerozpustné za těchto podmínek, se při parenterálním použití aplikují toliko intraperitoneálně, rozpustné sloučeniny se kromě toho aplikují intravenózně. Po aplikaci sloučenin (například 20 mg/kg intravenózně nebo intraperitoneálně, nebo 120 mg/kg perorálně) se odebere krev v různých časových okamžicích, například po 10 minutách při parenterálním podání nebo po 90 minutách při perorálním podání. V každém časovém okamžiku se použije krev od tří myší a bud' pro každou myš jednotlivě nebo ze spojené krve tří myší se po přidání rozpouštědla, například acetonitrilu a následujícím odstředbvání dostane supernatant. Koncentrace účinné látky se stanoví vysokotlakou kapalinovou chromatografií, například na sloupci Nucelosil¹' 50-^g o délce 120 mm a průměrů

4,6 mm, za použití směsi 60 % objemových acetonitrilu, 40 % objemových vody a 0,05 % objemového kyseliny trifluoroctové nebo směsi 50 % objemových acetonitrilu, 40 % objemových vody a 0,05 % objemového kyseliny trifluoroctové, jako elučního činidla, při průtokové rychlosti 1 ml/min a detekci a kvantifikaci při vlnové délce 200 nm.

U dále uvedených skupin sloučenin obecného vzorce I se mohou podle smyslu, například k náhradě obecně definovaných zbytků zbytky zvláštního vymezení, použít definice zbytků ze svrchu uvedených obecných definic nebo zavést nebo výjmout definice z jiných skupin.

Výhodná varianta vynálezu se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R-j_ znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, heterocyklylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, který je popřípadě substituován jedním až třemi zbytky nezávisle na sobě zvolenými z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, nižší alkanoylové skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny, nebo heterocyklyloxykarbonyl, kde heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku, nebo jeden z uvedených karbonylových zbytků, ve kterém spojující karbonylová skupina je nahrazena thiokarbonylovou skupinou, znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním až třemi zbytky zvolenými z hydroxyskupiny, methoxyskupiny, atomu halogenu, halogen(nižší alkylové) skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl) sulf onylové skupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, A-j^ znamená bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen s Aj a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou NR₄R₅ nebo Α_χ a A₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu, jehož středová amidová vazba je redukována a koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C-0 a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR4R5 a R₄ a R₅ znamenají dohromady s vázajícím atomem dusíku popřípadě substituovanou thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, a alternativně nebo doplňkově k tomu na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená heterocyklylsulfonyl, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu nebo

N-/heterocyklyl(nižší alkyl)/-N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu a zbývající zbytky mají uvedené významy, nebo soli těchto sloučenin, pokud obsahují skupiny schopné tvořit soli, přičemž hydroxyskupina ve sloučeninách obecného vzorce I na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku nesoucím skupinu vzorce R₂-CH₂-, je ve volné nebo chráněné formě, zvláště chráněna jako fyziologicky štěpitelný ester, například jako (nižší alkanoyl)oxy- skupina, jako acetyloxyskupina, přičemž jak volné sloučeniny obecného vzorce I, tak také jejich chráněná forma, ve kterých všechny další zbytky mají uvedené významy, nebo jejich soli, jsou zvláště výhodné. Obzvláště je zde zapotřebí vyzdvihnout sloučeniny, kde A^ a A₂ znamenají vždy bivalentní radikál odvozený od a-aminokyseliny a zbývající zbytky mají uvedené významy, nebo jejich soli.

Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R-j_ znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, heterocyklylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, který je popřípadě substituován jedním až třemi zbytky nezávisle na sobě zvolenými z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, nižší alkanoylové skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny, nebo heterocyklyloxykarbonyl, kde heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku, nebo jeden z uvedených karbonylových zbytků, ve kterém spojující karbonylová skupina je nahrazena thiokarbonylovou skupinou, znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním až třemi zbytky zvolenými z atomu halogenu, halogen(nižší alkylové) skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, A^ znamená bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen s Α_χ a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou NR^Rg nebo Aj a A₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu, jehož středová amidová vazba je redukována a koncový atom dusíku je spojen se skupinou -c=0 a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅ a R₄ a R₅ znamenají dohromady s vázajícím atomem dusíku popřípadě substituovanou morfolinoskupinu, a alternativně nebo doplňkově k tomu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená heterocyklylsulfonyl, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu nebo N-/heterocyklyl(nižší alkyl)/-N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu a zbývající zbytky mají uvedené významy, nebo soli těchto sloučenin, pokud obsahují skupiny schopné tvořit soli, přičemž hydroxyskupina ve sloučeninách obecného vzorce I na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku nesoucím skupinu vzorce R₂-CH₂-, je ve volné nebo chráněné formě, zvláště je chráněna jako fyziologicky štěpitelný ester, například jako (nižší alkanoyl)oxyskupina, jako acetyloxyskupina, přičemž jak volné sloučeniny obecného vzorce I, tak také jejich chráněná forma, ve kterých všechny zbývající zbytky mají uvedené významy, nebo jejich soli, jsou zvláště výhodné.

Výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze zbytků R₂ a R₃ je substituován jedním až třemi zbytky zvolenými z hydroxyskupiny, methoxyskupiny, atomu halogenu, halogen(nižší alkylové) skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny kyanoskupiny a nitroskupiny a zbytky Rj, B_lz A_1# A₂ a NR₄R₅ v obou posledních odstavcích mají uvedené významy, a jejich soli, pokud obsahují skupiny schopné soli vytvářet.

Velmi výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj_ znamená atom vodíku, terč.-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, pyridin-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl, až třemi nezávisle na sobě z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, nižší alkanoylové skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny vybranými zbytky substituovaný benzyloxykarbonyl nebo heterocyklyloxykarbonyl, kde heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku a je zvolena z pyrrolylu, thienylu, imidazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, thiazolylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, indolylu, chinolylu, isochinolylu, chinoxalinylu, β-karbolinylu a zcela nebo částečně nasyceného derivátu této řady, nebo kde význam heterocyklyloxykarbonyl pro chybí, B-j. znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z hydroxyskupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, trifluormethylu a kyanoskupiny, jako jsou uvedeny výše v obecných definicích, znamená bivalentní' radikál odvozený od hydrofobní α-aminokyseliny, jako je uveden výše v obecných definicích, jehož koncový atomu dusíku je spojen se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od hydrofobní α-aminokyseliny, jako je uveden výše v obecných definicích, jehož koncový atom dusíku je spojen s Ag a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅, přičemž tyto zbytky aminokyselin mohou být v D nebo L formě, s výhodou v L formě, s výjimkou fenylalaninu, který je ve formě L nebo D, obzvláště A·^ a A₂ tvoří bivalentní radikál dipeptidu vzorce Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gyl, Val-(p-F-Phe), Val-Tyr,

Val-(p-CHgO-Phe) nebo Gly-(p-F-Phe), a kde aminokyseliny jsou v D nebo L formě, zvláště L formě, s výjimkou (L)-Val-Phe, ve kterém Phe je ve formě L nebo D, nebo A^ a A₂ dohromady tvoří bivalentní radikál dipeptidu ze dvou hydrofobních a-aminokyselin, jmenovaných s výhodou výše pod obecnými definicemi, jehož středová amidová vazba je redukována a koncový atom dusíku je vázán se skupinou vzorce -C=O a koncový atom uhlíku je vázán se skupinou vzorce NR₄R₅, jako je uveden v obecných definicích, například vzorce Val(red)-Phe a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, zvláště morfolinoskupinu, a alternativně nebo dodatkově k tomu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená morfolinosulfonyl nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl a zbývající zbytky mají uvedené významy, a jejich farmaceuticky použitelné soli, pokud obsahují skupiny schopné vytvářet soli, přičemž hydroxyskupina ve sloučeninách obecného vzorce I na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku nesoucím skupinu R₂-CH₂~, je volná nebo ve formě chráněné nižší alkanoylovou skupinou, zvláště je ve volné formě a přičemž ve vymezení R_x také může chybět heterocyklyloxykarbonyl .

Zvláště výhodné jsou také sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, terč.-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, pyridin-3-karbonyl, morfolinokarbonyl,

3-benzofuranoyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl, až třemi nezávisle na sobě z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, nižší alkanoylové skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny vybranými zbytky substituovaný benzyloxykarbonyl nebo heterocyklyloxykarbonyl, kde heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku a je zvolena z pyrrolylu, thienylu, imidazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, thiazolylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, indolylu, chinolylu, isochinolylu, chinoxalinylu, β-karbolinylu a zcela nebo částečně nasyceného derivátu této řady, nebo kde význam heterocyklyloxykarbonyl pro Rj chybí, B-^ znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z atomu fluoru, sulfoskupiny, (nižší alkyl) sulf onylové skupiny a kyanoskupiny, jako jsou uvedeny výše v obecných definicích, A-j_ znamená bivalentní radikál odvozený od hydrofobní α-aminokyseliny, jako je uveden výše v obecných definicích, jehož koncový atomu dusíku je spojen se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od hydrofobní α-aminokyseliny, s výhodou jako je uveden výše v obecných definicích, jehož koncový atom dusíku je spojen s Ajl a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅, přičemž tyto zbytky aminokyselin mohou být v D nebo L formě, s výhodou v L formě, s výjimkou fenylalaninu, který je ve formě L nebo D, obzvláště a A₂ tvoří bivalentní radikál dipeptidu vzorce

Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gyl, Val-(p-F-Phe), Val-(p-CH₃O-Phe) nebo Gly-(p-F-Phe), přičemž aminokyseliny jsou v D nebo L formě, zvláště L formě, s výjimkou (L)-Val-Phe, ve kterém Phe je ve formě L nebo D, nebo A^ a A₂ dohromady tvoři bivalentní radikál dipeptidu s výhodou ze dvou hydrofobních α-aminokyselin jmenovaných výše pod obecnými definicemi, jehož středová amidová vazba je redukována a koncový atom dusíku je vázán se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je vázán se skupinou vzorce NR^Rg, jako je uveden v obecných definicích, například vzorce Val(red)-Phe a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, zvláště morfolinoskupinu, a alternativně nebo dodatkově k tomu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená morfolinosulfonyl nebo N-( 2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl a farmaceuticky použitelných solí těchto sloučenin, pokud obsahují skupiny schopné vytvářet soli, přičemž hydroxyskupina ve sloučeninách obecného vzorce I na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku nesoucím skupinu R₂-CH₂-, je volná nebo ve formě chráněné nižší alkanoylovou skupinou, zvláště je ve volné formě a přičemž ve vymezení Rj také může chybět heterocyklyloxykarbonyl.

Velmi výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená atom vodíku, terč.-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, pyridin-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoyl nebo l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl nebo alternativně a dodatkově k tomu morfolinosulfonyl nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl, Β_χ znamená vazbu,

R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z hydroxyskupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, kyanoskupiny a trifluormethylu, A^ znamená bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny glycin, valin nebo isoleucin, jehož koncový atomu dusíku je spojen se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny glycin, valin, fenylalanin, tyrosin, cyklohexylalanin, p-methoxyfenylalanin nebo p-fluorfenylalanin, jehož koncový atom dusíku je spojen s A^ a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅, nebo dále Α_χ a A₂ tvoří dohromady bi28 valentní radikál dipeptidu s redukovanou středovou peptidovou vazbou, který sestává z radikálu aminokyseliny na koncovém atomu dusíku zvoleném z Gly(red), Val(red) nebo Ile(red) a radikálu aminokyseliny na koncovém atomu uhlíku zvoleném z glycinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, tyrosinu, p-methoxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu a jehož koncový atom dusíku je vázán se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je vázán se skupinou vzorce NR₄Rg, jako je uvedeno výše pro A^ a A₂ a R₄ a Rg tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, zvláště morfolinoskupinu, a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin, pokud obsahují skupiny schopné vytvářet soli.

Velmi výhodné jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R-^ znamená atom vodíku, terč.-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, pyridin-3-karbonyl, morfolinokarbonyl,

3-benzofuranoyl nebo l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl, nebo alternativně a dodatkově k tomu morfolinosulfonyl nebo N-( 2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl, Bj znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z atomu fluoru, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny, a alternativně nebo dodatkově k tomu z hydroxyskupiny, methoxyskupiny a trifluormethylu, A^_ znamená bivalentní radikál odvozený od a-aminokyseliny glycin, valin nebo isoleucin, jehož koncový atomu dusíku je spojen se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od jedné z a-aminokyselin zahrnujících glycin, valin, fenylalanin, tyrosin, cyklohexylalanin, p-methoxyfenylalanin nebo p-fluorfenylalanin, jehož koncový atom dusíku je spojen s Α_χ a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄Rg, nebo dále Aj a A₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu s redukovanou středovou peptidovou vazbou, který je vybrán z radikálu aminokyseliny na koncovém atomu dusíku zvoleném z Gly(red), Val(red) nebo Ile(red) a radikálu aminokyseliny na koncovém atomu uhlíku zvoleném z glycinu, fenylalaninu, tyrosinu, cyklohexylalaninu, p-methoxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu a jehož koncový atom dusíku je vázán se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je vázán se skupinou vzorce NR₄R₅, jako je uvedeno výše pro Α_χ a A₂, a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, zvláště morfolinoskupinu, a farmaceuticky použitelné soli těchto sloučenin, pokud obsahují skupiny schopné vytvářet soli.

Vynález se v první řádě týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená atom vodíku, terč.-butoxykarbony1, isobutoxykarbonyl, pyridin-3-karbonyl, morfolinokarbonyl,

3- benzofuranoyl nebo l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl, nebo alternativně nebo dodatkové k tomu morfolinosulfonyl nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl, Β_χ znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z hydroxyskupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru a kyanoskupiny, zvláště jedním z uvedených zbytků, s výhodou v poloze 4, jako například v 4-hydroxyfenylu, 4-methoxyfenylu, 4-fluorfenylu,

4- kyanfenylu nebo 4-fluorcyklohexylu, jako v kombonacích R₂ a R₃, které jsou jmenovány výše pod obecnými definicemi nebo jako přednostní řešení, nebo alternativně nebo dodatkově k tomu R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z trifluormethylu, kyanoskupiny a atomu fluoru, zvláště jedním z těchto zbytků, s výhodou v poloze 4, jako například v 4-trifluormethylfenylu, 4-kyanfenylu nebo 4-fluorfenylu, A-l a A₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu vzorce Val-Phe,

Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gyl,

Val-(p-F-Phe), Val-Tyr, Val-(p-CH₃O-Phe) nebo Gly-(p-F-Phe), nebo jeho derivátu s redukovanou středovou amidovou vazbou vzorce Val(red)-Phe, kde koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅ a R₄ a Rj tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, zvláště morfolinoskupinu, a farmaceuticky použitelných solí těchto sloučenin, pokud obsahují skupiny schopné vytvářet soli, přičemž hydroxyskupina ve sloučeninách obecného vzorce I na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku nesoucím skupinu R₂-CH₂-, je volná nebo ve formě chráněné acetylem, přičemž jak volné sloučeniny obecného vzorce I, tak také v chráněné formě, kde všechny další zbytky mají uvedené významy, nebo jejich soli, jsou zvláště výhodné.

Vynález se především také týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R-^ znamená atom vodíku, terč.-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, pyridin-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoyl nebo l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl, nebo alternativně nebo dodatkově k tomu morfolinokarbonyl nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl, znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z atomu fluoru a kyanoskupiny, zvláště jedním z uvedených zbytků, s výhodou v poloze 4, jako například v 4-fluorfenylu,

4-kyanfenylu nebo 4-fluorcyklohexylu, jako v kombonacích R₂ a R₃, které jsou jmenovány výše pod obecnými definicemi nebo jako přednostní řešení, nebo alternativně nebo dodatkově k tomu R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z trifluormethylu, kyanoskupiny a atomu fluoru, zvláště jedním z těchto zbytků, s výhodou v poloze 4, jako například a 32 v 4-trifluormethylfenylu, 4-kyanfenylu nebo 4-fluorfenylu, a A₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu vzorce

Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gyl, Val-(p-F-Phe), Val-(p-CH-jO-Phe) nebo Gly-(p-F-Phe), nebo jeho derivát s redukovanou středovou amidovou vazbou vzorce Val(red)-Phe, kde koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅ a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, zvláště morfolinoskupinu, a farmaceuticky použitelných solí těchto sloučenin, pokud obsahují skupiny schopné vytvářet soli, přičemž hydroxyskupina ve sloučeninách obecného vzorce I na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uh líku nesoucím skupinu R₂-CH₂~, je volná nebo ve formě chráně né acetylěm, přičemž jak volné sloučeniny obecného vzorce I, tak také v chráněné formě, kde všechny další zbytky mají uve děné významy, nebo jejich soli, jsou zvláště výhodné.

Vynález se nejpředněji týká sloučenin jmenovaných v příkladech a solí těchto sloučenin, zvláště farmaceuticky použitelných soli, pokud obsahují skupiny schopné vytvářet soli.

K nim náleží sloučeniny obecného vzorce I s označením Boc-Cha[C] (p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-F) Phe [ C ] (p-F) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid, Boc- (p-F) Phe [ C ] (p-F) Phe- (L)-Val- (L) -(p-F-Phe) -morf olxn-4-ylamid,

Boc- (p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-F) Phe[ C ] (p-F) Phe- (L) -Val- (L) -Cha-morf olin-4-ylamid, Boc- (p-F) Phe [ C ] (p-F) Phe- (L) -Ile- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid, Boc- (p-F) Phe [ C ] (p-CN) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid, Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yl amid,

Boc- (p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4 -ylamid,

Boc- (p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid, Boc- (p-F ) Phe [ C ] (p-CN) Phe- (L) -Ile- (L)-Phe-morf olin-4-ylamid, Boc-Phe[C] (p-F)Phe-(L) -Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L) -Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH^O-Phe)-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] (p-F ) Phe- (L) -Val- (L) -Cha-morf olin-4-ylamid ,

Boc-Phe [ C ] (p-F ) Phe- (L) - Ile- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid,

Boc-Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] (p-CN) Phe- (L) -Val- (L) - (p-CH₃O-Phe ) -morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] (p-CH₃O) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe [ C ] (p-CH₃O)Phe- (L) -Val-(L)-(p-F-Phe) -morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe[C](p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe[C](p-CH₃O}Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe[C](p-CH₃O)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe [ C ] (p-CF₃) Phe- (L) -Val-(L) - (p-F-Phe) -morfolin-4-ylamid, Boc-Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe [ C](p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Cha [ C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid, Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha[C](p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Cha[C](p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha[C](p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-y1amid,

Boc-Cha [C] (p-CH₃O)Phe- (L) -Val-(L)-Cha-morf olin-4-ylamid, Boc-Cha[C](p-CH₃O)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Cha [ C ] (p-CF₃ ) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid, Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha[C] (p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid nebo

Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, nebo odpovídající sloučeniny, ve kterých je na místo morfolin-4-ylamidového zbytku zbytek thiomorfolin-4-ylamidu.

K těmto sloučeninám také přísluší sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 z připojených patentových nároků, s označením

Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(D)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val(red)-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid nebo isobutoxykarbonyl-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid, nebo odpovídající sloučeniny, ve kterých je na místo morfolin-4-ylamidového zbytku zbytek thiomorfolin-4-ylamidu, nebo jejich soli, pokud obsahují skupiny schopné vytvářet sůl, nebo sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 z připojených patentových nároků, s označením

Boc-Cha[ C] (p-CN)Phe- (L) -Val-(L) -Phe-thiomorf olin-4-ylamid nebo Boc-Cha[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamid, nebo sloučeniny obecného vzorce I s označením

Boc-Cha[C](p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha [ C ] (p-F) Phe- (L) -Val- (L) -Cha-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃) Phe (C ] Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃ ) Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) - (p-F) Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-(p-CF₃)Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(p-CHgO)Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CFg ) Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Cha-morfolin-4-ylamid,

Boc-(p-CF₃)Phe[C]Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-(p-CFg)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe-morfolin-4-yl amid,

Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃) Phe[ C ] (p-F) Phe- (L)-Val- (L) - (p-CH₃O) Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃)Phe[C] (p-F) Phe-(L) -Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, Boc- (p-CF₃)Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃) Phe [ C ] (p-CF₃) Phe- (L) -Val- (L) - (p-F) Phe-morf o lin-4-ylamid,

Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃)Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O)Phe-morfolin-4-ylamid nebo

Boc- (p-CF₃) Phe [ C ] (p-CF₃) Phe- (L) -Val- (L) -Cha-morfolin-4-ylamid, nebo odpovídající sloučeniny, ve kterých je na místo morfclin-4-ylamidového zbytku zbytek thiomorfolin-4-ylamidu, nebo sloučeniny obecného vzorce I s označením

Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val - (L) -Tyr-morf olin-4-ylamid,

Boc-Tyr [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid,

Boc-Tyr[C ] Phe- (L) -Val - (L) -Tyr-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] Tyr- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] Tyr- (L) -Val- (L) -Tyr-morf olin-4-ylamid,

Boc-Tyr[ C]Tyr- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid nebo

Boc-Tyr [ C ] Tyr- (L) -Val- (L) -Tyr-morf olin-4-ylamid, nebo odpovídající sloučeniny, ve kterých je na místo morfolin-4-ylamidového zbytku zbytek thiomorfolin-4-ylamidu.

Mimořádné důležitá je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená terč.-butoxykarbonyl, Bj představuje vazbu, R₂ znamená cyklohexyl, R₃ představuje p-fluorfenyl, Α_χ znamená valyl, A₂ znamená fenylalanyl a R₄ a Rg tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu.

Mimořádně důležitá je také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená terč.-butoxykarbonyl, B-^ představuje vazbu, R₂ a R₃ představují fenyl, Aj znamená valyl, A₂ znamená fenylalanyl a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu.

Mimořádně důležitá je také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená terč.-butoxykarbonyl, B₁ představuje vazbu, R₂ znamená cyklohexyl, R₃ představuje p-fluorfenyl,

A-j. znamená valyl, A₂ znamená p-f luorf enylalanyl a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu.

Mimořádně důležitá je také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R-^ znamená terč.-butoxykarbonyl, Bj představuje vazbu, R₂ znamená cyklohexyl, R₃ představuje p-fluorfenyl,

A^ znamená valyl, A₂ znamená p-methoxyfenylalanyl a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu.

Mimořádně důležitá je také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^_ znamená terč.-butoxykarbonyl, Bj představuje vazbu, R₂ znamená cyklohexyl, R₃ představuje p-fluorfenyl,

Aj znamená valyl, A₂ znamená cyklohexylalanyl a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu.

Mimořádně důležitá je také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R-^ znamená terč.-butoxykarbonyl, B^ představuje vazbu, R₂ znamená cyklohexyl, R₃ představuje p-fluorfenyl,

Aj znamená valyl, A₂ znamená fenylalanyl a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku thiomorfolinoskupinu.

Mimořádně důležitá je také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená terč.-butoxykarbonyl, B^ představuje vazbu, R₂ znamená cyklohexyl, R₃ představuje p-fluorfenyl,

A-]_ znamená isoleucyl, A₂ znamená fenylalanyl a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu.

Mimořádně důležitá je také sloučenina obecného vzorce

I, ve kterém R_x znamená terč. -butoxykarbonyl, B₃ představuje vazbu, R₂ znamená fenyl, R₃ představuje p-fluorfenyl, Aj zna mená valyl, A₂ znamená fenylalanyl a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu.

Mimořádně důležitá je také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená terč.-butoxykarbonyl, B-|_ představuje vazbu, R₂ znamená p-fluorfenyl, R₃ představuje p-fluorfenyl, Α_χ znamená valyl, A₂ znamená fenylalanyl a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu.

Mimořádné důležitá je také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená terč.-butoxykarbonyl, B₃ představuje vazbu, R₂ znamená p-fluorfenyl, R₃ představuje p-fluorfenyl, Α_χ znamená valyl, A₂ znamená p-f luorf enylalanyl a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu.

Mimořádně důležitá je také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj_ znamená terč.-butoxykarbonyl, Bj představuje vazbu, R₂ znamená cyklohexyl, R₃ představuje p-kyanfenyl, Α_χ znamená valyl, A₂ znamená fenylalanyl a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu.

Mimořádně důležitá je také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená terč.-butoxykarbonyl, B^ představuje vazbu, R₂ a R₃ představují fenyl, Aj znamená valyl, A₂ známe ná fenylalanyl a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku thiomorfolinoskupinu.

Pokud u sloučenin, které jsou označeny jako mimořádně důležité, A-j_ a A₂ znamenají aminoacylový zbytek, je Aj pokaždé na koncovém atomu dusíku spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂ a A₂ je na koncovém atomu dusíku spojen s A^ a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅.

-38a

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich deriváty s chráněnou hydroxyskupinou a soli takových sloučenin s ales poň jednou skupinou schopnou tvořit sůl, se získají o sobě známým způsobem, například tím, že

a) k výrobě sloučenin obecného vzorce Ib

ve kterém

R₁' má význam R·^ uvedený pro sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou atomu vodíku, hydroxyskupina na atomu uhlíku, který sousedi s atomem uhlíku, jenž nese zbytek vzorce R₂-CH₂-, je volná nebo v chráněné formě a zbývající zbytky mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, kyselina obecného vzorce II

V-OH (II), ve kterém

R-j_' má stejný význam jako R₃ ve sloučeninách obecného vzorce I s výjimkou atomu vodíku, nebo její reaktivní derivát, se kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce III

ve kterém zbytky mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž ve výchozích sloučeninách obecného vzorce II a III jsou volné funkční skupiny s výjimkou skupin účastnících se na reakci popřípadě v chráněné formě, a podle potřeby se přítomné chránící skupiny odštěpí ,

b) karboxylová kyselina obecného vzorce VI

ve kterém zbytky mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, nebo její reaktivní derivát, se kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce VII /^Α'δ'^Ν/

Η Α2

Κι (VII) ve kterém zbytky mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích sloučeninách obecného vzorce VI a VII, s výjimkou skupin účastnících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a podle potřeby se přítomné chránící skupiny odštěpí,

c) k výrobě sloučeniny obecného vzorce

Id

σΦ, ve kterém ^Al* ^{a A}2' významy uvedené pro A_x a A₂ ve sloučeninách obecného vzorce I, přičemž A^’ však neznamená vazbu a peptidová vazbu mezi A^J a A₂' není v redukované formě, hydroxyskupina na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku nesoucím zbytek R₂-CH₂~, je volná nebo v chráněné formě a ' zbývající zbytky mají významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I, karboxylová kyselina obecného vzorce VIII

(vm) ve kterém zbytky mají významy uvedené bezprostředně výše, nebo její reaktivní derivát, se kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce IX ^R4 h_a₂’-n^ r₅ (IX) ve kterém zbytky mají významy uvedené bezprostředně výše, nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích sloučeninách obecného vzorce VIII a IX, s výjimkou skupin účastnících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a podle potřeby se přítomné chránící skupiny odštěpí,

d) karboxylová kyselina obecného vzorce X

ve kterém zbytky mají významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I, nebo její reaktivní derivát, se kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce XI

R₄ r₅ (XI) ve kterém zbytky mají významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I, nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích sloučeninách obecného vzorce X a XI, s výjimkou skupin účastnicích se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a podle potřeby se přítomné chránící skupiny odštěpí nebo

e) ve sloučenině obecného vzorce I, kde substituenty mají významy uvedené výše s podmínkou, že v příslušné sloučenině obecného vzorce I je alespoň jedna funkční skupina chráněna chránící skupinou, se přítomné chránící skupiny odštěpí a/nebo se podle potřeby sloučenina obecného vzorce I, s alespoň jednou skupinou tvořící sůl, získaná jedním z výše uvedených způsobů a) až e), převede na svou sůl a/nebo se získaná až 46 sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo se popřípadě získaná isomerní směs sloučenin obecného vzorce I dělí a/nebo se sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.

Výše uvedené způsoby se dále popisují podrobněji.

Způsob a) (příprava amidové vazby)

Ve výchozích sloučeninách obecného vzorce II a III jsou funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají podílet

- 47 /1981/, v The Peptides, sv. 3 (E. Gross a J. Meienhofer, vyd.), Academie Press, Londýn a New York /1981/, v Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. vyd., sv. 15/1,

Georg Thieme Verlag, Stuttgart /1974/, v H. - D. Jakubke a H. Jescheit, Aminosáuren, Peptide, Proteine, Velag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach a Basilej /1982/ a v Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte, Georg Thieme Verlag, Stutgart /1974/.

Karboxyskupina je například chráněna jako esterová skupina, která za šetrných podmínek je selektivně odštěpitelná. Karboxyskupina chráněná v esterifikované formě je esterifikována především nižší alkylovou skupinou, která s výhodou je rozvětvena v poloze 1 nižší alkylové skupiny nebo je substituována v poloze 1 nebo 2 nižší alkylové skupiny vhodnými substituenty.

Chráněnou karboxyskupinou, která je esterifikována niž ší alkylovou skupinou, je například methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl.

Chráněná karboxyskupina, která je esterifikována nižší alkylovou skupinou, která je v poloze 1 nižší alkylové skupiny rozvětvena, je například terč.-(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terč.-butoxykarbonyl.

Chráněná karboxyskupina', jež je esterifikována nižší alkylovou skupinou, která je v poloze 1 nebo 2 nižší alkylové skupiny substituována vhodným substituentem, je například arylmetoxykarbonyl s jedním nebo dvěma arylovými zbytky, přičemž aryl znamená fenyl popřípadě mono-, di- nebo trisubstituovaný například nižší alkylovou skupinou, například terč.-(nižší alkylovou) skupinou, jako je terč.-butyl, nižší alkoxyskupinou, například methoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu, například chlorem, a/nebo nitroskupinou, ja48 ko například benzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl substituovaný uvedenými substituenty, jako je například 4-nitrobenzyloxykarbonyl nebo 4-methoxybenzyloxykarbonyl, difenylmethoxykarbonyl, který je popřípadě substituován uvedenými substituenty, například di-(4-methoxyfenyl)methoxykarbonyl, dále nižší alkylovou skupinou esterifikovaná karboxyskupina, přičemž nižší alkylová skupina je v poloze 1 nebo 2 substituována vhodným substituentem, jako je l-(nižší alkoxy)-(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například methoxymethoxykarbonyl, 1-methoxyethoxykarbonyl nebo 1-ethoxyethoxykarbonyl, l-(nižší alkyl)thio(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například 1-methylthiomethoxykarbonyl nebo 1-ethylthioethoxykarbonyl, aroylmethoxykarbonyl, kde aroylová skupina představuje benzoyl popřípadě substituovaný například atomem halogenu, jako bromem, například fenacyloxykarbonyl, 2-halógen(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-bromethoxykarbonyl nebo 2-jodethoxykarbonyl, stejně jako 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší alkoxy )karbonylová skupina, kde substituenty nezávisle na sobě znamenají alifatický, aralifatický, cykloalifatický nebo aromatický uhlovodíkový zbytek popřípadě substituovaný například nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, arylem, atomem halogenu a/nebo nitroskupinou, například popřípadě- jak uvedeno výše substituovaná nižší alkylová, fenyl(nižší alkylová) skupina, cykloalkyl nebo fenyl, například 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylová, jako 2-tri(nižši alkyl)silylethoxykarbonylová skupina, například 2-trimethylsilylethoxykarbonyl nebo 2-(di-n-butylmethylsilyl)ethoxykarbonyl nebo 2-triarylsilylethoxykarbonyl, jako je trifenylsilylethoxykarbonyl.

