MXPA93002392A - Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos. - Google Patents

Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.

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Abstract

La invencion se relaciona con ciertos derivados de amina y su uso en la inhibicion de las proteasas del virus de inmunodeficiencia humana (HIV) y de esta manera en el tratamiento de infecciones virales HIV tales como el sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA):.

Description

DER T VA DOS AMINO DE HI ROCARBUROS F, HIÜROXl-SUBSTirUlDOS INVF.NTOR: DAMíAN WCUf! 1 F.C.11 GRORF.I.NY, <\ une lonn Udnd nnst.ra Hnnn, ms M tilo : ?3 OrrtsRo ??-?????, Pnsnnnfl. Victoria 30??, Attstri I Irt.
SW.ICITANTI": NARIIF.X ????.?), pp t; I tlrid llmij-konosn, ron domicilio on: 3? lin lo r Rond , Mili Floor, 11otij> Knnj».
RESUMEN DE LA INVENCION I . n in enc ión p r o p o r c i o ti n ti ti com uesto de l fi fórmu la Ro era I (T ) : o sales farmacéut i camente aceptables del mismo, en donde: R1 es tm prupo R, en donde R es H, -R'H, -R'C(0) R' ' , -R'C(0)NH2' -R*C(0)NHR" , -R ' C ( O ) NR * ' R ' " , -R ' NHC ( 0 ) R * * , -R ' NR ' ' ' C ( 0 ) R ' ' y -R'C(0)R" , en donde R ' ' y R ' ' ' son independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqui- lo, arilo, aralquilo, alquenilo, aralquenilo, alquinilo, aralquinilo o heterociclos, o pe iona Imen te substituidos, y R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de alquilo, cicloalquilo, c icloa lq u i la lq ui 1 o , arilo, aralquilo, alquenilo, aralquenilo, alquinilo, R* -C-R5 I aralquinilo o heterocíclico , o R^ es en donde R^, y son independientemente un grupo R como se definió previamente, o R^ tiene el significado de R como se definió previamente, y R^ y R^ tomados juntos son =0, = S, =NH, ó =NR ; y Rz es -N-B-C-Y en donde R es como se definió anteriormente; D es 0 ó S ; Y es H , -R ó -0R , en donde R es como se definió anteriormente, ó es un amino ácido, ácido aza-amino, o residuo péptido en donde cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es alquilideno, en donde cualquiera de uno o más grupos -Cí^- puede reemplazarse por -NR-, -NH-, -0- ó -S-, siempre y cuando el compuesto de la Fórmula (I), no contenga una cadena de tres o más átomos, que no sean carbón, y en donde cualquier átomo H puede substituirse por un grupo R como se definió previamente; y opc iona lmente N* , N, R ^ y R tomados juntos forman, un . diazaalcano ' cíclico en donde p es 1 a 3, cada una de R es independientemente como se define arriba y R8 es R, -NH2, -NHR , -NR2> -COOH, -COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3, -0L, -SR , -S(0)R, -S(0)2R, -CONH2, -CON.HR, -C0NR2> -NHOH, -NHOL, -N02, =0, = S. ó -NHNH2> en donde cada una de R es independientemente como se define arriba, y cada L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo, que es lábil in vivo; ó R2 , y N* y R^ juntos forman un sistema de anillo cíclico, bicíclico o fusionado, saturado o insaturado, como se describe anteriormente, que puede ad i c iona lme nte estar substituido por -C(0)Y, en donde Y es como se definió anteriormente, y R3 es X-W-A'-Q-A, en donde: A' y A están independientemente ausentes o son alquilideno que puede estar substituido con uno o más substituyentes R como se definió previamente; Q es — CR— — C—CR,— -CR — CR? — 0L , 0 ó 0L en donde L y cada R, independientemente de otros, son como se definió previamente, y opc ionalmente Q y A juntas, o Q y A' juntas, o A' , Q y A juntas forman parte de un sistema cíclico, bicíclico o un anillo fusionado, saturado o insaturado, como se define anteriormente, W está ausente o es N(R), 0 ó S, en donde R es como se definió anteriormente; y X es hidrógeno, o Xl , en donde Xl es Ra- ó RbC(O)- ó RbS(O) z » en donde z es 1 o 2, y Ra y Rb son independientemente alquilo, cic loalquilo , c ic loa lqu i la 1 qui 1 o , heter oc íclico , alqui lheterocí clico , heterociclariloxi, alcoxi, alcoxialquilo , ar i 1 o x ia 1 qu i 1 o , ar i 1 o x ia 1 c o i , arilo, arilalquilo, arilalquilheterocíclico , het er ocí clico-oxialquilo, alquilamino , arilamino, aralquilamino ; cualquiera de los cuales puede substituirse opcionalmente como se definió con anterioridad o substituirse con un grupo Re, en donde Re es un grupo de la fórmula: Rf 0 I II Z — H — CH — C — en donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un amino ácido acilado, ácido aza-amino o residuo péptido, y Rf es la cadena lateral de un amino ácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido, o en donde el enlace Z-NH mostrado, se reemplaza por un enlace isoestérico modificado tal como CH3-NRa-, RaCH2- Ra-, CH3-CHRa-, HCH =CRa- , RaCH=CRa-, HCOCHRa-, RaCOCHRa- , HCHOHCHRa-, RaCHOHCHRa- , HNRaCO-, HCF=CRa- , RaCF=CRa- , RaS(O)-, Ras(0)2-' RaP(0)ORa-, RaP(O)(0Ra)CH2_> RaP (0) (ORa )0- , Ra P ( 0 ) ( ORa ) S- , en donde cada Ra es independientemente como se definió arriba, o X es Re como se definió previamente, o X es un amino ácido opcionalmente protegido, un ácido aza-amino o un residuo péptido; o cuando W es N(R), entonces X, N y el subtituyente R o N juntos pueden formar un sistema cíclico, bicíclico o anillo fusionado, saturado o insaturado, como se define anteriormente, o N, A' y el substituyente R en N, juntos forman un sistema cíclico, bicíclico, o de anillo fusionado, saturado o insaturado, como se definió anteriormente; o en donde c alquiera de los dos substituyentes R, no necesariamente vecinales, tomados juntos se substituyen opcionalmente por alquilideno. Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de proteasas retrovirales , y , son efectivos para tratar condiciones caracterizadas por actividad no deseada de estas enzimas, tales como síndrome de deficiencia inmune adquirida.
CAMPO TECNICO La invención se relaciona con ciertos derivados de amina y su uso en la inhibición de las proteasas del virus de inmunodeficiencia humana (HIV) y de esta manera en el tratamiento de infecciones virales HIV tales como el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
TECNICA ANTERIOR El virus de i nmun o d e i c ie nc ia humana (HIV) es un retrovirus patogénico que ocasiona el SIDA y sus desórdenes relacionados. El desarrollo de la quimioterapia contra el SIDA ha sido objeto de una investigación intensa desde el descubrimiento del HIV. (Para una revisión reciente de los objetivos moleculares para la terapia del SIDA ver Mitsua et al, Science, 1990, pp 1533-1544). Las proteasas HIV (HIV PR), y las aspartil proteasas, fueron sugeridas primero como ob etivos potenciales para la terapia del SIDA por Kramer et al. (Science, 231 , 1580 , 1986 ) . Desde ese momento la utilidad potencial de los inhibidores HIV PR como agentes efectivos en el tratamiento del SIDA, se ha reconocido ampliamente (para una revisión de HIV PR como objetivo terapéutico ver Tomaselli et al. Chimica Oggi, Mayo 1991, pp 6-27 y y Huff J.R., J . ed .Chem. , 1991, 34, 2314-2327). De las imitaciones de estado de transición clásico para las aspartil proteasas, los isoésteres de ácido fosfínico, el h id r oxie t i 1 eno , dihidroxi-etileno, e hidroxietilamina, proporcionan las mayores afinidades para HIV PR. Muchos inhibidores de HIV PR han mostrado tener una ¡actividad antiviral a concentraciones en el intervalo nanomolar en diferentes sistemas celulares y se describen como tales en la literatura de patente.
SUMARIO DE LA INVENCION La invención proporciona una nueva clase de compuestos que son útiles como inhibidores de proteasas r e t r o v i ra 1 e s , par icularmente aspartil proteasas, y más particularmente proteasas HIV, que son efectivas en el tratamiento de condiciones caracterizadas por actividad indeseada de estas enzimas, en particular el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Una primera modalidad de la invención está dirigida a compuestos de la fórmula general (I): o a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: Rl es un grupo R, en donde R es H, -E'H, -R'C(0)OR'' , -R'C(0)NH2' -R,C(0)NHR" , -R ' C ( 0 ) NR ' ' R " \ -R'NHC(0)R", -R ' NR ' ' ' C(0)R 1 1 y -R'C(0)R" , en donde R" y R ' ' ' son independientemente alquilo C^-Cis' típicamente alquilo ^ i —C 12» cicloalquilo C3-C13, típicamente cicloalquilo C3 -C12; cicloalquilo C3-C18 alquilo C1-C18» típicamente cicloalquilo C3-C12 alquilo C1-C6 arilo C6-C24, típicamente arilo C6-C16; aralquilo C7-C25' típicamente aralquilo 7 —C 6; alquenil C2-Ci8» típicamente alquenilo C2-Ci2; aralquenilo Cg-C26, típicamente aralquenilo Cg-C^' alquinilo ^2~^18' típicamente alquinilo (C2-Cj2; aralquinilo C8-C26, típicamente aralquinilo Cs-Cjg. 0 he t e r oc í c 1 i co , o pe iona lmen t e substituidos; y en donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de alquilo C1-C18» típicamente alquilo C1-C12; cicloalquilo C3-C18' típicamente cicloalquilo C3_c12; cicloalquilo ? -?^ alquilo Cj^-C^g, típicamente cicloalquilo ^ 3 ~^ \ 2 alquilo C^-C^; arilo C -C24 , típicamente arilo Cg-Cj^; aralquilo C7-C25, típicamente aralquilo C7-C1 ; alquenil C2-C18' típicamente alquenilo ^ 2 ~^ 1 2 ' aralquenilo Cg-C26« típicamente aralquenilo Cg-C^; alquinilo C^-C^g, típicamente alquinilo ( ^ 2 ~^ 1 2 ' aralquinilo ^8~^26' típicamente aralquinilo Cg-CjgJ o heterocí clico , I -C-R5 ,6 en donde R^, R^ y R^ son independientemente un grupo R como se definió previamente, o R^ tiene el significado de R como se definió previamente, y y R6 tomados juntos son =0, =S, =NH , y R2 es R D I II -N-B-C-Y en donde R es como se definió anteriormente; D es 0 ó S ; Y es H, -R ó -0R, en \ donde R es como se definió anteriormente, ó es un amino ácido, ácido aza-amino, o residuo péptido en donde cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido; y B está opcionalmente ausente o es alquilideno C1_c&j en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- Puede reemplazarse por -NR- , -NH-, -0- ó -S- , siempre y cuando el compuesto de la Fórmula (I), no contenga una cadena de tres o más átomos, que no sean carbón, y en donde cualquier átomo H puede substituirse por un grupo R como se definió previamente; y opc ionalmente *, N, Rl y R tomados juntos forman un diazaalcano cíclico de la fórmula : en donde p es 1 a 3, cada una de R es independientemente como se define arriba y R8 es R, -NH2, -NH , -NR2* ~C00H » -COOL,- -CH0, -C(0)R, -CM, halo, -CF3> _0L , -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -C0NH2, -C0NHR, -C0NR2, -NH0H , -NH0L, -N02» =0 ' = S ó - HNH2, en donde cada una de R es independientemente como se define arriba, y cada L es independientemente R o un grupo protector hidroxilo, que es lábil in vivo; ó R2, y N* y ^ juntos forman un sistema de anillo cíclico, bicíclico o fusionado, saturado o insaturado, como se describe anteriormente, que puede ad ic io na lmen t e estar substituido por -C(0)Y, en donde Y es como se definió an eriormente, y R3 es X-W-A'-Q-A, en donde: A' y A están independientemente ausentes o son alquilideno ^-Cg' típicamente alquilideno C^c^ que puede estar substituido con uno o más substituyen tes R como se definió previamente; Q es en donde L y cada R, independientemente de otros, son como se definió previamente, y opcionalmente Q y A juntas, o Q y A' juntas, o A', Q y A juntas forman parte de un sistema cíclico, bicíclico o un anillo fusionado, saturado o insaturado, como se define anteriormente, W está ausente o es N(R), 0 ó S, en donde R es como se definió anteriormente; y X es hidrógeno, o X^, en donde X^ es Ra-ó RbC(O)- ó RbS(0)2~. en donde z es 1 o 2, y Ra y Rb son independientemente alquilo Ci-C18, típicamente alquilo n ¦ i n - i c G1 0 » típicamente cicloalquilo C1-C12; cicloalquilo C3-CI8' y 3~Cl2f cicloalquilo C3-C18 alquilo C1-C18» típicamente cicloalquilo C3-C12 alquilo C!-C6; he t er oc í c 1 i co ; alquilhe-terociclico C^-C^g, típicamente alquilheterocíclico C\-C\2'> ariloxi C6-C24 he ter oc í c 1 i co , típicamente ariloxi C0-C¡^ hetero cíclico; alcoxi Cj-C^g, típicamente alcoxi ^l~^\2> alcoxi c 1 —c 18 alcluil0 C l -C 18 ' típicamente alcoxi Cj-C^ alquilo C-^-C^» ar^ox^ ^6-^24 alquilo C ^ —C g , típicamente ariloxi C^_c ^ alquilo C^-C^; ariloxi C -C24 alcoxi C^C^g, típicamente ariloxi C0-Ci6 alcoxi C1-C12; arilo C -C24' típicamente arilo C6_Cl6; arilo C6-C24 alquilo C1-C18, típicamente arilo Cg-C^g alquilo ^\~^12' arilo ^6~^2 alquilheterocíclico Cl-C18, típicamente arilo C6-C16 alquilheterocí clico i~C12; alquilo C^-C^ he t er ocie 1 icox i , típicamente alquilo Ci~Ci2 he t e r oc ic 1 i co xi ; alquilamino c 1 -C 18 » típicamente alquilamino Ci-C12 d ia lqui 1 ami no i —C ]_8» típicamente d ia lq u i lami no C^-C^! arilamino C5-C24» típicamente arilamino C6-C16; diarilamino C6-C24' t:LPlcamen-te diarilamino Cg-C]^; a ra 1 q u i 1 am i n o C7-C25 , típicamente aralquilamino C7-C12 0 diaralquilamino C7-C25' típicamente diaralquilamino ^7-Cj2« cualquiera de los cuales puede substituirse opc ionalmente como se definió con anterioridad o substituirse con un grupo Re, en donde Re es un grupo de la fórmula : Rf 0 I il Z — NH — CH — C — en donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un amino ácido acilado, ácido aza-amino o residuo péptido, y Rf es la cadena lateral de un amino ácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalmente protegido, o X es Re como se define previamente, o X es un amino ácido, ácido aza-amino o residuo péptido o c io n a lme n t e protegido; o cuando W es N(R), entonces X, N y el su b s t i t u y ent e R o N · juntos pueden formar un sistema cíclico, bicíclico o anillo fusionado, saturado o insaturado, como se define abajo, o N, A1 y el substituyente N o R juntos forman un sistema cíclico, bicíclico o de anillo fusionado, saturado o insaturado como se define abajo. También se incluyen dentro del alcance de la invención los compuestos en donde dos substi uyentes R, no necesariamente vecinales, tomados juntos son alquilideno C2~C g) o p c i o na lme n te substituido, típicamente alquilideno C2~C8* También se incluyen dentro del alcance de la presente invención los compuestos en donde el enlace Z-NH se reemplaza por un enlace isoestérico modificado, tal como CH3-NRa-, RaCH2-NRa-, CH3-CHRa-» HCH=CRa- , RaCH=CRa-, HCOCHRa-, RaCOCHRa- , HCHOHCHRa-, RaCHOHCHRa-, HNRaCO-, HCF=CRa- , RaCF=Cra-, RaS(O)-, RaS(0)2~' RaP(0)ORa-, RaP(0)(0Ra)CH2_j RaP (0 ) ( ORa ) 0- , Ra P ( 0 ) ( ORa ) S- , en donde cada Ra es independientemente como se definió anteriormente. Como se utiliza en la presente, el término "opoionalmente substituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un grupo o grupos seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3. -OH, -0RIV, -NH2» TV TV v TV TV TV -NHR , -NR R , -CN, -N02, -SH, -SR , -SOR , -SC^R1 , =0, =S, =N0H, -NORl , -NHOH , - HORl , -CHO, en donde RlV y ^ son independientemente alquilo C i -C i s * típicamente alquilo C, n , „ . . .. .. _ 1-L12; cicloalquilo C3-C18, típicamente cicloalqui-lo C3-C12 cicloalquilo C3-C18 alquilo Ci-Cig' típicamente cicloalquilo C3_Cl2 aiquii0 d-C6; arilo C6-C24, típicamente arilo C6-C16; aralquilo C7-C25' típicamente aralquilo 7-Cl6; alquenilo C2-C18, típicamente alquenilo C2-C12; aralquenilo C8-C26» típicamente aralquenilo C8-Cl6' alquinilo C„ r,„ . · . , . . , „ „ , . . . 2-Í-18, típicamente alquinilo C2-C12; aralquinilo o heterocíclico .
