PL169969B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 5-amino-4-hydroksykapronowego PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 5-ami- no-4-hydroksykapronowego o w zorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru, nizszy alkoksykarbonyl, heterocyklilokarbonyl, benzy- loksykarbonyl ewentualnie podstawiony co najw yzej trzema rodni- kam i niezaleznie od siebie wybranymi sposród fluoru, nizszego chlorowcoalkilu, nizszego alkanoilu, grupy sulfonowej, nizszego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, heterocykliloksykarbonyl, w którym heterocyklil jest zw iazany poprzez atom wegla, jeden z om ówionych rodników karbonylowych, w którym w iazaca grupa karbonylowa jest zastapiona przez grupe tiokarbonylowa, dalej oznacza heterocyklilosulfonyl, nizszy alkilosulfonyl lub nizszy N -(heterocykliloalkilo)-N -alkiloam inokarbonyl, B 1 oznacza wia- zanie lub dwuwartosciowy rodnik a -aminokwasu, który koncowym atoinem-N jest zwiazany z R 1, a koncowym atomem-C jest zwiaza- ny z grupa aminowa polaczona z atomem w egla wykazujacym podstawnik R2-CH2-, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki sa ewentualnie podstawione 1-3 rodnikami niezaleznie wybranymi sposród grupy hydroksylo- wej, nizszej grupy alkoksylowej, chlorowca, nizszego chlorowcoal- kilu, grupy sulfonowej, nizszego alkilosulfonylu, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, A 1 oznacza wiazanie m iedzy grupami -C =O i A2 albo dwuwartosciowy rodnik a -aminokwasu, który koncowym ato- mem-N jest zwiazany z grupa -C=O, a koncowym atomem-C jest zw iazany z A2, A2 oznacza dwuwartosciowy rodnik a -aminokwasu, który koncowym atomem-N jest zw iazany z A 1, a koncowym atom em-C jest zwiazany z grupa NR4R5, albo A 1 i A2 razem tworza dwuwartosciowy rodnik dwupeptydu, którego srodkowe wiazanie amidowe jest zredukowane, koncowy atom -N jest zw iazany z grupa -C=O , koncowy atom-C zas jest zw iazany z grupa NR4R5, a R4 i R5 wraz z wiazacym je atomem azotu oznaczaja ewentualnie podsta- w iona grupe tiomorfolinowa lub morfolinowa, albo soli tych zw iaz- ków , o ile w ystepuja grupy solotw órcze, albo w ykazujacych zabezpieczona grupe hydroksylowa pochodnych tych zwiazków lub ich soli, znam ienny tym, ze a) w przypadku wytwarzania zwiazków o w zorze 1b, w którym R1' ma, z wyjatkiem wodoru, znaczenie podane dla R 1 . . . Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nie ulegających hydrolizie związków analogowych dla peptydów rozszczepialnych przez proteazy aspartanianowe, mianowicie wytwarzania nowych pochodnych kwasu 5^-amrno-4-hydroksykapronowego, które nadają się do sporządzania preparatów farmaceutycznych, zawierających te analogi peptydów i służących do zwalczania chorób powodowanych przez retrowirusy.

Wedle dzisiejszej wiedzy AIDS jest schorzeniem układu odpornościowego, wywołanym przez retrowirusa HIV (Human Immunodeficiency Virus). Choroba ta według szacunków światowej organizacji zdrowia WHO dotyczy około 10 milionów ludzi i coraz bardziej rozprzestrzenia się. Praktycznie choroba ta doprowadza zawsze do śmierci pacjenta.

Jako przyczynę choroby udało się dotychczas zidentyfikować i pod względem molekulamobiologicznym scharakteryzować retrowirusy HIV-1 i HIV-2 (skrót HIV oznacza Human Immunodeficiency Virus). Poza dotychczasowymi, ograniczonymi możliwościami łagodzenia objawów AIDS i pewnymi możliwościami prewencji jest dla lecznictwa interesujące, zwłaszcza poszukiwanie preparatów, które wywierałyby ujemny wpływ nanamnażanie się samego wirusa, nie uszkadzający przy tym nienaruszonych komórek i tkanek pacjenta.

Interesującym zaczątkiem są związki, które blokują namnażanie się wirusa w ten sposób, że przeszkadzają w montowaniu zakaźnych cząstek wirusa.

HIV-1 i HIV-2 wykazują zawsze w swoim genomie rejon, który koduje proteazę gag. Ta proteaza gag jest odpowiedzialna za prawidłowe rozszczepianie proteolityczne białek poprzedzających, które wywodzą się z odcinków genomu kodujących Group Specific Antigens (gag). Zostają przy tym uwolnione białka strukturalne rdzenia wirusa, po angielsku Core. Sama proteaza gag jest częścią składową kodowanego przez biegunowy odcinek genomu wirusa HIV-1 i HIV-2 białka poprzedzającego, które również zawiera odcinki dla odwracalnej transkryptazy i integrazy i przypuszczalnie rozszczepia się autoproteolitycznie.

Proteaza gag odszczepia główne białko rdzeniowe (Major Core Protein) p24 z HIV-1 i HIV-2, przede wszystkim N-terminalnie od rodników prolinowych, np. w dwuwartościowych rodnikach Phe-Pro, Leu-Pro lub Tyr-Pro. Chodzi o proteazę wykazującą katalitycznie aktywny rodnik aspartanianowy w centrum aktywnym, czyli o tak zwaną proteazę aspartanianową.

Ze względu na centralną rolę proteazy gag podczas procesowania omówionego białka Core-Proteine wychodzi się z założenia, że skuteczne powstrzymywanie tego enzymu in vivo sparaliżuje montowanie dojrzałych wirionów, tak więc można byłoby terapeutycznie stosować odpowiednie inhibitory.

Przesłanką dla skuteczności terapeutycznej in vivo jest osiągnięcie wysokiej biodyspozycyjności, np. wysokiego poziomu we krwi, aby tą drogą uzyskać wystarczająco wysokie stężenie w zakażonych komórkach.

Zsyntetyzowano już szereg inhibitorów proteazy gag, zawierających grupy centralne, które nie stanowią proteolitycznie rozszczepialnych izosterów peptydowych. Pomimo intensywnych badań dotychczas jeszcze nie udało się w celu zwalczania AiDs zastosować u dużej liczby zakażonych osób inhibitorów asparatanianowych, nadających się do podawania ludziom. Decydują o tym przede wszystkim problemy farmakodynamiczne. Celem wynalazku jest zatem udostępnienie nowych inhibitorów proteazy aspartanianowej wirusa HIV-I.

W przypadku wytwarzania nowych związków chodzi o wytwarzanie nowych inhibitorów, tj. pochodnych kwasu 5-amino-4-hydroksykapronowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, niższy alkoksykarbonyl, heterocyklilokarbonyl, benzyloksykarbonyl ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród fluoru, niższego chlorowcoalkilu, niższego alkanoilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, heterocykliloksykarbonyl, w którym heterocyklil jest związany poprzez atom węgla, jeden z omówionych rodników karbonylowych, w którym wiążąca grupa karbonylowa jest zastąpiona przez grupę tiokarbonylową, dalej oznacza heterocyklilosulfonyl, niższy alkilosulfonyl lub niższy N-(heterocykliloalkilo)-N-alkiloaminokarbonyl, B1 oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z R1,a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R 2-CH2-, R21R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym

169 969 te rodniki są ewentualnie podstawione 1-3 rodnikami niezależnie wybranymi spośród grupy hydroksylowej, niższej grupy alkoksylowej, chlorowca, niższego chlorowcoalkilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, A1 oznacza wiązanie między grupami -C=O i A2 albo dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R5, albo A1 i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu, którego środkowe wiązanie amidowe jest zredukowane, końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy atom-C zaś jest związany z grupą NR4R5, a R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają ewentualnie podstawioną grupę tiomorfolinową lub morfolinową, albo soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze, albo wykazujących zabezpieczoną grupę hydroksylową pochodnych tych związków lub ich soli.

Wyrażenie niższy, stosowane w przypadku definiowania grup lub rodników, takich jak niższy alkil, niższy alkoksykarbonyl itd., oznacza w opisie wynalazku, że tak zdefiniowane grupy lub rodniki, o ile wyraźnie nie zaznaczono inaczej, zawierają co najwyżej 7, a korzystnie co najwyżej 4 atomy węgla.

Ewentualnie obecne asymetryczne atomy węgla w podstawnikach R1, B1, R2, R 3, A1 i/lub A2 oraz w utworzonej z R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu, postawionej grupie tiomorfolinowej ' lub morfolinowej, mogą występować w konfiguracji-(R), -(S) lub -(R,S). Tym samym mogą niniejsze związki występować jako mieszaniny izomerów lub jako czyste izomery, zwłaszcza jako mieszaniny diastereoizomerów, pary enancjomerów lub czyste enancjomery.

Ogólne wyrażenia i nazwy, stosowane w opisie wynalazku, korzystnie mają niżej podane znaczenia, przy czym na rozmaitych płaszczyznach definicyjnych poprzednio i następnie wyszczególnionych rodników można stosować dowolne kombinacje lub poszczególne rodniki zamiast definicji ogólnych.

Niższy alkoksykarbonyl R1 zawiera korzystnie niższy rozgałęziony rodnik alkilowy, zwłaszcza niższy II- lub III-rz.-alkil, i stanowi np. butoksykarbonyl, taki jak Ill-rz.-butoksykarbonyl lub izobutoksykarbonyl. Szczególnie korzystnym jest III-rz.-butoksykarbonyl.

Heterocyklilokarbonyl R1 wykazuje, zwłaszcza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera 1-3 heteroatomy, wybrane niezależnie od siebie spośród atomów S, O ' lub N, jest nienasycony albo częściowo lub całkowicie nasycony i jest od jedno- aż po trzykrotnie benzoskondensowany, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowany, przy czym omówione pierścienie dokondensowane mogą zawierać dalszy atom azotu jako heteroatom; przykładowo wykazuje rodnik heterocyklilowy wybrany spośród pirolilu, furanylu, tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, tiazolilu, pirydylu, pirazynylu, pirymidynylu, indolilu, chinolilu, izochinolilu,chinoksalinylu, β-karbolinylu i spośródbenzoskondensowanej, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowanej pochodnej tych rodników, które również mogą występować jako całkowicie lub częściowo nasycone, korzystnie częściowo nasycone, albo R1 jest wybrany spośród pirydylokarbonylu, np. pirydylo-3-karbonylu, morfolinylokarbonylu, np. morfolinokarbonylu, i benzofuranoilu, np. 3-benzofuranoilu, oraz alternatywnie lub uzupełniająco do tego spośród tetrahydroizochinolilokarbonylu, np. tetrahydroizochinolilo-3-karbonylu, korzystnie tetrahydroizochinolilo-3-(S)-karbonylu.

Benzyloksykarbonyl R1 jest niepodstawiony albo podstawiony co najwyżej trzema, niezależnie od siebie wybranymi rodnikami spośród fluoru, niższego chlorowcoalkilu, np. trójfluorometylu lub pięciofluoroetylu, niższego alkanoilu, takiego jak acetyl, propionyl, butyryl lub piwaloil, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, np. metylosulfonylu, etylosulfonylu, n-propylosulfonylu lub izopropylosulfonylu, i grupy cyjanowej. Korzystnymjest niepodstawiony albo rodnikiem wybranym spośród fluoru, trójfluorometylu, grupy sulfonowej, metylosulfonylu, etylosulfonylu i grupy cyjanowej 0-, m- lub p-podstawiony w pierścieniu fenylowym benzyloksykarbonyl, zwłaszcza p-podstawiony benzyloksykarbonyl, np. benzyloksykarbonyl, fluorofenylometoksykarbonyl, taki jak p-fluorofenylometoksykarbonyl, trójfluorometylofenylometoksykarbonyl, takie jak p-trójfluorometylofenylometoksykarbonyl, metylosulfonylofenylometoksykarbonyl,

169 969 taki jak p-metylosulfonylofenylometoksykarbonyl, lub cyjanofenylometoksykarbonyl, taki j ak p-cyj anofenylometoksykarbonyl.

Heterocykliloksykarbonyl R1 wykazuje jako heterocyklil, zwłaszcza 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera 1 -3 heteroatomy, wybrane niezależnie od siebie spośród atomów S, O lub N, jest nienasycony albo częściowo lub całkowicie nasycony i jest od jednoaż po trzykrotnie benzoskondensowany, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowany, przy czym omówione pierścienie dokondensowane mogą zawierać dalszy atom azotu jako heteroatom, przykładowo wykazuje rodnik heterocyklilowy wybrany spośród pirolilu, tienyłu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, tiazolilu, pirazynylu, pirymidynylu, indolilu, chinolilu, izochinolilu, chinoksalinylu, β-karbolinylu i spośród benzoskondensowanej, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowanej pochodnej tych rodników, które również mogą występować jako całkowicie lub częściowo nasycone, przy czym te rodniki heterocyklilowe są pierścieniowym atomem węgla związane z tlenem przynależnego rodnika oksykarbonylowego, korzystnie wykazuje rodnik heterocyklilowy wybrany spośród pirolilu, tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, tiazolilu, pirazynylu, pirymidynylu, indolilu, chinolilu, izochinolilu, chinoksalinylu, β-karbolinylu i spośród całkowicie lub częściowo nasyconej pochodnej tych rodników, np. częściowo nasyconej pochodnej tych rodników, albo R1 jest wybrany spośród indolil-3-oksykarbonylu, benztiazolil-3-oksykarbonylu lub chinolil-8-oksykarbonylu. W szczególnie korzystnym wariancie definicji symbolu R1 nie są ujęte rodniki mieszczące się w definicji heterocykliloksykarbonylu na wszystkich płaszczyznach definicyjnych.

W omówionych rodnikach może wiążąca grupa karbonylowa być zastąpiona przez grupę tiokarbonylową. Korzystną jest grupa karbonylowa.

Niższym alkilosulfonylem R1 jest korzystnie metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl lub izopropylosulfonyl. Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższy alkilosulfonyl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia, można pominąć przy definiowaniu związków o wzorze 1, albo są one szczególnie korzystne.

Heterocyklilosulfonyl zawiera jako heterocyklil korzystnie jeden z podanych przy omawianiu heterocyklilokarbonylu R1 pierścieni heterocyklicznych, który jest niepodstawiony lub podstawiony niższym alkilem, takim jak metyl lub etyl, przy czym korzystnymi są pierścienie heterocykliczne, zawierające co najmniej jeden atom azotu, który jest związany z atomem siarki grupy sulfonylowej, i heterocyklilosulfonyl stanowi, zwłaszcza piperydynosulfonyl, niepodstawiony albo przez niższy alkil, taki jak metyl, przy atomie azotu nie połączonym z siarką sulfonylową, podstawiony piperazyn-1-ylosulfonyl, pirolidyn-1-ylosu]lOnyi, imidazolidyn-1-ylosulfonyl, pirymidy chinolin-1-ylosulfonyl, morfolinosulfonyl lub tiomorfolinosulfonyl, przede wszystkim tiomorfolinosulfonyl lub morfolinosulfonyl. Związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza heterocyklilosulfonyl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia są szczególnie korzystne.

Niższy N-(heterocykliloalkilo)-N-alkilokarbonyi R1 zawiera jako heterocyklil korzystnie jeden z podanych przy omawianiu heterocyklilokarbonylu R1 pierścieni heterocyklicznych, zwłaszcza pirydyl, taki jak 2-, 3- lub 4-pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, morfolinyl, taki jak grupa morfolinowa, tiomorfolinyl, taki jak grupa tiomorfolinowa, albo chinolil, taki jak 2- lub 3-chinolil, i R1 stanowi, zwłaszcza N-(heterocyklilometylo)-N-metyloaminokarbonyl, np. N-(pirydylometylo^N-metyloaminokarbonyl, taki jak N-^-pirydylometykó-N-metyloaminokarbonyL Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższy N-(heterocykiiloalkiio)-N-aikiloaminokarbonyl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia są szczególnie korzystne.

Dwuwartościowy rodnik B1 α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z R.1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgła wykazującym podstawnik R2-CH2-, jest korzystnie wybrany spośród glicyny (H-Gly-OH), alaniny (H-Ala-OH), waliny (H-Val-OH), norwaliny (kwasu o-aminowalerianowego), leucyny (H-Leu-OH), izoleucyny (H-Ile-OH), noeleucyny (kwasu o-aminokapronowego, H-Nle-OH), seryny (H-Ser-OH), homoseryny (kwasu cx-arnino-7-hydroksyma.słowego), treoniny (H-Thr-OH), metioniny (H-Met-OH), cysteiny (H-Cys-OH), proliny (H-Pro-OH), trans-3 i trans-4-hydroksyproliny, fenyloalaniny (H-Phe-OH), p-fluorofenyloalaniny (H-(p-F-Phe)-OH), tyrozyny (H-Tyr-OH), p-meto169 969 ksyfenyloalaniny (H-(p-CH3O-PCe)-OH), 4-aminnfenylnalaniny, 4-aClnrnfenyłnalaniny. 4-karbnksyfenylnalaniny, β-fenylnseryny (β-Cγdrnksγfenγlnalaninγ). fenylngliayny, n-naftylnalaniny (H-NalOH), aykloCeksylnalaniny (H-CCa-OH), yyklnCeksylngliayny, tryptofanu (H-Trp-OH), kwasu indnlinnkarbnksylnwegn-2, kwasu i,2,3,4-tetrα^lγdrnizny’ciπnlinnkα^'bnksγίnpegn-3, kwasu arninnmalonowego, jednnamidu kwasu aminnmalnnnwegn, kwasu asparaginowego (H-Asp-OH), asparaginy (H-Asn-OH), kwasu glutaminowego (H-Glu-OH), glutaminy (H-Gln-OH), Cistydyny (H-HisOH), argininy (H-Arg-OH), lizyny (H-Lys-OH), δ-Cydroksylizyny, omityny (kwasu α,δ-dwuaminnwaleriannwegn), kwasu α ,γ-dwuaminnmasłnwegn i kwasu α ,β-dwuaminnprnpinnnpegn, albo alternatywnie i uzupełniająaegn do tego spnśród 4-ayjannfenylnalaniny (H-(p-CN-PCe)-OH), Bi szczególnie korzystnie jest rodnikiem Cydrofobowegn aminokwasu, np. prnliny, fenylnalaniny, p-fluorofenyloalaniny, p-metoksyfenyloalaniny, tyrozyny, fenylngliayny, α-naftylnalaniny, aykloCeksylnalaniny, yγklnCeksylngliaynγ lub alifatycznego α-aminnkwasu wybranego spnśród gliayny, waliny, norwaliny, alaniny, leuayny, nnrleuayny i iznleuyγnγ, zwłaszaza waliny, przy azym każdy z nmówinnyyC α-aminnkpasów występuje w odmianie-D, -L lub -(D^), korzystnie w odmianie-L, i w szyzególnnśyi jest związany z rodnikami Ri wybranymi 'spnśród niższegn alknksykarbonylu, np. ΙΠ-rz.-butnksykarbnnylu, lub Ceternyyklilnkarbnnylu. np. mnrfnlinnkarbnnylu.

Jeśli Bi nznaaza wiązanie, to Ri jest bezpośrednio związany z aminowym atnmem azntu, który we wznrze 1 jest po^azony z atnmem węgla wykazująaym pndstawnik R2-CH2-.

Fenyl lub ayklnCeksyl jako R2 lub R3 jest niepodstawinny albn pndstawinny an najwyżej trzema rodnikami niezależnie wybranymi spnśród grupy Cydroksylnwej, niższej grupy alknksylnwej, takiej jak grupa metoksylnwa lub etnksylnwa, yClnrnwaa, np. flunru, niższegn aMorowanal^lu, np. trójflunrnmetylu, grupy sulfonowej, niższegn alkilnsulfnnylu, np. metyln- lub etylosulfonylu, grupy ayjannwej i grupy nitrowej, korzystnie podstawiony 1-2 tymi rodnikami, szazególnie korzystnie wybranymi spnśród grupy Cydroksylnwej, grupy metoksylnwej, flunru, trójflunrnmetylu, grupy sulfonowej, niższegn alkilosulfonylu, np. metyln- lub etylosulfonylu, i grupy yγjannwej; dla fenylu speajalnie korzystnie wybranymi spnśród flunru i grupy yyjαnnwej, a dla ayklnCeksylu speajalnie korzystnie wybranymi spnśród flunru, trójflunrnmetylu. grupy sulfnnnwej lub niższegn alkilnsulfnnylu, zwłaszcza flunru; przy azym te omówione podstawniki są związane w pnłnżeniu-2, -3 lub -4 pienienia fenylowego lub ayklnCeksylnwegn, zwłaszaza w pnłnżeniu-4, tak jak w fenylu, ayklnCeksylu, 4-flunrn- lub 4-yyjαnnfenylu lub 4-flunrnaykloCeksylu, a w szyzególnnśyi w fenylu, ayklnCeksylu, 4-ayjannfenylu lub 4-flunrnfenylu.

bzazególnie korzystnymi są takie knmbinaaje R2 i R3, w któryaC an najmniej jeden z rodników R 2 i R 3 jest pndstawinny 1-3 rodnikami wybranymi ' spnśród aClnrnwaa, zwłaszcza fluoru, niższegn aClnrnwynalkilu, zwłaszaza trójflunrnmetylu, grupy sulfonowej, niższegn alkilnsulfnnylu, zwłaszaza metyln lub etylosulfonylu, grupy ayjannwej i grupy nitrowej, przy azym bardzo korzystnie stosuje się pndstawnik wybrany spnśród flunru lub grupy ayjannwej.

Jeszaze bardziej korzystnym jest R2 wybrany spnśród fenylu, 4-Cydrnksyfenylu, 4-metnksyfenylu, 4-flunrnfenylu, ayklnCeksylu i 4-trójflunrnmetylnfenylu, natomiast R 3 jest wybrany spnśród fenylu, 4-Cydrnksyfenylu, 4-metnksyfenylu, yγklnCeksylu, 4-flunrnfenylu, 4-trójflunrnmetylofenylu i 4-ayjannfenylu.

Przede wszystkim R2 jest wybrany spnśród fenylu, 4-flunrnfenylu i ayklnCeksylu, natomiast R 3 jest wybrany spnśród fenylu, ayklnCeksylu, 4-flunrnfenylu i 4-yyjannfenylu.

W pierwszym rzędzie korzystnymi są knmbinaaje: fenyl jako R2 i fenyl jako R 3; ayklnCeksyl jako R2 i 4-ayjannfenyl jako R3; ayklnCeksyl jako R2 i 4-flunrnfenyl jako R3; oraz ayklnCeksyl jako R2 i ayklnCeksyl jako R3. Alternatywnymi lub uzupełniająaymi do tego są również knmbinaaje: fenyl jako R2 i 4-flunrnfenyl jako R 3;fenyl jako R2 i 4-ayjannfenyl jako R3; 4-flunrnfenyljakn R2 i 4-flunrnfenyl jako R3; 4-flunrnfenyljakn R2 i 4-trójflunrnmetylnfenyl jako R3; 4-trójflunrnmetylnfenyl jakn R2 i fenyl jako R3; 4-trójflunrnmetylnfenyl jakn R2 i 4-flunrnfenyl jakn R3; 4-trójflunrnmetylnfenyl jako R2 i 4-trójflunrnmetylnfenyl jakn R3; Cydrnksyfenyl jako R2 i fenyl jakn R3; fenyl jako R2 i Cydrnksyfenyl jakn R3; albo Cydrnksyfenyl jakn R2 i Cydrnksyfenyl jako R3, stannwiąya nadzwyazaj korzystną knmbinaaję.

169 969

Grupa hydroksylowa, zwłaszcza grupa hydroksylowa w związkach o wzorze 1 przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2-, mogą występować w postaci wolnej lub zabezpieczonej, przy czym jako grupy zabezpieczające grupę hydroksylową wchodzą w rachubę rodniki podane przy omawianiu sposobu wytwarzania związków o wzorze i, zwłaszcza wchodzą w rachubę wolne lub zabezpieczone związki w postaci fizjologicznie rozszczepialnych estrów, np. zabezpieczonych niższą grupą alkanoiloksylową, taką jak grupa acetyloksylowa.

Dwuwartościowym rodnikiem α-aminokwasu A1, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A2, jest przykładowo rodnik α-aminokwasu podanego wyżej przy omawianiu B1, przy czym te aminokwasy mogą występować w odmianie-(D), -(L) lub -(D,L), korzystnie w odmianie-(D) lub -(L), zwłaszcza w odmianie-(L). Korzystnymi są hydrofobowe α-aminokwasy, podane przy omawianiu B1, zwłaszcza wyszczególnione tamże alifatyczne α-aminokwasy hydrofobowe, np. glicyna, walina lub izoleucyna. W omówionych α-aminokwasach grupa karboksylowa, wiążąca się z A2, jest nie zredukowana lub dalej zredukowana, zwłaszcza do grupy metylenowej, np. we wspomnianych hydrofobowych a-aminokwasach tak, jak w zredukowanych rodnikach aminokwasowych Gly(red), Val(red) lub Ile(red), zwłaszcza Val(red), przy czym dodatek (red) wskazuje na redukcję grupy karbonylowej odpowiedniego rodnika aminokwasu do grupy metylenowej.

Jeśli A1 oznacza wiązanie, to A2 jest bezpośrednio związany z grupą karbonylową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R 3-CH2-.

Dwuwartościowym rodnikiem α-aminokwasu A2, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R5, jest przykładowo rodnik α-aminokwasu podanego wyżej przy omawianiu B1, przy czym te aminokwasy mogą występować w odmianie-(D), -(L) lub -(D,L), korzystnie w odmianie-(D) lub -(L), zwłaszcza w odmianie-(L). Korzystnymi są hydrofobowe α-aminokwasy, podane przy omawianiu B1, np. glicyna, walina, fenyloalanina, p-fluorofenyloalanina, tyrozyna, p-metoksyfenyloalanina, fenyloglicyna, o-naftyloalaniano, cykloheksyloalanina lub cykloheksyloglicyna, korzystnie glicyna, walina, fenyloalanina, p-fluorofenyloalanina, p-metoksyfenyloalanina lub cykloheksyloalanina, przy czym te omówione rodniki występują w odmianie-(D) lub -(L), korzystnie w postaci-(L), poza fenyloalaniną występującą w postaci-(L) lub -(D).

Utworzony z symboli A1 i A2, dwuwartościowy rodnik dwupeptydu, którego środkowe wiązanie peptydowe jest zredukowane, końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, a końcowy atom-C jest związany z grupą NR4R5, składa się korzystnie z dwóch spośród wyżej wspomnianych, hydrofobowych aminokwasów, zwłaszcza składa się z N-terminalnego rodnika aminokwasowego, wybranego spośród Gly(red), Val(red) lub Ile(red), i z C-terminalnego aminokwasu, wybranego spośród glicyny, fenyloalaniny, tyrozyny, fluorofenyloalaniny, pmetoksyfenyloalaniny, cykloheksyloalaniny i p-fluorofenyloalaniny.

Szczególnie korzystnie A1 i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu o wzorze Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Val-Gly, Val-(p-F-Phe), Val-(p-CH3O-Phe), Gly(p-F-Phe); i alternatywnie lub dodatkowo dwupeptyd o wzorze Val-Tyr, Ile-Tyr, Gly-Tyr, Ile-Gly lub Val-Val; w których aminokwasy występują w odmianie-(D) lub -(L), zwłaszcza w postaci-(L) z wyjątkiem (L)-Val-Phe, w którym Phe występuje w odmianie -(L) lub -(D), albo tworzą rodnik pochodnej dwupeptydowej o zredukowanym środkowym wiązaniu amidowym, np. pochodnej o wzorze Val(red)-Phe, której końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, a końcowy atom-C jest związany z grupą NR4R5.

Korzystna postać wykonania wynalazku obejmuje albo związki o wzorze 1, w którym B1 oznaczajeden z omówionych dwuwartościowych rodników α-aminokwasu, jeden z symboli A1 i A2 oznacza wiązanie, a drugi z tych symboli oznaczajeden z omówionych a-aminokwasów, albo te związki o wzorze 1, w którym B1 oznacza wiązanie, a każdy z symboli A1 i A2 oznacza jeden z omówionych, dwuwartościowych rodników α-aminokwasu, lub A1 i A2 wspólnie oznaczają jeden z omówionych, dwuwartościowych rodników dwupeptydu o zredukowanym środkowym wiązaniu amidowym.

169 969

Grupa tiomorfolinowa lub morfolinowa, utworzona z symboli R 4 i Rs i z wiążącego je atomu azotu, jest niepodstawiona lub podstawiona przy jednym lub przy wielu atomach węgla, korzystnie przy jednym atomie węgla, przez niższy alkil, taki jak etyl. propyl, butyl, izobutyl lub III-rz.-butyl, przez nizszy fenylo- lub naftyloalkil, Laki jak benzyl, i - ruu 2-naityloiiieiyl, iuu fenylo-1 - lub fenylo-2-etyl, zwłaszcza fenylo-1 - lub fenylo-2-etyl, przez grupę hydroksylową, przez niższą grupę alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa lub HI-rz.-butoksylowa, przez grupę aminową, przez niższą grupę alkiloaminową, taką jak grupa metylo- lub etyloaminowa, lub przez niższą grupę dwualkiloaminową, taką jak grupa dwumetyloaminowa lub dwuetyloaminowa, przez niższy alkanoil, taki jak acetyl lub propionyl, przez niższy fenylolub naftyloalkanoil, taki jak fenyloacetyl lub 1 - lub 2-naftylotyloacetyl, przez grupę karboksylową, przez niższy alkoksykarbonyl, taki jak izopropoksykarbonyl lub III-rz.-butoksykarbonyl, przez niższy fenylo-, naftylo- lub fluorenyloalkoksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl, 1 lub 2-naftylometoksykarbonyl lub 9-fluorenylometoksykarbonyl. przez karbamoil, przez niższy mono- lub dwualkilokarbamoil, taki jak dwumetylokarbamoil, przez niższy mono- lub dwuhydroksyalkilokarbamoil, taki jak dwuhydroksymetylokarbamoil, przez grupę sulfonową, przez niższy alkilosulfonyl, taki jak metylosulfonyl lub etylosulfonyl, przez fenylo- lub naftylosulfonyl, przy czym fenyl może być podstawiony niższym alkilem, np. metylem lub etylem, przez np. fenylosulfonyl lub toluenosulfonyl, przez sulfamoil, przez chlorowiec, np. fluor lub chlor, przez grupę cyjanową, przez grupę nitrową i/lub przez keto.

Bardzo korzystnie R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu tworzą niepodstawioną grupę tiomorfolinową lub morfolinową, przede wszystkim niepodstawioną grupę morfolinową.

Solami związków o wzorze i są, zwłaszcza sole addycyjne z kwasami, sole z zasadami lub w przypadku występowania kilku grup solotwórczych ewentualnie też sole mieszane lub sole wewnętrzne.

Solami przede wszystkim są farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole związków o wzorze i.

Takie sole przykładowo tworzy -się ze związków o wzorze i, wykazujących grupę kwasową, np. grupę karboksylową lub sulfonową i stanowią one przykładowo sole z odpowiednimi zasadami, takie jak nietoksyczne, z metali grup Ia, Ib, IIa i IIb układu okresowego pierwiastków wywodzące się sole metali, w szczególności odpowiednie sole litowcowe, np. sole litowe, sodowe lub potasowe, albo sole wapniowcowe, np. sole magnezowe lub wapniowe, nadto sole cynkowe lub amonowe, a także takie sole, które tworzy się z organicznymi aminami, takimi jak, ewentualnie grupą hydroksylową podstawione, niższe mono-, dwu- lub trójalkiloaminy, albo z czwartorzędowymi związkami amoniowymi, np. z N-metylo-N-etyloaminą, dwuetyloaminą, trójetyloaminą, z niższymi mono-, dwu- lub trój-(2-hydroksyalkilo)-aminami, takimi jak mono-, dwu- lub trój-(2-hydroksyetylo)-amina, 2-hydroksy-DI-rz.-butyloamina lub trój-(hydroksymetylo)-metyloamina, z niższymi N,Ndwualkilo-N-(hydroksyalkilo)-aminami, takimi jak N,N-dwumetylo-N-(2-hydroksyeLylo)-amina lub trój-(2-hydroksyetylo)-amina, N-metylo-D-glukamina, lub z czwartorzędowymi solami amoniowymi, takimi jak sole czterobutyloamoniowe. Związki o wzorze i, wykazujące grupę zasadową, np. grupę aminową, mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami, przykładowo z kwasami nieorganicznymi, np. z kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy, albo z organicznymi kwasami karboksylowymi, sulfonowymi, siarkowymi lub fosforowymi lub N-podstawionymi kwasami sulfaminowymi, takimi jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, bursztynowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, metylomaleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, glukonowy, glukarowy, glukuronowy, cytrynowy, beznoesowy, cynamonowy, migdałowy, salicylowy, 4-aminosalicylowy. 2-fenoksybenzoesowy, 2-acetoksybenzoesowy, embonowy, nikotynowy lub izonikotynowy, nadto z aminokwasami, takimi jak poprzednio omówione α-aminokwasy, oraz z kwasem metanosulfonowym, etanosulfonowym, 2-hydroksyetanosulfonowym, etanodwusulfonowym-i,2, benzenosulfonowym, 4-metylobenzenosulfonowym, naftalenosulfonowym-2, z 2- lub 3-fosfoglicerynianem, 6-fosforanem glikozy, z kwasem N-cykloheksylosulfaminowym (wobec utworzenia cyklamianu) albo z innymi związkami organicznymi, takimi jak kwas askorbinowy. Związki o wzorze i, wykazujące grupy kwasowe i zasadowe, mogą też tworzyć sole wewnętrzne.

169 969

W celu wyodrębnienia lub oczyszczenia można też stosować sole niedopuszczalne farmakologicznie.

Określenia związki i sole obejmują wyraźnie także poszczególne związki lub poszczególne sole.

Związki, wytworzone sposobem według wynalazku, wykazują działanie hamujące na retrowirusowe proteazy aspartanianowe, zwłaszcza działania hamujące proteazy gag. W podanych niżej testach w stężeniach 10'⁶-10'⁹M hamują one przede wszystkim działanie proteazy gag z HIV-1 i są tym samym odpowiednimi środkami przeciwko chorobom powodowanym przez te lub pokrewne retrowirusy, np. przeciwko AIDS.

Zdolność hamowania przez związki o wzorze 1 proteolitycznej aktywności proteaz z np. HIV-1 można zademonstrować np. metodą opisaną przez J. Hansena i współpracowników w The EMBO Journal 2, 1785-1791 (1988). Przy tym hamowanie działania proteazy z HIV-1 mierzy się na substracie, którym jest otrzymane przez ekspresję w E. coli białko fuzyjne z białka poprzedzającego gag i z MS-2. Substrat i produkty jego rozszczepienia rozdziela się na drodze elektroforezy w żelu poliakryloamidowym i czyni je widocznymi w stosunku do MS-2 drogą immunoblottingu za pomocą przeciwciał monoklonalnych.

W jeszcze prostszym do wykonania teście, który umożliwia dokładne oceny ilościowe, jako substrat dla proteazy gag stosuje się syntetyczny peptyd, który odpowiada miejscu rozpuszczenia białka poprzedzającego gag. Ten substrat i produkty jest rozszczepienia można mierzyć za pomocą ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC).

Przykładowo jako substrat dla rekombinantowej proteazy HIV-1 (otrzymanej według Billicha i współpracowników, J.Biol.Chem. 263(34), 17905-17908 (1990)) stosuje się syntetyczny peptyd chromoforowy (np. HKARVL[NO2]FEANleS (Bachem, Szwajcaria) lub peptyd Icosa, taki jak RRSNQVSQNYPIVQNIQrR (otrzymany przez syntezę znaną metodą), który odpowiadajednemu z miejsc rozszczepienia białka poprzedzającego gag. Ten substrat i produkty jego rozszczepienia można mierzyć za pomocą ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC).

Przeznaczoną do testowania substancję hamującą o wzorze 1 rozpuszcza się w tym celu w sulfotlenku dwumetylowym; test enzymowy przeprowadza się, dodając hamującą substancję odpowiednio rozcieńczoną w 20 mM buforu kwasu 3-morfolinoetanosulfonowego (MFS) o odczynie pH=6,0 do Assay-Mix, składającej się z 67,2 gM wyżej wspomnianego peptydu chromoforowego w 0,3 M octanu sodowego, 0,1 M NaCl pH=7,4; lub z 122 gM wyżej wspomnianego peptydu Icosa w 20 mM buforu MFS. Wielkość próbek wynosi 100 gl. Reakcję uruchamia się przez dodanie w pierwszym przypadku 2 gl, w drugim przypadku 10 gl proteazy HIV-1 i przerywa reakcję w pierwszym przypadku po upływie 15 minut przez dodanie 100 gl 0,3 M HClO4, w drugim przypadku po upływie 1 godziny inkubowania w temperaturze 37°C przez dodanie 10 gl 0,3 M HClO4. Produkty reakcji, po odwirowaniu próbek w ciągu 5 minut przy 10000 x g w objętości 100 gl (próbka z peptydem chromoforowym) lub w objętości 20 gl (próbka z peptydem Icosa) supematanta, po naniesieniu na 125 x 4,6 mm Nucleosil w kolumnie C18-5g - HPLC (Macherey und Nagel, Duren) i po eluowaniu, poddaje się pomiarom ilościowym przez zmierzenie wysokości pików produktu rozszczepienia przy 280 nm (próbka z peptydem chromoforowym) lub przy 215 nm (próbka z peptydem Icosa), gradient: 100% el1 —> 50% el.1/50% el.2 (el.l: 10% acetonitryl, 90% H2O, 0,1% kwas trójfluorooctowy (TFA); el.2: 75% acetonitryl, 25% H2O, 0,08% TFA) w ciągu 15 minut; szybkość przepływu 1 ml/minutę (el.=eluent).

W wyniku otrzymuje się dla związków o wzorze 1 wartości IC50 (IC50 odpowiada stężeniu, przy którym aktywność proteazy HIV-1 maleje o 50% w stosunku do sprawdzianu bez substancji hamującej) wynoszące w szczególności od około 10'6 do 10^y M, a zwłaszcza od W⁷ do 10'⁸ M.

Za pomocą innego testu można pokazać, że nowe związki chronią komórki, które normalnie ulegają zakażeniu przez HIV, przed takim zakażeniem, lub przynajmniej spowalniają takie zakażenie. Przy tym linię komórkową MT-2 ludzkiej leukemii komórek T (Science 229. 563 (1985)), która jest ekstremalnie wrażliwa na cytopatogenne działanie HIV, inkubuje się z samym

169 969

HIV-1 lub z HIV-1 w obecności związków wytworzonych sposobem według wynalazku i po upływie kilku dni ocenia się żywotność tak potraktowanych komórek.

W tym celu komórki MT-2 umieszczone pożywce ^^.PM^I 1640 (^Gibco, S

RPMI 1640 zawiera mieszaninę aminokwasów bez L-Gln) uzupełnionej inaktywowaną na gorąco płodową surowicą cielęcą, L-glutaminą, kwasem 2-(4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazyno)etanosulfonowym (Hepes) i antybiotykami wzorcowymi, utrzymuje się w temperaturze 37°C w nawilżonym powietrzu o zawartości 5% CO2. 50 μl każdego z testowanych związków w pożywce hodowlanej i 100 μi HIV-1 w pożywce hodowlanej (800 TCID50/ml) (TCID50 = Tissue Culture Infectious Dose 50 = dawka, która zakaża 50% komórek MT-2) dodaje się do 4x 103 rosnących wykładniczo komórek MT-2 w 50 μΐ pożywki hodowlanej najedno zagłębienie w liczącej 96 otworów płytce mikromianowanej. Równoległe próbki na drugiej płytce mikromianowanej z komórkami i związkiem testowanym otrzymują 100 μi pożywki hodowlanej bez wirusa. Po 4 dniach inkubowania bada się w 10 μi pozostałości komórkowej aktywność transkryptazy odwracalnej (RT). Aktywność RT oznacza się w 50 nM Tris (α ,α ,a-trój-(hydroksymetylo)-metyloamina, Ultra pur, firmy Merck, RFN) pH=7,8; 75 mM KCl, 2 mM dwutiotreitolu, 5 mM MgCfz; 0,05% Nonidet P-40 (detergent; firmy Sigma, Szwajcaria); 50 μσ/ml środka o nazwie Polyadenylic Acid (firmy Pharmacia, Szweda); 1,6 fig/ml dT(12-18) (firmy Sigma, Szwajcaria). Mieszaninę sączy się przez filtr Acrodisc^K 0,45 μ (firmy Gellman Science Inc, Ann Arbor) i przechowuje w temperaturze -20°C. Do równych objętościowo części tego roztworu dodaje się 0,1% (obj./obj.) [alfa- ³²P]dTTP w celu uzyskania końcowego poziomu radioaktywności 10 μCi/mi. 10 μi supematanta hodowlanego przenosi się na nową płytkę mikromianowaną o 96 otworach i dodaje się 30 μl wspomnianej mieszanki-RT. Po zmieszaniu poddaje się płytkę inkubacji w ciągu 1,5-3 godzin w temperaturze 37°C. 5 μl tej mieszaniny reakcyjnej przenosi się na papier Whatman DF81 (firmy Whatman). Wysuszone filtry przemywa się 3-krotnie co 5 minut mieszaniną 300 mM NaCl/25 mM cytrynianu trójsodowego i jednokrotnie 95% etanolem i ponownie suszy w powietrzu. Wyznaczanie uzyskanych wartości wykonuje się w Matrix Packard 96well counter (firmy Packard). Oblicza się wartości ED90, stanowiące najniższe stężenie każdego testowanego związku, który obniża aktywność-RT o 90% w porównaniu z próbką nie poddaną działaniu testowanej substancji. Aktywność-RT jest przy tym miarą namnażania się HIV-1.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku wvkazująprzy tym wartość ED90 o wielkości od około 10*⁵ do 10’⁸ M, korzystnie od około 10'⁷ do 10*8 M.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują, korzystne właściwości farmakokinetyczne, które pozwalają oczekiwać, że rozwiną one in vivo omówione działania hamujące. I tak dla przykładu poziom we krwi w przypadku omawianych związków przy dożylnym lub śródotrzewnowym aplikowaniu myszom w dawce 20 mg/kg związku o wzorze 1 po upływie 10 minut od zaaplikowania wynosi 4 fig/ml krwi i więcej. Nadto w przypadku doustnego (p.o.) podawania związku o wzorze 1 w dawce 120 mg/kg jest stężenie po upływie 90 minut niemal równie wysokie lub wyższe niż wyżej wspomniana wartość ED90 w próbie komórkowej.