Karboxyskupina může být také chráněna jako organická silyloxykarbonylová skupina. Organickou silyloxykarbonylovou skupinou je například tri(nižší alkyl)silyloxykarbonylová skupina, jako například trimethylsilyloxykarbonyl. Atom kře49 miku silyloxykarbonylové skupiny může být také substituován dvěma nižšími alkylovými skupinami, například methylovými skupinami a aminoskupina nebo karboxyskupina může být substituována druhou molekulou obecného vzorce I. Sloučeniny s takovými chránícími skupinami se mohou vyrobit například reakcí s dimethylchlorsilanem jako silylačním činidlem.

Karboxyskupina je také chráněna ve formě vnitřního esteru s hydroxyskupinou přítomnou ve vhodném odstupu od karboxyskupiny v molekule, například v τ-poloze, to znamená ve formě laktonu, s výhodou i-laktonu.

Chráněná karboxyskupina je s výhodou terč.-(nižší alkoxy ) karbony lová skupina, například terč.-butoxykarbonyl ,· benzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl nebo difenylmethoxykarbonyl, nebo karboxyskupiny chráněné ve formě laktonu, obzvláště τ-laktonu.

Chráněná aminoskupina může být chráněna skupinou chránící aminoskupinu, například ve formě acylamino-, arylmethylaminoskupiny, etherifikované merkaptoskupiny, 2-acyl(nižší alk-l-enyl)aminoskupiny nebo silylaminoskupiny nebo jako azidoskupina.

V acylaminoskupině je acylovou částí například acylový zbytek organické karboxylové kyseliny například až s 18 atomy uhlíku, zvláště popřípadě například atomem halogenu nebo arylem substituované (nižší alkan)karboxylové kyseliny nebo popřípadě například atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nitroskupinou substituované kyseliny benzoové, nebo s výhodou poloester kyseliny uhličité. Takovými acylovými skupinami je například nižší alkanoylová skupina, jako formyl, acetyl, propionyl nebo pivaloyl, halogen(nižší alkanoylová) skupina, například 2-halogenacetyl, jako 2-chlor-, 2-brom-, 2-jod-,

2,2,2-trifluor- nebo 2,2,2-trichloracetyl, popřípadě napři50 klad atomem halogenu, nižší alkoxyskupinou nebo nitroskupinou substituovaný benzoyl, jako je benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-methoxybenzoyl nebo 4-nitrobenzoyl, (nižší alkoxy)karbonylová skupina, s výhodou v poloze 1 nižšího alkylového zbytku rozvětvená nebo v poloze 1 nebo 2 vhodné substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina, například terč.-(nižší alkoxy)kabonylová skupina, jako je terč.-butoxykarbonyl, arymethoxykarbonyl s jedním, dvěma nebo třemi arylovými zbytky, který představuje popřípadě například nižší alkylovou skupinou, zvláště terč.-(nižší alkylovou) skupinou, jako terč.-butylem, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, hydroxyskupinou, atomem halogenu, jako chlorem a/nebo nitroskupinou mono- nebo polysubstituovaný fenyl, například benzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmethoxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl nebo di-(4-methoxyfenyl)methoxykarbonyl, aroylmethoxykarbonyl, ve kterém aroylová skupina s výhodou představuje popřípadě například atomem halogenu, jako bromem, substituovaný benzoyl, například fenacyloxykarbonyl, 2-halogen(nižší alkoxyJkarbonylová skupina, například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-bromethoxykarbonyl nebo 2-jodethoxykarbonyl, 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako je 2-trimethylsilylethoxykarbonyl nebo 2-(di-n-butylmetylsilyl)ethoxykarbonyl , nebo triarylsilyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, například 2-trifenylsilylethoxykarbonyl.

V arylmethylaminoskupině, která například představuje mono-, di- nebo obzvláště triarylmethylaminoskupinu, jsou arylovými zbytky zvláště popřípadě substituované zbytky fenylové. Takovými skupinami je například benzyl-, difenylmethylnebo zejména tritylaminoskupina.

V etherifikované merkaptoaminoskupině je merkaptoskupina především jako substituovaná arylthioskupina nebo aryl(nižší alkyl)thioskupina, přičemž arylovou částí je například popřípadě jako například nižší alkylovou skupinou, jako methylem nebo terč.-butylem, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, atomem halogenu, jako chlorem a/nebo nitroskupinou substituovaný fenyl, jako je například 4-nitrofenylthioskupina.

V 2-acyl(nižši alk-l-enylovém) zbytku použitelném jako chránící skupina aminoskupiny je acylem například odpovídající zbytek nižší alkankarboxylové kyseliny, kyseliny benzoové, která je popřípadě substituována například nižší alkylovou skupinou, jako methylem nebo terč.-butylem, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, atomem halogenu, jako chlorem, a/nebo nitroskupinou, nebo zvláště poloesteru kyseliny uhličité, jako je (nižší alkyl)poloester kyseliny uhličité. Odpovídající chránící skupiny jsou především l-(nižší alkanoyl)-(nižší alk-l-en-2-ylové) skupiny, například l-(nižší alkanoyl)- prop-l-en-2-ylová skupina, jako 1-acetylprop-l-en-2-yl, nebo (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alk-l-en-2-ylové) skupiny, například (nižší alkoxy)karbonylprop-l-en-2-ylová skupina, jako je l-ethoxykarbonylprop-l-en-2-yl.

Silylaminoskupinou je například tri(nižši alkyl)silylaminoskupina, například trimethylsilylaminoskupina nebo terč.-butyldimethylsilylaminoskupina. Atom křemíku silylaminoskupiny může být také substituován pouze dvěma nižšími alkylovými skupinami, například skupinami methylovými, a aminoskupina nebo karboxyskupina může být substituována druhou molekulou obecného vzorce I. Sloučeniny s takovými chránícími skupinami se mohou vyrobit například reakcí s odpovídajícími chlorsilany, jako s dimethylchlorsilanem, jako silylačním činidlem.

Aminoskupina se může také chránit převedením na protonovanou formu a jako odpovídající aniony přicházejí v úvahu především aniony silných anorganických kyselin, jako je kyselina sírová, fosforečná nebo kyseliny halogenovodíkové, například anion chloru nebo bromu, nebo organických sulfonových kyselin, jako kyseliny p-toluensulfonové.

Výhodnými chránícími skupinami aminoskupiny je (nižší alkoxy)karbonylová, fenyl(nižší alkoxy)kabonylová, fluorenyl(nižší alkoxy)karbonylová, 2-(nižší alkanoyl)-(nižší alk-l-en-2-ylová) nebo (nižší alkoxy)karbonyl(nižší alk-l-en-2-ylová) skupina, s výhodou terč.-butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl.

Hydroxyskupina může být chráněna například acylovou skupinou, například popřípadě atomem halogenu, jako je chlorem, substituovanou nižší alkanoylovou skupinou, jako je acetyl' nebo 2,2-dichloracetyl, nebo zejména acylovým zbytkem poloesteru kyseliny uhličité, který je uveden pro chráněné aminoskupiny. Výhodná chránící skupina pro hydroxyskupinu je například 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmethoxykarbonyl nebo trityl. Hydroxyskupina může být dále chráněna tri(nižší alkyl)silylovou skupinou, například trimethylsilylem, triisopropylsilylem nebo terč.-butyldimethylsilem, lehce odštěpitelnou skupinou vytvářející ether, například alkylovou skupinou, jako je terč.-(nižší alkylová) skupina, například terc.-butyl, oxa- nebo thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým, obzvláště 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem, například l-(nižší alkoxy)-(nižší alkylovou) nebo l-(nižší alkyl)thio(nižší alkylovou) skupinou, jako je methoxymethyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, metylthiomethyl, 1-metylthioetyl nebo 1-ethylthioethyl, nebo 2-oxa- nebo 2-thiacykloalkylem s 5 až 7 atomy v kruhu, jako je 2-tetrahydrofuryl nebo 2-tetrahydropyranyl, nebo odpovídajícím thiaanalogem, stejné jako 1-fenyl(nižší alkylovou) skupinou, jako je benzyl, difenylmethyl nebo tri53 tyl, přičemž fenylové zbytky mohou být substituovány například atomem halogenu, například chlorem, nižší alkoxyskupinou, například methoxyskupinou a/nebo nitroskupinou.

Dvě hydroxyskupiny vyskytující se v jedné molekule, zvláště pokud spolu sousedí, nebo sousedící hydroxyskupina a aminoskupina, mohou být chráněny například bivalentními chránícími skupinami, jako s výhodou methylenovou skupinou možná substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkylovými zbytky nebo oxoskupinami, například jako popřípadě substituovaným alkylidenem, například nižším alkylidenem, jako je isopropyliden, cykloalkylidenem, jako je cyklohexyliden, karbonylovou skupinou nebo benzylidenem.

Hydroxyskupina umístěná v sousední poloze vzhledem ke karboxyskupině může být chráněna vytvořením vnitřního esteru (laktonu), zvláště τ-laktonu.

, Výhodná je chráněná hydroxyskupina, která je chráněna tri(nižší alkyl)silylovou skupinou nebo jako lakton, zvláště terč.-butyldimethylsilylem nebo jako τ-lakton.

Merkaptoskupina, jako například v cysteinu, může být zvláště chráněná S-alkylaci popřípadě substituovanými alkylovými zbytky, silylací, vytvořením thioacetalu, S-acylací nebo tvorbou asymetrického disulfidového seskupení. Vhodné skupiny chránící merkaptoskupinu jsou například popřípadě ve fenylovém zbytku, například methoxyskupinou nebo nitroskupinou substituovaný benzyl, jako je 4-methoxybenzyl, popřípadě ve fenylovém zbytku, například methoxyskupinou substituovaný difenylmethyl, jako je di-(4-methoxyfenyl)methyl, trifenylmethyl, pyridyldifenylmethyl, trimethylsilyl, benzylthiomethyl, tetrahydropyranyl, acylaminomethyl, jako je acetamidomethyl, isobutyrylacetamidomethyl nebo 2-chloracetamidomethyl, benzoyl, benzyloxykarbonyl nebo alkyl-, zvláště (nižší alkyl)aminokarbonylová skupina, jako je ethylaminokarbonyl, stejné jako (nižší alkyl)thioskupina, jako je S-ethylthioskupina nebo S-terc.-butylthioskupina, nebo S-sulfoskupina.

Sulfoskupina může být chráněna například nižší alkylovou skupinou, například methylem nebo ethylem, fenylem nebo jako sulfonamid, například jako imidazolid.

Jako chránící skupina, například skupina chránící karboxyskupinu, ve smyslu tohoto vynálezu se výslovně rozumí také polymerní nosič připojující lehce odštěpitelnou funkční skupinu určenou k ochraně, například karboxyskupinu, jako vhodnou například pro Merrifieldovou syntézu. Takový vhodný polymerní nosič je například polystyrénová pryskyřice slabě zesilovaná kopolymeraci s divinylbenzenem, která nese můstkový člen vhodný k vratnému vázání.

Kyseliny obecného vzorce II jsou karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny.

Karboxylové kyseliny obecného vzorce II se vyskytují s volnou karboxyskupinu nebo jako reaktivní deriváty těchto kyselin, například jako odštěpitelné aktivované estery, jako reaktivní anhydridy nebo dále jako reaktivní cyklické amidy, které jsou odvozeny od volné karboxylové sloučeniny. Reaktivní deriváty se mohou také tvořit in šitu.

Aktivované estery sloučenin obecného vzorce II s karboxyskupinou jsou zvláště estery nenasycené na vázaném uhlíkovém atomu esterifikujícího zbytku, například vinylesterového typu, jako je vinylester (který je možné vyrobit například reakcí odpovídajícího esteru s vinylacetátem, metoda aktivovaného vinylesteru), karbamoylester (který je možné vyrobit například zpracováním odpovídající kyseliny s isoxazoliovým reakčním činidlem, 1,2-oxazoliová neboli Woodwardova metoda) nebo l-(nižší alkoxy)vinylester (který je možné vyrobit například zpracováním odpovídající kyseliny s (nižší alkoxy)acetylenem, ethoxyacetylenová metoda) nebo ester amidinového typu, jako je N,N*-disubstituovaný amidinoester (který se může získat zpracováním odpovídající kyseliny s vhodným N,N'-disubstituovaným karbodiimidem, například N,N' -dicyklohexylkarbodiimidem, karbodiimidová metoda) nebo N,N-disubstituovaný amidinoester (který je možné získat například zpracováním odpovídající kyseliny s N,N-disubstituovaným kyanamidem, kyanamidová metoda), vhodný arylester, zvláště fenylester substituovaný substituenty přitahujícími elektrony (který je možné získat například zpracováním odpovídající kyseliny s vhodné substituovaným fenolem, například 4-nitrofenolem, 4-methylsulfonylfenolem, 2,4,5-trichlorfenolem, ·

2,3,4,5,6-pentachlorfenolem nebo 4-fenyldiazofenolem, v přítomnosti kondenzačního činidla, jako N,N'-dicyklohexylkarbodiiimdu, metoda aktivovaného arylesteru), kyanmethylester (který je možné získat například zpracováním odpovídající kyseliny s chloracetonitrilem v přítomnosti báze, kyanmethylesterová metoda), thioester, zvláště fenylthioester popřípadě substituovaný například nitroskupinou (který se dá získat například zpracováním odpovídající kyseliny s thiofenolem popřípadě substituovaným například nitroskupinou, mimo jiné pomocí anhydridové nebo karbodiimidové metody, metoda aktivovaného thiolesteru) nebo zvláště amino- nebo amidoester (který je možné získat zpracováním odpovídající kyseliny s N-hydroxyamino- nebo N-hydroxyamidosloučeninou, například N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxypiperidinem, N-hydroxyftalimidem, imidem'kyseliny N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxylové, 1-hydroxybenztriazolem nebo 3-hydroxy-3,4-dihydro-l,2,3-benztriazin-4-onem, například anhydridovou nebo karbodiimidovou metodou, metoda aktivovaného N-hydroxyesteru). Přitom jsou použitelné také vnitřní estery, například τ-laktony.

Anhydridy kyselin mohou být symetrické nebo s výhodou směsné anhydridy těchto kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako halogenidy kyselin, zvláště chloridy kyselin (které se mohou získat například zpracováním odpovídající kyseliny s thionylchloridem, chloridem fosforečným nebo oxalylchloridem, metoda chloridu kyseliny), azidy (které se mohou získat například z odpovídajícího esteru kyseliny přes odpovídající hydrazid a jeho zpracováním s kyselinou dusičnou, azidová metoda), anhydridy s poloestery kyseliny uhličité, například (nižší alkyl)poloestery kyseliny uhličité (které se mohu získat například zpracováním odpovídající kyseliny s (nižší alkyl)estery kyseliny chlormravenčí nebo s 1-(nižší alkoxy)karbonyl-2-(nižší alkoxy)-1,2-dihydrochinolinem, metoda směsného anhydridu kyseliny O-alkyluhličité) nebo anhydridy s dihalogenovanou, zvláště dichlorovanou kyselinou fosforečnou (kterou je možné získat například zpracováním odpovídající kyseliny s fosforoxychloridem, fosforoxychloridová metoda), anhydridy s jinými deriváty kyseliny fosforečné (například těmi, které se mohou dostat s fenyl-N-fenylfosforamidochloridátem nebo reakcí amidů kyseliny alkylfosforečné v přítomnosti anhydridu kyseliny sulfonové a/nebo aditivy způsobujícími pokles racemizace, jako je N-hydroxybenztriazol, nebo v přítomnosti diethylesteru kyseliny kyanfosfonové) nebo s deriváty kyseliny orthofosforečné nebo anhydridy s organickými kyselinami, jako směsné anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (které se mohou získat například zpracováním odpovídající kyseliny s popřípadě substituovaným halogenidem (nižší alkan)- nebo fenyl(nižší alkan)karboxylové kyseliny, například chloridem kyseliny fenyloctové, pivalové nebo trifluoroctové, metoda směsného anhydridu karboxylové kyseliny) nebo s organickými sulfonovými kyselinami (které se může získat zpracováním soli, jako soli alkalického kovu, odpovídající kyseliny s vhodným halogenidem organické sulfonové kyseliny, jako chloridem (nižší alkan)- nebo aryl-, například methan- nebo p-toluensulfonové kyseliny, metoda směsného anhydridu sulfonové kyseliny), stejně jako symetrické anhydridy (které se mohou získat například kondenzací odpovídající kyseliny v přítomnosti karbodiimidu nebo 1-diethylaminopropinu, metoda symetrických anhydridů).

. Vhodné cyklické amidy jsou zvláště amidy s pétičlennými diazacykly aromatického charakteru, jako amidy s imidazoly, například imidazolem (které je možno získat například zpracováním odpovídající kyseliny s N,N'-karbonyldimiidazolem, imidazolová metoda) nebo pyrazolem, například 3,5-dimethylpyrazolem (které je možno získat například přes hydrazid kyseliny zpracováním s acetylacetonem, pyrazolidová metoda) .

Jak již bylo uvedeno, mohou se deriváty kyseliny karboxylové, které se používají jako acylační činidlo, také tvořit in šitu. Tak například N,N'-disubstituované amidinoestery vznikají in šitu, když se k reakci přivede směs výchozí sloučeniny obecného vzorce III a kyseliny obecného vzorce II, použité jako acylační činidlo, v přítomnosti vhodného Ν,Ν’-disubstituovaného karbodiimidu, například N,N'-cyklohexylkarbodiimidu, jako například v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin. Dále se může tvořit aminonebo amidoester kyseliny používané jako acylační činidlo v přítomnosti výchozí sloučeniny obecného vzorce III určené k acylaci, jestliže se nechá reagovat směs odpovídající kyseliny a aminosloučeniny jako výchozích látek v přítomnosti N,N'-disubstituovaného karbodiimidu, například N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, a N-hydroxyaminu nebo N-hydroxyamidu, například N-hydroxysukcinimidu, popřípadě v přítomnosti vhodné báze, například 4-dimethylaminopyridinu. Dále se může dosáhnout aktivace in šitu reakcí s Ν,Ν,Ν',N'-tetraalkyluroniovou sloučeninou, jako je O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν', Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát. Konečně se mohou anhydridy karboxylové kyseliny obecného vzorce II s kyselinou fosforečnou vyrobit in šitu tím, že se nechá reagovat amid kyseliny alkylfosforečné, jako hexamethylamid kyseliny fosfo řečné, v přítomnosti anhydridu kyseliny sulfonové, jako anhydridu kyseliny 4-toluensulfonové, se solí, jako tetrafluorborátem, například tetrafluorborátem sodným, nebo s jinou sloučeninou odvozenou od hexamethylamidu kyseliny fosforečné, jako je benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorid, s výhodou v přítomnosti přísad způsobujících pokles racemizace, jako je N-hydroxybenztriazol.

Aminoskupina sloučeniny obecného vzorce III, která se účastní reakce, obsahuje s výhodou alespoň jeden atom vodíku schopný reakce, zvláště pokud je přitom k dispozici reagující karboxyskupina v reaktivní formě. Tato skupina může být také sama derivatizována, například reakcí s fosfitem, jako je diethylchlorfosfit, 1,2-fenylenchlorfosfit, ethyldichlorfosfit, ethylenchlorfosfit nebo tetraethylpyrofosfit. Derivát takové sloučeniny s aminoskupinou je například také halogenid kyseliny karbamové, přičemž aminoskupina účastnící se na reakci je substituována halogenkarbonylem, například chlorkarbonylem.

Kondenzace k dosažení amidové vazby se může provádět o sobě známým způsobem, například jako jsou popsány v základních pracech, jako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vyd., sv. 15/11, /1974/, sv. IX /1955/ a sv.

E 11 /1985/, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, The Peptides (E. Gross a J. Meienhofer, vyd.), sv. 1 a 2, Academie Press, Londýn a New York /1979 a 1980/ nebo M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín /1984/.

Kondenzace volné karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem se může s výhodou provádět v přítomnosti obvyklých kon denzačních činidel. Obvyklými kondenzačními činidly jsou například karbodiimidy, například diethyl-, dipropyl-, N-ethyl59

-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid nebo zvláště dicyklohexylkarbodiimid, dále vhodné karbonylové sloučeniny, například karbonylimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3'-sulfonát a 2-terc.-butyl-5-methylisoxazoliumperchlorát, nebo vhodná acylaminosloučenina, například 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin, Ν,Ν,Ν', Ν'-tetraalkyluroniové sloučeniny, jako je O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát, dále aktivované deriváty kyseliny fosforečné, například difenylfosforylazid, diethylfosforylkyanid, fenyl-N-fenylfosforoamidochloridát, chlorid kyseliny bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové nebo l-benztriazolyloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát.

Analogickým způsobem jako u typů reakce uvedených pro kondenzaci karboxylových kyseliny obecného vzorce II, se mohou nechat také reagovat sulfonové kyseliny obecného vzorce II s koncovou sulfonovou skupinou při kondenzaci se sloučeninami obecného vzorce III, za vzniku odpovídajících sulfonamidů obecného vzorce Ib.

Tak se mohou například použít aktivované estery sulfonových kyselin, například arylestery, jako fenylestery, které jsou příslušně substituovány, zvláště nitroskupinami, přičemž aminová složka obecného vzorce Ib se může použít také jako amid alkalického kovu, například arylamid alkalického kovu, jako natriumanilinamid, nebo jako sůl dusíkaté heterocyklické sloučeniny s alkalickým kovem, například kalium-pyrrolid.

Dále se mohou používat reaktivní anhydridy, jako možná odpovídající symetrické (vyrobitelné například reakcí stříbrných solí alkylsulfonových kyselin s alkylsulfonylchloridy) nebo s výhodou asymetrické anhydridy kyselin, například anhydridy s anorganickými kyselinami, jako sulfonylhalogenidy, zvláště sulfonylchloridy (které se dají získat reakcí odpoví60 dajících sulfonových kyselin s chloridy anorganických kyselin, například thionylchloridem, sulfurylchloridem nebo chloridem fosforečným), s organickými karboxylovými kyselinami (které se dají získat například zpracováním halogenidu sulfonové kyseliny se solí karboxylové kyseliny, jako alkalickou solí, analogicky ke svrchu uvedené metodě pro výrobu směsného anhydridu kyseliny) nebo azidy (které se dají vyrobit například z odpovídajícího chloridu sulfonové kyseliny a natriumazidu nebo přes odpovídající hydrazid a jeho zpracováním s kyselinou dusičnou, analogicky jako při svrchu popsané azidové metodě).

Podle potřeby se přidává organická báze, například tri(nižší alkyl)amin s objemným zbytkem, jako například ethyldiisopropylamin a/nebo heterocyklická báze, jako například pyridin, 4-dimethylaminopyridin nebo s výhodou N-methylmorfolin.

Kondenzace aktivovaného esteru, reaktivního anhydridu nebo reaktivního cyklického amidu s odpovídajícími aminy se obvykle provádí v přítomnosti organické báze, například jednoduchých tri(nižší alkyl)aminů, například triethylaminu nebo tributylaminu, nebo shora uvedených organických bází. Podle potřeby se dodatkově ještě používá kondenzační činidlo, jako je popsáno pro volné karboxylové kyseliny.

Kondenzace anhydridů kyselin s aminy se může provádět například v přítomnosti anorganických uhličitanů, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu amonného nebo alkalických kovů, jako uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného (obvykle společně se síranem). Reakce halogenidu sulfonových kyselin, jako chloridů sulfonových kyselin, se může provádět v přítomnosti hydroxidů, například hydroxidů alkalických kovů, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného .

Chloridy karboxylové kyseliny, například deriváty kyseliny chloruhličité odvozené od kyseliny obecného vzorce II, se kondenzují s odpovídajícími aminy, s výhodou v přítomnosti organického aminu, například výše uvedených tri(nižší alkyl)aminů nebo heterocyklických bází, popřípadě v přítomnosti hydrogens Íránu.

Kondenzace se s výhodou provádí v inertním, aprotickém, s výhodou bezvodém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například v amidu karboxylové kyseliny, například formamidu nebo dimethylformamidu, halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, chloridu uhličitém nebo chlorbenzenu, ketonu, například acetonu, cyklickém etheru, například tetrahydrofuranu, esteru, například ethylacetátu, nebo nitrilu, například acetonitrilu, nebo jejich směsi, popřípadě při snížené nebo zvýšené teploty, například v teplotním rozmezí od přibližně -40 do zhruba +100 °C, s výhodou od přibližně -10 do zhruba +50 C, a popřípadě pod atmosférou inertního plynu, jako pod dusíkovou nebo argonovou atmosférou.

Také je možné vodné, například alkoholické rozpouštědlo, jako je například ethanol, nebo aromatické rozpouštědlo, jako je benzen nebo toluen. V přítomnosti hydroxidů alkalických kovů jako bází se může také popřípadě přidávat aceton.

Kondenzace se může také provádět technickým způsobem známým jako syntéza v pevné fázi, kterou uvedl R. Merrifield a je popsána například v Angew. Chem. 97, 801 - 812 /1985/, Naturwissenschaften 71, 252 - 258 /1984/ nebo R. A. Houghten, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 82, 5131 - 5135 /1985/.

Uvolnění funkčních skupin chráněných chránícími skupinami v získaných sloučeninách obecného vzorce I s chráněnými funkčními skupinami se popřípadě provádí podle jedné nebo ně62 kolika metod uvedených pod způsobem f).

Způsob b) (příprava amidové vazby)

Ve výchozích sloučeninách obecného vzorce VI a VII jsou funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají účastnit reakce nebo nereagují za reakčních podmínek, chráněny navzájem nezávisle chránícími skupinami.

Chránící skupiny, volné karboxylové kyseliny a jejich reaktivní deriváty, volné aminy a jejich reaktivní deriváty a použitý způsob kondenzace jsou zcela analogické jako je uvedeno u způsobu popsaného pod a) pro přípravu amidové vazby, kdy se vychází ze sloučenin obecného vzorce II a III, pokud se na místo karboxylových kyselin obecného vzorce II použije karboxylových kyselin obecného vzorce VI a místo aminosloučenin obecného vzorce III se použije aminosloučenin obecného vzorce VII.

Uvolnění funkčních skupin chráněných chránícími skupinami v získaných sloučeninách obecného vzorce I s chráněnými funkčními skupinami se popřípadě provádí podle jedné nebo několika metod uvedených pod způsobem e).

Způsob c) (příprava amidové vazby)

Ve výchozích sloučeninách obecného vzorce VIII a IX jsou funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají účastnit reakce nebo nereagují za reakčních podmínek, chráněny navzájem nezávisle chránícími skupinami.

Chránící skupiny, volné karboxylové kyseliny a jejich reaktivní deriváty, volné aminy a jejich reaktivní deriváty a použitý způsob kondenzace jsou zcela analogické jako je uvedeno u způsobu popsaného pod a) pro přípravu amidové vaz63 by, kdy se vychází ze sloučenin obecného vzorce II a III, po kud se na místo karboxylových kyselin obecného vzorce II použije karboxylových kyselin obecného vzorce VIII a místo ami nosloučenin obecného vzorce III se použije aminosloučenin obecného vzorce IX.

Uvolnění funkčních skupin chráněných chránícími skupí námi v získaných sloučeninách obecného vzorce I s chráněnými funkčními skupinami se popřípadě provádí podle jedné nebo ně kolika metod uvedených pod způsobem e).

Způsob d) (příprava amidové vazby)

Ve výchozích sloučeninách obecného vzorce X a XI jsou funkční skupiny s výjimkou skupin, které se mají účastnit re akce nebo nereagují za reakčních podmínek, chráněny navzájem nezávisle chránícími skupinami.

Chránící skupiny, volné karboxylové kyseliny a jejich reaktivní deriváty, volné aminy a jejich reaktivní deriváty a použitý způsob kondenzace jsou zcela analogické jako je uvedeno u způsobu popsaného pod a) pro přípravu amidové vazby, kdy se vychází ze sloučenin obecného vzorce II a III, po kud se na místo karboxylových kyselin obecného vzorce II použije karboxylových kyselin obecného vzorce X a místo aminosloučenin obecného vzorce III se použije aminosloučenin obec ného vzorce XI.

Reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce XI s aminoskupinou je například také isokyanát, ve kterém je aminoskupina účastníci se na reakci obměněna jako isokyanato vá skupina, přičemž v tomto nyní uvedeném případě jsou přístupné pouze sloučeniny obecného vzorce I, které na atomu du siku vytvářejícím reakcí amidoskupinu, nesou atom vodíku.

Uvolnění funkčních skupin chráněných chránícími skupí námi v získaných sloučeninách obecného vzorce I s chráněnými funkčními skupinami se popřípadě provádí podle jedné nebo ně kolika metod uvedených pod způsobem e).

Způsob e) (odštěpení chránících skupin)

Odštěpení chránících skupin, které nejsou součástí po žadované konečné sloučeniny obecného vzorce I, například chránící skupiny pro karboxyskupiny, aminoskupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny a/nebo sulfoskupiny, se provádí o sobě známým způsobem, například solvolýzou, zvláště hydro·lýzou, alkoholýzou nebo acidolýzou, nebo redukcí zejména hy65 drogenolýzou nebo pomocí jiných redukčních činidel, stejné jako fotolýzou, popřípadě ve stupních nebo současné, přičemž se také může použít enzymatických způsobů. Odštěpení chránících skupin je například popsáno dále v části zabývající se základními pracemi týkajícími se odštěpování chránících skupin.

Tak například chráněná karboxyskupina, například terč.-(nižší alkoxy)karbonylová skupina, v poloze 2 trisubstituovanou silylovou skupinou nebo v poloze 1 nižší alkoxyskupinou nebo (nižší alkyl)thioskupinou substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina nebo popřípadě substituovaný dife nylmethoxykarbonyl se může převést na volnou karboxyskupinu zpracováním s vhodnou kyselinou, jako kyselinou mravenči,' chlorovodíkovou nebo trifluoroctovou, popřípadě za přídavku nukleofilní sloučeniny, jako je fenol nebo anisol. Popřípadě substituovaný benzyloxykarbonyl se může uvolnit například hydrogenolýzou, to znamená zpracováním s vodíkem, v přítomnosti hydrogenačniho katalyzátoru na bázi kovu, jako palladiového katalyzátoru. Dále se vhodně substituovaný benzyloxy karbonyl, jako 4-nitrobenzyloxykarbonyl, může také získat re dukcí, jako například zpracováním s dithionitem alkalického kovu, jako natriumdithionitem, nebo s redukujícím kovem, například zinkem, nebo redukující kovovou solí, jako solí chromnatou, například chloridem chromnatým, ob vykle v přítomnosti činidla odevzdávajícího vodík, které společně s kovem může vést k produkci nascentního vodíku, ja ko kyseliny, především vhodné karboxylové kyseliny, jako (nižší alkan)karboxylové kyseliny popřípadě substituované například hydroxyskupinou, jako je například kyselina octová mravenči, glykolová, difenylglykolová, mléčná, mandlová,

4-chlormandlová nebo vinná, nebo alkoholu nebo thiolu, přičemž se s výhodou přidává voda. Zpracováním s redukujícím ko vem nebo kovovou solí, jako jsou popsány výše, se může také 2-halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina (popřípadě po převedení 2-brom(nižší alkoxy)karbonylové skupiny na odpovídající 2-jod(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu) nebo aroylmethoxykarbonylová skupina převést na volnou karboxyskupinu. Aroylmethoxykarbonylová skupina se může štěpit popřípadě zpracováním s nukleofilním činidlem, s výhodou tvořícím so li, jako thiofenolátem sodným nebo jodidem sodným. 2-(Trisubstituovaný silyl)-(nižší alkoxy)karbonylová skupina, jako 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy)karbonylová skupina, se může také zpracováním se solí poskytující fluoridový anion z kyseliny fluorovodíkové, jako fluoridem alkalického kovu, například fluoridem sodným nebo draselným, popřípadě v přítomnosti makrocyklického polyetheru (crown-etheru) nebo s fluoridem organické kvartérní báze, jako tetra(nižší alkyl)amoniumfluoridem nebo tri(nižší alkyl)aryl(nižší alkyl)amoniumfluoridem, například tetraethylamoniumfluoridem nebo tetrabutylamoniumfluoridem, v přítomnosti aprotického polárního rozpouštědla, jako dimethylsulfoxidu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu, převést na volnou karboxyskupinu. Karboxyskupina chráněná jako organický silyloxykarbonyl, jako je tri(nižší alkyl)silyloxykarbonylová skupina, například trimethylsilyloxykarbonyl, se může uvolnit běžným způsobem solvolyticky, například zpracováním s vodou, alkoholem nebo kyselinou s výjimkou fluoridu, jak je popsáno svrchu. Esterifikovaná karboxyskupina se může uvolnit také enzymaticky, například esterázami nebo vhodnými peptidázami, například esterifikovaným argininem nebo lysinem jako lysinmethylesterem, pomocí trypsinu. Karboxyskupina chráněná jako vnitřní ester, jako je τ-lakton, se může uvolnit hydrolýzou v přítomnosti báze obsahující hydroxid, jako hydroxidu alkalické zeminy nebo zvláště hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, draselného nebo lithného, obzvláště hydroxidu lithného, přičemž současně se uvolní odpovídajícím způsobem chráněná hydroxyskupina.