C8-C26» típicamente aralqumilo C8-CI0 Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye dentro de su signficado los grupos alquilo de cadena recta o ramificada. Los ejemplos de estos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo f tere-butilo, amilo, isoamilo, sec-amilo, 1,2-dimetilpropilo , 1 , 1 -d ime t i 1-p r o p i 1 o , hexilo, 4-metilpentilo , 1 -me t 1 pen t i lo , 2-me t i 1 pen t i 1 o , 3-me t i 1 pen t i 1 o , 1,1-dimetil-butilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dime ilbutilo, 1,2-d ime t i 1 bu t i lo , 1 , 3-d ime t i 1 bu t i 1 o , 1 , 2 , 2-trimetilpropilo , 1 , 1 , 2- 1 r ime t i 1 pr o p i lo , heptilo, 5-metilhexilo , 1 -me t i 1 he x i lo , 2 , 2-d ime t i 1 pen t 1 o , 3 , 3-d ime t i 1 pen t i 1 o , 4 ,4-dimetilpentilo , 1 , 2-d ime t i 1 pen t i lo , 1 , 3-d ime tilpentilo , 1 , -d me t i 1-pen t i 1 o , 1 , 2 , 3- 1 r ime t i 1 b u t i 1 o , 1 , 1 , 2 - r i me t i 1 -butilo, 1 , 1 , 3-t r ime t i 1 bu i lo , octilo, 6-me t i lh e p t i lo , 1-me t i lhe p t i lo , 1 , 1 , 3 , 3- e r ame t i 1 bu t i 1 o , nonilo, 1-, 2-, 3- , 4-, 5-, 6- o 7-me ti 1-oc t i lo , 1-, 2-, 3-, 4- 0 5-etilheptilo, 1-, 2- o 3- pr o p i lh e x i lo , decilo, 1-, 2- 3- , 4-, 5-, 6-, 7- u 8- metilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5 - 0 6-e t i loe t i lo , 1-, 2-, 3- ó 4-pr o p i lh e p t i lo , undeci lo 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, 8- ó 9-metildecil , 1-, 2-, 3- 4- , 5-, 6- 6 7-e i ln o n ilo , 1-, 2-, 3-, 4- ó 5-propilocti lo 1- , 2- ó 3-bu t i lhe p i lo , 1 -pen t i lhe i 1 o , dodecilo, 1- 2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ó 10-metilundecilo , 1- 2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-etildecilo , 1-, 2-, 3-, 4- 5- ó 6- propinil nonilo, 1-, 2-, 3- ó 4-bu t i 1 oc t i 1 o , 1 - 2-pentilhelptilo y ló seme jante. Como se utiliza en la presente, el término "ciclo-alquilo" se refiere a grupos mono- o policíclico alquilos o grupos cíclico alquilo substituidos con alquilo. Lo^ ejemplos de estos grupos incluyen ciclopropilo , metilciclo-propilo, ciclobutilo, me ilciclobutilo, ciclopentilo , me t i le ic 1 o pen t i lo , etilciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, etilciclohexilo , c ic lohe p t i lo , cicloocti-lo, ciclononilo, ciclodecilo, c ic 1 oundec i lo , ciclododecilo , decahidronaftilo, biciclo Q-.2.1]] heptanilo, biciclo 2.2.2] octanilo, y lo semejante. ' Como se utiliza en la presente, el término i "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con un grupo cicloalquilo como se define anteriormente .
- Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" incluye dentro de su significado grupos alquilo 0 cicloalquilo mono-, di- ó poli- e i 1 é nicame n t e insaturados tales como se definió anteriormente. Los Ejemplos qde estos grupos alquenilo son vinilo, alilo, 1-me i 1 vinilo , butenilo, i so-bu ten i lo , 3-metil-2-butenilo , 1-pentenilo, c i c 1 o pe n e nilo , 1 -me t i 1-c i cío p en ten i 1 o , 1-hexenilo, 3-hexenilo, c iclohexenilo , 1-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, c ic 1 ooc t en i 1 o , 1-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 3-decenilo, 1 , 3- bu t ed i eni lo , 1 , 4-pen tad ienilo , 1 , 3-ciclopentadienilo , 1 , 3-hexadieni lo , 1 , -hexad ienilo , 1 , 3-ciclohexad ienilo , 1 , 4-c ic lohe ad ien i 1 o , 1 , 3-c i c lohep t a-dienilo, 1 , 3 , 5-cicloheptatrienilo , y 1 , 3 , 5 , 7-cicl o-octatetraenilo . Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" incluye dentro de su significado grupos alquilo acetilénicamente insaturados como se define previamente. Los ejemplos- de estos grupos alquinilo son etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo, 3-metil-l-butinilo , n-hexinilo, me t i 1- pen t in i lo , alquinilo ^-?~^?2 ^ cicloalquinilo C^-C-^. Como se utiliza en la presente, el término "alquilideno" se refiere a radicales de alquilo divalentes opcionalmente insaturados. Los ejemplos de estos radicales son -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -C ( =CH 2 )CH2~ ' -CH2CH=CH-, -(CH2)4-, -CH2CH2CH=CH- , CH2CH=CHCH2- > Y -(CH2)r_ en donde r es 5 a 8. El término también se refiere a estos radicales en donde uno o más de los enlaces de los radicales forman parte de un sistema cíclico. Lós ejemplos de los radicales son grupos de la estructura \ y grupos similares en donde cualquier átomo N u 0 se reemplaza por S . Como se utiliza en la presente, el término "arilo" se refiere a residuos simples, polinucleares, conjugados y fusionados de hidrocarburos aromáticos o sistemas de anillo he t er oc í c 1 co aromático. Los ejemplos de estos grupos son fenilo, bifenilo, terfenilo, cua ter f eni lo , naftilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, dihidroan racenilo, benzantracenilo, dibenzantracenilo, fenantrenilo , fluorenilo, pirenilo, indenilo, azulenilo, crisenilo, piridilo, 4-f enilpiridilo , 3- f eni 1 p i r i d i 1 o , tienilo, furilo, pirrilo, indolilo, pir idazinilo , pirazolilo, pirazinilo, tiazolilo, p i r i m i d i n i 1 o , quinolinilo, isoquinolinilo , benzof uranilo , benzotienilo , purinilo , quinazolinilo , fenazinilo, acridinilo, benzoxazolilo , benzotiazolilo y lo semejante. En todos los casos, cualquier posición disponible de los sistemas bicíclicos fusionados o conjugados puede utilizarse para unirse al resto de la molécula de la fórmula (I). Como se utiliza aquí, el término "aralquilo" se refiere a los grupos alquilos substituidos con uno o más grupos arilos como se definió previamente. Los ejemplos de estos grupos son benzilo, 2-feniletilo y 1-f eniletilo . Como se utiliza en la presente, el término "aralquenilo" y " a r a lq ui n i 1 o" se refiere a grupos alquenilo y alquinilo respectivamente, substituidos con uno o más grupos arilo como se definió previamente. Los ejemplos de estos grupos son estirilo, fenilacetilenilo y 2-fenil-2-butenilo . como se utiliza en la presente el término "sistema de anillo fusionado, bicíclico, cíclico, saturado o insaturado" se refiere a un sistema cíclico de hasta 16 átomos de carbono, hasta 3 de los cuales pueden reemplazarse por 0, S ó N, en donde el sistema de anillo puede substituirse con uno o más de R, -NH2, -NHR , -NR2' ~C00H' -C00L, -CH0, -C(0)R, -CN, halo, - F3 > _0 L > _SR ^ _s(0)R, =0, -S(0)2R, -C0NH2, -C0NHR, -C0NR2, -NH0H , -NH0L , -N02 S o NHN^. en donde cada L y R son independientemente como se define anteriormente. Los ejemplos de los sistemas de anillo son aquellos grupos de alquilideno cíclico ejemplificados arriba y - - Como se utiliza en la presente, el término "heterocí clico" se refiere a cualquiera de los anillos monocíclicos , bicíclicos o policíclicos de 3 .a 16 miembros, que contienen, para anillos de 3 a 4 miembros, un heteroáto-mo ; para anillos de 5 miembros, uno o dos heter oátomos ; para anillos de 6 y 7 miembros, uno a tres heteroátomos ; para anillos de 8 y 9 miembros, de uno a cuatro heteroátomos; para anillos de 10 y 11 miembros, de uno a cinco heteroátomos; para anillos de 12 y 13 miembros, de uno a seis heteroátomos; para anillos de 14 y 15 miembros, de uno a siete heteroátomos; y para anillos de 16 miembros, de uno a ocho heteroátomos; los heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. El término "heterocíclico" incluye cualquier grupoen el cual un anillo heterocíclico se fusiona con un anillo de benzeno. Los ejemplos de los heterocíclicos son pirrilo, p i r imid in i lo , quinolinilo, isoquinolinilo , indolilo, p i per i d i ni lo , piridinilo, furilo, tiofenilo, tetrahidrof urilo , imidazolilo , oxazolilo, tiazolilo, pirenilo, oxazolidinilo , isoxazolilo, i so t iazol i lo , isoxazolidinilo , imidazol idinilo , morfolinilo, pirrolidini-lo, pirazolilo, i r a zol in i lo , furfurilo, tienilo, benzo i en i lo , benzoxazol ino , benzisoxazolilo , ben zo t ia zo 1 i-lo, benzoisotiazolilo, ben otiadiazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tiadiazol ilo , ben z i midazo 1 i lo , pirrolinilo, qu i nucí i d i ni lo , a za ñor bo r n i 1 o , i s o q u inu c 1 i d in i 1 o , y lo semejante. Los he t eroc í c 1 icos que contienen nitrógeno pueden subt'ituirse en el nitrógeno con un átomo de oxígeno. Los he t er oc í c 1 i eos que contienen azufre pueden substituirse en el azufre con uno o dos átomos de oxígeno. Las configuraciones que resultan en heterocí clicos inestables no están incluidas dentro del alcance de la definición de "he t er oc í c 1 icos" o "sistemas de anillo cíclico, bicíclico o fusionado, saturados o in saturad os" . Como se utiliza en la presente, el término "alquilheterocí clico" se refiere a un grupo heterocíclico como se define anteriormente, que se substituye con un grupo alquilo como se define anteriormente. Como se utiiza aquí, el término "heteroc í clico-oxi-alquilo" se refiere a un grupo de la fórmula heterocí-c 1 ico-O-a 1 qui 1 o , en donde el heterocíclico y el alquilo son como se define anteriormente. Como se utiliza aquí, el término "alcoxi" se refiere a un grupo de la fórmula alquil-O-, en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. Como se utiliza aquí, el término "ariloxi" se refiere a un grupo; de la fórmula aril-O, en donde el grupo arilo es como se define anteriormente. Como se utiiza aquí, el término "alcanoiloxi" se refiere a un grupo de la fórmula a 1 q u i 1-C ( 0 )0- , en donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. Como se utiliza aquí, el término "amino ácido" se refiere a un compuesto que se presenta en forma sintética o natural de la fórmula H2NCH(-R)C00H, en donde R es como se define anteriormente.' Como se utiliza aquí, el término "ácido azaamino" se refiere a un amino ácido en el cual el grupo CH(R) se ha reemplazado por un grupo -N(R)-, en donde R es como se define anteriormente. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) son sales farmacéuticamente aceptables de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, carbónico, bórico, sulfámico, bromhídrico, yodídrico, o con ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como acético, propiónico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico , fumárico, maleico, cítrico, láctico, múcico, glucónico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético , me taños ul f ónico , toluensulf ónico , benzensulf ónico , salicílico, sulfanílico, aspártico, glutámico, edético, esteárico, palmítico, oleico, laurico, pantoténico, tánico, ascórbico, o valérico. La expresión "protegido" como se utiliza aquí está 'destinada a entenderse como un grupo reactivo tal como hidroxilo o amino que está substituido reemplazando un átomo de hidrógeno del grupo reactivo con objeto de proteger estos grupos durante la síntesis y/o para evitar el metabolismo prematuro del compuesto de la fórmul (I) después de la administración a un paciente, antes de que el compuesto pueda alcanzar el sitio de acción deseado. Los grupos protectores adecuados para los substituyentes hidroxilo incluyen metil esteres substituidos, por ejemplo metoximetilo , benziloximetilo y lo semejante, grupos vinilo, acilo y carbonato. Los grupos protectores adecuados para los substituyentes amino incluyen grupos acilo tales como acetilo, t-butilacetilo, t-butiloxicarbonilo, benzoilo o carbobenziloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, piridinome-toxicarbonilo , quinolino-2-carbonilo o un residuo aminoacilo. Los grupos protectores que están incluidos en el compuesto de la fórmul (I) deben poder someterse a ruptura hidrolítica o metabólica in vivo. Normalmente, el compuesto de la fórmula ( I ) tendrá en donde X, Q, Y y cada una de R es independientemente como se definió antes, y a y b son independientemente 0 a k y c es O a 6, o en donde dos grupos R, no necesariamen- 18 te vecinales, tomados juntos son -(CHR ) - en donde m es 2 a 8 y. R tiene el . signif icado de R,. Más normalmente el compuesto de la fórmula (I) tendrá la estructura representada por la fórmula (IB): en donde X, R, A' , Q, A e Y son como se definió previamente e 19 o cualquiera o ambas de A y A' están ausentes, y R y 20 19 R tienen el significado de R, o en donde R , N*, N y 20 R juntas forman un diazaalqueno cíclico como se definió previamente. Más normalmente, el compuesto de la fórmula general (I) tendrá la estructura representada por la fórmula (IC) ó (ID) : en donde : R es como se define anteriormente R 9 ? es hidrógeno, alquilo i~ 12 opcionalmente substituido, arilo ^6-<^12 opcionalmente substituido, aralquilo C^-C^g opcionalmente substituido; o R es hidrógeno, alquilo C^-Cg, aralquilo Cy-C16, 21 22 o cuando R¿i y R" se toman juntas son -(CH2)n-» en donde n es 2 a 8 ; 23 R es hidrógeno; alquilo ^j-C^ opcionalmente 22 substituido; arilo C^-C^? aralquilo C -C^; o cuando R 23 25 y R tomadas juntas son -(CHR )m~> en donde m es 3 a 6, y R^ tiene el significado de R^; 2+ R es hidrógeno; alquilo ^\~^ 2 °PC i°na lmen te substituido; aralquilo C-,-C ^ opcionalmente substituido; arilo opcionalmente substituido; o en donde NR y NR tomadas juntas pueden ser un diazaalcano cíclico como se definió previamente; y X e Y son como se definió anteriormente. Los compuestos representativos de conformidad con la invención son: (i) ?-buí i! 3-¡sopropi I-3-K2R or S,3S)-2-h droxi -3-( f eni lmst oxi carbon il)amino-4- en iibut il]carbazat o, (¡i) t-but il 3-isoprop iI-3-[(2 or S,3S)-2-hi droxi -3-(N-quinaldoi l-L-val iJ)am¡no-4- f sni Ibuti Ijcarbazato, (¡ü) t-but iJ 3-¡soprop ü-3-[(2R or S,35)-2-hi drox i-3-(N-quinaldoi ;-L-asparagin il)am¡no-4: f en .ilbuti Ijcarbazato, ·· ' ^ (¡v) t-but il 3-¡soprop ü-3-[(3S)-2-oxo-3-(N-qüinaldoi l-L-asparagini ij-amino-4- f eni lbutiljcarbazato, (v) t-but il 3-(1 -met.i ?