Oznaczenie poziomu we krwi przykładowo przeprowadza się następująco; poddawane badaniu związki rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO). Roztwór hydroksypropylo-P-cyklodekstryny (20% wag./obj.) w wodzie dodaje się aż do otrzymania żądanego stężenia substancji czynnej (przykładowo 2 mg/ml dla podawania pozajelitowego, 12 mg/ml dla podawania doustnego) przy równoczesnym nastawieniu stężenia 5% DMSO (obj./obj.). Związki, które w tych warunkach są nierozpuszczalne, w przypadku podawania pozajelitowego aplikuje się tylko śródotrzewnowo, związki rozpuszczalne zaś dodatkowo dożylnie. Po zaaplikowaniu tych związków (przykładowo 20 mg/kg dożylnie lub śródotrzewnowo, albo 120 mg/kg doustnie) pobiera się krew w różnych momentach czasowych, przykładowo po upływie 10 minut w przypadku podawania pozajelitowego, albo po upływie 90 minut w przypadku podawania doustnego. Dla danego momentu czasowego stosuje się krew z trzech myszy i albo dla każdej myszy pojedynczo albo z połączonej krwi tych trzech myszy po dodaniu rozpuszczalnika, np. acetonitrylu, i po następnym odwirowaniu uzyskuje

169 969 się supernatant. Stężenie substancji czynnej oznacza się za pomocą HPLC, przykładowo w wypełnionej przez Nucleosil^R5C18 kolumnie o długości' 12θ mm i o średnicy 4,6 mm za pomocą albo mieszaniny 60% acetonitrylu/40% wody/0,05% kwasu trójfluorooctowego (obj./obj.) albo mieszaniny 50% acetonitrylu/'40% wody/0,05%' kwasu trójfluorooctowego (obj./obj.) jako środka obiegowego przy szybkości przepływu 1 ml/l ml oraz detekcji i oznaczaniu ilościowym przy 200 nm.

W omówionych niżej zbiorach związków o wzorze 1 można w sensowny sposób, np. w celu zastąpienia definicji ogólniejszych definicjach szczegółowymi, stosować definicje rodników spośród wyżej podanych definicji ogólnych, albo dodawać lub pomijać definicje z innych zbiorów.

Korzystny wariant wynalazku rozciąga się na związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru,niższy alkoksykarbonyl, heterocyklilokarbonyl, benzyloksykarbonyl ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród fluoru, niższego chlorowcoalkilu, niższego alkanoilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, albo heterocykliloksykarbonyl, w którym heterocyklil jest związany poprzez atom węgla, albo oznacza jeden z omówionych rodników karbonylowych, w którym wiążąca grupa karbonylowa jest zastąpiona przez grupę tiokarbonylową, dalej oznacza heterocyklilosulfonyl, niższy alkilosulfonyl lub N-(heterocykliloalkilo)-N-alkiloaminokarbonyl, B1 oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z R1,a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH 2-, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1-3 rodnikami niezależnie wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej, chlorowca, niższego chlorowcoalkilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, A1 oznacza wiązanie między grupami -C=O i A2 albo dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A 2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R5, albo A1 i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu, którego środkowe wiązanie amidowe jest zredukowane, końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy atom-C zaś jest związany z grupą NR4R 5, a R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają ewentualnie podstawioną grupę tiomorfolinową lub morfolinową; i alternatywnie lub uzupełniająco do tego na związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza heterocyklilosulfonyl, niższy alkilosulfonyl lub N-(heterocykliloalkilo)N-alkiloaminokarbonyl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia; i na sole tych związków, o ile występują grupy solotwórcze; przy czym grupa hydroksylowa w związkach o wzorze 1 przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej, zwłaszcza zabezpieczonej jako fizjologicznie rozszczepialny ester, np. jako niższy ester alkanoiloksylowy, taki jak acetoksylowy, przy czym zarówno wolne związki o wzorze 1 jak i zabezpieczona postać, w których wszystkie dalsze symbole mają wyżej podane znaczenia, albo ich sole, są szczególnie korzystne. Specjalnie należy tu wyróżnić związki, w których każdy z symboli A1 i A2 oznacza dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, albo ich sole.

Wyróżniającymi się wśród nowych pochodnych są też związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, niższy alkoksykarbonyl, heterocyklilokarbonyl, benzyloksykarbonyl ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród fluoru, niższego chlorowcoalkilu, niższego alkanoilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, albo heterocykliloksykarbonyl, w którym heterocyklil jest związany poprzez atom węgla, albo oznacza jeden z omówionych rodników karbonylowych, w którym wiążąca grupa karbonylowa jest zastąpiona przez grupę tiokarbonylową, B1 oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N j est związany z R1,a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH 2-, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1-3 rodnikami niezależnie wybranymi

169 969 spośród chlorowca, niższego chlorowcoalkilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, A1 oznacza wiązanie między grupami -C=O i A2 albo dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik α-ominokwoSu, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R 5, albo A1 i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu, którego środkowe wiązanie amidowe jest zredukowane, końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy atom-C jest związany z grupą NR4R5, a R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają ewentualnie podstawioną grupę morfolinową; i alternatywnie lub uzupełniająco do tego związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza heterocyklilosulfonyl, niższy alkilosulfonyl lub niższy N-(heterocykliloalkilo)-N-alkiloominokarbonyl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia; i sole tych związków, o ile występują grupy solotwórcze; przy czym grupa hydroksylowa w związkach o wzorze 1 przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R 2-CH2- występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej, zwłaszcza zabezpieczonej jako fizjologicznie rozszczepialny ester, np. jako niższy ester alkanoiloksylowy, taki jak acetoksylowy, przy czym zarówno wolne związki o wzorze 1 jak i zabezpieczona postać, w których wszystkie dalsze symbole mają wyżej podane znaczenia, albo ich sole, są szczególnie korzystne.

Faworyzowanymi są również związki o wzorze 1, w którym co najmniej jeden z rodników R2 i R3 jest podstawiony 1-3 rodnikami wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej, chlorowca, niższego chlorowcoalkilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, a symbole R1, B1, A1, A2 i NR 4R5 mają znaczenie podane w obu ostatnich fragmentach, i ich sole, o ile występują grupy solotwórcze.

Bardziej faworyzowanymi są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, III-rz.-butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, pirydyno-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoil, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-korbonyl, benzyloksykarbonyl podstawiony co najwyżej trzema rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród atomu fluoru, niższego chlorowcoalkilu, niższego alkanoilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, albo heterocykliloksykarbonyl, w którym heterocyklil jest związany poprzez atom węgla i jest wybrany spośród pirolilu, tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, tiazolilu, pirazynylu, pirymidynylu, indolilu, chinolilu, izochinolilu, chinoksalinylu, β-karbolinylu i całkowicie lub częściowo nasyconej pochodnej tych rodników, albo w którym dlaR1 nie ma znaczenia heterocykliloksykarbonylu, B i oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomemN jest związany z R1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2-, korzystnie rodnik hydrofobowego aminokwasu, np.- proliny, fenyloalaniny, p-fluorofenyloalaniny, fenyloglicyny, α-naftylooloniny, cykloheksyloalaniny, cykloheksyloglicyny, lub rodnik alifatycznego α-aminokwasu wybranego spośród glicyny, waliny, norwaliny, alaniny, leucyny, norleucyny i izoleucyny, zwłaszcza waliny, przy czym korzystnie każdy z omówionych α-aminokwasów występuje w odmianie-D, -L lub -(D,L), korzystnie w odmianie-L, przy czym korzystnie każdy z omówionych aminokwasów jest podstawiony jednym z podanych dla R1 rodników wybranych spośród atomu wodoru, N-III-rz.butoksykarbonylu lub morfolinokabonylu, R2 i R 3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1-2 rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej, fluoru, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, trójfluorometylu i grupy cyjanowej, tak jak to wyżej podano w definicjach ogólnych, A1 oznacza dwuwartościowy rodnik hydrofobowego α-aminokwasu, tak jak to wyżej podano w definicjach ogólnych, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik hydrofobowego α-ominokwosu, korzystnie takiego jak wyżej podano w definicjach ogólnych, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany' z grupą NR4R5, przy czym omówione rodniki aminokwasowe występują w odmianie-(D) lub -(L), a, poza fenyloalaniną, która występuje w odmianie-(L) lub -(D), korzystnie w odmianie-(L), w szczególności A1 i A2 tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu o wzorze Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gly, Val-(p-F-Phe), Val-Tyr, Val-(p-CH3O-Phe) lub

169 969

Gly-(p-F-Phe), w którym aminokwasy występują w odmianie-(D) lub -(L), zwłaszcza w odmianie-(L) z wyjątkiem (L)-Val-Phe, w którym Phe występuje w odmianie-(L) lub -(D); albo Ai i a2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu z dwóch, korzystnie omówionych wyżej w definicjach ogólnych, α-aminokwasów hydrofobowych, których środkowe wiązanie amidowe jest zredukowane, końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy zaś atom-C jest związany z grupą NR4R 5, tak jak podano w definicjach ogólnych, np. rodnik dwupeptydu o wzorze Val(red)-Phe, a R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają grupę tiomorfolinową lub morfolinową, zwłaszcza grupę morfolinową; i alternatywnie lub uzupełniająco do tego związki o wzorze 1, w którym R1 oznaczamorfolinosulfonyl lubN-(2-pirydylometylo)-N-metyloaminokarbonyl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia, i farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków, o ile występują grupy solotwórcze, przy czym grupa hydroksylowa w związkach o wzorze 1 przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2- występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej przez niższy alkanoil, zwłaszcza w postaci wolnej.

Bardzo wyróżnianymi są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, III-rz.-butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, pirydyno-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoil, 1,2,3,4-tetraizochinolino-3-kurbonyl, benzyloksykarbonyl podstawiony co najwyżej trzema rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród fluoru, niższego chlorowcoalkilu, niższego alkanoilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, albo heterocykliloksykarbonyl, w którym heterocyklil jest związany poprzez atom węgla i jest wybrany spośród pirolilu, tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, tiazolilu, pirazynylu, pirymidynylu, indolilu, chinolilu, izochinolilu, chinoksalinylu, 3-karbolinylu i całkowicie lub częściowo nasyconej pochodnej tych rodników, albo w którym dla R1 nie ma znaczenia heterocykliloksykarbonylu, B1 oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z R1, u końcowym atomem-Cjest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2-, korzystnie rodnik hydrofobowego aminokwasu, np. proliny, fenyloalaniny, p-fluorofenyloalaniny, fenyloglicyny, α-naftyloalaniny, cykloheksyloalaniny, cykloheksyloglicyny, lub rodnik alifatycznego α-aminokwasu wybranego spośród glicyny, waliny, norwaliny, alaniny, leucyny, norleucyny i izoleucyny, zwłaszcza waliny, przy czym korzystnie każdy z omówionych α-aminokwasów występuje w odmianie-D, L lub -(D,L), korzystnie w odmianie-L, przy czym korzystnie każdy z omówionych aminokwasów jest podstawiony jednym z podanych dla R1 rodników wybranych spośród atomu wodoru, N-III-rz.-butoksykarbonylu lub morfolinokarbonylu, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczaj ą fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1 -2 rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród fluoru, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, tak jak to wyżej podano w definicjach ogólnych, A1 oznacza dwuwartościowy rodnik hydrofobowego α-aminokwasu, tak jak to wyżej podano w definicjach ogólnych, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik hydrofobowego α-aminokwasu, korzystnie takiego jak wyżej podano w definicjach ogólnych, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R 5, przy czym omówione rodniki aminokwasowe występują w odmianie-(D) lub -(L), korzystnie w odmianie-(L), poza fenyloalaniną występującą w odmianie-(L) lub -(D), w szczególności A1 i A2 tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu o wzorze Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gly, Val-(p-FPhe), Val-(p-CH30-Phe) lub Gly-(p-F-Phe), w którym aminokwasy występują w odmianie-(D) lub -(L), zwłaszcza w odmianie-(L) z wyjątkiem (L)-Val-Phe, w którym Phe występuje w odmianie-(L) lub -(D); albo A1 i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu, korzystnie z dwóch, wyżej w ogólnych definicjach omówionych hydrofobowych a-aminokwasów, których środkowe wiązanie amidowe jest zredukowane, końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy zaś atom-C jest związany z grupą NR4R5, tak jak to podano w definicjach ogólnych, np. rodnik dwupeptydu o wzorze Val(red)-Phe, a R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają grupę tiomorfolinową lub morfolinową, zwłaszcza grupę morfolinową; i alternatywnie lub uzupełniająco do tego związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza morfolinosulfonyl

169 969 lub N-(2-pirydylometylo)-N-metyloaminokarbonyl; i farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków, o ile występują grupy solotwórcze; przy czym grupa hydroksylowa w związkach o wzorze 1 przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R 2-CH 2występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej przez niższy alkanoil, zwłaszcza w postaci wolnej.

Bardzo korzystnymi są związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, ΠΙ-rz.butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, pirydyno-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoil lub 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karbonyl; albo alternatywnie i uzupełniająco do .tęgo oznacza morfolinosulfonyl lub N-(2-pirymidylometyio)-N-metyioaminokarbonyl, B1 oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik waliny jako α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany R1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R 2-CH2-, przy czym w tym ostatnim przypadku R1 korzystnie oznacza atom wodoru, III-rz.-butoksykarbonyi lub morfolinokarbonyl, albo alternatywnie lub uzupełniająco do tego stanowi morfolinosulfonyl lub N-^-pirydylometyloj-N-metyloaminokarbonyl, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1-2 rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej, fluoru, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, grupy cyjanowej i trójfluorometylu, A1 oznacza dwuwartościowy rodnik glicyny, waliny lub izoleucyny jako α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z grupą-C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik glicyny, waliny, fenyloalaniny, tyrozyny, cykloheksyloalaniny, p-metoksyfenyloalaniny lub p-fluorofenyloalaniny jako α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R5, albo nadto A1 i A2 razem oznaczają dwuwartościowy rodnik dwupeptydu o zredukowanym środkowym wiązaniu peptydowym, który składa się z N-zakończonego rodnika aminokwasowego, wybranego spośród Gly(red), Val(red) łub Ile(red), i z C-zakończonego rodnika kwasowego, wybranego spośród glicyny, fenyloalaniny, cykloheksyloalaniny, tyrozyny, p-metoksyfenyloalaniny lub p-fluorofenyloalaniny, i który końcowym atomem-M jest związany z grupą -C=0, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R5, tak jak to wyżej podano dla A1 i A2, a R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają grupę tiomorfolinową lub morfolinową, zwłaszcza grupę morfolinową, i farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków, o ile występują grupy solotwórcze.

Bardzo interesujące są również związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, III-rz.-butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, pirydyno-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoil lub 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karbonyi; albo alternatywnie lub uzupełniająco do tego oznacza morfolinosulfonyl lub N-(2-pirydylometylo)-N-metyloaminokarbonyl, B1 oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik waliny jako α-aminokwasu, który końcowym atomem-Njest związany z R1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH 2-, przy czym w tym ostatnim przypadku R1 korzystnie oznacza atom wodoru, III-rz.-butoksykarbonyl lub morfolinokarbonyl, albo alternatywnie lub uzupełniająco do tego stanowi morfolinosulfonyl lub N-(2-pirydyiometyio)-Nmetyloaminokarbonyl, R2 i R 3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1-2 rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród fluoru, grupy sulfonowej, niższego, alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, i alternatywnie lub uzupełniająco do tego wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej i trójfluorometylu, A1 oznacza dwuwartościowy rodnik glicyny, waliny lub izoleucyny jako jednego z α-aminokwasów, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik glicyny, waliny, fenyloalaniny, tyrozyny, cykloheksyloalaniny, p-metoksyfenyloalaniny lub p-fluorofenyloalaniny jako jednego z α-aminokwasów, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R5, albo nadto A1 i A2 razem oznaczają dwuwartościowy rodnik dwupeptydu o zredukowanym środkowym wiązaniu peptydowym, który składa się z N-zakończonego rodnika aminokwasowego, wybranego spośród Gly(red), Val(red) lub Ile(red), i z C-zakończonego rodnika aminokwasowego, wybranego spośród glicyny, fenyloalaniny,

169 969 tyrozynyt, cykloheksyloalaniny, p-metoksyfenyloalanińy lub p-fluorofenyloalaniny, i który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR.4R5, t<k jak to wyżej podano dla Ai 1A2 , a R4 i R-5 azem z wiążącym je atomem azotu oznaczają grupę tiomorfolinową lub morfolinową, zwłaszcza morfolinową, i farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków, o ile występują grupy solotwórcze.

Jeszcze korzystniejszymi są związki o wzorze i według dotychczas podanych definicji, w których Bi oznacza jeden z omówionych dwuwartościowych rodników α-aminokwasu, jeden z symboli Ai i A2 oznacza wiązanie, a drugi z tych symboli oznacza jeden z omówionych α-aminokwasów, albo związki o wzorze i, w którym Bi oznacza wiązanie, a każdy z symboli Ai i A2 oznacza jeden z omówionych dwuwartościowych rodników α-aminokwasu albo te symbole razem oznaczają jeden z omówionych dwuwartościowych rodników dwupeptydu o zredukowanym środkowym wiązaniu amidowym, przy czym pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia.

Jeszcze korzystniejszymi są również związki o wzorze i według dotychczas podanych definicji, w których B1 oznacza wiązanie lub jeden z omówionych dwuwartościowych rodników o-aminokwasu, a każdy z symboli Ai i A2 oznacza dwuwartościowy rodnik jednego z omówionych aminokwasów, przy czym pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia, albo farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków, o ile występuje co najmniej jedna grupa solotwórcza.

Na pierwszym planie stawia się związki o wzorze i, w którym Ri oznacza atom wodoru, nf-rz.-butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, pirydyno-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoil lub i,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karbonyl, albo alternatywnie lub uzupełniająco do tego morfolinosulfonyl lub N-(2-pirydylometylo)-N-metyloaminokarbonyl, Bi oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik waliny jako α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z Ri, a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2-, przy czym w tym ostatnim przypadku Ri korzystnie oznacza atom wodoru, III-rz.-butoksykarbonyl lub morfolinokarbonyl, albo alternatywnie lub uzupełniająco do tego stanowi morfolinosulfonyl lub N-(2-pirydylometylo)-N-metyloaminokarbonyl, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione i-2 rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej, fluoru i grupy cyjanowej, zwłaszcza podstawione jednym z omówionych rodników, korzystnie w położeniu-4, np. 4-hydroksyfenyl, 4-fluorofenyl, 4-cyjanofenyl lub 4-fluorocykloheksyl, tak jak w kombinacjach symboli R2 i R 3, które wyżej w definicjach ogólnych są wspomniane jako szczególnie korzystne, albo alternatywnie lub uzupełniająco do tego symbole R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, które są ewentualnie podstawione i-2 rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród trójfluorometylu, grupy cyjanowej i fluoru, zwłaszcza podstawione jednym z tych rodników, korzystnie w położeniu-4, np. 4-trójfluorometylofenyl, 4-cyjanofenyl lub 4-fluorofenyl, Ai i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu o wzorze Val-Phe, De-Phe, Val-Cha, IleCha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gly, Val-(p-F-Phe), Val-Tyr, Val-(p-CH 3O-Phe), Gly-(p-F-Phe) albo jego pochodnej o zredukowanym środkowym wiązaniu amidowym i o wzorze Val(red)-Phe, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R 5, a R4 i R5 razem z wiążącym je atomem azotu oznaczają grupę tiomorfolinową lub morfolinową, zwłaszcza grupę morfolinową, i farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków, o ile występują grupy solotwórcze, przy czym grupa hydroksylowa w związkach o wzorze i przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej przez acetyl, przy czym zarówno wolne związki o wzorze i jak i te zabezpieczone postacie, w których wszystkie dalsze symbole mają wyżej podane znaczenia, albo ich sole, są szczególnie korzystne.

Przede wszystkim korzystnymi są też związki o wzorze i, w którym Ri oznacza atom wodoru, IΠ-rz.-butoksykarbonyl. izobutoksykarbonyl, pirydyno-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3benzofuranoil lub i^^A-tetrahydroizochinolino^-karbonyl, albo alternatywnie lub uzupełniająco do tego oznacza morfolinosulfonyl lub N-(2-pirydylometylo)-N-metyloaminokarbonyl, B1 ozna169 969 cza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik waliny jako α-aminokwasu, który końcowym atomemN jest związany z R1, a końcowym atomem-C jest związany ' z grupą aminową połączoną z otnrnpm uipnla wwI-iiTiliarwrn nodcf^wnik Ro-fWo- nrzv r,7vm w tvm ostatnim nrzvnadku Rl korzystnie oznacza atom wodoru, III-rz.-butoksykarbonyl lub morfolinokarbonyl, albo alternatywnie lub uzupełniająco do tego stanowi morfolinosulfonyl lub N-(2-pirydylometylo)-N-metyloaminokarbonyl, R 2 i R 3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1-2 rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród fluoru i grupy cyjanowej, zwłaszcza podstawione jednym z omówionych rodników, korzystnie w położeniu-4, np. 4-fluorofenyl, 4-cyjanofenyl lub 4-fluorocykloheksyl, tak jak w kombinacjach symboli R2 i R3, które wyżej w definicjach ogólnych są wspomniane jako szczególnie korzystne, albo alternatywnie lub uzupełniająco do tego R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, które są ewentualnie podstawione 1 -2 rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród trójfluorometylu, grupy cyjanowej i fluoru, zwłaszcza podstawione jednym z tych rodników, korzystnie w położeniu-4, np. 4-trójfluorometylofenyl, 4-cyjanofenyl lub 4-fluorofenyl, A1 i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu o wzorze Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gly, Val-(p-F-Phe), Val-(p-CH3O-Phe), Gly(p-F-Phe) albo jego pochodnej o zredukowanym środkowym wiązaniu amidowym o wzorze Val(red)-Phe, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R 5, R4 i R5 zaś razem z wiążącym je atomem azotu oznaczają grupę tiomorfolinowąlub morfolinową, zwłaszcza grupę morfolinową, i farmakologicznie dopuszczalne sole tych związków, o ile występują grupy solotwórcze, przy czym grupa hydroksylowa w związkach o wzorze 1 przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2- występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej przez acetyl, przy czym zarówno wolne związki o wzorze 1 jak i ta zabezpieczona postać, w których wszystkie dalsze symbole mają wyżej podane znaczenia, albo ich sole, są szczególnie korzystne.

Na czołowym planie stawia się nowe, w przykładach omówione związki i sole tych związków, zwłaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole, o ile występują grupy solotwórcze.

Do nich należą związki o wzorze 1 o następujących nazwach:

B oc-Cha[C] (p-F)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-F)Phe[C](p-F)-Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-F)Phe[C](p-F)-Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3 O-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-F)Phe[c](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-F)Phe[c](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-F)Phe[c](p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-F)Phe[c](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-F)Phe[c](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-F)Phe [c] (p-CN)Phe-(L)-ne-(L)-Ph.e-morfohn-4-yloamid,

Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[c](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[c](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[c](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolm-4-y]oamid,

Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-ne-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[cj(p-CN)Phe-(L)-Vai-(L)-Phe-moi'tblin-4-yioamid,

Boc-Phe[c](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[C](p-CN)Phe-(L)-Vol-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[c](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[c](p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolm-4-yloamid,

B oc-Phe[C] (p-CH3O )Phe-(L)-V al-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[C](p-CH 3O )Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid, Boc-Phe[C](p-CH 3O )Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamid, Boc-Phe[C](p-CH 3O )Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

169 969

Boc-Phe[C](p-CH3O)Phe-(L)-ne^(]L)^Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[C](p-CF3)Phe-(Ł)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-PhelCKp^^he-CL^aHLHp-F-Phe^morfolm^-yloamid,

Boc-Phe[C] (p-CF 3)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Pne)-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[C](p-CF 3)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[C](p-CF3)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfoiin-4-yloamid,

Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3 O-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

Boc-Cha[C](p-CN)phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfoiin-4-yioamid,

Boc-Cha[C](p-CH 3O jPhe-iD^al-CD-Phe-morfólin^-yloamid,

Boc-Cha[C](p-CH 3O )Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Boc-Cha[C](p-CH 3O )Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH30-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Boc-Cha[C](p-CH 3O )Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

Bóc-Cha[c](p-CH 3O )Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-Cha[C](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfoiin-4-yioamid,

Bóc-Cha[C](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Bóc-Cha[c](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamid,

Bóc-Cha[C](p-CF3)]Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yioamid lub

Bóc-Cha[C](p-CF3)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid, albo odpowiadające im związki, w których zamiast podanej grupy -morfolin-4-yloamid występuje grupa -tiomorfolin^-yloamid.

Należą tu również związki o wzorze 1 i o następujących nazwach:

Boc-(L)-Val-Phe-[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

H-(L)-Val-Phe[C]Phe-(L)-Vai-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Bóc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(D)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val(red)-(L)-Phe-morfolin-4-yloamidlub izóbdtoksykarbonylo-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,albo odpowiadające im związki, w których zamiast podanej grupy -morfolin-4-yloamid występuje grupa -tiomorfolinU-yloamid; albo ich sole, o ile występują grupy solotwórcze; albo nowe związki o wzorze 1 i o nazwach:

.Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)*Val-(L)-Phe-tiomorίolin-4-yloamldidb

Boc-Cha[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-tiomorfolin-4-yloamid;

albo związki o wzorze 1 i o nazwach:

Boc-Cha[C](p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-mórfolin-4-yloamid,

Boc-Cha[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yióamid,

Bóc-(p-CF3)Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-CF3)Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-CF3)Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O )Phe-morfolin-4-yloamid,

Bóc-(p-CF3)Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-CF3)Phe[c]Phe-(L)-Ώe-(L)-Phe-morfolin-4-yioamid,

Boc-(p-CF3)Phe[C] (p-F)Phe-(L)-V ai-(L)-Phe-morfolin-4-yioamid, Bóc-(p-CF3)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe-morfolin-4-yioamid, Boc-(p-CF3)Phe[C] (p-F)Phe-(L)-V al-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-CF 3)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O )-morfolin-4-yloamid,

Bóc-(p-CF3)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Bóc-(p-CF3)Phe[c](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-CF3)Phe[C](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F)Phe-morfolin-4-yioamid,

Bóc-(p-CF3)Phe[C](p-CF3)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

Boc-(p-CF3)Phe[C](p-CF 3)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O )Phe-morfolin-4-yloamidlub

Boc-(p-CF3)Phe[C](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-mórfoiin-4-yloamid; albo odpowiadające im związki, w których zamiast podanej grupy -morfolin-J-yloamid występuje grupa -tiomorfolin-4-ylóamid; albo związki o wzorze 1 i o nazwach:

Bóc-Phe[C]Phe-(L)-Vai-(L)-Tyr-morfoiin-4-yloamid,

169 969

Bna-Tyr[C]PCe-(L)-Val-(L)-PCe-mnrfnlin-4-ylnamid,

Bna-Tyr[C]PCe-(L)-Va^l-(L)-Tyr-mnri'nlin-4-ylnamid,

B na^yniCm'Cz-f^fT '\V./*ll-L A-PCe <--m-o rrfOlii raamij r, υυν ι i j l ycjy v «li i iiv iiiUiiUnli '“r

Boa-PCeiCjTyr-^WaHLbTyr-mnrfolinM-yinamid,

Bny-Tyr[C]Tγr-(L)-Val-(L)-pCe-mnrfnlin-4-ylnamidi

Bny-Tyr[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr-mnrfnlin-4-ylnamid, albo ndpnwiadająae im związki, w któryaC zamiast podanej grupy -mnrfnlin-4-ylnamid występuje grupa -tinmnrfnlin-4-ylnamid.

bpeajalnie ważnym jest związek o wzorze 1, w którym Ri nznaaza III-rz.-butnksykarbnnyl, B i nznaaza wiązanie, R2 nznaaza yγklnCeksγ], R3 nznaaza p-flunrofenyl, Ai nznaaza walinę, A2 nznaaza fenylnalaninę, a R4 i R 5 razem z wiążąaym je atnmem azntu nznaazają grupę mnrfnlinnwą.

bpeajalnie ważnym jest również związek o wznrze 1, w którym Ri nznaaza III-rz.-butnksykarbnnyl, Bi nznaaza wiązanie, R2 i R3 nznaazają fenyl, Ai nznaaza walinę, A2 nznaaza fenylnalaninę, a R4 i R5 razem z wiążąaym je atnmem azntu nznaazają grupę mnrfnlinnwą.

bpeajalnie ważnym jest też związek o wznrze 1, w którym Ri oznaaza HI-rz.-butoksykarbnnyl, Bi nznaaza wiązanie, R2 nznaaza yyk]nCeksγ], R3 nznaaza p-flunrofenyl, Ai nznaaza walinę, A2 nznaaza p-fluornfenylnalaninę, a R4 i R5 razem z wiążąaym je atnmem azntu nznaazają grupę mnrfolinnwą.

bpeGjalnie ważnym jest nadto związek o wzorze 1, w którym Ri nznaaza III-rz.-butnksykarbnnyl, B1 nznaaza wiązanie, R2 nznaaza ayklnCeksyl, R3 nznaaza p-flunrofenyl, Ai nznaaza walinę, A2 nznaaza p-metnksyfenylnalaninę, a R4 i R5 razem z wiążąaym je atnmem azotu nznaazają grupę mnrfolinnwą.

bpeajalnie ważnym jest poza tym związek o wznrze 1, w którym Ri nznaaza III-rz.-butnksykarbonyl, Bi nznaaza wiązanie, R2 nznaaza ayklnCeksyl, R3 nznaaza p-flunrofenyl, Ai nznaaza walinę, A2 oznaaza ayklnCeksylnalaninę, a R4 i R5 razem z wiążąaym je atnmem azotu nznaazają grupę mnrfnlinnwą.

bpeGjalnie ważnym jest także związek o wznrze 1, w którym Ri oznaaza III-rz.-butnksykarbnnyl, Bi nznaaza wiązanie, R2 nznaaza ayklnCeksyl, R3 nznaaza p-flunrofenyl, Ai nznaaza walinę, A2 oznaaza fenylnalaninę, a R4 i R5 razem z wiążąaym je atnmem azotu nznaazają grupę tinmnrfnlinnwą.

Ponadto speoialnie ważnym jest związek o wznrze 1, w którym Ri nznaaza III-rz.-butnksykarbonyl, Bi oznaaza wiązanie, R2 nznaaza ayklnCeksyl, R3 nznaaza p-flunrofenyl, Ai nznaaza iznleuaynę, A2 nznaaza fenylnalaninę, a R4 i R5 razem z wiążąaym je atnmem azntu nznaazają grupę mnrfnlinnwą.

Także speajalnie ważnym jest związek o wznrze 1, w którym Ri oznaaza III-rz.-butnksykarbnnyl, Bi nznaaza wiązanie, R2 nznaaza fenyl, R3 nznaaza p-flunrofenyl, Ai oznaaza walinę, A2 nznaaza fenylnalaninę, a R4 i R5 razem z wiążąaym je atnmem azntu oznaazają grupę mnrfnlinnwą.

Również speajalnie ważnym jest związek o wznrze 1, w którym Ri nznaaza III-rz.-butnksykarbnnyl, Bi nznaaza wiązanie, R2 nznaaza p-flunrofenyl, R3 nznaaza p-flunrnfenyl, Ai nznaaza walinę, A2 oznaaza fenylnalaninę, a R4 i R5 razem z wiążąaym je atnmem azntu nznaazają grupę mnrfolinnwą.

bpeajalnie ważnym jest też związek o wzorze 1, w którym Ri nznaaza III-rz.-butnksykarbnnyl, Bi oznaaza wiązanie, R2 nznaaza p-flunrofenyl, R3 nznaaza p-flunrnfenyl, Ai nznaaza pα]inę. A2 nznaaza p-fluornfenylnalaninę, a R4 i R5 razem z wiążąaym je atnmem azotu nznaazają grupę mnrfnlinnwą.

bpecjalnie ważny jest także związek o wznrze 1, w którym Ri oznaaza III-rz.-butnksykarbnnyl, Bi oznaaza wiązanie, R2 nznaaza ayklnCeksyl, R3 nznaaza p-ayjannfenyl, Ai oznaaza walinę, A2 oznaaza fenylnalaninę, a R4 i R5 razem z wiążąaym je atomem azotu nznaazają grupę mnrfnlinnwą.

bpeajalnie ważnym jest również związek o wznrze 1, w którym Ri nznaaza III-rz.-butnksykarbonyl, Bi nznaaza wiązanie, R2 i R3 nznaazają fenyl, Ai nznaaza walinę, A2 oznaaza fenylnalaninę, a R4 i R5 razem z wiążąaym je atnmem azntu nznaazają grupę tiomorfolinową^.

169 969

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 albo wykazujących zabezpieczoną grupę hydroksylową pochodnych i soli takich związków wykazujących co najmniej jedną grupę solotwórczą, polega według wynalazku na tym, że a) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1b, w którym Rh ma, z wyjątkiem wodoru, znaczenie podane dla R1 przy omawianiu wzoru 1, grupa hydroksylowa przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2- występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej, a pozostałe symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, kwas o wzorze 2, w którym R'1 ma, z wyjątkiem wodoru, znaczenie podane dla R1 przy omawianiu wzoru 1, lub jego reaktywną pochodną, poddaje się 'kondensacji z aminozwiązkiem o wzorze 3, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub z jego reaktywną pochodną, przy czym w tych substratach o wzorach 2 i 3 wolne grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie odszczepia się obecne grupy zabezpieczające, albo b) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1c, w którym B'1 oznacza, z wyjątkiem wiązania, te same rodniki co B1 we wzorze 1, gnipa hydroksylowa atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2- występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej, a pozostałe symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, kwas karboksylowy o wzorze 4, w którym R1 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a B'1 ma ostatnio podane znaczenie, lub jego reaktywną pochodną, poddaje się kondensacji z aminozwiązkiem o wzorze 5, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub z jego reaktywną pochodną, przy czym wolne grupy funkcyjne w tych substratach o wzorach 4 i 5, z wyjątkiem grup uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie odszczepia się obecne grupy zabezpieczające, albo c) kwas karboksylowy o wzorze 6, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub jego reaktywną pochodną, poddaje się kondensacji z aminozwiązkiem o wzorze 7, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub z jego reaktywną pochodną, przy czym wolne grupy funkcyjne w tych substratach o wzorach 6 i 7, z wyjątkiem grup uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie odszczepia się obecne grupy zabezpieczające, albo d) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1d, w którym A'1 i A'2 mają znaczenia podane dla A1 i A2 przy omawianiu wzoru 1, przy czym jednak Ahnie stanowi wiązania, a wiązanie peptydowe między A'1 i A'2 nie występuje w postaci zredukowanej, grupa hydroksylowa przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH 2- występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej, a pozostałe symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, kwas karboksylowy o wzorze 8, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenie, lub jego reaktywną pochodną, poddaje się kondensacji z aminozwiązkiem o wzorze 9, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenie, lub z jego reaktywną pochodną, przy czym wolne grupy funkcyjne w tych substratach o wzorach 8 i 9, z wyjątkiem grup uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie odszczepia się obecne grupy zabezpieczające, albo e) kwas karboksylowy o wzorze 10, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub jego reaktywną pochodną, poddaje się kondensacji z aminozwiązkiem o wzorze 11, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub z jego reaktywną pochodną, przy czym wolne grupy funkcyjne w tych substratach o wzorach 10 i 11, z wyjątkiem grup uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie odszczepia się obecne grupy zabezpieczające, albo f) w związku o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, pod warunkiem, że w danym związku o wzorze 1 co najmniej jedna grupa funkcyjna jest zabezpieczona grupami zabezpieczającymi, odszczepia się obecne grupy zabezpieczające, i/lub otrzymany według poprzednich wariantów a)-f) postępowania związek o wzorze 1, wykazujący co najmniej jedną grupę solotwórczą, ewentualnie przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub otrzymaną mieszaninę izomerów związków o wzorze 1 ewentualnie rozdziela się i/lub nowy związek o wzorze 1 przekształca się w inny nowy związek o wzorze 1.

169 969

Wyszczególnione wyżej warianty a)-f) postępowania omówiono bliżej w następnej części opisu.

pAK αλ Zun/twiir7anip wia7ania iłmidnwPCTn^

JVL/ łł j t »» wa. me.*.*',,' i τ ^A*t* · · ^W5^V,/

W substratach o wzorze 2 i 3 grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup, które mają uczestniczyć w reakcji lub które nie reagują w warunkach reakcyjnych, są zabezpieczone niezależnie od siebie przez grupy zabezpieczaj ące.

Do grup zabezpieczających grupy funkcyjne w substratach, których reakcji należy zapobiec, zwłaszcza grapy karboksylowe, aminowe, hydroksylowe, merkapto i sulfonowe, zaliczają się w szczególności takie grupy zabezpieczające (conventional protecting groups), które zazwyczaj stosuje się w przypadku syntezy związków peptydowych, a także cefalosporyn i penicylin oraz pochodnych kwasów nukleinowych i cukrów. Te grupy zabezpieczające mogą być już obecne w prekursorach (substancjach poprzedzających substrat) i mają chronić odnośne grupy funkcyjne przed niepożądanymi reakcjami ubocznymi, 'takimi jak acylowama, eteiyfikacje , estryfikacje, utleniania, solwoliza itd. W określonych przypadkach mogą te grupy zabezpieczające ponadto powodować selektywny, przykładowo stereoselektywny przebieg reakcji. Charakterystycznym dla grup zabezpieczających jest to, że są one łatwo, tzn. bez niepożądanych reakcji ubocznych, odszczepialne, przykładowo solwolitycznie, redukcyjnie, fotolitycznie lub nawet enzymatycznie, np. także w warunkach fizjologicznych. Grupy zabezpieczające mogą być też obecne w produktach końcowych. Związki o wzorze i z zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi mogą wykazywać wyższą stabilność metaboliczną lub różnorako polepszone właściwości farmakodynamiczne niż odpowiednie związki z wolnymi grupami funkcyjnymi. Te odpowiednie związki z zabezpieczonymi grupami, np. z zabezpieczonymi grupami hydroksylowymi, mogą stanowić też proleki (Prodrags), które in vivo aktywuje się przez enzymatyczne rozszczepianie, przykładowo przez esterazy.

Zabezpieczenie grap funkcyjnych przez takie grupy zabezpieczające, same grapy zabezpieczające oraz ich reakcje odszczepiania są dla przykładu omówione w publikacjach standardowych, takich jak J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry, Plenum Press, Londyn i Nowy Jork i973, w Th.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, Nowy Jork i98i, w The Peptides; tom 3 (E. Gross i J. Meienhofer, wyd.), Academic Press, Londyn i Nowy Jork i98i, w Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4 wydanie, tom i5/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart i974, w H.-D. Jakubke i H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach i Bazylea i982, i w Jochen Lehman, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Der^ate, Georg Thieme Verlag, Stuttgart i974.

Grupa karboksylowa jest zabezpieczona np. w postaci grupy estrowej, która w warunkach łagodnych jest selektywnie rozszczepialna. Grupa karboksylowa, zabezpieczona w postaci zestryfikowuneC. jest przede wszystkim zestryfikowana niższą grupą alkilową, która w położeniu-i tej niższej grapy alkilowej jest rozgałęziona albo w położeniu-i lub -2 tej niższej grupy alkilowej jest podstawiona odpowiednimi podstawnikami.

Zabezpieczona grapa karboksylowa, która jest zestryfikowana niższą grupą alkilową, stanowi przykładowo metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl.

Zabezpieczona grupa karboksylowa, która jest zestryfikowana niższą, w położeniu-i rozgałęzioną grupą alkilową, stanowi przykładowo niższy III-rz.-alkoksykurbonyl. np. III-rz.butoksykarbonyl.

Zabezpieczona grupa karboksylowa, która jest zestryfikowana niższą, w położeniu-i lub -2 odpowiednimi podstawnikami podstawioną grupą alkilową, stanowi przykładowo arylometoksykarbonyl o jednym lub dwóch rodnikach arylowych, w którym aryl oznacza ewentualnie mono- lub trójpodstawiony np. niższym alkilem, np. niższym IH-rz.-alkilem, takim jak III-rz.butyl, niższą grapą alkoksylową, np. grapą metoksylową, grapą hydroksylową, chlorowcem, np. chlorem, i/lub grupą nitrową rodnik fenylowy, przykładowo stanowi benzyloksykarbonyl ewentualnie podstawiony omówionymi podstawnikami, np. nitrobenzyloksykarbonyl lub 4-metylobenzyloksykarbonyl, dwufenylometoksykarbonyl ewentualnie podstawiony omówionymi podstawnikami, np. dwu-(4-metoksyfenylo)-metoksykurbonyl, nadto grupa karboksylowa zestryfikowana niższą, w położeniu-i lub -2 odpowiednimi podstawnikami podstawioną grupą alkilową, stanowi niższy

169 969

1-alkoksyalkoksykarbonyl, np. metoksymetoksykarbonyl, 1-metoksymetoksykarbonyl lub

1- etoksyetoksykarbonyl, niższy 1-alkilotio-alkoksykarbonyi, np. 1-metylotiometoksykarbonyl lub 1-etylotioetoksykarbonyl, aroilometoksykarbonyl, w którym grupa aroilowa oznacza benzoil ewentualnie podstawiony przykładowo chlorowcem, takim jak brom, np. stanowi fenacyloksykarbonyl, niższy chlorowcoalkoksykarbonyl, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, 2-bromoetoksykarbonyl lub 2-jodoetoksykarbonyl, oraz 2-(trójpodstawiony sililo)-niskoaikoksykarbony], w którym te podstawniki niezależnie od siebie oznaczają po jednym, ewentualnie np. niższą grupą alkilową, niższą grupą alkoksylową, grupą arylową, chlorowcem i/lub grupą nitrową podstawionym alifatycznym, aralifatycznym, cykloalifatycznym lub aromatycznym rodniku węglowodorowym, przykładowo ewentualnie tak jak wyżej podstawionym niższym rodniku alkilowym, niższym rodniku fenyloalkilowym, rodniku cykloalkilowym lub rodniku fenylowym, i dalej np. stanowi niższy 2-trójalkilosililoalkoksykarbonyl, taki jak niższy 2-trójalkilosihloetoksykarbonyl, np. 2-trójmetylosiilloetoksykarbonyl lub 2-(dwu-n-butylo-metylosililo)-etoksykarbonyl, albo 2-trójarylosililoetoksykarbonyl, taki jak trójfenylosililoetoksykarbonyl.

Grupę karboksylową chroni się też w postaci organicznej grupy sililoksykarbonylowej. Organiczną grupą sililoksykarbonylowąjest przykładowo niższa grupa trójalkilosiiiloksykarbonylowa, np. trójmetylosililoksykarbonyl. Atom krzemu tej grupy sililoksykarbonylowej może być tez podstawiony dwiema niższymi grupami alkilowymi, np. grupami metylowymi, i jedną grupą aminową lub karboksylową drugiej cząsteczki o wzorze 1. Związki o takich grupach zabezpieczających można wytwarzać np. za pomocą dwumetylochlorosilanu jako środka sililującego.

Grupę karboksylową zabezpiecza się też w postaci estru wewnętrznego z grupą hydroksylową, znajdującą się w cząsteczce względem grupy karboksylowej w odpowiednim odstępie, np. w położeniu-y, tj. zabezpiecza się w postaci laktonu, korzystnie y-laktonu.

Zabezpieczona grupa karboksylowa stanowi korzystnie niższy III-rz.-alkoksykarbonyi, np. III-rz.-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl lub dwufenylometoksykarbonyl, albo grupę karboksylową zabezpieczoną w postaci laktonu, zwłaszcza y-laktonu.