Chráněná aminoskupina se uvolňuje o sobě známým způso

- 67 bem a vždy podle druhu chránících skupin různými postupy, s výhodou pomocí solvolýzy nebo redukcí. (Nižší alkoxy)karbonylaminoskupina, jako terč.-butoxykarbonylaminoskupina se může odštěpit v přítomnosti kyselin, například minerálních ky selin, příkladně kyseliny halogenovodikové, jako je kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, zvláště kyselina bromovodiková, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, v polárních rozpouštědlech, jako ve vodě, nebo v karboxylové kyselině, jako je kyseliny octová, nebo v, etherech, s výhodou cyklických etherech, jako je dioxan. 2-Halogen(nižší alkoxy)karbonylaminoskupina (popřípadě po převedení 2-brom(nižší alkoxy)karbonylaminoskupiny na 2-jod(nižší alkoxy)karbonylaminoskupinu), aroylmethoxykarbonylaminoskupina nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylaminoskupiná se může také odštěpit například zpracováním s vhodným redukčním činidlem, jako zinkem v přítomnosti vhodné karboxylové kyseliny, jakou je vodná kyselina octová. Aroylmethoxykarbonylaminoskupina se může také odštěpit zpracováním s nukleofilním činidlem, které s výhodou tvoři soli, jako je thiofenolát sodný. 4-Nitrobenzyloxykarbonylaminoskupina se může též odštěpit zpracováním s dithionitem alkalického kovu, například dithionitem sodným. Popřípadě substituovaná difenylmethoxykarbonylaminoskupina, terč.-(nižší alkoxy)karbonylaminoskupina nebo 2-(trisubstituovaný silyl)-(nižší alkoxy)karbonylaminoskupina, jako je 2-tri(nižší alkyl)silyl(nižší alkoxy )karbonylaminoskupina se může odstranit zpracováním s vhodnou kyselinou, například kyselinou mravenčí nebo trifluoroctovou, popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylaminoskupina se může odstranit například hydrogenolýzou, to znamená zpracováním s vodíkem v přítomnosti vhodného hydrogenaóního katalyzátoru, jako je katalyzátor na bázi palladia, s výhodou v polárních rozpouštědlech, jako jsou di(nižší alkyl)-(nižší alkanoyl)amidy, například dimethylformamid, ethery, jako cyklické ethery, například dioxan, nebo alkoholy, jako methanol, ethanol nebo propanol, přičemž methanol je obzvláště výhodný. Popřípadě substituovaná triarylmethylaminoskupina nebo formylaminoskupina se může odstranit například zpracováním s kyselinou, jako minerální kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, nebo organickou kyselinou, například kyselinou mravenčí, octovou nebo trifluoroctovou, popřípadě v přítomnosti vody. Aminoskupina chráněná jako silylaminoskupina se může uvolnit například hydrolýzou nebo alkoholýzou. Aminoskupina chráněná 2-halogenacetylem, například 2-chloracetylem, se může uvolnit zpracováním s thiomočovinou v přítomnosti báze nebo s thiolátovou soli jako thiolátem thiomočoviny s alkalickým kovem a následující solvolýzou, jako alkoholýzou nebo hydrolýzou, vzniklého produktu substituce. Aminoskupina chráněná 2-(trisubstituovaný silyl)-(niž- ši alkoxy)karbonylovou skupinou, jako je 2-tri(nižší alkyl )silyl( nižší alkoxy)karbonylová skupina, se může převést na volnou aminoskupinu také zpracováním se solí poskytujících fluoridové aniony z kyseliny fluorovodíkové, jako je uvedeno svrchu v souvislosti s uvolňováním odpovídajícím způsobem chráněné karboxylové skupiny. Rovněž tak se může přímo odštěpit silylová skupina vázána na heteroatom, jako dusík, jako je trimethylsilyl, za použiti fluoridových ionů.

Aminoskupina chráněná ve formě azidoskupiny se může převést na volnou aminoskupinu například redukcí, jako například katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako j.e oxid platičitý, palladium nebo Raneyův nikl, redukcí pomocí merkaptosloučenin, jako dithiothreitolem nebo merkaptoethanolem, nebo také zpracováním se zinkem v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny octové. Katalytická hydrogenace se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, nebo také ve vodě nebo směsi vody a organického rozpouštědla, jako alkoholu nebo dioxanu, za teploty přibližně od 20 do 25 °C nebo také za chlazeni nebo při zahřívání.

Hydroxy- nebo merkaptoskupina chráněná vhodnou acylovou skupinou, tri(nižší alkyl)silylovou skupinou nebo popřípadě substituovanou 1-fenyl(nižší alkylovou) skupinou, se uvolní analogicky jako odpovídající chráněná aminoskupina. Hydroxy- nebo merkaptoskupina chráněná 2,2-dichloracetylem se uvolní například bázickou hydrolýzou, hydroxy- nebo merkaptoskupina chráněná terč.-(nižší alkylovou) skupinou nebo 2-oxa- nebo 2-thiaalifatickým nebo -cykloalifatickým uhlovodíkovým zbytkem se uvolní acidolýzou, například zpracováním s minerální kyselinou nebo silnou karboxylovou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou. Merkaptoskupina chráněná pyridyldifenylmethylem se uvolní například působením rtuřnaté soli při hodnotě pH 2 až 6, působením zinku v kyselině octové nebo elektrolytickou redukcí. Acetamidomethyl a isobutyrýlamidomethyl se mohou odstranit například reakcí se rtuřnatými solemi za hodnoty pH 2 až 6. 2-Chloracetamidomethyl se odstraní například 1-piperidinothiokarboxamidem, S-ethylthio-,

S-terc.-butylthio- a S-sulfo-, například thiolýzou thiofenolem, kyselinou thioglykolovou, thiofenolátem sodným nebo 1,4-dithiothreitolem. Dvě hydroxyskupiny nebo sousedící aminoskupina a hydroxyskupina, které jsou chráněny dohromady bivalentní chránící skupinou, s výhodou například nižší alkylovou skupinou jednou nebo dvakrát substituovanou methylenovou skupinou, jako nižší alkylidenovou skupinou, například isopropylidenem, cykloalkylidenovou skupinou, například cyklohexylidenem, nebo benzylidenem, se mohou uvolnit solvolýzou prováděnou za kyselých podmínek, zvláště v přítomnosti minerální kyseliny nebo silné organické kyseliny. Tri(nižší alkyl)silylová skupina se rovněž odštěpuje acidolýzou, například působením minerální kyseliny, s výhodou kyseliny fluorovodíkové, nebo silné karboxylové kyseliny. 2-Halogen(nižší alkoxy)karbonylová skupina se odstraňuje redukčním činidlem uvedeným výše, například redukujícím kovem, jako zinkem, redukujícími kovovými solemi, jako solí chromnatou nebo sloučeninami síry, například dithionitem sodným nebo s výhodou sulfidem sodným a sirouhlíkem. Esterifikované hydroxyskupiny, například (nižší alkanoyl)oxyskupina, jako acetyloxyskupina, se mohou také odstranit působením esteráz, acylovaná aminoskupina se může odstranit zpracováním s vhodnými peptidázami.

Sulfoskupina chráněná jako ester kyseliny sulfonové nebo sulfonamid se uvolňuje například hydrolýzou prováděnou za kyselých podmínek, například v přítomnosti minerální kyseliny, nebo s výhodou hydrolýzou prováděnou za bázických podmínek, například působením hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu, například uhličitanu sodného.

Teploty pro uvolňování chráněných funkčních skupin jsou s výhodou od -80 do 100 °C, zvláště výhodně od -20 do 50 °C, například od 10 do 35 °C, jako v oblasti teploty místnosti .

Pokud existuje více chráněných funkčních skupin, když je to žádoucí, mohou se chránící skupiny vybrat tak, že se současně odštěpí více než jedna taková skupina, například acidolyticky, jako zpracováni s kyselinou fluorovodíkovou, nebo působením vodíku v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako palladia na uhlí. Naopak se mohou skupiny také zvolit tak, že se všechny neodštěpí současně, ale mohou se odštěpit v požadovaném pořadí,, přičemž se získají odpovídající meziprodukty.

Dodatkové znaky způsobu

U dodatkových znaků způsobu, které se provádějí podle potřeby, mohou funkční skupiny výchozích sloučenin, které se nemají zúčastnit reakce, být v nechráněné nebo chráněné formě, například jednou nebo několika chránícími skupinami jmenovanými pod způsobem a). Chránící skupiny mohou zůstat zachovány v konečných sloučeninách nebo se zcela nebo zčásti odštěpí metodami uvedenými pod způsobem e).

Soli sloučenin obecného vzorce I, které obsahují alespoň jednu skupinu vytvářející sůl, se mohou vyrobit způsobem, který je znám jako takový. Tak například se soli sloučenin obecného vzorce I, obsahujících kyselé skupiny, mohou tvořit například zpracováním s kovovými sloučeninami, jako solemi vhodných organických karboxylových kyselin s alkalickými kovy, například sodnou solí kyseliny 2-ethylhexanové, s organickými sloučeninami alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako odpovídajícími hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany, jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, s odpovídajícími sloučeninami vápníku nebo s amoniakem nebo s vhodným organickým aminem, přičemž se s výhodou používá stechiometrických množství sloučenin nebo malého přebytku činidla vytvářejícího sůl. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se získají obvyklým způsobem, například zpracováním s kyselinou nebo vhodným činidlem na bázi aniontoměniče. Vnitřní soli sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé a bázické skupiny tvořící sůl, například volnou karboxyskupinu a volnou aminoskupinu, se mohou tvořit například neutralizací solí, jako adičních solí s kyselinami, na isoelektricky bod, například slabými bázemi nebo zpracováním s iontoměniči.

Soli se mohou převést obvyklým způsobem na volné sloučeniny, soli kovové a amonné, například zpracováním s vhodnými kyselinami nebo kyselými iontoměniči a adiční soli s kyselinami například zpracováním s vhodnými bázickými činidly nebo bazickými iontoměniči.

Stereomerní směsi, jako směsi diastereomerů a/nebo enantiomerů, jako například racemické směsi, se mohou dělit vhodnými dělícími postupy na odpovídající isomery o sobě zná- 72 mým způsobem. Tak diastomerní směsi se mohou dělit na jednotlivé diastereomery frakční krystalizaci, chromatografií, působením rozpouštědel umožňujících dělení a podobně. Racemáty se mohou od sebe dělit převáděním optických antipodů v diastereomery, například reakcí s opticky aktivními sloučeninami, jako například s opticky aktivními kyselinami nebo bázemi, chromatografii na sloupci materiálu opatřeném opticky aktivními sloučeninami nebo enzymatickými způsoby, například selektivní reakcí pouze jednoho z obou enantiomerů. Toto dělení se může provádět jak ve stupni přípravy jedné z výchozích sloučenin, tak také u samotných sloučenin obecného vzorce I.

V získané sloučenině obecného vzorce I, kde je volná hydroxyskupina, která je vázána na atom uhlíku sousedící s atomem uhlíku, který nese zbytek vzorce R₂-CH2-, se může zavedením chránící skupiny, jako je popsáno pod způsobem a), převést volná hydroxyskupina na chráněnou hydroxyskupinu, například na esterifikovanou hydroxyskupinu, jako například v (nižší alkanoyl)oxyskupině, jako acetyloxyskupině. Esterifikace se provádí analogicky jako kondenzace na amidy jmenovaná pod způsobem a), přičemž místo aminové složky reaguje hydroxyskupipna. Reakce se s výhodou provádí za obdobných podmínek jako je popsáno pod způsobem a), zvláště při použití (nižší alkanoyl)anhydridu, například acetanhydridu, za vzniku odpovídající (nižší alkanoyl)oxyskupiny, v organickém rozpouštědle, například cyklickém etheru, jako tetrahydrofuranu, v přítomnosti cyklického terciárního aminu, jako dimethylaminopyridinu a/nebo tri(nižší alkyl)aminu, jako triethylaminu, za teplot od 0 ’C do teploty varu reakční směsi, obzvláště od 10 do 30 ’C.

V získané sloučenině obecného vzorce I se může substituovat amino- nebo karboxamidoskupina, karboxyskupina přítomna ve volné nebo reaktivní formě se může esterifikovat nebo amidovat nebo esterifikovaná nebo amidovaná karboxyskupina se může převést na volnou karboxyskupinu.

Substituce karboxamidoskupiny nebo jiné primární nebo sekundární aminoskupiny se provádí například alkylací, například k získání karbamoylových derivátů, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylové nebo mono- nebo dihydroxy(nižší alkyl)alkanoylové skupiny, jmenovaných výše jako substituent thiomorfolinoskupiny nebo morfolinoskupiny vytvořené z R₄ a R₅ dohromady s vázajícím atomem dusíku, nebo za vzniku výše uvedených derivátů substituentu aminoskupiny na thiomorfolinoskupiné nebo morfolinoskupině vytvořených z R₄ a R₅ dohromady s vázajícím atomem dusíku, ve sloučenině obecného vzorce I, ve .které je atom dusíku vázající aminoskupiny připojen na atom vodíku.

Vhodný prostředek k alkylací karboxamidoskupiny ve sloučenině obecného vzorce I jsou například diazosloučeniny, jako například diazomethan. Diazomethan se může přidávat v inertním rozpouštědle, přičemž vzniklé volné methylenové skupiny reagují s karboxamidoskupinou ve sloučenině obecného vzorce I. Rozklad diazomethanu se s výhodou provádí katalyticky, například v přítomnosti ušlechtilého kovu v jemně rozmělněné formě, například médi, nebo soli ušlechtilého kovu, například chloridu mědňého nebo síranu mědňatého.

Alkylační činidla jsou uvedena v německém zveřejňovacím spisu č. 23 31 133 a například může jít o alkylhalogenidy, estery sulfonových kyselin, soli derivátů kyseliny vinné nebo 1-substituované 3-aryltriazeny, které se mohou nechat reagovat za popsaných reakčních podmínek se sloučeninou obecného vzorce I obsahující karboxamidoskupinu.

Další alkylační činidla se volí z odpovídajících alkylových sloučenin, které obsahuji substituent X, kde X před74 stavuje odštěpitelnou skupinu. Odštěpitelnou skupinou je zvláště nukleofugní odštěpitelná skupina zvolená z hydroxyskupiny esterifikované silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako minerální kyselinou, například halogenovodíkovou kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíko vou nebo jodovodíkovou, nebo silnou organickou sulfonovou ky selinou, hydroxyskupiny esterifikované popřípadě například atomem halogenu, jako fluoru, substituovanou (nižší alkan)sulfonovou kyselinou nebo aromatickou sulfokyselinou, například popřípadě nižší alkylovou skupinou, jako methylem, atomem halogenu, jako bromem a/nebo nitroskupinou substituovanou kyselinou benzensulfonovou, například kyselinou methan sulfonovou, trimethansulfonovou nebo p-toluensulfonovou nebo hydroxyskupiny esterifikované kyselinou azidovodikovou.

Reakce se může provádět za podmínek nukleofilní substituce prvního nebo druhého řádu.

Například se může použit jedné ze sloučenin se substi tuentem X, kde X představuje odštěpitelnou skupinu s vysokou polarisovatelností elektronového obalu, například brom nebo jod, v polárním aprotickém rozpouštědle, například acetonu, acetonitrilu, nitromethanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu. Substituční reakce se popřípadě provádí při sní že né nebo zvýšené teplotě, například v teplotním rozmezí od přibližně -40 až do zhruba 100 °C, s výhodou od přibližně -10 do zhruba 50 ’C, a popřípadě pod atmosférou inertního plynu, například pod dusíkovou nebo argonovou atmosférou.

K esterifikaci nebo amidaci karboxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce I, například k amidaci volné karboxysku piny aminokyseliny, jako Glu nebo Asp, amoniakem, nebo volné karboxyskupiny na thiomorfolinoskupinš nebo morfolinoskupině vytvořené substituenty R₄ a R₅ dohromady s vázajícím atomem dusíku, se může, pokud je zapotřebí, použít volné kyseliny nebo se volná kyselina může převést na jeden ze svrchu uvedených reaktivních derivátů a ten nechat reagovat s alkoholem, amoniakem, primárním nebo sekundárním aminem nebo se může k esterifikaci volná kyselina nebo reaktivní sůl, například sůl česná, nechat reagovat s reaktivním derivátem alkoholu. Česná sůl karboxylové kyseliny se může například nechat reagovat s halogenidem odpovídajícím alkoholu nebo esterem sulfonové kyseliny. Esterifikace karboxyskupiny se také může provádět jinými obvyklými alkylačními činidly, jako například diazomethanem, alkylhalogenidy, estery sulfonových kyselin, solemi derivátů kyseliny vinné nebo 1-substituovanými 3-aryltriazeny a podobné.

K převedení esterifikované nebo amidované karboxys.kupiny na volnou karboxyskupinu se může použit způsobů popsaných výše v souvislosti s odštěpením chránící skupiny karboxyskupiny nebo popřípadě alkylického zmýdelnéní za použití obvyklých reakčních podmínek jako jsou popsány v Organikum, 17. vyd., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin NDR /1988/.

Ve sloučenině obecného vzorce I se může esterifikovaná karboxyskupina převést aminolýzou za použití amoniaku nebo primárního nebo sekundárního aminu na popřípadě substituovanou karboxamidoskupinu. Aminolýza se může provádět za obvyklých reakčních podmínek popsaných pro takovéto reakce, jako se uvádí v Organikum, 15. vyd.’, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlín - NDR /1976/.

Ve sloučenině obecného vzorce I se může přítomná volná aminoskupina acylovat, například k zavedení jednoho ze zbytků popsaných pro R₃, s výjimkou atomu vodíku. Acylace se provádí metodou uvedenou výše pod způsobem a), podle některého ze způsobů popsaných pro chránící skupiny nebo například některým ze způsobů zmíněných v Organikum, 17. vyd., VEB Deutscher

Verlag der Wissenschaften, Berlín - NDR /1988/.

V získané sloučenině obecného vzorce I, kde substituenty mají uvedené významy, je přítomna alespoň jedna volná hydroxyskupina a zbývající funkční skupiny jsou v chráněné formě, se může tato volná hydroxyskupina acylovat nebo etherifikovat, například hydroxyskupina na thiomorfolinoskupině nebo morf olinoskupině, která je vytvořena z R₄ a R₅ dohromady s vázajícím atomem dusíku.

Acylace se může provádět s acylačními činidly podle jednoho ze způsobů uvedených výše pod a) až e), podle způsobů popsaných pro chránící skupiny nebo některým ze způsobů známých z Organikum, 17. vyd., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaf ten, Berlín - NDR /1988/.

Etherifikace se může provádět působením svrchu uvedených alkylačních činidel a za stejných reakčních podmínek jako jsou popsány výše, například diazomethanem, alkylhalogenidy, estery sulfonových kyselin, solemi derivátů kyseliny vinné, 1-substituovanými 3-aryltriazeny a podobnými sloučeninami .

Ve sloučenině obecného vzorce I se mohou přítomné chránící skupiny nebo vhodné zbytky R_1# s výjimkou atomu vodíku, odštěpit způsobem popsaným pod způsobem e), zvláště hydrolýzou, například v přítomnosti bází, jako hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například hydroxidu sodného, nebo kyselin, jako organických nebo minerálních kyselin, například halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková. Hydrolýza se provádí za obvyklých podmínek, například ve vodném roztoku nebo v bezvodném rozpouštědle, zvláště v etherech, jako dioxanu, za teplot od -50 ’C do teploty zpětného toku odpovídající reakční směsi, například od 0 do 50 “C, s výhodou přítomnosti atmosféry chránícího plynu, jako argonové nebo dusíkové atmosféry.

Ve sloučenině obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze zbytků R₂ a R₃ znamená fenylovou skupinu a/nebo jeden nebo větší počet zbytků A^ nebo A₂ znamená fenylalanyl, přičemž fenylové zbytky mohou být vždy také substituovány jak je popsáno výše, lze odpovídající fenylové zbytky selektivně redukovat na odpovídající cyklohexylové zbytky, například hydrogenovat. Hydrogenace se s výhodou provádí v přítomnosti katalyzátoru, který dovoluje selektivně hydrogenovat dvojnou vazbu v přítomnosti peptidové vazby, zvláště katalyzátoru na bázi oxidů těžkých kovů, jako katalyzátoru vyrobeného podle Nishimury na bázi směsného oxidu rhoditého a oxidu platinového (S. Nishimura, Bull. Chem. Soc. Japan 33., 566 /1960/), ve vhodném rozpouštědle, zvláště vodě, alkoholech, jako methanolu nebo ethanolu, esterech, jako ethylacetátu, nebo etherech, jako dioxanu, například v methanolu, za teplot od 0 do 150 °C, s výhodou od 10 do 50 ’C, například za teploty místnosti, a za tlaku vodíku od 100 kPa do 5 MPa, s výhodou za normálního tlaku.

Vynález se týká také takových forem provedení způsobu, při kterých se vychází ze sloučeniny, která se získala v kterémkoli stupni jako meziprodukt, a provedou se chybějící kroky nebo se způsob v kterémkoliv stupni přeruší nebo se použije výchozích látek tvořících se za reakčních podmínek nebo ve formě reaktivního derivátu nebo soli nebo se sloučenina získaná způsobem podle tohoto vynálezu tvoří za podmínek způsobu a dále zpracují in sítu. Přitom se s výhodou vychází z takových výchozích sloučenin, které vedou ke sloučeninám, jež jsou svrchu popsány jako výhodné, zvláště výhodné, jako mimořádně výhodné, jako ještě výhodnější, přednostní, kterým se dává přednost nebo jsou zcela zvláště důležité.

Farmaceutické prostředky

Tento vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I.

Farmakologicky použitelné sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou například používat pro výrobu farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství účinné sloučeniny společně nebo ve směsi s významným množstvím anorganické nebo organické, tuhé nebo kapalné, farmaceuticky použitelné nosné látky.

U farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu jde o prostředky k enterálnímu, jako nasálnímu, bukálnímu, rektálnímu nebo orálnímu, nebo parenterálnímu, jako intramuskulárnímu nebo intravenóznímu podání teplokrevnému jedinci (lidem nebo zvířatům), které obsahují účinnou dávku farmakologicky účinné sloučeniny, samotné nebo dohromady s významným množstvím farmaceuticky použitelné nosné látky. Dávka účinné látky závisí na druhu teplokrevného jedince, jeho tělesné hmotnosti, stáři a individuálnímu stavu, jednotlivých farmakokinetických skutečnostech rozhodných pro ošetřovanou chorobu, stejně jako na aplikačních cestách.

Využitelnost

Vynález se týká farmaceutických prostředků k ošetřování chorob způsobených rektroviry, například AIDS, zvláště pokud je onemocnění způsobeno HIV-1. Zamýšlené dávkové množství k ošetřeni teplokrevného jedince, například člověka o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg, činí od přibližně 3 mg do zhruba 10 g, s výhodou od přibližně 40 mg do zhruba 4 g, například přibližně od 300 mg až do 1,5 g na osobu a den, rozdělené s výhodou na 1 až 3 jednotkové dávky, které mohou mít například stejné velikosti. Děti obvykle dostávají polovinu dávky dospělých.

Farmaceutické prostředky obsahují od přibližně 1 do zhruba 95 %, s výhodou od přibližně 20 do zhruba 90 % účinné látky. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být například ve formě dávkových jednotek, jako jsou ampule, lahvičky, čípky, dražé, tablety nebo kapsle.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět způsobem, který je znám jako takový, například obvyklými způsoby rozpouštění, lyofilizace, míšení, granulování nebo dražírování.

S výhodou se používá roztoků a vedle nich také suspenzí nebo disperzí účinné látky a sice zejména isotonických vodných roztoků, disperzí nebo suspenzí, přičemž tyto formy se mohou před použitím připravit například z lyofilizovaných preparátů, které obsahují účinnou látku samotnou nebo dohromady s vhodnou nosnou látkou, například mannitem. Tyto farmaceutické prostředky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, například konzervační, stabilizační, povrchově aktivní a/nebo emulgační činidla, látky napomáhající rozpouštění, soli k regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry a mohou se vyrábět o sobě známým způsoben, například obvyklými způsoby rozpouštění nebo lyofilizace. Tyto roztoky nebo suspenze mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jako natriumkarboxymethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.

, Suspenze v oleji obsahují jako olejovou složku oleje obvyklé pro injekční účely, které jsou rostlinného, syntetického nebo polosyntetického původu. Jako takové se zejména uvádějí tekuté estery mastných kyselin, které jako složku odvozenou od kyseliny obsahují zbytek mastné kyseliny s dlouhým řetězcem o 8 až 22 atomech uhlíku, zvláště o 12 až 22 atomech uhlíku, jako například zbytek odvozený od kyseliny laurové, tridecylové, myristové, pentadecylové, palmitové, margarové, stearové, arachidové, behenové nebo od odpovídajících nenasycených kyselin, jako například kyseliny olejové, elaidové, erukové, brasidové nebo linolové, popřípadě za přídavku antioxidačních prostředků, jako například vitamínu E, β-karotinu nebo 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxytoluenu. Složka odvozená od alkoholu těchto esterů mastných kyselin obsahuje nejvýše 6 atomů uhlíku a jde o jednomocný nebo vícemocný zbytek, který tvoří například jednomocný, dvojmocný nebo trojmocný alkohol, jako je například methanol, ethanol, propanol, butanol nebo pentanol nebo jejich isomery, především však glykol a glycerin. Jako estery mastných kyselin se tak například uvádějí ethyloleát, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, Labrafil M 2375 (trioleát polyoxyethylenglycerinu firmy Gattefossé, Paříž), Miglyol 812 (triglycerid nenasycených mastných kyselin o délce řetězce 8 až 12 atomů uhlíku firmy Hůls AG, SNR), zvláště však rostlinné oleje, jako olej z bavlníkových semen, mandlový, olivový, ricinový, sezamový nebo sojový olej, avšak především podzemnicový olej.

Výroba injekčních prostředků se provádí obvyklým způsobem za sterilních podmínek, rovněž jako plnění ampulí nebo láhviček, jakož i odbyt takových zásobníčků.

Farmaceutické prostředky k perorálnímu použití se mohou získat, jestliže se smíchá účinná látka s tuhým nosičem, získaná směs se popřípadě granuluje a směs, pokud je vhodné nebo zapotřebí, po přidání vhodných pomocných látek se zpracuje na tablety, jádra dražé nebo kapsle nebo tím, že se výrob! disperze, s výhodou s fosfolipidy, které se plní do skleniček. Účinná látka se přitom také může vnášet do nosičů z plastických hmot, které poskytují dávku nebo nechají difundovat účinnou látku.

Vhodné nosné látky jsou zvláště plniva, jako cukr, například laktóza, sacharóza, mannit nebo sorbit, celulozové prostředky a/nebo fosforečnany vápenaté, například fosforečnan trojvápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá jako škrobový maz získaný například za použití kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon a/nebo, pokud je žádoucí, látky napomáhající rozpadu, jako jsou svrchu uvedené škroby, dále karboxymethylované škroby, zesítovaný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou především látky regulující tekutost a mazadla, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina stearová nebo její soli, například jako stearát hořečnatý nebo vápenatý, a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodným povlakem, který je popřípadě rezistentní k žaludečním štávám, přičemž mimo jiné obsahuji koncentrované roztoky cukru, které popřípadě zahrnuji arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo k výrobě povlaků rezistentních proti žaludečním šťávám, roztoky vhodných celulózových prostředků, jako je ethylftalát celulózy nebo hydroxypropylmethylftalát celulózy. Kapslemi jsou zasouvací kapsle ze želatiny, stejně jako měkké uzavřené kapsle ze želatiny a změkčovadla, jako je glycerin nebo sorbit. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například s plnivy, jako laktózou, pojivý, jako škroby a/nebo mazadly, jako mastkem nebo stearátem horečnatým a popřípadě se stabilizátory. V měkkých kapslích je účinná látka s výhodou rozpuštěna nebo supenzována ve vhodné olejové pomocné látce, jako mastných olejích, parafinovém oleji nebo tekutých póly82 ethylenglykolech, přičemž se rovněž tak mohou přidávat stabilizátory a/nebo antibakteriálni prostředky. K tabletám nebo povlečeným dražé a obalům kapslí se mohou přidávat barviva nebo pigmenty, například k rozeznání nebo označení různých dávek účinné látky.

Jako farmaceutické prostředky jsou zvláště výhodné disperze účinné látky stabilizované fosfolipidy, s výhodou pro perorální použiti, které obsahují

a) fosfolipid nebo větší počet fosfolipidů obecného vzorce A ¹ch₂_o_r_b R —O —^CH q ^A I || _eZ ^Ra <^A)’

3CH₂_O— p—o — (C_nH_2n)— N —R_b

I© \ ve kterém

R_a znamená acylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku,

R_B představuje atom vodíku nebo acylovou skupinu s 10 až atomy uhlíku,

R_a, R_b a R_c znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu . s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 2 do 4, podle potřeby

b) další fosfolipid nebo větší počet dalších fosfolipidů,

c) účinnou látku a

d) ' farmaceuticky přijatelnou kapalnou nosnou látku a popřípadě další pomocné látky a/nebo konzervační prostředky.

Způsob výroby těchto disperzí spočívá v tom, že se roztok nebo suspenze složky a) a c) nebo a), b) a c), s výhodou a) a b), v hmotnostním poměru od 20:1 do 1:5, zvláště od 5:1 do 1:1, převede zředěním vodou na disperzi, hned potom se organické rozpouštědlo odstraní, například odstředováním, gelovou filtrací, ultrafiltrací nebo zvláště dialýzou, například tangenciální dialýzou, s výhodou proti vodě, získaná disperze, s výhodou po přidání pomocných látek nebo konzervačních prostředků, popřípadě po úpravě na přijatelnou hodnotu pH přídavkem farmaceuticky přijatelného pufru, jako fosfátové soli nebo organických kyselin (čistých nebo rozpuštěných ve vodě), jako kyseliny octové nebo kyseliny citrónové, s výhodou na hodnotu pH od 3 do 6, například od 4 do 5, v případě, že ještě není dosažena správná koncentrace se koncentruje, s výhodou na koncentraci účinné látky od 2 do 30 mg/ml, zvláště od 10 do 20 mg/ml, přičemž koncentrování se s výhodou provádí podle naposledy výše uvedených způsobů pro odstraňováni organického rozpouštědla, zvláště ultrafiltrací, například za použití zařízení k prováděni tangenciální dialýzy a ultrafiltrace.