-3- enilpropen-3- il)-3-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-{. f en ilmet oxicarboni l)am¡no-4- f eni ibut il]carbazato , (vi) t-buti l 3-Cl-met i l-3- f 3i¾ lprop il)-3-[(2R or S,3S)-2-h idroxi-3-(N-qu¡naldo il-L-asparag¡nil)ann¡no-4- f ení IbutiUcarbazato , (v¡¡) cis-1 ,6-3-t-butoxicarbon l-4-[{2R or S,3S)-2-h idroxi -3-amino-4-' f eniibut il]-3<4-diazab¡c c!o[4.4.0]decano, (viü) cis-1 ,6-3-t-butoxicarbon il-4-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-( f enilmet oxicarbon l)amino-4- f eni Ibutifl-diazabic ido[4.4.0]decano , (ix) cis-1 , 6-3-t-butoxi carbón il-4-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-valil)amino-4- f eni lbutil]-3,4-diazabici clo[4.4.0]decano . (x) cis-1 ,6-3-t-butoxi carbon il-4-[(2R or S,3S)-2-h idroxi -3-[N-(2-pi rid il)met oxi carbón iI)-L-vaIil)amino-4- f en ilbuti l]-3, 4-diaza-bic iclo[4.4.0]decano (xi) cis-1 , 6-3-t-butoxi carbón il-4-[(2R or S,3S)-2-rú droxi-3-(N-quinaldoil-L-asparagin il)amino-4-, f en iibut il]-3,4-diazabic icIo[4.4.0]decan q (xii) cis-1 , 6-3-t-butoxi carbón il-4-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoi'l-L-glutamini Damino^- f en ilbuti l]-3,4-d¡azabic iclo[4.4.0]decano, (xiii) . cis-1 ,6-3-t-butoxi carbón il-4-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-(N-quinaldo il-L-tireon l)amino-4- f eni lbutil]-3,4-diazabici cIo[4.4.0]decano, (xiv) 2-t-butoxi carbón i|-3-[(2R or S,3S)-2-h idroxi-3-r f eni Imet oxicarboni l)amino-4- f en ilbuti l]-2,3-diazabid. c!o[2.2.1 ]hept-5-eno, (xv) 2-t-butoxi carbón il-3-[(2R or S,3S)-2-hi droxi -3-{ f eni lmet oxicarboni l)amino-4- f eni Ibuti l]-2,3-diaza-bici clo[2.2.1 ]heptan Q , (xvi) 2-t-butoxi:'carbon il-3-[(2R or S,3S]-2-h idrox i-3-(N-(2-pi ridi I)- ' metoxi -L-vali l)amino-4- f eni Ibuti l]-2,3-diaza-biciclo[2.2.1 Jheptano, (xvii) 2-[N-(1 S)(2-met i l-1 -met oxi carboni lpropi l)carbamoil]-3-[(2R or S,3S)-2-h idroxi -3-[N-(2-p ir¡d i|)metoxi <-t_-va!iI]am¡no-4-f en ilbuti l]-2,3-d¡azabic iclo[2.2.1 Jheptano, (xviü) 2-t-butoxicarbonil-3-[(2R or S,3S)-2-hidrox i-3-(N-quinaldoil-L-asparagin'i l)am¡no-4- f eni Ibut il]-2,3-diazabici clo[2.2.1 ]heptano, (ixx) 1-[2-(2-piridil)met ox icarbonilamino-]benzo i!-2-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-asparaginil)am¡no-4- f en ilbuUl]-2-isopropil-hidrazina, (xx) 2-t-butoxicarbonil-3-[(2R or S,3S)-2-hidrox i-3-(N-qu¡naldoil-L-asparag¡nil)amino-4- f enilbutiI]-1,2,3,4-tetrahidro f t alazina, (xx¡) 1-trimet i lacetü-2-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-( fen ilmetoxi -carbonil)amino-4- fen iibuti'l]-2-¡sopropiIhid.razin a, (xxü) 1-trimeti lacetü-2-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-(N-qu¡naldoi l-L-asparaginil) amino-4- enilbuti|]-2-isopropilhidraz¡n.a( (xxiü) 1-{t-butilam¡no)carbonü-2-[(2R or S,3S)-2-h idroxi -3-(N-qu¡naldoi I-L-asparagin ü)am¡no-4- f en ilbut il]-2-¡sopropilh idrazina, (xxiv) t-butil 3-¡sopropi|-3-l(2R or S,3S}-2-hidroxi-3-(N-picoí¡no il-L-asparag¡r.iI)am¡no-4- fen iJbut 3l]carbazato, (xxv) t-butü 3-¡sopropiI-3-[(2R or S,3S]-2-hidroxi-3-(N-(2-pir¡di I)-met oxi carbón il-antixan¡Ioy!)amino-4- fen ilbut iljcarbazato. (xxvi) t-but il 3-benz il-3-[(2R or S,3S)-2-hidrox i-3-( f eni Imet oxi-carboniI)am¡no-4- f eni Ibuti IJcarbazato, (xxvü) t-butü 3-benz Ü-3-K2R or S,3S)-2-hidroxi-3-{N-quinaldoil-L-asparaginil)ann¡no-4- en ilbut il]carbazato, (xxviü) t-butil 3-c iclohex ¿l-3-[(2R ?· S, 3S)-2-h idroxi -3-(. feni'l-met OXÍ-carbon iJ)am¡no-4- ¡f en ilbuti IJcarbazato, (xxix) t-butil 3-c iclohex.il-3-[(2R or S,3S)-2-hidrox -3-(N-qu¡naldoiI-L-asparagin il)am¡no-4- fen ilbuti l]carbazato, (xxx) t-butil 3-¡soprop I-3-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-(N-(1-carbamoi1-met. i l)acriIo il}am¡no-4- f enilbut il]carbazato, |xxx¡) t-buti'l 3-isoprop l-3-í(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-(2(RS)-3-tert-butilt .¡?-2-carbamoi'I-met i Ipropion il)am¡no-4- f enilbutiljcarbazato, (xxxü) t-butil 3-¡soprop l-3-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-(N-(1-benzoi l-L-asparagin il)amino-4- fen ilbut il]carbazato, ¦ < ' ¦ (xxxiü) 1-t-butiIoxi carbón il-2-[(2R or S,3S)-2-hi drox i-3-( f eni Imet iox i-, carbón ü)amino-4- fen ilbuti l]hexahi drop iridazina, (xxxiv) , 1-t-butiIcxicarbon il-2-[(2R or S,3S)-2-hidrox i-3-(N-quina!doiI-L-asparaginil)amino-4- f en i!but il]hexahi drop iridazina, (xxxv) cis-1,6-3-t-butoxicarbonil-4-[(2R or S, 3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-3-c íano-L-alan íl)amino-4-pheni Ibuti i]-3,4-diaza-bic iclo[4,4,0]decano'.
El compuesto de la fórmula (I), (IA), (IB), (IC) o (ID) puede existir en formas ópticamente isoméricas y la presente invención incluye dentro de su alcance todas estas formas en todas las proporciones incluyendo diastereoi someros y mezclas racémicas. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por métodos conocidos para la síntesis de aminas substituidas. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula 4 R D I I II R5— C-N—N — B— C -Y I I R6 R2 puede prepararse por reacción de una amina de la fórmu R ' D I II HN— —B — C —Y I R2 con un haluro alquilo substituido de la fórmula R4 I R5— C -Hal I R6 3.0 Compuestos de la Fórmula (IA) pueden prepararse haciendo reaccionar tfna amina de la fórmula con un haluro de fórmula Compuestos de la Fórmula (IB) pueden prepararse haciendo reaccionar una amina de la fórmula R'9 O ' I II W N Y con un haluro de formula R Compuestos de la Fórmula (IC) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) R21 , ° -N-C-C-C i i i (li) R H H .21 .22 donde X, R"", R"" y R tienen el significado dado anteriormente con un compuesto de la' fórmula (III) R23 O I II H-N — N-C—Y (III) en donde R23, R24 e ? tienen el significado dado anteriormente . Un compuesto de la fórmula (ID) puede obtenerse a partir de un compuesto de la fórmula (IC) por oxidación de conformidad con métodos conocidos de transformaciones oxidativas de alcoholes en cetonas. Un compuesto de la fórmula (ID) también puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (Ha) en donde X, R, R21 y R22 son como se definieron previamente, y Hal es un grupo seleccionado de -Cl, -Br, -I o -OSÍO^j^ con un compuesto de la fórmula (III). Los métodos de preparación de los compuestos de la fórmula (IC) y (ID) pueden representarse por los siguientes Esquemas generales 1 a 3. En los Esquemas presentados aquí, se utilizan las siguientes abreviaciones: AA se refiere al amino ácido o al residuo de amino ácido; AcCN se refiere a ace t on i t r i 1 o ; BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-l-ilox tris(dimetilami-no)fosfonio; CBZ se refiere a car bobenzoxi ; CDI se refiere a , N ' -carbonildiimidazol ; DMF se refiere a dimetil-formamida; DMSO se refiere a dimetilsulf óxido ; HBT se refiere a 1 -h id r o i benzo r iazo 1 ; Py se refiere a piridina; Py.xSO^ se refiere al complejo de piridina del trióxido de azufre; RT se refiere a temperatura ambiente y L-Val se refiere a L-valina.
ESQUEMA 1 R21 O R23 O I / \ I II -N-C-C-C— R22 + H-N-N-C-Y I I I i R H H R24 ESQUEMA 2 X- -Y ESQUEMA' 3 t/D F DMSO, PyJ(S03, Et3N Los esquemas de reacción ilustrados pueden llevarse a cabo de manera general por métodos conocidos como se ejemplifica a continuación. Las imitaciones de aniño ácidos o péptidos para utilizarse en la síntesis de compuestos de esta invención están comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos convencionales de química orgánica. Las rutas sintéticas de los intermediarios (II), (lia) y (III) son fácilmente disponibles. Los amino alquil epóxidos quirales de la fórmula (II) pueden obtenerse utilizando los métodos descritos en las siguientes re f erencias : (a) Evans, B.E., et al., J. Org. Chem., 50, 4615-4625 (1985); (b) Luly, J.R., et al., J. Org. Chem., 52 , 1487-1492(1987); (c) Handa, B.D., et al., Solicitud de Patente Europe No. 346.847-A2 (1989) y (d) Marshall, G.R., et al., Solicitud de Patente Internacional No. WO91/08221. Las halometilcetonas de aminoalquilo protegidas en N(IIa) están comercialmente disponibles o pueden prepararse utilizando los métodos descritos en: (e) Rich, et al., J. Med . Chem., 33, 1285-1288 (1990) y (f) Referencia (d) anterior. Los intermediarios de hidrazida (III) pueden obtenerse uti 1 zandométodos conocidos tales como aquellos descritos en las siguientes referencias: (g) Dutta, . A.S., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., (1975) 1712-1720, (h) Ghali, N.I., et al., J. Org. Chem., 6, 5413-5414 (1981), (i) Gante, J., Synthesis (1989) 405-413 y (j) Houben-Wey 1 ' s Methoden der Organische Chemie, vol. 16a, Part 1, pp 421-855; Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1990) Una segunda modalidad de la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes, adyuvantes y/o excipientes. En una tercera modalidad de la invención, se proporciona un método para inhibir proteasas retrovirales en un mamífero, que necesita de dicha inhibición, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la primera modalidad o una composición de la segunda mo-dalidad^ En una forma de la tercera modalidad, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales HIV tales como el SIDA. Para inhibir las proteasas retrovirales o el tratamiento de infecciones virales HIV, una composición de la segunda modalidad puede administrarse oral, tópica, o parenteralmen-te, por inyección, y mediante infusión intra-ar erial , en forma rectal o por rociadura de inhalación. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de tabletas, trociscos, pildoras, grageas, cápsulas, elíxires, polvos, granulos, suspensiones, emulsiones, jarabes y tinciones. La liberación lenta o la liberación retardada, son formas que también pueden prepararse, por ejemplo en la forma de partículas revestidas, tabletas de capas múltiples o microgránulos . Las formas sólidas para administraci n oral pueden contener ligantes farmacéuticamente aceptables, edulcorantes, agentes desintegrantes, diluyentes, saborizan-tes, agentes de re estimiento, conservadores, lubricantes y/o agentes de retardo. Los ligantes adecuados incluyen goma acacia, gelatina, almidón de maíz, goma tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa o polietilen glicol. Los edulcorantes adecuados incluyen sucrosa, lactosa, glucosa, aspartame o sacarina. Los agentes desintegrantes adecuados incluyen almidó i de maíz, metí lcelulosa , polivinilpirrolidona, goma xantana, bentonita, ácido algínico o agar. Los diluyentes adecuados incluyen lactosa, sorbitol, manitol, dextrosa, caolín, celulosa, carbonato de calcio, silicato de calcio o fosfato de dicalcio. Los agentes saborizantes adecuados incluyen aceite de menta, aceite de yerbabuena, sabores de cereza, naranja o frambuesa. Los agentes de revestimiento adecuados incluyen polímeros o copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico y/o sus esteres, ceras, alcoholes grasos, zeina, shellac o gluten. Los conservadores adecuados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, al f a-toco f er o 1 , ácido ascórbico , metil parabeno, propil parabeno o bisulfito de sodio. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, oleato de sodio, cloruro de sodio o talco. Los agentes retardadores incluyen monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formas liquidas para administración oral pueden contener además de los agentes anteriores un portador líquido. Los portadores líquidos adecuados incluyen agua, aceites tales como aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de cacahuate, aceite de coco, parafina líquida, etilen glicol, propilen glicol, polietilen glicol, etanol, propanol, isopropanol, glicerol, alcoholes grasos, t r i gl i c é r i d os o mezclas de los mismo's. Las suspensiones para administración oral pueden comprender además agentes de dispersión y/o agentes de suspensión. Los agentes de suspensión adecuados incluyen carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , hidroxipropil-metilcelulosa , polivinilpirrolidona, alginato de sodio o alcohol cetilo. Los agentes de dispersión adecuados incluyen lecitina, esteres de polioxietileno de ácidos grasos tales como ácido esteárico, polioxietilen sorbitol, mono- o di- oleato, estearato o laurato, polioxietilen sorbitan mono- o di- oleato, estearato o larurato y lo semejante . Las emulsiones para administración oral pueden comprender además uno o más agentes emulsif icantes . Los agentes emulsif icantes adecuados incluyen agentes de dispersión ejemplificados anteriormente o gomas naturales tales como goma acacia o goma tragacanto. Para administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en la forma de una crema, ungüento, gel, gelatina, tintura, suspensión o emulsión. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ligantes, diluyentes, agentes desintegrantes, conservadores, lubricantes, agentes dis ersantes, agentes de suspensión y/o agentes emulsif icantes farmacéuticamente aceptables, como se ejemplifica anteriormente. Para admin s ración parenteral, el compuesto de la fórmula (I) o sus sales pueden prepararse en solución oleaginosa o acuosa estéril o en suspensión estéril. Los diluyentes o solventes aceptables pa r en t e r a lme n t e , no tóxicos, adecuados, incluyen agua, solución Ringer, solución de sal isotónica, 1 , 3-butanod iol , etanol, propilen glicol o polietilen glicoles en mezclas con agua. Las soluciones o suspensiones acuosas pueden comprender además uno o más agentes amortiguadores. Los agentes amortiguadores adecuados incluyen acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o tartrato de sodio, por ejemplo. Para administración rectal, el compuesto de la fórmula I se administra adecuadamente en la forma de un enema o supositorio. Un supositorio adecuado puede prepararse mezclando la substancia activa con un excipiente no irritante que es sólido a temperaturas ordinarias pero que se funde en el recto. Los materiales adecuados para esto son manteca de cacao y polietilen glicoles. Los enemas adecuados pueden comprender otros agentes que se ejemplifican anteriormente en relación a las formas de administración tópicas. De manera adecuada, una rociadura de inhalación comprende un compuesto de la fórmula I que estará en la forma de una solución, suspensión o emulsión, como se ejemplifica an eriormen e. La composición de rociadura de inhalación puede comprender además un propelente inhalable de baja toxicidad. Los propelentes adecuados incluyen dióxido de carbono u óxido nitroso. La forma de dosis del compuesto de la fórmula I comprenderá de 0.01% a 99% en peso de la substancia activa. Normalmente, formas de dosis de conformidad con la invención comprenderán de 0.1% a 10% en peso de la substancia activa. El compuesto de la fórmula I puede administrarse junto o en forma secuencial con 1 o más substancias activas conocidas o que se cree que son efectivas para el tratamiento de infecciones virales HIV. Los ejemplos de estas otras substancias activas incluyen AZT y aciclovir.