Zabezpieczoną grupę aminową chroni się dzięki grupie zabezpieczającej aminę, np. w postaci grupy acyloaminowej, arylometyloaminowej, zeteryfikowanej grupy merkaptoaminowej, niższej grupy 2-acyloalken-1-yloaminowej lub grupy sililoaminowej, albo w postaci grupy azydowej.

W grupie acyloaminowej acyl jest przykładowo rodnikiem acylowym organicznego kwasu karboksylowego o np. co najwyżej 18 atomach węgla, zwłaszcza ewentualnie, np. przez chlorowiec lub aryl, podstawionego niższego kwasu alkanokarboksylowego albo ewentualnie, np. przez chlorowiec, niższą grupę alkoksylową lub grupę nitrową, podstawionego kwasu benzoesowego, albo korzystnie monoestru kwasu węglowego. Takimi grupami acylowymi są korzystnie niższy alkanoil, taki jak formyl, acetyl, propionyl lub piwaloil, niższy chlorowcoalkanoil, np. 2-chlorowcoacetyl, taki jak 2-chloro-, 2-bromo-, 2-jodo-, 2,2,2-trójfluoro- lub 2,2,2trójchloroacetyl, ewentualnie np. chlorowcem, niższą grupą alkoksylową lub grupą nitrową podstawiony benzoil, taki jak benzoil, 4-chlorobenzoil, 4-metoksybenzoil lub 4-nitrobenzoii, niższy alkoksykarbonyl, korzystnie w położeniu-1 tego niższego alkilu rozgałęziony lub w położeniu-1 lub -2 odpowiednio podstawiony niższy alkoksykarbonyl, np. niższy Tn-rz.-aikoksykarbonyk taki jak In-rz.-butoksykarbonyl, arylometoksykarbonyl o jednym lub dwóch rodnikach arylowych, które stanowią ewentualnie mono- lub wielo-podstawiony, np. niższym alkilem, zwłaszcza niższym nI-rz.-alkilem, takim jak IH-rz.-butyl, niższą grupą alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, grupą hydroksylową, chlorowcem, takim jak chlor, i/lub grupą aminową, rodnik fenylowy, np. benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, dwufenylometoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl lub dwu-(4-metoksyfenylo)-metoksykarbonyl, aroilometoksykarbonyl, w którym grupa aroilowa korzystnie stanowi ewentualnie, np. chlorowcem, takim jak brom, podstawiony benzoil, np. fenacyloksykarbonyl, niższy 2-chlorowcoalkoksykarbonγi, np. 2,2,2-trójchioroetoksykarbonyl, 2-bromoetoksykarbonyl lub 2-jodoetoksykarbonyl, niższy

2- (trójpodstawiony sililo)-alkoksykarbonyl, np. niższy 2-trójalkilosililoaikoksykarbonyl, taki

169 969 jak 2-trójmetylosililoetoksykarbonyl lub 2-(dwu-n-butylo-metylosililo)-etoksykarbonyl, albo niższy trójarylosililoalkoksykarbonyl, np. 2-trójfenylosililoetoksykurbonyl.

W grupie arylometyloaminowej, np. w grupie- mono_-, dwu- lub zwłaszcza trójarylometyloaminowej, rodniki arylowe są zwłaszcza ewentualnie podstawionymi rodnikami fenylowymi. Takimi grupami są np. grupa benzylo-, dwufenylometylo- lub w szczególności trójfenylometylo-aminowa.

W zeteryfikowanej grupie markaptoaminowej występuje grupa merkapto przede wszystkim jako podstawiona grupa arylotio lub aryloniskoalkilotio, w której aryl przykładowo oznacza ewentualnie, np. niższym alkilem, takim jak metyl lub III-rz.-butyl, niższą grupą alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, chlorowcem, takim jak chlor, i/lub grupą nitrową, podstawiony fenyl, np. jako 4-nitrofenylotio.

W stosowanym jako grupa zabezpieczająca aminę, niższym rodniku 2-acyloalken-1-ylowym acyl jest np. odpowiednim rodnikiem niższego kwasu alkanokarboksylowego, ewentualnie np. niższym alkilem, takim jak metyl lub III-rz.-botyl, niższą grupą alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, chlorowcem, takim jak chlor, i/lub grupą nitrową podstawionego kwasu benzoesowego, albo zwłaszcza rodnikiem monoestru kwasu węglowego, takiego jak niższy jednoalkilowy ester kwasu węglowego. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi są przede wszystkim niższy 1-alkunoiloalken-1-yl-2, np. niższy 1-alkanoilopropen-1-yT2, taki jak 1-acetylopiOpcn-1-yl-2, albo niższy alkoksykarbonyloalken-1-yl-2, np. niższy alkoksykarbonylopropen-1 -yl-2, taki _jak 1 -etoksykarrbonylopropen-1 -yl-2.

Grupa sililoaminowa jest przykładowo niższą grupą trójalkilosililoaminową, np. trójmetylosililoaminową lub IΠlrz.-botylOldwumetylosililoaminową. Atom krzemu tej grupy sililoaminowej może być też podstawiony tylko dwiema niższymi grupami alkilowymi, np. grupami metylowymi, i grupą aminową lub karboksylową drugiej cząsteczki o wzorze 1. Związki o takich grupach zabezpieczających można wytwarzać np. za pomocą odpowiednich chlorosilanów, takich jak dwometylochlorosilun, jako środków sililujących.

Grupę aminową można też zabezpieczać drogą przeprowadzenia w postać protonowaną; jako odpowiednie aniony wchodzą przede wszystkim w rachubę aniony mocnych kwasów nieorganicznych, jak aniony kwasu siarkowego, kwasu fosforowego lub kwasów chlorowcowodorowych, np. anion chloru lub bromu, albo aniony organicznych kwasów sulfonowych, takich jak kwas pltoluenosolfonowy.

Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są niższy alkoksykarbonyl, niższy fenyloalkoksykarbonyl, niższy fluorenyloalkoksykarbonyl, niższy 2lalkanoiloalken-1lyl-2 lub niższy alkoksykarbonyloalken-1-yll2, szczególnie korzystnie ΠI-rz.lbotoksykarbonyl lub benzyloksykarbonyl.

Grupa hydroksylowa może przykładowo być zabezpieczona acylem, np. ewentualnie podstawionym przez chlorowiec, taki jak chlor, niższym alkanoilem, takim jak acetyl lub 2,2-dwuchloroacetyl, albo zwłaszcza podanym przy omawianiu zabezpieczonych grup aminowych rodnikiem acylowym monoestru kwasu węglowego. Korzystną grupą zabezpieczającą grupę hydroksylowąjest przykładowo 2,2,2ltrójchloroetoksykurbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, dwufenylometoksykarbonyl lub trójfenylometyl (tryryl). Grupa hydroksylowa może nadto być zabezpieczona niższym trójalkilosililem, np. trójmetylosililem, trójizopropylosililem lub IIIlrz.lbutylo-dwumetylosililem, łatwo odszczepialną grupą eteryfikującą, np. grupą alkilową, taką jak niższy III-rz.lalkil, np. III-rz.lbutyl, oksa- lub tiaalifatycznym lub -cykloalifatycznym, zwłaszcza 2loksul lub 2-tiaulifatycznym lub -cykloalifatycznym, rodnikiem węglowodorowym, przykładowo niższym 1-alkoksyalkilem lub niższym 1-alkilotioalkilem, takim jak metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksyetyl,metylotiometyl, 1-metylotioetyl lub 1-etylotioetyl, albo2-oksal lub 2-tiacykloalkilem o 5-7 atomach węgla, takim jak 2-tetrahydrofuryl lub 2-tetrahydropiranyl lub odpowiedni tiaanalog, oraz niższym 1-fenyloalkilem, takim jak benzyl, dwufenylometyl, przy czym rodniki fenylowe mogą być podstawione przykładowo chlorowcem, np. chlorem, niższą grupą alkoksylową, np. grupą metoksylową, i/lub grupą nitrową.

Dwie w cząsteczce występujące, zwłaszcza sąsiednie grupy hydroksylowe lub sąsiednie grupę hydroksylową i aminową można zabezpieczyć dwuwartościowymi grupami zabezpie28

169 969 czającymi, takimi jak grupa metylenowa, korzystnie podstawiona jednym lub dwoma niższymi alkilami lub keto, np. zabezpieczyć ewentualnie podstawionym alkilidenem, np. niższym alkilidenem, takim jak izopropyliden, cykloalkilidcncm, takim jak cykloheksyliden, grupą karbonylową lub benzylidenem.

Grupę hydroksylową, zajmującą położenie sąsiednie względem grupy karboksylowej, można zabezpieczyć przez utworzenie estru wewnętrznego (laktonu), zwłaszcza y-laktonu.

Korzystną jest hydroksylowa grupa zabezpieczona niższym trójalkilosililem lub zabezpieczona w postaci laktonu, zwłaszcza zabezpieczona III-rz.-butylo-dwumetylosililem lub w postaci y-laktonu.

Grupa merkapto, taka jak np. w cysteinie, może zwłaszcza być zabezpieczona drogą S-alkilowania za pomocą ewentualnie podstawionych rodników alkilowych, sililowania, tworzenia tioacetali, S-acylowania lub tworzenia asymetrycznych ugrupowań dwusiarczkowych. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi grupę·.merkapto przykładowo są: ewentualnie w rodniku fenylowym, np. grupą metoksylową lub nitrową, podstawiony benzyl, taki jak 4-metoksybenzyl, ewentualnie w rodniku fenylowym, np.· grupą metoksylową, podstawiony dwufenylometyl, taki jak dwu-(4-metoksyfenylo)-metyl, trójfenylometyl, pirydylodwufenylometyl, trójmetylosilil, benzylotiometyl, tetrahydropiranyl, acyloaminometyl, taki jak acetamidometyl, izobutyryloacetamidometyl lub 2-chloroacetamidometyl, benzoil, benzyloksykarbonyl lub alkilo-, zwłaszcza niskoalkiloaminokarbonyl, taki jak etyloaminokarbonyl, oraz niższa grupa alkilotio, taka jak grupa S-etylotio lub S-III-rz.-butylotio, albo grupa sulfonowa.

Grupa sulfonowa może przykładowo być zabezpieczona niższym alkilem, np. metylem lub etylem, fenylem lub w postaci sulfonamidu, przykładowo' w postaci imidazolidu.

Jako grupę zabezpieczającą, przykładowo jako grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, należy w myśl tego zgłoszenia wyraźnie rozumieć też polimeryczny nośnik związany w odszczepialny sposób z zabezpieczaną grupą funkcyjną, przykładowo z grupą karboksylową, taki jaki jest odpowiedni np. w syntezie Merrifield'a. Takim odpowiednim nośnikiem polimerycznym jest zwłaszcza żywica polistyrenowa, słabo usieciowana po kopolimeryzacji z dwuwinylobenzenem, która dla odwracalnego związania zawiera odpowiednie człony mostkowe.

Kwasy o wzorze 2 są kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi.

Kwasy karboksylowe o wzorze 2 występują albo z wolną grupą karboksylową, albo jako jej reaktywna pochodna, przykładowo jako zaktywowany ester, wywodzący się z wolnego związku karboksylowego, jako reaktywny bezwodnik, lub nadto jako reaktywny amid cykliczny. Reaktywne pochodne można też wytwarzać in situ.

Aktywnymi estrami związków o wzorze 1, wykazujących grupę karboksylową, są zwłaszcza estry nienasycone przy atomie węgla łączącym rodnik estryfikujący, np. typu estrów winylowych, takie jak estry winylowe (otrzymywane np. drogą przeestrowania odpowiedniego estru octanem winylowym; metoda zaktywowanego estru winylowego), estry karbamoilowe (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu odczynnikiem izoksazoliowym; metoda 1,2-oksazoliowa lub metoda Woodward'a), lub niższe estry 1-alkoksywinylowe (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu niższym alkoksyacetylenem; metoda etoksyacetylenowa), lub estry typu amidynowego, takie jak N,N'-dwupodstawione amidynoestry (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu za pomocą odpowiedniego N,N'-dwupodstawionego karbodwuimidu, np. N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu; metoda karbodwuimidowa), lub N,N-dwupodstawione amidynoestry (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu za pomocą N,N-dwupodstawionego cyjanamidu; metoda cyjanamidowa), odpowiednie estry arylowe, zwłaszcza fenylowe estry podstawione podstawnikami przyciągającymi elektrony (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu za pomocą odpowiednio podstawionego fenolu, np. 4-nitrofenolu, 4-metylosulfonylofenolu, 2,4,5trójchlorofenolu, 2,3,4,5,6-pięciochlorofenolu lub 4-fenylodwuazofenolu, w obecności środka kondensującego, takiego jak N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid; metoda zaktywowanych estrów arylowych), estry cyjanometylowe (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu za pomocą chloroacetonitrylu w obecności zasady; metoda estrów cyjanometylowych),

169 969 tioestry, zwłaszcza fenylotioestry ewentualnie podstawione np. grupą nitrową (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu za pomocą ewentualnie, np. grupą nitrową, podstawionych tiofenolu, m.in. za pomocą metody bezwodnikowej lub karbodwuiniidowej; metoda zaktywowanych tioioestrów) albo zwłaszcza amino- lub αmiUoestry (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu za pomocą związku N-hydroksyaminowego bądź N-hydroksyamidowego, np. N-hydroksysuk^cynimidu, N-hydroksypiperydyny, N-hydroksyftalimidu, N-hydroksy^-norbomenodwukarbonimidu^A, i-hydroksybenztriazolu lub 3-hydroksy-3,4dihydro-i.2,3-benztriuzynonu-4. np. według metody bezwodnikowej lub karbodwuimidowej; metoda zaktywowanych N-hydroksyestrów). Można stosować również estry wewnętrzne, np. γ-laktony.

Bezwodnikami kwasów mogą być symetryczne lub korzystnie mieszane bezwodniki tych kwasów, np. bezwodnik z kwasami nieorganicznymi, takie jak halogenki kwasowe, zwłaszcza chlorki kwasowe (otrzymywane np.drogą traktowania odpowiedniego kwasu chlorkiem tionylu, pięciochlorkiem fosforu lub chlorkiem oksalilu; metoda chlorku kwasowego), azydki (otrzymywane np. z estru odpowiedniego kwasu poprzez odpowiedni hydrazyd i jego traktowanie kwasem azotawym; metoda azydkowa), bezwodniki z monoestrami kwasu węglowego, np. z niższymi jednoalkilowymi estrami kwasu węglowego (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu niższymi chloromrówczanami alkilowymi lub niższą i-alkoksykurbonylo-2-αlkoksydihydrochinolina; metoda mieszanych bezwodników kwasu O-alkilowęglowego), albo bezwodniki z dwuchlorowcowanym, zwłaszcza dwuchlorowanym kwasem fosforowym (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu tlenochlorkiem fosforu; metoda tlenochlorku fosforu), bezwodniki z innymi pochodnymi kwasu fosforowego (np. z takimi, które można otrzymać z chlorkiem N-fenyloamidofosforunu fenylowego albo drogą reakcji amidów kwasu alkilofosforowego w obecności bezwodników kwasu sulfonowego i/lub dodatków obniżających racemizację, takich jak N-hydroksybenzotriazol, albo w obecności cyjanofosfoniunów dwuetylowych), albo z pochodnymi kwasu fosforawego, albo bezwodniki z kwasami organicznymi, takie jak mieszane bezwodniki z organicznymi kwasami karboksylowymi (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu za pomocą halogenku ewentualnie podstawionego niższego kwasu alkano- lub fenyloalkαnokurboksylowego. np. za pomocą chlorku kwasu fenylooctowego, piwulinowego lub trójfluorooctowego; metoda mieszanych bezwodników kwasu karboksylowego) albo bezwodniki z organicznymi kwasami sulfonowymi (otrzymywane np. drogą traktowania soli, takiej jak sól litowcowa, odpowiedniego kwasu za pomocą halogenku odpowiedniego organicznego kwasu sulfonowego, takiego jak chlorek niższego kwasu alkanosulfonowego lub kwasu arylosulfonowego, np. kwasu metano- lub p-toluenosulfonowego; metoda mieszanych bezwodników kwasu sulfonowego) oraz bezwodniki symetryczne (otrzymywane np. drogą kondensacji odpowiedniego kwasu w obecności kurbodwuimidu lub 1-dwuetyloaminopropynr; metoda bezwodników symetrycznych).

Odpowiednimi amidami cyklicznymi są zwłaszcza amidy z pięcioczłonowymi związkami diazacyklicznymi o charakterze aromatycznym, takie jak amidy z imiduzolαmi, np. z imidazolem (otrzymywane np. drogą traktowania odpowiedniego kwasu za pomocą N^-karbonylodwuimidazolu; metoda imidazolowa), albo z pirazolem, np. z 3,5-dwumetylopirazolem (otrzymywane np. poprzez hydrazyd kwasowy drogą traktowania acetyloacetonem; metoda pirazolidowa).

Jak już wspomniano, pochodne kwasów karboksylowych, które stosuje się jako środki acylujące, można też wytwarzać in situ. I tak można np. wytwarzać N,N'-dwupodstawiony amidynoester w ten sposób, że mieszaninę substratu o wzorze 3 i stosowanego jako środek acylujący kwasu o wzorze 2 wprowadza się w reakcję w obecności odpowiedniego N,N'-dwupodstawionego karbodwuimidu, np. N.N'-cykloheksylokurbodwuimidu, przykładowo wobec odpowiedniej zasady, takiej jak tróCetyloaminu. Nadto można amino- lub amidoester kwasów, stosowanychjako środek acylujący, wytwarzać w obecności poddawanego acylowaniu substratu o wzorze 3 w ten sposób, że mieszaninę odpowiedniego kwasu i substratu aminowego poddaje się reakcji w obecności N,N'-dwupodstawionego karbodwuimidu, np. N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. i N-hydroksyaminy lub N-hydroksyamidu, np. N-hydroksysukcynimidu, ewentualnie wobec odpowiedniej zasady, np. 4-dwumetyloamino-pirydyny. Nadto można na drodze

169 969 reakcji ze związkami N,N,N',N'-czteroalkilouroniowymi, takimi jak sześciofluorofosforan Obenztriazolilo-i-N,N,N',N'-czterometylodroniowy, uzyskiwać zaktywowanie in situ. Wreszcie można in situ wytwarzać bezwodniki kwasu fosforowego z kwasami karboksylowymi o wzorze 2 w ten sposób, że alki^ai/iid kwasu fosforowego, taki jak sześciometylotrójarnid kwasu fosforowego, w obecności bezwodnika kwasu sulfonowego, takiego jak bezwodnik kwasu 4-toluenosulfonówego, poddaje się reakcji z solą, taką jak czterofluoroboran, np. czterofluoroboran sodowy, albo z inną pochodną sześciometylotrójamidu kwasu fosforowego, taką jak sześciofluorek benzotriazolib 1 -oksy-ti'is-(dwumetyloainino)-fosfoniowy, korzystnie w obecności dodatku obniżającego racemizację, takiego jak N-hydroksybenzotriazol.

Grupa aminowa związków o wzorze 3, która uczestniczy w reakcji, wykazuje korzystnie co najmniej jeden reaktywny atom wodoru, zwłaszcza, gdy z nim reagująca grupa karboksylowa występuje w postaci reaktywnej; ta grupa aminowa sama może jednak też być przeprowadzona w pochodną, np. drogą reakcji z fosforynem, takim jak chlorofosforyn dwuetylowy, chlorofosforyn 1,2-fenylenowy, dwuchlorofosforyn etylowy, chlorofosforyn etylenowy lub pirofosforyn czteroetylowy. Pochodną takiego związku, mającego grupę aminową, jest np. również halogenek kwasu karbaminowego, przy czym uczestnicząca w reakcji grupa aminowa jest podstawiona chlorowcokarbonylem, np. chlorokarbonylem.

Kondensację w celu wytworzenia wiązania amidowego można przeprowadzać w sobie znany sposób, przykładowo tak, jak podano w publikacjach standardowych, takich jak Houben-Weyl, Methodem der organischen Chemie, 4 wydanie, tom 15/II (1974), tom IX (1955) tomE 11 (1985), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, The Peptides (E. Gross i J. Meienhofer, Hg.) tom 1 i 2, Academic Press, Londyn i Nowy Jork, 1979/1980, albo M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984.

Kondensację wolnego kwasu karboksylowego z odpowiednią aminą można przeprowadzać korzystnie w obecności rozpowszechnionego środka kondensującego. Rozpowszechnionymi środkami kondensującymi są np. karbodwuimidy, przykładowo dwuetylo- dwupropylo-, N-etylo-N'(3-dwdmetyloaminopropyló)-karbodwdimid lub zwłaszcza dwucykloheksylokarbodwuimid, nadto odpowiednie związki karbonylowe, przykładowo karbonyloimidazol, związki 1,2-oksazoliowe, np. 3'-sdifonian 2-etylo-5-fenylo-1,2-osazoliowy i nadchloran 2-III-rz.-butylo-5-metyloizoksazoliówy, albo odpowiedni związek acyloaminowy, np. 2-etoksy-1 -etóksykarbonylo-1,2-dihydrochinolina, związki NA^T,N^/,N^/-czteroalkilouroniowe, takie jak sześciofluorofosforan O-benzotriazolilo-1 -N^N^-czterometylouroniowy, nadto zaktywowane pochodne kwasu fosforowego, np. azydek dwufenylofosforylu, cyjanek dwuetylofosforylu, chlorek N-fenyloamidofosforanu fenylowego, chlorek kwasu bis-(2-keto-3-oksazoiidynyio)-fosfinowego lub sześciofluorofosforan 1 -benzotriazoliloksy-tris-(dwumetyloamino)-fosfoniowy.

Analogicznie, jak w przypadku typów reakcji omówionych dla kondensacji kwasów karboksylowych o wzorze 2, można też kwasy sulfonowe o wzorze 2, wykazujące grupę sulfonylową w krańcowym położeniu, poddawać reakcji w przypadku kondensacji ze związkami o wzorze 3, prowadzącej do odpowiednich sulfonamidów o wzorze lb.

I tak można przykładowo stosować zaktywowane estry kwasu sulfonowego, np. odpowiednie, zwłaszcza grupą nitrową podstawione, estry arylowe, takie jak estry fenylowe, przy czym składnik aminowy o wzorze 1b można stosować też jako amidek litowcowy, np. aryloamidek litowcowy, taki jak anilinoamidek sodowy, lub jako sól litowcową heterocyklicznych związków zawierających azot, np. sól sodową pirolidu.

Nadto można stosować reaktywne bezwodniki, takie jak odpowiednie symetryczne (wytwarzane np. drogą reakcji srebrowych soli kwasów alkilosulfonowych z chlorkami alitosulfonylu) lub korzystnie asymetryczne bezwodniki kwasowe, np. bezwodniki z kwasami nieorganicznymi, takie jak halogenki sulfonylu (otrzymywane np. drogą reakcji odpowiednich kwasów sulfonowych z chlorkami kwasów nieorganicznych, np. z chlorkiem tionylu, chlorkiem sulfurylu lub pięciochlorkiem fosforu), bezwodniki z organicznymi kwasami karboksylowymi (otrzymywane np. drogą traktowania halogenku kwasu sulfonowego solą kwasu karboksylowego, taką jak sól litowcową, analogicznie do wyżej omówionej metody wytwarzania mieszanych bezwodników kwasowych), albo azydki (otrzymywane np. z chlorku kwasu sulfonowego i

169 969 azydku sodowego lub poprzez odpowiedni hydrazyd i jego traktowanie kwasem azotawym, analogicznie do wyżej omówionej metody azydkowej).

Ewentualnie dodaje się zasadę organiczną, np. niższą trójalkiloaminę o objętościowych rodnikach, zwłaszcza etylodwuizopropyloaminę, i/lub heterocykliczną zasadę, np. pirydynę, 4-dwumetyloaminopirydynę lub korzystnie N-metylomorfolinę.

Kondensację zaktywowanych estrów, reaktywnych bezwodników lub reaktywnych amidów cyklicznych z odpowiednimi aminami przeprowadza się zwykle w obecności zasady organicznej, np. w obecności zwykłych niższych trójalkiloamin, np. trójetyloaminy lub trójbutyloaminy, lub jednej z poprzednio omówionych zasad organicznych. Ewentualnie dodatkowo stosuje się jeszcze środek kondensujący, jaki opisano dla wolnych kwasów karboksylowych.

Kondensacja bezwodników kwasowych z aminami może następować przykładowo w obecności węglanów nieorganicznych, np. węglanów lub wodorowęglanów amonowych lub litowcowych (zwykle razem z siarczanem), a reakcja halogenków kwasu sulfonowego, takich jak chlorki kwasu sulfonowego, może następować w obecności wodorotlenków, np. wodorotlenków litowcowych, takich jak wodorotlenek sodowy lub potasowy.

Chlorki kwasu karboksylowego, przykładowo pochodne kwasu chlorowęglowego, wywodzące się z kwasów o wzorze 2, poddaje się kondensacji z odpowiednimi aminami korzystnie w obecności aminy organicznej, np. poprzednio wspomnianej, niższej trójalkiloaminy lub zasad heterocyklicznych, ewentualnie w obecności wodorosiarczanu.

Kondensację tę przeprowadza się korzystnie w środowisku obojętnego, aprotonowego, korzystnie bezwodnego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej, przykładowo w środowisku karbonamidu, np. formamidu lub dwumetyloformamidu, chlorowcowanego węglowodoru, np. chlorku metylenu, czterochlorku węgla lub chlorobenzenu, ketonu, np. acetonu, cyklicznego eteru, np. tetrahydrofuranu, estru, np. octanu etylowego, lub nitrylu, np. acetonitrylu, albo w środowisku ich mieszaniny, ewentualnie w obniżonej lub podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze od około -40°C do około +100°C, korzystnie w temperaturze od około - 10°C do około +50°C, i bez gazu obojętnego lub w warunkach gazu obojętnego, np. w atmosferze azotu lub argonu.

Możliwe są również rozpuszczalniki wodne, przykładowo alkoholowe, np. etanol, lub aromatyczne, np. benzen lub toluen. W obecności wodorotlenków litowcowych jako zasad można ewentualnie dodawać też aceton.

Kondensacja ta może też następować według techniki znanej jako synteza w stałej fazie, sprowadzającej się do syntezy R. Merrifield'a, i przykładowo omówionej w Angew. Chem. 22, 801-812 (1985), Naturwissenschaften 21, 252-258 (1984) lub w R. A. Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 5131-5135 (1985).

Uwalnianie grup funkcyjnych, zabezpieczonych grupami zabezpieczającymi, w otrzymanych związkach o wzorze 1 i o zabezpieczonych grupach funkcyjnych następuje ewentualnie według jednej lub kilku metod podanych przy omawianiu sposobu f).

Sposób b) (wytwarzanie wiązania amidowego)

W substratach o wzorze 4 i 5 grupy funkcyjne, z wyjątkiem grup mających uczestniczyć w reakcji lub nie reagujących w tych warunkach reakcyjnych, są niezależnie od siebie zabezpieczone grupami zabezpieczającymi.

Grupy zabezpieczające, wolne kwasy karboksylowe i ich reaktywne pochodne, wolne aminy i ich reaktywne pochodne i stosowane sposoby kondensacji są całkowicie analogiczne do podanych przy omawianiu -sposobu a) dla wytwarzania wiązania amidowego z wyjściowych związków o wzorze 2 i 3, jeśli zamiast kwasów karboksylowych o wzorze 2 stosuje się takież o wzorze 4, a zamiast aminozwiązków o wzorze 3 takież o wzorze 5.

Uwalnianie grup funkcyjnych, zabezpieczonych grupami zabezpieczającymi, w otrzymanych związkach o wzorze 1 i o zabezpieczonych grupach funkcyjnych następuje ewentualnie według jednej lub kilku metod podanych przy omawianiu sposobu f).

Sposób c) (wytwarzanie wiązania amidowego)

169 969

W substrataaC o wzorze 6 i 7 grupy funkayjne, z wyjątkiem grup mαjąyγyC uazestniazyć w reakaji lub nie reagująayaC w tyaC warunkaaC reakyyjnyyC, są niezależnie nd siebie zabezpiegiuiounii z_JiaM\i^a-^,be''p.ótajająJ**^iA·

Grupy zabezpieazająye, wnlne kwasy karboksylowe i iaC reaktywne pnaCndne, wolne aminy i iaC reaktywne pnaCndne i stosowane sposoby knndensαcji są aałknwiaie analngiazne do pndanyaC przy omawianiu sposobu a) dla wytwarzania wiązania amidowego z wγjśyinpγyC związków o wzorze 2 i 3, jeśli zamiast kwasów karbnksylnwyaC o wznrze 2 stosuje się takież o wzorze 6, a zamiast aminozwiązków o wznrze 3 takież o wznrze 7.

Uwalnianie grup funkyyjnyyC. zabezpieyznnyyC grupami zabezpieyzająaγmi. w ntrzymanyaC związkaaC o wznrze 1 i o zabezpieaznnyaC grupaaC funkayjnyaC następuje ewentualnie według jednej lub kilku metod pndanyaC przy nmawianiu sposobu f).

bpnsób d) (wytwarzanie wiązania amidowego)

W substrataaC o wzorze 8 i 9 grupy funkayjne, z wyjątkiem grup mαjąyyyC uazestniazyć w reakaji lub nie reagująayyC w tyaC warunkaaC reakyγjnyaC, są niezależnie nd siebie zabezpieazone grupami zabezpieazająyymi.

Grupy zαbezpieazαjąye. wnlne kwasy karboksylowe i iaC reaktywne pnaCndne, wnlne aminy i iaC reaktywne pnaCndne i stosowane sposoby knndensaaji są aałknwiaie analngiazne do pndanyaC przy nmawianiu sposobu a) dla wytwarzania wiązania amidowego z wyjśainwyaC związków o wznrze 2 i 3, jeśli zamiast kwasów karboksylnwyaC o wznrze 2 stosuje się takież o wznrze 8, a zamiast aminozwiązków o wznrze 3 takież o wznrze 9.

Uwalnianie grup funkyyjnyaC, zabezpieaznnyaC grupami zabezpieazająaymi, w ntrzymanyaC związkaaC o wznrze 1 i o zabezpieaznnyaC grupaaC funkayjnyaC następuje ewentualnie według jednej lub kilku metod pndanyaC przy nmawianiu sposobu f).

bpnsób e) (wytwarzanie wiązania amidowego)

W substrataaC o wznrze 10 iii grupy funkayjne, z wyjątkiem grup mająayaC uazestniazyć w reakaji lub nie reαgująyyaC w tyaC warunkaaC reakayjnyaC, są niezależnie nd siebie zabezpieazone grupami zabezpieyzająaymi·

Grupy zαbezpieyzαjąye, wnlne kwasy karboksylowe i iaC reaktywne pnaCndne, wnlne aminy i iaC reaktywne pnaCndne i stosowane sposoby knndensaąji są yałknpiaie analngiazne do pndanyaC przy nmawianiu sposobu a) dla wytwarzania wiązania amidowego z wyjśainwyyC związków o wzorze 2 i 3, jeśli zamiast kwasów karboksylnwyaC o wznrze 2 stosuje się takież o wznrze 10, a zamiast aminozwiązków o wznrze 3 takież o wzorze 11.

Reaktywną pnaCodną takiego związku o wznrze 11, pykazująyegn grupę aminową jest np. również iznayjanian, w którym uyzestniyząya w reakaji grupa aminowa jest przekształanna w grupę iznyyjaniannwą, przy azym w tym ostatnim przypadku dostępne są tylko związki o wznrze 1, które przy atnmie azntu grupy amidowej, utworzonej w wyniku reakaji, zawierają atnm wodoru.

Uwalnianie grup funkayjnyaC, zabezpieaznnyaC grupami zabezpieazająaymi, w ntrzymanyaC zpiązkayC o wzorze 1 i o zabezpieyznnyyC grupaaC funkayjnyyC następuje ewentualnie według jednej lub kilku metod pndanyaC przy nmawianiu sposobu f).

bpnsób f) (odszazepianie grup zabezpieazają^ayaC)

Odszazepianie grup zabezpieazająyyaC, które nie są yzęśaią składową żądanego produktu knńynwegn o wznrze 1, np. grup zabezpieyzαjąyyyC grupę karboksylową, aminową, Cydrnksylnwą, merkaptn i/lub sulfonową, następuje na znanej drodze, np. za pomoaą snlwnlizy, zwłaszaza Cydrolizy, alknCnlizy lub ayydnlizy, albn za pomoaą redukaji, zwłaszaza Cydrngennlizy lub za pnmoaą innyaC środków redukująyyaC, oraz fotnlizy, ewentualnie stopniowo lub równoaześnie, przy azym można też stosować metody enzymatyazne. Odszazepianie tyaC grup zabezpieazająayaC jest szyzegółnwn omówione np. w standardowyaC publikaajaaC, wγszyzególninnyyC poprzednio we fragmenaie o grupaaC zabezpieazają^ayaC.

I tak dla przykładu można zabezpieazoną grupę karboksylową, np. niższy III-rz.-alknksykarbonyl, w pnłnżeniu-2 trójpodstawioną grupą sililnwą lub w pnłnżeniu-1 niższą grupą alknksylową lub niższą grupą alkilntin podstawiony niższy alknksykarbnnyl albo ewentualnie podstawiony dwufenylnmetoksykarbonyl, przeprowadzić w wolną grupę karboksylową na

169 969 drodze traktowania odpowiednim kwasem, takim jak kwas mrówkowy, chlorowodór lub kwas trójfluorooctowy, ewentualnie wobec dodania związku nukleofilowego, takiego jak fenol lub anizol. Ewentualnie podstawiony benzyloksykarbonyl można uwalniać np. za pomocą hydrogenolizy, tj. na drodze traktowania wodorem w obecności metalicznego katalizatora uwodorniania, takiego jak katalizator palladowy. W wolną grupę karboksylową można nadto przeprowadzać odpowiednio podstawiony benzyloksykarbonyl, taki jak 4-nitrobenzyloksykarbonyi, również na drodze redukcji, np. na drodze traktowania litowcem, takim jak podsiarczyn sodowy, albo metalem redukującym, np. cynkiem, albo redukującą solą metalu, taką jak sól chromu-II, np. chlorek chromawy, zwykle w obecności środka oddającego wodór, który razem z tym metalem może wytwarzać wodór in statu nascendi, takiego jak kwas, przede wszystkim odpowiedni kwas karboksylowy, taki jak ewentualnie np. grupą hydroksylową podstawiony niższy kwas alkanokarboksylowy, np. kwas octowy, mrówkowy, glikolowy, dwufenyloglikolowy, mlekowy, migdałowy, 4-chloromigdałowy lub winowy, lub w obecności alkoholu lub tiolu, przy czym korzystnie dodaje się wodę. Drogą traktowania redukującym metalem lub solą metalu, takimi jak wyżej omówione, można też niższy 2-chlorowcoaikoksykarbonyl (ewentualnie po przekształceniu niższej grupy 2-bromoalkoksykarbonylowej w odpowiednią niższą grupę 2-jodoalkoksykarbonylową) lub aroilometoksykarbonyl przekształcić w wolną grupę karboksylową. Aroilometoksykarbonyl można też rozszczepiać na drodze traktowania nukleofilowym, korzystnie solotwórczym odczynnikiem, takim jak tiofenolan sodowy lub jodek sodowy. Niższy 2-(trójpodstawiony sililo)-alkoksykarbonyi, taki jak niższy 2-trójalkilosililoalkoksγkarbonyl można przeprowadzać w wolną grupę karboksylową również na drodze traktowania solą kwasu fluorowodorowego, dostarczającą anionu fluorkowego, taką jak fluorek litowcowy, np. fluorek sodowy lub potasowy, ewentualnie w obecności makropierścieniowego polieteru (eteru koronowego), albo traktowania fluorkiem organicznej zasady czwartorzędowej, takim jak niższy fluorek czteroalkiloamoniowy lub niższy fluorek czteroetyloamoniowy, np. fluorek czteroetyloamoniowy lub fluorek czterobutyloamoniowy, w obecności polarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak sulfotlenek dwumetylowy lub N,N-dwumetyloacetamid.

Jako organiczny sililoksykarbonyl, taki jak niższy trójalkilosililoksykarbonyl, np. trójmetylosililoksykarbonyl, występującą zabezpieczoną grupę karboksylową można na znanej drodze uwalniać solwolitycznie, np. przez traktowanie wodą, alkoholem lub kwasem, lub nadto fluorkiem, tak jak podano wyżej. Zestryfikowaną grupę karboksylową można też uwalniać enzymatycznie, przykładowo dzięki esterazom lub odpowiednim peptydazom, a np. zestryfikowaną argininę lub lizynę, taką jak ester metylowy lizyny, można uwalniać za pomocą trypsyny. Zabezpieczoną grupę karboksylową w postaci estru wewnętrznego, takiego jak y-lakton, można uwalniać drogą hydrolizy w obecności zasady zawierającej wodorotlenek, takiej jak wodorotlenek wapniowca lub zwłaszcza wodorotlenek litowca, np. NaOH, KOH lub LiOH, zwłaszcza LiOH, przy czym równocześnie uwalnia się odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową.

Zabezpieczoną grupę aminową uwalnia się w znany i w zależności od rodzaju grup zabezpieczających w różnoraki sposób, korzystnie za pomocą solwolizy lub redukcji. Niższą grupę alkoksykarbonyloaminową, taką jak grupa III-rz.-butoksykarbonyloaminową, można rozszczepiać w obecności kwasów, przykładowo ' kwasów mineralnych, np. chlorowcowodoru, takiego jak chlorowodór lub bromowodór, zwłaszcza bromowodór, albo kwasu siarkowego lub fosforowego, korzystnie chlorowodoru, w środowisku rozpuszczalników polarnych, takich jak woda lub kwas karboksylowy, np. kwas octowy, lub eterów, korzystnie eterów cyklicznych, takich jak dioksan; niższą grupę 2-chlorowcoalkoksykarbonyloaminową (ewentualnie po przekształceniu niższej grupy 2-bromoalkoksykarbonyloaminowej w niższą grupę 2-jodoalkoksykarbonyloaminową), grupę aroilomeloksykćabonyloaminowąlub 4-nitrobenzyoksykarbonyloamino można rozszczepiać np. drogą traktowania odpowiednim środkiem redukującym, takim jak cynk w obecności odpowiedniego kwasu karboksylowego, np. wodnego roztworu kwasu octowego.

Grupę aroilometoksykarbonyloaminową można też rozszczepiać drogą traktowania nukleofilowym, korzystnie solotwórczym odczynnikiem, takim jak fenolan sodowy, a grupę 4-nitrobenzoiloksykarbonyloaminową można również rozszczepiać drogą traktowania podsiarczynem litowcowym, np. sodowym. Ewentualnie podstawioną grupę dwufenylometoksy34

169 969 karbonyloaminową, niższą grupę III-rz.-alkoksykarbonyloaminową lub niższą 2-(trójpodstawiony sililo)-Ukoksykubonyloαminową. taką jak niższa grupa 2-trójUkilosililo-Ukoksykurbonylouminowu, można uwalniać np. drogą traktowania wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora uwodornienia, takiego jak katalizator palladowy, korzystnie w środowisku rozpuszczalników polarnych, takich jak niższe dwualkiloalkanoiloamidy, np. dwumetyloformamid, eterów, takich jak etery cykliczne, np. dioksan, lub alkoholi, takich jak metanol, etanol lub propanol, przy czym metanol jest szczególnie korzystny; ewentualnie podstawioną grupę trójarylometyloumLnową lub formyloaminową można uwalniać np. drogą traktowania kwasem, tukimjuk kwas nieorganiczny, np. kwasem chlorowodorowym, albo kwasem organicznym, np. kwasem mrówkowym, octowym lub trójfluorooctowym, ewentualnie w obecności wody, u grupę aminową zabezpieczoną w postaci sililoaminowej można uwalniać np. za pomocą hydrolizy lub alkoholizy.

Grupę aminową zabezpieczoną 2-chlorowcoacetylem, np. 2-chloroacetylem. można uwalniać drogą traktowania tiomocznikiem w obecności zasady, albo traktowania solą tiolanową, taką jak litowcowy tiolan tiomocznika, i następnej solwolizy, takiej jak alkoholiza lub hydroliza, powstałego produktu podstawienia. Grupę aminową, zabezpieczoną niższym 2-(tróCpodstawiony sililo)-ałkoksykarbonylem. takim jak niższy 2-trócalkilosililoalkoksykurbonyl. można w wolną grupę aminową przeprowadzić również drogą traktowania solą kwasu fluorowodorowego, dostarczającą aniony fluorkowe, tak jak to wyżej podano w związku z uwalnianiem odpowiednio zabezpieczonej grupy karboksylowej. Tak samo można za pomocą jonów fluorkowych odszczepiać silił, taki jak trójmetylosilil, związany bezpośrednio z heteroatomem, takim jak atom azotu.

W postaci grupy azydowej zabezpieczoną grupę aminową przeprowadza się w wolną grupę aminową np. drogą redukcji, przykładowo drogą katalitycznego uwodornienia wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak tlenek platyny, pallad lub nikiel Raneya, drogą redukcji za pomocą merkaptozwiązków, takich jak diotiotreitol lub merkaptoetanol, albo też drogą traktowania cynkiem w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy. To katalityczne uwodornianie przeprowadza się korzystnie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorowcowany węglowodór, np. w chlorku metylenu, lub też w wodzie lub w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkohol lub dioksan, w temperaturze około 20-25°C, lub w warunkach chłodzenia bądź ogrzewania.

Grupę hydroksylową lub merkapto, zabezpieczoną odpowiednim acylem, niższym trójalkilosililem lub ewentualnie podstawionym niższym i-fenyloalkilem, uwalnia się analogicznie do odpowiednio zabezpieczonej grupy aminowej. Zabezpieczoną 2.2-chloroacetylem grupę hydroksylową lub merkapto uwalnia się np. drogą hydrolizy zasadowej; zabezpieczona niższym ΠI-rz.-ułkilem lub 2-oksa- lub 2-tia-alifatycznym lub -cykloalifatycznym rodnikiem węglowodorowym grupę hydroksylową lub merkapto uwalnia się drogą acydolizy, np. drogą traktowania kwasem nieorganicznym lub mocnym kwasem karboksylowym, np. kwasem trójfluorooctowym. Zabezpieczoną pirydylodwufenylometylem grupę merkapto można uwalniać np. dzięki solom rtęci-II przy odczynie o wartości pH=2-6 lub dzięki układowi cynk/kwas octowy lub drogą redukcji elektrolitycznej; Acetumidometyl lub izobutyryloumidometyl uwalnia się np. drogą reakcji z solami rtęci-II przy odczynie o wartości pH=2-6; 2-chloroacetumidometyl uwalnia się np. dzięki i-piperydynotiokurbonamidowi; grupę S-etylotio, S-III-rz.-butylotio i S-sulfonową uwalnia się np. drogą tiolizy za pomocą tiofenolu, kwasu tioglikolowego, tiofenolanu sodowego lub i ,4-ditiotreitolu. Dwie grupy hydroksylowe albo sąsiednie grupy aminowa i hydroksylowa, które razem są zabezpieczone za pomocą dwuwartościowej grupy zabezpieczającej, korzystnie np. jedno- lub dwukrotnie niższym alkilem podstawionej grupy metylenowej, a także za pomocą niższego alkilidenu, np. izopropylidenu, cykloalkilidenu. np. cykłoheksylidenu. lub benzylidenu, można uwalniać drogą solwolizy kwasowej, zwłaszcza w obecności kwasu nieorganicznego lub mocnego kwasu organicznego. Niższą grupę tróCalkilosililową odszczepia się również drogą acydolizy, np. kwasem nieorganicznym, korzystnie kwasem fluorowodorowym, albo mocnym kwasem organicznym. Niższy 2-chlorowcoalkoksykurbonyl usuwa się dzięki wyżej wspomnianym środkom redukującym, np. dzięki redukującemu metalowi, takiemu jak cynk, dzięki redukującym solom metalu, takim jak sole chromu-II, albo dzięki związkom siarki, przykładowo

169 969 dzięki podsiarczynowi sodowemu lub korzystnie siarczkowi sodowemu i dwusiarczkowi węgla. Zestryfikowane grupy hydroksylowe, np. niższe grupy alkanoiloksylowe, takie jak acetyloksylnwa τηρζηο liiirolnion 7-a nnmnrm pctprq*7 σπιηυ iłmirjnwp 7ης 7 ił nnrnnra uwe,} liowniiŁu w nUilMlWe vza po łyvilie/v«e uz^zuIo, owvj ne »» r^&py X, z · o muz cą i .·. -s — odpowiednich peptydaz.