Disperze vyrobitelné tímto způsobem, které jsou stabilizovány fosfolipidy, jsou za teploty místnosti stálé přinejmenším několik hodin, podíl množství složek je reprodukovatelný a toxikologicky nezávadný a tak jsou disperze vhodné pro perorální aplikaci lidem.

Řádově velikost obsažených částic v disperzi je proměnná a je s výhodou od zhruba Ι,ΟχΙΟ’⁸ až do přibližně

Ι,ΟχΙΟ”⁵ m, zvláště od přibližně 10“⁷ do zhruba 2x10“® m.

Nomenklatura fosfolipidů obecného vzorce I a číslování atomů uhlíku se provádí na základě doporučené nomenklatury lipidů, zveřejněné v Eur. J. of Biochem. 79, 11 - 21 /1977/, Nomenclature of Lipids, která byla vypracována komisí pro biochemickou nomenklaturu (CBN) při IUPAC-IUB (sn-nomenklatura, stereospecifické číslování).

Ve fosfolipidů obecného vzorce A mají substituenty R_A a Rg význam acylové skupiny s 10 až 20 atomy uhlíku, s výhodou přímé alkanoylové skupiny s 10 až 20 atomy uhlíku (se stejným počtem atomů uhlíku) a přímé alkenoylové skupiny s 10 až 20 atomy uhlíku s dvojnou vazbou (a stejným počtem atomů uhlíku).

Přímá alkanoylová skupina s 10 až 20 atomy uhlíku R_A a Rg (se stejným počtem atomů uhlíku), je například n-dodekanoyl, n-tetradekanoyl, n-hexadekanoyl nebo n-oktadekanoyl.

Přímá alkenoylová skupina s 10 až 20 atomy uhlíku R_A a Rg s dvojnou vazbou (a stejným počtem atomů uhlíku), je například 6-cis-, 6-trans-, 9-cis- nebo 9-trans-dodecenoyl, -tetracedenoyl, -hexadecenoyl, -oktadecenoyl nebo -ikosenoyl, zvláště 9-cis-oktadecenoyl (oleoyl).

V fosfolipidech obecného vzorce A představuje n celé číslo od 2 do 4, s výhodou 2. Skupina vzorce -(C_nH_2n)- představuje nerozvětvený nebo rozvětvený alkylen, například 1,1-ethylen, 1,1-, 1,2- nebo 1,3-propylen nebo 1,2-, 1,3- nebo 1,4-butylen. Výhodný je 1,2-ethylen (n = 2).

Fosfolipidy obecného vzorce A jsou například v přírodě se vyskytující kefaliny, kde R_a, R_b a R_c znamenají atom vodíku, nebo v přírodě se vyskytující lecithiny, kde R_a, R_b a R_c znamenají methyl, například kefalin nebo lecithin ze sojových bobů, mozku nebo jater hovězího dobytka nebo slepičích vajec s různými nebo stejnými acylovými skupinami R_A a Rg nebo jejich směsi.

Výhodné jsou syntetické, v podstatě čisté fosfolipidy obecného vzorce A s různými nebo stejnými acylovými skupinami

Výraz syntetický fosfolipid obecného vzorce A definuje fosfolipidy, které s ohledem na R_A a Rg mají jednotné složení. Takové syntetické fosfolipidy jsou s výhodou látky vymezené pod lecithiny a kefaliny, jejichž acylové skupiny R_A a Rg mají definovanou strukturu a jsou odvozeny od definované mastné kyseliny se stupněm čistoty vyšším než přibližně 95 %. R_A a Rg mohou mít stejný nebo rozdílný význam a mohou být nenasycené nebo nasycené. S výhodou R_A je nasycená skupina, například jde o n-hexadekanoyl, a Rg je nenasycená skupina, například jde o 9-cis-oktadecenoyl (to je oleyl).

Výraz v přírodě se vyskytující fosfolipidy obecného vzorce A definuje fosfolipidy, které s ohledem na R_A a Rg nemají jednotné složení. Takové v přírodě vyskytující se fosfolipidy jsou rovněž lecithiny a kefaliny, jejichž acylové skupiny R_a a Rg jsou strukturně nedefinovatelné a jsou dovožené od směsí mastných kyselin, které se vyskytuji v přírodě.

Výraz v podstatě čistý fosfolipid definuje stupeň čistoty vyšší než 70 % hmotnostních fosfolipidu obecného vzorce A, který se dá doložit na základě vhodného způsobu stanovení, například papírovou chromatografii.

Zvláště výhodné jsou syntetické, v podstatě čisté fosfolipidy obecného vzorce A, kde R_A znamená přímou alkanoylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku se stejným počtem atomů uhlíku a Rg znamená přímou alkenoylovou skupinu s 10 až 20 atomy uhlíku s dvojnou vazbou a stejným počtem atomů uhlíku. R_a, Rfc a R_c znamenají methyl a n představuje číslo 2.

Ve zvláště výhodném fosfolipidu obecného vzorce A znamená R_a n-dodekanoyl, n-tetradekanoyl, n-hexadekanoyl- nebo n-oktadekanoyl a Rg představuje 9-cis-dodecenoyl, 9-cis-tetradecenoyl, 9-cis-hexadecenoyl, 9-cis-oktadecenoyl nebo 9-cis-ikosenoyl. R_a, R^ a R_c znamenají methyl a n představuje číslo 2.

Zcela zvláště výhodný fosfolipid obecného vzorce A je syntetický l-n-hexadekanoyl-2-(9-cis-oktacedenoyl)-3-sn-fosfatidylcholin s čistotou vyšší než 95 %.

Výhodné přírodní, v podstatě čisté fosfolipidy obecného vzorce A jsou zvláště lecithin (L-a-fosfatidylcholin) ze sojových bobů nebo slepičích vajec.

Pro acylové zbytky ve fosfolipidech obecného vzorce A jsou také použitelná označení, která se uvádějí v závorkách:

9-cis-dodecenoyl (lauroleoyl), 9-cis-tetradecenoyl (myristoleoyl), 9-cis-hexadecenoyl (palmitoleoyl), 6-cis-oktadecenoyl (petroseloyl), 6-trans-oktadecenoyl (petroselaidoyl), 9-cis-oktadecenoyl (oleoyl), 9-trans-oktadecenoyl (elaidoyl), 11-cis-oktadecenoyl (vaccenoyl)/ 9-cis-ikosenoyl (gadoleoyl), n-dodekanoyl (lauroyl), n-tetradekanoyl (myristoyl), n-hexadekanoyl (palmitoyl), n-oktadekanoyl (stearoyl) a n-ikosanoyl (arachidoyl).

Dalšími fosfolipidy jsou s výhodou estery kyseliny fosfatidové (3-sn-fosfatidové kyseliny) s jmenovanými acylovými zbytky, jako je fosfatidylserin a fosfatidylethanolamin.

Těžko rozpustné účinné látky se mohou také předkládat jako farmaceuticky přijatelné soli rozpustné ve vodě, jak jsou vymezeny svrchu.

V kapalné nosné látce d) jsou tak složky a), b) a c) nebo a) a c) obsaženy jako liposomy, aby se několik dnů až týdnů nevytvářely znovu tuhé látky nebo pevné agregáty, jako micelia a kapalina se mohla aplikovat, s výhodou perorálné, s uvedenými složkami, popřípadě po filtraci.

V kapalné nosné látce d) mohou být obsaženy farmaceuticky použitelné, netoxické pomocné látky, například pomocné látky rozpustné ve vodě, které jsou vhodné pro výrobu za iso tonických podmínek, například isotonické přísady, jako je chlorid sodný, netonické přísady (látky vytvářející kostru), jako je sorbit, mannit nebo glukóza, nebo stabilizátory lípo sómových disperzí rozpustné ve vodě, jako je laktóza, fruktó za nebo sacharóza.

Dodatkové k pomocným látkám rozpustným ve vodě mohou být přítomny v kapalných nosných látkách pro kapalné farmaceutické prostředky použitelné emulgační prostředky, látky způsobující zesilováni nebo povrchově aktivní látky, zvláště emulgační prostředky, jako je kyselina olejová, neiontové po vrchové aktivní látky typu esteru mastných kyselin s vícemoc nými alkoholy, jako je sorbitanmonolaurát, -oleát, -stearát nebo -palmitát, sorbitantristearát nebo -trioleát, adukty es terů mastných kyselin s vicemocnými alkoholy a polyoxyethyle nu, jako polyoxyethylensorbitanmonolaurát, -oleát, -stearát, -palmitát, -tristearát nebo -trioleát, estery mastných kyselin s polyethylenglykolem, jako polyoxyethylstearát, polyethylenglykol-400-stearát, polyethylenglykol-2000-stearát, zvláště blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu typu Pluronic^R (Wyandotte Chem. Corp.) nebo Synperonic^R (ICI).

Výhodnými konzervačními prostředky jsou například an tioxidanty, jako je kyselina askorbová nebo mikrobicidy, jako je kyselina sorbová nebo kyselina benzoová.

Výchozí sloučeniny

Nové výchozí látky a/nebo meziprodukty, stejně jako jejich způsob výroby, jsou rovněž předmětem tohoto vynálezu.

S výhodou se používají takové výchozí látky a reakční podmínky se volí tak, že se dochází ke sloučeninám, které jsou uvedeny jako výhodné.

Při výrobě výchozích látek se mohou volné funkční skupiny, které se nemají zúčastnit příslušné reakce, chránit nebo mohou být předkládány v chráněné formě, například chráněné chránícími skupinami uvedenými pod způsobem a). Tyto chránící skupiny se mohou uvolnit ve vhodném okamžiku reakcemi popsanými pod způsobem e). Sloučeniny se skupinami vytvářejícími soli mohou nacházet vždy použití také jako soli a soli se mohou vyrobit v každém stupni nebo se mohou opět převést na volné sloučeniny.

V obecných vzorcích pokud není stereochemie asymetrických atomů uhlíku přímo definována volbou odpovídajících symbolů vazby, se konfigurace asymetrických atomů uhlíku označuje vždy označením příslušné konfigurace vybrané z (S), (R) a (S,R).

Karboxylové nebo sulfonové kyseliny obecného vzorce II nebo jejich reaktivní deriváty jsou známé sloučeniny a jsou dostupné na trhu nebo se mohou vyrobit podle způsobů, které jsou jako takové známé.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou vyrobit podle o sobě známých způsobů. Příkladem jsou sloučeniny, které jsou přístupné ze sloučenin obecného vzorce XII

(XII), ve kterém

R₂ má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I a

Pa představuje skupinu chránící aminoskupinu, zvláště (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako je terc.-butoxykarbonyl, nebo fenyl(nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, jako je benzyloxykarbonyl, provedením redukce na sloučeninu obecného vzorce XIII

HN

Pa (ΧΠΙ), ve kterém zbytky mají významy uvedené zde výše.

Redukce derivátů aminokyselin obecného vzorce XII na odpovídající aldehydy obecného vzorce XIII se provádí například redukcí na odpovídající alkoholy a následující oxidací na aldehydy obecného vzorce XIII.

Redukce na alkoholy se provádí zvláště hydrogenací odpovídajících halogenidů kyselin nebo jiných derivátů karboxylových kyselin aktivovaných jako uvedeno pod způsobem a) nebo reakcí aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny, sloučeniny obecného vzorce XII, zvláště anhydridů organických karboxylových kyselin, s výhodou esterů kyseliny halogenmravenči, jako isobutylesteru kyseliny chlormravenčí (který se získá s výho dou reakcí sloučenin obecného vzorce XII v přítomnosti bázic kých aminů, například tri(nižší alkyl)aminů, jako triethylaminu, v organickém rozpouštědle, jako cyklických etherech, například dioxanu, za teplot od -50 do 80 °C, s výhodou od 0 do 50 °C) s komplexními hydridy, jako borhydridy alkalických kovů, například natriumborhydridem, ve vodném roztoku v přítomnosti nebo nepřítomnosti zde výše použitého organického rozpouštědla za teplot od -50 do 80 ”C, s výhodou od 0 do 50 °C. Následující oxidace získaných alkoholů se provádí s výhodou takovými oxidačními prostředky, které selektivně převedou hydroxyskupinu na aldehydovou skupinu, například pů sobením kyseliny chromové nebo jejich derivátů, jako pyridiniumchromátu nebo terč.-butylchromátu, dvojchromanu a kyselí ny sírové, oxidu sírového v přítomnosti heterocyklických bází, jako pyridinu a oxidu sírového, di(nižší alkyl)sulfoxidů jako dimethylsulfoxidu, dále kyseliny dusičné, oxidu mangani čitého nebo oxidu seleničitého, ve vodě, vodném nebo organic kém rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, amidech karboxylových kyselin, jako dimethylf ormamidu , a/nebo cyklických etherech, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti nebo nepřítomnosti bázických aminů, například tri(nižší alkyl)aminů, jako triethylaminu, za teplot od -70 do 100 C, s výhodou od -70 do -50 C nebo od -10 do 50 ’C, například jak je popsáno v evropské patentové přihlášce č. 0 236 734A.

Také přímá redukce sloučenin obecného vzorce XII na aldehydy je možná, například hydrogenací v přítomnosti částečně otráveného katalyzátoru na bázi palladia nebo redukcí odpovídajícího esteru aminokyseliny, například (nižší alkyl) esteru, jako ethylesteru, působením komplexních hydridů, například borhydridů, jako natriumborhydridu, nebo s výhodou aluminiumhydridů, například lithiumaluminiumhydridu, lithium-tri(terc.-butoxy)aluminiumhydridu nebo zvláště diiso· butylaluminiumhydridu, v nepolárních rozpouštědlech, například v uhlovodících nebo aromatických rozpouštědlech, jako v toluenu, za teploty od -100 do 0 ’C, s výhodou od -70 do -30 °C, a připojenou reakcí na odpovídající semikarbozony, například s odpovídajícími solemi semikarbazonů s kyselinami, jako hydrochloridem semikarbazidu, v systému vodných rozpouštědel, jako jsou alkoholy s vodou, například vodný ethanol, za teplot od -20 do 60 C, s výhodou od 10 do 30 °C, a reakcí získaných semikarbazonů s reaktivním aldehydem, například formaldehydem, v inertním rozpouštědle, například polárním organickém rozpouštědle, například amidu karboxylové kyseliny, jako je diraethylformamid, za teplot od -30 do 60 °C, s výhodou od 0 do 30 °C, a poté kyselinou, například silnou minerájni kyselinou, jako je kyselina halogenovodíková, ve vodném roztoku, popřípadě v přítomnosti dosud použitého rozpouštědla, za teplot od -40 do 50 °C, s výhodou od -10 do 30 ’C. Odpovídající estery se získají reakci aminokyselin s odpovídajícími karboxylovými kyselinami, například ethanolem, za podmínek použitých analogicky jako při kondenzací popsané pod způsobem b), například reakcí s halogenidy anorganických kyselin, jako je thionylchlorid, ve směsích organických rozpouštědel, jako směsích aromatických a alkoholických rozpouštědel, například toluenu a ethanolu, za teplot od -50 do 50 °C, s výhodou od -10 do 20 “C.

Výroba sloučenin obecného vzorce XIII se provádí zvláště výhodným způsobem za podmínek, které jsou analogické jako reakční podmínky známé z J. Org. Chem. 42, 3016 /1982/,

J. Org. Chem. 43, 3624 /1978/ nebo J. Org. Chem. 51, 3921 /1986/.

K syntéze sloučenin obecného vzorce III se potom nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce XIII s reaktivním tetraalkylsilanem, s výhodou halogenmethyltri(nižší alkyl)silanem, jako chlormethyltrimethylsilanem, v inertním rozpouš92 tědle, například etheru, jako diethyletheru, cyklickém etheru, jako dioxanu, nebo esteru, například ethylacetátu, za teplot od -100 do 50 °C, s výhodou od -65 do 40 ⁰ C, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce XIV

(XIV), ve kterém

Rg, R₇ a R_g znamenají nižší alkylovou skupinu, například methyl a zbývající zbytky mají zde výše uvedené významy, získané sloučeniny se převedou v přítomnosti Lewisovy kyseliny, například bortrifluoridetherátu, v inertním rozpouštědle, zvláště halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu, s připojeným následujícím zpracováním s vodnou bází, například roztokem hydroxidu sodného, za teploty od -30 do 80 °C, zvláště od 0 do 50 ’C, za eluminace a odštěpení chránící skupiny, na olefinické sloučeniny obecného vzorce XV

ve kterém

R₂ má významy uvedené pod obecným vzorcem I, do odpovídajícího olefinu se znovu zavede skupina chránící aminoskupinu Pa, jak je popsáno pod způsobem a) pro zavedení skupiny chránící aminoskupinu, zvláště pomocí anhydridu kyseliny v chlorovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu, za tep93 lot od -50 do 80 “C, zvláště od 0 do 35 “C, přičemž se získají olefiny s chráněnou aminoskupinou obecného vzorce XVI

HN (XVI) i '

Pa ve kterém zbytky mají zde výše uvedený význam, dvojná vazba se převede na oxiran, s výhodou stereoselektivně za použití peroxidů, zvláště peroxykarboxylových kyselin, například kyseliny halogenperoxybenzoové, jako kyseliny m-chlorperbenzoové, v inertním organickém rozpouštědle, jako methylenchioridu, za teplot od -50 do 60 °C, zvláště od -10 do 25 “Ca pokud je zapotřebí, provede se oddělení diatereomerů, čímž se dostanou epoxidy obecného vzorce XVII (XVII), i

Pa ve kterém zbytky mají zde uvedený význam, na příslušné olefiny se aduje vhodný diester kyseliny malonové, například dimethylester nebo diethylester kyseliny malonové, například aktivaci methylenové skupiny diesteru kyseliny malonové pomoci alkalického· kovu, například sodíku, v polárním bezvodém rozpouštědle, jako alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, za teplot od -50 do 80 “C, zvláště od 0 do 35 “C a roztok se zpracuje s kyselinou, jako kyselinou karboxylovou, například kyselinou citrónovou, přičemž se získají laktony obecného vzorce XVIII (XVIII),

I

Pa ve kterém

R_g . znamená nižší alkoxyskupinu, například methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a zbývající zbytky mají zde výše uvedené významy, popřípadě se ve sloučeninách, ve kterých R₂ znamená fenyl, který je popřípadě substituován jak je popsáno pro sloučeniny obecného vzorce I, takový zbytek redukuje na cyklohexyl, zvláště hydrogenací, s výhodou v přítomnosti katalyzátoru, jako katalyzátoru na bázi oxidů vzácných kovů, jako katalyzátoru na bázi směsného oxidu rhoditého a oxidu platinového (vyrobeného podle Nishimura), s výhodou v polárních rozpouštědlech, jako alkoholech, například methanolu, za normálního tlaku nebo tlaku zvýšeného až do 500 kPa, za teplot od -20 do 50 °C, s výhodou od 10 do 35 ’C, přímo nebo po hydrogenací získané sloučeniny obecného vzorce XVIII se nechají reagovat s činidlem zavádějícím zbytek vzorce R₃-CH₂~, například se sloučeninou obecného vzorce r₃-ch₂-w, ve kterém

R₃ má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I a

W představuje nukleofugni odštěpitelnou skupinu zvolenou z hydroxyskupin esterifikovaných silnými anorganickými ‘nebo organickými kyselinami, jako minerálními kyselinami, například kyselinou halogenovodíkovou, jako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodikovou, nebo silnou organickou sulfonovou kyselinou, jako (nižší alkan)sulfonovou kyselinou popřípadě substituovanou například atomem halogenu, jako fluoru, nebo aromatickou sulfonovou kyselinou, například kyselinou benzensulfonovou, která je popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou, jako methylem, atomem halogenu, jako bromem a/nebo nitroskupinou, hydroxyskupin esterifikovaných například kyselinou methansulfonovou, trimethansulfonovou nebo p-toluensulfonovou, nebo hydroxyskupin esterifikovaných kyselinou azidovodíkovou, zvláště bromid, v bezvodém polárním rozpouštědle, například alkoholu, jako ethanolu, v přítomnosti alkalického kovu, například sodíku, za teplot od -50 do 80 °C, s výhodou od 0 do 35 ’C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIX

i

Pa ve kterém zbytky máji zde výše uvedené významy, sloučeniny obecného vzorce XIX se hydrolýzují a dekarboxylují, například hydrolýzou pomocí báze, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu lithného, za teplot od -50 do 80 °C, s výhodou přibližné od 0 do 35 °C, v organickém rozpouštědle, například etheru, jako je dimethoxyethan, a následující dekarboxylace se provádí zahříváním v inertním roz96 pouštědle, jako toluenu, na teploty od 40 do 120 ’C, s výhodou oď 70 do 100 °C, přičemž se dostane sloučenina obecného vzorce XX

(XX),

Pa ve kterém zbytky mají zde výše uvedené významy, sloupcovou chromatografií se oddělí získané (R,S,S)- a S,S,S)-isomery, přičemž (R,S,S)-isomer se použije dále a k otevření laktonového kruhu se nechá reagovat s bází, jako hydroxidem alkalického kovu, například hydroxidem lithným, v inertním rozpouštědle, jako etheru, například dimethoxyethanu, čímž se dostane sloučenina obecného vzorce XXI

ve kterém zbytky mají zde výše uvedené významy, do získané sloučeniny se zavede skupina chránící hydroxyskupinu Py, například některá skupina chránící hydroxyskupinu z těch, které jsou uvedeny pod způsobem a), za tamtéž uvedených podmínek, zvláště tri(nižší alkyl)silylová skupina, pomocí odpovídajícího halogentri(nižší alkyl)silanu, například terč.-butyldimethylchlorsilanu, v polárním rozpouštědle, jako di(nižší alkyl)-(nižší alkanoyl)amidu, jako dimethylformamidu, v přítomnosti stericky bráněné aminosloučeniny, jako cy97 klického aminu, například imidazolu, za teplot od -50 do 80 •C, výhodně od 0 do 35 ’C, čímž se dostane sloučenina obecného vzorce XXII

Pa ve kterém zbytky mají zde výše uvedené významy, a sloučeniny obecného vzorce III se zbytky uvedenými pod způsobem a) se vyrobí například kondenzaci se sloučeninou obecného vzorce VII, kde zbytky mají významy uvedené pod způsobem

b), za podmínek popsaných pro způsob a), zvláště reakcí in šitu v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je benztriazol-l-yloxy-tris (dimethylamino) fosfoniumhexafluorfosfát nebo O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν*,Ν' -tetramethyluroniumhexaf luorf osfát, stericky bráněný amin, jako N-methylmorfolin, a sloučenina bránici racemizaci, jako je 1-hydroxybenztriazol, v polárním rozpouštědle, s výhodou amidu kyseliny, například di(nižší alkyl)amino(nižší alkanoyl)amidu, jako dimethylformamidu, za teplot od -50 do 80 ’C, zvláště od 0 do 35 *C, a následujícím odštěpením chránící skupiny Pa, jako je popsáno pod způsobem e), pokud Pa znamená zbytek neodpovídající radikálu H-B-l- s významy uvedenými výše pro sloučeniny obecného vzorce I mimo vazby, a připojeným odštěpením skupiny Py a/nebo dalších chránících skupin, jak je popsáno pod způsobem e). Pro výrobu sloučenin obecného vzorce III je také možná postupná reakce sloučenin obecného vzorce XXII se sloučeninami, které zavedou radikály -A₂-, -A₁-A₂~, -A₂-NR₄R₅ a/nebo -NR₄R₅ sloučeniny obecného vzorce VII.

Uvedené sloučeniny obecného vzorce XV mohou také mít na atomu uhlíku nesoucím zbytek -NH₂ (R,S)-konfiguraci místo označené (S)-konfigurace, sloučeniny obecného vzorce XII,

XIII a XIV a zvláště obecného vzorce XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI a/nebo XXII mohou také mít na atomu uhlíku nesoucím zbytek Pa-NH- (R,S)-konfiguraci místo (S)-konfigurace, přičemž odpovídající racemické směsi nebo směsi diastereomerů se mohou také oddělit ve všech stupních.

Sloučeniny obecného vzorce XX, ve kterém zbytky mají uvedené významy, se mohou také vyrobit ze sloučenin obecného vzorce XIII, ve kterém zbytky mají uvedené významy, jestliže se aldehydy obecného vzorce XIII nechají reagovat s estery kyseliny 2-halogenpropionové, zvláště estery kyseliny 2-jodpropionové, jako ethylesterem kyseliny 2-jodpropionové, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXIII (R.S)

i (ΧΧΙΠ)

Pa ve kterém zbytky mají uvedené významy a atom uhlíku nesoucí zbytek Pa-NH- může také alternativně být v (R,S)-konfiguraci.

Reakce se provádí nejprve za vzniku homoenolátu esteru kyseliny 2-halogenpropionové v přítomnosti směsi zinku a mědi v di(nižší alkyl)-(nižší alkanoyl)amidu, jako dimethylacetamidu, za teplot od 0 do 100 °C, zvláště od 20 do 80 'C. Při dalším použití, s výhodou pod ochrannou atmosférou, jako pod dusíkem nebo argonem, se uvede do styku tetra(nižší alkyl)orthotitanát, jako tetraisopropyl-orthotitanát, v aromatickém rozpouštědle, jako toluenu nebo xylenu, v přítomnosti halogenovaného uhlovodíku, jako methylenchloridu, s halogenidem titaničitým, jako chloridem titaničitým, a za teploty 0 až 50 ^eC, zvláště 20 až 30 ’C se reakční směs míchá, přičemž se vytvoří odpovídající dihalogen-titan-di(nižší alkylát) nebo s výhodou trihalogen-titan(nižší alkylát), zvláště trichlortitan-diisopropylát. Roztok homoenolátu zinku se přikape k reakční směsi za teploty od -50 do 0 °C, zvláště od -40 do -25 C a posléze se přikape roztok aldehydu obecného vzorce XIII v halogenovaném uhlovodíku, například methylenchloridu, přičemž proběhne reakce za teploty od -50 do 30 °C, s výhodou přibližně od -20 do 5 “C, za vzniku esteru, zvláště ethylesteru, sloučeniny obecného vzorcve XXIII. Tento ester se poté hydrolýzuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII, jak je vymezena výše, s výhodou v organickém rozpouštědle, jako jsou aromatické sloučeniny, například toluen nebo xylen, v přítomnosti kyseliny, jako karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, za teplot od 20 ’C do teploty varu reakční směsi, zvláště od 70 do 90 °C. V případě nutnosti se diastereomerni dělení provádí například chromatografií, například na silikagelu se směsí organických rozpouštědel, jako směsi alkanu a etheru, jako například nižšího alkanu a (nižší alkyl)-(nižší alkanoyl)esteru, jako směsi hexanu a ethylacetátu.

Ze sloučeniny obecného vzorce XXIII se potom deproto100 nizaci silnou bází za přijetí karbanionu vytvořeného na α-atomu uhlíku vedle oxoskupiny laktonu a připojenou nukleofilni substitucí zbytku W sloučeniny obecného vzorce r₃-ch₂-w, ve kterém

R₃ a W jsou definovány jako výše při výrobě sloučenin obecného vzorce XIX, získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XX, přičemž reakce se s výhodou provádí stereoselektivně k (R)-konfiguraci na atomu uhlíku nesoucím zbytek R₃-CH₂~ ve sloučenině obecného vzorce XX. Reakce se silnou bází, zvláště se sloučeninou vzniklou z organokřemičitého amidu a alkalického kovu, například s bis/tri(nižší alkyl)silyl/amidem alkalického kovu, jako lithium-bis(trimethylsilyl)amidem, nebo dále di(nižší alkyl)amidem alkalického kovu, jako lithiumdiisopropylamidem, se provádí s výhodou v inertním organickém rozpouštědle, zvláště v etheru, například cyklickém etheru, jako tetrahydrofuranu, za teplot od -100 do 0 °C, s výhodou od -78 do -50 °C, přičemž k nukleofilní substituci dochází in šitu přídavkem sloučeniny obecného vzorce r₃-ch₂-w, ve kterém

R₃ a W mají významy uvedené výše, v samotném rozpouštědle za teploty od -100 do 0 ’C, s výhodou od -60 do -40 ’C.

Sloučenina obecného vzorce XV, ve kterém zbytky mají

101 uvedené významy a kde s výhodou atom uhlíku nesoucí skupinu NH₂- má (R,S)-konfiguraci, se mohou také získat, když se ester kyseliny mravenčí, například (nižší alkyl)ester kyseliny mravenčí, jako ethylester kyseliny mravenčí, nechá reagovat s allylaminem za teplot od 20 do 70 °C, zvláště od 50 do 60 °C, na allylamid kyseliny mravenčí. Tento amid se potom dehydratuje pod ochranným plynem, jako pod dusíkem nebo argonem, s výhodou působením halogenidu kyseliny, jako oxychloridu fosforečného, fosgenu nebo zvláště halogenidu organické sulfonové kyseliny, například chloridu kyseliny arylsulfonové, jako chloridu kyseliny toluensulfonové, v přítomnosti báze, například tri(nižší alkyl)aminu, jako triethylaminu, nebo zejména mono- nebo bicyklického aminu, jako pyridinu nebo chinolinu, za teplot od 50 do 100 °C, zvláště od přibližně 80 do zhruba 100 “C. Přitom vznikne allylisokyanid, který se převede reakcí s organolithnou soli, například (nižší alkyl)lithiem, jako n-butyllithiem, na odpovídající lithnou sůl, přičemž reakce se s výhodou provádí v inertním organickém ro-zpouštědle, zvláště v etheru, jako dioxanu nebo diethyletheru, nebo v alkanu, například hexanu, nebo směsi těchto rozpouštědel, za teplot od -120 do -50°C, zvláště přibližně od -100 do -90 °C. Vzniklá lithná sůl se potom nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R₂~CH₂-W, kde R₂ má významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I a W má významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce R₃-CH₂-W, zvláště znamená atom bromu, s výhodou přikapáním sloučeniny obecného vzorce R₂~CH₂-W v organickém rozpouštědle, například etheru, jako tetrahydrofuranu, přičemž se používají zde výše uvedené teploty a vše se nakonec zahřeje na teplotu od 0 do 50 “C, s výhodou na teplotu od 20 do 30 “C. Přitom vznikne isokyanid obecného vzorce XXIV

102

R₂

(XXIV), ve kterém zbytky mají uvedené významy.

Sloučenina obecného vzorce XXIV se poté hydrolýzuje, s výhodou ve vodném roztoku, do kterého byla přidána kyselina, například vodnou kyselinou halogenovodíkovou, jako kyselinou chlorovodíkovou, zvláště však koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, za teplot od -20 do 30 °C, zejména při teplotě přibližně od 0 do 10 ’C a získá se sloučenina obecného vzorce XV, kde zbytky mají zde definované významy, a kde výhodně atom uhlíku nesoucí skupinu -NH₂ je v (R,S)-konfiguraci .

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé nebo se mohou vyrobit o sobě známým způsobem, například kondenzací karboxylové nebo sulfonové kyseliny obecného vzorce II nebo jejich reaktivních derivátů s amonosloučeninami obecného vzorce

H-B-jJ-OH, ve kterém

Β·^ ' má významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce IV, přičemž kondenzace se provádí jak je zde výše popsáno, nebo v případě sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Rj' znamená N-/heterocyklyl(nižší alkyl)/-N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, jako N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl, obdobně jako je popsáno v příkladu 218 evropského patentu č.