MEJOR FORMA DE LLEVAR A CABO LA INVENCION Los métodos de preparación de los compuestos de la fórmula (IC) se describen los siguientes Esquemas la y 2a : ESQUEMA .1a - (i)¡PrOH;60-90°C;12 hr Sendimiento 70-90% (¡i) ?½03; et er; RT; 12-24hn Rendimiento 30-45% ESQUEMA 2a CH2Ph R27 O i I II -N-C— C-CH -Hal -N-N-C- l ll i H O R28 (i) Nal/DMF or AcCN; 1 hr; RT; (¡i) NaHCC>3 o amina terciaria 2-12hr;RT (¡ü)NaBH4;30 min; RT H OH R27 O El esquema 3a presenta un método alternativo de preparación de compuestos de la fórmula (IC) y (ID) : ESQUENA 3a BOP, HBT. (PH)2NEt-¾i DMF RT, 12 Hrs; Rendimiento 79% DMSO, Py.xS03, Et3N 30 min; RT; Rendimiento 72% Las composiciones de la segunda modalidad pueden preparase por medios conocidos en el arte para la preparación de composiciones farmacéuticas que incluyen mezcolanza, trituración, homogenizació , suspensión, disolución, emú 1 s i f i cación , dispersión y mezclado de los compuestos de la fórmula (I) junto con los excipiente(s), por tador ( es ) , adyuvante(s) y/o diluyente( s) . En el método para el tratamiento de infecciones virales HIV de conformidad con la tercera modalidad de la invención, in compuesto de la primera modalidad normalmente se administrará oralmente o por inyección. Un tratamiento adecuado puede consister de la administración de una sola dosis o de dosis múltiples del comnpuesto de la fórmula (I) o de una composición de la segunda modalidad. Normalmente el tratamiento consistirá de la administración del compuesto de la fórmula (I) por un periodo de un día hasta un año. La dosis administrada del compuesto de la fórmula I puede variar y depende de varios factores, tales como la condición del paciente. Las dosis variarán de desde 0.01. mg hasta 200 mg por ¾t de peso corporal. I Los ejemplos de formas de dosis de conformidad con la invención son los siguientes: 1. Tableta 0.01 a 20 mg , generalme 0.1 a 10 mg Almidón 10 a 20 mg Lactosa 100a 250 mg Gelatina 0 a 5 mg Isterato de magnesio 0 a 5 mg 2. Ca sula 0.01 a 20 0.1 a 10 mg G 1 icer o 1 100 a 200 mg Agua destilada 100 a 200 mg Sacarina 0 a 2 mg Metil Parabeno 1 a 2 mg Polivinilpirrolidona 0 a 2 mg 3. Solución Inyectable Compuesto de la fórmula I 0.01 a 20 0.1 a 10 mg Cloruro de sodio 8.5 mg Cloruro de potasio 3 mgr Cloruro de calcio 4.8 m;g Agua para inyección cantidad suficiente para 10 mi 4. Elixir Compuesto de fórmula I 0.01 a 20 mg , generalmente 0.1 a 10 mg Sacarosa 100 mg Glicerol 2 mi Carboximetilcelulosa 20 mg Sabor cereza 2 mg Agua cantidad suficiente para 10ml EJEMPLOS Ejemplos de compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula tabla 1 TA3L ¾ 1 E JEMPL0 R27 28 No.
A. (3) QC-Asn- i-Pr- H t-BuO-B. (20) QC-Asn- i-Pr- H t-BuO-. (4) QC-Asn- i-Pr- H (2-PCNH)Ph-. (2) QC-Val- i-Pr- H t-BuO- 3. (25) QC-Asn- i-Pr- H t-Bu-4. (26) QC-Asn- i-Pr- H t-BuNH-5. (27) PIC-Asn- i-Pr- H t-BuO-6. (30) QC-Asn- Bzl- H t-BuO-7... (32) QC-Asn- ciclohex ij H t-BuO- 8. (35) BZ-Asn- i-Pr- H t-BuO-9. (37) QC-Asn- - (CH2)4 - t-BuO-0. (38) QC-CNAla- ? r t-BuO- En eL Cuadro anterior,, CBZ se refiere a benziloxi-carbonilo; QC se refiere a quinolin-2-carbonilo ; PC se refiere a 2-piridinometoxicarbonilo ; Asn se refiere a asparagina; Val se refiere a valina; Gln se refiere a glutamina y Thr se refiere a treonina, BZ se refiere a benzoilo, PIC se refiere a picolinilo y CNAla se refiere a 3-ciano-L-alanina . Estos compuestos tienen la capacidad de inhibir las proteasas HIV-1 y HIV-2 y las propiedades antivirales anti-HIV en la concentración de 10 nM a 100 microM en linfocitos sanguíneos periféricos MT 2 infectados en forma aguda. Los compuestos No. 2, 7B, 8 y 17 han mostrado una capacidad similar o incrementada a inhibir HIV a AZT (azidotimidina H: con una toxicidad inferior a las células. ¼ La actividad inhibidora de proteasa HIV de los compuestos representativos de la presente invención, se ha probado por métodos conocidos (Brink orth, R.I., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 241, (1991); McLeod, D.A., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1991) 653-658). En esta prueba, un número de compuestos descritos en los ejemplos anteriores han encontrado inhibir la proteasa HIV-1 con una inhibición máxima media presentándose a concentraciones de inhibidor desde el intervalo sub nanomolar al intervalo micromolar, más típicamente 3nM a 30 microM.
Los resultados de los compuestos de prueba anteriores se presentan en el Cuadro 2: CUADRO 2: Actividad Inhibitoria de Proteasa HIV de los Compuestos de la Fórmula (IV) Compuesto No. IC^Q(nM) 2a 5.4 + 0.54 7A 7.3 + 0.7 7B ' 3.5 10 3300 + 650 11 12.5 + 3.2 La actividad antiviral de los compuestos representativos d ela presente invención se ha determinado en el Antivirals Laboratory, Fairfield Hospital, ', Fairfield, Victoria, Australia. En esta prueba, una solución inicial de cada compuesto se elaboró en DMS0, después se diluyó enmedio de cultivo (RF 10) a 2x, la concentración final requerida para la prueba. La concentración final de DMS0 fue de 1% o menor. Aproximadamente, 250,000 linfocitos continuos de origen humano (células MT2) o 750,000 linfocitos sanguíneo^ periféricos humanos (PBLs) se expusieron a soluciones de cada compuesto prueba, después se infectaron inmediatamente con Virus de Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (HIV) cepa # 237228 (un aislado clínico obtenido de una fuente humana). La infect'ividad se expresó como dosis inefectiva al 5?% del cultivo de tejido (TCID^Q por mi) con 1 correspondiendo a la cantidad de sobrenadante requerido para infectar 50% de los cultivos celulares replicados. Los de 250 y 200 se utilizaron respectivamente para las células MT2 y PBL. La mezcla célula /d roga /virus se incubó entonces a 37°C/C02 en una placa de 24 pozos. Las muestras frescas de disolución apropiada de cada droga se añadieron tanto a los cultivos MT2 como PBL en el día 3. Al día 6, se calificó el grado de efectos citopáticos específicos para HIV (CPE) asociados con cada concentración del compuesto de prueba en cada uno de los cultivos, de conformidad con la siguiente escala: Células MT2 PBLs 4+: 75-100% de células mostraron 3+: buen CPE CPE 3+: 50-75% de células mostraron 2+: CPE moderado CPE 2+: 25-50% de células mostraron 1+: CPE bajo CPE 1+: 5-25% de células mostraron traza: CPE mínimo CPE +/-: menos del 5% de CPE Negativo: sin CPE Negativo: sin CPE La actividad de .los compuestos en cada concentración también se determinó por su capacidad para inhibir la actividad de transcriptasa inversa (RT) asociada con virus, en los sobrenadantes de cultivos. En el momento de la calificación CPE, los fluidos del sobrenadante de cada pozo se retiraron y la actividad RT se midió utilizando un ensayo estándar. Las clasificaciones CPE de negativo, +/- (en células MT2) o traza (en PBLs), con más de 95% de inhibición de la actividad RT, se consideraron como la representación de IC QO concentracion del compuesto a la cual la replicación del virus se inhibe). Los cultivos control incluyeron en cada prueba: (a) . células infectadas HIV en la ausencia del compuesto de prueba. (b) células no infectadas en la ausencia del compuesto de prueba. (c) control de toxicidad celular que consiste de células no infectadas tratadas con diluciones del compuesto de prueba. En la conclusión de cada experimento, las células f viables en estíos cultivos, como se determina por la exclusión de azul triptan, se compararon con cuentas obtenidas en (b) de arriba. Solamente las concentraciones que no fueron tóxicas (que no resultaban en cuentas de células viables significativamente reducidas a aquellas encontradas en (b)) se utilizaron para determinar el índice antiviral (AI) de cada compuesto de prueba. La capacidad de los compuestos 1 a 20 para bloquear la dispersión de la infección HIV aguda en las líneas celulares 1 in foc í i cas , se muestra en el Cuadro 3.
Tibia 3: Pro-iedad ÍP. An tivi ra le s Anti-HTV-i Compuestos 1-20 MT2 Células PBL "Células No. ic-ioo W Al 'C..100 (M) .. Al i 1. 10(a) ¿ 1 nd - 2a. 0.1 .50 0.1 100 2b. 0.1 50 0.1 100 2b.A. 0.01 <b> 100 0.01 1000 3. 1 5 1 5 4. 1 10 1 10 5. 1 < 10 1 < 10 6. 1 · < 5 1 < 5 7A. 1 50 1 25 7B. 0.1 200 0.1 > 200 8. 0.1 > 100 0.1 > 100 9. 5 nd - 10. 25 1 nd - 11. 1 > 10 nd - 12. 1(b) 10 nd - 13. 1 50 1 > 50 14. 1 50 1 > 50 15. 1 100 1 200 16. 1 100 1 1 17. 0.1 100 0.1 200 18. 1 10 1 > 150 19. 1 10 0.1 200 20. 1 10 1 10 (a) IC50; tb>1C80; nd = no ¾?a ? Con objeto de ilustrar adicionalmente la presente invención, se dan los siguientes ejemplos específicos, entendiéndose que estos están destinados a ser ilustrativos solamente y de ninguna manera son limitativos de la invención. En estos ejemplos, los puntos de fusión se tomaron en un aparato de etapa en caliente y no están corregidos. Los espectros NMR protónicos se registraron a 100 mHz o 300 MHz en espectrómetros Perkin Elmer R32 o Bruker EM 300, respectivamente. Los desplazamien os químicos son ppm de campo descendente a partir de tetrametilsilano . Los pesos moleculares de los compuestos presentados en los Ejemplos 1 a 23 se confirmaron por análisis de espectrometría de masa electrorr ociado , desarrollado en el departamento de Química en La Trobe University, Melbourne. La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice 60-F254 (Merck). Los compuestos se visualizaron por luz ultravioleta y/o solución acuosa al 2% de permanganato de potasio. Las composiciones (en volumen) del sistema solvente TLC son las siguientes: (A) = hexano/acetato de etilo 4:1; (B) = hexano/ acetato de etilo' 3:2; (C) = acetato de etilo; (D) = cloroformo/metanol 23:2. EJEMPLO 1 t-Butil 3-isopropil-((2R,3S)-2-hidroxi-3-(fenilmetoxicarbo-nil)amino-4-fenilbutil)carbazato Paso A t-Butil 3-isopropil carbazato: El compuesto del título puede prepararse por el método de Dutta et al., J.C.S. Perkin I 1975, 1712-1720 o por el siguiente procedimiento: Una mezcla de 13.2 g (0.1 mol) de t-butil carbazato y 6 g (0.103' mol) de acetona y 12.5 g (0.1 mol) de sulfato de magnesio anhidro en 100 mi de cloruro de metileno, se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. Después del retiro del agente de secado or filtración, el filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida para dar 16.9 g (98% de rendimiento) de la hidrazona correspondiente que funde a 104-105oC después de cristalización a partir de ciclohexano. A una suspensión de 2.04 g (0.094 mol) de borohidruro de.-, litio en 100 mi de THF seco, se añadieron bajo nitrógeno a temperatura ambiente 12 mi (0.094 mol) de clorotrimetilsilano . Después de 30 min. de agitación, se añadieron lentamente 13.45 g (0.078 mol) de hidrazona a temperatura ambiente y la agitación continuó por 2 hrs. Después 50 mi de metanol se añadieron cuidadosamente y la mezcla se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se separó entre éter (150 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se secó bajo sulfato de magnesio anhidro y se separó por filtración. Se hizo pasar ácido clorhídrido a través del filtrado y el sólido blanco formado se retiró por filtración, se lavó con una porción fresca de éter y se secó para dar 10.5 g de sal de hidrocloruro del compuesto del título. Esta se transformó en una base libre por separación entre hexano (150 mi) e hidróxido de potasio acuoso al 20%. Rendimiento 8.3 g (61%). Paso B: t-Butil 3-1 sopro pi 1- ( ( 2R , 3S ) -2-hidroxi-3- ( f eni 1-me toxicarbon i 1 ) amino-4-feni lbu t i 1 ) car baza t o : Una mezcla de 0.15 g (0.45 mmol) de clorometil cetona de N-CBZ-L-fenil-alanina y 1 mi de una solución saturada de yoduro de sodio en DMF seco se agitó por 15 min. a temperatura ambiente. A esta, se añadieron 0.074 g (0.47 mmol) de t-butil-3-isopropil carbazato seguidas por 0.095 g (1.13 mmol) de bicarbonato de sodio. Después de 6 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadieron 0.051 g (1.3 mmol) de borjjhidruro de sodio y se continuó la agitación por 30 min. adicionales. La solución se diluyó a 30 mi con acetato de etilo y se lavó con solución de bisulfato de potasio acuosa al 2%, agua y solución de cloruro de sodio acuosa, saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida y purificación del residuo por cromatografía rápida (gel de sílice; hexano/acetato de etilo 20:5) dió el compuesto del título, con un punto de fusión a 118-119.5°C, en 49% de rendimiento; R(A)=0.11; (B)-0.47; NMR (CDCl.^ 1.0 (m, 6H, isopropil CH3) 1.44 (s, 9H, t-butil CH3); 2.62 (m, 2H, butil CH2-1); 2.75-3.2 (m, 3H , butil CH-3 , CH2-4; 3.47 (m, 1H, isopropil CH) ; 3.89 (m, 1H, butil CH-2); 4.44 (s amplio, 1H, OH) ; 4.6 (m amplio, 1H, NH) ; 5.03 (s, 2H, metoxi CH2). 5>3 (g ampiio> IH, carbazato NH) ; 7.23 (m, 10H, aromático). EJEMPLO 2 t-Butil 3-isopropil-3-( (2R , 3S ) -2-hidrox i-3- ( N-q u i nal doil- L-valil)amino-4-fenilbutil)carbazato Paso A: N-Quinaldoil-L-Valina : Una mezcla de 0.62 g (3. Diüiol) de ácido quináldico y 0.61 g (3.76 mmol) de 1,1'- car bonildiimidazol en 1 mi de 1,4-dioxano seco se agitó por 30 min. a temperatura ambiente. A esta, se añadió una solución de 0.43g (3.7 mmol) de L-valina y 0.155g (3.7 mmol) de hidróxido de litio en' 1 mi de agua, y la mezcla «i;; resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por aproximadamente 4 horas. La mezcla se diluyó a 10 mi con agua, se enfrió (baño de hielo-agua) después se acidificó con ácido clorhídrico a un pH de aproximadamente 3, y se dejó reposar por 2 horas a 4°C. Los cristales que se formaron se retiraron por filtración, se lavaron tres veces con 5 mi de agua fría y se secaron bajo alto vacío sobre pentóxido de fósforo para dar 0.75 g del producto. Rendimiento = 76%, punto de fusión 134-136°C, NMR(DMS0-d6) 1.03 (d, 6H, val CH3) 2.3 (m, 1H, val CH- beta); 3.35 (s amplia, 1H, OH); 4.49 (q, 1H, val CH-alfa); 7.5 - 8.3 (m, 5H, aromático); 8.5-8.7 (m, 2H, aromático, NH ) . Paso B; t-Butil 3-isopropil-3-( ( 2R , 3S )-3-amino-2-hidroxi-4-f enil-butil ) carbazato : A una solución enfriada de 0.113g (0.24 mmol) del producto del Ejemplo 1 en 2 mi de metanol, se añadieron 0.1 g de 10% de paladio sobre carbón activado bajo nitrógeno, seguida por 0.1 g de borohidruro de sodio. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora, después se retiró el catalizador por filtración y se lavó con porción fresca de metanol. Los filtrados combinados se trataron con 1 mi de solución acuosa 0.1 N de ácido clorhídrico y se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se trató con 5 mi de hidróxido de potasio 0.1 N y el producto se recuperó con 30 mi de d'i-e-til éter. La fase orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato, de magnesio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para dar 0.0797 g (rendimiento 99%) del producto del Paso B, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Paso C: 5-Butil 3-isopropil-3-(( 2R,3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-valil)-amino-4-fenilbutil)carbazato: A una mezcla de 0.0643 g (0.24 mmol del ácido proveniente del Paso A, 0.0797 g (0.236 mmol) de la amina del Paso B, 0.032 g (0.24 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol en 0.5 mi de DMF anhidro, se adicionaron a 0.071g (0.24 mmol) de l-(3-dime-tilaminopropil)-3-etil-carbodiimida , metioduro. Después de agitar por toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó a 30 mi con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, solución de bicarbonato de sodio al 5%, solución de bisulfato de potasio al 2%, solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación de solvente bajo presión reducida y purificación del residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 3:2) dió 0.091 g (65% de rendimiento) del compuesto del título, fusión a 186 - 189oC: Rf (B) = 0.19; Rf(C) = °-83; NMR (CDC13) i.o (m, 12H, val e isopropil (CH3); 1.71 (s, 9H, t-butil CH3); 2·3 (m» 1H' val CH-beta); 2.5 - 3.27 (m, 3H, butil CH-3, CH¿) . 3.5 (m> 1H> isopropil CH) ; 4.31 (m, 2H, val CH-alfa, OH); 5.43 (s amplio, 1H, carbazato NH); 6.22 (d amplio, 1H, butil NH); 6.7 - 8.73 (m, 12H, aromático , NH) . EJEMPLO 3 t-Butil 3-isopropil-3-( 2R , 3S ) -2-hi d roxi-3- ( -q u inaldoi 1- L-asparaginil)amino-4-fenilbutil)carbazato Paso A: N-Quinaldoil-L-'asparagina : Guando la L-asparagina se substituyó por L-valina en el Paso A del Ejemplo 2, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título, punto de fusión 200-203°C, en 85% de rendimiento NMR (DMS0-d6) 3.0 (m, 2H, asn CH2); 5.0 (m, 1H, asn CH-alfa); 6.3 (s amplio, IH, OH); 6.55 ( s amplio , IH, ??2). 7.3 (s amplio, IH NH2^; 7,55 ~ 8,6 (ra« 6H« aromático); 9.22 (d, IH, NH). Paso B; t-Butil 3-isopropil-3-( (2R , 3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-asparaginil)amino-4-fenilbutil)carbazato: A una solución agitada del producto del Paso A (0.11 g; 0.386 mmol), el producto del Ejemplo 2, Paso B (0.13022 g; 0.386 mraol), se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol -1 -hid roxi t ris ( d imeti 1-ami no )-fosfonio (0.205 g; 0.46 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.052 g; 0.384 mmol) en 1 mi de DMF anhidro, añadiéndose N , N-d iisoprop i 1 e i lamina '» ( 0.24 mi; 1.38 mmol). Después de agitar por 12 horas a temperatura ambiente la reacción se diluyó a 30 mi con acetato de etil y se lavó con agua, bisulfato de potasio al 2%, bicarbonato de] sodio al 5% y solución de cloruro de sodio acuosa, saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación de solvente bajo presión reducida y purificación del residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) dió 0.152 g (65% de rendimiento) del producto del título con un punto de fusión de 109-114OC; Rf(C) = 0.36; Rf(D) = 0.37; NMR (CDCI3) LO (m, 6H, val, isopropil CH3). le42 (s, 9H, t-butil CH3); 2.5 - 3.1 (m, 7H, asn CH2. butil CH2-1'-4, CH-3); 3.44 (m, IH, isopropil CH); 4.21 (m, IH, butil CH-2); 4.55 (s, IH, OH); 4.94 (m, IH, asn CH-alfa); 5.4 - 6.2 (m, 3H, amida); 6.7 - 8.4 (m. llH, aromático); 9.25 (m, IH, NH).