W postaci estru kwasu sulfonowego lub sulfonamidu zabezpieczoną grupę sulfonową uwalnia się przykładowo drogą hydrolizy kwasowej, np. w obecności kwasu nieorganicznego, albo korzystnie drogą hydrolizy zasadowej, np. za pomocą wodorotlenku lub węglanu litowca, dla przykładu za pomocą węglanu sodowego.

Temperatura uwalniania zabezpieczonych grup funkcyjnych mieści się korzystnie w zakresie od -80°C do 100°C, szczególnie korzystnie w zakresie od -20°C do 50°C, np. w zakresie 1O-35°C, tj. w zakresie temperatury pokojowej.

W przypadku obecności kilku zabezpieczonych grup funkcyjnych można, w razie potrzeby, tak wybrać grupy zabezpieczające, żeby można było równocześnie odszczepiać więcej niż jedną taką grupę, dla przykładu acydolitycznie, tj. drogą traktowania np. kwasem trójfluorooctowym, albo wodorem i katalizatorem uwodorniania, takimjak katalizator palladowy na nośniku węglowym. Odwrotnie można te grupy dobrać tak, żeby one mogły odszczepiać się nie wszystkie równocześnie, lecz w żądanej kolejności, przy czym otrzymuje się odpowiednie produkty przejściowe.

Dodatkowe środki postępowania

W przypadku dodatkowych środków postępowania, które przeprowadza się w razie potrzeby, mogą w substratach grupy funkcyjne, które nie mają uczestniczyć w reakcji, występować niezabezpieczone lub w postaci zabezpieczonej, przykładowo jedną lub wieloma grupami zabezpieczającymi, podanymi przy omawianiu sposobu a). Te grupy zabezpieczające mogą w produktach końcowych pozostać utrzymane, albo całkowicie lub częściowo odszczepione metodami podanymi przy omawianiu sposobu f).

Sole związków o wzorze 1, wykazujących co najmniej jedną grupę solotwórczą można wytwarzać w znany sposób. I tak tworzy się sole związków o wzorze 1, wykazujących grupy kwasowe, np. drogą traktowania za pomocą związków metali, takich jak litowcowe sole odpowiednich kwasów organicznych, np. za pomocą soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego, za pomocą organicznych związków litowcowych lub wapniowcowych, takich jak odpowiednie wodorotlenki, węglany lub wodorowęglany, np. za pomocą wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu sodowego i potasowego, za pomocą związków wapnia lub za pomocą amoniaku lub odpowiedniej aminy, przy czym korzystnie stosuje się ilości stechiometryczne lub tylko mały nadmiar środka solotwórczego. Addycyjne z kwasami sole związków o wzorze 1 otrzymuje się w znany sposób, np. drogą traktowania kwasem lub odpowiednim odczynnikiem wymiany anionowej. Sole wewnętrzne związków o wzorze 1, które zawierają kwaśne i zasadowe grupy solotwórcze, np. wolną grupę karboksylową i wolną grupę aminową, można wytwarzać np. drogą zobojętnienia soli, takich jak sole addycyjne z kwasami, do punktu izoelektrycznego, np. za pomocą słabych zasad, albo drogą traktowania jonitami.

Sole można w znany sposób przeprowadzać w wolne związki, i tak sole metali i amoniowe przykładowo drogą traktowania odpowiednimi kwasami lub kwasowymi jonitami, a addycyjne sole z kwasami przykładowo drogą traktowania odpowiednim środkiem zasadowym lub jonitami zasadowymi.

Mieszaniny stereoizomerów, a więc mieszaniny diastereoizomerów i/lub enancjomerów, takie przykładowo jak mieszaniny racemiczne, można rozdzielać w znany sposób drogą odpowiednich procesów rozdzielania na poszczególne izomery. I tak można mieszaniny diastereoizomerów rozdzielać na poszczególne diastereoizomery drogą frakcjonowanej krystalizacji, chromatografii, rozdziału w rozpuszczalnikach itp. Racematy można od siebie oddzielać po przeprowadzeniu enancjomerów w diastereoizomery, przykładowo drogą reakcji ze związkami optycznie czynnymi, np. z optycznie czynnymi kwasami lub zasadami, drogą chromatografii na materiałach kolumnowych obsadzonych związkami optycznie czynnymi lub drogą metod enzymatycznych, np. drogą selektywnej reakcji tylko jednego z obu enancjomerów. Rozdzielanie

169 969 to mastępuje zarówno na etapie jednego z substratów jak i w przypadku samych związków o wzorze 1.

W otrzymanym związku o wzorze 1, w którym grapa hydroksylowa, związana z atomem węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2-, jest wolna, można drogą wprowadzenia grupy zabezpieczającej, takiej jak podane przy omawianiu sposobu a), przeprowadzić tę wolną grupę hydroksylową w zabezpieczoną grupę hydroksylową, przykładowo w zestryfikowaną grupę hydroksylową, np. w niższą grupę alkanoiloksylową, taką jak grupa acetoksylowa. Estryfikacja następuje analogicznie do kondensacji amidowej, podanej przy omawianiu sposobu a), przy czym zamiast składnika aminowego przereagowuje grupa hydroksylowa. Reakcja ta zachodzi korzystnie w warunkach analogicznych do podanych przy omawianiu sposobu a), zwłaszcza z zastosowaniem niższego bezwodnika alkanoilowego, np. bezwodnika octowego, w celu utworzenia odpowiedniej niższej grupy alkanoiloksylowej, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, np. cyklicznego eteru, takiego jak tetrahydrofuran, w obecności cyklicznej aminy trzeciorzędowej, takiej jak dwumetyloaminopirydyna, i/lub niższej trójalkiloaminy, takiej jak trójetyloamina, w temperaturze o 0°C do temperatury mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza w temperaturze 10-30°C.

W otrzymanym . związku o wzorze 1 można grupę aminową lub karbonamidową podstawiać, grupę karboksylową, występującą w wolnej lub reaktywnej postaci, estryfikować lub amidować, albo zestryfikowaną lub zamidowaną grupę karboksylową przeprowadzać w wolną grupę karboksylową.

Podstawienie grupy karbonamidowej lub innej pierwszorzędowej lub drugorzędowej grupy aminowej, przykładowo w celu wytworzenia pochodnych karbamoilowych, wspomnianych wyżej jako podstawnik grupy tiomorfolinowej lub morfolinowej, utworzonej przez R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu, .niższego mono- lub dwualkilokarbamoilu, albo niższego monolub dwuhydroksyalkilokarbamoilu, albo z utworzeniem wyżej wspomnianych pochodnych podstawnika grupy aminowej przy utworzonej przez R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu, grupie tiomorfolinowej, w związkach o wzorze 1, w których azot z poddawanych reakcji grup aminowych jest związany z wodorem, następuje w np. drogą alkilowania.

Odpowiednimi środkami do alkilowania, grupy karbonamidowej w związku o wzorze 1 są dla przykładu związki dwuazowe, np. dwuazometan. Dwuazometan można rozkładać w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, przy czym utworzony wolny metylen reaguje z grupą karbonamidową w związku o wzorze 1. Rozkład dwuazometanu następuje korzystnie katalitycznie, np. w obecności metalu szlachetnego o subtelnie rozdrobnionej postaci, np. miedzi, albo soli metalu szlachetnego, np. chlorku miedziawego lub siarczanu miedziowego.

Środki alkilujące są wyszczególnione również w ogłoszeniowym opisie Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 2331133; są to np. halogenki alkilu, estry kwasu sulfonowego, sole Meerwein'alub 1-podstawione 3-arylotriazeny, które w tamże podanych warunkach reakcyjnych można poddawać reakcji ze związkiem o wzorze 1, wykazującym · grupę karbonamidową.

Dalsze środki alkilujące są wybrane spośród odpowiednich związków alkilowych, w których X stanowi grupę odrywaną. Grupą odrywaną jest zwłaszcza nukleofobowa grupa odrywana, wybrana spośród grupy hydroksylowej zestryfikowanej mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, takiej. jak grupa hydroksylowa zestryfikowana kwasem mineralnym, np. kwasem chlorowcowodorowym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy, albo zestryfikowana mocnym organicznym kwasem sulfonowym, takimjak niższy, ewentualnie np. chlorowcem, takim jak fluor, podstawiony kwas alkanosulfonowy, lub aromatycznym kwasem sulfonowym, np. ewentualnie podstawionym niższą grupą alkilową, taką jak grupa metylową, chlorowcem, takim jak brom, i/lub grupą nitrową kwasem benzenosulfonowym, nadto takim kwasem jak kwas metanosulfonowy, trójfluorometanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy, albo takiej jak grupa hydroksylowa zestryfikowana kwasem azotowodorowym.

Reakcja ta może przebiegać w warunkach nukleofilowego podstawienia pierwszego lub drugiego rzędu.

169 969

Przykładowo można jeden ze związków, wykazujących podstawnik X, w których X stanowi grupę odrywaną o wysokiej polaryzowalności powłoki elektronowej, np. stanowi atom bromu lub jodu, stosować w środowisku polarnego rozpuszczalnika aprotonowego, np. w środowisku acetonu, acetonilrylu, nitrometanu, sulfotlenku dwumetylowego lub dwumetyloformamidu. Tę reakcję podstawienia prowadzi się ewentualnie w temperaturze obniżonej lub podwyższonej, np. w temperaturze od około -40°C do około 100°C, korzystnie w temperaturze od około -10°C do około 50°C, i ewentualnie w atmosferze gazu obojętnego, np. w atmosferze azotu lub argonu.

W celu zestryfikowania lub zamidowania grupy karboksylowej w związku o wzorze 1, przykładowo w celu zamidowania wolnej grupy karboksylowej aminokwasu, takiego jak Glu lub ' Asp, amoniakiem, albo wolnej grupy karboksylowej przy grupie tiomorfolinowej lub morfolinowej, utworzonej przez R4 i R 5 wraz z wiążącym je atomem azotu, można w razie potrzeby stosować wolne kwasy, albo te wolne kwasy przeprowadzać w wyżej omówione reaktywne pochodne i poddawać reakcji z alkoholem, amoniakiem, z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą, albo można w celu zestryfikowania wolny kwas lub reaktywną sól, np. sól cezową, poddawać reakcji z reaktywną pochodną -alkoholu. Przykładowo można sól cezową kwasu karboksylowego poddawać reakcji z odpowiadającym alkoholowi halogenkiem lub estrem kwasu sulfonowego. Estryfikacja grupy karboksylowej może też następować za pomocą innych, znanych środków alkilujących, np. za pomocą dwuazometanu, halogenków alkilu, estrów kwasów sulfonowych, soli Meerwein'a lub podstawionych 3-arylotriazenów itp.

W celu przeprowadzenia zestryfikowanej lub zamidowanej grupy karboksylowej w wolną grupę karboksylową można stosować jedną z metod podanych wyżej przy omawianiu odszczepiania grup zabezpieczających grupę karboksylową, albo ewentualnie można stosować alkaliczne zmydlanie w znanych warunkach -reakcyjnych, takich jak omówione w Organikum, ''17 wydanie, VEB Deutscher Verlag der Wissenschafte, Berlin 1988.

W związku o wzorze 1 można zestryfikowaną grupę karboksylową na drodze aminolizy amoniakiem lub pierwszorzędową lub drugorzędową aminą przeprowadzić w ewentualnie podstawioną grupę karbonamidową. Aminoliza ta może następować w znanych warunkach reakcyjnych, takich jak omówione dla tego typu reakcji w Organikum, 15 wydanie, VEB Deutscher Verlag, Berlin (Wschodni) 1976.

W związku o wzorze 1 można acylować obecne wolne grupy aminowe, przykładowo w celu wprowadzenia jednego ze wspomnianych, z wyjątkiem wodoru, rodników dla symbolu R1. Acylowanie to następuje metodą podaną wyżej dla kondensacji przy omawianiu sposobu a) lub jedną z metod podanych dla grup zabezpieczających, albo przykładowo jednym ze sposobów omówionych w Organikum, 17 wydanie, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Wschodni) 1988.

W otrzymanym związku o wzorze 1, w którym podstawniki mają omówione znaczenia i obecnajest co najmniej jedna wolna grupa hydroksylowa, a pozostałe grupy funkcyjne występują w postaci zabezpieczonej, można acylować lub eteryfikować wolną grupę hydroksylową, przykładowo grupę hydroksylową przy grupie tiomorfolinowej lub morfolinowej, utworzonej przez R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu.

Acylowanie to może następować za pomocą odczynników acylujących według jednej z metod podanych przy omawianiu sposobu a)-e), według jednej z metod podanych dla grup zabezpieczających albo według jednego ze sposobów omówionych w Organiku, 17 wydanie, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Wschodni) 1988.

Eteryfikacja ta może następować za pomocą wyżej omówionych środków alkilujących i w jednakowych warunkach reakcyjnych, np. za pomocą dwuazometanu, halogenków alkilowych, estrów kwasu sulfonowego, soli Meerwein'a, 1-podstawionych 3-arylotriazenów, itp.

W związku o wzorze 1 można obecne grupy zabezpieczające lub odpowiednie rodniki R1, z wyjątkiem wodoru, odszczepiać jednym ze sposobów podanych przy omawianiu sposobu f), zwłaszcza odszczepiać drogą hydrolizy, przykładowo w obecności zasad, takich jak wodorotlenki litowcowe lub wapniowcowe, np. wodorotlenek sodowy, albo w obecności kwasów, takich jak kwasy organiczne lub kwasy nieorganiczne, np. chlorowcowodór, taki jak chlorowodór.

169 969

Hydroliza ta zachodzi w zwykłych warunkach, przykładowo w wodnym roztworze lub w bezwodnych rozpuszczalnikach, zwłaszcza w eterach, takich jak dioksan, w temperaturze od -50°C do temperatury wrzenia odpowiedniej mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin, np. w temperaturze 0-50°C, korzystnie w obecności gazu ochronnego, takiego jak argon lub azot.

W związku o wzorze 1, w którym co najmniej jeden z symboli R2 i R3 oznacza grupę fenylową i/lub jeden lub więcej symboli B1, A1 lub A2 oznacza fenyloalaninę, przy czym każda z tych grup fenylowych może być podstawiona tak, jak to omówiono wyżej, można odpowiednią lub odpowiednie grupy fenylowe selektywnie redukować, np. uwodorniać, do odpowiednich grup cykloheksylowych. Uwodornianie to następuje korzystnie w obecności katalizatora, który pozwala na selektywne uwodornianie podwójnych wiązań w obecności wiązań peptydowych, zwłaszcza w obecności katalizatora z tlenków metali ciężkich, takich jak katalizator z tlenku Rh(III)/Pt(VI) według Nishimur'y (S. Nishimura, Bull.Chem.Soc.Japan 22, 566 (1960)), w środowisku rozpuszczalników, zwłaszcza wody, alkoholi, takich jak metanol lub etanol, estrów, takich jak octan etylowy, lub eterów, takich jak dioksan, np. w środowisku metanolu, w temperaturze 0-150°C, korzystnie w temperaturze 10-50°C, np. w temperaturze pokojowej, i pod ciśnieniem wodoru rzędu 0,1 -5 MPa, np. pod ciśnieniem normalnym.

Wynalazek dotyczy również tych postaci wykonania sposobu, w których jako związek wyjściowy stosuje się produkt pośredni otrzymany w dowolnym etapie postępowania i przeprowadza się brakujące etapy, albo przerywa się postępowanie na dowolnym etapie, albo substrat tworzy się w warunkach reakcji lub stosuje w postaci reaktywnej pochodnej lub soli, albo związek otrzymywany sposobem według wynalazku wytwarza się w warunkach postępowania i in situ poddaje się dallzzmu przeewiazaniu. Przy tym kcozy siniej ako związki wyjściowe stoouje się takie substraty, które prowadzą do związków omówionych wyżej jako korzystne, zwłaszcza jako szczególnie korzystne, a przede wszystkim faworyzowane i/lub szczególnie uprzywilejowane.

Preparaty farmaceutyczne zawierają jako substancję czynną związki o wzorze 1.

Wytworzone sposobem według wynalazku, nowe farmakologicznie dopuszczalne związki można stosować np. do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, które zawierają skuteczną ilość tej substancji czynnej wraz lub w mieszaninie z wyraźną ilością nieorganicznych lub organicznych, stałych lub ciekłych, farmakologicznie dopuszczalnych nośników.

W przypadku preparatów farmaceutycznych chodzi o preparaty do dojelitowego, np. donosówegó, policzkowego, doodbytniczego lub doustnego, albo do pozajelitowego, np. domięśniowego lub dożylnego, podawania stałocieplnym (ludziom lub zwierzętom), zawierające skuteczną dawkę farmakologicznej substancji czynnej samej lub złączonej z wyraźną ilością farmakologicznie dopuszczalnego nośnika. Dawkowanie tej substancji czynnej zależy . od gatunku stałocieplnego, do wagi ciała, od wieku, od indywidualnego stanu, od indywidualnych okoliczności farmakokinetycznych, od leczonej choroby oraz od sposobu podawania.

Leczenie chorób, np. AIDS, spowodowanych przez retrowirusy, zwłaszcza choroby spowodowanej przez HIV -1, polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość nowych związków o wzorze 1 podaje się zwłaszcza stałocieplnemu, np. człowiekowi, który z powodu cytowanej choroby, zwłaszcza AIDS, potrzebuje tego rodzaju leczenia. Ilości dawki, aplikowane stałocieplnym, np. człowiekowi o wadze około 70 kg, mieszczą się w zakresie od około 3 mg do około 10 g, korzystnie w zakresie od około 40 mg do około 4 g, np w przybliżeniu 300-1500 mg na osobę i dobę, i mogą być podzielone na korzystnie 1-3 dawki pojedyncze, np. o jednakowej wielkości. Zwykle dzieci otrzymują połowę dawki dla osoby dorosłej.

Preparaty farmaceutyczne zawierają około 1-95%, korzystnie około 20-90% substancji czynnej. Nowe preparaty farmaceutyczne mogą występować np. w postaci dawek jednostkowych, takich jak ampułki, fiolki, czopki, drażetki, tabletki lub kapsułki.

Preparaty farmaceutyczne sporządza się na znanej drodze, np. za pomocą konwencjonalnych sposobów rozpuszczania, liofilizowania, mieszania, granulowania lub drażetkowania.

Korzystnie stosuje się roztwory substancji czynnej, a oprócz tego też zawiesiny lub dyspersje, i to zwłaszcza izotomczne wodne roztwory, dyspersje lub zawiesiny, przy czym można je, np. w przypadku preparatów liofilizowanych, które zawierają substancję czynną samą

169 969 lub złączoną z nośnikiem, np. z mannitem, sporządzać przed użyciem. Te preparaty farmaceutyczne mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, np. środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające i/lub emulgujące, środki solubilizujące, sole do regulowania ciśnienia osmotycznego i/lub substancje buforowe, a wytwarza się je na znanej drodze, np. zapomocą konwencjonalnych sposobów rozpuszczania i liofilizowania. Omawiane roztwory lub zawiesiny mogą zawierać substancje podwyższające lepkość, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, karboksymetyłocelułoza. dekstran, poliwinylopirolidon lub żelatyna.

Zawiesiny w oleju zawierają jako składnik olejowy roślinne, syntetyczne lub półsyntetyczne oleje, praktykowane do wstrzykiwań. Do takich olejów zaliczają się zwłaszcza ciekłe estry kwasów tłuszczowych, które jako składnik kwasowy zawierają długołańcuchowe kwasy tłuszczowe o 8-22, zwłaszcza o i2-22, atomach węgla, takie jak kwas laurynowy, dodekunokarboksylowy, mirysynowy, tetradekunokar·boksylowy, palmitynowy, margarynowy, stearynowy, urachidynowy, behenowy lub odpowiadające im kwasy nienasycone, takie jak kwas oleinowy, elaidynowy, erukowy, brasydynowy lub linolowy, ewentualnie wobec dodatku przeciwutleniaczy, takich jak witamina E, β-karoten lub S^-dwu-III-rz.-butylo^-hydroksytoluen. Alkoholowy składnik tych estrów kwasów tłuszczowych wykazuje co najwyżej 6 atomów węgla i stanowi jedno- lub wielowodorotlenowy, np. jedno-, dwu- lub trój wodorotlenowy alkohol, np. metanol, etanol, propanol, butanol lub pentanol lub ich izomery, ale przede wszystkim glikol etylenowy i glicerynę. Jako estry kwasów tłuszczowych należy zatem wspomnieć: oleinian etylowy, mirystynian izopropylowy, palmitynian izopropylowy, olej o nazwie handlowej Labrafil M 2375 (trójoleinian połioksyetylenogliceryny. firmy Gattefosse, Paryż), o nazwie handlowej Miglyol 8i2 (trójgliceryd nasyconych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha C 8-C12, firmy Huls AG, RFN), zwłaszcza jednak oleje roślinne, takie jak olej z nasion bawełny, olej migdałowy, oliwa, olej rącznikowy, olej sezamowy, olej sojowy i przede wszystkim olej arachidowy.

Wytwarzanie preparatów do wstrzykiwań następuje w znany sposób w sterylnych warunkach, tak samo jak napełnianie ampułek lub fiolek oraz zamykanie tych pojemników.

Preparaty farmaceutyczne do stosowania doustnego można otrzymywać w ten sposób, że substancję czynną miesza się ze stałymi nośnikami, otrzymaną mieszaninę ewentualnie granuluje się, a mieszaninę, jeśli to żądane lub konieczne, po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych przetwarza się w tabletki, rdzenie drażetek lub kapsułek, albo na drodze wytwarzania dyspersji, korzystnie z fosfolipidami, i napełniania tymi dyspersjami flakonów. Można przy tym substancje czynne także wbudować w nośniki z tworzywa sztucznego, które substancję czynną uwalniają w sposób dozowany albo umożliwiają jej dyfundowanie.

Odpowiednimi nośnikami są zwłaszcza napełniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe, i/lub fosforany wapniowe, np. fosforan trójwapniowy lub wodorofosforan wapniowy, nadto środki wiążące, takie jak klajster skrobiowy z zastosowaniem np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryżowej lub ziemniaczanej, żelatyna, trugakunt. metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon, i/lub, w , razie potrzeby, środek kruszący, taki jak wyżej wspomniane skrobie, nadto karboksymetyloskrobia, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól, takuCuk alginian sodowy. Substancjami pomocniczymi są przede wszystkim substancje regulujące sypność i substancje poślizgowe, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sól, taka jak stearynian magnezowy lub wapniowy, i/lub glikol polietylenowy.

Rdzenie drażetek można wyposażać w odpowiednie powłoki, ewentualnie odporne na sok żołądkowy, przy czym m.in. stosuje się stężone roztwory cukrów, które ewentualnie zawierają gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, roztwory lakierów w odpowiednich organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalnikowych albo, w celu wytworzenia powłok odpornych na sok żołądkowy, stosuje się roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, takich jak ftalan etylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Kapsułkami są kapsułki nasadkowe z żelatyny oraz miękkie, zamknięte kapsułki z żelatyny i zmiękczacza, takiego jak gliceryna lub sorbit.

Kapsułki nasadkowe mogą substancję czynną zawierać w postaci granulatu, np. w mieszaninie z napełniuczami. takimi jak laktoza, z lepiszczami, takimi jak skrobie, i/lub ze środkami

169 969 poślizgowymi, takimi jak talk lub stearynian magnezowy, i ewentualnie mogą zawierać stabilizatory. W miękkieC kapsułkaeC jest substancja czynna korzystnie rozpuszczona lub przeprowadzona w stan zawiesiny w ndpnwiedniaC aiekłycC substanajacC pnmnaniazyaC, takiaC jak oleje tluszaznpe, olej parafinowy lub ciekłe glikole polietylenowe, przy azym również mogą być dodane stabilizatory i/lub środki przeyiwbakteryjne. Do tabletek lub powłok drażetek i osłon kapsułek można wprowadzać barwniki lub pigmenty, np. w celu identyfikacji lub oznakowania różnycC dawek substancji czynnej.

Jako preparaty farmaceutyczne szazególnie korzystnymi są stabilizowane fosfolipidami dyspersje substancji czynnej, przede wszystkim do podawania doustnego, które zawierają:

a) fosfolipid lub wiele fosfolipidów o wzorze A, w którym Ra oznaaza Cl0-20-aayl. Rb nznaaza atnm wndnru lub Ci0-20-aayl, Ra, Rb i Rc nznaazają atom wndnru lub Ci-ą-alkil, a n nznaaza liazbę całkowitą 2-4, ewentualnie zawierają b) dalszy fosfolipid lub wiele dalszyeC fosfolipidów, a) substancję czynną i d) farmakologicznie dopuszczalną aieaz nośnikową i ewentualnie dalsze substancje pomocnicze i/lub · środki konserwujące.

bpnsób wytwarzania tyaC dyspersji polega na tym, że roztwór lub zawiesinę składników a) i a) bądź a), b) i a), korzystnie a) i b) w stosunku wagowym nd 20:1 do 1:5, zwłaszcza nd 5:1 do 1:1, drogą rozcieńczania wodą przekształca się w dyspersję, następnie usuwa się rozpuszczalnik organiczny, przykładowo drogą odwirowania, filtracji żelowej, ultrafiltraeji lub zwłaszaza dializy, np.dializy stycznej, korzystnie wobec wody, i otrzymaną dyspersję, korzystnie po dodaniu substancji pnmnaniazyaC lub środków knnserwująayaC, w razie potrzeby wobec nastawienia dopuszczalnej wartości pH dodatkiem farmakologicznie dnpuszazalnyaC substancji bufornwyaC, np. soli fosforanowyaC lub kwasów organiaznyaC (ezystyaC lub rozpuszaznnycC w wodzie), takieC jak kwas octowy lub cytrynowy, korzystnie wobec nastawienia wartości pH=3-6, np. pH=4-5, o ile dyspersja ta jeszaze nie wykazuje prawidłowego stężenia substancji czynnej, pnddaje się zatężaniu, korzystnie do stężenia substancji czynnej rzędu 2-30 mg/ml, zwłaszcza 10-20 mg/ml, przy czym to zatężanie następuje korzystnie według ostatnio wspnmnianyaC metod usuwania rozpuszczalnika organicznego, zwłaszaza drogą ultrafiltraeji, np. z zastosowaniem aparatury do przeprowadzania dializy stycznej i ultrafiltraeji.

Wytwarzana tym sposobem, fosfolipidami stabilizowana dyspersja jest w temperaturze pokojowej stabilna w ciągu przynajmniej kilku godzin, odtwarzalna odnośnie ilnśyiopyyC udziałów składników i nieszkodliwa pod względem toksykologicznym, a tym samym jest szazególnie odpowiednia dla doustnego podawania ludziom.

' '* ’ mieści się zwłaszaza w zakresie nd około 10-⁷ do

Rząd wielkości otrzymanyeC cząstek w dyspersji jest zmienny i korzystnie resie od około 1,0 - 10’° do około R0 - 10’5 m, zwłaszaza w zakresie nd oko w zakresie nd około około 2 - 10’⁶ m.

Nomenklatura fosfolipidów o wznrze A i numeracja atomów węgla następuje na podstawie zaleceń (nomenklatura-sn, numeracja stereospeyyfiezna) podanyaC przez Komisję Nomenklatury BineCemieznej (CNB) IUPAC-IUB w EurJ. of BiocCem. 79, 11-21 (1977) Nnmenelature of Lipids.

W fnsfolipidzie o wznrze A symbnle Ra i Rb o znaczeniacC Ci0-20-acylu są korzystnie prnstnłańauaCowym Cio-20-alkannilem o parzystej liczbie atomów węgla i prostołańcucCnwym Ci0-20-alkennilem o jednym wiązaniu podwójnym i o parzystej liczbie atomów węgla.

PrnstnłańauyCnpym Ci0-20-alkannilem Ra i Rb o parzystej liczbie atomów węgla jest przykładowo n-dodekanoil, n-tetradekannil, n-Ceksadekannil lub n-nktadekanoil.

ProstołańcucCnwym Ci0-20-alkennilem Ra i Rb o jednym podwójnym wiązaniu o parzystej liczbie atomów węgla jest przykładowo 6-ais-, 6-trans-, 9-cis- lub 9-trans-dndecennil, -tetradeeenoil, -Ceksadeaennil, -nktadeaennil lub -eikozenoil, zwłaszaza 9-ais-nktadeaennil (oleoil).

W fnsfolipidzie o wznrze A współczynnik n stanowi liczbę całkowitą 2-4, korzystnie 2. Grupa o wznrze -(C_nH2n)- oznacza nierozgałęziony lub rozgałęziony alkilen, np. 1,1 -etylen, 1,1-, 1,2- lub O-propylen lub 1,2-, 1,3- lub 1,4-butylen. Korzystnym jest 1,2-etylen (n=2).

Fosfolipidami· o wznrze A są dla przykładu naturalnie występujące kefaliny, w którycC Ra, Rb i Rc nznaazają wodór, albn naturalnie występujące lecytyny, w którycC Ra, Rb i Rc oznaczają

169 969 metyl, np. kefalina lub lecytyna z soji, móżdżku wołowego, wątroby wołowej lub jaj kurzych, wykazująca różne lub identyczne grupy acylowe Ra i Rb lub ich mieszaniny.

Vr>t7votnvmi co cvntptvP7np 'zacdrlninTA A XH7C\Y7(*. Δ WvlcA7111 AP.P ΓΠ'ΖΤΊΡ.

AkVl£l j OlU j AJIUI Olj O J IH.La J ViJllV) Uk*in V u O vw f^uf. v . . Z., w a . . y k——j — i ż^. — lub identyczne grupy acylowe Ra i Rb.

Określenie syntetyczny fosfolipid o wzorze A definiuje fosfolipidy, które odnośnie Ra i Rb wykazują jednorodny skład. Takimi syntetycznymi fosfolipidami są korzystnie niżej zdefiniowane lecytyny i kefaliny, których grupy acylowe Ra i Rb wykazują zdefiniowaną strukturę i wywodzą się ze zdefiniowanych kwasów tłuszczowych o stopniu czystości wyższym niż około 95%. Ra i Rb mogą być jednakowe lub różne i nienasycone lub nasycone. Korzystnym jcst Ra nasycony, np. n-heksadekanoil, a Rb nienasycony, np. 9-cis-oktadeccnoil (=oleoil).

Określenie naturalnie występujące fosfolipidy o wzorze A definiuje fosfolipidy, które odnośnie Ra i Rb nie wykazują jednorodnego składu. Takimi naturalnymi fosfolipidami są również lecytyny i kefaliny, których grupy acylowe Ra i Rb są niedefiniowalne pod względem strukturalnym i wywodzą się z naturalnie występujących mieszanin kwasów tłuszczowych.

Określenie zasadniczo czysty fosfolipid definiuje stopień czystości większy od 70% (wagowo) fosfolipidu o wzorze A, który można stwierdzić na podstawie odpowiednich metod oznaczania, np. drogą chromatografii bibułkowej.

Szczególnie korzystnymi są syntetyczne, zasadniczo czyste fosfolipidy o wzorze A, w którym Ra oznacza prostołańcuchowy C10-20-alkanoil o parzystej liczbie atomów węgla, a Rb oznacza prostołańcuchowy C10-20-alkenoil o jednym wiązaniu podwójnym i o parzystej liczbie atomów węgla. R_a, Rb i Rc są grupami metylowymi, a n stanowi liczbę 2.

W szczególnie korzystnym fosfolipidzie o wzorze A symbol Ra oznacza n-dodekanoil, n-tetradekanoil, n-hcksadekanoil lub n-oktadckanoil, a Rb oznacza 9-cis-dodecenoil, 9-cis-tetradecenoil, 9-cis-heksAdecenoil, 9-cis-oktadecenoil lub 9-cis-eikozenoil. Ra, Rb i Rc są grupami metylowymi, a n stanowi liczbę 2.

Szczególnie korzystnym fosfolipidem o wzorze A jest syntetyczna 1-n-heksadekanoilo-2(9-cis-oktadecenoilo-3-sn-fosfatydylocholina o stopniu czystości większym od 95%.

Korzystnymi naturalnymi, zasadniczo czystymi fosfolipidami o wzorze A są zwłaszcza lecytyna (L-a-fosfatydylocholina) z soji lub jaj kurzych.

Dla rodników acylowych w fosfolipidach o wzorze A używa się też nazw podanych w nawiasach: 9-cis-dodeccnoil (lauroleoil), 9-cis-tetradecenoil (miiystoleoil), 9-cis-heksadecenoil (palmitoleoil), 6-cis-oktadecenoil (petrozeloil), 6-trans-oktadccenoil (petrozclaidoil), 9-cis-oktadccenoil (oleoil), 9-trans-oktadeccnoil (elaidoil), 11-cis-oktadecenoil (wakcenoil), 9-cis-eikozcnoil (gadolcoil), n-dodekanoil (lauroil), n-tetradekanoil (mirystoil), n-heksadekanoil (palmitoil), n-oktadekanoil (strcaroil), n-cikozanoil (arachinoil).

Dalszymi fosfolipidami są korzystnie estry kwasu fosfatydowego (kwasu 3-sn-fosfatydowego) z omówionymi rodnikami acylowymi, takimi jak fosfatydyloscryna i fosfatydyloctanoloamina.

Trudno rozpuszczalne substancje czynne mogą też występować jako rozpuszczalne w wodzie, farmakologicznie dopuszczalne sole, takie jak omówione wyżej.

W cieczy nośnikowej d) składniki a), b) i c) albo a) i c) są w postaci liposomów zawarte tak, że w ciągu wielu dni bądź tygodni nie tworzą się z powrotem żadne substancje stałe lub skupienia stałe, takie jak komórki, i ciecz ta wraz z wspomnianymi składnikami nadaje się, ewentualnie po filtracji, do aplikowania korzystnie doustnego.

W cieczy nośnikowej d) mogą być zawarte farmakologicznie dopuszczalne, nie toksyczne substancje pomocnicze, np. rozpuszczalne w wodzie substancje pomocnicze, nadające się do tworzenia warunków izotonicznych, np. dodatki jonowe, takic jak chlorek sodowy, lub dodatki niejonowe (osnowotwórcze), takie jak sorbit, mannit lub glukoza, albo rozpuszczalne w wodzie stabilizatory dla dyspersji liposomowych, takie jak laktoza, fruktoza lub sacharoza.

Dodatkowo obok rozpuszczalnych w wodzie substancji pomocniczych mogą w cieczy nośnikowej być obecne, nadające się do stosowania dla ciekłych preparatów farmaceutycznych środki emulgujące, zwilżające lub powierzchniowo czynne, zwłaszcza środki emulgujące, takie jak kwas oleinowy, niejonowe środki powierzchniowo czynne typu estrów kwasu tłuszczowego

169 969 z alkoholem wielowodorotlenowym, takie jak monolaurynian, -oleinian, -stearynian lub -palmitynian anhydrosorbitu, trój stearynian lub trójoleinian anhydrosorbitu, polioksyetylenowe addukty estrów kwasu tłuszczowego z alkoholami wielowodorotlenowymi, takie jak monolaurynian, -oleinian, -stearynian, -palmitynian, trójstearynian lub trójoleinian polioksyetyleno-anhydrosorbitu, estry kwasu tłuszczowego z glikolem polietylenowym, takie jak stearynian polioksyetylowy, stearynian glikolu polietylenowego-400, stearynian glikolu polietylenowego -2000, zwłaszcza blokowe kopolimery tlenek etylenu/tlenek propylenu typu Pluronic^K (firmy Wyandotte Chem.Corp.) lub Synperonic^R (firmy ICI).

Korzystnymi środkami konserwującymi są np. przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy, albo substancje mikrobobójcze, takie jak kwas sorbowy lub kwas benzoesowy.

W następnej części szczegółowo omówione substraty.

Nowe substraty i/lub związki pośrednie oraz sposoby ich wytwarzania są również ważną częścią składową wynalazku. Korzystnie stosuje się takie substraty i tak dobiera się warunki reakcyjne, żeby otrzymać związki omówione jako korzystne.

W przypadku wytwarzania wszelkich substratów mogą wolne grupy funkcyjne, które nie mają uczestniczyć w danej reakcji, występować w postaci niezabezpieczonej lub zabezpieczonej, przykładowo zabezpieczonej przez grupy zabezpieczające, podane wyżej przy omawianiu sposobu a). Te grupy zabezpieczające można w odpowiedniej chwili uwalniać dzięki reakcjom omówionym we fragmencie dotyczącym sposobu f). Związki wykazujące grupy solotwórcze, mogą każdorazowo znaleźć zastosowanie również w postaci soli, a sole na każdym etapie wytwarza się lub ponownie przeprowadza w wolne związki.

We wzorach, o ile stereochemię asymetrycznych atomów węgla nie definiuje się bezpośrednio przez dobór odpowiednich symboli wiązania, określa się konfigurację asymetrycznych atomów węgla przez każdorazowo podaną nazwę konfiguracji, wybraną spośród (S), (R) i (S,R).

Kwasy karboksylowe i sulfonowe o wzorze 2, lub ich reaktywne pochodne, są znane i dostępne w handlu lub można je wytwarzać w znany sobie sposób.

Związki o wzorze 3 są znane lub mogą być wytwarzane znanymi sobie sposobami. Dla przykładu są one dostępne ze związków o wzorze 12, w którym R 2 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a Pa oznacza grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza niższy alkoksykarbonyl, taki jak HI-rz.-butoksykarbonyl, lub niższy fenyloalkoksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl, na drodze redukcji do związku o wzorze 13, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenia.

Redukcja pochodnych aminokwasu o wzorze 12 do odpowiednich aldehydów o wzorze 13 następuje przykładowo drogą redukcji do odpowiednich alkoholi i drogą następnego utleniania do aldehydów o wzorze 13.

Redukcja do alkoholi następuje zwłaszcza na drodze uwodornienia odpowiednich halogenków kwasowych lub dalszych, przy omawianiu sposobu a) wspomnianych, zaktywowanych pochodnych kwasu karboksylowego, albo na drodze reakcji zaktywowanych w grupie karboksylowej pochodnych związków o wzorze 12, zwłaszcza bezwodników z kwasami organicznymi, korzystnie takich spośród estrów kwasu chloromrówkego, takich jak chloromrówczan izobutylowy (które korzystnie otrzymuje się drogą reakcji związków o wzorze 12 w obecności zasadowych amin, np. niższych trójalkiloamin, takich jak trójetyloamina, w środowisku rozpuszczalników organicznych, takich jak pierścieniowe etery, np. dioksan, w temperaturze od -50°C do 80°C, korzystnie w temperaturze 0-50°C) z kompleksowymi wodorkami, takimi jak borowodorki litowcowe, np. borowodorek sodowy, w roztworze wodnym w obecności lub bez ostatnio stosowanych rozpuszczalników organicznych w temperaturze od -50°C do 80°C, korzystnie w temperaturze 0-50°C. Dołączające się utlenianie otrzymanych alkoholi następuje korzystnie za pomocą takich utleniaczy, które selektywnie grupę hydroksylową przekształcają w grupę aldehydową, przykładowo kwas chromowy lub jego pochodne, takie jak chromian pirydyniowy lub chromian IR-rz.-butylowy, układ dwuchromian/kwas siarkowy, trójtlenek siarki w obecności heterocyklicznych zasad, jak układ pirydyna/SO3, w obecności niższych sulfotlenków dwualkilowych, takich jak sulfotlenek dwumetylowy, nadto kwas azotowy, braunsztyn lub dwutlenek selenu, w wodzie, wodnych lub organicznych rozpuszczalników, takich jak chlorowcowane

169 969 rozpuszczalniki, np. chlorek metylenu, w karbonamidach, takich jak dwumetyloformamid, i/lub w pierścieniowych eterach, takich jak tetrahydrofuran, w obecności lub bez zasadowych amin, fł-Λΐolνίΐοοτ-ηίΙοΙλιγΉ frAir\orr\ir»o w tpmnprqtłir7P nd Hn 1 ΠΠ C'

Up. niższy dl ŁrUjalA4.lV(aiUll^^ tuiki.vii jak tlójetj ivui^^inx, Vł t^Amjp^e.*. o<d » 0 c do x o o c^ korzystnie w temperaturze od -70°C do -50°C lub w temperaturze od -10°C do 50°C, przykładowo tak, jak podano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A nr 0236734.

Również bezpośrednia redukcja związków o wzorze 12 do aldehydów jest możliwa, przykładowo na drodze uwodorniania w obecności częściowo zatrutego katalizatora palladowego, albo na drodze redukcji odpowiednich estrów aminokwasów, np. niższych estrów alkilowych, takich jak estry etylowe, za pomocą kompleksowych wodorków, np. borowodorków, takich jak borowodorek sodowy, albo korzystnie wodorków glinowych, np. wodorku litowoglinowego, wodorku litowotrój-(III-rz.-butoksy)-glinowego lub zwłaszcza wodorku dwuizobutyloglinowego, w środowisku rozpuszczalnika polarnego, np. w środowisku węglowodorów lub aromatycznych rozpuszczalników, takich jak toluen, w temperaturze od -100°C do 0°C, korzystnie w temperaturze od -70°C do -30°C, - i na drodze następnej reakcji do odpowiednich semikarbazonów, np. za pomocą odpowiednich soli kwasowych semikarbazonów, takich jak chlorowodorek semikarbazydu, w wodnych układach rozpuszczalników, takich jak alkohol/woda, np. etanol/woda, w temperaturze od -20°C do 60°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C, i na drodze reakcji otrzymanego semikarbazonu z reaktywnym aldehydem, np. formaldehydem, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, przykładowo polarnego rozpuszczalnika organicznego, np. karbonamidu, takiego jak dwumetyloformamid, w temperaturze od -30°C do 60°C, korzystnie w temperaturze 0-30°C, po czym na drodze reakcji z kwasem, przykładowo z mocnym kwasem nieorganicznym, takim jak chlorowcowodór, w roztworze wodnym, ewentualnie w obecności poprzednio stosowanego rozpuszczalnika, w temperaturze od -40°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od -10°C do 30°C. Odpowiednie estry otrzymuje się drogą reakcji tych aminokwasów z odpowiednimi kwasami karboksylowymi, w środowisku np. etanolu, analogicznie do warunków podanych przy omawianiu kondensacji w sposobie b), przykładowo drogą reakcji z halogenkami nieorganicznych kwasów, takich jak chlorek tionylu, w środowisku organicznych mieszanin rozpuszczalnikowych, takich jak mieszaniny rozpuszczalników aromatycznych i alkoholowych, np. toluenu i etanolu, w temperaturze od -50°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od -10°C do 20°C.