402 646 ze dne 19. prosince 1990.

103

Sloučeniny obecného vzorce VI se vyrobí například z aminosloučenin obecného vzorce XXII, například zavedením skupiny chránící karboxyskupinu, jako je popsáno pod způsobem

a), a odštěpením chránící skupiny Pa, jako je popsáno pod způsobem e), kondenzací s karboxylovou kyselinou obecného vzorce

R₁-B₁-OH, kde zbytky mají významy uvedené pod obecným vzorcem I.

Sloučeniny obecného vzorce VII se vyrobí například z odpovídajících aminokyselin obecného vzorce

H-AjJ-OH nebo H-A₂'-OH nebo peptidů obecného vzorce h-a₁-a₂-oh a aminové složky obecného vzorce XI, kde zbytky mají významy uvedené výše, kondenzací analogickou 2působu popsanému pod způsobem a). K výrobě sloučenin s redukovanou peptidovou vazbou mezi Aj a A₂ se může peptidová vazba mezi Aj a A₂ redukovat, s výhodou ve stupni dipeptidu, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi těžkých nebo vzácných kovů, jako platiny nebo palladia, popřípadě na nosné látce, jako aktivním uhlí, nebo komplexními hydridy, s výhodou komplexními hydridy jako je například lithiumaluminiumhydrid, nebo disiamylboranem v polárním rozpouštědle, jako alkoholech, například v ethanolu nebo etherech, jako cyklických etherech, například v tetrahydrofuranu, za teplot od 0 do 150 C, s výhodou od 20 °C do teploty varu příslušné reakční směsi. Amin obecného vzorce XI je známá sloučenina nebo se může vyrobit způsoby, které jsou známé jako takové.

104

Sloučeniny obecného vzorce VIII se dají vyrobit například ze sloučenin obecného vzorce VI kondenzací s aminoky selinami zavádějícími zbytek A^'. Reakce se provádí za analo gických podmínek, jako jsou popsány pod způsobem a).

Sloučeniny obecného vzorce IX se vyrobí kondenzací, například z aminokyseliny obecného vzorce

H-A₂’-OH, ve kterém

A₂' má význam uvedený pod způsobem c), a aminu obecného vzorce XI, ve kterém zbytky mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce X se vyrobí například ze sloučenin obecného vzorce VI a odpovídájích aminokyselin obecného vzorce

H-A₁'-OH nebo H-A₂'-OH

105 nebo peptidů obecného vzorce h-a₁-a₂-oh, kde zbytky mají významy uvedené výše, kondenzací analogickou způsobu, který je popsán pod způsobem a). K výrobě sloučenin s redukovanou peptidovou vazbou mezi Aj a A₂ se může peptidová vazba mezi A₃ a A₂ redukovat, s výhodou ve stupni dipeptidu, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi těžkých nebo vzácných kovů, jako platiny nebo palladia, popřípadě na nosné látce, jako aktivním uhlí, nebo komplexními hydridy, s výhodou komplexními hydridy jako je například lithiumaluminiumhydrid, nebo disiamylboranem v polárních rozpouštědlech, jako alkoholech, například v ethanolu nebo etherech, jako cyklických etherech, například v tetrahydrofuranu, za teplot od 0 do 150 ’C, s výhodou od 20 °C do teploty varu reakční směsi.

Aminy obecného vzorce XI jsou známé, komerčně dostupné sloučeniny nebo se mohou vyrobit podle o sobě známých způsobů.

Zbývající výchozí sloučeniny jsou známé látky, dají se vyrobit způsoby, které jsou o sobě známy, nebo jsou dostupné na trhu.

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady, sloužící k ilustraci vynálezu, žádným způsobem neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Jak je obvyklé, teploty jsou uváděny ve stupních celsia (°C). Pokud nejsou udány žádné teplotní údaje, reakce se

106 provádí za teploty místnosti. Hodnoty R_f, které uvádějí poměr retardace každé látky k postupu rozpouštědla, se stanovují na tenkých deskách ze silikagelu chromatografii v tenké vrstvě, za použití těchto rozpouštědlových systémů:

DC rozpouštédlové systémy:

A	hexan a ethylacetát	1:1
B	ethylacetát	-
C	hexan a ethylacetát	4:1
D	hexan a ethylacetát	2:1
E	hexan a ethylacetát	3:1
F	methylenchloridu a methanol	9:1
G	chloroform, methanol, voda a ledová kyselina octová	85:13:1,5:0,5
H	ethylacetát a methanol	9:1
I	hexan a ethylacetát	1:2
J	chloroform, methanol, kyselina octová a voda	75:27:5:0,5
K	ethylacetát a kyselina octová	19:1
L	methylenchlorid a methanol	7:3
M	methylenchlorid a ether	49:1
N	methylenchlorid a ether	3:1

Zkratka Rf(A) například znamená, že hodnota R_f se stanovuje v rozpouštědlovém systému A. Poměry vzájemných množství rozpouštědel jsou vždy uvedeny v dílech objemových. Také při vymezení systémů rozpouštědel pro sloupcovou chromatografii se udávají poměry množství použitých rozpouštědel v dílech objemových.

Dále používaná zkrácená označení a zkratky mají tyto významy:

107

Boc terč.-butoxykarbonyl

DC chromatografie v tenké vrstvě ethylacetát ethylester kyseliny octové

DMSO dimethylsulfoxid ether diethylether

FAB-MS hmotnostní spektroskopie, technika bombardování rychlými atomy

IČ infračervená spektroskopie min minuta (minuty)

Z benzyloxykarbonyl

Naměřené hodnoty u hmotnostní spektroskopie se dostávají technikou bombardování rychlými atomy (FAB-MS). Hmotnostní údaje se vztahují na protonovaný ion molekuly (M +

H) ⁺ .

Hodnoty pro infračervenou spektroskopii (IČ) jsou udávány v cm”¹, přičemž v kulatých závorkách je uvedeno rozpouštědlo.

K označení bivalentních radikálů α-aminokyselin vyskytujících se v přírodě se používá zkratek obvyklých v chemii peptidů. Konfigurace na α-atomu uhlíku se udává vpředu symbolem (L) nebo (D). -Cha- představuje cyklohexylalanyl, -(p-F-Phe)- znamená fenylalanyl substituovaný v p-poloze fenylového kruhu fluorem, (p-CH₃O-Phe)- znamená fenylalanyl substituovaný v p-poloze fenylového kruhu methoxyskupinou a -(p-CN-Phe)- znamená fenylalanyl substituovaný v p-poloze fenylového kruhu kyanoskupinou.

Dále uvedená zkrácená označeni jsou definována odpovídajícím zobrazením vzorců a popisem:

Zbytek se zkráceným označením -Phe[C]Phe- znamená bivalentní radikál kyseliny 5(S)-amino-2(R)-benzyl-4(S)-hydro108 xy-6-fenylhexanové a má vzorec

Zbytek se zkráceným označením -Cha[C](p-CN)Phe- známe ná bivalentní radikál kyseliny 5(S)-amino-2(R)-(p-kyanfenylmethyl)-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxyhexanové a má vzorec

Zbytek se zkráceným označením -Cha[C]Cha- znamená bivalentni radikál kyseliny 5(S)-amino-6-cyklohexyl-2(R)-cyklo hexylmethyl-4(S)-hydroxyhexanové a má vzorec

109

Zbytek se zkráceným označením -Cha[C](p-F)Phe- znamená bivalentní radikál kyseliny 5(S)-amino-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)-4(S)-hydroxyhexanové a má vzorec

Zbytek se zkráceným označením -(p-F)Phe[C]Phe- znamená bivalentní radikál kyseliny 5(S)-amino-2(R)-benzyl-6-(p-fluorfenyl)-4(S)-hydroxyhexanové a má vzorec

Dále zařazené znázorněni vzorců středové části odpoví110 dá uvedenému zkrácenému označeni, které se používá v následujících příkladech.

	X	Y	Y
-Phe[C](p-F)Phe-	H	F
-Phe[C](p-CN)Phe-	H	CN	-Cha[C](p-CH3O)Phe- CH3O
-Phe[C](p-CH3O)Phe-	H	ch3o	-Cha[C](p-CF3)Phe- CF3
-Phe[C](p-CF3)Phe-	H	cf3
-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-	F	F
-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-	F	CN
-Tyr[C]Tyr-	OH	OH
-Tyr[C]Phe-	OH	H
-Phe[C]Tyr	H	OH
Podle toho	-Phe[C](p-	-F)Phe-	odpovídá bivalentnímu ra-

dikálu kyseliny 5(S)-amino-2(R)-(p-fluorfenylmethyl )-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanové, -Phe[C](p-CN)Phe- odpovídá bivalentnímu radikálu kyseliny 5(S)-amino-2(R)-(p-kyanfenylmethyl)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanové, -Phe[C](p-CH₃0)Phe- odpovídá bivalentnímu radikálu kyseliny 5(S)-amino-4-(S)-hydroxy-2(R)- (p-methoxyfenylmethyl)-6-fenylhexanové, -Phe[C](p-CF₃)Pheodpovídá bivalentnímu radikálu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-feny1-2(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanové, -(p-F)Phe[C](p-F)Phe- odpovídá bivalentnímu radikálu kyseliny 5 (S)-amino-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)111

-4(S)-hydroxyhexanové, -(p-F)Phe[C](p-CN)Phe- odpovídá bivalentnímu radikálu kyseliny 5(S)-amino-2(R)-(p-kyanfenylmethyl)-6-(p-fluorfenyl)-4(S)-hydroxyhexanové,

-Cha[C](p-CH₃O)Phe- odpovídá bivalentnímu radikálu kyseliny 5 (S) -amino-2 (R) - (p-methoxyf enylmethyl) -6-cyklohexyl-4 (S) -hydroxyhexanové, -Cha[C](p-CF₃)Phe- odpovídá bivalentnímu radikálu kyseliny 5(S)-amino-6-cyklohexyl-4(S)-hydroxy-2(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanové, -Tyr[C]Tyr- odpovídá bivalentnímu radikálu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-(hydroxyfenylmethyl)hexanové, -Phe[C]Tyrodpovídá bivalentnímu radikálu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2 (R)-(p-hydroxyfenylmethyl)-6-fenylhexanové a -Tyr[C]Phe- odpovídá bivalentnímu radikálu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-(p-hydroxyfenyl)-2(R)-benzylhexanové.

>(p-F)PhefC](p-CF₃)Phe-

-(CF₃)Phe[C]Phe- H .(CF₃)Phe[C](p-F)Phe- F

-(CF₃)Phe[C](p-CF₃)Phe- CF₃

Zbytek -(p-F)Phe(C](p-CF₃)Phe- proto odpovídá bivalentnímu radikálu kyseliny 5(S)-amino-4(S)-hydroxy-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-(p-triIfuormethylfenylmethyl)hexanové.

Symbol (±) má sloužit k vyjádřeni, že zbytky -(cf₃)Phe[C]Phe-, -(CF₃)Phe[C](p-F)Phe- a

113

-(CF₃)Phe[C](p-CF)Phe-, které odpovídají bivalentním radikálům kyseliny 5-amino-2-fenyl-4-hydroxy-6-(p-trifluormethylfenyl)hexanové, kyseliny 5-amino-2-(p-fluorfenyl)-4-hydroxy-6-(p-trifluormethylfenyl)hexanové a kyseliny 5-amino-2-(p-trif luor methyl fenyl )-4-hydroxy-6-(p-trif luormethylf enyl )hexanové, jsou v odpovídajících příkladech přítomny jako směsi 2(R),4(S),5(S)-isomerů s 2(S), 4(R),5(R)-isomery.

Příklad 1

Boc-Cha [C ] (p-F) Phe- (L) - Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid

Roztok 160 mg 5(S)-Boc-amino-4(S)-(terc.-butyldimethyl silyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L) -Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu v 1,8 ml absolutního dimethylformamidu se uvede do styku s 116 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu a reakční směs se poté míchá za teploty místnosti po dobu 4,5 hodin. Bezbarvý roztok se vylije na 50 ml vody a čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 25 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a nakonec suší síranem sodným přes noc. Po odpaření rozpouštědla se odparek krystaluje z diisopropyletheru a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpise. DC Rf (I) =0,14,

FAB-MS (M + H)⁺ = 753.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

la) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-fenyl-l-trimethylsilylbutan

24,7 mg hořčíku se předloží do 100 ml absolutního etheru a během 35 minut uvede do styku s malým množstvím jodu a současně s 132,5 ml chlormethyltrimethylsilanu a 300 ml etheru, přičemž teplota se udržuje na 38 °C pomocí ledové

114 lázně. Získaná reakční směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut. K reakční směsi se po ochlazení na teplotu -60 °C během 40 minut přidá suspenze 48,6 g N-Boc-fenylalaninalu (výroba: D. J. Kempf, J. Org. Chem. 51, 3921 /1986/) v 1,1 litru etheru. Reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti po dobu 90 minut a dalších 90 minut se míchá při této teplotě. Reakční směs se potom vylije na 2 litry ledové vody a 1,5 litru 10% vodného roztoku kyseliny citrónové. Oddělená vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 500 ml etheru. Oba etherové extrakty se promyji 500 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a získaná sloučenina, která je pojmenována v nadpise, se použije dále bez dodatečného čistění. DC R^.(C) = 0,6, FAB-MS (M + H)⁺ = 338.

lb) l-Fenyl-3-buten-2(S)-amin

Roztok 18,8 g N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-fenyl-l-trimethylsilylbutanu ve 420 ml methylenchloridu se uvede do styku s 35,6 ml přibližně 48% roztoku bortrifluoridetherátu během 10 minut za teploty 5 °C. Reakční směs se potom míchá po dobu 16 hodin za teploty místnosti, ochladí se na teplotu 10 Ca během 20 minut uvede do styku s 276 ml 4-normálního roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se oddělí s dvakrát extrahuje vždy 400 ml methylenchloridu. Spojené organické extrakty se promyji našyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se použije dále bez dodatečného čistění. DC Rj (C) =

0,15, IČ (methylenchlorid): 3370, 3020, 2920, 1640, 1605

-i cm .

lc) N-Boc-l-fenyl-3-buten-2(S)-amin

21,5 g l-fenyl-3-buten-2(S)-aminu se rozpustí v 500 ml

115 absolutního methylenchloridu a po kapkách uvede do styku s roztokem 38,3 g Boc-anhydridu ve 250 ml methylenchloridu. Reakční směs se po 90 minutách míchání za teploty místnosti odpaří na objem 100 ml, poté zředí 1,5 litru etheru a postupně promyje dvakrát vždy 400 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, jednou 400 ml vody, jednou 400 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se odparek čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 95:5 až 80:20) a sloučenina pojmenovaná v nadpise se nechá vykrystalovat z hexanu. Její teplota tání činí 67 až 68 °C. DC R_f (C) =

0,4, FAB-MS (M + H)⁺ = 248.

ld) 2(R)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/oxiran

Roztok 1,45 g N-Boc-l-fenyl-3-buten-2(S)-aminu ve 20 ml methylenchloridu se uvede do styku s roztokem 9,74 g kyseliny m-chlorperbenzoové v 50 ml methylenchloridu za teploty 0 až 5 °C během 15 minut. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin za stejné teploty a ještě dalších 8 hodin při zahřívání na teplotu místnosti a poté se vylije na ledově chladný 10% roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje etherem. Spojené organické fáze se postupně promyjí třikrát 10% roztokem siřičitanu sodného, třikrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem thiosíranu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se sloučenina pojmenovaná v nadpise čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) a nechá vykrystalovat z hexanu. Její teplota tání činí 51 až 52 ’C. DC R_f (C) = 0,33, FAB-MS (M + H)⁺ = 264.

le) 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R,S)-karbethoxydihydrofuran-2-(3H)-on

116

K roztoku 26 ml diethyletheru kyseliny malonové ve 260 ml absolutního ethanolu se po částech přidá 3,4 g sodíku. Po spotřebování sodíku (přibližně během 90 minut) se v průběhu 10 minut přikape roztok 13 g 2(R)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/oxiranu ve 100 ml ethanolu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin a poté vylije na 1,5 litru ledové vody a hodnota pH se upraví na 4 přídavkem 10% roztoku kyseliny citrónové. Reakční směs se čtyřikrát extrahuje etherem a poté se spojené organické extrakty postupně promyjí dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, znovu nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a ještě jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Po odpaření rozpouštědla se sloučenina pojmenovaná v nadpise dostane sloupcovou chromatografii (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1). DC R_f (C) = 0,22, FAB-MS (M + H)⁺ = 378.

lf) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3(R,S)-karbethoxydihydrofuran-2-(3H)-on g 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R,S)-karbethoxydihydrofuran-2-(3H)-onu ve 100 ml ethanolu se hydrogenuje za normálního tlaku vodíku (přibližné 100 kPa) po dobu 2 hodin za přítomnosti Nishimurova katalyzátoru (monohydrát směsného oxidu rhoditého a oxidu platinového, Degussa). Katalyzátor se odfiltruje přes rozšivkovou zeminu (Celíte, Sigma, Švýcarsko), promyje ethanolem a filtrát se odpaří. DC R_f (C) « 0,23.

lg) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3(R,S)-karbethoxy-3-(p-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

10,2 g 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3 (R, S)-karbethoxydihydrofuran-2-(3H)-onu se nechá reagovat

117 s 5,39 g p-fluorbenzylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 0,68 g sodíku ve 180 ml ethanolu za teploty místnosti. Ježto podle chromatografie v tenké vrstvě po 90 minutách ještě všechen lakton nezreagoval, přidá se ještě 0,2 g sodíku a 0,7 g p-fluorbenzylbromidu. Po 16 hodinách se směs vylije na 10% roztok kyseliny citrónové a ledu a třikrát extrahuje etherem. Organické fáze se dvakrát promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Po přidání směsi hexanu a ethylacetátu krystaluje z části olejovitý surový produkt pod vlivem ultrazvuku. Produkt obsahuje sloučeninu pojmenovanou v nadpise (poměr diastereomerů je 4:1). Sloupcová chromatografie (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) matečných louhů poskytne další sloučeninu pojmenovanou v nadpise (poměr diastereomerů je 1:4). DC R_f (C) =0,29, FAB-MS (M + H)⁺ = 492.

lh) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3(R)-(p-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on a 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)- 2-cyklohexy lethyl/-3 (S) - (p-f luorf enylmethy 1) dihydrofuran-2-(3H)-on

10,3 g 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3 (R,S)-karbethoxy-3-(p-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu (poměr diastereomerů je přibližné 1:1) ve 174 ml 1,2-dimethoxyethanu se během 5 minut za teploty místnosti uvede po kapkách do styku s 91 ml 1-molárního roztoku hydroxidu lithného a míchá po dobu 15 hodin za teploty místnosti.

Po odpaření rozpouštědla se získaný odparek vylije na 500 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a třikrát extrahuje etherem. Spojené etherové fáze se jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a dostane se surová karboxylová kyselina, která se ve 450 ml toluenu následující dekarboxylací, zahříváním na teplotu 90 °C během 9 hodin, převede na směs sloučenin pojmenovanou v nadpise. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs hexanu

118 a ethylacetátu v poměru od 9:1 do 4:1) poskytne nejprve 3(R)-epimer /DC Rf (E) = 0,45/ a poté 3(S)-epimer /DC Rf (E) = 0,41/.

li) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanová

K 2,05 g 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3(R)-(p-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu v 78 ml dimethoxyethanu a 39 ml vody se přikape za teploty 20 až 25 °C v průběhu 2 minut 19,6 ml 1-molárního roztoku hydroxidu sodného. Vše se míchá po dobu 3 hodin za teploty místnosti a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zachytí ve 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 5 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a čtyřikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise ve formě pěny, která se použije bez dalšího čistění v následujícím stupni.

lj) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanová

Roztok 2,01 g kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové v 6,4 ml dimethylf ormamidu se míchá s ' 2,73 ml imidazolu a 3,39 g terč.-butyldimethylchlorsilanu po dobu 18 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se potom vylije na ledovou vodu, extrahuje 3 díly ethylacetátu, spojené organické fáze se promyjí 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se olej, který se rozpustí v 68 ml methanolu a 23 ml tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti uvede do styku s roztokem 4,1 g uhličitanu sodného ve 23 ml vody, míchá po dobu 1 hodi119 ny a nakonec částečně odpaří za teploty místnosti. Vodný odparek se vylije na směs ledu s 10% roztokem kyseliny citrónové, třikrát extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje dvakrát vodou na nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru od 5:1 do 2:1) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC (E) =0,2, FAB-MS (M + H) ⁺ = 552.

lk) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy) -6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethy1)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Roztok 102 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.-butyldimethylsilyloxy) -6-cyklohexyl-2(R) - (p-fluorfenylmethyl)hexanové, 90 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a 27 mg 1-hydroxybenztriazolu se míchá po dobu 30 minut za teploty místnosti s přibližně 2 ml dimethylformamidu a poté se uvede do styku s 74 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (výroba viz pod 11 až lo). Reakční směs se po 16 hodinách za teploty místnosti odpaří a odparek se rozdělí mezi 3 díly ethylacetátu, vodu, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodu a nasycený roztok chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Jako surový produkt se získá sloučenina pojmenovaná v nadpise. DC R_f (I) = 0,57, FAB-MS (M + H)⁺ = 867.

ll) Z-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Roztok 4,49 g Z-(L)-Phe-0H ve 190 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C a uvede do styku s 3,09 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po dvacetiminutovém míchání za teploty 0 °C se během 15 minut přikape roztok 1,31 ml morfolinu v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se dále míchá po dobu 24 hodin za teploty místnosti a po odfiltrování vysrážené dicyklohe120 xylmočoviny se provede postupné promyti methylenchloridem, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným a odpaření se dostane surová sloučenina pojmenovaná v nadpise, která se nechá vykrystalovat z etheru. DC Rf (B) = 0,55.

lm) H-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Roztok 5,5 g Z-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu s 1,5 g 10% palladia na uhlí ve 150 ml methanolu se převede během 1 hodiny hydrogenolýzou vypočteným množstvím vodíku na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs odpaří a po zředění ethylacetátem se získaný roztok promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Sloupcovou chromatografii (provedenou analogicky jako v příkladě lo) se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise v čisté formě. DC R_f (F) = 0,3.

ln) Z-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

K roztoku 2,14 g Z-(L)-Val-OH v 80 ml absolutního methylenchloridu, který je ledově chladný, se přidá 1,75 g dicyklohexylkarbodiimidu a po 20 minutách míchání za této teploty se během 15 minut přikape roztok 2 g H-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin a vzniklá močovina se odfiltruje. Filtrát se postupně promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem sodným se odpaří. Odparek se rozmíchá s etherem a po odfiltrování nerozpustného zbytku a odpařeni se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise, která se zpracuje dále bez dodatečného čistění. DC R_f (F) = 0,7.

lo) H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

121

Analogicky jako v příkladě lm) se 3,9 g Z-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu převede hydrogenolýzou v přítomnosti 0,5 g 10% palladia na uhlí ve 150 ml methanolu na surovou sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, methylenchlorid až směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5). DC R_f (F) = 0,4.

Příklad 2

Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladu 1 se převede 330,3 mg 5(S)-Boc-amino-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(Ř)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu ve 3 ml absolutního dimethylformamidu působením 247,2 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která vykrystaluje z hexanu. DC R_f (B) = 0,5, FAB-MS (M + H) ⁺ = 729.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

2a) 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R,S)-karbethoxy-3-fenylmethyldihydrofuran-2-(3H)-on

Roztok 23,8 g 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/§-3(R,S)-karbethoxydihydrofuran-2-(3H)-onu ve 410 ml absolutního ethanolu a 14,4 ml benzylbromidu se uvede do styku s 2,76 g sodíku ve 410 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti pod argonovou atmosférou po dobu 18 hodin a poté vylije na směs ledu a 10% roztoku kyseliny citrónové. Po trojnásobné extrakci etherem se spojené organické extrakty promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením se dostane slouče122 nina pojmenovaná v nadpise ve formě bezbarvého oleje, který se použije v dalším stupni bez dodatkového čistění. DC R_f (C) = 0,4, FAB-MS (M + H)⁺ = 468.

2b) 5 (S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-fenylmethyldihydrofuran-2-(3H)-on a 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(S)-fenylmethyldihydrofuran-2- (3H) -on

K roztoku 10 g 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3 (R,S)-karbethoxy-3-fenylmethyldihydrofuran-2-(3H)-onu ve 175 ml dimethoxyethanu se v průběhu 5 minut přikape 81,4 ml 1-molárního roztoku hydroxidu lithného za teploty místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 15 hodin za teploty místnosti a po odpaření rozpouštědla se získaný odparek vylije na 500 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a třikrát extrahuje etherem. Spojené etherové fáze se jednou promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se dostane 9,8 g surové karboxylové kyseliny, která se dekarboxyluje na sloučeninu pojmenovanou v nadpise zahříváním ve 450 ml toluenu na teplotu 90 °C po dobu 14 hodin. Tato sloučenina se čistí sloupcovou chromatografii (směs hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1), přičemž nejprve se dostane 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-fenylmethyldihydrofuran-2-(3H)-on (DC R_f (C) = 0,3, FAB-MS (M + H)⁺ = 396) a potom 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(S)-fenylmethyldihydrofuran-2-(3H)-on (DC R_f (C) = 0,25, FAB-MS (M + H)⁺ = 396) .

2c) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanová

K roztoku 17,6 g 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3 (R)-fenylmethyldihydrofuran-2-(3H)-onu v 710 ml dimethyletheru ethylenglykolu a 352 ml vody se během 10 minut přikape 176 ml 1-molárniho roztoku hydroxidu lithného za teploty 20

123 ’C. Poté se reakční směs míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se vylije na 1 litr studeného 10% roztoku kyseliny citrónové a kyselý roztok se třikrát extrahuje vždy 800 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se nejprve promyji 800 ml vody a poté 800 ml nasyceného roztoku chloridu;sodného. Po vysušení organického roztoku síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje. Surová sloučenina poojmenovaná v nadpise se použije v dalším stupni bez dalšího čistění. FAB-MS (M + H)⁺ = 414.

2d) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-feny1-2(R)-fenylmethylhexanová

K roztoku 3,65 g kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové v 90 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 8 g imidazolu a 10 g terč.-butyldimethylchlorsilanu. Po osmnáctihodinovém míchání za teploty místnosti se žlutý čirý roztok vylije na ledovou vodu a třikrát extrahuje vždy 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se postupně promyjí třikrát 10% roztokem kyseliny citrónové, jednou vodou, třikrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným· se roztok odpaří a získaný terč.-butyldimethylsilylether o hmotnosti 13,5 g se rozpustí v 53 ml tetrahydrofuranu a zpracuje s 53 ml kyseliny octové a 20 ml vody. Vše se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, poté vylije na vodu’ a třikrát extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se dvakrát promyjí vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření se surová látka čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 3,5:1,5), čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise. DC Rj (D) = 0,37, FAB-MS (M + H)⁺ = 528.

2e) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fe124 nyl-2(R) -fenylmethylhexanoyl-(L) -Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v přikladu lk) se převede 250 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové ve 3 ml dimethylformamidu, reakcí- s 230,5 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 70,4 mg 1-hydroxybenztriazolu,

182,6 ml N-methylmorfolinu a 189,5 mg H-Val-Phe-morfolin-4-ylamidu, na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (A) = 0,24, FAB-MS (M + H)⁺ = 843.

Přiklad 3

Boc-Cha [ C ] (p-CN)Phe- (L) -Val-(L) -Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v přikladu 1 se převede 185 mg 5(S)-(Boc-amino) -4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R) - (p-kyanf enylmethyl) hexanoyl- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamidu se 133 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu ve 2,5 ml absolutního dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (B) = 0,33, FAB-MS (M + H)⁺ = 760.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

3a) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3-karboxymethoxydihydrofuran-2-(3H)-on

2,5 g 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3-karbethoxydihydrofuran-2-(3H)-onu (příklad le) se hydrogenuje v 50 ml methanolu za přítomnosti 250 mg monohydrátu směsného oxidu rhoditého a oxidu platinového (Nishimurův katalyzátor, Degussa) po dobu 2 hodin za teploty místnosti při normálním tlaku (přibližné 100 kPa). Po odfiltrováni a následném promytí katalyzátoru methanolem se provede odpaření. Sloučenina

- 125 pojmenovaná v nadpise se dostane sloupcovou chromatografii (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1) v čisté formě. DC R_f (E) = 0,2, FAB-MS (M + H)⁺ = 370.

3b) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino) -2-cyklohexylethyl/-3(R,S)-karbmethoxy-3-(p-kyanfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Obdobné jako v příkladě lg se převede 2,25 g 5(S)-/1 (S)-(Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3(R, S)-karbmethoxydihy drofuran-2-(3H)-onu s 1,32 g p-kyanbenzylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 156 mg sodíku v methanolu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. Po zpracování se dostane čistá sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (E) = 0,27.

3c) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3(R)-(p-kyanfe nylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on a 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3 (S) - (p-kyanfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v přiklade lh) se převede 2,95 g 5(S) -/1 (S) - (Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3-karbmethoxy- (p-kyanfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu v 55 ml 1,2-dimethoxyethanu s 24,4 ml 1-molárního roztoku hydroxidu lithného na odpovídající karboxylovou kyselinu a pomocí následujícího zahřívání ve 130 ml toluenu na sloučeninu pojmenovanou v nad pise. Dělením sloupcovou chromatografii (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1 až 3,5:1,5) se dostane nejprve 3(R)-forma sloučeniny pojmenované v nadpise, která se nechá vykrystalovat ze směsi etheru a hexanu (teplo ta tání 106 až 108 °C, DC R_f (A) = 0,53, FAB-MS (M + H)⁺ = 427) a potom 3(S)-forma sloučeniny pojmenované v nadpise (DC R_f (A) = 0,47, FAB-MS (M + H)⁺ = 427).

3d) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)· - (p-kyanfenylmethyl)hexanová

126

K roztoku 550 mg 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-cyklohexylethyl/-3(R)-(p-kyanfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu ve 20 ml 1,2-dimethoxyethanu a 14 ml vody se během 2 minut přikape 7 ml 1-molárního roztoku hydroxidu lithného za teploty 20 až 25 C. Vše se míchá po dobu 2 hodin za teploty místnosti, poté odpaří za sníženého tlaku a odparek se výjme 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 5 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a čtyřikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření ze získá sloučenina pojmenovaná v nadpise. DC Rf (F) = 0,4.

3e) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-kyanfenylmethyl)hexanová

Roztok 790 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-cyklohexyl-2(R)-(p-kyanfenylmethyl)hexanové v přibližně 10 ml dimethylformamidu se za míchání uvede do styku s 1,18 g terč.-butyldimethylchlorsilanu a imidazolem. Vše se míchá po dobu 18 hodin za teploty místnosti, poté se žlutý čirý roztok vylije na ledovou vodu a třikrát extrahuje vždy 250 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se postupně promyjí třikrát 10% roztokem kyseliny citrónové, jednou vodou, třikrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se rozpuštědlo odpaří a takto získaný terč.-butyldimethylsilylether o hmotnosti 13,5 g se rozpustí v 53 ml tetrahydrofuranu a zpracuje s 53 ml kyseliny octové a 20 ml vody. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin, potom se reakční směs vylije na vodu a třikrát extrahuje etherem. Spojené etherové extrakty se promyjí dvakrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření se surová látka podrobí konečnému čistění, které se provádí sloupcovou chromatografií (silikagel,

127 směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1 až 1:1). Získá se sloučenina pojmenovaná v nadpise. DC R_f (A) = 0,42, IČ (methylenchlorid) 2856, 2230, 1711, 1609, 1449 cm^-1.