EJEMPLO 4 l-(2-piridil)metoxicarbonilantraniloil-2-((2R,3S)-2-hidroxi- 3-(N-quinaldoil-L-asparaginil)amino-4-fenilbutil)-2-isopropil-hidrazina Paso A; Acido (2-Pir idil )metoxicarbonilantranilico .' Se burbujeó Fosgeno a través de una solución 10 g (66 mmol) de metilantranilato en 15 mi de tolueno anhidro por 2 horas bajo reflujo. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida para dar 11.7 g (100%) de 2-metoxi-carbonilf enilisocianato; NMR(CDCl3> 3.89 (s, 3H, CH3 ) » 7.0-7.63 (m, 3H, fenil, H-3,-4,-5); 8.0 (dd, 1H, fenil H-6). Este se convirtió al compuesto del título en un rendimiento global de 34%, por condensación con una cantidad e¾u.imolar de 2-pir idilcarbinol seguida por la. saponificación del éster resultante con hidróxido de sodio 1 N y acidificación de la mezcla de reacción a pH 4. El producto crudo se purificó por cristalización de acetato de etilo; punto de fusión = 172 - 175°C; NMR (DMS0-d6) 5.2 (s, 2H, metoxi CH2); 6.8 - 8.8 (m, 9H , aromático, NH) ; 10.8 (s amplio, 1H, OH). Paso B : 2-( ( 2R , 3S>) -2-hid rox i-3- ( N-qui na ldoi 1-L-as par ag i-n i 1 ) amino-4-feni 1 bu t i 1 )-2-iso prop 1-hid ra zina : Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de la solución de 0.1 g (0.165 mmol) del producto del Ejemplo 3 en 10 mi de solución al 1% de metanol en cloruro de 'metí leño por 30 min. a temperatura ambiente. Después de lavar el exceso de HC1 con nitrógeno, el solvente se retiró bajo presión reducida para dar 0.089 g (100%) del compuesto del título como un sólido blanco. Paso C : l-(2-piridil)metoxicarbonilantraniloil-2-((2R,3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-asparaginil)amino-4-f enilbutil )-2-isopropil-hidrazina: Copular los productos de los Pasos A y B utilizando el procedimiento general delineado en el Ejemplo 3, Paso B, para dar el compuesto del título en un rendimiento del 24%, después de la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo); el punto de fusión = 96 - 112°C; Rf(C) = 0.13; Rf(D) = 0.36; NMR (CDC13) 1.18 (m, 6H, isopropil CHg); 1.8 - 3.4 (m, 8H, asn CH2 , butil CH2, butil ,£H2, butil CH2-l.-4, CH-3, OH); 3.6 (m, 1H, isopropil CH) ; 4.2 (m, 1H, butil CH-3); 4.-5 - 5.18 (m, 2H, metoxi CH2); 5.3 - 6.5 (m amplio, 2H, asn NH2); 6.8 - 8.8 (m, 20H, aromático, butil NH) ; 9.14 (m, 1H, asn NH) ; 10.36 (s, 1H, anthr. NH) . EJEMPLO 5 t-Butil 3-isopropil-3-((2-oxo-3(S)-(N-quinaldoil-L-asparaginil)amino-4-fenilbutil)carbazato A una mezcla de 0.0533 g (0.088 mmol) del producto del Ejemplo 3 y 0.049 g (0.31 mmol) de complejo de piridina y trióxido de azufre en 1 mi de DMS0 anhidro 0.043 mi (0.31 mmol) de trietilamina , se añadieron. Después de agitar por 45 min. a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se virtió sobré hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. El precipitado que se formó se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó por toda la noche bajo vacío para dar 0.044 g (83% de rendimiento) del compuesto del título que se purificó adicionalmente por cristalización a partir de metanol acuoso; punto de fusión = 146 - 150OC; Rf(D) = 0 32; NMR (CDCI3 ) 1.0 (d, 6H, isopropil CH3); 1-38 (s, 9H, t-butil CH3) ; 2,5 ~ 3,3 (m' 5H, asn CH^ butil CH2 f isopropii CH) ; 3.7 (s, 2H, butil CH2^' ^"^ ~~ * asn butil CH-3); 5.6 (s amplio, 1H, NH); 6.09 (m amplio, 2H, 2 x NH) ; 6.9 - 8.4 (m, 12 H, aromático, NH) ; 9.2 (d amplio, 1H, asn NH) . 1 EJEMPLO 6 t-Butil 3-( l-metil-3-fenilpropen-3-il)-3-( (2R y S, 3S)-2-hidroxi-3-(fenilmetoxicarbonil)amino-4-fenilbutil)carbazato Paso A: 2(R,S)-3(S)-l,2-Epoxi-3-fenilmetoxicarbonilamino-4-f eni lbutano : A la solución de 6 g (18 mmol) de clorometil cetona de N-CBZ-L-fenilalanina en 30 mi de tet rah idro f urano metanólico al 50%, se añadieron 0.68 g de bor.ohidruro de sodio. Después de agitación por 30 min. a temperatura ambiente, la mezcla se adificó cuidadosamente con ácido clorhídrico 1N y se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se diluyó a 50 mi con cloruro de metileno, se lavó con agua y se saturó con cloruro de sodio acuoso y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación dió 6.02 g (100%) de 2 ( R , S ) -3 ( S ) - 1 -c 1 oro-2-hidroxi-3-fenilmetoxicarbonil-amino-4-fenilbutano, como un sólido blanco. Este se disolvió en 50 mi de isopropanol y 9 ral de hidróxido de potasio metanólico 2N se añadieron a temperatura ambiente. Después de agitar por 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se separó entre 50 mi de acetato de etilo y 20 mi de agua. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a sequedad para dar 5.3 g (99% rendimiento) del compuesto del título como el estereoisómero 2(S) predominantemente, como se determinó de la integración relativa de eritro-NCH (3.74 ppm; 72%) y treo-NCH (4.2: 28%); NMR (CDC1.-) 2.42 - 3.17 (m, 5H, butano 'CH2-l,-4, CH-2); 3.74 (m, 0.72H, butano CH-3); 4.2 (m, 0.28H, butano CH-3); 4.73 (m amplio, 1H, NH) ; 5.08 (s, 2H, metoxi CH2)5 7·3 (m» 10H» aromático). Paso B; t-Butil 3-( 1 -me i 1-3-fen i 1 p ropen-2-i 1 ) ca r baza to : Este compuesto se preparó por el método de Ghali et al. (J. Org. Chem., 1981, 4_6, 5413 -5414) en aproximadamente un rendimiento global del 65%, a partir de trans-4-f enil-3-buten-2-ona y 5-butil carbazato, después de cristalización del producto crudo a partir de hexano; punto de fusión = 76 - 79°C; NMR (CDC13) 1.24 (d, 3H, CH3); 1.45 (s, 9H, t-butil CH3)3; 3>78 (?1> 2H, propenil CH-1 , carbazato NH-3); 5.8 - 6.29 (m, 2H, carbazato NH-2, propenil CH-2); 6.53 (d, 1H, propenil CH-3); 7.3 (m, 5H , aromático). Paso C: t-Bu t i 1.3-( 1-meti 1-3-fenilpr open-3-il )-3-( ( 2R y S, 3S)-2-hidroxi-3-(fenilmetoxicarbonil)amino-4-fenilbutil) carbazatos: 0.57 g del epóxido del Paso A en aproximadamente 15 mi de éter anhidro se añadieron a temperatura ambiente a una suspensión agitada numerosamente de 8 g de alúmina (E. Merck I) impregnada con 1 g (3.81 mmol) del producto del Paso B. .La agitación continuó por 16 horas y el catalizador se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo (3 x 25 mi). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad bajo presión reducida y el residuo se separó y, purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 4:1). Las fracciones del producto se evaporaron al vacío para. dar isómero 2R,3S (0.298 g; 28%) y el isómero 2S.3S (0.1 g; 9%) del compuesto del título como un sólido blanco. Isómero 2R.3S: punto de fusión = 101 - 104°C; Rf(A) = 0.19; NMR (CDC13) 1.27 (dd, 3H, CH3); 1.42 (s, 9H, t-butil CH3;); 2.67 (m, 2H, butil CH2~1); 3.0 (m, 2H, I butil CH2~4); 3.5 (m, 2H, propenil CH-1, butil CH-3); 3.91 (m, 1H, butil CH-2); 4.4, 4.82, 5.38 (multipletes amplios, 3 x H, amida NH, OH); 5.0 (s, 2H, metoxi CH2) 6.09 (dd, 1H, propenil CH-2); 6.5 (d, 1H, propenil CH-3); 7.22 (m, 15H , aroma tico). Isómero 2S.3S: punto de fusión = 128 - 130°C; Rf(A) = 0.2 NMR (CDCI3) 1.22 (ra, 3H, CH3) ; 1.4 (s, 9H, t-butil CH3); 2.55 (m amplio, 2H, butil CH2~1); 2.95 (d, 2H, butil CH2-4); 3.5 (m, 3H, propenil CH-2, butil CH-2,-3); 4.44 (ra, 1H, OH); 5.05 (m, 2H, metoxi CH2); 5.34 (m, 2H, NH); 6.08 (dd, 1H, propenil CH-2); 6.5 (d, 1H, propenil CH-3); 7.3 (m, 15H, aromático). EJEMPLO 7 t -Butil 3-( 1 -me ti 1-3-f enil ropil )-3-((2R , 3S )-2-hidroxi-3-( N-q uina ldoil-L-a sparag i nil )amino-4-fenilbtil)carbazato Paso A: t-Butil 3-( l-metil-3-fenilpropil )-3-( (2R , 3S)-2-hidroxi-3-amino-4-f enilbutil ) carbazato : Este se preparó en ¿unj rendimiento del 98% por hidrogenolísis del isómero 2R.3S del producto del Ejemplo 6, Paso C, desarrollado como se describe en el Ejemplo 2, Paso B, como un sólido blanco. Paso B: t-Butil 3-( l-metil-3-fenilpropil )-3-( ( 2R , 3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-asparaginil)amino-4-fenilbutil)-carbazato: La condensación de la amina a partir del Paso A (0.0835 g; 0.195 mmol) con N-quinaldoil-L-asparagina (Ejemplo 3, Paso A) (0.0563 g; 0.196 mmol), bajo condiciones dadas en el Paso B del Ejemplo 3, dio 0.11 g (rendimiento 81%) del compuesto del título después de la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, cloroformo metanol 23:2); punto de fusión = 141 - 143oc; Rf(C) = 0.53, Rf(D) = 0.38; NMR (CDC13) 0.7 - 2.1 (m, 15H, CH3, t-butil CH3, propil CH2-2, OH); 2. - 3.26 (m, 8H, butil CH2-1 ' -4, asn. CH2, propil CH2-3); 3.5 (m, 1H, propil CH-1); 4.22 (m, ÍH, butil CH-3); 4.7 (m, 1H, carbazato NH) ; 4.95 (m, 1H, asn CH-alfa); 5.24 - 6.4 (m, 3H, NH2> NH) ; 6.5 - 8.5 (m, 16H, aromático); 9.14 (d, 1H, asn NH) . EJEMPLO 8 cis-1,6, 3-t-Butoxicarbonil-4-( (2RS ,3S )-2-hidroxi-3- ( fenilmetoxi-carbonil)arnino- _fenilbutil)-3 ,4-diaza-biciclo-(4.4.0) decano Paso A: cis-l,6-3-t-Butoxicarbonil-3,4-diaza-biciclo(4.4. 0)-decano: Cis-1 , 2-ciclohexanodimetanol se convirtió cuantitativamente en cis-1 , 2-ciclohexanodimetilyoduro , mediante el método general (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th Ed. p. 393, Longman Group Limited, London 1978). Una alquilación de l-benziloxicarbonil-2-t-butoxicarbonilhidrazina (Dutta et al., J.C.S. Perkin I, 1975, 1712-1720) con cis-1 , 2-ciclohexano-dimetily oduro , en la presencia de dos equivalentes de hidruro de sodio por el método de Dutta et al (J.C.S. Perkin I, 1975, 1712-1720) dio cis-1 ,'6-4-benziloxicarbonil-3-t-butoxicarbonil-3 , 4-d iaza b ic icio ( 4.4.0 ) -d ecano en un rendimiento del 24%, después de purificación sobre cromatografía en columna (gel de sílice, hexano) ; punto de fusión = 68 - 69.5°C; NMR (CDC13) 1.0 -2.2 (m, 19H, CH2~7 , 8 , 9 , 10 , CH-1,6); 3.15 (m, 2H, CH2-5)'; 3.82 (m, 2H, CH2-2); 5.11 (m, 2H, benzil CH2) 7.3 (s, 5H, aromático). Este se convirtió al compuesto del título en un rendimiento del 95% por hidrogenólisis , desarrollada como se describe en el Ejemplo 2, Paso B; punto de fusión = 55 - 63°C; NMR (CDC13) 1.0 - 2.05 (m, 19H, CH2-7,8,9,10, CH-1,6); 2.82 (m, 2H, CH2"5); 3·33 (m. 2H, CH2-2), 4.0 (s amplio, 1H, NH). Paso B: cis— 1,6—3—t—Butoxicarbonil—4— ((2RS,3S) —2->-hidroxi— 3-(fenilmetoxicarbonil)amino-4-fenilbtil)-3,4-diaza-biciclo - ( . .0 ) decano : Cuando el compuesto del paso A se substituyó por t-butil 3-( l-metil-3-fenilpropen-2-il) carbazato en el Ejemplo 6, Paso C, el proceso idéntico dio el ^ compuesto del título, punto de fusión a 98 - 103°C en rendimiento del 42%, después de purificación en cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 4:1); Rf(A) = 0.2, 0.3; Rf(B) = 0.55, 0.63; NMR 9CDC13) 1.0-2.18 (m, 19H, decano CH2"7 , 8 , 9 , 10 , CH-1,6, t-butoxi CH3); 2.42 (m, 2H, decano CH2-5); 2.78 - 4.5 (ra, oH, butil CH2-1.4, CH-2,3, decano CH2"2' 0H)5 ·8 (m aD1Plio< 1H, NH); 5.0 (s, 2H, metoxi CH2); 7.22 (m, 10H, aromáticO). EJEMPLO 9 cis-1 ,6-3-t-Butoxicarbonil-4-( ( 2R S , 3S ) -2-hid rox i-3- ( -quinaldoil-L-valil-amino-4-fenilbutil)-3,4-diaza-biciclo C4.4.0)decano Cuando el producto del Ejemplo 8 se substituyó por t-Butil 3-isopropil-3-((2R,3S)-2-hidroxi-3-(fenilmetoxi-carbonil)amino-4-fenilbutil)carbazato en el Ejemplo 2, el proceso idéntico dió el compuesto del título en un rendimiento del 52%, después de purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/etil acetato 3:2); punto de fusión = 95 - 101°C Rf(B) = 0.32; Rf(C) = 0.85; NMR(CDC13)0.64 - 1.93 (m, 25H, valCH3, decano CH2-7.8 , 9 , 10 , CH-1 ,6,t-butoxi CH3); 2.38 (m, 3H, decano CH2~5, val CH-beta); 2.73 -3.82 (m, 7H, decano CH2-2, butil CH2-1 >^ >CH-3) ; 3.82 - 5.35 (m, 3H, val CH-alfa, butil CH-2, OH); 6.0 - 9.0 (m, 13H, aromático, NH). EJEMPLO 10 cis-1 , 6-3-t-Bu toxicar boni 1-4- ( ( 2RS , 3S )-2-hid roxi-3-(N-quinaldoil-L-asparaginil)amino-4-fenilbutil))-3,4-diaza-biciclo(4.4.0)decano De conformidad con el Ejemplo 2, Paso B, el producto del Ejemplo 8 se convirtió cuantitativamente en cis-1, 6-3-t-butoxicarbonil-4-( (2R, 3S)-2-hidroxi-3-ami no-4-feni 1 bu t il )-3 , -d iaza-bici c lo ( .4.0 ) decano . Este material se .copuló con N-quinaldoil-L-asparagina (Ejemplo 3, Paso A) mediante el proceso idéntico al Ejemplo 3, Paso B, para dar el compuesto del título en un rendimiento del 52%; punto de fusión = 111 - 114°C; Rf(C) = 0.44; Rf(D) = 0.46; NMR (CDC13) l.O - 2.2 (m, 19H, decano CH2-7 ,8,9, 10,CH-1 ,6, t-butoxi CH3); 2.2 - 3.83 (m, 11H, decano CH2~2.5, butil CH2-1 ,4,CH-3) ; 4.13 (m, 2H, butil CH-2, 0H) ; 4.95 (m, 1H, asn CH); 5.73, 6.24 (s, s, 2H, NH2); 6.7 - 7.33 (m 6H, aromático, NH); 7.4 - 8.42 (m, 6H, aromático); 9.2 (m amplio, 1H, NH) . EJEMPLO 11 is-1 ,-3-t-Butoxicarbonil-4-( (2RS , 3S)-2-hidroxi-3-(N-( 2-pirodinil)-metoxicarbonil-L-valil)amino-4-fenilbutil)-3,4-diaza-bic icio ( . .0 ) decano Paso A; N-( 2-Pir id in il ) me toxica r boni 1-L-val ina : Una mezcla equimolar de ( 2-piridil ) car binol (3 g) y metil L-2-isocianato-3-metilbutanoato (4.32 g) (Fankhauser P. et al., Helv. Chim. Acta, 1970, 2298 -2313) se agitó por 12 horas a 80 - 90 C bajo nitrógeno .para dar 7.32 g (100%) de metil éster de N- ( 2-p ir d i 1 )me toxica r bon i 1-L-valina como un jarabe incoloro; NMR(CDC13>. 0.94 (m, 3H, val CH3) ; 2.17 (m, 1H, val CH-beta); 3.71 (s, 3H, 0CH3 ; 4.27 (m, 1H, val CH-beta); 5.18 (s, 2H, CH2) ; 5.43 (m, 1H, NH) ; 6.85 - 7.82 (m, 3H, aromático); 8.45 (m, 1H, aromático).