Wytwarzanie związków o wzorze 13 następuje w szczególnie korzystny sposób w warunkach analogicznych do warunków reakcyjnych, omówionych w J.Org.Chem. 42, 3016 (1982), J.Org.Chem. 43, 3642 (1978) lub J.Org.Chem. 51, 3921 (1986).

W celu syntezy związków o wzorze 3 następnie związki o wzorze 13 poddaje się reakcji z reaktywnym czteroalkilosilanem, korzystnie z niższym chlorowcometylotrójalkilosilanem, takimjak chlorometylotrójmetylosilan, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, przykładowo eteru, takie jak eter etylowy, pierścieniowego eteru, takiego jak dioksan, lub estru, takiego jak octan etylowy, w temperaturze od -100°C do 50°C, korzystnie w temperaturze od -65°C do 40^ÓC, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 14, w którym R 5, R7 i R8 oznacza niższy alkil, np. metyl, a pozostałe symbole mają ostatnio podane znaczenia, te otrzymane związki w obecności kwasu Lewisa, takiego jak etylowy eterat trójfluorku boru, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, - zwłaszcza chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak chlorek metylenu, za pomocą kolejno następującej obróbki następczej wodnymi roztworami zasad, np. ługiem sodowym, w temperaturze od -30°C do 80°C, zwłaszcza w temperaturze 0-50°C, wobec eliminacji i odszczepienia grup zabezpieczających, przeprowadza się w olefinowe związki o wzorze 15, w którym R2 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, do tej odpowiedniej olefiny ponownie wprowadza się grupę Po zabezpieczającą aminę, tak jak to podano przy omawianiu sposobu a) dla wprowadzania grup zabezpieczających aminę, zwłaszcza za pomocą bezwodnika kwasowego w środowisku chlorowanego węglowodoru, takiego jak chlorek metylenu, w temperaturze od -50°C do 80°C, zwłaszcza w temperaturze 0-35°C, przy czym otrzymuje się zabezpieczoną amino-olefinę o wzorze 16, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenia, wiązanie podwójne przekształca się w oksiran, korzystnie stereoselektywnie z zastosowaniem nadtlenków, zwłaszcza kwasów nadtlenokarboksylowych, np. kwasu chlorowco-nadbenzoesowego,

169 969 takiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak chlorek metylenu, w temperaturze od -50 C do 60^υυ, zwłaszcza w temperaturze od i o⁰C d, tu VI\J azie potr:

dokonuje się rozdziału diastereoizomerów, przy czym otrzymuje się związki epoksydowe o wzorze i7, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenia, do danych olefin przyłącza się odpowiedni dwuester kwasu malonowego, np. malonian dwumetylowy lub malonian dwuetylowy, przykładowo drogą zaktywowania metylenowej grupy dwuestru kwasu malonowego za pomocą litowca, np. sodu, w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika polarnego, takiego jak alkohol, np. metanol lub etanol, w temperaturze od -50°C do 80°C, zwłaszcza w temperaturze 0-35°C, i roztwór ten traktuje się kwasem, takim jak kwas karboksylowy, np. kwas cytrynowy, przy czym otrzymuje się lakton o wzorze 18, w którym R9 oznacza niższą grupę alkoksylową, np. grupę metoksylową lub etoksylową, a pozostałe symbole mają ostatnio podane znaczenia, ewentualnie w takich związkach, w których R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony tak, jako podano przy omawianiu związków o wzorze i, rodnik ten redukuje się do cykłoheksylu. zwłaszcza drogą uwodornienia, korzystnie w obecności katalizatorów, takich jak tlenki metali szlachetnych, np. mieszaniny tlenków Ph(III)/Pt(IV) (według Nishimur'y), korzystnie w środowisku polarnych rozpuszczalników, takich jak alkohole, np. metanol, pod ciśnieniem normalnym lub co najwyżej 0,5 MPa, korzystnie pod ciśnieniem normalnym, w temperaturze od -20 °C do 50°C, korzystnie w temperaturze 1 Ó-35°C, te bezpośrednio lub po uwodornianiu otrzymane związki o wzorze i8 w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika polarnego, np. alkoholu, takiego jak etanol, w obecności litowca, np. sodu, w temperaturze od -50°C do 80°© korzystnie w temperaturze 0-35°C, poddaje się reakcji z odczynnikiem wprowadzającym rodnik R3-CH2-, przykładowo z odczynnikiem o wzorze R3-CH2-W, w którym R 3 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru i, a W oznacza nukleofobową gruę odrywaną, wybraną spośród zestryfikowanej mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym grupy hydroksylowej, takim jak kwas mineralny, np. kwas chlorowcowodorowy, przykładowo kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy, albo mocnym organicznym kwasem sulfonowym, takim jak ewentualnie, np. chlorowcem, takim jak fluor, podstawiony niższy kwas alkanosulfonowy lub aromatyczny kwas sulfonowy, np. ewentualnie niższym alkilem, takim jak metyl, chlorowcem, takim jak brom, i/lub grupą nitrową podstawiony kwas benzenosulfonowy, np. oznacza zestryfikowaną kwasem metanosulfonowym, trójfluorometanosulfonowym lub p-toluenosulfonowym grupę hydroksylową lub zestryfikowaną kwasem azotowodorowym grupę hydroksylową, zwłaszcza bromek, otrzymując związki o wzorze i9, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenie, te związki o wzorze 19 hydrolizuje i dekarboksyluje się, przykładowo na drodze hydrolizy za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek litowca, np. wodorotlenek litowy, w temperaturze od -50°C do 80°C, korzystnie w temperaturze O-35°C, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, np. eteru, takiego jak dwumetoksyetan, i następnie na drodze dekurboksylacji przez ogrzewanie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, korzystnie węglowodoru, np. węglowodoru aromatycznego, takiego jak toluen, w temperaturze 40-120°© korzystnie w temperaturze 70-100°C, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 20, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenia, drogą chromatografii kolumnowej rozdziela się otrzymane izomery-fR^S) i -(S,S,S), izomer-(R,S,S) stosuje się dalej i w celu otwarcia pierścienia laktonowego poddaje się reakcji z zasadą, takąjak wodorotlenek litowca, np. wodorotlenek litowy, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak eter, np. dwumetoksyetan, otrzymując związek o wzorze 21, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenia, do tego otrzymanego związku wprowadza się grupę Py zabezpieczającą grupę hydroksylową, przykładowo jedną z podanych przy omawianiu sposobu a) grup zabezpieczających grupę hydroksylową w tamże omówionych , warunkach, zwłaszcza niższą grupę trójalkilosililową za pomocą odpowiedniego niższego chlorowco-trójalkilosilanu, np. butylodwumetylochlorosilanu, w środowisku polarnego rozpuszczalnika, np. niższego dwuulkilo-alkanoiloamidu, takiego jak dwumetyloformamid, w obecności - aminozwiązku mającego zawadę przestrzenną, takiego jak cykliczna amina, np. imidazol, w, temperaturze od -50°C do 80°C, korzystnie w temperaturze 0-35°C, otrzymując związek o wzorze 22, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenia, i z niego wytwarza

169 969 się związki o wzorze 3 o symbolach podanych przy omawianiu sposobu a) drogą kondensacji ze związkiem o wzorze 7, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu h podanych dla sposobu a), zwłaszcza drogą reakcji in situ w obecności środka kondensującego, takiego jak sześciofiuorofosforan bezenotriazoίiί-1loksytrjs-(dwometyloamino)lfosfonjowy lub sześciofluorofosforan 0lbenzotriazolilo-1-N,N,N',N^/l czterometylouroniowy, aminy z zawadą przestrzenną, takiej jak N-metylomorfolina, i związku obniżającego racemizację, takiego jak 1 -hydroksybenzotriazol, w środowisku sposobu c) wr w/arun k_ac ορνονυι* , W »» Ł*.i WillVUV polarnego rozpuszczalnika, korzystnie amidu kwasowego, np. niższego dwoalkiloaminOl alkanoiloamidu, takiego jak dwumetyloformamid, w temperaturze od -50°C do 80°C, zwłaszcza w temperaturze 0-35°C, i drogą następnego odszczepienia grup zabezpieczających Pa, tak jak to podano przy omówieniu sposobu f), o ile Pa nie oznacza rodnika odpowiadającego rodnikowi H-Bp o znaczeniach przedstawionych wyżej dla związków o wzorze 1, z wyjątkiem wiązania jako znaczenia, dalej kondensacji ze związkiem o wzorze H-Bh-OH, w którym B'1, ma znaczenie podane przy omówieniu sposobu b), w ostatnio wspomnianych warunkach kondensacyjnych, i wreszcie drogą odszczepienia grupy Py i/lub dalszych grup zabezpieczających, tak jak to podano przy omówieniu sposobu f). W celu wytworzenia związków o wzorze 3 również możliwa jest sukcesywna reakcja związków o wzorze 22 ze związkami, które wprowadzają rodniki -B1-, -A1-, -A2-, -A 1-A2-, -A2-NR4R5 i/lub -NR4R5 ze związku o wzorze 7.

Poprzednio wspomniane związki o wzorze 15 mogą na atomie węgla, wykazującym podstawnik -NH2, występować w konfiguracji-(R,S) zamiast we wskazanej konfiguiracji-GS), związki o wzorze 12, 13, 14 u zwłaszcza o wzorze 16, 17, 18, 19, 20, 21 i/lub 22 mogą też na atomie węgla, wykazującym podstawnik Pa-NH- występować w konfiguracji-(R,S) zamiast w konfiguracji-^), przy czym odpowiednie racemiczne mieszaniny lub mieszaniny diastereoizomerów można rozdzielać również na wszystkich etapach.

Związki o wzorze 20, w którym symbole mają wyżej podane znaczenia, wytwarza się ze związków o wzorze 13, w którym symbole mają wyżej podane znaczenia, w ten sposób, że aldehydy o wzorze 13 poddaje się reakcji z estrami kwasu 2-chlorowcopropionowego, zwłaszcza z estrami kwasu 2-jodopropionowego, takimi jak 2-jodopropionian etylowy, przy czym otrzymuje się związki o wzorze 23, w którym symbole mają wyżej podane znaczenia i w którym atom węgla, wykazujący podstawnik Pa-NH-, może też alternatywnie występować w konfiguracji-^^).

Reakcja ta zachodzi najpierw z utworzeniem homoenolanu estru kwasu 2-chlorowcopropionowego w obecności mieszaniny Zn/Cu w niższym dwuulkilo-alkanojloamidzie, takim jak dwumetyloacetamid, w temperaturze 0-100°C, zwłaszcza w temperaturze 20-80°C. W dalszej szarży, korzystnie w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak azot lub argon, poddaje się reakcji niższy ortotytanian czteroalkilowy, taki jak ortotytanian czteroizopropylowy, w środowisku aromatycznego rozpuszczalnika, takiego jak toluen lub ksylen, w obecności chlorowcowęglowodoru, takiego jak chlorek metylenu, z czterohalogenkiem tytanu, takim jak czterochlorek tytanu, i w temperaturze 0-50°C, zwłaszcza w temperaturze 20-30°C, miesza się, przy czym tworzy się odpowiedni niższy dwualkanolan dwuchlorowcotytanu lub korzystnie niższy alkanolan trójchlorowcotytanu, zwłaszcza dwuizopropanolan trójchlorotytanu. Do niego w temperaturze od -50°C do 0°C, zwłaszcza w temperaturze od -40°C do -25°C, wkrapia się roztwór homoenolanu-Zn i następnie wkrapla się aldehyd o wzorze 13 w środowisku chlorowcowęglowodoru, np. chlorku metylenu, przy czym reakcja ta zachodzi w temperaturze od -50°C do 30°C, korzystnie w temperaturze od -20°C do 5°C, z utworzeniem estru, zwłaszcza estru etylowego, związku o wzorze 13. Ester ten następnie hydrolizuje się z utworzeniem związku o wzorze 13, tak jak wyżej podano, korzystnie w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak związki aromatyczne, np. w środowisku toluenu lub ksylenu, w obecności kwasu, takiego jak kwas karboksylowy, np. kwas octowy, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, zwłaszcza w temperaturze 70-90°C. W razie potrzeby przeprowadza się rozdzielanie diastereoizomerów, przykładowo drogą chromatografii, np. na żelu krzemion46

169 969 kowym za pomocą organicznej mieszaniny rozpuszczalnikowej, takiej jak mieszanina alkanu i estru, np. niższego alkanu i niższego alkanoiloestru alkilowego, jak mieszanina

Uakc np nn aHrlrujiu iiek-ouin uumii vijivwj.

Ze związku o wzorze 23 następnie drogą zdeprotonowania mocną zasadą wobec otrzymania karbanionu utworzonego na α-atomie węgla obok grupy keto tego laktonu i drogą następnego nukleofilowego podstawienia rodnika W związku o wzorze R3-CH2-W, w którym R 3 i W mają znaczenia wyżej podane przy omawianiu wytwarzania związków o wzorze 19, otrzymuje się odpowiedni związek o wzorze 20, przy czym reakcja ta korzystnie prowadzi ztereózeiektywnie do konfiguracj^R) w związku o wzorze 20 na atomie węgla wykazującym podstawnik R3-CH2-. Ta reakcja z mocną zasadą, zwłaszcza z litowcowym związkiem amidku organokrzemowego, przykładowo z niższym bts-(tróśaiktlóziiiio)-amtdkiem litowcowym, takim jak bts-(trójmetylostiilo)-amidek litowy, albo nadto z niższym dwualktloamtdkiem litowcowym, takim jak dwuizopropyloamidek litowy, zachodzi korzystnie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego, zwłaszcza eteru, np. cyklicznego eteru, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze od -100¾ do 0°C, korzystnie w temperaturze od -78 C do -50°C, nukleofilowa podstawienie zaś przeprowadza się in situ dodatkiem związku o wzorze R3-CH2-W, w tym samym rozpuszczalniku w temperature od -100°C do 0°C, korzystnie w temperaturze od -60°C do -40°C.

Związek o wzorze 15, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie i w którym atom węgla, wykazujący grupę -NH2, występuje w konfiguracji -(R,S), można otrzymać również w ten sposób, że ester kwasu mrówkowego, np. niższy ester alkilowy kwasu mrówkowego, taki jak mrówczan etylowy, poddaje się reakcji z annoammą w temperaturze 20-70°C, zwłaszcza w temperaturze 50-60°C, otrzymując ailiioamtd kwasu mrówkowego. Amid ten następnie w atmosferze gazu ochronnego, takiego jak azot lub argon, odwadnia się, korzystnie za pomocą halogenku kwasowego, takiego jak tlenochlorek fosforu, fosgen lub zwłaszcza za pomocą halogenku organicznego kwasu sulfonowego, np. chlorku kwasu arylosulfonowego, takiego jak chlorek kwasu toluenozdlfonowego, w obecności zasady, np. niższej trójalkiloammy, takiej jak trójetytoamina, albo zwłaszcza w obecności jedno- lub dwdpterśctentowej aminy, takiej jak pirydyna lub cholina, w temperaturze 50-100°C, zwłaszcza w temperaturze około 80-100°C. Powstaje przy tym izocyjanek alblu, który drogą reakcji z solą lttoorganiczną, np. z niższym alktlolitem, takim jak n-butylolit, przeprowadza się w odpowiednią sól litową, przy czym reakcję tę korzystnie przeprowadza się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika organicznego, zwłaszcza eteru, takiego jak dioksan lub eter etylowy, albo alkanu, np. heksanu, albo mieszaniny tych rozpuszczalników, w temperaturze od -120°C do -50°C, zwłaszcza w temperaturze od około -100°C do -90°C. Utworzoną sól litową poddaje się wówczas reakcji in situ ze związkiem o wzorze R2-CH2-W, w którym R 2 ma znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a W ma znaczenie podane wyżej dla związków o wzorze R3-CH2-W, zwłaszcza oznacza brom, korzystnie drogą wkraplania R2-CH2-W w Organicznym rozpuszczalniku, np. w eterze, takim jak tetrahydrofuran, w ostatnio wspomnianym zakresie temperaturowym, i drogą następnego ogrzewania do temperatury 0-50°C, korzystnie do temperatury 20-30°C. Powstaje przy tym izocyjanek o wzorze 24, w którym symbole mają wyżej podane znaczenia. Związek o wzorze 24 następnie hydrolizuje się, korzystnie w roztworze wodnym, do którego jest dodany kwas, np. w wodnym roztworze kwasu chlorowcowodorowego, takim jak kwas solny, zwłaszcza w stężonym kwasie solnym, w temperaturze od -20°C do 30°C, zwłaszcza w temperaturze około 0-10°C, otrzymując związek o wzorze 15, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenia i w którym atom węgla, wykazujący grupę -NH2, korzystnie występuje w konfiguracji -(R,S).

Związki o wzorze 4 są znane lub mogą być wytwarzane znanymi sobie sposobami, przykładowo na drodze kondensacji kwasów karboksylowych lub sulfonowych o wzorze 2, lub ich reaktywnych pochodnych, z aminozwiązkami o wzorze H-B'1-OH, w którym B'1 ma znaczenie podane wyżej dla związków o wzorze 4, przy czym kondensacja ta następuje tak, jak ostatnio podano, albo w przypadku związków o wzorze 2, w którym R'1 oznacza niższy N-(heterócykitlóalkilo)-N-aiktloamtnokarbónyl, taki jak N-(2-ptrydylómetyio)-N-metyiójmt169 969 nokarbonyl, analogicznie do przykładu 218 w europejskim opisie EP nr 0402646 z dnia 19 grudnia 1990 r.

Związki o wzorze 5 wytwarza się przykładowo ze związków o wzorze 22 drogą kondensacji ze związkiem o wzorze 7 lub sukcesywnej kondensacji ze związkami (np. H-A'1-OH, H-A'2-OH, H-A1-A2-OH lub związek o wzorze 11, w którym każdy z symboli ma wyżej podane znaczenie), które odpowiadają fragmentom związku o wzorze 7. Warunki kondensacji są analogiczne do warunków podanych dla wytwarzania związków o wzorze · 3.

Związki o wzorze 6 przykładowo wytwarza się z aminozwiązków o wzorze 22, np. na drodze wprowadzenia grupy zabezpieczającej karboksyl, tak jak to podano przy omawianiu sposobu a), i na drodze odszczepienia grupy Pa zabezpieczającej, tak jak to podano przy omawianiu sposobu f), przez kondensację z kwasem karboksylowym o wzorze R1-B j-OH, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1.

Związki o wzorze 7 wytwarza się przykładowo z odpowiednich aminokwasów H-A'1-OH, H-A'2-OH lub peptydów H-A 1-A2-OH i składników aminowych o wzorze 9, w którym każdy z symboli ma wyżej podane znaczenie, drogą kondensacji analogicznie do postępowania przedstawionego przy omawianiu sposobu a). W celu wytworzenia związków o zredukowanym wiązaniu peptydowym między A1 i A2 można wiązanie peptydowe między A1 i A2 redukować, korzystnie na etapie dwupeptydu, przykładowo za pomocą wodoru w obecności katalizatorów z metali ciężkich lub szlachetnych, takich jak platyna lub pallad, ewentualnie na nośnikach, takich jak węgiel aktywny, albo za pomocą wodorków, korzystnie kompleksowych wodorków, np. wodorku litowoglinowego lub dwuizoamyloborowodoru w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak alkohole, np. etanol, lub w eterach, takich jak etery pierścieniowe, np. tetrahydrofuran, w temperaturze 0-150°C, korzystnie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia danej mieszaniny reakcyjnej. Amina o wzorze 9 jest znana lub wytwarza się ją znanymi metodami.

Związki o wzorze 8 można przykładowo wytwarzać ze związków o wzorze 6 drogą kondensacji z aminokwasem wprowadzającym rodnik A'1. Reakcja ta następuje analogicznie do warunków podanych przy omawianiu sposobu a).

Związki o wzorze 9 wytwarza się przykładowo drogą kondensacji aminokwasu H-A'2-OH, w którym A'2 ma znaczenie podane przy omawianiu sposobu d), z aminą o wzorze 9, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1.

Związki o wzorze 10 przykładowo wytwarza się ze związków o wzorze 6 i z odpowiednich aminokwasów H-A'1-OH lub H-A'2-OH łub peptydów H-A 1-A2-OH, w którym każdy z symboli ma wyżej podane znaczenie, drogą kondensacji analogicznie do postępowania przedstawionego przy omawianiu sposobu a). W celu wytworzenia związków o zredukowanym wiązaniu peptydowym między A1 i A2 redukuje się wiązanie peptydowe między A1 i A2, korzystnie na etapie dwupeptydu, przykładowo za pomocą wodoru w obecności katalizatorów z metali ciężkich lub szlachetnych, takich jak platyna lub pallad, ewentualnie na nośnikach, takich jak węgiel aktywny, albo za pomocą wodorków, korzystnie kompleksowych wodorków, np. wodorku litowoglinowego lub dwuizoamyloborowodoru w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak alkohole, np. etanol, lub w eterach, takich jak etery pierścieniowe, np. tetrahydrofuran, w temperaturze 0-150°C, korzystnie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Amina o wzorze 11 jest znana, dostępna w handlu lub wytwarza się ją znanymi sobie metodami.

Pozostałe substraty są znane, wytwarza się je znanymi sobie metodami lub są dostępne w handlu.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.

Temperaturę podano w stopniach Celsjusza (°C). O ile nie podano danych temperaturowych, to reakcja zachodzi w temperaturze pokojowej. Wartości-Rf, które podają stosunek odcinka przejścia danej substancji do odcinka przejścia czoła czynnika obiegowego, określa się na cienkowarstwowych płytkach żelu krzemionkowego drogą chromatografii cienkowarstwowej (DC) w następujących układach rozpuszczalników:

169 969 układy czynnika obiegowegn-DC:

A Ceksan/natan etylowy 1i1

R nrtan Atv]nu/v ·!_» BνιΐΛΐι y —

C Ceksan/nctan etylowy 4:1

D Ceksan/natan etylowy 2:1

E Ceksan/nctan etylowy 3:1

F cClorek metylenu/metannl 9:1

G cCloroform/metannl/woda/kwas octowy lodowaty 85:13:1,5:0,5

H octan etylnwy/metannl 9:1

I Ceksan/natan etylowy 1:2

J cClnrofnrm/metanol/kwas netowy/woda 75:27:5:0,5

K octan etylnwy/kwas octowy 19:1

L cClorek metylenu/metannl 7:13

M cClorek metylenu/eter etylowy 49:1

N cClorek metylenu/eter etylowy 3:1.

bkrót Rf(A) nznaaza przykładowo, że wartość-Rf oznaczono w układzie rozpuszczalnikowym A. Wzajemny stosunek ilościowy rozpuszczalników jest zawsze podany w częściacC objętościowych Również w przypadku definicji układów fazy rucComej dla cCrnmatngrafii kolumnowej stosunki ilościowe stnsowanycC rozpuszczalników podaje się w częściacC objętnśyinpyaC (nbj./nbj.).

Dalsze stosowane skrótowce i skróty mają następujące znaczenia: abs. absolutny atm atmosfera fizyczna (jednostka ciśnienia) - 1 atm odpowiada 0,1013 MPa

Bne III-rz.-butnksykarbonyl

B OP sześainflunrnfnsfnran benzntriaznlil-1 -nksy-tris-(dwumetylnaminn)-fnsfnninwy

DC cCromatografia cienkowarstwowa

DCC dpuyyklnCeksylnkarbndpulmld

DMF dwumetyloformamid

DMSO sulfotlenek dwumetylnwy

FAB-MS spektroskopia masowa metodą bombardowania szybkimi atomami

C gndzina(y)

HBTU sześainflunrnfnsfnran O-ben7,otriaznlilo-1-N,N,N\N'-azternmet\^,loiirnniowy

HOBt 1-Cydroksybenzotriazol

IR spektroskopia w podczerwieni min minuta(y)

NMM N-metylomorfolina

Pd/C pallad na węglu aktywnym (katalizator) tt. temperatura topnienia solanka nasycony roztwór aClnrku sodowego

TB AF fluorek· azterobutyloamoniowy (trój wndzian)

Z benzylnksykarbnnyl.

Pomiarowe wartości spektroskopii , masowej otrzymuje się metodą Fast-Atnm-Bnmbardment (FAB-Mb), czyli bombardowania szybkimi atomami. Dane masowe odnoszą się do protnnowanegn jonu cząsteczkowego (M+H)+.

Wartości dla widma w· podczerwieni (widmo-IR) podano w am’i, w nawiasacC nkrągłycC znajduje się dany rozpuszczalnik.

W celu nazwania dwuwartośaiowycC rodników naturalnyaC a-aminokwasów stosuje się skróty rnzpnwszecCnione w yCemii peptydów. Konfigurację na α-atomie podaje się· za pomocą przedrostków (L)- lub (D)-. -CCa- nznaaza aykloCeksylnalanyl, -(p-F-PCe) oznacza fenylnalanyl podstawiony fluorem w pnłnżeniu-p pierścienia fenylowego, -(p-CH3O-PCe)- oznacza fenylnalanyl podstawiony grupą metoksylową w pnłnżeniu-p pierścienia fenylowego, a -(p-CN-PCe) oznacza fenylnalanyl pndstawinny grupą cyjanową w pnłnżeniu-p pierścienia fenylowego.

Skrótowce dla rodników objaśniono niżej za pomocą wzorów i nazw.

169 969

Rodnik o nazwie -Phe[C]Phe ozuoczo dwuwartościowy rodnik kwasu 5(S)-2(R)-benzylo4(S)-hydroksy-6-fenylokapronowego i wykazuje wzór 25.

Rodnik o nazwie -Cha[C](p-CN)Phe- oznacza dwuwartościowy rodnik kwasu 5(S)-amirn)-2(Rj-(p-cyjanorenylomeiyio)-6-cykloheksyio-4(S)-hydroksykaprc>nowego i wykazuje wzór 26.

Rodnik o nazwie -Cha[C]Cha oznacza dwuwartościowy rodnik kwasu 5(S)-amino-6-cykloheksylo-2(R)-cykloheksylometylo-4(S)-hydroksykapronowego i wykazuje wzór 27.

Rodnik o nazwie -Cha[C](p-F)Phe- oznacza dwuwartościowy rodnik kwasu 5(S)-amino6-cykloheksylo-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-4(S)-hydrcksykapronowego i wykazuje wzór 28

Rodnik o nazwie -(p-F)Phe[C]Phe oznacza dwuwartościowy rodnik kwasu 5(S)-amino2(R)-benzylo-6-(p-fluorofenylo)-4(S)-hydroksykaprcncwego i wykazuje wzór 29.

Skrótowcom, omówionym niżej w zestawieniach, odpowiadają dalsze wzory centralnego elementu cząsteczki.

Wzór 30	X	Y
-Phe[C]Phe-	H	F
-Phe[C](p-CN)Phe-	H	CN
-Phe[C](p-CH3O)Phe-	H	CH3O
-Phe[C](P-CF3)Phe-	H	CF3
-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-	F	F
-(p-F)Phe[C](p-CN)Phe-	F	CN
-Tyr[C]Tyr-	OH	OH
-Tyr[C]Phe-	OH	H
-Phe[C]Tyr-	H	OH

Wzór 31	Y
-Cha[C](p-CH3O)Phe-	CH3O
-Cha[C](p-CF3)Phe-	CF3

Zgodnie z tym -Phe[C](p-F)Phe- odpowiada dwuwartościowemu rodnikowi kwasu 5(S)-amino2(R)-(p-fiuorofenylometyio)-4(S)-hydroksy-6-fenylokaprcnowego; -Phe[C]Phe- dwuwartościowemu rodnikowi kwasu 5(S)-amino-2(R)-(p-cyjanofenylometylo)-4(S)-hydroksy-6-fenylokaproncwego; Phe[C](p-CH3O)Phe- dwuwartościowemu rodnikowi kwasu 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(R)-(p-metoksyfenylometylo)-6-fenylokapronowego; -Phe[C](p-CF3)Phe- dwuwartościowemu rodnikowi kwasu 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-(p-trójfluorcmetylofenylometylo)-kapronowego; -(pF)Phe[C](p-F)Phe- dwuwartościowemu rodnikowi kwasu 5(S)-amino-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(pfluorofenylometylo)-4(S)-hydroksykapronowego; -(p-F)[C](p-CN)Phe- dwuwartościowemu rodnikowi kwasu 5(S)-a^Ώinc-2(R)-(p-cyja^^ofenylometylo)-6-(p-f^uorofenyio)-4(S)-hydroksykaproncwego; -Cha[C](p-CH30 )Phe- dwuwartościowemu rodnikowi kwasu 5(S)-amino-2(R)-(p-metoksyfenylometylo)-6-cykloheksylo-4(S)-hydr^oksykapronowego; -Cha[C](p-CF3)Phe- dwuwartościowemu rodnikowi kwasu 5(S)-amino-6-cykloheksylo-4(S)-hydroksy-2(R)-(p-trójfluorometylofenylometylo)-kapronowego; -Tyr[C]Tyr- dwuwartościowemu rodnikowi kwasu 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-6-(p-hydroksyfenyio)-2(R)-(p-hydroksyfenylometylo)-kapronowego; -Phe[C]Tyrdwuwartościowemu rodnikowi kwasu 5(S)-amino-4(S)-hydroksy-2(R)-(p-hydrcksyfenylometylo)-6-fenylokapronowego; i Tyr[C]Phe- dwuwartościowemu rodnikowi kwasu 5(S)-omino-4(S)-hydroksy-6-(p-hydroksyfenylo)-2(R)-benzylokapronowego.

Rodnik o nazwie -(p-F)Phe[C](p-CF3)Phe- oznacza dwuwartościowy rodnik kwasu 5(S)-ammo-4(S)-hydroksy-6-(p-fluorΌfenylc)-2(R)-(p-trUjfiuorometylofenylometylo)-kapronowego i wykazuje wzór 32.

169 969

Wzór 33	Y
-(CF3)Phe[C]Phe-	H
-(CF3)Phe[C] (p-F)Phe-	F
-(CF3)Phe[C](p-CF3)Phe-	CF3

Symbol (±) we wzorze 33 podkreśla, że rodniki: -(CF3)Phe[C]Phe-, -(CF3)Phe[C](pF)Phe- i -(CF 3)Phe[C](p-CF3)Phe-, które odpowiadają dwuwartościowym rodnikom kwasu 5-amino-4-hydroksy-6-(p-trójfluorometylofenylo)-kapronowego, 5-amino-2-(p-fluorofenylo)4-hydrorsy-6-(p-trójfluorometylofenylo)-kapronowego i 5-amino-2-(p-trójfluorometyłofenylo)-4-hydroksy-6-(p-trójfłuorometylofenyło)-kapronowego. występują w odpowiednich przykładach jako mieszanina izomerów-2(R), 4(S), 5(S) z izomerami-2(S), 4(R), 5(R).

Przykład I.Boc-Chu[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid

Roztwór 160 mg 5-(S)-Boc-amino-4(S)-(ΠI-rz.-butylodwrmetylosiliłoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-(p-fłuorofenyłometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamidu w 1,8 ml abs. DMF zadaje się za pomocą 116 mg TBAF, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu

4,5 h w temperaturze pokojowej. Ten bezbarwny roztwór wlewa się do 50 ml wody i czterokrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone ekstrakty każdorazowo przemywa się dwukrotnie porcjami po 25 ml roztworu wodorowęglanu sodowego, dwukrotnie wodą i jednokrotnie solanką, po czym suszy się nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość krystalizuje się z eteru dwuizopropylowego, otrzymując związek tytułowy. DC Rf(I)=0,14; FAB-MS (M+H)+=753.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) N-3(S)-(Boc-amino)-2(R,S)-hydroksy-4-fenylo-1-trójmetyłosililobutan

24,7 g magnezu umieszcza się w 100 ml abs. eteru etylowego i w ciągu 35 min zadaje za pomocą niewielkiej ilości jodu i równocześnie za pomocą 132,5 ml chlorometylotróCmetylosilanu i 300 ml eteru etylowego, przy czym za pomocą łaźni lodowej utrzymuje się temperaturę 38°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną następnie miesza się w ciągu 1,5 h w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do temperatury -60°C całość zadaje się zawiesiną 48,6 g N-Bocfenyloalaniny (wytwarzanie: D.J. Kempf, J.Org.Chem. 51, 3921 (1986)) w 1,1 litra eteru etylowego w ciągu 40 minut. W ciągu 90 min mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i nadal w ciągu 90 min miesza w tej temperaturze. Następnie całość wlewa się do 2 litrów wody z lodem i 1,5 litra 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego. Oddzieloną warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 500 ml eteru etylowego. Wszystkie ekstrakty eterowe przemywa się za pomocą 500 ml 10% roztworu kwasu cytrynowego i dwukrotnie solanką. Po suszeniu nad siarczanem sodowym zatęża się pod próżnią, a otrzymany związek tytułowy bez dodatkowego oczyszczania stosuje się w kolejnym etapie. DC Rf=0,6; FAB-MS (M+H) =338.

b) 1-fenylobuten-3-yloumina-2(S)

Roztwór 18,8 g n-3(S)-(Boc-umino)-2-(R,S)-hydroksy-4-fenylo-i-trójmetylosiłilobutunu w 420 ml chlorku metylenu zadaje się w temperaturze 5°C w ciągu 10 min za pomocą 35,6 ml prawie 48% roztworu etylowego eteratu trójfluorku boru. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w ciągu 16 h w temperaturze pokojowej, chłodzi do temperatury 10^&C i w ciągu 20 min zadaje za pomocą 276 ml 4N roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwę wodną oddziela się i dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 400 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodowym. Produkt tytułowy bez dodatkowe oczyszczania stosuje się w kolejnym etapie. DC Rf(G)=0,i5; IR (chlorek metylenu) (cm⁴): 3370, 3020, 2920, 1640, 1605.

c) N-Boc-1 -fenylobuten-3-yłoamina-2(S)

21,5 g 1-fenylobuten-3-yloaminy-2(S) rozpuszcza się w 500 ml abs. chlorku metylenu i zadaje kroplami roztworu 38,3 g Boc-bezwodnika w 250 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu w ciągu 1,5 h w temperaturze pokojowej całość zatęża się do objętości 100 ml, po czym rozcieńcza się za pomocą 1,5 litra eteru etylowego i kolejno przemywa dwukrotnie porcjami po 400 ml 10%

169 969 kwasu cytrynowego, jednokrotnie porcją 400 ml wody, jednokrotnie porcją 400 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i dwukrotnie solanką oraz suszy na siarczanem cOrłrurom Po Arlnomuzciniii rA7nnc7P7o1niVo cip rlr/orra /'lirrimofrAcrrafn oUuvwjm. PO UUpUiUwuniu rozp uszozaAU-ULka pvzvsu^^<^^ij« oozjszcza uiy vnv£i* vm uiiiutogi win kolumnowej (SiO2 heksan/octan etylowy: 95/5 do 80/20), a związek tytułowy wykrystalizowuje się z heksanu, tt. 67-68°C; DC Rf(C)=0,4; FAB-MS (M+H)+=248.

d) 2(R)-[1(S)-(Boc-jmino)-2-fenyioetylo]-okziran

Roztwór 1,45 N-Boc-lffenylobueen-3-yloaminy-2(S) w 20 ml chlorku metylenu zadaje się w ciągu 15 min w temperaturze 0-5°C za pomocą roztworu 9,74 g kwasu m-chloronadbenzóezowego w 50 ml chlorku metylenu. Po upływie 18 h mieszania w tej samej temperaturze miesza się nadal w ciągu 8 h w warunkach ogrzewania do temperatury pokojowej i wlewa do ochłodzonego lodem 10% roztworu węglanu sodowego. Warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się eterem etylowym. Połączone warstwy organiczne kolejno przemywa się trzykrotnie 10% roztworem siarczynu sodowego, trzykrotnie roztworem nasyconym wodorowęglanu sodowego, roztworem tiosiarczanu sodowego i solanką oraz suszy nad siarczanem sodowym. Po zatężeniu (odparowaniu rozpuszczalnika) związek tytułowy oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy: 4/1) i wykryztjiizowdje z heksanu, tt. 51-52°C; DC Rf(C)=0,33; FAB-MS (M+H)+=264.

e) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]-3(R,S)-karboetoksydihydrofuran-(3H)-on-2

Roztwór 26 ml malonianu dwuetylówego w 260 ml abs. etanolu zadaje się porcjami za pomocą 3,4 g sodu. Po zużyciu sodu (w ciągu około 1,5 h) wkrapla się w ciągu 10 min roztwór 13 g 2(R)-[1(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetyio]-okzirand w 100 ml etanolu. Po upływie 5 h mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlewa się do 1,5 litra wody z lodem i za pomocą 10% kwasu cytrynowego nastawia się odczyn o wartości pH=4. Po czterokrotnym ekstrahowaniu eterem etylowym połączone warstwy organiczne kolejno przemywa się dwukrotnie wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, jednokrotnie solanką, ponownie wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i znowu solanką. Po odpędzeniu rozpuszczalnika i po chromatografii kolumnowej (S1O2, heksan/octan etylowy: 4/1) otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(C)=0,22; FAB-MS (M+H)+=378.

f) 5-(S)-[1(s)-(Boc-amtno)-2-cykioheksyloetyló]-3(R,S)-karboetoksydthydrófdran-(3H)on-2 g 5(S^[l(S)-(Boc-amino)-2-fenyóetylo]-3(R,S)-karboetoksj'dthydrΌfdran-OH)-ónd-2 w 100 ml etanolu uwodornia się w ciągu 2 h pod ciśnieniem normalnym (około 1 atm) za pomocą 1 g katalizatora Nishimury (jednowodzian tlenku Rh(III) i Pt(IV), firmy Degussa). Katalizator ten odsącza się poprzez środek o nazwie Celite (ziemia okrzemkowa, firmy Sigma, Szwajcaria), przemywa etanolem, a przesącz odparowuje się. DC Rf(C)=0,23.

g) 5(S)-[1(S)-(Boc-aminó)-2-cykloheksyloetylo]-3(R,S)-karboetoksy-3-(p-fluorofenylometylo)-dthydrofurjn-(3H)-on-2

10.2 g 5(S)-[1(S)-(Boc-amtno)-2-cyklohekzyióetylo]-3(R,S)-karboetoksydihydrófdran(3H)-ónu-2 poddaje się reakcji z 5,39 g bromku p-fluorobenzylu (firma Fluka, Buchs, Szwajcaria) i 0,68 g sodu w 180 ml etanolu w temperaturze pokojowej. Ponieważ według DC po upływie

1,5 h jeszcze nie cały lukton przereagował, dodaje sżę jeszcze 0,:2 g sodu i 0,7 g bromku p-fluorobenzylu. Po upływie 16 h całość wlewa się do mieszaniny 10% kwasu cytrynowego i lodu i trzykrotnie ekstrahuje eterem etylowym. Warstwy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą i solanką, suszy za pomocą Na2SO4 i odparowuje. Po dodaniu układu heksan/octan etylowy krystalizuje częściowo pod wpływem ultradźwięków surowy produkt oleisty, dając związek tytułowy (o stosunku diaztereoizomerów 4:1). Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy 4:1) ługu macierzystego otrzymuje się dalszą porcję związku tytułowego (stosunek dtastereotzomerów około 1:4). DC Rf(C)=0,29; FAB-MS (M+H)+=492.

h) 5(S)-[1(S)-(Boc-amtno)-2-cykloheksyloetyió]-3(R)-(p-fidorofenyk>metylo)-dthydrofuran-(3H)-on-2 i 5(S)-[1(S)-(Boc-amtno)-2-cyklohektyloetylo]-3(S)-(p-fluorofenylometyio)dihydrofuran-(3H)-on-2

10.3 g 5(S)-[1(S)-(Boc-ammo)-2-cyklohekzyloetjlo]-3-(r-fldórofenylometylo)-dthydrofuran-(3H)-onu-2 (o stosunku diastereoizomerów około 1:1) w 174 ml 1,2-dwumetokzyetanu

169 969 zadaje się w ciągu 5 min w temperaturze pokojowej kroplami 91 ml 1 M roztworu wodorotlenku litowego i miesza się w ciągu 15 h w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość wlewa się do 500 ^nl 10% kwasu cytrynowego i trzykrotnie ekstrahuje eterem etylowym. Połączone warstwy eterowe przemywa się jednokrotnie solanką i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się surowy kwas karboksylowy, który za pomocą następnej dckarboksylacji na drodze 9-godzinnego ogrzewania w temperaturze 90¾ w 450 ml toluenu przeprowadza się w mieszaninę związków tytułowych. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy 9:1 — 4:1) otrzymuje się najpierw 3(R)-cpimcr [DC Rf(E)=0,45], a następnie 3(S)-epimer [Dc Rf(E)=041].

i) Kwas 5(S)-(BSC-aniicol-dnSj-hydroksyro-cykloheklyk.-dfRHp-fluorofenylornetyło)kapronowy

2,05 g 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-cyklokek-yloetelo]-3(R)-(p-fluorofenylometylo)-dihedrofuran-(3H)-onu-2 w 78 ml dwumetoksyetanu i 39 ml wody zadaje się w temperaturze 20-25°C w ciągu 2 minut kroplami 19,6 ml 1 M roztworu wodorotlenku litowego. Po upływie 3 h mieszania w temperaturze pokojowej zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozprowadza się w 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i 5 ml 10% kwasu cytrynowego i czterokrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodowym. Po zatężeniy otrzymuje się związek tytułowy w postaci pianki, którą bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.

j) Kwas5(S)-(Boh-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-cyklokek-ylo-2(R)(p-fluorofenelometylo)-kapronowy

Roztwór 2,01 g kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-kydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kapronowego w 6,4 ml DMF miesza się z 2,73 g imidazolu i 3,39 g III-rz.butylodwumetylochloro-ilanu w ciągu 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem, ekstrahuje 3 porcjami octanu etylowego, połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 10% roztworu kwasu cytrynowego, wody i solanki, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje się substancję oleistą. Olej ten rozpuszcza się 68 ml metanolu i 23 ml THF, zadaje w temperaturze pokojowej roztworem 4,1 g węglanu potasowego w 23 ml wody, miesza w ciągu 1 h i wreszcie odparowuje częściowo w temperaturze pokojowej. Tę wodną pozostałość wlewa się do 10% roztworu kwasu cytrynowego i lodu, ekstrahuje trzykrotnie octanem etylowym, te warstwy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą i solanką, suszy je nadsiarczanem sodowym i odparowuje. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy 5:1 - 2:1) otrzymuje się związek tytułowy: DC Rf(E)=0,2; FAB-MS (M+H)+=552.

k) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(ΠI-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-cyklokekselo-2(R)-(pfluorofcnylometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid

Roztwór 102 mg kwasu 5(S)-0Boh-amino)-4(S)-(IΠ-rz. butelodwumetylosililoksy)-6-cyklohek-ylo-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kapronowego, 90 mg BOP i 27 mg HOBT miesza się w ciągu 30 min w temperaturze pokojowej w 2 ml DMF, po czym zadaje za pomocą 74 mg H-(L)-Val-(L)-Pke-morfolin-4-yloαmidu [wytwarzanie patrz podpunkty · 1)-o)]. Po upływie 16 godzin w temperaturze pokojowej odparowuje się, a pozostałość rozdziela się między 3 porcje octanu etylowego, wodę, nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego, wodę i solankę, warstwy organiczne suszy się siarczanem sodowym i odparowuje je. Otrzymuje się związek tytułowy w postaci produktu surowego; DC Rf(I)=0,57; FAB-MS (M+H)⁺=867.

l) Z-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid

Roztwór 4,49 g Z-(L)-Phe-OH w 190 ml chlorku metylenu chłodzi się do temperatury 0°C i zadaje za pomocą 3,09 g DCC. Po upływie 20 min mieszania w temperaturze 0°C wkrapla się w ciągu 15 min roztwór 1,31 ml morfoliny w 10 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną nadal miesza się w ciągu 24 h w temperaturze pokojowej, i po odsączeniu wytrąconego dwuhyklokcksylomocznikα przemywa się kolejno chlorkiem metylenu, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po suszeniu nad siarczanem sodowym i po zatężeniu otrzymuje się związek tytułowy, który wykry-tαlizowujc z eteru etylowego. DC Rf(B)=0,55.