3f) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexy 1- 2 (R) - (p-kyanf eny Imethyl) hexanoyl- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě lk) se převede 138 mg kyseliny 5 (S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-kyanfenylmethyl)hexanové se 122 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 37 mg 1-hydroxybenztriazolu, 0,069 ml N-methylmorfolinu a 100 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu ve 3 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. Čistění se provádí sloupcovou chromátografií (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1). Tak se dostane čistá sloučenina, která je pojmenována v nadpise. DC R_f (A) = 0,25, FAB-MS (M + H)⁺ = 874.

Příklad 4

H-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid

Roztok 1,048 g Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 2) ve 20 ml absolutního methylenchloridu se uvede do styku během 3 minut s 20 ml kyseliny trifluoroctové za teploty 5 “C. Po dalších 90 minutách míchání za teploty místnosti se reakční směs odpaří, odparek se uvede do styku se 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se postupně promyjí 100 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a surová látka se čistí sloupcovou chromatografií (si128 likagel, směs methylenchloridu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,1 až 90:10:0,1), čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise. DC Rf (G) = 0,33, FAB-MS (M +

H)⁺ = 629.

Příklad 5

3-Benzfuranoyl-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Roztok 30,9 mg kyseliny benzofuran-3-karboxylové (vyrobené podle údajů, které publikoval Chin-Hsing Chou a kol. v J. Org. Chem. 51, 4208 - 4212 /1986/) ve 3 ml dimethylformamidu se postupně uvede do styku s 93 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 29 mg 1-hydroxybenztriazolu a 0,044 ml N-methylraorfolinu a poté se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut. K reakční směsi se přidá 100 mg H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-l-ylamidu (příklad 4) a vše se míchá ještě 3 hodiny za teploty místnosti a poté se reakční směs vylije na 100 ml vody. Po trojnásobné extrakci vždy 50 ml ethylacetátu se spojené organické fáze postupně promyjí 100 ml vody, 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným a odpaření se odparek digeruje v etheru a jako tuhá látka získaná sloučenina pojmenovaná v nadpise se vysuší. DC R_f (G) a 0,73, FAB-MS (M + H)⁺ = 773.

Přiklad 6

3-Nikotinoyl-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 5 se 23,5 mg kyseliny nikotinové ve 3 ml dimethylformamidu působením 93 mg benztriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 29 mg 1-hydroxybenztriazolu, 0,044 ml N-methylmorfolinu a 100 mg

129

H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-l-ylamidu převede na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. Po krystalizaci z etheru a vysušení se dostane čistá sloučenina, která je pojmenována v nadpise. DC R_f (G) = 0,57, FAB-MS (M + H)⁺ = 734.

Příklad 7

3-Morfolinokarbonyl-Val-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 5 se 44 mg N-morfolinokarbonyl-(L)-Val ve 3 ml dimethylf ormamidu působením 93 mg benztriazol-l-yloxy-tris (dimethylamino) f osf oniumhexaf luorf osf átu, 29 mg 1-hydroxybenztriazolu, 0,044 ml N-methylmorfolinu a 100 mg H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-l-ylamidu (příklad 4) převede na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. Krystalizace z etheru a vysušení vede k čisté sloučenině pojmenované v nadpise. DC R_f (G) =0,5, FAB-MS (M + H)⁺ = 841,5.

Výchozí látka se vyrobí takto:

7a) N-Chlorkarbonylmorfolin

180 ml toluenu se uvede do styku během 5 minut za teploty místnosti se 180 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu a poté během 10 minut za chlazení na teplotu 5 až 10 °C s roztokem 18 ml morfolinu ve 180 ml'toluenu. Bílá suspenze se míchá po dobu 1 hodiny za teploty místnosti a další 2 hodiny pod proudem dusíku. Tuhá látka se oddělí na nuči a po jejím promyti toluenem se filtrát odpaří. Takto získaná sloučeniny pojmenovaná v nadpise se dále zpracuje bez dodatečného čistění. IČ (CH₂C1₂): 1730, 1400, 1205 cm¹.

7b) N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-benzylester

130 ml N-chlorkarbonylmorfolinu ve 210 ml methylenchloridu se uvede do styku s 15 g soli (L)-valinbenzylesteru s kyselinou p-toluensulfonovou (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 15,4 ml N-ethyldiisopropylaminu. Po 16 hodinách míchání za teploty místnosti se znovu přidá 1,5 ml a po 23 hodinách nanovo 0,8 ml N-chlorkarbonylmorfolinu. Po celkem 39 hodinách se reakční směs odpaří, zředí ethylacetátem a postupně promyje dvakrát 1-normálni kyselinou chlorovodíkovou, jednou vodou, jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Surová látka se čistí sloupcovou chromatografii (silikagel, ethylacetát), čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise. DC Rj (B) = 0,5.

7c) N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val

Roztok 9,7 g N-Morfolinokarbonyl-(L)-Val-benzylesteru ve 300 ml ethylacetátu se hydrogenuje během 3 hodin za teploty místnosti v přítomnosti 2 g 10% palladia na uhlí za normálního tlaku. Po odfiltrování a následujícím promytí katalyzátoru ethylacetátem se matečné louhy odpaří. Odparek se výjme ethylacetátem, filtruje přes filtrační prostředek Hyflo Super Cel^R (rozsivková zemina, Fluka, Buchs,' Švýcarsko) a odpaří za sníženého tlaku. Získaná sloučenina pojmenovaná v nadpise se zpracuje dále bez dalšího čistění.

Přiklad 8

Boc-Cha[C]Cha-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 3a) se 100 mg Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 2) ve 30 ml methanolu hydrogenuje v přítomnosti 40 mg Nishimurova katalyzátoru po dobu 4 hodin za teploty místnosti. Po od131 až 133

Příklad 12

Analogickým způsobem, jako je popsán v předcházejících a dále uvedených příkladech se vyrobí

Boc- (p-F)Phe [ C] (p-CN) Phe- (L) -Ile- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid.

Příklad 13

Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) - (p-F-Phe) -morf olin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladu 1 se desilyluje 375 mg 5(S)- (Boc-amino) -4 (S) - (terč. -butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L) -Val- (L) - (p-F-Phe) -morf olin-4-ylamidu v 7 ml dimethylf ormamidu působením 275 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se po krystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu dostane čistá. DC R_f (B) - 0,50, FAB-MS (M + H)⁺ = 747.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

13a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-f enyl-2 (R) -fenylmethylhexanoyl- (L) -Val- (L) - (p-F-Phe) -morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě lk) se nechá reagovat 250 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové (příklad 2d) v 5 ml dimethylf ormamidu s 230,6 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 70,4 mg 1-hydroxybenztriazolu, 130 μΐ N-methylmorfolin a 199,7 mg H-(L)-Val-(L)-(p-F134 v 64 ml tetrahydrofuranu a 17,9 ml vody s 2,3 g benzylesteru kyseliny chlormravenčí, přičemž se udržuje hodnota pH přibližně 10 přidáváním 1-normálního roztoku uhličitanu sodného Odpařením reakční směsi a rozdělením odparku mezi ethylacetát, zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a nasycený roztok chloridu sodného se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise DC R_f (B) = 0,3, IČ (CH₂C1₂): 1720, 1612, 1513 cm¹.

10b) Z-(DL)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid , Analogicky jako v příkladě 11) se nechá reagovat 2,4 g Z-(DL)-(p-CH^O-Phe)-OH /Z-(DL)-p-methoxyfenylalaninu/ v 36 ml methylenchloridu a 0,63 g morfolinu ve 36 ml methylenchlo ridu s 1,5 g dicyklohexylkarbodiimidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (B) = 0,5, IČ (CH₂C1₂): 1720, 1641, 1612, 1512 cm¹.

10c) H-(DL)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě lm) se podrobí 3,8 g Z-(DL)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamidu ve 170 ml methanolu hydrogenolýze v přítomnosti 0,8 g 10% palladia na uhlí za vzniku sloučeniny pojmenované v nadpise, která se dostane v čisté formě po sloupcové chromatografií (silikagel, smés methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1). DC Rf (F) = 0,3, IČ (CH₂C1₂): 1642, 1613, 1514, 1463, 1443 cm¹.

lOd) Z-(L)-Val-(DL)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě In) se nechá reagovat 1,80 g Z-(L)-Val-OH ve 40 ml methylenchloridu a 1,90 g H-(DL)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamidu ve 40 ml methylenchloridu s 1,48 g dicyklohexylkarbodiimidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (B) = 0,12, IČ (CH₂C1₂): 1722, 1674, 1643, 1612, 1512, 1465, 1443 cm¹.

135

10e) H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamid a H-(L)-Val-(D)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě lm) se 3,6 g Z-(L)-Val§-(DL)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamidu ve 150 ml měthanólu převede hydrogenolýzou v přítomnosti 0,6 g 10% palladia na uhlí na směs sloučenin, které jsou pojmenovány v nadpise. Sloupcová chromatografie (silikagel, dichlormethan až směs dichlormethanu a měthanólu v poměru 19:1 a dále až směs dichlormethanu a měthanólu v poměru 9:1) poskytne nejprve frakci, která podle analýzy animokyselin provedené plynovou chromatograf ii na sloupci Chirasil-L-Val (E. Bayer, Z. Naturforschlag. B 38, 1281 /1983/), obsahuje H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid (DC R_f (F) = 0,52, FAB-MS (M + H)⁺ = 364, GC T_Ret. /(p-CH₃O-Phe)derivát/ = 27,65 min) a poté následuje frakce s epimerem, kterým je H-(L)-Val-(D)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid (DC R_f (F) =0,37, GC T_Ret /(p-CH₃O-Phe)derivát/ = 27,26 min).

lOf) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 100 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.-butyldimethylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové (příklad lj) a 72,7 mg H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamidu v 1,7 ml 0,25-molárniho N-methylmorfolinu v acetonitrilu a 1 ml dimethylformamidu s 76 mg O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (A) = 0,18, FAB-MS (M + H)⁺ = 897.

Příklad 11

136

Boc-Cha[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid • Obdobné jako v příkladě 1 se 0,16 g 5(S)-(Boc-amino)-4 (S)- (terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamidu převede působením 114 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 1,8 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (B) = 0,49, FAB-MS (M + H)⁺ = 759.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

lla) H-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 3a) se hydrogenuje 1,0 ,g H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad lo) ve 25 ml methanolu za přítomnosti 0,15 g Nishimurova katalyzátoru na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se dostane čistá sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid až směs methylenchloridu a methanolu v poměru 40:1) a digerací hexanem. DC R_f (B) = 0,50, FAB-MS (M + H)⁺ = 340, IČ (CH₂C1₂): 1645, 1509, 1463, 1449 cm“¹.

llb) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L) -Cha-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 100 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy )-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové (přiklad lj) a 67,9 mg H-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamidu v 1,7 ml 0,25-molárního N-methylmorfolin v acetonitrilu s 76 mg O-benz triazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC (A) =0,47, FAB-MS (M + H)⁺ = 873.

137

Příklad 12

1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3(S)-karbonyl-Val-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 4 se štěpí 242 mg N-Boc-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karbonyl-Val-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu v 8 ml methylenchloridu působením 8 ml kyseliny trifluoroctové na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (J) = 0,5, FAB-MS (M + H)⁺ = 887,5, IČ (KBr): 1639, 1531, 1495, 1453 cm^-1.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

12a) Kyselina N-Boc-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karboxylová

Ve 400 ml směsi dioxanu s vodou v poměru 1:1 se míchá 20 g kyseliny 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karboxylové (výroba viz P. L. Julian, W. J. Karpel, A. Magnani a E. W. Meyer, J. Am. Chem. Soc. 70. ¹⁸⁰ /1948/, avšak vychází se z (L)-β-fenylalaninu), 233,6 g uhličitanu draselného a 37 g Boc-anhydridu po dobu 4 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2 a třikrát extrahuje ethylacetátem. Po promytí organické fáze 1-normálním roztokem hydrogensíranu draselného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení síranem sodným, odpaření a krystalizaci ze směsi methylenchloridu a hexanu, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise. DC R_f (J) = 0,2, [α]θ = 16 (c = 1, methanol).

12b) N-Boc-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karbonyl-(L)-Va1-benzylester

Pod dusíkovou atmosférou se převede 6,47 g kyseliny

138

N-Boc-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karboxylové v 70 ml methylenchloridu za teploty 0 °C působením 4,7 g 1-chlor§-N,N,2-trimethylprop-l-enylaminu (B. Haveaux, A. Dekoker, M. Rens, A. R. Sidani, J. Toye a L. Ghozes, Org. Synth. 59, 26 34) na odpovídající chlorid kyseliny a k němu se po 15 minutách přidá 9,0 g Húnigovy báze a roztok 6,83 g hydrochloridu L-Val-benzylesteru v 54 ml methylenchloridu. Reakční směs se udržuje po dobu 15 minut za teploty 0 ’C a 16 hodin za teploty místnosti a poté se promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodná fáze se extrahuje 2 díly methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Protože podle -^H-MNR analýzy je přitom zčásti chránící skupina Boc odštěpena, nechá se surová látka ještě reagovat s 6,8 g Boc-anhydridu ve 160 ml methylenchloridu a 2,7 g Húnigovy báze. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1) poskytne čistou sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (E) =0,15.

12c) N-Boc-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karbonyl-(L)-Val

Obdobně jako v příkladě 7c) se hydrogenuje 1,97 g N-Boc-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karbonyl-(L)-Val-benzylesteru v 50 ml ethylacetátu v přítomnosti 0,4 g 10% palladia na uhlí za vzniku sloučeniny pojmenované v nadpise. Tato látka se použije v následujícím stupni bez dalšího čistění. DC R_f (J) = 0,53, FAB-MS (M + H)⁺ = 377.

12d) N-Boc-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karbonyl-Val-Phe [ C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 5 se nechá reagovat 180 mg N-Boc-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karbonyl-(L)-Val ve 4 ml dimethylformamidu s 232 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethyl139 amino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 71 mg 1-hydroxybenztriazolu, 0,11 ml N-methylmorfolinu a roztokem 250 mg H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 4) ve 2 ml dimethylf ormamidu. Sloupcová chromatografie (silikagel, ethylacetát) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která podle analýzy animokyselin /provedené plynovou chromatografií na sloupci Chirasil-L-Val (E. Bayer, Z. Naturforschung. B 38, 1281 /1983/)/ obsahuje jako vedlejší produkt epimer (asi 14% podíl D-Val). DC R_f (B) = 0,4, FAB-MS (M + H)⁺ = 987, IČ (KBr): 1697, 1643, 1523, 1496 cm¹.

Příklad 13

Boc-Phe[C]Phe-(L) -Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

Obdobné jako v příkladu 1 se desilyluje 375 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamidu v 7 ml dimethylformamidu působením 275 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se po krystalizaci ze směsi diethyletheru a hexanu dostane čistá. DC R_f (B) = 0,50, FAB-MS (M + H)⁺ - 747.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

13a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě lk) se nechá reagovat 250 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové (příklad 2d) v 5 ml dimethylf ormamidu s 230,6 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 70,4 mg 1-hydroxybenztriazolu, 130 μΐ N-methylmorfolin a 199,7 mg H-(L)-Val-(L)-(p-F140

-Phe)-morfolin-4-ylamidu (výroba viz příklad 9e) rozpuštěného ve 2 ml dimethylformamidu. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (I) = 0,43, FAB-MS (M + H)⁺ = 861.

Příklad 14

Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladu 1 se desilyluje 283 mg 5(S)- (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl- 2 (R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamidu v 7 ml dimethylformamidu působením 204,5 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se po digeraci ze směsi diethyletheru a hexanu v poměru 1:1 a sloupcové chromatografii (silikagel, ethylacetát) dostane čistá. DC Rf (B) = 0,37, FAB-MS (M +

H)⁺ = 759.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

14a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-feny1-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě' lk) se nechá reagovat 250 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové (příklad 2d) v 5 ml dimethylf ormamidu s 230,6 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 70,4 mg l-hydroxybenztriazolu, 130 μΐ N-methylmorfolin a 206,6 mg H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamidu (výroba viz příklad lOe) rozpuštěného ve 2 ml dimethylformamidu. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1) poskytne

141 sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (I) = 0,37, FAB-MS (M + H)⁺ = 873.

Příklad 15

Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladu 1 se desilyluje 430 mg 5(S)- (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethyls ilyloxy)-6-feny1-2(R) -fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamidu v 5 ml dimethylformamidu působením 320 mg trihydrátu tetrabu tylamoniumfluoridu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, kte rá se po sloupcové chromatografii (silikagel, ethylacetát) a digeraci z hexanu dostane čistá. DC Rf (F) =0,51, FAB-MS (M + H) ⁺ = 735.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

15a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-f eny 1-2 (R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě lk) se nechá reagovat 300 mg kyseliny 5 (S) - (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy) -6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové (příklad 2d) ve 3 ml dimethylformamidu s 277 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 84,5 mg 1-hydroxybenztriazolu, 22 ml N-methylmorfolin a 231 mg H-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4 -ylamidu (výroba viz příklad 11a) rozpuštěného ve 2 ml dimethylformamidu. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (A) =0,28, FAB-MS (M + H)⁺ = 849.

Příklad 16

142

Boc-Phe[C]Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladu 1 se desilyluje 329,8 mg 5(S)- (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-feny1-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu v 5 ml dimethylformamidu působením 242,7 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se po digeraci z hexanu dostane čistá. DC R_f (B) =0,57, FAB-MS (M + H)⁺ = 743.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

16a) Z-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě ln) se převede 294 mg Z-(L)-Ile v 10 ml dichlormethanu působením 229 mg dicyklohexylkarbodiimidu a 260 mg H-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (přiklad lm) na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se po sloupcové chromatografii (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1) dostane čistá. DC R_f (A) = 0,43, FAB-MS (M +

H)⁺ = 482.

16b) H-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v přiklade lm) se hydrogenolýzou převede 0,38 g Z-(L)-Ile-(L)-Phe-morf o-lin-4-ylamidu v 15 ml methanolu v přítomnosti 0,12 g 10% palladia na uhlí na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se po sloupcové chromatografii (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1) dostane čistá. DC R_f (F) = 0,5, FAB-MS (M + H)⁺ = 348.

16c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

143

Obdobně jako v příkladě lk) se nechá reagovat 240,5 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy) -6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové (příklad 2d) v 5 ml dimethylformamidu s 242 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino) fosfoniumhexaf luorfosfátu, 73,8 mg 1-hydroxybenztriazolu, 125,5 μΐ N-methylmorfolinu a 190 mg H-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (A) = 0,21, FAB-MS (M + H)⁺ =

857 .

Příklad 17

Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-Gly-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladu 1 se desilyluje 343,7 mg 5(S) - (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R) -fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-Gly-morfolin-4-ylamidu v 5 ml dimethylformamidu působením 282,7 mg trihydrátu tetrabutylamoniumf luoridu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise a nakonec se provede digerace z diethyletheru. DC R_f (B) =0,23, FAB-MS (M + H)⁺ = 639.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

17a) Z-Gly-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 11) se převede 8,37 g Z-Gly-OH v 500 ml dichlormethanu působením 8,25 g dicyklohexylkarbodiimidu a 3,49 ml morfolinu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (B) = 0,28.

17b) H-Gly-morfolin-4-ylamid

144

Analogicky jako v příkladě lm) se převede 10,8 g Z-Gly-morfolin-4-ylamidu v 600 ml methanolu, hydrogenolýzou za použití 3 g 10% palladia na uhlí, na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se po odfiltrováni katalyzátoru a odpaření filtrátu použije přímo v následujícím stupni. DC Rf (F) = 0,2, IČ (CH₂C1₂): 1654, 1461, 1440 cm'¹.

17c) Z-(L)-Val-Gly-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě ln) se převede 2,51 g Z-(L)-Val v 75 ml dlchlormethanu působením 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu a 1,44 g H-Gly-morfolin-4-ylamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (B) =0,21.

17d) H- (L)-Val-Gly-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě lm) se hydrogenolýzou převede 3,7 g Z-(L)-Val-Gly-morfolin-4-ylamidu ve 160 ml methanolu v přítomnosti 0,6 g 10% palladia na uhlí na sloučeninu pojme novanou v nadpise, která se po odfiltrování katalyzátoru dostane v čisté formě sloupcovou chromatografií (silikagel, směs dlchlormethanu a methanolu v poměru 9:1 až 4:1). DC R_f (F) = 0,23, FAB-MS (M + H)⁺ = 244, IČ( CH₂C1₂): 1650, 1508, 1467, 1439 cm'¹.

17e) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-Gly-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě lk) se nechá reagovat 300 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy) -6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové (příklad 2d) v 5 ml dimethylf ormamidu s 302 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 92,1 mg 1-hydroxybenztriazolu, 156,5 μ.1 N-methylmorfolinu a 175,5 mg H-(L)-Val-Gly-morfolin

145

-4-ylamidu. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:9 až ethylacetát) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (B) = 0,44, FAB-MS (M + H)⁺ = 753.

Příklad 18

Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Ile-Gly-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladu 1 se desilyluje 362,4 mg 5(S) - (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-feny1-2(R) -fenylmethylhexanoyl-(L)-Ile-Gly-morfolin-4-ylamidu v 5 ml dimethylformamidu působením 292,7 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise a nakonec se provede digerace z diethyletheru. DC R_f (B) =0,30, FAB-MS (M + H)⁺ = 653.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

18a) Z-(L)-Ile-Gly-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě ln) se nechá reagovat 2,65 g Z-(L)-Ile v 75 ml dichlormethanu s 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu a 1,44 g H-Gly-morfolin-4-ylamidu (příklad 17b). Po digeraci v diethyletheru se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise. DC Rf (F) = 0,7.

18b) H-(L)-Ile-Gly-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě lm) se převede 3,2 g Z-(L)-Ile-Gly-morfolin-4-ylamidu v 160 ml methanolu, hydrogenolýzou za použití 0,6 g 10% palladia na uhlí, na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se po odfiltrování katalyzátoru a sloupcové chromatografií (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu v poměru 9:1) dostane v čisté formě. DC R_f

146 (F) = 0,3, FAB-MS (M + H)⁺ = 258, IČ (CH₂C1₂): 1653, 1510, 1467, 1439 cm^-1.

18c) 5( S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-f enyl-2 (R) -f enylmethylhexanoyl-(L)-Ile-Gly-morf olin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě lk) se nechá reagovat 300 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové (příklad 2d) v 5 ml dimethylformamidu s 301,8 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 92,1 mg 1-hydroxybenztriazolu, 156,5 μΐ N-methylmorfolinu a 185 mg H-(L)-Ile-Gly-morfolin-4-ylamidu. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:9) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (B) =* 0,40, FAB-MS (M + H)⁺ =

767.

Příklad 19

Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Val-morf olin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladu 1 se desilyluje 416 mg 5(S) —

- (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-f enylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Val-morfolin-4-ylamidu v 10 ml dimethylformamidu působením 330 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se nakonec digeruje z diethyletheru. DC Rf (B) = 0,39, PAB-MS (M + H)⁺ = 681.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

19a) Z- (L)-Val-(L)-Val-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 11) se převedou 2,0 g Z-(L)-Val147

-(L)-Val-OH (Bachem, Bubendorf, Švýcarsko) v 50 ml dichlormethanu působením 1,17 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,96 ml morfolinu rozpuštěného v 50 ml dichlormethanu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (B) =0,5.

19b) H-(L)-Val-(L)-Val-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě lm) se převede 2,3 g Z-(L)-Val-(L)-Val-morfolin-4-ylamidu v 220 ml methanolu, hydrogenolýzou za použiti 0,5 g 10% palladia na uhlí, na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se po odfiltrování katalyzátoru, sloupcové chromatografií (silikagel, dichlormethan až směs dichlormethanu a methanolu v poměru 19:1 až 9:1) a rozmíchání ve směsi diethyletheru a hexanu dostane v čisté formě. DC Rf (F) =0,74, FAB-MS (M + H)⁺ = 286, IČ (CH₂C1₂): 1642, 1507, 1461, 1440 cm“¹.

19c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Val-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě lk) se nechá reagovat 300 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy )-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové (příklad 2d) v 5 ml dimethylf ormamidu s 277 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 84,5 mg 1-hydroxybenztriazolu, 156,5 μΐ N-methylmorfolinu a 194,6 mg H-(L)-Val-(L)-Val-morfolin-4-ylamidu. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (I) =0,27, FAB-MS (M + H)⁺ = 795.

Příklad 20

Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamid

148

Analogicky jako v příkladě 1 se desilyluje 484 mg 5 (S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-feny1-2 (R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamidu v 5 ml dimethylformamidu, působením 356 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1) a digerace z hexanu poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R^ (I) = 0,31, FAB-MS (M + H)⁺ = 745.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

20a) Z-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 11) se nechá reagovat 1,99 g Z-(L)-Val-(L)-Phe-0H (Bachem, Bubendorf, Švýcarsko) ve 40 ml dichlormethanu s 1,03 g dicyklohexylkarbodiimidu a roztokem 0,52 g thiomorfolinu ve 40 ml dichlormethanu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se vysráži po extrakci jako olej. DC R_f (F) = 0,8, IČ (CH₂C1₂): 1725, 1675, 1642,

1499, 1465, 1454 Cm¹.

20b) H-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamid

Za chlazení ledem se uvedou do styku 2 g Z-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamidu s 45 ml 33% bromovodíku v kyselině octové (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a vše se míchá po dobu 90 minut. Hned poté se reakční směs odpaří, odparek se rozdělí mezi 3 díly ethylacetátu, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodu a nacycený roztok chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1) poskytne nejprve sloučeninu pojmenovanou v nadpise a potom vedlejší produkt, domnělý epimer. DC (F) = 0,56, FAB-MS (M + H)⁺ = 350, IČ (CH₂Cl₂): 1641, 1502, 1463,

149

1454, 1448 cm^-1. Analýza animokyselin /provedená plynovou chromatografií na sloupci Chirasil-L-Val (E. Bayer, Z. Naturforschung. B 38, 1281 /1983/)/: T_Ret> /(L)-Val-derivát/ =

8,36 min /čistota epimeru (ee) >99 %/, T_Ret> /(L)-Phe-derivát/ - 22,73 min (ee = 94 %).

20c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy) -6-f enyl-2 (R) -f enylmethylhexanoyl- (L) -Val- (L) -Phe-thiomorfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě lk) se nechá reagovat 300 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanové (příklad 2d) v 5 ml dimethylf ormamidu s 277 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 84,5 mg 1-hydroxybenztriazolu, 219 μΐ N-methylmorfolinu a 238,4 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorf olin-4-ylamidu rozpuštěného ve 3 ml dimethylformamidu. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1) poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (A) = 0,43, FAB-MS (M + H)⁺ = 859.

Příklad 21

Analogickým způsobem, jako je popsán v předcházejících příkladech, nebo způsobem uvedeným dále v detajlech, se dostanou následující sloučeniny:

A) 1) Jedna ze sloučenin dále jmenovaných pod B) až J), kde na místo morfolin-4-ylamidového zbytku je thiomorfolin-4-ylamidový zbytek.

B) 1) Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 1 se převede 83 mg 5(S)150

-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-(p-fluorfeny1) — 2(R) — (p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu působením 60 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 0,95 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise.

FAB-MS (M + H)⁺ = 765.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

l)a) N-Boc-(p-fluorfenylalanin)

Ve 400 ml směsi dioxanu a vody v poměru 1:1 se nechá reagovat 20 g (109 mmol) p-fluorfenylalaninu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) s 35,5 g (163 mmol) Boc-anhydridu a 150 g (1,09 mol) uhličitanu draselného. Po 4 hodinách se reakční směs okyselí roztokem kyseliny citrónové a extrahuje 3 díly ethylacetátu. Organické fáze se promyjí 10% roztokem kyseliny citrónové, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Rozpuštění odparku v malém množství methylenchloridu a krystalizace přidáním hexanu skýtá sloučeninu pojmenovanou v nadpise.

l)b) N-Boc-(p-fluorfenylalaninol)

Za teploty -5 až -10 ’C se uvede do styku roztok 17,9 g (63 mmol) N-Boc-(p-fluorfenylalaninu) v 73 ml absolutního tetrahydrofuranu s 9,66 ml (69 mmol) triethyl aminu a k reakční směsi se přikape roztok 9,05 ml (69 mmol) isobutylesteru kyseliny chlormravenči ve 44 ml absolutního tetrahydrofuranu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a vzniklá sraženina se odsaje na nuči. Filtrát se přikape za chlazení k 4,77 g (126 mmol) natriumborhydridu ve 28 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin za teploty místnosti,

151

-morfolin-4-ylamidu (příklad lla) v 2,4 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu s 111 mg O-benztriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexaf luorf osfátu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. FAB-MS (M + H)⁺ = 885.

5) Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

C) 1) Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

2) Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

3) Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfo1in-4-ylamid

4) Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

D) 1) Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 1) se odstraní chránící skupina z 0,31 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu působením 226 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu ve 3,0 ml dimethylformamidu za vzniku sloučeniny pojmenované v nadpise, která se po sloupcové chromatografii (silikagel, ethylacetát) získá čistá. DC R_f (B) =0,55, FAB-MS (M + H)⁺ = 747.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

152 dalšího čistění. ¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃): 9,63 (s,

1H), 6,9 -7,2 (2m, 4H), 5,04 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) ppm.

1)d) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorfenyl)ethyl/dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v přiklade 21 D)l)b) se připraví z 16,7 g ethylesteru kyseliny 2-jodpropionové ve 124 ml toluenu, 8,1 g zinku a mědi a 12,4 ml dimethylacetamidu homoenolát zinku. Ten se zavede pomocí zaváděcí trubice do trichlortitanisopropylátu (který byl vyroben z 5,11 ml tetraisopropyl-orthotitanátu a 5,71 ml ♦

chloridu titaničitého v 16 ml toluenu a 88,5 ml methylenchloridu) , ochlazeného na teplotu -40 až -25 °C. Reakční směs se zahřeje během 5 minut na teplotu -25 °C a znovu ochladí na teplotu -40 °C. Hned potom se k reakční směsi přikape roztok 9,28 g N-Boc-(p-fluorfenylalaninalu) v 33 ml methylenchloridu a vše se míchá po dobu 15 hodin za teploty přibližné -20 ’C a nato po dobu 1 hodiny za teploty 0 °C. Reakční směs se vylije na 400 g ledové vody a 550 ml terc.-butylmethyletheru a intenzivně míchá po dobu 10 minut. Vodná fáze se oddělí, extrahuje 2 díly etheru, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší sirahem sodným a odpaří. Jako meziprodukt se dostane krystalický ethylester kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-(p-fluorfenyl)hexanové. Tento meziprodukt se zahřívá ve 244 ml toluenu a 7,3 ml kyseliny octové během 2 hodin na teplotu 100 °C. Ochlazená reakční směs se uvede do styku s 500 ml vody, vodná fáze se oddělí, extrahuje 2 díly etheru, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chlori153 du sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1) poskytne čistou sloučeninu, která je pojmenována v nadpise. DC R_f (D) =0,22, FAB-MS (M +

H) ⁺ = 324, (a]_D = 20,7 ⁰ (C = 1, ethanol).