Esto se diluyó con 25 mi de metanol y 6.04 mi de solución de hidróxido de potasio acuosa 5 M. La mezcla resultante i se agitó por 1 hora bajo reflujo, después se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad en vacío . El residuo se diluyó a 25 mi con agua y se lavó con éter, la fase acuosa se enfrió en baño de hielo y se acidificó a un H = 5 y se dejó reposar por toda la noche a A C. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con pequeñas porciones de agua fría (3 x 15 mi) y se secó bajo vacío sobre pentóxido de fósforo para dar 4.92 g (71% de rendimiento) del compuesto del título que funde a 116 - 118°C; NMR (DMSO-d6) 0.93 (d, 6H, val CH3); 2.1 (m, 1H, val CH-beta); 3.4 (s amplio, 1H, OH); 3.93 (m, 1H, val CH-alfa); 5.13 (s, 2H, CH2); 7.17 - 8.0 (m, 4H, aromático, NH) ; 8.5 (m, 1H, aromático). Paso B: cis-1 , 6-3-t-Butoxicarbonil-4-( ( 2RS , 3S )-2-hidroxi-3-(N-(2-piridil)metoxicarbonil-L-valil)amino-4-fenilbutil)-3,4-diaza-biciclo-(4.4.0)decano: Cuando el producto del Paso A se substituyó por N-quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 10, el proceso idéntico dió el compuesto del título con punto de fusión 82-87°C en un rendimiento del 38% después de purificación bajo las condiciones dadas en el Ejemplo 9; R^(B) = 0.08; Rf(C) = 0.64; Rf(D) = 0.66; NMR (CDCl-j) 0.82 (m, 6H, val CH3); 1.05 - 2.73. (m, 22H, decano CH2-5 , 7 , 8 , 9 , 10 , CH-l,6,t-butoxi CH3, val CH-beta); 2.73 - 4.6 (m, 9H, butil CH2~1,4, CH-2,3, decano CH2-2 val CH-a); 5.05 - 5.5 (m, 3H , CH2> OH); 5.5 - 6.78 (m, 2H, NH) ; 7.0-7.9 -(m, 8H , aromático); 8.57 (m, 1H, aromático).
EJEMPLO 12 EJEMPLO 12 cis-1.6-3-t-Butoxicarbonil-4-( (2RS,3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-glutaminil)amino-4-fenilbutilo)-3,4-diaza-biciclo(4.4.0)decano Paso A: N-Quinaldoil-L-Glutaraina : Cuando la L-glutamina se substituye por L-valina en el Paso A del Ejemplo 2, el proceso idéntico da el compuesto del título, punto de fusión a 188-190°C, en un rendimiento del 72%; NMR (CDCl^/ DMSO-d6 2.34 (mt 4H, gin CH2): 4.7 (ni, 1H, gin CH-alfa) ; 6.3, 7.15 (ss amplio, 2H, H2)í 7.4 - 8.51 (ni, 7H , aromático OH); 8.82(d, 1H, NH). Paso B: cis-1 , 6-3-t-Butoxicar bonil-4-( ( 2RS , 3S ) -2-hidrox i-3-(N-quinaldoil-L-glutaminil)amino-4-fenilbutil)-3,4-diaza-b ic ic lo ( . .0 ) decano : Cuando el prod-ucto del Paso A se substituyó por N quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 10, el proceso idénico dió el compuesto del título, punto de fusión a 106-115°C en 18% de rendimiento; Rf(C) = 0.27; Rf(D) = 0.30; NMR (CDClg) 0.8 - 2.7 (m, 26H, decano CH2~ 7,8,9,10,CH-1,6, gin CH2 , t-butoxi CH3, butil CH-3); 2.7-3.8 (m, 6H, decano CH2-2.5, butil CH2_4) ; A 36 (m> 1H> butil CH-2); 4.6 (m, 1H, gin CH); 5.1 (s amplio, 1H, OH); 5.4 (m, 1H, NH); 6.07, 6.6 (d,d,2H, H2) ; 6_g _ g<5 (m 11H, aromático); 8.8 (m, 1H, gin NH) . EJEMPLO 13 cis-1, 6-3-t-Butoxicarbonil-4-((2RS,3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-treonil)-amino-4-fenilbutil(-3,4-diaza-biciclo (4.4.0) decano Paso A: N-Quinaldoil-L-treonina : Cuando la L-treonina se substituyó por L-valina en el Paso A del Ejemplo 2, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título, punto de fusión a 184 - 185°C, en un rendimiento del 74%; NMR (CDCl3/DMS0-d6 ' 1:1) 1.29 (m, 3H, CH3); 4.5 (m, 1H, thr CH beta); 4.f8 (dd, 1H, thr CH-alfa); 7.4-9.27 (m, 9H, aromático, ácido OH, 2-0H, NH). Paso B : c i k-l~;6-3-1-Bu t ox icar bon i 1 -4- ( ( 2RSy3S ) -2-hidr oxi- 3-(N-quinaldoil-L-treonil)amino-4-fenilbutil)-3,4-diaza-biciclo(4.4.0)decano : Cuando el producto del Paso A se substituye por N-quinaldoil-L-aspar agina en e^ Ejemplo 10, el proceso idéntico da el compuesto del título, fundiendo a 102-112°C, en un rendimiento del 36%, R^(C) = 0.72; Rf(D) = 0.61, 0.7; NMR (CDClj) 1.0 - 2.75 (m, 25H, t-butoxi CH3, decano CH2~7 , 8 , 9 , 10 , CH-1,6, butil CH2~4, OH); 2.75 - 4.0 (m, 8H, decano CH2-2,5, butil CH2-4, OH); 4.0 -4.7 (m, 3H, thr CH-alfa, butil CH-3); 6.5 - 7.4 (m, 6H, aromático, NH); 7.4 - 8.5 (m, 6H, aromático); 8.8 (m, 1H, thr NH). EJEMPLO 14 2-t-Butoxicarbonil-3-((2RS,3S)-2-hidroxi-3-(fenilmeto icar-bonil)amino-4-fenilbutil)-2,3-diaza-biciclo(2.2.1)hept-5-eno Paso A: 2-t-Butoxicarbonil—3-fenilmetoxicarbonil-2,3-d iaza-bic ic 1 o ( 2.2.1 ) h ep -5-eno : A una mezcla agitada de 1 g (4.34 mmol) de l-benziloxicarbonil-2-t-butoxicar-bonilhidr azina (Dutta et al., J.C.S. perkin I, 1975, 1712-1720) en 30 mi de cloruro de metileno anhidro, se añadieron 1.55 g (8.7 mmol) de N-bromosuccinimida a OoC, yla agitación continuó por 1 hora con enfriamiento externo en un baño de hielo. La mezcla de reacción se lavó con 10% de solución de tiosulfato de sodio acuosa y con solución de cloruro de sodio acuosa -saturada, se secó sobre sulfato -de-magnesicr anhidro y se evaporó a sequedad bajo vacío. El residuo se redisolvió en 15 mi de eteranhidro, 0.57 g (8.7 mmol) de ciclopentadieno recientemente destilado, se añadieron, y la mezcla se dejó en reposo por 1 hora a temperatura ambiente. La evaporación a sequedad bajo presión reducida di 0.77 g (54% de rendimiento) del producto del título como un jarabe incoloro; NMR(CDClg) 1.44 (s, 9H, t-butoxi CH3); 1.7 (m, 2H, CH2~7); 5.06 (m, 2H, CH-1,4); 5.15 (s, 2H, metoxi CH2 ) ; 6.4 (m, 2H, CH-5,6); 7.24 (m, 5H, aromático ) . Paso B: 2-t-Butoxic ar ^onil-3- ( ( 2RS , 3S ) -2-hidr oxi-3-(fenilmetoxi-carbonil)amino-4-fenilb til)-2,3-diaza-biciclo ( 2.2.1 ) -hep t -5-eno : Una mezcla de 0.2 g (0.6 mmol) del producto del Paso A y 0.8 mi de una solución acuosa 1N de hidróxido de potasio en 5 mi de metanol, se sometieron a reflujo bajo nitrógeno por 4 horas. La mezcla resultante se evaporó parcialmente, se diluyó a 10 mi con agua y se extrajo con dietil éter (3 x 10 mi). La fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; hexano/acetato de etilo 3:2) para dar 0.05 g (42% de rendimiento) de 2-5-butoxicar bonil-2 , 3-diaza-bic icio ( 2.2.1 ) hep t-5-eno . Este material (0.049 g, 0.25 mmol) ~se ~ disolvió en 2 mi de isopr opanol -que contiene 0.0744 g (0.25 mmol) de 2 ( R , S ) -3 ( S ) -1 , 2-e poxi-3-f enilrae toxicar bonilamino-4-f enilbutano (Paso A del Ejemplo 6) y la mezcla resultante se agitó por 15 horas a BO +_ 5°C bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad bajo vacío y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 4:1) para dar 0.054 g (44% de rendimiento) del producto del título; punto de fusión = 111 - H3oC; Rf(A) = 0.07; Rf(B) = 0.31; NMR (CDC13) 1.43 (s, 9H, t-butoxi CH3); 1.8 (m, 2H, CH2-7); 2.4 - 3.15 (m, 4H, butil CK2~1' ^; 3-2" 4.2 (m, 3H, butil, CH-2,3, OH); 4.5 - 5.33 (m, 5H, CH-1,4, metoxi CH2 ' NH) : 6"2 "'6 (m' 2H' CH~5.6); 7.2 (m, 10H, aromático ) . EJEMPLO 15 . . 2-t-Butoxicarbonil-3-C(2RS>3S)-2-hidroxi-3-(fenilmetoxi-carbonilamino-4-fenilbutil)-2,3-diaza-biciclo(2.2.1)heptano Cuando el producto del Paso A del Ejemplo 14 se substituyó por cis-1 , 6-4-benziloxi-car bonil-3-t-butoxi-carbonil-3-4-diaza-biciclo( . .0)decano en el Ejemplo 8, un proceso similar dio el compuesto del título en un rendimiento del 31%; punto de fusión = 119 - 126oC; - 0 12· Rf(B) = 0.34, 0.39; NMR(CDCl3> 1 '2 ~ 2? <m' 15H« t-butoxi CH3, CH2-5,6,7); 2.5 - 3.2 (m, 4H, butil CH2-1.4); 3.2 - 4.4 (m, 4H, butil CH-2 , 3 , CH-1,6); 4.7 - 5.5 (m, 4H, metoxi CH2> m^ QH) ; y>26 (m> 10H> ar oraático ) . " ¦ ¦¦- „.™ EJEMPLO 16 2-t-Bu toxicar bonil-3-( ( 2RS , 3S ) -2-hidr oxi-3-( N-( 2- ir id il ) -metoxicarbonil-L-valil)amino-4-fenilbutil)-2,3-diaza-biciclo (2.2.1 )-heptano _ De conformidad con el Ejemplo 2, Paso B, el producto del ejemplo 15 se convirtió cuantitativamente en 2-t-butoxicarbonil-3-((2RS,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil )-2 , 3-diaza-biciclo ( 2.2.1 ) heptano . Este material se copuló con N-( 2-pir idil )metoxicarbonil-L-valina (Ejemplo 11, Paso A) mediante el proceso idéntico al Ejemplo 3, Paso B, · para dar el compuesto del título en 51% de rendimiento: punto de fusión = 73 - 77°C; R^(C) = 0.45; Rf(D) = 0.49; NMR(CDC13) 0.7 - 1.0 (m, 6H, val CH3); 1.25 - 2.15 (m, 16H, t-butoxi CH3> val CH-beta, CH2-5,6,7); 2.55 -3.1 (m, 4H, butil CH2-1.4); 3.3 - 3.7 (butil CH-2, 3); 3.91 (m, 1H, val CH-alfa); 4.1 -4.4 (m, 2H, CH-1,4); 4.9 - 5.4 (m, 4H, metoxi CH2 (s, 5.2), OH, NH); 6.6 (m, 1H, NH); 7.2, 7.7, 8.57 (m, 7H, 1H, 1H, aromático). EJEMPLO 17 2-(N-lS)( 2-met il-1 -me toxicar bonilprop il ) car bamoi 1 )-3-((2RS, 3S)-2-hidroxi-3-(N-(2-piridil)metoxi-L-valil)amino-4-fenil-butil)-2t3-diaza-biciclo(2.2.1)heptano De conformidad con el Ejemplo 4, Paso B, el producto del ejemplo 16 se convirtió cuantitativamente en la sal dé hidrocloruro de 3-( ( 2RS , 3S )-2-hidroxi-3-(N-( 2-pir idil )-metoxi-L-valil )amino-4-fenilbutil)-2,3-diaza-biciclo( 2.2.1 )heptano . Este material (0.06 g; 0.113 mmol) y una cantidad equimolar de metil L-2-isocianato-3-metil-butanoato se disolvieron en 0.4 mi de cloroformo exento de metanol y a ésto se añadieron 0.031 mi de diisopropil-etilamina. La mezcla resultante se dejó reposar por 12 horas a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, y después se diluyó a 15 mi con acetato de etilo y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación al vacío y la purificación por cromatografía en columna! (gel de sílice, acetato de etilo) dió 0.051 g (66%) del compuesto del título; punto de fusión » 79-84°C, Rf(C) = 0.2; Rf(D) = 0.46; NMR(CDC13); 0.5 - 1.0 (m, 12H, .val CH3) 1.0 - 2.5 (m, 10H, val CH-beta, butil CH,-1, CH.,-5,6,7) ; 2.5 - 3.33 (m,. 