169 969

m) H-(L)-Phe-morfolin-4lyloαmid

Roztwór 5,5 g Zl(L)-Phe-morfoljnl4lyloamidu z 1,5 g 10%o Pd/C w 150 ml metanolu przeprowadza się w związek tytułowy drogą hydrogenolizy w temperaturze pokojowej w ciągu 1 h za pomocą obliczonej ilości wodoru. Po odsączeniu katalizatora całość zatęża się, a po rozcieńczeniu octanem etylowym otrzymany roztwór przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej (analogicznie do przykładu I o)) otrzymuje się związek tytułowy w czystej postaci. DC Rf(F)=0,3.

n) Z-(L)-Vai-(L)-Phe- morfolin-4-yloamid

Roztwór 2,14 g Z^L^al-OH w 80 ml abs. ochłodzonego w lodzie chlorku metylenu zadaje się za pomocą 1,75 g DCC i po upływie 20 min mieszania w tej temperaturze zadaje się w ciągu 15 minut kroplami roztworu 2 g H-(L)-Phe-morfolin-4lyloamido. Mieszaninę reakcyjną miesza się nadal w ciągu 24 h w temperaturze pokojowej, a powstały mocznik odsącza się. Przesącz kolejno przemywa się wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a po suszeniu nad siarczanem sodowym zatęża się. Na drodze wymieszania z eterem etylowym i odsączenia nierozpuszczalnej pozostałości otrzymuje się po zatężeniu związek tytułowy, który bez dodatkowego oczyszczania poddaje się dalszemu przetwarzaniu. DC Rf(F)=0,7.

o) H-1L))Vall-L)-Phe-motfotln--4-yloarmd

Analogicznie do przykładu I m) przeprowadza się w surowy związek tytułowy 3,9 g Z-(L)lVall(L)-Phe-morfolin-4-yloamidu drogą hydrogenolizy na 0,5 g 10% Pd/C w 150 ml metanolu. Produkt ten oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, chlorek metylenu — chlorek metylenu/metanol: 97,5:2,5 (obj./obj.)). DC Rf(F)=0,4.

Przykład II. BoClPhe[C]Phel(L)-Vαl-(L)-Phelmorfolinl4lyloαmjd

Analogicznie do przykładu I 330,3 mg 5(S)lBoClamino-4(S)l(ΠI-rz.-butyl lodwometylosililoksy)l6lfenylo-2(R)lfenylometylokαproilo-(L)-Vall(L)-Phe-morfolinl4lγloamido w 3 ml abs. DMF przeprowadza się za pomocą 247,2 mg TBAF w związek tytułowy, który wykrystalizowuje z heksanu. DC Rf(B)=0,5; FAB-MS (M+H)+=729.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) 5(S)-[1(S)-(BoClUmino)-2lfenyloetylo]l3(R,S)lkarboetoksy-3-fenylometylodihydroforαnl(3H)lOnl2

Roztwór 23,8 g 5(S)-[1 (S)-(Boc-miino1-2ffenytoetylo]-3(R,S)-karboetoksydihydroUuran(3H)-onu-2 w 410 ml abs. etanolu i 14,4 ml bromku benzylu dodaje się do roztworu 2,76 g sodu w 410 ml abs. etanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokoj owej w atmosferze argonu w ciągu 18 h, po czym wlewa do mieszaniny lodu i 10% kwasu cytrynowego. Po trzykrotnym ekstrahowaniu eterem etylowym połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą i solanką i suszy nad siarczanem sodowym, Po zatężeniu otrzymuje się związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju, który bez dodatkowego oczyszczania stosuje się w następnym etapie. DC Rf(C)=0,4; FAB-MS (M+H)+=468.

b) 5(S)-[l(S)-(Boc-amino)-2ffenyloetylo]-3(R)lfenylometylodihydrofuraIl-('3H)-on-2 i 5(S)-[l(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]-3(S)-fenylometylodjhydroίuraIll(3H)-on-2

Roztwór 10 g ŚCSHlCSHBoc-aminoj-^ffenyloetylo^CRSFkarboetoksyG-fenylometylodihydrofurun-(3H)lOno-2 w 175 ml dwumetoksyetanu zadaje się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 minut kroplami 81,4 ml 1 M wodnego roztworu wodorotlenku litowego. Następnie miesza się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, a po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość wlewa się do 500 ml 10%o kwasu cytrynowego i trzykrotnie ekstrahuje eterem etylowym. Połączone warstwy eterowe przemywa się jednokrotnie solanką i suszy nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 9,8 g surowego kwasu karboksylowego, który dekarboksyluje się do produktu tytułowego drogą 14-godzinnego ogrzewania w temperaturze 90°C w 450 ml toluenu. Produkt ten oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (heksan/octan etylowy: 9/1), przy czym najpierw otrzymuje się 5(S)-[1(S)(Boc-αmino)-2-fenylometylo]-3(R)lfenylometylodihydrofurαnl(3H)-on-2 [DC Rf(C)=0,3; FaB-MS (M+H)+=39ó], a następnie 5(S)-[l(S)-(Boc-αmino)-2-fenyloetylo]-3(S)l fenylometylodihydroforun-(3H)lOnl2 [DC Rf(C)=0,25:FABlMS (M+H)+=396],

169 969

c) Kwas5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-fenylometylokapronowy

Roztwór 17,6 g 5(S)][l(S)-(Boc-amino)-2ffenylketylo]-3(R)-fenylometylodihydrofuran] (3H)-onu-2 w 710 ml dwumetylowego eteru glikolu etylenowego i 352 ml wody zadaje się w temperaturze 20°C w ciągu 10 minut kroplami 176 ml 1 M roztworu wodorotlenku litowego. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1,5 h w temperaturze pokojowej, a rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość wlewa się do 1 litra chłodnego 10% kwasu cytrynowego i ten kwaśny roztwór trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 800 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty przemywa się najpierw porcją 800 ml wody, a następnie porcją 800 ml solanki. Po osuszeniu roztworu organicznego nad siarczanem sodowym oddestylowuje się rozpuszczalnik.. Surowy związek tytułowy bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie FAB-MS (M+H)+=414.

d) Kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(in-r^z.-butylodwumetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)fenylometylokapronowy

Roztwór 6,35 g kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylo-2(R)-fenylometylokapronowego w 90 ml DMF w warunkach mieszania zadaje się za pomocą 8 g imidazolu i 10 g nI-rz.-butylodwumetylosilanu. Po upływie 18 h mieszania w temperaturze pokojowej wlewa się żółty klarowny roztwór do wody z lodem i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 250 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty przemywa się kolejno trzykrotnie 10% kwasem cytrynowym, jednokrotnie wodą, trzykrotnie wolnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, jednokrotnie wodą i ostatecznie solanką. Po suszeniu nad siarczanem sodowym rozpuszczalnik odparowuje się, a tak otrzymany eter In-rz.-butylodwumetylosililowy (13,5 g) rozpuszcza się w 53 ml THF i traktuje za pomocą 53 ml kwasu octowego i 20 ml wody. Po upływie 3 h mieszania w temperaturze pokojowej całość wlewa się do wody i trzykrotnie ekstrahuje eterem etylowym. Zebrane ekstrakty eterowe przemywa się dwukrotnie wodą i jednokrotnie solanką i suszy nad siarczanem sodowym. Po zatężeniu surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy: 3,5/1,5), otrzymując związek tytułowy. DC Rf(D)=0,37; FAB-MS (M+H)+=528.

e) 5(S)-('Boc-amino)'-4(S)-(ΠI-rz.-butylodwumety]osi]iloksy)-6-fenylo-2(R)-feny]ometylokaproilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I k) w związek tytułowy przeprowadza się 250 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(Πl··rz.-butylodwumetylosilik>ksy)-6-fenylo-2(R)-fenylometγlokapronowego w 3 ml DmF za pomocą 230,5 mg BOP, 70,4 mg HOBT, 182,6 ml N-metylomorfoliny i 189,5 mg H-Val-Phe-morfolin-4-yloamidu. DC Rf(A)=0,24; FAB-MS (M+H)+=843.

Przykład III. Boc-Cha[C](p-CN)Płle-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-γloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 185 mg 5(S)-(Bocamino)-4(S)-(HI-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-(p-cyjanofenylometylo)kaproilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamidu za pomocą 133 mg TBAF w 2,5 ml abs. DMF. DC Rf(B)=0,33; FAB-MS (M+H)⁺=760.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) 5(S)-[1 (S)-BcK-imimo)-2-cyk]oheksyketydo]-3-k£r’bometoksydhiydrou.ia;ui-(3H)-on-2

2,5 g 5(S--i((S]((Boc-armoo)-2-feyytoetyto]-3-kru·0eetoksydiγydrofuran-(3H)-ouu-2 (przykład I e)) uwodornia się w 50 ml metanolu na 250 mg (jednowodzianu) tlenku Rh(III) i Pt(IV) (katalizator Nishimury, firma Degussa) w ciągu 2 h w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem normalnym (około 1 atm). Po odsączeniu i przemyciu katalizatora metanolem zatęża się, a związek tytułowy otrzymuje się w czystej postaci na drodze chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy: 3/1 (obj./obj.)). DC Rf(E)=0,2; FAB-MS (M+H)⁺=370.

b) 5(S)][1(S)-(BoC]amino)-2]Cykloheksyloetylo]]3-R,S)]karbometoksy-3]-p-cyjankfenylometylo)-dihydrofuran]-3H)]On-2

Analogicznie do przykładu I g) w związek tytułowy przeprowadza się 2,25 g 5^)-(1(8)-BoC]amino)]2]Cykloheksylo]]3(R,S)]karbometoksydihydrofuran--3H)-onu-2 za pomocą 1,32 g bromku p-cyjanobenzylu (firmy Fluka, Buchs, .Szwajcaria) i 156 mg sodu w metanolu. Po obróbce otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(E)=0,27.

169 969

c) 5(S)-[1(S)-(Boc-umino)-2-cykloheksyloetylo]-3(R)-(p-cyjanofenylometylo)-dihydrofuran-(3H)-on-2 i 5(S)-[l(S)-(Boc-aminoj-2-cykloheksyloetylo]-3(S)-(p-cyjanofenylometyło)UinYUlVl.UlUil (3AA) on 2

Analogicznie do przykładu I h) 2,95 g 5(S)-[l(S)-(Boc-amino)-2-cykłoheksyloetylo]-3karbometoksy-(p-cyjanofenylometylo)-dihydrofuran-(3H)-onu-2 w 55 ml i^-dwumetoksyetanu za pomocą 24,4 ml 1 M roztworu wodorotlenku litowego przeprowadza się w odpowiedni kwas karboksylowy, a za pomocą następnej derαrboksylu^cji drogą ogrzewania w 130 ml toluenu przeprowadza się w związek tytułowy. W wyniku rozdzielania drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy: 4/1 - 3,5/1,5 (obj./obj.)) otrzymuje się najpierw odmianę3(R) związku tytułowego, która wykrystalizowuje z układu eter etylowy/heksan [tt. 106-108°C, DC Rf(A)=0,53; FAB-MS (M+H)+=427], a następnie odmianę-3(S) związku tytułowego [DC Rf(A)=0,47: FAB-MS (M+H)+=427],

d) Kwas5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksyło-2(R)-(p-cyjanofenylometylo)kapronowy

Roztwór 550 mg 5(S)-[i(S)-(Boc-amino)-2-cykloheksyloetylo]-3(R)-(p-cyjanofenylometyło)-dihydrofrran-(3H)-onu-2 w 20 ml 1,2-dwumetoksyetanu i 14 ml wody zadaje się w temperaturze 20-25°C w ciągu 2 minut kroplami 7 ml iM roztworu wodorotlenku litowego. Po upływie 2 godzin mieszania w temperaturze pokojowej zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozprowadza się w 100 ml nasyconego wodnego roztworu amoniaku i 5 ml 10% kwasu cytrynowego i czterokrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką i suszy nad siarczanem sodowym. Po zatężeniu otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(F)=0,4.

e) Kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-cykloheksylo2(R)-(p-cyjunofenylometylo)-kapronowy

790 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-cykloheksylo-2(R)-(p-cyjanofenylometylo)-kapronowego w około 10 ml dMf w warunkach mieszania zadaje się za pomocą 1,18 g III-rz.-butylodwumetylochlorosilanu i imidazolu. Po upływie 18 h mieszania w temperaturze pokojowej żółto zabarwiony klarowny roztwór wlewa się do wody z lodem i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 250 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty przemywa się kolejno trzykrotnie 10% kwasem cytrynowym, jednokrotnie wodą, trzykrotnie wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, jednokrotnie wodą i ostatecznie solanką. Po suszeniu nad siarczanem sodowym odparowuje się rozpuszczalnik, a tak otrzymany eter III-rz.butylodwumetylosililowy (13,5 g) rozpuszcza się w- 53 ml THF i traktuje za pomocą 53 ml kwasu octowego i 20 ml wody. Po upływie 3 h mieszania w temperaturze pokojowej całość wlewa się do wody i trzykrotnie ekstrahuje eterem etylowym. Zebrane ekstrakty eterowe przemywa się dwukrotnie wodą i jednokrotnie solanką i suszy nad siarczanem sodowym. Po zatężeniu , produkt surowy poddaje się ostatecznemu oczyszczaniu. To oczyszczanie końcowe następuje drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy: 3/1 — 1/1 (obj./obj.)) i otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(A)=0,42; IR (chlorek metylenu) (cm⁴): 2856,2230,1711,1609,1449.

f) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(IΠ-rz.-butyłodwumetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-(pcyjanofenyłometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I k) w związek tytułowy przeprowadza się 138 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-(p-cyjanofenylometylo)-kapronowego za - północą 122 mg BOP, 37 mg HOBT, 0,069 ml N-metylomorfoliny i 100 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-morfohn-4-yloamidu w 3 ml DMF. Oczyszczanie następuje drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy: 1/i (obj./obj.)). Otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(A)=0,25; FAB-MS (M+H)+=874.

Przykład IV. H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid

Roztwór 1,048 gBoc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamidu (przykład II w 20 ml abs. chlorku metylenu zadaje się w temperaturze 5°C w ciągu 3 minut za pomocą 20 ml kwasu trójfluorooctowego. Po upływie dalszych 90 min mieszania w temperaturze pokojowej całość odparowuje się, pozostałość zadaje się za pomocą 150 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone ekstrakty

169 969 przemywa się kolejno za pomocą 100 ml wody, 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, 100 ml wody i solanką. Po suszeniu nad siarczanem sodowym odparowuje się rozpuszczalnik, a surowy produkt oczyszcza się drogą cCrnmatngrafii kolumnowej (biO2, cClorek metyienu/metannl/amnniak: 95/5/0,1 - 90/1o/Ό.1 (nbl./obj.)) i otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(G)=0,33; FAB-Mb (M+H)+=629.

Przykład V. 3-benznfuranniln-PCe[C]PCe-(L)-Val-(L)-PCe-mnrfnlin-ylnamid Roztwór 30,9 mg kwasu benznfurannkarbnksylnwegn-3 (wytwarzanie według CCinHsing-CCnu i współpracowników, J.Org.CCem. · 51, 4208-4212, 1986) w 3 ml DMF zadaje się kolejno za pomocą 93 mg BOP, 29 mg HOBT i 0,044 ml N-metylnmnrfnliny, po czym miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 100 mg H-PCe[C]PCe-(L)-Val-(L)PCe-mnrfnlin-1-ylnamidu (przykład IV) nadal miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pnknjnpej, po czym wlewa się do 100 ml wody. Po trzykrotnym ekstraCnwaniu porcjami po 50 ml octanu etylowego połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno za pomocą 100 ml wody, 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, 100 ml wody i 100 ml solanki. Po suszeniu nad siarczanem sodowym i po odparowaniu pozostałość ekstraCuje się na ciepło eterem etylowym i suszy związek tytułowy otrzymany w pnstaai substancji stałej. DC RfG)=0,73; FAB-MS (M+H)+=773.

Przykład VI. Nikntynniln-PCe[C]PCe-(L)-Val-(L)-PCe-mnrfnlin-4-ylnamid Analogicznie do przykładu V w związek tytułowy przeprowadza się 23,5 mg kwasu nikotynowego w 3 ml DMF za pomocą 93 mg BOP, 29 mg HOBT, 0,044 ml N-metylnmnrfnliny i 100 mg H-PCe[C]PCe-(L)-Val-(L)-PCe-morfolin-1-yloamidu. Po krystalizacji z eteru etylowego i po suszeniu otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(G)=0,57; fAB-MS (M+H)+=734.

Przykład VII. Mnrfnlinokarbnnyln-Val-PCe[C]PCe-(L)-Val-(L)-PCe-mnrfnlin-4-ylnamid

Analogicznie do przykładu V w związek tytułowy przeprowadza się 44 mg N-morfolinnkarbnnyln-(L)-Val w 3 ml DMF za pomocą 93 mg BOP, 29 mg HOBT, 0,044 ml N-metylnmnrfnliny i 100 mg H-PCe[C]PCe-(L)-Val-(L)-PCe-morfnlin-4-ylnamidu (przykład Iv). Po krystalizacji z eteru etylowego i po suszeniu otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(G)=0,4; FAB-MS= (M+H)+=841,5.

a) N-aClnrnkarbnnylnmnrfnlina

180 ml toluenu zadaje się w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej za pomocą 180 ml 20% roztworu fnsgenu w toluenie i następnie w ciągu 10 minut w warunkaaC aCłndzenia do temperatury 5-10°C zadaje roztworem 18 ml mnrfnliny w 180 ml toluenu. Tę białą zawiesinę miesza się w ciągu 1C w temperaturze pokojowej i w ciągu dalszyeC 2 C wobec strumienia azntu. Po odsączeniu substancji stałej na nuazy i po jej przemyciu toluenem przesącz odparowuje się. Tak otrzymany związek tytułowy bez dodatkowego oczyszczania poddaje się dalszemu przetwarzaniu. IR (CH2Cl2): 1730, 1400, 1205 cm⁴

b) Ester benzylowy N-morfnlinnkarbonyln-(L)-Val ml N-eClorokarbonylomorfoliny w 210 ml CH2Cl2 zadaje się za pomocą 15 g p-tnluenosulfnnowej snli benzylowego estru (L)-waliny (firmy Fluka, BucCs, Szwajcaria) i 15,4 ml N-etylndwuizopropyloaminy. Po upływie 16 godzin mieszania zadaje się ponownie za pomocą

1,5 ml, a po upływie 23 godzin znowu zia 0,8 mil N-chlorokarbonylomnrl'o]iny· Po upływie łącznie 39 godzin mieszaninę reakcyjną zatęża się, rozcieńcza octanem etylowym i kolejno przemywa dwukrotnie 1 N kwasem solnym, jednokrotnie wodą, jednokrotnie wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i dwukrotnie solanką. Po suszeniu nad siarczanem sodowym całość zatęża się po zmniejszonym ciśnieniem Surowy produkt oczyszcza się na drodze cCromatografii kolumnowej (biO2, octan etylowy) i otrzymuje związek tytułowy. DC RfB)=0,5.

e) N-mnrfnlinokarbonyło-(L)-Val

Roztwór 9,7 g benzylowego estru N-mnrfolinokarbonylo-(L)-Val w 300 ml octanu etylowego uwodornia się w ciągu 3 C w temperaturze pokojowej w obecności 2 g 10%o Pd/C pod ciśnieniem normalnym. Po odsączeniu i przemyciu katalizatora octanem etylowym zatęża się

169 969 ług macierzysty. Pozostałość rozprowadza się w octanie etylowym, sączy przez środek o nazwie Hyflo Super Cel^R (ziemia okrzemkowa, firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany związek tytułowy bez dodatkowego oczyszczenia poddaje się dalszej reakcji.

Przykład VIII. Boc-Cha[C]Cha-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu III a) 100 mg Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolm-4yloamidu (przykład II) uwodornia się w ciągu 4 h w temperaturze pokojowej w obecności 40 mg katalizatora Nishimury. Po odsączeniu katalizatora i po zatężeniu pozostałość wykrystalizowuje się z heksanu i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (SiO 2, heksan/octan etylowy: 1/2 (obj./obj.)), otrzymując związek tytułowy. DC Rf(I)=0,5; FAB-MS (M+H)+=747.

Przykład IX. Boc-Cha[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 0,18 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz..-butyiodwumetyiosiliioksy)-6-cykloheksylo-2(R)-(p-fiuorofenylometyio)-kaproilc(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamidu za pomocą 114 mg TBAF w 1,8 ml DMF. DC RfB)=0,44; FAB-MS (M+H)+=771.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) Z-(L)-p-fluorofenyloalanina

Do roztworu 5,0 g H-(L)-(p-F-Phe)-OH [(L)-p-fluorofenyloalanina (firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria)] w 55 ml THF i 20 ml H2O dodaje się 2 N NaOH aż do odczynu o wartości pH około 10. Do wynikowej zawiesiny wkrapla się 4,66 g chlcromrówczanu benzylowego i miesza się w ciągu 4 h w temperaturze pokojowej; dodawaniem 2 N NaOH utrzymuje się odczyn o wartości pH około 10. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozdziela się między warstwy octanu etylowego, i0% roztworu kwasu cytrynowego i solanki i suszy za pomocą Na2SO4. Drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, dwuchlorometan/metanol 7:3) otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC RfK)=0,50.

b) Z-(L)-(p-F-Phe)-mofOlin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu 11) w związek tytułowy przeprowadza się 9,01 g Z-(L)-(p-FPhe)-OH i 2,38 g morfoliny w 350 ml dwuchlorometanu za pomocą 5,62 g DCC. Po chromatografii kolumnowej otrzymuje się produkt w czystej postaci. DC Rf(B)=0,6.

c) H-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I m) w związek tytułowy przeprowadza się 0,90 g Z-(L)-(p-FPhe)-morfolin-4-yloamidu w 50 ml metanolu drogą hydrogenolizy za pomocą 0,2 g 10% Pd/C.

DC RfL)=0,4.

d) Z^-(L)-Val-(L)-(p-F-Pbc)-mor^folin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I n) w związek tytułowy przeprowadza się 1,36 g H-(L)-(p-FPhe)-morfolin-4-yloamidu i 1,36 gZ-(L)-Val w 70 ml dwuchlorometanu za pomocą i,ii gDCC. DC RfB)=0,55.

e) H-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I m) w związek tytułowy przeprowadza się 2,80 g Z-(L)-Val(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamidu w 150 ml metanolu drogą hydrogenolizy za pomocą 0,6 g 10% pd/C. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, dwuchlorometan/metanol 9:1) otrzymuje się produkt w czystej postaci. DC Rf(F)=0,44; FaB-MS (M+H)+=352.

f) 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-cyklcheksyio-2(R)-(pfluorofenylometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid

Roztwór 100 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(nI-rz.-butylodwumetylosihloksy)-6-cykloheksylo-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kapronowego (przykład I j) i 70,3 mg H-(L)-Val-(L)(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamidu w 1,7 ml 0,25 M NMM/CH3CN (0,25 molowy roztwór nMm w CH3CN) zadaje się za pomocą 76 mg HBTU. Po upływie 16 h mieszania w temperaturze pokojowej całość odparowuje się. Po rozdzielaniu pozostałości między 3 porcje octanu etylowego, wodę, 2 porcje i0 % roztworu kwasu cytrynowego, wodę, 2 porcje nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, wodę i ostatecznie solankę, po suszeniu warstw organicznych za pomocą siarczanu sodowego i po odparowaniu otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(A)=0,20; FAB-MS (M+H)+=885.

169 969

Przykład X. Boh-Chα[C](p-F)Pke-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloαmiy

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 0,18 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-0III-rz.-Butylodwumetylo-ililoksy)-6-cykίokek-ylo-2(R)-(p-fluorofenylometylo)kaproiio-(L)-Val-(L)-(p-CH3O)Pke-morfoiin-4-yloamidu za pomocą 114 mgTBAF w 1,8 DMF. DC Rf(B)=0,40; FAB-MS(M+H)+=783.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) Z-(DL)-p-metoksyfenyloalanina

Analogicznie do przykładu IX a) 2,5 g DL-p-metok-efenyloalaniny (firmy Bachem, Bubendorf, Szwajcaria) w 64 ml THF i 17,9 ml H 2O poddaje się reakcji z 2,3 g chloromrówczanu benzylowego, przy czym dodawaniem 1 N Na2CO3 utrzymuje się odczyn o wartości pH około 10. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej i po rozdzielaniu pozostałości między octan etylowy, i rozcieńczony kwas solny i solankę otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(B)=0,3; IR (CH2Cl2): 1720, 1612, 1513 cm⁴.

b) Z-(DL)-(p-CH 3O-Pke)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu 11) 2,4 g Z-(DL)-(p-CH30-Pke)-0H (czyli Z-(DL)-p-metoksyfenyloalaniny) w 36 ml chlorku metylenu i 0,63 g morfoliny w 36 ml chlorku metylenu poddaje się reakcji z 1,5 g DCC, otrzymując związek tytułowy. DC Rf(B)=0,5; IR (CH2Cl2): 1720, 1641, 1612, 1512 cm⁴.

c) H-(DL)-(p-CH 3O-Pke)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I m) 3,8 g Z-(DL)-(p-CH 3O-Pke)-morfolin-4-yloamidu w 170 ml metanolu przeprowadza się drogą kydrogenolize za pomocą 0,8 g 10% Pd/C w związek tytułowy, który po chromatografii kolumnowej (Si0>2, chlorek metylenu/metanol 9:1) otrzymuje się w czystej postaci. DC Rf(F)=0,3; IR (CH2G2): 1642, 1613, 1514, 1463, 1443 cm⁴.

d) Z-(L)-Val-(DL)-(p-CH 3O-Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I n) 1,80 g Z-(L)-Val-OH w 40 ml chlorku metylenu i 1,90 g H-(DL)-(p-CH3O-Pke)-morfolin-4-yloamidu w 40 ml chlorku metylenu poddaje się reakcji z 1,48 g dCc, otrzymując związek tytułowy. DC Rf(B)=0,12; IR (CH2G2): 1722, 1674, 1643, 1612, 1512, 1465, 1443 cm⁴.

e) H-(L)-Vαl-(L)-(p-CH3O-Pke)-morfolin-4-yloamid i H-(L)-Val-(D)-(p-CH3O-Phe)morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I m) w mieszaninę związków tytułowych przeprowadza się Z-(L)-Val-(DL)-(p-CH30-Phe)-morfolin-4-yloamid (w ilości 3,6 g) w 150 0i metanolu drogą kydrogenolizy za pomocą 0,6 g 10% Pd/C. Chromatografia kolumnowa (SiO 2, dwuchlorometan —— dwucklorometan/metanol 19:1 —> dwuchlorometan/metanol 9:1) dostarcza najpierw frakcję, która według analityki aminokwasów za pomocą GC (chromatografii żelowej) w kolumnie z CliiraMl-L^al (E. Bayer, Z. Natuforschung., B 1983,38,1281) zawiera H-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Pke)morfolin-4-yloamid {DC RfF)=0,52; FAB-MS (M+H)⁺=364; GC TRet [(p-CH3O-Pke)-pohkodna]=27,65 minut}, a następnie frakcję epimeru o nazwie H-0L)-Vαl-(D)-0^-CH3O-Phe)-morfolin·-4-yloamid {DC RfF)=0,37; GC TRet. [(p-CH3O)Pke-pohkoyna]=27,26 min}.

f) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-(pfluorofenylometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Pke)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu IX f) 100 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-ceklokeksylo-2(R)-(p-fIuorofenylometylo)-kαpronowego (przykład I j) i 72,7 mg H-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamidu w 1,7 ml 0,25 M NMM/CH3CN i 1 ml DMF poddaje się reakcji z 76 mg HBTU, otrzymując związek tytułowy. DC Rf(A)=0,18; FAB-MS (M+H)+=897.

Przykład XI. Boh-Cka.[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloαmid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 0,16 g 5(S)-(Boc-amino')-4(S)-(ΠI-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6^cyklokekSsΊo-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kapr()ilo-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamidu za pomocą 114 mg TBAF w 1,8 ml DMF. DC RfB)=0,49; FAB-MS (M+H)+=759.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a)H-(L)-Val-(L)-Cka-morfolin-4-eloamid

169 969

Analogicznie do przykładu III a) 1,0 g H-(L)-Val-(L)-Phe-morfóltn-4-ylóamtdd (przykład I o) w 25 ml metanolu uwodornia się za pomocą 0,15 g katalizatora Nishimury do związku tytułowego, który drogą chromatografii kolumnowej (SiO2, chlorek metylenu —- chlorek metylenu/metanol 40:1) i ekstrahowania na ciepło heksanem otrzymuje się w czystej postaci. DC Rf(F)=0,50; FAB-MS (M+H)+=340; IR (CH2Cl2): 1645, 1509, 1463, 1449.

b) 5(S)-(BoC(amino)-4(0)-(III-rz.-butyloUwumetulneihioksyC-6-syklohekchlo-2jR)-(pfluórofenylometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-Cha-morfolm-4-yloamid

Analogicznie do przykładu IX f) 100 mg 5(S)-(Bóc-amtno)-4(S)-(III-rz.-bdtylódwumetylosih]oksy)-6-cyklohekzyio-2(R)-(p-fldorofenylometyió)-kapronowego kwasu (przykład I j) i 67,9 mg H-(L)-Val-(L)-Cha-morfohn-4-ylóamtdu w 1,7 ml 0,25 M NMM/CH 3CN poddaje się reakcji z 76 mg HBTU, otrzymując związek tytułowy. DC Rf(A)=0,47; FAB-MS (M+H)+=873.

Przykład XII. 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3(S)-karbonylo-Val-Phe[C]Phe-(L)Vai-(L)-Phe-morfolin-4-yloamtd

Analogicznie do przykładu IV na związek tytułowy rozszczepia się 242 mg N-Boc-1,2,3,4tetrahydroizochinólino-3(S)-karbonylo-Val-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolm-4-yloamidd w 8 ml chlorku metylenu za pomocą 8 ml kwasu trójfluorooctowego. DC Rf(J)=0,5; FAB-MS (M+H)+=887,5; IR (KBr): 1639, 1531, 1495, 1453. '

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) Kwas N~Boc-1,2,3,4-tetr'ahydrotzochinoltn.okarbokzylowy-3(S)

W 400 ml układu dioksan/woda 1:1 miesza się 20 g kwasu 1,2,3,4-tetrahydroizóchinolinokarbokzylowego-3(S) (wytwarzanie patrz: P.L. Julian. W.J. Karpel, A. Magnani iE.W. Meyer, J.Am.Chem.Soc. 1948,70,180, jednak stosując wyjściową (L)-P-f enyloalaninę), 233,6 g węglanu potasowego i 37 g Boc-bezwodnika w ciągu 4 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwasza się rozcieńczonym HCl do odczynu o wartości pH=2 i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym. Po przemyciu warstw organicznych 1 N roztworem wodorosiarczanu potasowego, wodą i solanką, suszeniu za pomocą NazSOu, po odparowaniu i po krystalizacji z układu chlorek metylenu/heksan otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(C)=0,2; [a]D=16 (c=1, metanol).

b) Benzylowy ester N-Boc-1,2,3,4-tetrahydrotzochinolmo-3(S)-karbonylo-L-Vai

W atmosferze azotu 6,47 g kwasu N-Boc-1 ,2,3,4-tetrahydroizochmolmokarboksylowego3(S) w 70 ml chlorku metylenu przeprowadza się w temperaturze 0°C za pomocą 4,7 g l-chloro-NN^-trójmetylopropen-l-yloaminy (Haveaux, B., Dekoker, A., Rens, M., Sidani, A.R., Toye, J. i Ghosez, L., Org.Synth. 52,26-34) w odpowiedni chlorek kwasowy i po upływie 15 minut zadaje się za pomocą 9,0 g zasady Hunig'a i roztworu 6,83 g chlorowodorku benzylowego estru L-Val w 54 ml chlorku metylenu. Po upływie 15 minut w temperaturze 0°C i 16 h w temperaturze pokojowej' mieszaninę reakcyjną przemywa się 10 % roztworem kwasu cytrynowego, wodą, nasyconym roztworem węglanu sodowego, wodą i solanką. Warstwy wodne ekstrahuje się dwiema porcjami chlorku metylenu, połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Ponieważ według n-MRJ jest część grup zabezpieczających-Boc ódszczeptona, poddaje się surowy produkt jeszcze reakcji z 6,8 g Boc-bezwodnika w 160 ml chlorku metylenu i 2,7 g zasady Hunig'a. Po chromatografii kolumnowej (SiO 2, heksan/octan etylowy 3:1) otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(E)=0,15.

c) N-Boc-1,2,3,4-tetrahydroizochtnolinó-3(S)-kjrbónylo-L-Val

Analogicznie do przykładu VII c) 1,97 g benzylowego estru N-Boc-1 nolino-3(S)-karbonyló-L-Val w 50 ml octanu etylowego uwodornia się za pomocą 0,4 g 10% Pd/C do związku tytułowego. Substancję tę bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie. DC Rf(J)=0,53; FAB-MS (M+H)+=377.

d) N-Boc-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3(S)-karbonylo-Val-PhefC]Phe-(L)-Val-(L)Phe-morfolin^-yloamid

Analogicznie do przykładu V 180 mg N-Bóc-1,2,3,4-tetrahydroizochinoltno-3(S)-karbónylo-LWal w 4 ml DMF poddaje się reakcji z 232 mg BOP, 71 mg HOBT, 0,11 ml NMM i roztworem 250 mg H-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfohn-4-ylojmtdu (przykład IV) w 2 ml

169 969

DMF. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylowy) otrzymuje się związek tytułowy, który według analityki aminokwasów (GC, Chirasil-L^al: E. Bayer, Z. Naturforschung., B ilrt σοπ/ΐοηο Aniwar 1 Λβλ Τ^_\ΖοΊλ

4ΛΛ νρηπνι i‘-r/% Udźiuju d V jly. DC·

CiQQ ΙΟ 1 OQ 1 λ τ·»** i9OJ, uO, iz^uiy j<^vw UcoUUzmj

Rf(B)=0,4; Fab-MS (M+H)=9«7; IR (KBr): 1697, 1643, 1523, 1496.

Przykład ΧΠ1 Boc-Phe[C]Phe](L)-VaJ](L)-(p-F]Phe)]morfolin]4]yloamid

Analogicznie do przykładu I 375 mg 5(S)-(BoC]amino)]4(S)-(TTI-r/.-buty]odwumetylosililoksy)-6-fenγlo-2-R)]feny]omety]okaproi]O]-L)-Va]-(L)-(p-F]Phe)-morfo]in 4-yloamidu w 7 ml DMF desililuje się za pomocą 275 mg TBAF, otrzymując związek tytułowy, który po krystalizacji z układu eter etylowy/heksan otrzymuje się w czystej postaci. DC Rf(B)=0,50; FAB-MS (M+H)⁺=747.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) 5(S)-(BoC]amino)-4(S)-(IΠ]rz.]bυty]odwurnetγlosilil-ksγ)]6-ί'enylo-2(R)-fenylO] metylokaproilO]-L)]Val](L)](p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I k) 250 mg kwasu 5(S)-(Boc^amino)-4(S)-(TTI-rz.-butylO] dwumetγlosililoksy)-6]fenylO]2-R)]fenγlometylokapronowego (przykład Π d) w 5 ml DMF poddaje się reakcji z 230,6 mg BOP, 70,4 mg HOBT, 130 pl NmM i roztworem 199,7 mg H-(L)]Val](L)-(p]F')Phe]morfolin-4]yloamidu (wytwarzanie patrz przykład IX e) w 2 ml DMF. Po chromatografii kolumnowej (SiO 2, octan etylowy/heksan 2:1) otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(I)=0,43; FAB-MS (M+H)⁺=861.

Przykład XIV. Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)]-p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I 283 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(ni-rz.-butylodwumetylosililoksγ)-6-fenylk]2(R)-fenγlometγlokaproilo-(L)-Val-(L)-(p-CH:(O)Phe-morfolin-4-yloamidu w 7 ml DMF desililuje się za pomocą 204,5 mg TBAF, otrzymując związek tytułowy, który po ekstrahowaniu na ciepło układem eter etylowy/heksan 1:1 i po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylowy) otrzymuje się w czystej postaci. DC Rf(B)=0,37; FAB-MS (M+H)+=759.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) 5(S)-(BoC]amtnQ)-4(St--IΠ-rz.-butylodwumetylositiloksylt6-feny]o-2(Rt-fenylometylokaproilo^L^al-^Hp-CH3O ]Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I k) 250 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)](ΊΠ-rz.-buty]odwumetylosililoksy)-6-fenylO]2(R)]fenylometylokaprknowego (przykład II d) w 5 ml DMF poddaje się reakcji z 230, 6 mg BOP, 70,4 mg HOBT, 130 μ l NMM i roztworem 206,6 mg' H-^^al-OLHp-C^O )Phe-morfklin-4-yloamidu (wytwarzanie patrz przykład X e) w 2 ml DMF. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylowy/heksan 2:1) otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(I)=0,37; FAB-MS (M+H)⁺=873.

Przykład XV. Bkc-Phe[C]Phe-(L)-Val](L)-Cha]morfolin]4-yloamid

Analogicznie do przykładu I 430 mg 5(S)](Boc-amino)]4(S)-(TΠ-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)]fenylometγlokaprkilo-(L)-Val](L)]Cha]morfolln-4]γlo amidu w 5 ml DMF desililuje się za pomocą 320 mg TBAF, otrzymując związek tytułowy, który po chromatografii kolumnowej (SiO 2, octan etylowy) i po ekstrahowaniu na ciepło heksanem otrzymuje się w czystej postaci. DC Rf(F)=0,51;. FAB-MS (M+H)+=735.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) 5(S)-(Boc-amtno)-4(St)]III-rz.-butylodwumetylosililoksylt6-fen6]oe2(Rt-fenylometylokaproilo-(L)]Val-(L)-Cha]morfolin-4-ylkamid

Analogicznie do przykładu I k) 300 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(TΠ]rz.-butylodwumetylosililoksy)]6]feny]O]2(R)-fenylometylokapronowego (przykład II d) w 3 ml DMF poddaje się reakcji z 277 mg BOP, 84,5 mg HOBT, 0,22 ml NMM i roztworem 231 mg H^Lj^aHD-Cha-morfolin^-yloamidu (wytwarzanie patrz przykład XI a) w 2 ml DMF. Po chromatografii kolumnowej (SiO 2, octan etylowy/heksan 1:1) otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(A)=0,28; FAB-MS (M+H)+=849.

Przykład XVI. Boc-Phe[C]Phe](L)]Ile](L)-Phe]morfolin-4]ylkamid

Analogicznie do przykładu I 329,8 mg 5(S)-(BoC]amino)-4(S)-(ΠI-rz.-butylodwumetγlosililoksy)-6-fenylo-2(R)-fenylometylokaprkilo-(L)-Ile-(L)-Phe-mkrfolin]4-γlo amidu w 5 ml DMF desililuje się za pomocą 242,7 mg TBAF, otrzymując związek tytułowy,

169 969 który po ekstrahowaniu na ciepło heksanem otrzymuje się w czystej postaci. DC Rf(B)=0,57; FAB-MS (M+H)+=743.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej. α)Z-(L)-Ile-(L)-Phelmorfoiinl4-yίoαΓnid

Analogicznie do przykładu I n) w związek tytułowy przeprowadza się 294 mg Z-(L)-Ile w 10 ml dwuchlorometanu za pomocą 229 mg DCC i 260 mg Hl(L)-Phelmorfolin-4lyloαmjdu (przykład I m). Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylowy/heksan 1:1) produkt otrzymuje się w czystej postaci. DC Rf(A)=0,43; FAB-MS (M+H) =482.

b) Hl(L)-Ile-(L)-Phe-morfolinl4lyloamid

Analogicznie do przykładu I m) w związek tytułowy przeprowadza się 0,38 g Z^D-Ile(LFPhe-morfolinM-yloamidu w 15 ml metanolu drogą hydrogenolizy za pomocą 0,12 g 10% Pd/C. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, dwuchlorometan/metanol 9:1) produkt otrzymuje się w czystej postaci. DC Rf(F)=0,5; FAB-MS (M+H)+=348.

c) 5(S)l(BoClamjno)l4(S)-(IΠ-rz.-butylodwometylosiljloksy)-6-fenylo-2(R)lfenylometylokaproilOl(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4lyloamjd

Analogicznie do przykładu 1 k) 240,5 mg 5(S)-(Boc-umi^o)l4(S)-(IΠ-rz.-botylodwometylosililoksy)-6lfenylo-2(R)-fenylometylokupronowego kwasu (przykład II d) w 5 ml DMF poddaje się reakcji z 242 mg BOP, 73,8 mg HOBT, 125,5 gl NMM i 190 mg H-(L)-lle-(J%-Phe-morf olmU-yloamidu. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylowy/heksan 1:1) otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(A)=0,21; FAB-MS (M+H)+=857.

Przykład XVII. Boc-Phe[c]Phel(L)lVal-Glylmorfolinl4lyloamid

Analogicznie do przykładu I 343, 7 mg 5(S)-(BoClamjno)-4(S)-(ΠI-rz.-buryΊodwometylosililoksy)-6lfenylo-2(R)-fenylometylokαproilo-('L)lVu|lGly-mor^'olίnl4-yloa^mido w 5 ml DMF desililuje się za pomocą 282,7 mg TBAF, otrzymując związek tytułowy, który ostatecznie ekstrahuje się na ciepło eterem etylowym. DC Rf(B)=0,23; FAB-MS (M+H)+=639.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) Z-Gly-morfolin-4-yloamid .