I) e) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorfenyl)ethyl/-3(R)-(p-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v příkladě 21 D)l)c) se deprotonuje 1,0 g 5(S)-/l(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorfenyl)ethyl/di hydrofuran-2-(3H)-onu rozpuštěného v 7,9 ml tetrahydrofuranu 6,05 ml 1-molárního lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a alkyluje po dobu 1 hodiny 0,673 g p-fluorbenzylbromidu za teploty -75 ’C. Sloupcová chromátografie (silikagel, směs methylenchloridu a etheru v poměru 49:1) poskytne čistou slou čeninu, která je pojmenována v nadpise. DC Rf (M) = 0,17, ¹H-NMR (200 MHz, CDClg): 7,19 - 7,05 a 7,04

- 6,88 (2m, vždy 4H), 4,50 (d, 10 Hz, HN), 4,11 (m, 1H), 3,87 (qm, asi 8 Hz, 1H), 3,1 - 2,7 (m, 5H), 2,33

- 2,14 a 2,02 - 1,85 (2m, vždy 1H), 1,35 (s, 9H) ppm.

l)f) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanová

Analogicky jako v příkladě li) se hydrolýzuje 790 mg 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorfeny1)ethy1/-3(R)-(p-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-onu v 29 ml dimethoxyethanu a 15 ml vody působením 7,3 ml 1-molárního roztoku hydroxidu lithného na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se přímo použije dále.

l)g) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.-butyldimethylsilyloxy)-6-(p-fluorfeny1)-2(R)-(p-fluorfenylme154 thyl)hexanová

Analogicky jako v příkladě lj) se silyluje 956 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové v 2,3 ml dimethylformamidu působením 1,47 g terč.-butyldimethylchlorsilanu a 1,19 g imidazolu. Hydrolýza silylesterové funkce 1,76 g uhličitanu draselného v 50 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 3:1:1 poskytne po sloupcové chromatrografii (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1) sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (D) = 0,13, FAB-MS (M + H)⁺ = 564.

1) h) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy ) -6- ( p-fluorfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobné jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 110 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy )-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové a 71,5 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad lo) v 1,83 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu s 81,5 mg O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν', Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu. Čistá sloučeninapojmenovaná v nadpise se dostane sloupcovou chromatograf ií (silikagel, směs methylenchloridu a etheru v poměru 3:1). DC R_f (N) =0,14, FAB-MS (M + H)⁺ =

879.

2) Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v přiklade 1 se převede 150 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-(p155

-fluorfeny1)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamidu působením 105 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 2,5 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. FAB-MS (M + H)⁺ = 783.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

2) a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilylo xy)-6-(p-fluorfeny1)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl- (L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 100 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsi lyloxy)-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové (příklad 21B)l)g) a 68,5 mg H-(L)-Val-(L)-(p-F -Phe)-morfolin-4-ylamidu (příklad 9e) v 1,67 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu se 74 mg O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (A) = 0,17, FAB-MS (M + H)⁺ = 897.

3) Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 1 se převede 126 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-(p-fluorfeny1)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamidu působením 87 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu ve 2 ml di methylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. FAB-MS (M + H)⁺ = 795.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

156

3)a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy )-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl- ( L ) -Val- ( L )-( p-CH₃O-Phe ) -morf olin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 80 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy ) -6- (p-f luorf enyl) -2 (R)-( p-f luorf eny Imethyl )hexanové (příklad 21B)l)g) a 56,7 mg H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamidu (příklad lOe) v 1,3 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu s 59,2 me O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluroniumhexa fluorfosfátu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. FAB-MS (M + H)⁺ = 909.

4) Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 1 se převede 230 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamidu působením 164 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu ve 3,8 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise.

FAB-MS (M + H)⁺ = 771.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

4)a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy ) -6- ( p-fluorfeny1)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl- ( L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 150 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy )-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové (příklad 21B)l)g) a 99,4 mg H-(L)-Val-(L)-Cha157

-morfolin-4-ylamidu (příklad 11a) v 2,4 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu s 111 mg O-benztriazol-l-yl-N,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. FAB-MS (M + H)⁺ = 885.

5) Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

C) 1) Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

2) Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

3) Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe), -morfolin-4-ylamid

4) Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5.) Boc- (p-F) Phe [ C] (p-CN) Phe- (L)-Ile- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid

D) 1) Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 1) se odstraní chránící skupina z 0,31 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-mórfolin-4-ylamidu působením 226 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu ve 3,0 ml dimethylf ormamidu za vzniku sloučeniny pojmenované v nadpise, která se po sloupcové chromatografii (silikagel, ethylacetát) získá čistá. DC R_f (B) =0,55, FAB-MS (M + H)⁺ = 747.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

158

l)a) Ethylester kyseliny 2-jodpropionové

Suspenze 170 ml ethylesteru kyseliny 2-brompropionové • (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a 950 g jodidu sodného v 1,8 litru acetonu se míchá za teploty 60 C po dobu 20 hodin. Reakční směs se filtruje, filtrát se částečně odpaří, vylije na přibližné 2,5 litru etheru, promyje 1,0 litrem 1% roztoku thiosiranu sodného a poté nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Destilací (teplota 83 °C, tlak 2660 Pa) poskytne čistou sloučeninu pojmenovanou v nadpise. MS (M) ⁺ = 228, ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): 4,17 (q, 7 Hz, 2H), 3,34 a 2,97 (2t, 7 Hz, 2 X 2H), 1,28 (t, 7 Hz,

3H) ppm.

1)b) 5(S)—/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethy1/dihydrofuran-2-(3H)-on (Analogický postup jako uvádí A. E. DeCamp, A. T. Kawaguchi, R. P. Volante a I. Shinkai v Tetrahedron Lett. 32, 1867 /1991/). Pod dusíkovou atmosférou se přidá k roztoku 17,4 g ethylesteru kyseliny 2-jodpropionové ve 130 ml toluenu 8,03 g zinku a mědi (výroba viz R. D. Smith, Η. E. Simmons, W. E. Parham a M. D. Bhavsar v Org. Synth., Coli. Vol. 5, 855 /1973/) a 12,96 ml dimethylacetamidu a vše se dále intenzivně míchá po dobu 1 hodiny 'za teploty místnosti a po dobu 4 hodin při teplotě 80 “C (vznik roztoku homoenolátu zinku). V druhé aparatuře (pod dusíkovou atmosférou) se uvede do styku roztok 5,58 ml (18,9 mmol) tetraisopropyl-orthotitanátu v 16,4 ml toluenu a 91,8 ml methylenchloridu za slabého chlazeni s 5,90 ml (53,8 mmol) chloridu titaničitého. Vše se míchá po dobu 15 minut za teploty místnosti, čímž vznikne žlutý roztok, který se ochladí na teplotu -40 °C, v důsledku čehož

159 dojde k částečné krystalizaci trichlortitanisopropylátu. Pomocí zaváděcí trubice se roztok homoenolátu zinku ochlazený na teplotu místnosti dekantuje od kovové pevné látky a přikape se k trichlortitanisopropylátu, přičemž se udržuje teplota mezi -40 a -30 °C, za vzniku temně červeného roztoku, který se během 5 minut ohřeje na teplotu -25 °C a znovu ochladí na teplotu -40 ’C. Nakonec se přikape roztok 9,0 g

N-Boc-fenylalaninalu (výroba: D. J. Kempf, J. Org.

Chem 51, 3921 /1986/) v 32,8 ml methylenchloridu a vše se míchá po dobu 15 hodin za teploty přibližně -20 °C a nakonec po dobu 1 hodiny za teploty 0 °C. Reakční směs se vylije na 0,5 kg ledové vody a 500 ml etheru a intenzivně míchá po dobu 10 minut. Vodná fáze se oddělí a extrahuje 2 díly etheru. Organická fáze se prorayje 2 díly vody, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Jako meziprodukt se dostane krystalický ethylester kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenylhexanové. Tento meziprodukt se zahřívá v 295 ml toluenu a 9 ml kyseliny octové na teplotu 80 °C po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se vnese do 500 ml vody, vodná fáze se oddělí a extrahuje 2 díly etheru. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Částečné odpaření organické fáze a uvedení do styku s hexanem skýtá krystalickou sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která podle analytického stanovení obsahuje přibližně 10% (4R)-epimeru (DC Rf (E) = 0,08). Sloupcová chromatografie (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1) vede k čisté sloučenině pojmenované v nadpise. DC Rf (E) - 0,14, [a]_D = 17,7 ° (c =

1, ethanol).

160

1)c) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/-3(R)-(p-fluorfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on (Analogický postup jako uvádí A. K. Ghosh, S. P. McKee a W. J. Thompson v J. Org. Chem. 56, 6500 /1991/). Pod dusíkovou atmosférou se vede do styku 300 mg (0,982 mmol) 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethyl/dihydrofuran-2-(3H)-onu v 6 ml tetrahydrofuranu při teplotě -75 °C s 1,92 ml 1-molárního lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (Aldrich) a dále míchá po dobu 15 minut za této teploty. K reakční směsi se potom přikape 132 μΐ (1,077 mmol) p-fluorbenzylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) a vše se míchá po dobu 30 minut za teploty -50 ’C. Po novém ochlazení na teplotu -75 °C se přidá 0,3 ml kyseliny propionové a potom 0,3 ml vody. Reakční směs se ohřeje na teplotu 0 ’C, zředí ethylacetátem, promyje 10% roztokem kyseliny citrónové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Sloupcová chromatografie (silakagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1) poskytne čistou sloučeninu, která je pojmenována v nadpise. DC Rf (D) = 0,54, FAB-MS (M + H)⁺ = 414.

l)d) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanová

Analogicky jako v příkladě li) se hydrolýzuje 1,46 g 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-fenylethy1/-3(R)-(p-fluorfeny lmethyl )dihydrofuran-2-(3H) -onu v 57 ml dimethoxyethanu a 29 ml vody působením 14,1 ml 1-molárního roztoku hydroxidu lithného na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se použije dále bez dalšího čistění.

l)e) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terc.-butyldiroe161

4) Boc-Cha[C](p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5) Boc-Cha[C](p-CH₃O)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

J) 1) Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

2) Boc-Cha[C](P-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

3) Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

4) Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5) Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Příklad 22

Analogickým způsobem, jako je uveden v některém z předcházejících příkladů nebo podle vždy detailně uvedených údajů, se volbou odpovídajících výchozích sloučenin vyrobí:

A) Boc-Cha[C](p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 1 se převede 0,15 g 5(S)- (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2 (R) - (p-f luorf enylmethyl) hexanoyl- (L) -Ile- (L) -Phe-morf olin-4-ylamidu působením 117 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 1,7 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (I) =0,18, FAB-MS (M + H)⁺ = 767.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

A)a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexy 1 - 2 (R) - (p-f luorf enylmethy 1) hexanoyl- (L) -1 le- (L) 162

-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 102 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-f luorf eny lmethyl)hexanové (příklad lj) a 70,8 mg H-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 16b) v 1,77 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu s 77,4 mg O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexaf luorfosfátu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (A) = 0,17, FAB-MS (M + H)⁺ = 881.

B) Boc-Cha[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

C) Boc-Phe [ C]Phe- (L) -Val- (D) -Phe-morfolin-4-ylamid

D) Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val (red) - (L) -Phe-morfolin-4-ylamid

E) Isobutyloxykarbonyl-Phe[C]Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid

F) Boc-Cha[C] (p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamid

G) Boc-Cha[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 1 se převede 0,16 g 5(S) —

- (Boc-amino) -4 (S) - (terč. -butyldimethylsilyloxy) -6-cyklohexyl-2 (R) - (p-f luorf enylmethyl) hexasioyl- (L) -Val- (L) -Phe-thiomormolin-4-ylamidu působením 114 mg trihydrátu tetrabutylamoniumf luoridu v 1,8 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou V nadpise. DC R^ (I) =0,38, FAB-MS (M + H)⁺ = 769.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

G)a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexy 1- 2 (R) - (p-f luorf enylmethyl) hexanoy 1- (L) -Val- (L) i

163

-Phe-thiomorfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 100 mg kyseliny 5 (S)- (Boc-amino)- 4 (S)-(terč. -butyldimethylsilyloxy) -6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové (příklad lj) a 70 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamidu (příklad 20b) v 1,7 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu se 76 mg O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N’-tetramethyluroniumhexaf luorf osfátu. Poté co se reakční směs nechá 18 hodin za teploty místnosti, část sloučeniny pojmenované v nadpise se získá přímo filtrací z reakční směsi. Další podíl sloučeniny pojmenované v nadpise se dostane zpracováním odparku filtrátu s 3 díly ethylacetátu, vodou, 2 díly 10% roztoku kyseliny citrónové, vodou, 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušením organické fáze síranem sodným a odpařením, DC Rf (A) = 0,55, FAB-MS (M + H)⁺ = 883.

Příklad 23

Sloučeniny z příkladů 22A) až 22G), kde na místo morfolin-4-ylamidového zbytku je zbytek thiomorfolin-4-ylamidový.

Příklad 24

Želatinový roztok

Sterilně filtrovaný vodný roztok některé z účinných látek obecného vzorce I, uvedených v předcházejících nebo následujících příkladech 1 až 23 a 33 až 41, který dodatkově obsahuje 20 % cyklodextrinu, a sterilní roztok želatiny, který je konzervován fenolem, se smíchají při zahřívání za aseptických podmínek tak, že se získá 1,0 ml roztoku toto složení :

164

Účinná látka	3	mg
Želatina	150,0	mg
Fenol	4,7	mg
Destilovaná voda s 20 % cyklodextrinu	1,0	ml

Příklad 25

Sterilní suchá substance pro injekce mg některé ze sloučenin obecného vzorce I uvedených v předcházejících nebo následujících příkladech 1 až 23 a 33 až 41, jako účinné látky, se rozpustí v 1 ml vodného roztoku s 20 mg mannitu a 20 % cyklodextrinu jako pomocného rozpouštědla. Roztok se filtruje za sterilních podmínek, plní za aseptických podmínek do ampuli o objemu 2 ml, ochladí na hlubokou teplotu a lyofilizuje. Před použitím se lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Roztok se používá intramuskulárně nebo intravenózně. Tento prostředek se může také plnit do stříkacích ampuli s dvojí komorou.

165

Analogicky jako v příkladě 1 se desilyluje 510 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6 -f eny1-2(R)-(p-kyanfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Ile-(L) -Phe-morfolin-4-ylamidu působením 362,3 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 10 ml dimethylformamidu. Reakční směs se vylije na ledovou vodu a extrahuje 3 díly methylenchloridu, organická fáze se poté promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Sloupcová chromatografie (silikagel, ethylacetát) poskytne čistou sloučeninu pojmenovanou _< v nadpise. DC R_f (B) = 0,51, FAB-MS (M + H)⁺ = 768.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

5)a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilylo xy)-6-fenyl-2(R)-(p-kyanfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 360 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsi lyloxy)-6-fenyl-2(R)-(p-kyanfenylmethyl)hexanové (pří klad 21E)l)d) a 253 mg H-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 16b) v 6,36 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu s 276 mg O-benztriazol-1-y1-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu.

Po odpaření se odparek‘rozdělí mezi methylenchlorid, 10% roztok kyseliny citrónové, vodu, nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, vodu a nasycený roztok chloridu sodného. Organická fáze vysušením síranem sodným a odpařením poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (D) = 0,07.

F) 1) Boc-Phe[C](p-CH₃0)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

166

2) Boc-Phe[C] (p-CH-jOJPhe-ÍLJ-Val-ÍLJ-Íp-F-PheJ-morfolin^-ylainid

3) Boc-Phe[C](p-CH₃0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamid

4) Boc-Phe[C](p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5) Boc-Phe(C](p-CH₃O)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

G) 1) Boc-Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

2) Boc-Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

3) Boc-Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamid ' 4) Boc-Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5) Boc-Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolín-4-ylamid

Η) 1) Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

2) Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

3) Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

4) Boc-Cha[C] (p-CN)Phe-'(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

I) 1) Boc-Cha[C](p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

2) Boc-Cha[C](p-CH₃O)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

3) Boc-Cha[C](p-CH₃0)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamid

167

4) Boc-Cha[C](p-CH₃0)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5) Boc-Cha[C](P-CH₃O)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

J) 1) Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-roorfolin-4-ylamid

2) Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

3) Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

4) Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

5) Boc-Cha[C](p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Příklad 22

Analogickým způsobem, jako je uveden v některém z předcházejících příkladů nebo podle vždy detajlně uvedených údajů, se volbou odpovídajících výchozích sloučenin vyrobí:

A) Boc-(L)-Val-Phe[CjPhe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Β) H-(L)-Val-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

C) Boc-Cha [ C J (p-F) Phe- (L) -Ile--(L) -Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 1 se převede 0,15 g 5(S)—

- (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2 (R)-(p-fluorfenylmethy1)hexanoyl-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu působením 117 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 1,7 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (I) =0,18, FAB-MS (M + H)⁺ =

767 .

168

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

C) a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v přiklade 9f) se nechá reagovat 102 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové (příklad lj) a 70,8 mg H-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 16b) v 1,77 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu s 77,4 mg O-benztriazol-l-yl-N,N,N',Ν'-tetramethyluroniumhexaf luorfosfátu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (A) = 0,17, FAB-MS (M + H)⁺ » 881.

D) Boc-Cha[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

E) Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(D)-Phe-morfolin-4-ylamid

F) Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val(red)-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

G) Isobutyloxykarbonyl-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

H) Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamid

I) Boc-Cha[C] (p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 1 se převede 0,16 g 5(S)- (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl- 2 (R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-thiomormolin-4-ylamidu působením 114 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu v 1,8 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (I) =0,38, FAB-MS (M + H)⁺ =

769 .

169

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

I) a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanoy1-(L)-Val-(L) -Phe-thiomorfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 100 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-cyklohexyl-2(R)-(p-fluorfenylmethyl)hexanové (příklad lj) a 70 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-thiomorfolin-4-ylamidu (přiklad 20b) v 1,7 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu se 76 mg O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu. Poté co se reakční směs nechá 18 hodin za teploty místnosti, část sloučeniny pojmenované v nadpise .se získá přímo filtrací z reakční směsi. Další podíl sloučeniny pojmenované v nadpise se dostane zpracováním odparku filtrátu s 3 díly ethylacetátu, vodou, 2 díly 10% roztoku kyseliny citrónové, vodou, 2 díly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušením organické fáze síranem sodným a odpařením. DC R^ (A) = 0,55, FAB-MS (M + H)⁺ = 883.

J) Sloučeniny z příkladů 22A) až 22G), kde na místo morfolin-4-ylamidového zbytku je zbytek thíomorfolin-4-ylamidový.

Příklad 23

Obdobně jako při některém z předcházejících způsobů se vyrobí tyto sloučeniny:

a) Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-(4-methylpiperazin-l-yl)amid

b) Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-piperidin-l-ylamid

170

c) Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-pyrrolidin-l-ylamid

Příklad 24

Želatinový roztok

Sterilně filtrovaný vodný roztok některé z účinných látek obecného vzorce I, uvedených v předcházejících nebo následujících příkladech 1 až 23 a 33 až 41, který dodatkově obsahuje 20 % cyklodextrinu, a sterilní roztok želatiny, který je konzervován fenolem, se smíchají při zahřívání za aseptických podmínek tak, že se získá 1,0 ml roztoku toto složeni :

Účinná’ látka	3	mg
Želatina	150,0	mg
Fenol	4,7	mg
Destilovaná voda s 20 % cyklodextrinu	1,0	ml

Příklad 25

Sterilní suchá substance pro injekce mg některé ze sloučenin obecného vzorce I uvedených v předcházejících nebo následujících příkladech 1 až 23 a 33 až 41, jako účinné látky, se rozpustí v 1 ml vodného roztoku s 20 mg mannitu a 20 % cyklodextrinu jako pomocného rozpouštědla. Roztok se filtruje za sterilních podmínek, plní za aseptických podmínek do ampulí o objemu 2 ml, ochladí na hlubokou teplotu a lyofilizuje. Před použitím se lyofilizát rozpustí v 1 ml destilované vody nebo 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Roztok se používá intramuskulárně nebo intravenozně. Tento prostředek se může také plnit do stříkacich ampulí s dvojí komorou.

171

Přiklad 26

Nosní sprej \

Směs 3,5 ml Myglyolu 812^R a 0,08 g benzylalkoholu se suspenduje v 500 mg jemně rozemletého prášku (částice o velikosti menší než 5,0 μπι) jedné ze sloučenin obecného vzorce I uvedených v předcházejících nebo následujících příkladech 1 až 23 a 33 až 41, jako účinné látky. Tato suspenze se naplní do zásobníků opatřených dávkovacím ventilem. Do zásobníku se zavede 5,0 g Freonu 12^R za tlaku pomocí ventilu umístěného na zásobníku. Protřepáním se Freon¹' rozpustí ve smési Myglyolu a benzylalkoholu. Tento sprejový zásobník obsahuje přibližně 100 dávkových jednotek, které se mohou aplikovat jednotlivě.

Příklad 27

Lakované tablety

Pro výrobu 10 000 tablet, mg účinné látky se zpracují tyto

Účinná látka

Kukuřičný škrob

Koloidní kyselina křemičitá Stearát hořečnatý Kyselina stearová Natriumkarboxymethylovaný škrob Voda z nichž každá obsahuje 100 složky:

1000 g 680 g 200 g g 50 g

250 g podle potřeby

Směs, která obsahuje některou ze sloučenin obecného vzorce I uvedených v předcházejících nebo následujících příkladech 1 až 23 a 33 až 41, jako účinné látky, 50 g kukuřičného škrobu a koloidní kyselinu křemičitou, se zpracuje se

172 škrobovým mazem připraveným z 250 g kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody na vlhkou hmotu. Tato hmota se protluče sítem s velikostí ok 3 mm a suší v sušičce s vířivou vrstvou za teploty 45 ’C po dobu 30 minut. Vysušený granulát se protlačí sítem s velikostí ok 1 mm, smísí s předtím prosetou směsí (velikost ok 1 mm) 330 g kukuřičného škrobu, stearátu hořečnatého, kyseliny stearové a natriumkarboxymethylovaného škrobu a slisuje do slabě vyklenutých tablet.

Příklad 28

Disperze 1 k orálnímu podáni

625 mg jedné ze sloučenin obecného vzorce I uvedených v předcházejících nebo následujících příkladech 1 až 23 a 33 až 41, jako účinné látky, například Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu a 625 mg l-hexadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylcholinu (POPC, to jest 1-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylcholinu) se rozpustí v 25 ml ethanolu a roztok se zředí několikanásobným množstvím vody. K tomu se ethanolový roztok za teploty místnosti přikape rychlostí 10 ml/min k předloženému množství vody. Ethanol se ze směsi odstraní tangenciální dialýzou (Cross Flow Filtration) proti 1750 ml vody (systém: Minitan^R, membrána z polyethersufonu o ploše 700 cm² s hranicí vyloučení 100 kD, výrobek firmy Millipore /USA/). Směs se koncentruje za použití stejného systému na 15 mg účinné látky últrafiltrací. Po přidáni 1,24 mg/ml kyseliny citrónové a 1,24 mg/ml dihydrátu hydrogenfosforečnanu dvojsodného k úpravě hodnoty pH na 4,2 a 1 mg/ml kyseliny sorbové jako antimikrobiální konzervační přísady se disperze znovu zahustí na 15 mg/ml a plní do skleniček, například o objemu 20 ml. Dispergované částice mají průměr 0,1 až 2 μη. Disperze je stálá za teploty +2 až 8 °C po dobu nejméně půl roku a hodí se k orálnímu podávání.

173

Příklad 29

Disperze 2 k orálnímu podání

Výroba se provede analogicky jako v příkladě 28 s tím rozdílem, že se použije 25 mg účinné látky a 50 mg 1-hexadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatodylcholinu. Tak se výrobí ethanolový roztok.

Příklad 30

Disperze 3 k orálnímu podání

Výroba se provede analogicky jako v příkladě 28 s tím rozdílem, že se použije 25 mg účinné látky a 125 mg 1-hexade· kanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatodylcholinu. Tak se výrobí ethanolový roztok.

Příklad 31

Disperze 4 k orálnímu podání

Výroba se provede analogicky jako v příkladě 28 s tím rozdílem, že se použije 50 mg účinné látky a' 50 mg 1-hexadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatodylcholinu. Tak se výrobí ethanolový roztok.

Příklad 32

Disperze 5 k orálnímu podání

Výroba se provede analogicky jako v některém z příkladů 28 až 31 s tím rozdílem, že se pro výrobu ethanolového roztoku použije účinná látka a fostatidylcholin ze sóji nebo fosfatidylcholin z vaječného žloudku (čistota 70 až 100 %) na

174 místo l-hexadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatodylcholinu. Popřípadě se přidává antioxidační prostředek, jako je kyselina askorbová, v koncentraci 5 mg/ml.

Příklad 33

Boc- (p-F) Phe [C ] (p-CF₃ ) Phe- (L)-Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 1 se převede 265 mg 5(S)- (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-(p-fluorfe nyl) - 2(R)-(p-trifluormethy1fenylmethy1)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu působením 180 mg trihydrátu tetrabutylamoniumf luoridu ve 4,2 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (I) =0,3, FAB-MS (M + H)⁺ = 815.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

33a) 5 (S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorfeny1)ethyl/-3(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)dihydrofuran-2-(3H)-on

Analogicky jako v příkladě 21 D)l)c) se deprotonuje 1,0 g 5(S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorfeny1)ethy1/dihydrofu ran-2-(3H)-onu rozpuštěného v 6,3 ml tetrahydrofuranu, působením 6,05 ml 1-molárního lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a alkyluje působením 0,739 g p-trifluormethylbenzylbromidu (Fluka, Buchš, švýcarsko) za teploty -75 °C (po dobu 40 minut). Sloupcová chromatografie (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1) poskytne čistou sloučeninu, která je pojmenována v nadpise. DC R_f (D) =

0,48, FAB-MS (M + H)⁺ = 482.

33b) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-(p-fluorfenyl) -2 (R)-(p-trimethylfenylmethy1)hexanová

175

Analogicky jako v příkladě li) se hydrolýzuje 1,05 g 5 (S)-/1(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorfenyl)ethyl/-3(R)-(p-trimethylf enylmethyl )dihydrofuran-2-(3H)-onu v 35,5 ml dimethoxyethanu a 17,9 ml vody působením 8,7 ml 1-molárniho roztoku hydroxidu lithného na sloučeninu pojmenovanou v nadpise, kte rá se použije přímo dále.

33c) Kyselina 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy )-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-(p-trimethylfenylmethyl)hexano vá

Analogicky jako v příkladě lj) se silyluje 1,06 g kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroxy-6-(p-fluorfenyl)-2(R)- (p-trimethylfenylmethyl)hexanové v 2,3 ml dimethylformamidu působením 1,47 g terč.-butyldimethylchlorsilanu a 1,18 g imi dazolu. Hydrolýza silylesterové funkce 1,76 g uhličitanu dra selného v 50 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 3:1:1 poskytne po sloupcové chromatografii (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1) sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC Rf (D) = 0,15, ¹H-NMR (200 MHz, CD₃OD): 7,59 a 7,39 (2d, 8 Hz, vždy 2H), 7,19 a 6,98 (2m, vždy 2H), 6,47 a 5,90 (d, asi 9 Hz, společně 1H), 3,9 - 3,65 (m, 2H), 3,15 - 2,8 (m, 4H), 2,53 - 2,37, 2,07 - 1,9 a 1,6

- 1,4 (3m, vždy 1H), 1,37 - 1,22 (m, 9H), 0,94 (s, 9H), 0,2

- 0,1 (m, 6H) ppm.

33d) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6- (p-fluorfenyl)-2(R) -(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 180 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy) -6- (p-f luorf enyl) - 2 (R) - (p-tr if luormethy lf enylmethyl) hexanové a 107,5 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad lo) v 2,8 ml 0,25-molárniho N-methylmorfolinu v acetonitrilu se

176

122 mg O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu. FAB-MS (M + H)⁺ = 929.

Přiklad 34

Boc- (p-F)Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 1 se převede 270 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-(p-fluorfenyl) - 2 (R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanoy1-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamidu působením 180 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu ve 4,2 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R^ (I) =0,2, FAB-MS (M + H)⁺ = 833.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

34a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6- (p-fluorfenyl)-2(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanoyl- (L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 180 mg 5 (S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-(p-fluorfenyl)-2(R)-(p-trifluormethylfenylmethylJhexanové (příklad 33c) a 113,2 mg H-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamidu (příklad 9e) ve 2,8 ml 0', 25-molárního N-methylmorf olinu v acetonitrilu se 122 mg O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu. FAB-MS (M + H)⁺ = 947.

Příklad 35

Boc-(p-F)Phe[C](p-CFg)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CHgO-Phe)-morfolin-4-ylamid

177

Analogicky jako v příkladě 1 se převede 193 mg 5(S)~

- (Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-(p-fluorfenyl) - 2(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L) §-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamidu působením 127 mg trihydrátu tetrabutylamoniumfluoridu ve 3 ml dimethylf ormamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (I) = 0,47, FAB-MS (M + H)⁺ = 845.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

35a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6- (p-fluorfenyl)-2(R)-(p-trifluormethylfenylmethyl)hexanoyl-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid

Obdobně jako v příkladě 9f) se nechá reagovat 180 mg kyseliny 5(S)-(Boc-amino)-4(3)-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-6-(p-f luorf enyl )-2 (R) -(p-trif luormethylf enylmethyl) hexanové (příklad 33c) a 117,2 mg H-(L)-Val-(L)-(p-CH₃0-Phe)-morfolin-4-ylamidu (příklad lOe) ve 2,8 ml 0,25-molárního N-methylmorfolinu v acetonitrilu se 122 mg O-benztriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν’,N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu. FAB-MS (M +

H)⁺ = 959.

Příklad 36

Morfolinosulfonyl-(L)-Val-Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 5 se 102 mg N-morfolinosulfonyl-(L)-Val ve 4 ml dimethylformamidu aktivuje 186 mg benztriazol-l-yloxy-tris (dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 57 mg 1-hydroxybenztriazolu a 0,09 ml N-methylmorfolinu a nechá reagovat s 200 mg H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (přiklad 4) v 1 ml dimethylformamidu na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. Reakční směs se vylije na vodu, ex178 trahuje několikrát ethylacetátem (jde o těžko rozpustnou látku) a promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Rozmícháním surového produktu v etheru se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise. FAB-MS (M + H)⁺ = 877.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

36a) N-Chlorsulfonylmorfolin

Za intenzivního chlazení se přidá k 23,5 ml morfolinu při teplotě přibližně 0 ’C 32,7 ml sulfurylchloridu. Poté se suspenze opatrně zahřeje na teplotu 60 °C, přičemž nastane vývoj chlorovodíku. Po 5 hodinách za teploty 60 ’C je vývoj chlorovodíku ukončen. Ochlazená hnědá reakční směs se vylije na led, přitom odloučený olej se extrahuje etherem, promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší síranem sodným. Destilace odpařené organické fáze za zvýšené teploty (90 °C) a sníženého tlaku (100 Pa) skýtá sloučeninu pojmenovanou v nadpise. ^H-NMR (200 MHz, DMSO-dg): 3,80 a 3,29 (2t, 5 Hz, vždy 4H) ppm.

36b) N-Morfolinosulfonyl-(L)-Val

K 6,3 g N-chlorsulfonylmorfolinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přikapou 2 g (L)-valinu rozpuštěného v 50 ml 1-normálniho roztoku hydroxidu sodného a vše se míchá po dobu 17 hodin za teploty místnosti. Žlutá emulze se uvede do styku s 15 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí 2-normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Krystalizací z etheru se dostane vedlejší produkt, jak se stanoví -Ih-NMR spektrální analýzou. čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise se získá krystalizací odparku filtrátu z hexanu. DC R_f (F) = 0,25.