3H, butil CH„-4, CH-3); 3-.33 - -4.05 (m, 6H, val CH-alfa, CH-4, 0CH3); 4.05 -5.5 (m, 6H, butil CH-3, 0H,CH-1,NH, metoxi CH2); 5<82 _ 6.7 (m, 2H, val NH); 6.9 - 7.9, 8.6 (m, m, 8H, 1H, aromático ) . EJEMPLO 18 2-t-Butoxicarbonil-3-( (2RS , 3S )-2-hidr oxi-3-(N-q uinaldoil- L-asparaginil)-amino-4-fenilbutil)-1.2.3,4-tetrahidroftala-zina Paso A: 2-t-Butoxicar bonil-3-( ( 2RS , 3S )-2-hidroxi-3-f enilmét.oxicar.bóhil ) amino -4-f enil bu il ) - 1 , 2 ,-3:, 4-- e_tr.a-.hidT.of: talazina: A una mezcla de 0.19 g (1.11 mmol) de sal de hidrocloruro de 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrof talazina (Groszkowski y Wesolowska, Arch, Pharm. (Weinheim) 314,880 (1981)) y 0.23 g (1.05 mmol de di-terc-butil dicarbonato en 5 mi de cloroformo, se añadieron 0.147 mi (1.05 mmol) de trietilamina bajo nitrógeno. Después de agitar por 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó a 30 mi con acetato de etil, se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa, saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio' El . solvente se evaporó bajo vacío y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 4:1) para dar 0.0921 g (37%) de 2-t-buto-carbonil-1 ,2, 3, 4-tetrahidrof talazina; NMR (CDC13) 1.5 (s, 9H, t-butoxi CH3); 4.0 (s, 2H , CH"2-4); 4.47 (s amplio, 1H, NH); 4.64 (s, 2H, CH2-1) 6.95 (m, 4H, aromático). carbónil)-amino-4-fenilbutil)carbazato Paso A: 2(R)-3(S)-l,2-Epoxi-3-fenilmetoxicarbonilamino-4-f enilbutano : A una solución agitada de 6.02 g (40 mmol) de yoduro de sodio en 50 mi de acetonitrilo anhidro, se añadieron 2.6 mi (22 mmol) de clorotrimetilsilano bajo nitrógeno. Después de 10 minutos de agitación, se añadieron 6 g (20.1 mmol) del isómero predominantemente eritro de 2(R,S)-3(S)-l,2-Epoxi-3-fenilmetoxi- arbonilamino-4-fenil-butano (Ejemplo 6, Paso A) y se continuó la agitación por 1 hora adicional. A esta mezcla se añadieron 4g (1_.2 mmol.) de polvo de zin, seguidos por 6 mi de ácido acético. La mezcla resultante se agitó vigorosamente por aproximadamente 5 horas a temperatura ambiente y el material sólido se retiró por filtración. El filtrado se evaporó, a sequedad bajo vacío y el residuo se diluyó a 75 mi con éter, se lavó con agua y tiosulfato de sodio acuoso 5N, y se secó bajo sulfato de magnesio anhidro. La evaporación al vacío y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1) dieron 5.1 g (90%) de (S)-2-( fenilme tox icar bon i 1 )amino-l-feni 1 bu t-3-eno ; Rj(A) = 0.5; punto de foisión = 87 - 88°C (hexano); NMR (CDC1„) 2.87 (d, 2H buteno CH2~1); 4.77 (m, 2H, buteno CH2-4); 5.0 (m, 1H, NCH); 5.06 (s, 2H, metoxi CH2); 5.18 (d amplio, 1H, NH); 5.55 - 6 (m, 1H, butano CH-3); 7.19, 7.27 (m,s,5H, 5H, aromático). Este material (2.23 g; 7.93 mmol) se disolvió en 25 mi de cloruro de metileno seco y 4.5 g (22.1 mraol) de 85% de ácido 3-cloroperoxibenzoico se añadieron a +4°C. La mezcla resultante se agitó por dos días a la temperatura anterior, después se diluyó a 50 mi con éter, se lavó secuencialemente con una solución de sulfito de sodio acuosa al 10% a 0°C, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se purificó por cristalización "aT par tif" ~ "de"-^üñá " mezcla de hexano/cloruro de" "me t i1 eno. para." dar 2.1 g (89% de rendimiento) del epoxido del título con la estereoquímica treo predominante; punto, de fusión = 83 - 84°C; NMR (CDC13) 2.47 (m, 5H, butano CH2- 1 , 4 , CH-2 ) ; 3.74 (m, 0.15 H, NCH); 4.2 (m, ?85?, NCH); 4.53 (d amplio, 1H, NH); 5.03 (m, 2H, metoxi (CH2); 7.3 (m, 10H, aromático). Paso B; t-Butil 3-isopro il -3-( ( 2S , 3S )-2-hidr o i-3-( f en il-metoxicar bonil )-amino-4-fenilbutil )carbazato : Una mezcla de 2.03 g (6.83 mmol) del producto del Paso A y 1.2 g (7.6 mmol) de t-butil 3-isopropilcarbazato en 8 mi de isopropanol, se agitaron por 12 horas a 70 ¿ 5°C bajo nitrógeno. Después de la evaporación del solvente bajo vacío, el residuo sólido se recristalizó a partir de hexano para dar 2.6 g (80% rendimiento) del compuesto del título que funde a 115 - 115°C; Rf(A) = 0.2; R£(B) = 0.61; NMR (CDC1„) 0.95 (m, 6H, isopropil CH ) ; 1.42 (s, 9H, t-butil CH3); 2.44 (m, 2H, butil CH2'-1 ) ; 2.94 (ra, 3H,butil CH2~ 4, CH-3); 3.33-3.93 (m, 2H, isopropil CH, butil CH-2); 4.4(m amplio, 1H, OH); 5.05 (s, 2H, metoxi CH2); 5,33 (m amplio, 2H, NH); 7.18, 7.27 (m,s, 5H, 5H , aromático). EJEMPLO 20 t-Butil 3-isopropil-3-((2S,3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-asparaginil)-amino-4-fenilbutil)carbazato Cuando el producto del Ejemplo 19 se sbustituyó por t-bu til -3-iso.pro p il-((2R,3S)-2-hidroxi-3-(fenilmetoxrcarboni_ 1 )amino-4-fenilbutil(carbazato en el Ejemplo 3, el proceso idéntico dió el compuesto del título en 66% de rendimiento; punto de fusión = 203-204°C (cloroformo); Rf(C) = 0.36; Rf(D) = 0.37; NMR (5% CD30D en CDC13); 1.0 (m, 6H, isopropil CH3); 1.4 (s, 9H, t-butil CH3); 2.53 (d, 2H, butil CH2-1). 2.87 (m, 4H, asn CH2> butil CH2-4); 3.13 (s,6H, CD3OH) ; 3.42 (m,2H, isopropil CH, butil CH-3); 4.0 (m, 1H, butil CH-2); 4.89 (ra, 1H, asn CH-alfa); 7.11 (m, 5H, fenil); 7.41 - 8.47 (m, 6H, quinaldoil). EJEMPLO 21 cis-l,6-3-t-Butoxicarbonil-4-(2S,3S)-2-hidroxi-3-(fenil-metoxicarbonil)-amino-4-fenilbutil)-3,4-diaza-biciclo (4.4.0. )decano Cuando el producto del Paso A, Ejemplo 8, se substituyó por t-butil-3-isopropil-car bazato en el Ejemplo 19, Paso B, el proceso idéntico dió el compuesto del título en 78%; punto de fusión = 110 - 111°C (hexano); Rf(A) = 0.28; Rf(B) = 0.63; NMR (CDClg) 1.0 - 2.18 (m, 19H, decano CH2-7,8,9,10, CH-1,6, t-butoxi CH3); 2.4 (m, 2H, decano CH2-5); 2.75 - 4.1 (m, 8H, decano CH2~2, butil CH2-1,4,CH-2,3); 4.93 (s amplio, 1H, OH); 5.07 (s, 2H, metoxi CH2); 5.31 (m amplio, 1H, NH); 7.22, 7.32 (m,s,5H, 5H aromático) EJEMPLO 22 cis-l,6-3-t-Butoxicarbonil-4-((2S.3S ) -2-hidr oxi-3-amino-4-fenilbutil)-3,4-diaza-biociclo(4.4.0)decano De conformidad con el método del Ejemplo 2, Paso B, el producto del Ejemplo 21 (2g; 0.037 mol) se convirtió cuantitativamente al compuesto del título (1.5g de un jarabe pesado); NMR (CDC13) : 1.0 - 2.32 (m,, 19H, decano Cn"2-7,8,9, 10, CH-1,6, -butoxi CH3); 2.32 - 4.54 (m, 13H, butil CH2~ 1 ,4,CH-2, 3, decano CH2-2,5, H2 , OH); 7.28 (m, 5H aromático) Una cristalización fraccionada del producto anterior a partir de hexano dió 0.74 g del isómero A como un sólido incoloro que funde a 123 - 124°C; NMR (CDC13) 1.0 - 2.25 (m, 21H, decano CH2-1,4, CH-3); 3.05 - 3.4 (m, 3H, butil CH-2-decano CH2-5); 3.5 (m, 2H, decano'^ CH2-2); 3.82 (d, 1H, OH); 7.27 (m, 5H, aroma£ico). La fracción de haxano dió 0.76 g del isómero B, después de evaporación del solvente. Este se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 8% de metanol en cloruro de metileno; Rf .= 0.16) para dar 0.72 g de isómero B puro -como un jarabe incoloro: NMR (CDC13^ - 2.4 (m, 21H, decano CH2_7 f 8 ? 9. ? 0 f CH-1,6, t-butoxi CH3, N112 ) ; 2.4 - 3.1 (m, 6H, butil CH2-1,4, CH-2,3); 3.22 - 3.4 (m, 2H, decano CH2~5); 3.52 (m, 2H, decano CH2~2); 3.76 (d, 1H, OH); 7.27 (m, 5H, aromático). EJEMPLO 23 cis-1 , 6-3-t-Butoxicarbonil-4-((2S, 3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-asparaginil)amino-4-fenilbutil)-3,4-diaza-biciclo(4.4.0)decano · Cuando el producto del Ejemplo 22 (mezcla de los isómeros A y B) se substituyó por cis-1 , 6-3-t-butoxicar-bonil-4-( (2RS,3S)-2-hidro i—3-amino-4-fenilbutil)-3 ,4-diaza-biciclo ( .4.0 ) decano en él'. -Ejemplo 10, el proceso idéntico dió el compuesto del título, en un rendimiento del 72%; punto de fusión = 108 -110°C, Rf(C) = 0.44; Rf (D) = 0.46; NMR (CDC13) 0.71 - 2.18 (m, 19H, decano CH2~7 , 8 , 9 , 10 , CH- 1,6, t-butoxi CH3); 2.18 - 4.48 (m, 12H, asn CH2 ' decano CH2-2,5, butil CH2-1,4, CH-2,3); 4.95 (m, 2H, asn CH, OH); 5.55, 6.13 (m amplio, m, 2H, NH); 6.84 - 7.4 (m, H aromático, NH); 7.4 - 8.39 (m, 6H, aromático); 9.22 (m, 1H, NH). Una muestra de este producto se separó en dos isómeros por cromatografía líquida de alta presión, de fase inversa (columna semipre par a tor ia Whatman Cg utilizan-do 37% de solución acuosa 0.1% de ácido trifluoro acético en acetonitr ilo , que contiene 0.07% de ácido trif luoroacéti-co, y 10% de agua, para la elusión: Isómero A,Rf = 16.8min.; Isómero B, Rf = 18.3 min. Cuando los isómeros A y B del producto del Ejemplo 22 se utilizaron en lugar de la mezcla, los isómeros respectivos del compuesto del título se obtuvieron. Isómero A: 69% de rendimeinto; punto de fusión = 110-116°C; NMR (CDC13): 1.0 - 1.8 (m, 19H, t-butil CH3 , decano CH2~7 , 8 , , 10 , CH-1,6); 2.2 - 2.6 (m, 2H, butil CH2~ 1); 2.7 - 3.3 (m, 7H, asn CH2> butil CH2- , CH-3, decano CH2-5); 3.56 (m, 2H, decano CH2-2); 4.07 (m,. 1H, butil CH-2); 5.0 (m, 1H, asn CH); 5.4 - 5.75 (m, 2H, NH, OH); 6.1 (m, 1H, NH) ;·'';7..1 (m, 6H , aromático, NH); 7.63, 7.8, 8.22 (m, m, m, 1H, 2H, 3H aromático); 9.21 (m, 1H, asn NH) . Isómero B: 78% de rendimiento; punto de fusión = 122 - 126°C; NMR (CDClg): 1.1 - 1.71 (m, 19H, t-butil CH3, decano CH2~7 , 8 , 9 , 10 , CH-1 , 6 ) ; 2.2 - 2.6 (m, 2H, butil CH2-1 ) ; 2.7 - 3.15 (m, 6H , asn CH2, butil CH2-4 decano CH2~5); 3.43 (m, 3H, butil CH-3, decano CH9-2); 4.1 (m, 1H, butil CH-2); 4.94 (m, 1H, OH); 5.0 (m, 1H, asn CH); 5.55, 6.2 (m, m, 1H, 1H, NH2 ) ; 7.14 (m, 6H , aromático, NH); 7.63, 7.8, 8.22 (m, m, m, 1H, 2H, 3H, aromático); 9.27 (m, 1H, asn NH).