Analogicznie do przykładu 11) w związek tytułowy przeprowadza się 8,37 g Z-Gly-OH w

500 ml dwuchlorometanu za pomocą 8,25 g DCC i 3,49 ml morfoliny. dC Rf(B)=0,28.

b) H-Glylmorfoljnl4-yloamid

Analogicznie do przykładu I m) w związek tytułowy przeprowadza się 10,8 g Z-Gly-morfolinM-yloamidu w 600 ml metanolu drogą hydrogenolizy za pomocą 3 g 10% Pd/C. Po odsączeniu katalizatora i po odparowaniu przesączu produkt bezpośrednio stosuje się w następnym etapie. DC Rf(F)=0,2; IR (CH2Cl2): 1654, 1461, 1440.

c) Z- (L)-V allGlylmorfoljnl4lyloαmid

Analogicznie do przykładu I n) w związek tytułowy przeprowadza się 2,51 g Z^Lj-Yal w 75 ml dwuchlorometanu za pomocą 2,06 g DCC i 1,44 g H-Gly-morfolinM-yloamid. DC Rf(B)=0,21.

d) H-(L)-Val-Glylmorfolin-4lyloamjd

Analogicznie do przykładu I m) w związek tytułowy przeprowadza się 3,7 g Z-(L)-ValGly-morfoHn-4-yloamidu w 160 ml metanolu drogą hydrogenolizy za pomocą 0,6 g 10% Pd/C. Po odsączeniu katalizatora i po chromatografii kolumnowej (SiO 2, dwuchlorometan/metanol 9:1 - 4:1) produkt otrzymuje się w czystej postaci. DC Rf(F)=0,23; FAB-MS (M+H)+=244; IR (CH2Cl2): 1650, 1508, 1467, 1439.

e) 5(S)l(Boc-amjno)l4(S)-(III-rz.-butylodwometylosiljloksy)-6-fenylo-2(R)-fenylOl metylokaprojlOl(L)lVallGly-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I k) 300 mg kwasu 5(S)-(BoClamino)-4(S)-(III-rz.lbutylodwumetylosililoksy^-fenylo^RFfenylometylokapronowego (przykład II d) w 5 ml DMF poddaje się reakcji z 302 mg BOP, 92,1 mg HOBT, 156,5 gl NMM i 175,5 mg H-CL^al-Glymorfolin-4-yloamidu. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylowy/heksan 1:9 - octan etylowy) otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(B)=0,44; FAB-MS (M+H)+=753.

169 969

Przykład XVIII. Boc-Phe[C]Phe-(L)-Ile-Gly-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I 362,4 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosiliłoksy)-6-fenyło-2(R)-fenyłometylokaproiło-(L)-Ile-Gly-morfołin-4-yloumidu w 5 ml DMF desililuje się za pomocą 292,7 mg TBAF, otrzymując związek tytułowy, który ostatecznie ekstrahuje się na ciepło eterem etylowym. DC Rf(B)=0,30; FAB-MS (M+H)+=653.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej. u) Z-L)-Ile-Gly-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I n) 2,65 g Z-(L)-Ile- w 75 ml dwuchlorometanu poddaje się reakcji z 2,06 g DCC i 1,44 g H-Gly-morfolin-4-yloamidu (przykład XVII b). Po ekstrahowaniu na ciepło eterem etylowym otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(F)=0,7.

b) H-(L)-ne-Gly-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I m) w związek tytułowy przeprowadza się 3,2 g Z-(L)-IleGly-morfolin-4-yloamidu w 160 ml metanolu drogą hydrogenolizy za pomocą 0,6 g 10% Pd/C. Po odsączeniu katalizatora i po chromatografii kolumnowej (SiO2, dwuchlorometan/metunol 9:1) produkt otrzymuje się w czystej postaci. DC Rf(F)=0,3; FAB-MS (M+H)+=258; IR (CH2Cl2): 1653, 1510, 1467, 1439.

c) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-fenylometylokaproilo-(L)-Ile-Gly-morfolin-4-yloumid

Analogicznie do przykładu I k) 300 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-fenyłometylokapronowego (przykład II d) w 5 ml DMF poddaje się reakcji z 301,8 mg BOP, 92,1 mg HObT, 156,5 gl NmM i 185 mg H-(L)-Ile-Glymorfolin-4-yloamidu. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylowy/heksan 9:1) otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(B)=0,40; FAB-MS (m+H)+=767.

Przykład XIX. Boc-Phe[C]Phe-(L)-Vał-(L)-Val-morfolin-4-yloumid

Analogicznie do przykładu I 416 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butyłodwumetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-fenyłometylokαproilo-(L)-Vul-(L)-Val-morfolin-4-ylo amidu w 10 ml DMF desililuje się za pomocą 330 mg TBAF, otrzymując związek tytułowy, który wreszcie ekstrahuje się na ciepło eterem etylowym. DC Rf(B)=0,39; FaB-MS (M+H)+=68i.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej. u) Z-(L)-V al-(L)-V al-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I l) w związek tytułowy przeprowadza się 2,0 g Z-(L)-Val-(L)Val-OH (firmy Bachem, Bubendorf, Szwajcaria) w 50 ml dwuchlorometanu za pomocą 1,17 g DCC i roztworu 0,96 ml morfoliny w 50 ml dwuchlorometunu. DC Rf(B)=0,5.

b) H-(L)-Val-(L)-Val-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I m) w związek tytułowy przeprowadza się 2,3 g Z-(L)-Val(D-yal-morfolin^-yloamidu w 220 ml metanolu drogą hydrogenolizy za pomocą 0,5 g 10% Pd/C. Po odsączeniu katalizatora, po chromatografii kolumnowej (SiĆ© dwuchlorometan — dwuchlorometan/metunol 19:1 — 9:1) i po wymieszaniu w układzie eter etylowy/heksan produkt otrzymuje się w czystej postaci. DC Rf(F)=0,74; FAB-MS (M+H)+=286; IR (CH2Cl2): 1642, 1507, 1461, 1440.

c) 5(S)-(Boc-umino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-fenylometylokaproiło-(L)-Val-(L)-Val-morfolin-4-yłoamid

Analogicznie do przykładu I k) 300 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butyłodwumetyłosililoksy)-6-fenylo-2(R)-fenylometylokupronowego kwusu (przykład II d) w 5 ml DMF poddaje się reakcji z 277 mg, BOP, 84,5 mg HOBT, 156,5 gl NMM i 194,6 mg H-(L)-Vuł-(L)-Val-morfolin-4-yłoamidu. Po chromatografii kolumnowej (S1O2, octan etylowy/heksan 2:1) otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(I)=0,27; FAB-MS (M+H)+=795.

Przykład XX. Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-tiomorfolin-4-yloumid

Analogicznie do przykładu I 484 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosiliłoksy)-6-fenyło-2(R)-fenyłometyłokαproilo-(L)-Vαl-(L)-Phe-tiomorfolin-4-ylo amidu w 5 ml DMF desililuje się za pomocą 356 mg TBAF. Po chromatografii kolumnowej

169 969 (biOż, octan etylu/Ceksan 2:1) i po ekstraCnwaniu na ciepło Ceksanem otrzymuje się w wyniku związek tytułowy. DC Rf(I)=0,31; FAB-Mb (M+H)+=745.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) /'-(L)-Val-(L)-PCe-tiomorfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu 1 i) 1,99 g Z-(L)-Val-(L)-PCe-OH (firmy BayCem, Bubendnrf, Szwajcaria) w 40 ml dwucClornmetanu pnddaje się reakaji z 1,03 g DCC i roztworem 0,52 g tiomorfoliny w 40 ml dwucCłornmetanu, otrzymując związek tytułowy, który po ekstraCnwaniu otrzymuje się w postaci oleju. DC Rf(F)=0,8; IR (CH2Cl2): 112^5^, 1675, 1^^^^, 1499, 1465, 1454.

b) H-(L)-Val-(L)-PCe-tiomorfnlin-4-ylnamid

W warunkaaC aCłndzenia 2 g Z-(L)-Val-(L)-Phe-tiomorfnlin-4-ylnamidu zadaje się za pomocą 45 ml układu HBr/kwas octowy (firmy Fluka, BucCs, Szwajcaria) i miesza w ciągu 1,5 C w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozdziela się między 3 porcje octanu etylowego, nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego, wodę i solankę, warstwy organiczne suszy się za pomocą Na2SO4 i odparowuje je. Po cCrnmatngrafii kolumnowej (biO2, cClorek metylenu/metanol 9:1) otrzymuje się najpierw związek tytułowy, a następnie produkt uboczny, przypuszczalnie epimer. DC Rf(F)=0,56; FAB-Mb (M+H)+=350; IR (CH2Cl2): 1641, 1502, 1463, 1454, 1448; analityka aminokwasów {GC, CCirasil-L-Val knlumna(E.Bayer. Z.NaturforsaCung.,B 1983,38,1281)}:TRet. {(L)-Val-pnaCodna}=8,36min (ee>99%). TRet. {(L)=PCe-pnyCodna}=22.73 min (ee=94%).

c) 5(S)-(Bnc-aminn)-4(b)-(IΠ-rz.-butylodpumetylnsiliłnksy)-6-fenyln-2(R)-fenyłnmetylokaprniło-(L)-Val-(L)-PCe-tiomorfnlin-4-ylnamid

Analogicznie do przykładu I k) 300 mg kwasu 5(b)-(Boa-amino)-4(b)-(III-rz.-butylodwumetylnsillłnksy)-6-fenylo-2(R)-fenylnmetylokαprnnowego (przykład II d) w 5 ml DMF poddaje się reakaji z 277 mg BOP, 84,5 mg HOBT, 219 gl NMM i roztworem 238,4 mg H-(L)-Val-(L)-PCe-tiomorfolin-4-yloamidu w 3 ml DMF. Po cCromatografii kolumnowej (biO2, octan, etylu/Ceksan 1:1) otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(A)=0,43; FAB-MS (M+H)+=859.

Przykład XXI. Na analogicznej drodze, jak opisano w pnprzedniaC przykładacC, albo w 'szczegółowo podany niżej sposób, otrzymuje się następujące związki:

A) 1) Boa-(p-F)PCe[C](p-F)PCe-(L)-Val-(F)-PCe-mnrfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 83 mg 5(S)-(Bnc-aminn)-4(S)-(I11-rz.-but.ylodwumetylosililnksy)-6-(p-flunrnfenyln)-2(R)’(p-{lluoin)fenylomet^y’ ln)-kaproiln-(L)-Val-(L)-PCe-morfOlin-4-ylnamidu za pomocą 60 mg tBaF w 0,95 ml DmF. FAB-Mb (M+H)+=765.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

1)a) N-Boa-(p-fluornfenyloałanina)

W 0,4 litra układu dioksan/woda 1:120g(109mmnli)p-flunrofenyloalaniny (firmy Fluka, BucCs, Szwajcaria) pnddaje się reakcji z 35,5 g (163 mmole) Boc-bezwodnika i 150 g (1,09 mola) węglanu potasowego. Po upływie 4 C mieszaninę reakcyjną zakwasza się roztworem kwasu cytrynowego i ekstraCuje trzema porcjami octanu etylowego. Warstwy organiczne przemywa się 10% kwasem cytrynowym, wodą i solanką, suszy je za pomocą siarczanu sodowego i je odparowuje. Po rozpuszczeniu pozostałości w małej ilości cClnrku metylenu i po krystalizacji dodatkiem Ceksanu otrzymuje się związek tytułowy.

)b) N-Boa-(p-fluornfenyloαlaninoł)

W temperaturze od -5°C do -10°C roztwór 17,9 g (63 mmole) N-Bna-(p-flunrnfenylnalaniny) w 73 ml abs. THF zadaje się za pomocą 9,66 ml (69 mmoli) trójetylnaminy i do całości wkrapla się roztwór 9,05 ml (69 mmoli) mrówczanu izobutylowegn w 44 ml abs. THF. Po upływie 0,5 C mieszania w temperaturze pokojowej utworzony osad odsącza· się na nuazy. W parunkaaC aCłndzenia przesącz wkrapla się do 4,77 g (126 mmoli) borowodorku sodowego w 28 ml wody. Po upływie 4 C mieszania w temperaturze pokojowej zakwasza się 10% kwasem cytrγnnpym. częściowo odparowuje się THF na wyparce obrotowej, a pozostałość rozdziela się między 3 porcje octanu etylowego, 2 porcje 2 N roztworu wodorotlenku sodowego, wodę, nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego i solankę. Osuszone siarczanem sodowym

169 969 i odparowane warstwy organiczne dają po rozpuszczeniu w niewielkiej ilości chlorku metylenu i po krystalizacji dodatkiem heksanu związek tytułowy. DC Rf(A)=0,36; H-MRJ (200 MHz, CD3OD): 7,24(dd,8 i 5 Hz, 2H), 6,98(t, 8Hz, 2H), 3,73(m, 1H), 3,47(d, 5 Hz, 2H), 2,88(dd, 13 i 6 Hz, 1H), 2,62(dd, 13 i 8 Hz, 1H), 1,36(s, 9H).

1)c) N-Boc-(p-fluorofenyloalaninal)

W atmosferze-N 2 do ochłodzonego do temperatury -60°C roztworu 4,0 ml (46,8 mmola) chlorku oksalilu w 44 ml chlorku metylenu wkrapla się roztwór 4,44 ml (62,4 mmola) DMSO w 76 ml chlorku metylenu. Po upływie 15 min mieszania do klarownego roztworu reakcyjnego dodaje się 8,4 g (31,2 mmola) N-Boc-(p-fluorofenyloalaninolu) w postaci roztworu w 185 ml układu - chlorek metylenu/THF 1:1 (—> strącanie) i nadał miesza w ciągu 25 min. Następnie do całości dodaje się 17,3 ml (124, 8 mmola) trójetyloaminy rozpuszczonej w 38 ml chlorku metylenu. Po upływie 30 min mieszania wkrapla się 278 ml 20% roztworu wodorosiarczanu potasowego następnie 220 ml heksanu. Całość pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, oddziela się warstwę wodną i ekstrahuje ją dwiema porcjami eteru etylowego. Z warstwy organicznych po przemyciu nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, suszeniu siarczanem sodowym i po odparowaniu otrzymuje się związek tytułowy, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie. ¹H-MRJ (200 MHz, CDCl3): 9,63(s, 1H), 6,9-7,2(2m, 4H), 5,04(m, 1H), 4,42(m, 1H), 3,10(m, 2H), 1,43(s, 9H).

1)d)5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorofenylo)-etylo]-dihydrofuran-(3H)-on-2

Analogicznie do przykładu XXI B)l)b) z 16,7 g 2-jodopropionianu etylowego w 124 ml toluenu, 8,1 g Zn/Cu i 12,4 ml dwumetyloacetamidu tworzy się homoenolan cynkowy. Tenże za pomocą kaniuli przeprowadza się do ochłodzonego do temperatury od -40°C do -25°C izopropanolanu trójchlorotytanowego (wytworzonego z 5,11 ml ortotytanianu czteroizopropylowego i 5,71 ml czterochlorku tytanu w 16 ml toluenu i 88,5 ml chlorku metylenu). Całość ogrzewa się w ciągu 5 minut do temperatury -25°C i ponownie chłodzi do temperatury -40°C. Następnie do całości, wkrapla się roztwór 9,28 g N-Boc-(p-fluorofenyloalaninalu) w 33 ml chlorku metylenu i miesza w ciągu 15 h w temperaturze około -20°C i ostatecznie w ciągu 1 h w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 0,4 kg wody z lodem i 0,55 litra eteru IH-rz.-butylowometylowego i energicznie miesza w ciągu 10 minut. Warstwę wodną oddziela się, ekstrahuje ją dwiema porcjami eteru etylowego, warstwy organiczne przemywa się wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, suszy je za pomocą siarczanu sodowego i je odparowuje. Otrzymuje się krystaliczny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(pfluorofenylo)-kapronian etylowy jako produkt pośredni. Ten produkt pośredni w 244 ml toluenu i 7,3 ml kwasu octowego ogrzewa się w ciągu 2 h do temperatury 100°C. Ostudzoną mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 0,5 litra wody, oddziela się warstwę wodną, ekstrahujeją dwiema porcjami eteru etylowego, warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, suszy je siarczanem sodowym i odparowuje. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy 2:1) otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(D)=0,22; FAB-MS (M+H)+=324. [o]d=20,7° (c=1; etanol).

1)e) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorofenylo)-etylo]-3(R)-(p-fluorofenylometylo)-dihydrofuran-(3H)-on-2

Analogicznie do przykładu XXI B)1)c) 1,0 g 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorofenylo)etylo]-dihydrofuran-(3H)-onu-2, rozpuszczonego w 7,9 ml THF, deprotonuje się za pomocą 6,05 ml 1 M bis-(trójmetylosililo)-amidku litowego w THF i alkiluje się za pomocą 0,673 g bromku p-fluorobenzylu w temperaturze -75°C (1 h). Po chromatografii kolumnowej (SiO2, chlorek metylenu/eter etylowy 49:1) otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf'(M')T017; 1 H-MRJ (200 MHz, CDCl3): 7,19-7,05 i 7,04-6,88 (2m, po 4H), 4,50(d, 10 Hz, HN), 4,11 (m, 1H), 3,87(qm, około 8 Hz, 1H), 3,1-2,7(m, 5H), 2,33-2,14 i 2,02-1,85(2m, po 1H), 1,35(s, 9H).

1)f) Kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(p-fluorcfenylometylo)-kapronowy

Analogicznie do przykładu I i) 790 mg 5(S)-[1 (S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorofenylc)-etylo]3-(R)-(p-fluorofenylometylo)-dihydrofuran-(3H)-onu-2 w 29 ml dwumetoksymetanu i 15 ml

169 969 wody hydrolizaje się za pomocą 7,3 ml 1 M roztworu wodorotlenku litowego do związku tytułowego, który bezpośrednio stosuje się w dal-zej reakcji.

ino)-4(S)-(IΠ-rz.-butyloywumetylo-iliłok-y)-6-(p-fluorofenylo)1 )σλKwαs5(S)-(Boc_-aoi

2(R)-(p-fluorofenyiometylo)-kapronowy

Analogicznie do przykładu Ij) 956 mg kwasu 5(S)-(Boc-αmino)-4(S)-kydrok-y-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(p-fluorofenylometelo)-kapronowego w 2,3 ml DMF sililuje się za pomocą 1,47 g III-rz.-butylodwumetelochlorosilanu i 1,19 g imidazolu. Po hydrolizie funkcyjnej grupy estru sililowego za pomocą 1,76 g węglanu potasowego w 50 ml układu metanol/THF/woda 3:1:1 i po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy 2:1) otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(D)=0,13; FAB-MS (M+H)+= 564.

1) h) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)(p-fluorofenylometylo) -kaproilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu IX f) 110 mg kwasu ' 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kapronowego i 71,5 mg H-(L)-Val-(L)-Pke-morfolin-4-yloamidu (przykład I o) w 1,83 ml 0,25 M NMM/CH3CN poddaje się reakcji z 81,5 mg HBTU. Po chromatografii kolumnowej (SiO 2, chlorek metylenu/eter 3:1) otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(N)=0,14; fAb-MS (M+H)+=879.

2) Boh-(p-F)Pke[C](p-F)Pke-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 150 mg 5(S)-(Bocamino)-4(S)-(III-rz.-butelodwumetylo-ililoksy)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(p-fluorofenelometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamidu za pomocą 105 mg TBAF w 2,5 ml DMF. FAB-MS (M+H)+=783.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

2) a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)(p-fluorofenylome1ylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu IX f) 100 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-(p-fluorofenylometyloEkapronowego [przykład XXI A) 1)g)] i 68,5 mg H-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-mofΌlin-4-eloamiyu [przykład IX e] w 1,67 ml0,25MNMM/CH3CN poddaje się reakcji z 74 mg HBTU, otrzymując związek tytułowy. DC Rf(A)=0,17; FAB-MS (M+H)+=897.

3) Boc-(p-F)-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH 3O-Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 126 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(ΠI-rz.-butylodwumetylosililok-y)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-(p-CH 3O-Pke)-morfolin-4-yloamidu za pomocą 87 mg TBAF w 2 ml DMF. FAB-MS (M+H)+=795.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

3) a) 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(ΠI-rz.-butylodwumetylo-ililoksy)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)(p-fluorofenylometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Pke)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu IX f) 80 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililokse)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kapronowego kwasu [przykład xXi A) 1)g)] i 56,7 mg H-(L)-Val-(L)-(p-CH 3O-Pke)-morfolin-4-yloamidu (przykład X e) w 1,3 ml 0,25 M NMM/CH3CN poddaje się reakcji z 59,2 mg HBTU, otrzymując związek tytułowy. FAB-MS (M+H)+=909.

4) Boc-(p-F)Pke[C](p-F)Pke-(L)-Val-(L)-Cha-morfblin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 230 mg 5(S)-(Bocαmino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylo-ililoksy)-6-(p-fIuorofenyIo)-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-Ckα-morfolin-4-yloamidu za pomocą 164 mg TBAF w 3,8 ml DMF. FAB-MS (M+H)+=771.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

4)a) 5(S)-(Boh-amino)-4(S)-III-rz.-butylodwumetylo-ililokse)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)(p-fluorofenylometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu IX f) 150 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butyloywumetelosiliłoksy)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kapronowego [przykład

169 969

XXI A)1)g)] i 99,4 mg H-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamidu (przykład XI a) w 2,4 ml 0,25 M NMM/CH3CN poddaje się reakcji ze 111 mg HBTU, otrzymując związek tytułowy. FAB-MS (M+H)+= 885.

B) 1) Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 0,31 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kaproilo(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamidu za pomocą 226 mg TBAF w 3,0 ml DMF. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylowy) produkt otrzymuje się w czystej postaci. DC RfB)=0,55; FAB-MS (M+H)+=747.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

1)a) 2-jcdopropionian etylowy

Zawiesinę 170 ml 2-bromopropionianu etylowego (firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria) i 950 g jodku sodowego w 1,8 litra acetonu miesza się w ciągu 20 h w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną sączy się, przesącz częściowo odparowuje się, wlewa do około 2,5 litra eteru etylowego, przemywa za pomocą 1,0 litra 1% roztworu tiosiarczanu sodowego i ostatecznie za pomocą solanki, suszy siarczanem sodowym i odparowuje. Po destylacji (83°C, 20 hPa) otrzymuje się czysty związek tytułowy. MS (M)+=228; H-.MRJ (200 MHz, CDCl3): 4,17(q,7 Hz, 2H), 3,34 i 2,97(2t,7 Hz, 2x2H), 1,28(t,7 Hz, 3H).

1)b) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]-dihydrofuran-(3H)-on-2 (analogicznie do A.E. DeCamp, A.T. Kawaguchi, R.P. Volante, i I. Shinkai, Tetrahedron Lett. 32, 1867 (1991)).

W atmosferze-N 2 do roztworu 17,4 g 2-jodopropionianu etylowego w 130 ml toluenu dodaje się 8,03 g Zn/Cu (wytwarzanie: R.D. Smith, H.E. Simmons, W.E. Parham, M.D. Bhavsar, Org. Synth., Coli. tom 5, 855 1973)) i 12,96 ml dwumetyloacetamu i energicznie miesza się w ciągu 1 h w temperaturze pokojowej i w ciągu 4 godzin w temperaturze 80°C ( —> roztwór homoenolanu cynkowego). W drugiej aparaturze (w atmosferze-N2) roztwór 5,58 ml (18,9 mmola) ortotytanianu czteroizopropylowego w 16,4 ml toluenu i 91,8 ml chlorku metylenu w warunkach słabego chłodzenia zadaje się za pomocą 5,90 ml (53,8 mmola) czterochlorku tytanu, miesza w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej (— żółto zabarwiony roztwór) i chłodzi do temperatury -40°C (—> częściowa krystalizacja izopropanolanu trójchlorotytanu). Za pomocą kaniuli zlewa się ochłodzony do temperatury pokojowej roztwór homoenolanu cynkowego znad metalicznej substancji stałej i wkrapla go do izopropanolanu trójchlorotytanowego, przy czym utrzymuje się temperaturę od -40'C do -30°C (—> ciemnoczerwono zabarwiony roztwór), ogrzewa w ciągu 5 min do temperatury -25 °C i ponownie chłodzi do temperatury -40°C. Następnie do całości wkrapla się roztwór 9,0 g N-Boc-fenyloalaninalu (wytwarzanie: D.J. Kempf, J.Org.Chem. 51, 3921 (1986)) w 32,8 ml chlorku metylenu i miesza w ciągu 15 h w temperaturze około -20°C i ostatecznie w ciągu 1 h w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 0,5 kg wody z lodem i 0,5 litra eteru etylowego i energicznie miesza w ciągu 10 min. Warstwę wodną oddziela się, ekstrahuje ją dwiema porcjami eteru etylowego, warstwy organiczne przemywa się dwiema porcjami wody, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, suszy je za pomocą siarczanu sodowego i je odparowuje. Jako produkt pośredni otrzymuje się krystaliczny 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-fenylokapronian etylowy. Ten produkt pośredni ogrzewa się w 295 ml toluenu i 9 ml kwasu octowego w ciągu 2,5 h do temperatury 80°C. Mieszaninę reakcyjną zadaje się zapomocą0,5 litra wody, warstwę wodną oddziela się, ekstrahuje ją dwiema porcjami eteru etylowego, te warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką i suszy je za pomocą siarczanu sodowego. Po częściowym odparowaniu warstw organicznych i po zadaniu heksanem otrzymuje się krystaliczny związek tytułowy, który według analityki zawiera około 10% epimeru-(4R) (DC Rf(E)=0,08). Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy 2:1) otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(E)=0,14; [o]d=17,7° (c=1; etanol).

1)c) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]-3(R)-(p-fiuorofenylometylo)-dihydrofuran(3H)-on-2 (analogicznie do A.K. Gosh, S.P. McKee, i W.J. Thompson, J.Org.Chem. 56, 6500 (1991)).

169 969

W atmosferze-N 2 roztwór 300 mg (0,982 mmola) 5(S)-[l(S)-^(Boc-amino)-^^-ie^nyloetylojdihydrofuran-(3H)-onu-2 w 6 ml THF zadaje się w temperaturze -75°C za pomocą 1,92 ml biz-(trójmetyiosililo)-amtdku litowego 1 M w THF (Aldrich) i nadal miesza w ciągu 15 min w tej temperaturze. Następnie wkrapla się 132 pl (1,077 mmola) bromku p-fluoróbcΓlZyl·d (firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria) i miesza w ciągu 30 min w temperaturze -50°C. Po ponownym ochłodzeniu do temperatury -75°C dodaje się 0,3 ml kwasu propionowego i następnie 0,3 ml wody. Całość ogrzewa się do temperatury 0°C, rozcieńcza octanem etylowym, przemywa 10% roztworem kwasu cytrynowego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po chromatografii kolumnowej (SiO 2, heksan/octan etylowy 4:1) otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC RfD)=0,54; FAB-MS (M+H)+=414.

)d) Kwas 5(S)-(Boc-amtno)-4(S)-hydrokzy-6-fenylo-2(R)-(p-fluórófenylometyló)-kapronowy

Analogicznie do przykładu I i) 1,46 g 5(S)-[1(S)-(Boc-amtno)-2-fenyloetyio]-3(R)-(pfluorofenylometylo)-dihydrofuran-(3H)-ónd-2 w 57 ml dwumetokzyetand i 29 ml wody hydrolizuje się za pomocą 14,1 ml 1M roztworu wodorotlenku litowego do związku tytułowego, który bez dodatkowego oczyszczania stosuje się w dalszej re akcji.

1)e) Kwas 5(S)-(Boc-amtno)-4(S)-(ΠI-rz.-bdtylodwumetylostlilokzy)-6-fenylo-2(R)-(pfluorofenylometyloFkapronowy

Analogicznie do przykładu I j) 0,9 g kwasu 5(S)-(Boc-ammo)-4(S)-hydroksy-6-fenylo2(R)-(p-fiuorofenylometylo)-kapronowego w 4 ml DMF sililuje się za pomocą 1,49 g III-rz.butylodwumetylochlorosilanu i 1,2 g imidazolu. Po hydrolizie funkcyjnej grupy estru ztltlowego za pomocą 1,9 g węglanu potasowego w 50 ml układu metanol/THF/woda 3:1:1, po zakwaszeniu roztworem kwasu cytrynowego i po ekstrakcji octanem etylowym otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(D)=0,2.

1) f) 5(S)-(Boc-amtno)-4(S)-(IIl-rz.-bdtylodwdmetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-(p-fiuorofenylometyló)-kaprotlo-(L)-Val-(L)-Phe-morfoiin-4-yloamtd

Analogicznie do przykładu IX f) 200 mg kwasu 5(S)-(Boc-amtno)-4(S)-(IΠ-rz.-bdtylodwdmetyioztitioksy)-6-fenylo-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kaprónowego i 134 mg H-(L)-Val(L)-Phe-mórfolin-4-yloamtdu (przykład I o) w 3,6 ml 0,25 M NMM/CH 3CN poddaje się reakcji ze 153 mg HBTU. Po krystalizacji z heksanu otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(A)=0,25.

2) Boc-Phe|C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(r-F-Phe)-morίolin-4-yloamid; tR_et(H)=23,3 min; FAB-MS (M+H)+=765.

3) Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfóltn-4-yloamid; DC Rf(B)=0,56; tRet(H)=23,1 min; FAB-MS (M+H)+=777.

4) Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 120 mg 5(S)-(Bocamino)-4(S)-(III-rz.-butylodwdmetylozililoksy)-6-fenylo-2(R)-(p-fldorofenylometyló)-kaproilo-(L)-Val-(L)-Cha-morfoltn-4-yioamtdu za pomocą 87 mg TBAF w 1,4 ml DMF. DC Rf(B)=0,61; FAB-MS (M+H)+=753.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

4) a) 5(S)-(Boc-amLmo)-4(s)-(III-rz.-bdtylodwdmetylosililoksy)-6-fenylo-2(R)-(p-fiuorofenylometylo)-kaprotlo-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamtd

Analogicznie do przykładu IX f) 100 mg 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(ilI-rz.-bdtylodwdnetylostltloksy)-6-fenylo-2(R)-(p-fldorofenylometylo)-karrónowego kwasu [przykład XXI B)1)e)] i 68 mg H-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-ylóamidd (przykład XI a) w 1,8 ml 0,25 M NMM/CH3CN poddaje się reakcji z 76,4 mg HBTU. DC Rf(A)=0,50.

5) Boe-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Ile-(LFPhe-morfolin-4-yloamid; DC Rjf<^O)^(0,3; tRet(II)=23,9 min; FAB-MS (M+H)+=761.

C) 1) Boc-Phe[C](p-CN)Phe-(LFVal-(LFPhe-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 60 mg 5(S)-(Bóc-jmtno)-4(S)-(ΠI-rz.-butylodwumetyloziltloksy)-6-fenylo-2(R)-(p-cyjanofenylometyio)-kaproilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfoitn-4-yloamtdu za pomocą 64,3 mg TbAf w 1,0 ml DMF. Po chro68

169 969 matografii kolumnowej (SiO2, octan etylowy) otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(B)=0,26; FAB-MS (M+H)+=754.

SobstΓut wytwarza się w sposób omówiony niżej.

)a) 5(S)-[1(S)-(Boc-aDlino)-2-fenyloetylo]-3(R)-(p-cyj2mofenyloDe1yllo)-dihydroft:ιran(3H)-on-2

Analogicznie do przykładu XXI B)l)c) 1,5 g 5(S)-[1(S)-(BoClamino)l2-fenyloetylo]-djhydrofuran-(3H)-onOl2 [przykład XXI B)1)b)] rozpuszcza się w 32 ml THF, deprotonuje za pomocą 9,8 ml 1M roztworu bisl(trójmetylosjlilo)-umidko litowego w THF i alkiluje roztworem 1,0 g 4-bromometylobenzomtrylu (firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria) w 3 ml THF. Po chromatografii kolumnowej (SiO 2, heksan/octan etylowy 1:1) otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(D)=0,33.

1)b) Kwas 5(S)l(Boc-amjno)-4(S)-hydroksy-6-fenylOl2(R)l(p-cyjanofenylometylo)-kal pronowy

Analogicznie do przykładu I i) 0,50 g 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-fenyloetylo]l3(R)-(pcyjanofenylometylo)ldihydroforanl(3H)lOnOl2 w 19 ml dwumetoksyetanu i 10 ml wody hydrolizuje się za pomocą 4,8 ml 1 M roztworu wodorotlenku litowego do związku tytułowego. DC Rf(F)=0,3.

1)c) Kwas 5(S)-(BoClamjno)l4(S)-(IΠ-rz.lbutylodwumetylosjliloksy)-6-fenylo-2(R)-(pcyjanofenylometyloj-kapronowy

Analogicznie do przykładu I j) 0,62 g kwasu 5(S)l(BoClamjno)-4(S)-hydroksy-6-fenylo2(R)-(p-cyjunofenylometylo)lkapronowego w 6,2 ml DMF sililuje się za pomocą 0,98 g TII-rz ,botylodwometylochlorosjlαno i 0,79 g imidazolu. Po hydrolizie funkcyjnej grupy estru siliłowego za pomocą 1,2 g węglanu potasowego w 31 ml układu metanol/THF/woda 3:1:1, po zakwaszeniu roztworem kwasu cytrynowego i po ekstrakcji octanem etylowym otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(D)=0,29; FAB-MS (M+H)+=553.

1) d) 5(S)l(Boc-amjno)4(S)-(ΠT-rz.lbutylodwometylosjljloksy)-6-fenylo-2(R)-(p-cyjαnofenylometylo)-kaproilOl(L)lVal-(L)lPhe-morfolin-4-yloamjd

Analogicznie do przykładu IX f) 72 mg kwasu 5(S)-(Boc-amjno)-4(S)l(IITlrz.-butylodwometylo.sjlίloksy)-6lf'enγlo-2(R)l(p-cyjanofenγlometylo)lkapronowego i 43,4 mg H-(L)Vαll(L)-Phe-morfolin-4-yloamjdo (przykład I o) w 1,14 ml 0,25 M NMM/CH 3CN poddaje się reakcji z 50 mg HBTU, otrzymując związek tytułowy. DC Rf(A)=0,19.

2) Boc-Phe[C](p-CN)Phc-(.L)Tlel(L')-PhelΠlOIf'olinl4-yloaπ^id

Analogicznie do przykładu I 510 mg 5(S)l(Boc-umino)-4(S)-(IΠlrz.-butylodwumetylosij|joksy)-6-fenylo-2-R))1p-cyjanofenylometylo)-kaproilo-(L)-Ilel(L)lPhel morfolinM-yloamidu desililuje się za pomocą 362,3 mg TBAF w 10 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem, ekstrahuje trzema porcjami chlorku metylenu, te warstwy organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, suszy je siarczanem sodowym i je odparowuje. Po chromatografii kolumnowej (SiO 2, octan etylowy) otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(B)=0,51; FAB-MS (M+H)+=768.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

5)5(S)-(BoClαmino)l4(S)l(IITlrz.-butylodwometylosjliloksy)l6-fenylo-2(R)-(plCyjαnofenylometylo)-kaproilo-(L)lIle-(L)lPhe-morfolin-4lyloumjd

Analogicznie do przykładu IX f) 360 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(III-rz.lbutylodwometyłosiljloksy)-6lfenylo-2(R)l(p-cyjunofenylometylo)lkαpronowego [przykład XxI C)l)d)] i 253 mg Hl(L)-Πel(L)-Phelmorfoljn-4-yloαmjdu (przykład XVI b) w 6,36 ml 0,25 M NMM/CH3CN poddaje się reakcji z 276 mg HBTU. Po rozdzieleniu pozostałości po odparowaniu między chlorek metylenu, 10% roztwór kwasu cytrynowego, wodę, nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego, wodę i solankę, po suszeniu warstw organicznych siarczanem sodowym i po odparowaniu otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(D)=0,07.

D) 1) BoC)Phe[C](p-CH30)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yjoa4lLid·l DC RDC=0,4; tRet(I)=15,8 min; FAB-MS (M+H)+=759.

2) Boc-Phe[C](p-H3O)Phe-(L)-Val-(L)-(U’1(Ή3O-Phe)-moreo1iDt4-yloamid' DC Rf(F)=0,66; tRet(II)=22,5 min; FAB-MS (M+H)+=789.

169 969

E) 1) Boc-Phe[C](p-CF3)Phe-(L)-Val)-L)-Phe-morfolior4-ylo4mid; tRdt( H)=24/7 min FAB-MS (M+H/^Z

PrwkłaH YYTT ΔηηίησΐρτηϊρHnίρΗηρ.σο7nnnrzpHnir.hnr7.vkładów albo każdorazowo w szczegółowo podany sposób, wytwarzą się drogą doboru odpowiednich substratów omówione niżej substancje A)-B).

A)Boc-Chu[C](p-F(Lhe-(L)-Πe-(L(-Phe-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 0,15 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S(-(ΠI-rz.-butylod.wumetylosiłiloksy)-6-cyrłoheksylo-2(R)Mp-fluorofenylometylo)-kaproilo-(L)-Ile-(L)-Phe-morfoHn-4-yloumidu za pomocą 117 mg tBAf w 1,7 ml DMF. DC R^I^O, 18; FAB-MS ^+^+=767.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) 5(S)-(Boc-amino(-4(S(-(IΠ-rz.-butylodwumetylosIliloksy)-6H[ykloheksylo-2(R)-(p-fłuorofenyłometylo)-kuproilo-(L(-Ee-(L)-Phe-morfolIn-4-yloamid

Anulogicznie do przykładu IX f) 102 mg kwasu 5(S(-(Boc-αmino(-4(S(-(IΠ-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R)-(p-fluorofenylometylo)-kapronowego przykład I j) i 70,8 mg H-(L)-Ile-(L)-Phe-morfohn-4-yloumidu (przykład XVI b) w 1,77 ml 0,25 M NmM/CH3CN poddaje się reakcji z 77,4 mg HBTU, otrzymując związek tytułowy. DC R^A^J© FAB-MS (M+H)⁺=881.

B(Boc-Pha[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-tiomorfolin-4-yloumid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 0,16 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S(-(IΠ-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-cykloheksylo-2(R(-(p-fłuorofenylometylo)-kaproilo-(L)-Lal-(L)-Lhe-tiomorfołin-4-yłoamidu za pomocą 1i4 mg TBAF w 1,8 ml DMF. DC Rf(I)=0,38; FAB-MS (M+H)+=769.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) 5(S)-(Boc-arBno)-4(S--)-Π-rz.-bu-ylodwtył-eCylutiPtyl—ył-<0r;yklohcyrlto-2iR)-(p-fluo(Όfenylomptyło)-kaproIlo-(L)-La]-(L)-Phe-tiomorfotln-4-yłoamid

Analogicznie do przykładu IX f) 100 mg kwusu 5(S(-(Boc-amino(-4(S)-(ΠI-rz.-butylodwumetyłosililoksy(-6-cykloheksylo-2(R(-(p-fłuorofenylometyło)-kapronowego (przykład I j) i 70 mg H-(L)-Val-(L(-Phe-tiomorfolin-4-yloamidu w 1,7 ml 0,25 M NMM/PH 3CN poddaje się reakcji zu pomocą 76 mg HBTU. Po upływie 18 h w temperaturze pokojowej część związku tytułowego uzyskuje się na drodze sączenia mieszaniny reakcyjnej. Dalszą porcję związku tytułowego otrzymuje się drogą rozdzieleniu pozostałości po odparowaniu przesączu między 3 porcje octanu etylowego, wodę, 2 porcje 10% roztworu kwasu cytrynowego, wodę, 2 porcje nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, wodę i solankę, drogą suszenia warstw organicznych za pomocą siarczanu sodowego i drogą odparowania. DC R^A)^^; FAB-MS (M+H)+=883.

Przykład XXIII. Roztwór żelatynowy

Sterylnie przesączony roztwór wodny jednej z substancji czynnych o wzorze 1, omówionych w poprzednich przykładach I - XXII lub następnych XXXII - XL, dodatkowo zawierający 20% cyklodekstryny i sterylny, fenolem konserwowany roztwór żelatyny, miesza się wobec ogrzewania w warunkach aseptycznych tak, żeby 1,0 ml wynikowego roztworu wykazywał następujący skład:

substancja czynna 3 mg żelatyna 150,0 mg fenol 4,,7 mg destylowana woda z 20% cyklodekstryny 1,0 ml

Przykład XXIV. Sterylna substancja sucha do wstrzykiwań 5 mg jednej z substancji czynnych o wzorze 1 omówionych w poprzednich przykładach I - XXII lub następnych XXXII - XL, rozpuszcza się w 1 ml wodnego roztworu, zawierającego 20 mg mannitu i 20% cyklodekstryny jako solubilizatory. Roztwór ten sterylnie przesącza się i w warunkach aseptycznych napełnia się nim ampułki o pojemności 2 ml, chłodzi do niskiej temperatury i liofilizuje. Przed użyciem hofilizat ten rozpuszcza się w iml destylowanej wody lub 1 ml fizjologicznego roztworu chlorku

169 969 sodowego. Roztwór ten stosuje się domięśniowo lub dożylnie. Preparatem tym można też napełniać dwukomorowe ampułki do wstrzykiwań.

Przykład XXV. Aerozol do nosa

W mieszaninie 3,5 ml środka o nazwie Myglynl 812^K i 0,08 g alknCnlu benzylowego sporządza się zawiesinę 500 mg drobno zmielonego (poniżej 5,0 gm) proszku jednej z pnprzednieC i następnyeC przykładacC I-XXIII i XXXIII-XLI nmówinnyaC substancji czynnycC o wzorze 1. Zawiesiną tą napełnia się pojemnik, zawierający zawór dozujący. Do pojemnika przez zawór wtłacza się pod ciśnieniem 5,0 g freonu 12. Po wstrząsaniu freon ten rozpuszcza się w mieszaninie Myglynl-alkoCnl benzylowy. Ten pojemnik aerozolowy zawiera około 100 dawek pojedynczych które można aplikować pojedynczo.

Przykład XXVI. Tabletki lakierowane

W celu sporządzenia 10000 tabletek, zawierającycC po 100 mg substancji czynnej, przetwarza się następujące składniki:

substancja czynna	1000 g
skrobia kukurydziana	680 g
koloidalny kwas krzemowy	200 g
stearynian magnezu	20 g
kwas stearynowy	50 g
sól sodowa karbnksymetγłoskrobi	250 g
woda	w ilości wystarczającej.
Mieszaninę jednej z w poprzedniaC i	następnyeC przykładacC I-XXII i XXXII-XL nmó-

wionyaC substancji czynnycC o wzorze 1, 50 g skrobi kukurydzianej i koloidalnego kwasu krzemowego przetwarza się do postaci wilgotnej masy za pomocą klajstra skrobiowego z 250 g skrobi kukurydzianej i 2,2 kg zdejnnizowanej wody. Masę tę przeciera się przez sito o 3 mm wielkości otworu i w temperaturze 45°C w ciągu 30 min suszy w suszarce fluidyzacyjnej. Osuszony granulat przeciska się przez sito o 1 mm wielkości otworu, miesza z uprzednio przesianą (przez sito o 1 mm wielkości otworu) mieszanką 330 g skrobi kukurydzianej, stearynianu magnezowego, kwasu stearynowego i soli sodowej kαrboksγmetγłnskrnbi. a z otrzymanej mieszaniny wytłacza się lekko wypukłe tabletki.