179

Příklad 37

Morfolinosulfonyl-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Roztok 200 mg H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 4) v 5 ml dimethylformamidu se uvede do styku s 0,132 ml triethylaminu a 71 mg N-chlorsulfonylmorfolinu (příklad 36a) v 1 ml dimethylformamidu. Jelikož po 2 hodinách za teploty místnosti je podle chromatografie v tenké vrstvě ještě přítomen H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, ještě jednou se přidá 71 mg N-chlorsulfonylmorfolinu. Reakční směs se po 18 hodinách vylije na vodu,, extrahuje 3 díly ethylacetátu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Sloupcová chromatograf ie (silikagel, směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1) poskytne čistou sloučeninu, která je pojmenována v nadpise. DC R_f (F) = 0,60, FAB-MS (M + H)⁺ = 778.

Příklad 38

N-/N-(2-Pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl/-(L)-Val-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Analogicky jako v příkladě 5 se 152 mg N-/N-(2-pyridylmethyl )-N-methylaminokarbonyl/-(L)-valinu (výroba viz evropský patent č. 402 646 Al ze dne 19. prosince 1990) v 5 ml dimethylformamidu aktivuje 279 mg benztriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu, 85 mg 1-hydroxybenztriazolu a 0,132 ml N-methylmorfolinu a nechá reagovat s 300 mg H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 4) na sloučeninu pojmenovanou v nadpise. Sloupcová chromatografie (silikagel, směs ethylacetátu a acetonu v po180 měru 9:1 až aceton) poskytne po digeraci v etheru čistou sloučeninu pojmenovanou v nadpise. DC R_f (F) = 0,28, FAB-MS (M + H) ⁺ = 876.

Přiklad 39

5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(acetoxy)-6-feny1-2(R)-fenylmethylhexanoyl- (L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

Ke 400 mg Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamidu (příklad 2) v 8 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,114 ml triethylaminu, 1 mg dimethylaminopyridinu a 0,08 ml acetanhydridu. Po třicetiminutovém míchání za teploty místnosti se bezbarvý roztok vylije na vodu a extrahuje 3 podíly ethylacetátu. Organické fáze poskytnou po promytí vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušení síranem sodným a odpaření sloučeninu pojmenovanou v nadpise, která se po sloupcové chromatografii (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu v poměru 1:2) vyskytuje v čistém stavu. DC Rf (B) = 0,59, FAB-MS (M + H)⁺ = 771.

Příklad 40

Analogickým způsobem, jako v některém z předcházejících příkladů, se vyrobí sloučeniny uvedené dále:

A) Boc-(p-CFg)Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

B) Boc-(p-CF₃)Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe-morfolin-4-ylamid

C) Boc-(p-CF₃)Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O)Phe-morfolin-4-ylamid

D) Boc-(p-CF₃)Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

E) Boc-(p-CF₃)Phe[C]Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

181

F) Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

G) Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe-morfolin-4 -ylamid

H) Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid

I) Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O)Phe-morfolin-4-ylamid

J) Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

K) Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yl amid

L) Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe-morfolin -4-ylamid

M) Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-yl amid

N) Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)- (p-CH₃0)Phe-morfo lin-4-ylamid

O) Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yl amid

P) Sloučeniny podle výše uvedených příkladů A) až 0), kde morfolin-4-ylamidový zbytek je nahrazen thiomorfolin-4-ylami dovým zbytkem.

Výchozí sloučenina se vyrobí takto:

40a) N-Allylformamid

Roztok 300 ml allylaminu v 1288 ml ethylesteru kyselí ny mravenčí se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs se odpaří na rotační odparce a odparek se dešti luje na Vigreuxově destilační koloně (teplota 77 °C, tlak 100 Pa). ¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃): 8,2 - 7,95 (m, IH), 6,5

182

- 5,8 (široký singlet, 1H), 5,9 - 5,7 (m, 1H), 5,3 - 5,05 (m, 2H), 3,95 - 3,75 (m, 2H) ppm.

40b) Allylisokyanid (Postupuje se jak popsali U. Schóllkopf, R. Jentsch,

K. Madawinata a R. Harms v Liebigs Ann. Chem. 2105 /1976/.) Pod dusíkovou atmosférou se předloží 517 g chinolinu a 286 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové. V systému se upraví podtlak na 200 až 400 Pa a přikape se 85 g N-allylformamidu, přičemž vznikající isokyanid se odstraňuje kontinuální destilací za vnitřní teploty 85 až 95 °C na Vigreuxově destilační koloně do chlazené předlohy (aceton se suchým ledem). Po ukončení reakce se destilát neprodleně ještě jednou destiluje přes Vigreuxovu destilační kolonu (pod dusíkovou atmosférou za normálního tlaku při teplotě 100 ’C). ¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃): 5,9 - 5,7 (m, 1H), 5,45 (d, 16 Hz, 1H), 5,32 (d,

Hz, 1H), 4,05 (m, 2H) ppm, IČ (CH₂C1₂): 2150, 1650 cm¹.

40c) rac.-1-(p-Trifluormethylfenyl)-3-buten-2-amin

Pod dusíkovou atmosférou se rozpustí 4,5 g allylisokyanidu ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu, etheru a pentanu v poměru 4:1:1 a roztok se ochladí na teplotu -100 °C. K roztoku se při teplotě -100 až -90 °C přikape 42 ml 1,6-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu, přičemž nejprve nastane žluté zabarvení roztoku a krátce před koncem přidáváni se vysráží tuhá látka. Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu -70 ’C a poté opět ochladí na teplotu -100 °C. Za teploty mezi -100 a -85 ’C se k reakční směsi přikape roztok 16 g p-trifluormethylbenzylbromidu (Fluka, Buchs, Švýcarsko) v 10 ml tetrahydrofuranu a nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří na rotační odparce (za tlaku 8 kPa a teploty 30 ’C), odparek se vylije na 150 ml ledové vody a třikrát extrahuje etherem. Etherová fáze se odpaří,

183 hnědý odparek se za teploty 0 °C uvede do styku s 85 ml methanolu a 17 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a nechá stát přes noc v chladničce. Směs se odpaří na rotační odparce a odparek se rozdělí mezi dvakrát vždy 150 ml 2-molární kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 200 ml etheru. Spojené vodné fáze se zalkalizují za chlazení pevným hydroxidem sodným a extrahují 3 díly ethylacetátu. Promytím organické fáze nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušením síranem sodným, odpařením a destilací na límcové baňce (tlak 10 Pa, teplota 170 °C) se dostane čistá sloučenina pojmenovaná v nadpise. ¹H-NMR (200 MHz, CDC1₃): 7,56 a 7,32 ( 2d, 8 Hz, vždy 2H), 5,96 - 5,78 (m, IH), 5,19 - 5,02 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, IH), 2,87 a 2,71 (AB x d, J_ab = 13 Hz, J_x = 6 Hz, J₂ = 8 Hz,, 2H), 1,4 (široký singlet, 2H) ppm.

Další reakce analogické jako v příkladě ld) až lk) a 1), 9f) a 9,10f) a 10,15a) a 15 nebo 16c) a 16 vedou ke sloučeninám uvedeným výše pod a) až o).

Příklad 41

Analogickým způsobem jako v předcházejících příkladech se vyrobí tyto sloučeniny:

a) Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

b) Boc-Tyr[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

c) Boc-Tyr[C]Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

d) Boc-Phe[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

e) Boc-Phe[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr-morf olin-4-ylamid

f) Boc-Tyr[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid

g) Boc-Tyr[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-ylamid

h) sloučeniny podle výše uvedených příkladů a) až h), kde morfolin-4-ylamidový zbytek je nahrazen thiomorfolin-4-ylamidovým zbytkem.

Claims (17)

1. Farmaceuticky účinné sloučeniny

Ζ<Ρό2—%>

obecného vzorce I (I), ve kterém

R_x znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, heterocyklylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, který je popřípadě substituován jedním až třemi zbytky nezávisle na sobě zvolenými z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, nižší alkanoylové skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny, heterocyklyloxykarbonyl, kde heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku, jeden z uvedených karbonylových zbytků, ve kterém spojující karbonylová skupina je nahrazena thiokarbonylovou skupinou, heterocyklylsulfonyl, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu nebo N-/heterocyklyl(nižší alkyl)/-N-(nižší alkylJaminokarbonylovou skupinu,

B-j_ znamená vazbu,

R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním až třemi zbytky navzájem nezávisle zvolenými z hydroxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, atomu halogenu, halogenfnižší alkylové) skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny,

179

A^ znamená bivalentní radikál odvozený od a-aminokyseliny, který je spojen na koncovém atomu dusíku se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂ a

A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od a-aminokyseliny, který je spojen na koncovém atomu dusíku s Aj a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou NR₄R₅ nebo

A-jl a A₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu, jehož středová amidová vazba je redukována a koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅ a

R₄ a R₅ znamenají dohromady s vázajícím atomem dusíku popřípadě substituovanou thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, nebo soli těchto sloučenin, pokud obsahují skupiny schopné tvořit soli, nebo deriváty těchto sloučenin nebo jejich solí, které obsahují chráněnou hydroxyskupinu.

2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde

R-|_ znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, heterocyklylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, který je popřípadě substituován jedním až třemi zbytky nezávisle na sobě zvolenými z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, nižší alkanoylové skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylově skupiny a kyanoskupiny, nebo heterocyklyloxykarbonyl, kde heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku, nebo jeden z uvedených karbonylových zbytků, ve kterém spojující karbonylová skupina je nahrazena thiokarbonylovou skupinou, znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním až třemi zbytky zvolenými z atomu halogenu, halogen(nižší alkylové) skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfony180 lové skupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, Aj znamená bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen s A·^ a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou NR₄R₅ nebo Α_χ a A₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu, jehož středová amidová vazba je redukována a koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅ a R₄ a R₅ znamenají dohromady s vázajícím atomem dusíku popřípadě substituovanou thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, nebo soli této sloučeniny, pokud obsahují skupiny schopné tvořit sůl.

3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R^ znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, heterocyklylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, který je popřípadě substituován jedním až třemi zbytky nezávisle na sobě zvolenými z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, nižší alkanoylové skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny, nebo heterocyklyloxykarbonyl, kde heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku, nebo jeden z uvedených karbonylových zbytků, ve kterém spojující karbonylová skupina je nahrazena thíokarbonylovou skupinou, heterocyklylsulfonyl, (nižší alkyl) sulf onylovou skupinu nebo N-/heterocyklyl(nižší alkyl)/-N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním až třemi zbytky nezávisle na sobé zvolenými z hydroxyskupiny, methoxyskupiny, atomu halogenu, halogenfnižší alkylové) skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulf onylové skupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, A-^ znamená bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od

181 α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen s A^ a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou NR₄R₅, nebo A·^ a A₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu, jehož středová amidová vazba je redukována a koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅ a R₄ a R₅ znamenají dohromady s vázajícím atomem dusíku popřípadě substituovanou morfolinoskupinu, nebo soli této sloučeniny, pokud obsahuje skupiny schopné tvořit soli, přičemž hydroxyskupina ve sloučeninách obecného vzorce I na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku nesoucím skupinu vzorce R₂-CH₂-, je ve volné nebo chráněné formě .

4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, kde R_x znamená heterocyklylsulfonyl, (nižší alkyl)sulfonylovou skupinu nebo N-/heterocyklyl(nižší alkyl)/-N-(nižší alkyl)aminokarbonylovou skupinu, a zbývající zbytky mají uvedené významy, nebo její soli, pokud obsahují skupiny schopné tvořit sůl.

5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, kde Rj znamená atom vodíku, (nižší alkoxy)karbonylovou skupinu, heterocyklylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, který je popřípadě substituován jedním až třemi zbytky nezávisle na sobě zvolenými z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, nižší alkanoylové skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny, nebo heterocyklyloxykarbonyl, kde heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku, nebo jeden z uvedených karbonylových zbytků, ve kterém spojující karbonylová skupina je nahrazena thiokarbonylovou skupinou, B·^ znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním až třemi zbytky zvolenými z atomu halogenu, halogen(nižší alkylové) skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl) sulf onylové skupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, A₁

182 představuje bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen s Aj a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou NR₄R₅, nebo A·^ a A₂ tvoři dohromady bivalentní radikál dipeptidu, jehož středová amidová vazba je redukována a koncový atom dusíku je spojen se skupinou -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅ a R₄ a R₅ znamenají dohromady s vázajícím atomem dusíku popřípadě substituovanou morfolinoskupinu, nebo soli této sloučeniny, pokud obsahují skupiny schopné tvořit sůl.

6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde alespoň jeden ze zbytků R₂ nebo R₃ znamená zbytek popřípadě substituovány jedním až třemi zbytky zvolenými z atomu halogenu, halogen(nižší alkylové) skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, a zbývající zbytky R_lř Β_χ, Aj, A₂ a R4R5 mají uvedené významy, nebo její soli, pokud obsahuje skupiny schopné tvořit sůl.

7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R-j. znamená atom vodíku, terč.-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, pyridin-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoyl, l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl, až třemi nezávisle na sobě z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, nižší alkanoylové skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny vybranými zbytky substituovaný benzyloxykarbonyl nebo heterocyklyloxykarbonyl, kde heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku a je zvolena z pyrrolylu, thienylu, imidazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, thiazolylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, indolylu, chinolylu, isochinolylu, chinoxalinylu, β-karbolinylu a zcela nebo částečně nasyceného derivátu této řady, morfolinosulfo183 nyl nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminomethyl, Bj znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z hydroxyskupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, trifluormethylu a kyanoskupiny,

A^_ znamená bivalentní radikál odvozený od hydrofobní a-aminokyseliny, jehož koncový atomu dusíku je spojen se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od hydrofobní α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen s A-^ a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅, nebo A^ a A₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu ze dvou hydrofobních α-aminokyselin, jehož středová amidová vazba je redukována a koncový atom dusíku je vázán se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je vázán se skupinou vzorce NR₄R₅, a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, nebo farmaceuticky použitelné soli této sloučeniny, pokud obsahuje skupiny schopné vytvářet sůl, přičemž hydroxyskupina ve sloučeninách obecného vzorce I na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku nesoucím skupinu R₂-CH₂-, je volná nebo ve formě chráněné nižší alkanoylovou skupinou.

8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5, kde Rj znamená atom vodíku, terč.-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, pyridin-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoyl,

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl, až třemi nezávisle na sobě z atomu fluoru, halogen(nižší alkylové) skupiny, nižší alkanoylové skupiny, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny vybranými zbytky substituovaný benzyloxykarbonyl nebo heterocyklyloxykarbonyl, kde heterocyklylová část je připojena přes atom uhlíku a je zvolena z pyrrolylu, thienylu, imidazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, thiazolylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, indolylu, chinolylu, isochino184 lylu, chinoxalinylu, β-karbolinylu a zcela nebo částečně nasyceného derivátu této řady, znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z atomu fluoru, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny a kyanoskupiny, A^ znamená bivalentní radikál odvozený od hydrofobni a-aminokyseliny, jehož koncový atomu dusíku je spojen se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od hydrofobni α-aminokyseliny, jehož koncový atom dusíku je spojen s A^ a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅, nebo Α_χ a A₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu ze dvou hydrofobních α-aminokyselin, jehož středová amidová vazba je redukována a koncový atom dusíku je vázán se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je vázán se skupinou vzorce NR₄R₅, a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu, nebo farmaceuticky použitelné solí této sloučeniny, pokud obsahuje skupiny schopné vytvářet sůl.

9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R_x znamená atom vodíku, terč.-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, pyridin-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoyl,

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl, morfolinosulfonyl nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl, B^ znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z hydroxyskupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, sulfoskupiny, (nižší alkyl)sulfonylové skupiny, trifluormethylu a kyanoskupiny,

A^ znamená bivalentní radikál odvozený od a-aminokyseliny glycin, valin nebo isoleucin, jehož koncový atomu dusíku je spojen se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od a-aminokyseliny glycin, valin, fenylalanin, tyrosin, cyklohexylala185 nin, p-methoxyfenylalanin nebo p-fluorfenylalanin, jehož koncový atom dusíku je spojen s A₁ a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅, nebo dále Α_χ a A₂ znamenají dohromady bivalentní radikál dipeptidu s redukovanou středovou peptidovou vazbou, který sestává z radikálu aminokyseliny na koncovém atomu dusíku zvoleného z Gly(red), Val(red) nebo Ile(red) a radikálu aminokyseliny na koncovém atomu uhlíku zvoleného z glycinu, fenylalaninu, cyklohexylalaninu, tyrosinu, p-methoxyfenylalaninu nebo p-fluorfenylalaninu a jehož koncový atom dusíku je vázán se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je vázán se skupinou vzorce NR₄R₅, a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, nebo farmaceuticky použitelné soli této sloučeniny, pokud obsahují skupiny schopné vytvářet sůl.

10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde Rjl znamená atom vodíku, terč.-butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, pyridin-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoyl,

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karbonyl, morfolinosulfonyl nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl, znamená vazbu, R₂ a R₃ znamenají nezávisle na sobě fenyl nebo cyklohexyl, přičemž tyto zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma zbytky nezávisle na sobě zvolenými z hydroxyskupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, trifluormethylu a kyanoskupiny, A^ a A₂ tvoří dohromady bivalentní radikál dipeptidu Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Val-Gly, Val-Val, Val-Gly, Val-(p-F-Phe), Val-(p-CH₃O-Phe),

Gly-(p-F-Phe), Val-Tyr, nebo jeho derivátu s redukovanou středovou amidovou vazbou vzorce Val(red)-Phe, jehož koncový atom dusíku je vázán se skupinou vzorce -C=0 a koncový atom uhlíku je vázán se skupinou vzorce NR₄R₅, a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku thiomorfolinoskupinu nebo morfolinoskupinu, nebo farmaceuticky použitelné soli této sloučeniny, pokud obsahují skupiny schopné vytvářet sůl, při186 čemž hydroxyskupina ve sloučeninách obecného vzorce I na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku nesoucím skupinu R₂-CH₂“/ je volná nebo ve formě chráněné nižším acetylem.

11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 10, kde R^ znamená morfolinosulfonyl nebo N-(2-pyridylmethyl)-N-methylaminokarbonyl a zbývající zbytky mají uvedené významy, nebo její farmaceuticky použitelné soli, pokud obsahuje skupiny schopné tvořit sůl.

12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R₁ znamená terč.-butoxykarbonyl, představuje vazbu, R₂ a R₃ znamenají fenyl, A^ představuje bivalentní radikál odvozený od aminokyseliny L-valin, jehož koncový atom dusíku .je spojen se skupinou vzorce -C=O a koncový atom uhlíku je spojen s A₂, A₂ znamená bivalentní radikál odvozený od aminokyseliny L-fenylalanin, jehož koncový atom dusíku je spojen s A-j. a koncový atom uhlíku je spojen se skupinou vzorce NR₄R₅, a R₄ a R₅ tvoří dohromady s vázajícím atomem dusíku morfolinoskupinu.

13. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, která je zvolena ze sloučenin s označením

Boc-Cha[C] (p-F) Phe-(L) -Ile- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-F) Phe [C] (p-F) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid, Boc- (p-F) Phe[ C] (p-F)Phe- (L) -Val- (L) - (p-F-Phe) -morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-F) Phe[ C ] (p-F) Phe-(L) -Val-(L) - (p-CH₃O-Phe) -morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-F) Phe[C] (p-F)Phe- (L)-Val- (L) -Cha-morfolin-4-ylamid, Boc- (p-F) Phe [ C ] (p-F) Phe- (L) -Ile- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid, Boc- (p-F) Phe[ C ] (p-CN) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid, Boc- (p-F) Phe [ C ] (p-CN) Phe- (L) -Val- (L) - (p-F-Phe) -morf olin-4-ylamid,

Boc- (p-F) Phe[ C] (p-CN)Phe- (L)-Val- (L) - (p-CH₃O-Phe) -morf olin-4187

-ylamid,

Boc- (p-F) Phe[ C ] (p-CN) Phe- (L) -Val- (L) -Cha-morf olin-4-ylamid, Boc- (p-F) Phe[ C ] (p-CN) Phe- (L) -Ile- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid, Boc-Phe [ C ] (p-F) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] (p-F) Phe- (L) -Val- (L) - (p-F-Phe) -morf olin-4-ylamid, Boc-Phe[ C ] (p-F) Phe- (L) -Val- (L) - (p-CH₃O-Phe) -morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe [C ] (p-F) Phe- (L) -Val- (L)-Cha-morf olin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] (p-F) Phe- (L) -Ile- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C] (p-CN) Phe- (L) -Val-(L) -Phe-morf olin-4-ylamid, Boc-Phe[C3 (p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe [ C ] (p-CN) Phe- (L) -Val- (L) - (p-CH₃O-Phe) -morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe[C] (p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe[ C ] (p-CN) Phe- (L) -Ile-(L) -Phe-morf olin-4-ylamid, Boc-Phe [ C ] (p-CH₃O) Phe- (L) -Val- (L)-Phe-morf olin-4-ylamid, Boc-Phe[ C ] (p-CH₃O) Phe-(L) -Val-(L) - (p-F-Phe) -morf olin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] (p-CH₃O) Phe- (L) -Val- (L) - (p-CH₃O-Phe) -morfolin-4-yl amid,

Boc-Phe[C] (p-CH₃O)Phe-(L) -Val-(L) -Cha-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe [C] (p-CH₃O) Phe- (L)-Ile-(L) -Phe-morf olin-4-ylamid, Boc-Phe[ C] (p-CF₃)Phe- (L) -Val-(L) -Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe[C] (p-CF₃)Phe- (L) -Val- (L) -(p-F-Phe)-morf olin-4-ylamid Boc-Phe[ C] (p-CF₃ )Phe- (L)-Val-(L) - (p-CH₃O-Phe) -morf olin-4-ylamid,

Boc-Phe C C ] (p-CF₃) Phe- (L) -Val-(L)-Cha-morf olin-4-ylamid, Boc-Phe[C] (p-CF₃) Phe- (L) -Ile-(L) -Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Cha [ C] (p-CN) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Cha [ C ] (p-CN) Phe- (L) -Val- (L) - (p-F-Phe) -morfolin-4-ylamid, Boc-Cha[C] (p-CN)Phe-(L) -Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid ,

Boc-Cha[c ] (p-CN)Phe- (L) -Val-(L) -Cha-morf olin-4-ylamid, Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Cha [ C] (p-CH₃O) Phe- (L) -Val-(L) -Phe-morfolin-4-ylamid,

188

Boc-Cha [ C)(p-CHgO)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha [C] (p-CHgO) Phe- (L) -Val- (L) - (p-CH₃O-Phe) -morf olin-4-ylamid,

Boc-cha [ c ] (p-CH₃o) Phe- (L) -Val- (L) -Cha-morf olin-4-ylamid, Boc-Cha [ C 3 (p-CH₃O) Phe- (L) -lle- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid, Boc-Cha [ C 3 (p-CF₃)Phe- (L) -Val-(L) -Phe-morf olin-4-ylamíd, Boc-cha [ C ] (p-CF₃) Phe- (L) -Val- (L) - (p-F-Phe) -morfolin-4-ylamid, Boc-Cha [ C 3(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O-Phe)-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha[ C 3 (p-CF₃)Phe- (L) -Val-(L) -Cha-morfolin-4-ylamid, Boc-Cha[C 3(p-CF₃)Phe-(L)-lle-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (D) -Phe-morf olin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val (red) - (L) -Phe-morf olin-4-ylamid, i s obut oxy kar bonyl-Phe [ C 3 Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid,

Boc-Cha [ C 3 (p-CN) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-thiomorfolin-4-ylamid, Boc-Cha [ C ] (p-F) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-thiomorfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃) Phe [ C 3 Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃) Phe [ C 3 Phe- (L) -Val- (L) - (p-F) Phe-morfolin-4-ylamid, Boc-(p-CF₃)Phe[c 3 Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O)Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃) Phe [ C 3 Phe- (L) -Val- (L) -Cha-morf olin-4-ylamid,

Boc-(p-CF₃)Phe[C 3 Phe-(L)-lle-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃)Phe[c](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid, Boc- (p-CF₃) Phe[C 3 (p-F) Phe- (L) -Val- (L)-(p-F)Phe-morf olin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃ ) Phe [ C ] (p-F) Phe- (L) -Val-(L) -Cha-morf olin-4-ylamid, Boc-(p-CF₃)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH₃O)Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃)Phe [ C 3 (p-F) Phe- (L) -lle- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid, Boc-(p-CF₃)Phe[C 3(p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-(p-CF ₃)Phe[C](p-CF ₃)Phe-(L)-Va1-(L)-(p-F)Phe-morfo1in-4-ylamid,

189

Boc-(p-CF₃)Phe[C] (p-CF₃ )Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-CF₃) Phe [ C ] (p-CF₃) Phe- (L) -Val- (L) - (p-CH₃O) Phe-morfolin -4-ylamid,

Boc-(p-CF₃ )Phe[C] (p-CF₃ )Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha [ C ] (p-F) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid,

Boc-Cha [ C ] (p-CN) Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid,

H-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid,

3 -benzofuranoyl-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid, nikotinoy1-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid, morf olinokarbonyl-Val-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha [ C ] Cha- (L) -Val- (L) -Cha-morfolin-4-ylamid,

Boc-Cha [ C] (p-F) Phe- (L) -Val- (L) - (p-F-Phe) -morf olin-4-ylamid, Boc-Cha [ C ] (p-F) Phe- (L) -Val- (L) -(p-CH₃O-Phe) -morf olin-4-ylamid,

Boc-Cha[ C ] (p-F) Phe-(L) -Val- (L) -Cha-morf olin-4-ylamid,

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(S)-karbonyl-Val-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) - (p-F-Phe) -morf olin-4-ylamid, Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) - (p-CH₃O-Phe) -morf olin-4-ylamid, Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Cha-morf olin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Ile- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid,

Boc-Phe (C ] Phe- (L) -Val-Gly-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Ile-Gly-morf olin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Val-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Phe-thiomorf olin-4-ylamid,

Boc- (p-F) Phe [ C ] (p-CF₃ ) Phe- (L) -Val- (L)-Phe-morf olin-4-ylamid, Boc- (p-F)Phe[C](p-CF₃)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-ylamid,

Boc- (p-F) Phe [C ] (p-CF₃ ) Phe- (L) -Val- (L) - (p-CH₃O-Phe) -morf olin-4-ylamid, morfolinosulfonyl-(L)-Val-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin· -4-ylamid,

190 morf olinosulf onyl-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid,

N-/N- ( 2-pyridylmethyl) -N-methylaminokarbonyl/- (L) -Val-Phe[ c ] Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

5 (S)-(Boc-amino)-4(S)-(acetoxy)-6-fenyl-2(R)-fenylmethylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Tyr-morf olin-4-ylamid,

Boc-Tyr [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-y lamid,

Boc-Tyr [ C ] Phe- (L) -Val- (L) -Tyr-morf olin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] Tyr- (L) -Val- (L) -Phe-morf olin-4-ylamid,

Boc-Phe [ C ] Tyr- (L) -Val- (L) -Tyr-morf olin-4-ylamid,

Boc-Tyr[ C ]Tyr- (L) -Val- (L) -Phe-morfolin-4-ylamid a Boc-Tyr [ C ] Tyr- (L) -Val- (L) -Tyr-morf olin-4-ylaraid, nebo některá z uvedených sloučenin s morfolin-4-ylamidovým zbytkem, ve kterých je na místo morfolin-4-ylamidového zbytku zbytek thiomorfolin-4-ylamidový.

14. Sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13 k použití při způsobu terapeutického ošetřování lidského nebo zvířecího těla.

15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13 nebo farmaceuticky použitelnou sůl takové sloučeniny, která obsahuje alespoň jednu skupinu tvořící sůl, dohromady s farmaceuticky vhodnou nosnou látkou.

16. Použití sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13 nebo farmaceuticky použitelné soli takové sloučeniny, která obsahuje alespoň jednu skupinu tvořící sůl, pro výrobu farmaceutického prostředku určeného k použití při potlačování účinku enzymu gag-proteázy z HIV-1 nebo HIV-2.

17. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich derivátu s chráněnou hydroxyskupinou

191 a solí takových sloučenin s alespoň jednou skupinou tvořící sůl, vyznačující se tím, že

a) k výrobě sloučenin obecného vzorce Ib

R₄ r₅ (Ib),

R^ ’ má významy Rj uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou atomu vodíku, hydroxyskupina na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku, jenž nese zbytek vzorce R₂-CH₂“, je volná nebo v chráněné formě a zbývající zbytky mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, kyselina obecného vzorce II

RjJ-OH (II), ve kterém

R-l' má stejné významy jako R^ ve sloučeninách obecného vzorce I s výjimkou atomu vodíku, nebo její reaktivní derivát, se kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce III

192

H-B

Η (III) ve kterém zbytky mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž ve výchozích sloučeninách obecného vzorce II a III jsou volné funkční skupiny s výjimkou skupin účastnících se na reakci popřípadě v chráněné formě, a podle potřeby se přítomné chránící skupiny odštěpí ,

b) karboxylová kyselina obecného vzorce VI

OH (VI), ve kterém zbytky mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, nebo její reaktivní derivát, še kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce VII (VII) ve kterém

193 zbytky mají významy uvedené pro sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích sloučeninách obecného vzorce VI a VII, s výjimkou skupin účastnících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a podle potřeby se přítomné chránící skupiny odštěpí,

c) k výrobě sloučeniny obecného vzorce Id (Id), ve kterém

A-l’ a A₂' mají významy uvedené pro A^ a A₂ ve sloučeninách obecného vzorce I, přičemž Α_χ’ však neznamená vazbu a peptidová vazbu mezi Α_χ' a A₂* není v redukované formě, hydroxyskupina na atomu uhlíku, který sousedí s atomem uhlíku nesoucím zbytek R₂-CH₂-, je volná nebo v chráněné formě a zbývající zbytky mají významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I, karboxylová kyselina obecného vzorce VIII

194 zbytky mají významy uvedené bezprostředně výše, nebo její reaktivní derivát, se kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce IX

-Α₂’-Νζ

R₄ r₅ (IX) ve kterém zbytky mají významy uvedené bezprostředně výše, nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích sloučeninách obecného vzorce VIII a IX, s výjimkou skupin účastnících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a podle potřeby se přítomné chránící skupiny odštěpí,

d) karboxylové kyselina obecného vzorce X ve kterém

195 zbytky mají významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I, nebo její reaktivní derivát, se kondenzuje s aminosloučeninou obecného vzorce XI (XI) r₅ ve kterém zbytky mají významy uvedené pro sloučeninu obecného vzorce I, nebo jejím reaktivním derivátem, přičemž volné funkční skupiny ve výchozích sloučeninách obecného vzorce X a XI, s výjimkou skupin účastnících se na reakci, jsou popřípadě v chráněné formě, a podle potřeby se přítomné chránící skupiny odštěpí nebo

e) ve sloučenině obecného vzorce I, kde substituenty mají významy uvedené výše s podmínkou, že v příslušné sloučenině obecného vzorce I je alespoň jedna funkční skupina chráněna chránící skupinou, se přítomné chránící skupiny odštěpí, a/nebo se podle potřeby sloučenina obecného vzorce I, s alespoň jednou skupinou tvořící sůl, získaná jedním z výše uvedených způsobů a) až e), převede na svou sůl a/nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl a/nebo se popřípadě získaná isomerní směs sloučenin obecného vzorce I dělí a/nebo se sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I podle tohoto vynálezu.

207