Przykład XXVII. Doustnie stosowalna dyspersja 1

625 mg jednej z w poprzedniaC lub następnyeC przykładacC I-XXII i XXXII-XL omówionycC substancji czynnycC o wznrze 1, np. Boy-PCe[C]PCe-(L)-Val-(L)-PCe-mnrfnlin-4-ylnamidu, i 625 mg POPC (1-palmitnilo~2-oleil<ofnsfatydyloyC(oliny, czyli 1-Ceksadekanoiło-2-(9-yis-oktadeyenniłn)-3-snfosfatydylnyCnliny) rozpuszcza się w 25 ml etanolu. Roztwór ten rozcieńcza się dziesięciokrotną ilością wody. W tym celu roztwór etanolowy w temperaturze pokojowej z szybkością 10 ml/min wkrapla się do wskazanej ilości wody. Etanol z mieszaniny tej usuwa się drogą dializy stycznej (Cross Flow Filtratinn) wobec 1750 ml wody (układ: Minitan^R, 700 cm przepony polieternsulfonowej o granicy wykluczenia 100kD, firmy Millipnre (bt.Zjedn.Am.)). Mieszaninę tę z zastosowaniem tego układu zatęża się drogą ultrafiltraeji do 15 ml substancji czynnej w 1 ml. Po dodaniu 1,24 mg/ml kwasu cytrynowego i 1,24 mg/ml dwuwodnego wndnrofosforanu dwusndnwegn w celu nastawienia odczynu na wartość pH=4,2 i 1 mg/ml kwasu snrbowego jakn przeciwmikrnbnpego środka konserwującego ponownie zatęża się dyspersję do 15 mg/ml substancji czynnej i napełnia nią flakony, np. o pojemności 20 ml. Cząstki dyspersji mają średnicę 0,1-2 gm. Są one w temperaturze 2-8°C stabilne w ciągu przynajmniej pół roku i nadają się do podawania doustnego.

Przykład XXVIII. Doustnie stosowalna dyspersja 2

Sporządzanie następuje analogicznie do przykładu XXVII, jednak z zastosowaniem 25 mg substancji czynnej i 50 mg POPC dla wytworzenia roztworu etanolowego.

Przykład XXIX. Doustnie stosowalna dyspersja 3

Sporządzanie następuje analogicznie do przykładu XXVII, jednak z zastosowaniem 25 mg substancji czynnej i 125 mg POPC dla wytworzenia roztworu etanolowego.

Przykład XXX. Doustnie stosowalna dyspersja 4

Sporządzanie następuje analogicznie do przykładu XXVII, jednak z zastosowaniem 50 mg substancji czynnej i 50 mg POPC dla wytworzenia roztworu etanolowego.

169 969

Przykład XXXI. Doustnie stosowalna dyspersja 5

Sporządzanie następuje analogicznie do jednego z przykładów XXVII-XXX, jednak z zastosowaniem substancji czynnej i fosfatydylccholiny z soi lub fosfatydylocholiny z żółtka jajecznego (70-100% stopień czystości) zamiast POPC dla wytworzenia roztworu etanolowego. Ewentualnie dodaje się przeciwutleniacz, taki jak kwas askorbinowy, w stężeniu 5 mg/ml.

Przykład XXXII. Boc-(p-F)Phe[CKp-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfoΠn-4-ylcamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 265 mg 5(S)-(Bocamino)-4(S)-(IΠ-rz.-butylodwumetylcsililoksy)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(p-trójfluorometylofenylometyloj-kaproilo-^Wal-CLFPhe-morfolinT-yloamidu za pomocą 180 mg TBAF w 4,2 ml DMF. DC Rf(I)=0,3; FAB-MS (M+H)+=815.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorofenyic)-etylo]-3(R)-(p-trójfluorometylofenylometylc)dihydrofuran-(3H)-on-2

Analogicznie do przykładu XXI B)l)c) 1,0 g 5(S)-[1(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorofenylo)etylo]-dihydrofuran-(3H)-onu-2 rozpuszcza się w 6,3 ml THF, deprotonuje za pomocą 6,05 ml bis-(trójmetylosililc)-αmidku litowego w postaci 1 M roztworu w THF i alkiluje w temperaturze -75°C (w ciągu 40 min) za pomocą 0,739 g bromku p-trójfluorometylobenzylu (firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria). Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy 2:1) otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(D)=0,48; FAB-MS (M+H)+=482.

b) Kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-flucrofenyio)-2(R)-(p-trÓJfluoromctyio fenylometylo)-kapronowy

Analogicznie do przykładu I j) 1,05 g 5(S)-[l(S)-(Boc-amino)-2-(p-fluorofenylo)-etylo]3(R)-(p-trójfluorometylofenylometylo)-dihydrofuran-(3H)-onu-2 w 35,5 ml dwumetoksyetanu i 17,9 ml wody hydrolizuje się za pomocą 8,7 ml roztworu wodorotlenku litowego do związku tytułowego, który bezpośrednio stosuje się w dalszym etapie.

c) Kwas 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(I]I-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-(p-fiuorofenylo)-2(R)(p-trójf^uorometylofenylometylo)-kapronowy

Analogicznie do przykładu I j) 1,06 g 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-hydroksy-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(p-trójfluorometylofenylometylo)-kapronowego kwasu w 2,3 ml DMF sililuje się za pomocą 1,47 g IH-rz.-butylodwumetylochlorosilanu i 1,18 g imidazolu. Po hydrolizie grupy funkcyjnej estru sililowego za pomocą 1,76 g węglanu potasowego w 50 ml układu metancl/THF/wcdα 3:1:1 i po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy 2:1) otrzymuje się związek tytułowy. DC Rf(D)=0,15; 1H-MRJ (200 MHz, CD 3OD): 7,59 i 7,39(2d, 8Hz, po 2H), 7,19 i 6,98(2m, po 2H), 6,47 i 5,90(d, około 9 Hz, razem 1H), 3,9-3,65(m, 2H), 3,15-2,8(m, 4H), 2,53-2,37, 2,07-1,9 i 1,6-1,4(3m, po 1H), 1,37-1,22(m, 9H), 0,94(s, 9H), 0,2-0, 1(m, 6H).

d) 5(S)-(Boc-aminoM(SχI^-rz..-butyiodwuIre;tylosiiiloksy)T(p-flucrofenyio)-2(R')-(p-trójΩuccrometylofenylometylo)-kaproilo-(L)-Val·(L)-Phe-morfo^n4^-yloamid

Analogicznie do przykładu IX f) 180 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(HI-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(p-trójfluorometylofenylometylo)-kaproncwego i 107,5 mg H-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamidu (przykład I o) w 2,8 ml 0,25 M NMMCH3CN poddaje się reakcji ze 122 mg HBTU. FAB-MS (M+H)+=929.

Przykład XXXIII. Boc-(p-F)Phe[C](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 270 mg 5(S)-(Bocammo)-4(S)-(]II-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-(p-fluoΓofenylo)-2(R)-(p-trójflucrometyiofenylometylo)-kaproilo-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-mcrfolin-4-yloamidu za pomocą 180 mg TBAF w 4,2 ml DMF. DC Rf(I)=0,2; FAB-MS (M+H)+=833.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a)5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(nI-rz.-butylodwumetylosililoksy)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(ptrójfluorometylofenylometylo)-kaprcilo-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu IX f)180 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(IH-rz.-butylodwumetylcsililoksy)-6-(p-fluorofenylo)-2(R)-(p-trójfluorometylofenylcmetylo)-kapronowego

169 969 (przykład XXXII c) i 113,2 mg H](L)]Val](L)](p-F-Phe)-morfolin-4-yloamidu (przykład IX e) w 2,8 ml; 0,25 M NMM/CH 3CN poddaje się reakcji ze 122 mg HBTU. FAB-MS (M+H)+=947.

Złi Iz I o ri ł d X (X u

V/wkŁ - · ]-( να Va V(L - p- CH Phey^m o no- UamaiU lin^-yloamid

Analogicznie do przykładu I w związek tytułowy przeprowadza się 193 mg 5(S)](Bkcamino)-4(S)-(TII-r/..-butγlodwumetγ]osi]i]oksy)]6](p-f]uorofenylo)-2(R)](p-trÓJίΊίlorO] metylofenylometylo)]kaproilo-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamidu za pomocą 127 mg TBAF w 3 ml DMF. DC Rf(I)=0,47; FAB-MS (M+H)+=845.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a)5(S)-(Boc-amino)-4(S)](^T-rz.-butylodwumetγlosililoksy)]6-(p-fluorofenylo)]2(R)](p] trójflukrometylofenylometγlo)-kaproilo-(L)-Val](L)-(p-CH3O ]Phe)]morfolin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu IX f) 180 mg kwasu 5(S)-(Boc-amino)]4(S)-(IIT-rz.-butγlk] dwumetγlosililoksy)]6-(p]fluorofenylo)]2(R)](p-trójfluorometylofenylometylo)]kapronowegk (przykład XXXII c) i 117,2 mg H-(L)-Val-(L)-(p-CH 3O-Phe)-morfo]in]4-yloamidu (przykład X e) w 2,8 ml 0,25 M NMM/CH3CN poddaje się reakcji ze 122 mg HBTU. FAB-MS (M+H)+=959.

Przykład XXXV. Morfolinksulfonylo-(L)-Val-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe]morfk] lin-4-yloamid

Analogicznie do przykładu V 102 mg N-morfolinosulfonylo-(L)-Val w 4 ml DMF aktywuje się za pomocą 186 mg BOP, 57 mg HOBT i 0,09 ml NMM i poddaje reakcji z 200 mg H]phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe]morfolln-4-yloamidu (przykład IV) w 1 ml DMF, otrzymując związek tytułowy. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, ekstrahuje dużą ilością octanu etylowego (słabo rozpuszczalny produkt) i przemywa wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką. Po wymieszaniu surowego produktu w eterze otrzymuje się czysty związek tytułowy. FAB-Ms (M+H)+=877.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) N-chlorosulfonylomorfolina

W warunkach intensywnego chłodzenia do 23,5 ml morfoliny w temperaturze około 0°C dodaje się 32,7 ml chlorku sulfurylu. Następnie zawiesinę tę ostrożnie ogrzewa się do temperatury 60°C, przy czym rozpoczyna się wywiązywanie-HCl. Po upływie 5 h w temperaturze 60°C jest wywiązywanie-HCl zakończone. Oziębioną brunatną mieszaninę wylewa się na lód, wydzielający się przy tym olej ekstrahuje się eterem etylowym, przemywa wodą, 5% roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą i suszy za pomocą siarczanu sodowego. Odparowane warstwy organiczne poddaje się destylacji w podwyższonej temperaturze i pod zmniejszonym ciśnieniem (90°C, 1 hPa), otrzymując związek tytułowy. H-MRJ (200 MHz, DMSO-d6): 3,80 i 3,29 (2t, 5 Hz, po 4H).

b) N]morfklinosulfonylo-(L·)]Va]

Do 6,3 g N-chlorosulfonylomorfoliny w 20 ml THF wkrapla się roztwór 2 g (L)-waliny w 50 ml 1 N NaOH i miesza w ciągu 17 h w temperaturze pokojowej. Żółto zabarwioną emulsję zadaje się za pomocą 15 ml 1N NaOH i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwę wodną zakwasza się za pomocą 2 N HCl i ekstrahuje ją octanem etylowym. Tę warstwę octanową suszy się za pomocą siarczanu sodowego i odparowuje. Po krystalizacji z eteru etylowego otrzymuje się według widma H-MRJ produkt uboczny. Czysty związek tytułowy otrzymuje się z pozostałości po odparowaniu przesączu, drogą krystalizacji z heksanu. Dc Rf(F)=0,25.

Przykład XXXVI. Morfolinosulfonylk]Phe[C]Phe](L)]Val-(L)]Phe]morfolin-4-ylkamid

Roztwór 200 mg H]Phe[C]Phe-(L)-Val]Phe]morfolin]4-γloamidu (przykład IV) w 5 ml DMF zadaje się za pomocą 0,132 ml trójetyloaminy i 71 mg N-chlorosulfonylomorfkliny (przykład XXXVI a) w 1 ml DMF. Ponieważ według DC po upływie 2 h w temperaturze pokojowej występuje jeszcze wiele H-Phe[C]Phe-(L)]Val-(L)]Phe]morfolin]4]yloamidu, dodaje się ponownie 71 mg N-chlkrosulfonylomorfoliny. Po upływie 18 h całość wlewa się do wody, ekstrahuje trzema porcjami octanu etylowego, przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, suszy siarczanem sodowym i odparowuje. Po chromatografii

169 969 kolumnowej (SiO2, chlorek metylenu/metanol 9:1) otrzymuje się czysty związek 'tytułowy. DC Rf(F)=0,60; FAB-MS (M+H)+=778.

Przykład XXXVII. N-(N-(2-ptrydylometyio)-N-metyloaminokjrbonyio)-(L)-ValPhe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloa^nid

Analogicznie do przykładu V 152 mg N-(N-(2-ptrydylometyló)-N-metyloaminokarbonylo)-(L)-waliny (wytwarzanie patrz opis EP nr 402646 Al z dnia 19 grudnia 1990 r) w 5 ml DMF aktywuje się za pomocą 279 mg BOP, 85 mg HOBT i 0,132 ml NMM i poddaje reakcji z 300mgH-Phe[C]Phe-(L)-Vjl-(L)-Phe-morfolm-4-yloamtdd (przykład IV), otrzymując związek tytułowy. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylowy/aceton 9:1 - aceton) i po ekstrahowaniu na ciepło eterem etylowym otrzymuje się czysty związek tytułowy. DC Rf(F)=0,28; FAB-MS (M+H)+=876.

Przykład xXxVBI. 5(S)-(Bóc-amino)-4(S)-(acetoksy)-6-fenylo-2(R)-fenylómetylókaproilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamtd

Do 400 mg Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-mórfoltn-4-yloamtdu (przykład II) w 8 ml THF dodaje się 0,114 ml trójetyloaminy, 1 mg dwumetyloaminopirydyny i 0,08 ml bezwodnika octowego. Po upływie 30 minut w temperaturze pokojowej bezbarwny roztwór wlewa się do wody i ekstrahuje trzema porcjami octanu etylowego. Z warstw organicznych po przemyciu wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, po suszeniu za pomocą siarczanu sodowego i po odparowaniu otrzymuje się związek tytułowy, który po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylowy 1:2) uzyskuje się w czystej postaci. DC Rf(B)=0,59; FAB-MS (M+H)+=771.

Przykład XXXIX. W analogiczny sposób, do opisanego w jednym z poprzednich przykładów, otrzymuje się następujące związki:

A) Boc-(p-CF3)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfoUn-4-yloamid; tRet(II)=26,0 minut; FAB-MS (M+H)+=815.

B) Boc-(p-CF3)Phe[C](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid;tRet(I)=18,6 minut (12%); FAB-MS (M+H)+=865.

Substrat wytwarza się w sposób omówiony niżej.

a) N-alltloformamid

Roztwór 300 ml alliloaminy w 1288 ml mrówczanu etylowego ogrzewa się w ciągu 8 h w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się na wyparce obrotowej, a pozostałość destyluje się przez kolumnę Vigreux (77°C; 1 hPa): ^łH-MRJ (200 MHz, CDCl3): 8,2-7,95(m, 1H), 6,5-5,8(sb, 1H), 5,9-5,7(m, 1H), 5,3-5,05(m, 2H), 3,95-3,75(m, 2H).

b) Izocyjanek allilu (U. Schollkopf, R. Jentsch, K. Madawinata i R. Harms, Ltebigz Ann. Chem., (1976) 2105). W atmosferze-N 2 w temperaturze 90°C umieszcza się 517 g chinoliny i 286 g chlorku kwasu r-toluenozdlfonowego. Podłącza się próżnię rzędu 2-4 hPa i do całości wkrapla się 85 g N-alltloformamidu, przy czym powstający izocyjanek w temperaturze wewnętrznej 85-95°C oddestylow^e nieprzerwanie poprzez kolumnę Vigreux do pułapki chłodniczej (aceton/suchy lód). Po zakończonej reakcji destylat niezwłocznie destyluje się ponownie przez kolumnę Vigreux (atmosfera-N 2, ciśnienie normalne; 100°C): 1H-MRJ (200 MHz, CDCl3): 5,9-5,7(m, 1H), 5,45(d, 16 Hz, 1H), 5,32(d, 10 Hz, 1H), 4,05(m, 2H); IR (CH2Cl2): 2150, 1650.

c) rac. 1-(p-trójfldorometylofenylo)-buten-3-yloamtna-2

W atmosferze-N2 rozpuszcza się 4,5 g izocyjanku allilu w 100 ml układu THF/eter etylowy/pentan abs. 4:1:1 i chłodzi do temperatury -100°C. W temperaturze od -100°C do -90°C do całości wkrapla się 42 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie, przy czym najpierw występuje żółte zabarwienie, a tuż przed zakończeniem dodawania wytrąca się substancja stała. Powoli umożliwia się ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury -70°C i następnie znowu chłodzi się do temperatury -100°C. W temperaturze od -100°C do -85°C wkrapla się roztwór 16 g bromku p-trójfluorometylobenzylu (firmy Fluka, Buchs, Szwajcaria) w 10 ml THF i powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się na wyparce obrotowej (80 hPa; 30°C), pozostałość wlewa się do 150 ml wody z lodem i trzykrotnie ekstrahuje eterem etylowym. Warstwy eterowe odparowuje się, brunatną pozostałość zadaje się

169 969 w temperaturze 0°C za pomocą 85 ml metanolu i 17 ml stężonego kwasu solnego i pozostawia w ciągu nocy w chłodziarce. Mieszaninę tę odparowuje się w wyparce obrotowej, a pozostałość rozdzie lu się między 2 porcje po 150 mł 2 Na kw3.Su solnego i 2 porcje po 200 ml eteru etylowego. Połączone warstwy wodne nastawia się w warunkach chłodzenia na odczyn alkaliczny za pomocą stałego wodorotlenku sodowego i ekstrahuje je trzema porcjami octanu etylowego. Po przemyciu warstw organicznych solanką, suszeniu siarczanem sodowym, odparowaniu i po destylacji pod chłodnicą kulkową (0,1 hPa; 170°C) otrzymuje się czysty związek tytułowy. ¹ H-MRJ (200MHz, CDCI3): 7,56 i 7,32(2d, 8 Hz, po 2H), 5,96-5,78(m, IH), 5,19-5,02(m, 2H), 3,68-3,55(m, IH), 2,87 i 2,71 (AB x d, J_ab=l3 Hz, Ji=6 Hz, J2=8 Hz, 2H), 1,4 (sb, 2H).

Dalsza reakcja, analogicznie do przykładu I d)-I k) i I, DC f) i DC, X f) i X, XV a) i XV lub XVI c) i XVI prowadzi do związków wyszczególnionych wyżej pod a)-c).

Przykład XL. Analogicznie do jednego z poprzednich przykładów wytwarza się:

a) Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-yloamid; DC Rf(B)=0,28; tR_et(H)=20,1 minut, FAB-MS (M+H)⁺=745.

b) Boc-Tyr[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid; tR_et(I)=13,9 minut, FAB-MS (M+H)⁺=745.

c) Boc-Tyr[C]Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-yloamid; DC Rf(B)=0,43; tR_et(I)=12,1 minut, FAB-MS (M+H)⁺=761.

d) Boc-Phe[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid; tR_et(H)=19,9 minut, FAB-MS (M+H)⁺=745.

e) Boc-Phe[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-yloamid; tR_et(H)=17,2 minut, FAB-MS (M+H)⁺=761.

f) Boc-Tyr[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid; DC Rf(B)=0,50; tR_et(I)= 12,1 minut, FAB-MS (M+H)⁺=761.

g) Boc-Tyr[C]Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr-morfolin-4-yloamid;DCRf(B)=0,15;tRet(I)=10,6minut, FAB-MS (M+H) =777.

169 969

Bi

OH

Wzór 1

-r₄ r₅

, H\ OH R₃ ⁼ o

Wzór 1 b

Wzór 1c r₃

H OH,

R^AA-aU/N·

Ri °

R4

Rs

Wzór id

169 969

^R2 Wzór 3

RrBfOH

Wzór 4

OH Λ \

R

Αι\_Α/Ν© ^A2 R₅

R, V % < o/NyNA/OH z

Wzór 5

X '2 Wzór 6

Ró

H'Vx

Wzór 7

HĄ-N:

H OH Λ

LI_A' ⁼ o

Wzór 8

Wzór 9

R,

H OH z^R3 R_r ©©ΛγΑ-, ©Ή ^Ri °

N:

^R5

Wzór 11

Wzór 10

169 969 ¹ęH₂-O-RB

R_a-O-CH q _u/R_q ^-Ο-Ρ-Ο-^η)©O® R_c

Wzór A

CHO /•./COOH r₂ W

Hl>l

Pa

h^

Fb

Wzór 13

HN

Fb

Wzór 17 ²hn

Fb

Wzór 16

169 969

R_t

Ρ&

Wzór 18

•R₃ cTO

Ήψ

Ρθ Wzór 20

OOH

Wzór 22

R₂

Hfji

Pa

Wzór 23 r₂w w

IC-N

Wzór 24

Wzór 25

169 969

Wzór 28 F

O

Wzór 29

Wzór 30

Wzór 31

169 969

Wzór 33

Dppurtumpnt Wydawnictw UP RP. Nukład 90 egz Cena 6,00 zł

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytw aw^^ćtnia nawach pochopnych kwasu 5-aminoa4-hydroksyknpronowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza atnm wndnru, niższy alknksykarbnnyl, Ceternyyklilnkarbnnyl. benzylnksykarbnnyl ewentualnie pndstawinny an najwyżej trzema rodnikami niezależnie nd siebie wybranymi spnśród flunru, niższegn yClnrnwynalkilu, niższegn alkannilu, grupy sulfnnnwej, niższegn alkilnsulfnnylu i grupy yyj-nnwej, Ceternayklilnksykarbnnyl, w którym Ceternayklil jest związany pnprzez atnm węgla, jeden z nmówinnyaC rodników karbnnylnwyaC, w którym wiążąaa grupa karbnnylnwa jest zastąpiona przez grupę tinkarbonylnwą. dalej nznaaza Ceternayklilnsulfnnyk niższy alkilnsulfonyl lub niższy N-(Ceteroyyklilnαlkiln)-N-αlkilnaminnkarbnnyl, B i nznaaza wiązanie lub dwuwartnśainwy rodnik α-aminnkwasu, który końynpym atnmem-N jest związany z Ri, a knńanwym atomem-Cjest związany z grupą ami^<^^ąpnłąaznną z atnmem węgla wykazującym pndstawnik R2-CH2-, R2 i R3 niezależnie nd siebie nznaazają fenyl lub ayklnCeksyl, przy azym te rodniki są ewentualnie pndstapinne 1-3 rodnikami niezależnie wybranymi spnśród grupy Cydroksylnwej, niższej grupy alknksylnwej, aClnrnwaa, niższegn aClnropanalkilu, grupy sulfnnnwej, niższegn alkilnsulfnnylu, grupy ayjannwej i grupy nitrowej, Ai nznaaza wiązanie między grupami -C=O i A2 albn dwupartośainwy rndnik α -aminnkwasu. który knńanwym atnmem-N jest związany z grupą -C=O, a knńanwym atnmem-C jest związany z A2, A2 nznaaza dwuwartnśainwy rodnik α-aminnkwasu, który knńanwym atnmem-N jest związany z Ai, a knńanwym atnmem-C jest związany z grupą NR.4R5, albn Ai

   1 A2 razem tworzą dwuwartnśainwy rndnik dwupeptydu, któregn środkowe wiązanie amidnwe jest zredukowane, knńanwy atnm-N jest związany z grupą -C=O, knńynpy atnm-C zaś jest związany z grupą NR4R5, a R4 i R5 wraz z wiążąaym je atnmem azntu nznaazają ewentualnie pndstapinną grupę tinmnrfnlinnpą lub mnrfnlinnwą, albn snli tyaC związków, n ile występują grupy snlntwórcze, albn wykazująayaC zabezpieaznną grupę Cydrnksylnwą pnaCndnyaC tyaC związków lub iaC snli, znamienny tym, że a) w przypadku wytwarzania związków n wznrze 1b, w którym Ri' ma, z wyjątkiem wndnru, znaazenie pndane dla Ri przy nmawianiu wznru 1, grupa Cydrnksylnwa przy atnmie węgla sąsiadująaym z atnmem węgla wykazująaym pndstawnik R 2-CH2- występuje w pnstaai wnlnej lub zabezpieaznnej, a pnznstałe symbnle mają znaazenie pndane przy nmawianiu wznru 1, kwas n wznrze 2, w którym Ri' ma, z wyjątkiem wndnru, znaazenie pndane dla Ri przy nmawianiu wznru 1, lub jegn reaktywną pnaCndną, pnddaje się knndensaaji z aminnzwiązkiem n wznrze 3, w którym symbnle mają znaazenie pndane przy nmawianiu wznru 1, lub z jegn reaktywną pnaCodną, przy azym w tyaC substrataaC n wznraaC
2. 2 i 3 wnlne grupy funkyyjne. z wyjątkiem grup uazestniyząayyC w reakaji, ewentualnie występuj ą w pnstaai zabezpieaznnej, i ewentualnie ndszazepia się nbeane grupy zαbezpieyzająye. albn b) w przypadku wytwarzania związków n wznrze ia, w którym Bi' nznaaza, z wyjątkiem wiązania, te same rndniki an Bi we wznrze 1, grupa Cydrnksylnwa przy atnmie węgla sąsiadująaym z atnmem węgla pykazująaym pndstawnik R2-CH2- występuje w pnstaai wnlnej lub zabezpieaznnej, a pnznstałe symbnle mają znaazenie pndane przy nmawianiu wznru 1, kwas karboksylowy n wznrze 4-, w którym Ri ma zruiazenie p^od^aine przy omawianiu wznru 1, a Bi' ma o<^tait^nio pndane znaazenie, lub jegn reaktywną pnaCodną, pnddaje się knndensaeji z aminnzwiązkiem n wzorze 5, w którym symbnle mają znaazenie pndane przy nmawianiu wznru 1, lub z jegn reaktywną pnaCodną, przy azym wnlne grupy funkayjne w tyaC substrataaC o wzoraaC 4 i 5, z wyjątkiem grup uazestniaząayaC w reakaji, ewentualnie występują w pnstaai zabezpieaznnej, i ewentualnie ndszazepia się nbeane grupy zαbezpieyząjąae, albo a) kwas karboksylowy o wznrze 6, w którym symbnle mają znaazenie pndane przy omawianiu wznru 1, lub jegn reaktywną pnaCodną, pnddaje się knndensaaji z aminnzwiązkiem o wznrze 7, w którym symbnle mają znaazenie pndane przy omawianiu wzoru 1, lub z jegn reaktywną pnaCodną, przy azym wolne

   169 969 grupy funkcyjne w tych substratach o wzorach 6 i 7, z wyjątkiem grup uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie odszczepia się obecne grupy zabezpieczające, albo d) w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1d, w którym At' i A2' mają znaczenia podane dla At i A2 przy omawianiu wzoru 1, przy czym jednak Al nie stanowi wiązania, a wiązanie peptydowe między Al'i A2 nie występuje w postaci zredukowanej, grupa hydroksylowa przy atomie węgla sąsiaduj ącym z atomem węgla wykazuj ącym podstawnik R 2-CH2- występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej, a pozostałe symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, kwas karboksylowy o wzorze 8, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenie, lub jego reaktywną pochodną, poddaje się kondensacji z aminozwiązkiem o wzorze 9, w którym symbole mają ostatnio podane znaczenie, lub z jego reaktywną pochodną, przy czym wolne grupy funkcyjne w tych substratach o wzorach 8 i 9, z wyjątkiem grup uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie odszczepia się obecne grupy zabezpieczające, albo e) kwas karboksylowy o wzorze 10, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub jego reaktywną pochodną, poddaje się kondensacji z aminozwiązkiem o wzorze 11, w którym symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub 2 jego reaktywną pochodną, przy czym wolne grupy funkcyjne w tych substratach o wzorach 10 i 11, z wyjątkiem grup uczestniczących w reakcji, ewentualnie występują w postaci zabezpieczonej, i ewentualnie odszczepia się obecne grupy zabezpieczające, albo f) w związku o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, pod warunkiem, że w danym związku o wzorze 1 co najmniej jedna grupa funkcyjna jest zabezpieczona grupami zabezpieczającymi, odszczepia się obecne grupy zabezpieczające, i/lub otrzymany według poprzednich wariantów a)-f) postępowania związek o wzorze 1, wykazujący co najmniej jedną grupę solotwórczą, ewentualnie przeprowadza się w wolny związek lub w inną sól i/lub otrzymaną mieszaninę izomerów związków o wzorze 1 ewentualnie rozdziela się i/lub nowy związek o wzorze 1 przekształca się w inny nowy związek o wzorze 1.

   2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, niższy alkoksykarbonyl, heterocyklilokarbonyl, benzyloksykarbonyl ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród fluoru, niższego chlorowcoalkilu, niższego alkanoilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, albo heterocykliloksykarbonyl, w którym heterocyklil jest związany poprzez atom węgla, albo oznacza jeden z omówionych rodników karbonylowych, w którym wiążąca grupa karbonylowa jest zastąpiona przez grupę tiokarbonylową, B1 oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z R1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH 2-, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy ' czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1-3 rodnikami niezależnie wybranymi spośród chlorowca, niższego chlorowcoalkilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, A1 oznacza wiązanie między grupami -C=O i A2 albo dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=0, a końcowym atomem-C jest związany z A2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR 4R5, albo A1 i A 2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu, którego środkowe wiązanie amidowe jest zredukowane, końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy atom-C zaś jest związany z grupą NR4R5, a R 4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają ewentualnie podstawioną grupę tiomorfolinową lub morfolinową, albo soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze,
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, niższy alkoksykarbonyl, heterocyklilokarbonyl, benzyloksykarbonyl ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród fluoru, niższego chlorowcoalkilu, niższego alkanoilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, albo heterocykliloksykarbonyl, w którym heterocyklil jest związany poprzez atom węgla, albo oznacza jeden z omówionych rodników karbonylowych, w którym wiążąca grupa karbo4

   169 969 nylowa jest zastąpiona przez grupę tiokarbonylową, dalej oznacza heterocyklilosulfonyl, niższy alkilosulfonyl lub N-(heterocykliloalkilo)-N-alkiloaminokarbonyl, B1 oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z R1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2-, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1-3 rodnikami niezależnie wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej, chlorowca, niższego chlorowcoalkilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, A1 oznacza wiązanie między grupami -C=O i A2 albo dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R5, albo A1 i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu, którego środkowe wiązanie amidowe jest zredukowane, końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy atom-C zaś jest związany z grupą NR4R5, a R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają ewentualnie podstawioną grupę morfolinową, albo soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze, przy czym grupa hydroksylowa w związkach o wzorze 1 przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R 2-CH2występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej.
4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza heterocyklilosulfonyl, niższy alkilosulfonyl lub niższy N-(heterocykliloalkilo)-N-alkiloaminokarbonyl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia, albo soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze.
5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, niższy alkoksykarbonyl, heterocyklilokarbonyl, benzyloksykarbonyl ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród fluoru, niższego chlorowcoalkilu, niższego alkanoilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, albo heterocykliloksykarbonyl, w którym heterocyklil jest związany poprzez atom węgla, albo oznacza jeden z omówionych rodników karbonylowych, w którym wiążąca grupa · karbonylowa jest zastąpiona przez grupę tiokarbonylową, B1 oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z R1, · a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1-3 rodnikami niezależnie wybranymi spośród chlorowca, niższego chlorowcoalkilu. grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, A1 oznacza wiązanie między grupami -C=O i A2 albo dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R5, albo A1 i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu, którego środkowe wiązanie amidowe jest zredukowane, końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy atom-C zaś jest · związany z grupą NR4R 5, a R 4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają ewentualnie podstawioną grupę morfolinową, albo soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym co najmniej jeden z rodników R2 i R3 jest podstawiony 1-3 rodnikami wybranymi spośród chlorowca, niższego chlorowcoalkilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, a pozostałe symbole R1, B1, A1, A2 i NR4R5 mają wyżej podane znaczenia, albo soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, IH-rz.-butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, pirydyno-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofu169 969 ranoil, i,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karbonyl, benzyloksykarbonyl podstawiony co najwyżej trzema rodnikami wybranymi spośród atomu fluoru, niższego chlorowcoalkilu, niższego ππιτγιι ς,ι1£/~>ηηΛΐ,ί=>i ni7C7f>rtn a1lrilncii1fnnvlii i σπιην πνΪΛηηχν^’ alhn heternr.vklilnalkanoi-lw, gr upy Owłfv*AV w ejj o., ny * g·*· . e », , lb o -j et, _ — o c — j---- ksykarbonyl, w którym heterocyklil jest związany poprzez atom węgla i jest wybrany spośród pirolilu, tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, tiazolilu, pirazynylu, pirymidynylu, indolilu, chinolilu, izochinolilu, chinoksalinylu, β-karbolinylu i całkowicie lub częściowo nasyconej pochodnej tych rodników, dalej oznacza morfolinosulfonyl lub N-(2-pirydylometylo)-N-metyloaminokarbonyl, Bi oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z Ri,a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2-, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1 -2 rodnikami niezależnie wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej, fluoru, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, trójfluorometylu i grupy cyjanowej, Ai oznacza dwuwartościowy rodnik hydrofobowego α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik hydrofobowego α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z Ai, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R5, albo Ai i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu z dwóch hydrofobowych α-aminokwasów, którego środkowe wiązanie amidowe jest zredukowane, końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy atom-C zaś jest związany z grupą NR4R5, a R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają grupę tiomorfolinową lub morfolinową, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze, przy czym grupa hydroksylowa w związkach o wzorze 1 przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2- występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej przez niższy alkanoil.
8. 8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, IH-rz.butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, pirydyno-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoil, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karbonyl, benzyloksykarbonyl podstawiony co najwyżej trzema rodnikami wybranymi spośród atomu fluoru, niższego chlorowcoalkilu, niższego alkanoilu, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, albo heterocykliloksykarbonyl, w którym heterocyklil jest związany poprzez atom węgla i jest wybrany spośród pirolilu, tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, tiazolilu, pirazynylu, pirymidynylu, indolilu, chinolilu, izochinolilu, chinoksalinylu, β-karbolinylu i całkowicie lub częściowo nasyconej pochodnej tych rodników, Bi oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z Ri, a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2-, R 2 i R 3 niezależnie od siebie oznaczaj ą fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione i -2 rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród fluoru, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu i grupy cyjanowej, Ai oznacza dwuwartościowy rodnik hydrofobowego α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A 2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik hydrofobowego α-aminokwasu, który końcowym atomemN jest związany z grupą NR4R5, albo A ii A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu z dwóch hydrofobowych α-aminokwasów, którego środkowe wiązanie amidowe jest zredukowane, końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy atom-C zaś jest związany z grupą NR4R5, a R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają grupę morfolinową, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze.
9. 9. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze i, w którym Ri oznacza atom wodoru, ni-rz.-butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, pirydyno-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoil, i ,:2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karbonyl, morfolinosulfonyl lub N-(2-pirydylometylo)-N-metyloaminokarbonyl, Bi oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik waliny jako α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z Ri, a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującego podstawnik R2-CH2-, R 2

   169 969 i R3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodnki są ewenhialnie podstawione 1-2 rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej, fluoru, grupy sulfonowej, niższego alkilosulfonylu, trojfluoromctylu i grupy cyjanowej, A1 oznacza dwuwartościowy rodnik glicyny, waliny lub izoleucyny jako jednego z α-aminokwasów, który końcowym atomem-N jest związany z grupą -C=O, a końcowym atomem-C jest związany z A2, A2 oznacza dwuwartościowy rodnik glicyny, waliny, fenyloalaniny, tyrozyny, cykloheksyloalaniny, p-metoksyfenyloalaninylubp-fluorofenyloalaniny jako jednego z α-aminokwasów, który końcowym atomem-N jest związany z A1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą NR4R5, albo A1 i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu o zredukowanym środkowym wiązaniu peptydowym, który składa się z N-zakończonego rodnika aminokwasu, wybranego spośród Gly(red), Val(red) lub Ile(red), i z C-zakończonego rodnika aminokwasu, wybranego spośród glicyny, fenyloalaniny, tyrozyny, cykloheksyloalaniny, p-metoksyfenyloalaniny lub p-fluorofenyloalaniny, i którego końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy atom-C zaś jest związany z grupą NR4R5, a R 4 i R 5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają grupę tiomorfolinową lub morfolinową, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, IH-rz.-butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, pirydyno-3-karbonyl, morfolinokarbonyl, 3-benzofuranoil, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karbonyl, morfolinosulfonyl lub N-(2-pirydylometylo)-N-metyloaminokarbonyl, B1 oznacza wiązanie lub dwuwartościowy rodnik waliny jako α-aminokwasu, który końcowym atomem-N jest związany z R1, a końcowym atomem-C jest związany z grupą aminową połączoną z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2, R2 i R 3 niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub cykloheksyl, przy czym te rodniki są ewentualnie podstawione 1-2 rodnikami niezależnie od siebie wybranymi spośród grupy hydroksylowej, grupy metoksylowej, fluoru, trójfluorometylu i grupy cyjanowej, A1 i A2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik dwupeptydu o wzorze Val-Phe, Ile-Phe, Val-Cha, Ile-Cha, Ile-Gly, Val-Val, Val-Gly, Val-(p-F-Phe), Val-(p-CH30-Phe), Gly-(p-F-Phe), Val-Tyr lub jego pochodnej ze zredukowanym środkowym wiązaniem amidowym o wzorze Val(red)-Phe, którego końcowy atom-N jest związany z grupą -C=O, końcowy atom-C zaś jest związany z grupą NR4R5, a R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają grupę tiomorfolinową lub morfolinową, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze, przy czym grupa hydroksylowa w związkach o wzorze 1 przy atomie węgla sąsiadującym z atomem węgla wykazującym podstawnik R2-CH2- występuje w postaci wolnej lub zabezpieczonej przez acetyl.
11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza morfolinosulfonyl lub N-(2-pirydylometylo)-N-metyloaminokarbonyl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza III-rz.-butoksykarbonyl, B1 oznacza wiązanie, R 2 i R 3 oznaczają fenyl, A1 oznacza walinę, A 2 oznacza fenyloalaninę, a R4 i R5 wraz z wiążącym je atomem azotu oznaczają grupę morfolinową.
13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odpowiednio podstawione substraty stosuje się w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, wybranych spośród takich związków jak;

    Boc-Cha[C](p-F)-ne-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

    Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

    Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamid,

    Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid,

    Boc-(p-F)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

    Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

    169 969

    Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid, Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH30-Phe)-morfolin-4-yloamid, Boc-Phe[c](p-F)-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid, Boc-Phe[C](p-F)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfolin-4-yioamid,

    Boc-Phe[C] (p-CN)Phe-(L)-V ai-(L)-Phe-morfoiin-4-yioamid, Boc-Phe[c](p-CN)Phe-(L)-Ile-(L)-Phe-morfoiin-4-yloamid,

    Boc-Phe[C](p-CH 3O )Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

    Boc-Phe[C](p-CH3O )Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamid,

    Boc-Phe[c](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yioamid,

    Boc-(p-CF3)Phe[C](p-F)Phe-(L)-Vai-(L)-Phe-morfolin-4-yioamid,

    Boc-(p-CF3)Phe[C](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yioamid,

    Boc-Cha[C](p-F)Phe-(L)-Vai-(L)-Phe-morfoiin-4-yloamid,

    Boc-Cha[C](p-CN)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

    H-Phe[C]Phe-(L)-Vai-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

    S-benzofdranoilo-PhelF^Phe-iD^aHLFPbe-morfolin^-yloamid, nikotynoilo-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yioamid, morfolinokarbonyio-Val-Phe[C]Phe-(L)-Vai“(L)-Phe-morfolin-4-yioamid,

    Boc-Cha[C]Cha-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

    Boc-Cha[C](p-F)Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfolin-4-yloamid,

    Boc-Cha[c](p-F)Phe-(L)-Vai-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamid,

    Boc-Cha[C](p-F)-Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfolin-4-yloamid,

    1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3(S)-karbonyioVai-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

    Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(p-F-Phe)-morfoiin-4-yloamid, Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfobn-4-yloamid, Boc-Phe[c]Phe-(L)-Val-(L)-Cha-morfoiin-4-yloamid, Boc-Phe[C]Phe-(L)-Iie-(L)-Phe-moI'foiin-4-yioamid, Boc-Phe[c]phe-(L)-Vai-Giy-morfc>iin-4-yloamid,

    Boc-Phe[C]Phe-(L)-Iie-Gly-morfolm-4-yioamid,

    Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Val-morfolin-4-yioamid,

    Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-tiomorfolin-4-yloamid,

    Boc-(p-F)Phe[C](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

    Boc-(p-F)Phe[C](p-CF3)Phe-(L)-Vai-(L)-(p-F-Phe)-morfoiin-4-yloamid,

    Boc-(p-F)Phe[C](p-CF3)Phe-(L)-Val-(L)-(p-CH3O-Phe)-morfolin-4-yloamid, morfoimosdlfonylo-(L)-Val-Phe[C]Phe-(L)-Vai-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid, morfoiinosdifonyioPhe[C]Phe-(L)-Vai-(L)-Phe-morfolin-4-yioamid,

    N-(N-(2-pirydyiometylo)-N-m.etyloaminokarbonyio)-(L)-Val-Phe[C]Phe-(L)-Vai-(L)-Phe-morfobn-4-yloamid,

    5(S)-(Boc-amino)-4(S)-(acetoksy)-6-fenylo-2(R)-fenylometyloheksanoilo-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin^-yloamid,

    Boc-Phe[C]Phe-(L)-Val-(L)-Tyr-morfoim-4-yioamid,

    Boc-Tyr[C]Phe-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-yloamid,

    Boc-Tyr[c]Phe-(L)-Vai-(L)-Tyr-morfolin-4-yioamid,

    Boc-Phe[C]Tyr-(L)-Vai-(L)-Phe-moriΌlin-4-yloamid,

    Boc-Phe[c]Tyr-(L)-Val-(L)-Tyr-morίoiin-4-yloamid,

    Boc-Tyr[C]Tyr-(L)-VaI-(L)-Phe-morlΌiin-4-yioamid,

    Boc-Tyr[c]Tyr(L)-Val-(L)-Tyr-morfoiin-4-yloamid, albo soli tych związków, o ile występują grupy solotwórcze.

    * * *

    169 969