EJEMPLO 24 1 -Tr ime tilace il-2-C (2S,3S)-2-hidroxi-3-(fenilmetoxi-carbonil)amino-4-fenilbutil)-2-isopropilhidrazina: Paso A: l-trimetilacetil-2-isopropilhidrazina : una mezcla de lOg paréntesis (0.086 mol) de metiltr imetil acetato y 3.2 g (0.1 mol) de hidrazina anhidra se sometieron a reflujo por 12 horas, después se evaporaron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cristalización a partir de una mezcla de éter/hexano para dar 9g ("90% " de retraimiento ) de tr imetilacetilhidráziná , punto' de fusión a 190 - 191°C. Cuando este producto se substituyó por t-butil carazato en el Paso A del Ejemplo 1, el proceso idéntico dió el compuesto del título en 67% de rendimiento como cristales incoloros ; NMR (CDCl^) 1.03 (d, 6H , isoprolpil CH3); 1.18 (s, 9H, trimetil CH3); 3.07 (m, 1H, isopropil CH); 4.62 (s amplio, 1H, NH ) ; 7.4 (s amplio, 1H, NH amida). Paso B; 1-trimetilacetil-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-(fenilme toxicar bonil)amino-4-f enilbu til) -2-isopropil-hidrazina: Cuando el producto del Paso A se substituyó para t-butil-3-isopro-pilcarbazato en el Paso B del Ejemplo 19, el proceso idéntico dio el compuesto del título con 69% de rendimiento; punto de fusión = 132 -134°C: Rf ( A) = 0.07; Rf(B) = 0.33; NMR (CDC13) 0.72 - 1.3 (m, 15H, isopropil CH3> t-butil CH3); 2.1 - 3.16 (m, 5H, butil CH2-1,4, CH-3); 3.16 - 4.0 (m, 2?,· butil CH-2, isopropil CH); 4.86 (s, 1H, OH); 5.08 (s, 2H, metoxi CH2);5.4 (d, 1H, NH); 6.1 (s, 1H, NH) ; 7.2, 7.31 (m, s, 5H, 5H aromático). EJEMPLO 25 l-Trime ilacetil-2-( (2S t 3S ) -2-hidr oxi-3-( N-q u inaldo il-L-asparaginil)amino-4-fenilbutil)-2-isopropilhidrazina Cuando el producto del Ejemplo 24 se substituyó por 5-butil-3-isopropil-((2R,3S)-2-hidroxi-3-(fenilmetoxi-carbonil )amino-4-fenilbutil )carbazato en el Ejemplo 3, el proceso idéntico dió el compuesto del- título en -65%-de rendimiento; punto de fusión: 222 - 223.5°C; Rf (C) = 0.1; Rf (D) = 0.49; NMR (10% CD30D en CDClg): 0.7 - 1.31 (m, 15H, trimetil CH3 , isopropil CH3); 2.0 - 3.6 (m, 9H, asñHRCH2, butil CH2-1,4, CH-2, 3, isopropil 'CH,) ; 4.05 (s, CD30H), 5.0 (m, H, asn CH); 6.64 - 8.5 (m, 11H, aromático). EJEMPLO 26 1 -(t-But i lamino) car boni 1-2- ( (2S, 3S) -2-hidr oxi-3-( N-quinaldoil-L-asparaRÍnil)amino-4-fenilbutil)-2-isopropil-hidrazina A una mezcla agitada vigorosamente de 0.33 g (0.0103 mol) de anhidra en 50 mi de éter seco se añadió 1 g (0.01 mol) de t-butil isocianato. La mezcla resultante se agitó por 2 hrs. a temperatura ambiente y después se mantuvo por toda la noche a 4°C. Los cristales formados se señararon por filtración, se lava.r^pn con una pequeña porción de éter y se secaron para dar 0.94g (72% de rendimiento) de ( t-butilamino )car bonilhidrazina que - r._oC. Cuando ésta se substituyó por t-butil funde a 192-193 carbazato en el Paso A del Ejemplo 1, el proceso idéntico dió l-( t-butilamino )carbonil-2-isopr opilhidrazina en un rendimiento del 58% como un sólido blanco; NMR (CDCl^): 1.03 (d, 6H, isopropil CH3 ) ? 1 · 33 (s, 9H, t-butil CH3) ' 3.9 (s amplio. 1H, NH) ; 6.02 (s amplio, 2H, NH amida). Cuando éste se substituyó por t-butil 3-isopropilcarbazato en el Paso B del Ejemplo 19 el proceso idéntico proporcionó 1-(t-butilamino)carbonil-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-(fenilme- toxicarbonil )amino-4-fenilbutil )-2-isopropilhidrazina en 68% de rendimiento, como un sólido blanco; NMR (CDCl^). Cuando éste se substituyó por t-butil 3:-isopropil-((2R,3S)- 2-hidroxi-3-(fenilmetoxicarbonil)amino-4-fenilbutil) carbazato en el Ejemplo 3, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título en un rendimiento del 67%; punto de fusión = 119 - 125°C; Rf(C) = 0.06; Rf(D) = 0.43; NMR (CDC13): 1.0 (m, 6H, isopropil Ch"3); 1.32 (s, 9H, t-butil CH3); 2.24 - 3.38 (m, 7H, butil CH2~1 , 4 , CH-3 , asn CH2') ; 3.38 - 4.63 (???, 3H, butil CH-2, OH, isopropil CH); 5.09 (m, 1H, asn CH) ; 5.63 - 8.4 (m, 16H, aromático, NH); 9.0 (d, 1H, asn NH). EJEMPLO 27 t -Bu il 3-isopropil-3-((2S,3S)-2-hidroxi-3-(N-picolinoil-L-as araginil )amino-4-fenilbutil)carbazato ETAPA A; N-p Icolinoil-L-as paragina : Cuando el ácido picolínico se substituyó por ácido quináldico en el Paso A del Ejemplo 3, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título que funde A 171 - 172°C, en un rendimiento del 68%, NMR(DMSO-d6> 2.75 (m, 2H, asn CH2); 4.8 (ra, 1H, asn CH); 6.7 - 8.8 (m, 6H, aromático, NH"2); 9.0 (d, 1H, NH); 12.7 (s amplio, 1H, OH). PASO B; t-Butil 3-isopr opil-3-( 2S , 3S)-2-hidroxi-3-(N- icoli oi l-L-ás p"ar aginil ) amino-4-f enilb útil ) car b-azato ; Cuando el producto de Paso A se substituyó por N-quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 20, el proceso idéntico dió el compuesto del título en un rendimiento del 58%; punto de fusión = 10 í""1- 108°C; Rf(C) = 0.1; Rf (D) = 0.48; NMR* (CDC13): 1.0 (m, 6H, isopropil CH3); 1.4 (s, 9H, t-butil CH3); 2.15 - 3.23(m 7H, butil CH2-1,4, CH-3, asn CH2; 3.23 - 4.53 (m, 3H, butil CH-2, isopropil CH, OH); 4.94 (m, 1H, asn CH); 5.1 - 6.41 (m, 3H, NH); 6.7 - 8.7 (ra, 10H, aromático, NH); 9.05 (m, 1H, asn NH) . EJEMPLO 28 t Butil 3-isopr o i 1-3- ( ( 2S, 3S)-2-hidr o i-3-( -( 2-p ir idil ) metoxicarbonilantraniloil)amino-4-fenilbutil)carbazato Cuando el producto del Paso A del Ejemplo 4 se substituyó por N-quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 20, el proceso idéntico dió el compuesto del título en un rendimiento del 61%; punto de fusión = 155 - 157°C; Rf(C) = 0.79; Rf (d) = 0.78; NMR (CDClg): 1.0 (m, 6H, isopropil CH3); 1 2 (s, 9H, t-butil CH3). 2.33 -3.22 (m, 5H, butil CH2-1,4 CH-2); 3.62 (m, 1H, butil CH-3); 4.25 (ID, 1H, isopropil CH); 4.7 (s amplio, 1H, OH); 5.3 (s, 2H, metoxi CH2); 6.52 - 8.44 (m, 15H, armático, NH); 8.55 (m, 1H, NH). EJEMPLO 29 t-Butil 3-benzil-3-( ( 2S .3S)-2-hidroxi-3-(fenilmetoxicar-bonil)amino-4-fenilbutil)carbazato PASO A: t-Butil 3-benzilcarbazato : Cuando el benzaldehído se substituyó por acetona en el Paso A del Ejemplo 1, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título en un rendimiento 'del 69% como un jarabe pesado incolor; NMR (CDC13): 1.44 (s, 9H, t-butil CH3); 3.63 (s amplio, 1H, NH); 4.0 (s, 2H, CH2); 6.08 (s, 1H, NH) ; 7.3 (s, 5H, aromático ) . Paso B: t-Butil 3-benzil-3-( ( 2S , 3S )-2-hidr oxi-3-( fenil-metoxi-car bonil )amino-4-fenilbutil )carbazato : Cuando el producto del Paso A se substituyó por t-butil 3-isopropil carbazato en el Paso B del Ejemplo 19, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título en un rendimiento del 72%; punto de fusión = 142 - 143°C; Rf ( A) = 0.16; Rf (B) = 0.59; NMR (CDC13) 1.31 (s, 9H, t-butil CH3); 2.12 - 3.12 (m, 5H, butil CH -1,4, CH-3); 3.35 - 4.11 (m, 3H, benzil CH2, butil CH-2); 4.41 (s amplio, 1H, OH); 5.05 (s, 2H, metoxi CH2); 5.2 (ra, 2H, NH) ; 7.22 (ra, 15H, aromático). EJEMPLO 30 t-Butil 3-benzil-3-( ( 2S , 3S ) -2-hid ro i -3- (N-q uinaldo i1-L-aspara¾inil)amino-4-fenilbutil)carbazato . Cuando el producto del Ejemplo 29 se substituyó por t-butil 3-isopr opil-( ( 2S , 3S )-2-hidr oxi-3-(f enilme toxi-carbonil )amino-4-fenilbutil )car bazato en el Ejemplo 20, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título en un rendimiento del 71%; punto de fusión = 150-153°C; Rf (C) = 0.38; Rf (D) = 0.53; NMR (CDC13): 1.3 (s, 9H, t-butil CH3); 2.13 - 3.2 (m, 7H, butil CH"2-1,4, CH-3 , asn CH2); 3.2 - 4.73 (m, 4H, benzil CH2, butil CH-2, OH); 5.0 (m, 1H, asn CH) ; 5.14-6.7 (m, 4H, NH); 6.7 - 8.35 (m, 16H aromático); 9.25 (m amplio, 1H, asn NH). EJEMPLO 31 t-Butj.1 3-ciclohex i l-3-((2S,3S )-2-hidroxi-3-(fenilmetoxicar bonipamino-4-f enilbutil) car bazato Paso A : t-Butil 3-ciclohexilcar bazato : Cuando la ciclo-hexanona se substituyó por acetona en el Paso 1 del Ejemplo 1, el proceso idéntico dió el compuesto del título en un rendimiento del 59% como un sólido incoloro; NMR(CDC13): 0.75-2.2 (m, 19H, t-butil CH3, ciclohexil (CH2); 2.75 (m, 1H, ciclohexil CH); 3.75 (s amplio, 1H, NH); 6.27 (s amplio, 1H, NH).
Paso B: t-Butil 3-ciclohexil-3- ( ( 2S , 3S ) -2-hidr oxi-3-(fenilme oxicarbonil)amino-4-fenilbutil)carbazato: Cuando el producto del Paso A se substituyó por t-butil 3-isopropil. carbazato en el Paso B del Ejemplo 18, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título en un rendimiento del 76%; punto de fusión = 142 - 143°C; Rf (A) = 0.28; Rf (B) = 0.7; NMR (CDC13): 0.73 - 2.0 (m, 19H, t-butil CH3, ciclo-hexil CH2); 2.53 (m, 3H, butil . CH2-1, CH-3); 3.0 (d, 2H, butil CH2-4); 3.35 - 4.0 (m, 2H, butil CH-2, ciclohexil CH); 4.49 (s amplio, 1H, OH); 5.13 (s, 2H, metoxi CH2); 5.35 (m, 2H, NH); 7.3, 7.4 (m, s, 5H, 5H, aromático). EJEMPLO 32 t-Butil 3- iclohexil-3-( ( 2S , 3S ) -2-hidr ox i -3-(N-q uinal doil-L-asparaginil)amino-4-fenilbutil)carbazato Cuando el producto del Ejemplo 31 se substituyó por t-butil 3-isopropil-3-((2S, 3S) -2-hidr oxi-3-(f enilmetoxicar bonil) amino-4-fenilbutil )-car bazato en el Ejemplo 20, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título en un 75% de rendimiento: punto de fusión = 140 - 144 C; Rf (C) 0.42; Rf (D) = 0.56; NMR (CDClg): 0.7 - 2.17 (m, 19H, t-butil CH3, ciclohexil CH2); 2.17 - 3.29 (m, 7H, butil CH-2-l,4,CH-3 asn CH2); 3.3 - 4.87. (m, 3H, butil CH-2, ciclohexil CH, OH): 4.95 (m, 1H, asn CH); 5.14 - 6.4 (m, 3H, NH) : 6.62 -8.3 (ra, 12H, aromático, NH); 9.15(d, 1H, asn NH).
EJEMPLO 33 t-Butil 3-isopropil-3-( (2S , 3S )-2-hidr oxi-3-( N-l -car bamoil- metil)acriloil)amino-4-fenilbutil)carbazato PASO A: Acido ( 1 -car bamoi lme il ) acr ílico : A una mezcla de 3g (0.027 mol) de anhídrido itacónico en 30 mi de tetrahidrof ur ano , 3ml de 28% de hidróxido de amonio se añadieron. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 15 mi de agua, después se acidificó a un pH de 2 con ácido clorhídrico concentrado y se dejó reposar por toda la noche a 4°. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con una pequeña porción de agua fría y se secó para dar 1.4 g (40% de rendimiento) del compuesto del título que funde a 153 - 154°C ; NMR (DMS0-d6): 3.11 (s, 2H, CH2); 5.67,6.13 (s, s, 1H, 1H, CH); 6.7, 7.9 (s amplio, s 1H, 1H, NH); 12.15 (s amplio, 1H, OH). PASO B: t-Butil 3-isoprop il-3-( ( 2S , 3S-2-hidr o x i-3- ( N- (l-carbamoil-metil)acriloil)amino-4-fenilbutil)carbazato: Cuando el producto del Paso A se substituyó por . -quinaldoil-L-as paragina en el Ejemplo 20, el proceso íidéntico proporcionó el compuesto del título en 61% de \ rendimiento; punto de fusión = 118 - 122°C; Rf (C) = 0.27; Rf (D) = 0.49; NMR (CDClg): 1.0 (m, 6H, isopropil CH3); 1.4 (s, 9H, t-butil CH3); 2.49 (m, 2H, butil CH2-1 ) ; 3.0 (m, 3H, butil CH2~4, CH-3); 3.2 (s, 2H, metil CH2) ; 3.6 (ra, 1H, isopropil CH); 4.07 (m, 1H, butil CH-2); 4.6 (s amplio-,. ??, . ??); 5.2-5.8 (m, 4H, acril CH, NH); 6.4-7.0 (m, 2H, H2); 7.2 (m, 5H, aromático). EJEMPLO 34 t-Butil 3-isopropil-3-((2S.3S ) -2-hidroxi-3-( N-2- ( RS )-3-terc-butiltió-2-carbamoilmetilpropionil)amino-4-fenilbutil) car bazato A una mezcla de 0.057 g (0.127 mmol) del producto del Ejemplo 33 y 0.0172 mi (0.152 mmol) del terc-butil mercaptano en 0.5 mi de metanol anhidro, se añadió una gota de una solución al 20% recientemente preparada, de metóxido de sodio en metanol. Después de agitar por 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a seqii'eylad, después se diluyó a 10 mi con éter y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el éter se evaporó bajo presión reducida. El residuose purificó por cr omatogfraf ía en columna (gel de sílice; acetato de etilo), para dar 0.032 g (47% de rendimiento) del compuesto del título; punto de fusión = 116 - 120°C; Rf (C) = 0.42; Rf (D) = 0.56; NMR (CDC13): 0.6 - 1.3 (ra, 24H, t-butil CHg.í isopropil' CH3); 2.0 - 4.47 (m, 13H, butil CH2~1 , 4 , CH-2 , 3 , isopropil CH, metil CH2 , propionil CH2> CH, OH); 4.82-6.78 (m, 4H, NH9, NH); 7.11 (m, 5H, aromático).
EJEMPLO 35 t-Butil 3-isopropil-3-((2S,3S)-2-hidroxi-3-(N-benzoil-L- asparaginil)amino-4-fenilbutil)carbazato Paso A: N-Benzoil—L-asparagina : A una solución agitada vigorosamente de 2 g (0.013 mol) de raonohidrato de L-asparagina y 2.02 g (0.014 mol) de carbonato de potasio en 15 mi de agua, se añadieron 1.51 mi (0.013 mol) de cloruro de benzoilo, gota a gota, en un periodo de 15 min. , a temperatura ambiente. La agitación continuó por 2 horas, despué,s la mezcla se extrajo con 10 mi de éter y la fase acuosa se acidificó a un pH de 2 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado blanco se separó por filtración, se lavó con agua y se purificó por cristalización a partir de alcohol de isopropilo paer¾ dar 2.1 g (68% de rendimiento) del compuesto del título a 190-192°C; NMR (DMS0-d6): 2.62 (m, 2H, CH~2); 3.32 (s amplio, 1H, OH); 4.72 (m, 1H, CH); 6.64 - 8.0 (m. 7H, aromático, H2); 8.6 (d, 1H, NH). Paso B; t-Butil 3-isopr opil-3-( ( 2S , 3S ) -2-hidr oxi-3-( - benzoil-L-asparaginil)-araino— -fenilbutil)carbazato: Cuando el producto del Paso A se substituyó por N-quinaldoil-L- asparagina en el Ejemplo 20, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título en 65% de rendimiento; punto de fusión = 182-185°C; Rf(C) = 0.22; Rf (D) = 0.51; NMR (CDCl3/DMS0-d6) , 1:1): 0.92 (m, 6H, isopropil CH3 ; 1.38 (s, 9H, t-butil CH3); 2.19 - 3.11 (ra, 7H, butil CE2~1' ' Ch-3, asn CH2). 3f11 _ <57 (m> 3H> isopropil CH, butil CH-2, OH); - 4.83 (m, 1H, asn CH); 6.5 - 8.17 (m, 14H, aromático NH) ; 8.56 (m, 1H, asn NH) . EJEMPLO 36 l-t-Butiloxlcarbonil-2-( ( 2S , 3S )-2-hidroxi-3-( fenllmetoxi-carbonil^mino—4-fenilbutil)hexahidropiridazina Paso^_A : 1-t-butiloxicarbonilhexahidropiridazina: Cuando 1 , 4-dibromobutano se substituyó por cis-1 , 2-d iclohexanodime-tilyoduro en el Paso A del Ejemplo 8, el proceso idéntico proporcionó l-t-butoxicarbonil-2-fenilmetoxicarbonilhexahi-dropiridazina en un rendimiento del 5%; punto de fusión = 71-72°C; NMR (CDCI3) 1.15 - 1.9 (m, 13H, t-butil CH3; CH2" 4,5); 3.0, 4.15 (m amplio, m, 2H, ¾H, CH2_3,6); 5.2 (m, 2H , metoxi CH2 í 7.35 (s, 5H, aromático). Este se convirtió en el compuesto del título en un rendimiento del 93% por hidrogenólisis , llevada a cabo como en el Ejemplo 2. El producto se aisló como un jarabe incoloro. Paso B; l-t-butiloxicarbonil-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-( f enilmetoxicarbonil)amino-4-f en i 1 butil )hexahidropiridazina: Cuando el producto del Paso A se substituyó por t-butil-3-isopropilc'arbazato en el Paso B del Ejemplo 19, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título en un rendimiento de 71%, como un jaraba incoloro pesado; NMR (CDC13) 1.0-1.87 ( m , 13H, t-butil CH3, piridazina CH2-4,5); 2.0 - 4.0 (ra, 11H, butil CH2-1 , 4 , CH-2 , 3 , piridazina CH2-3,, OH); 5.05 (s, 2H, metoxi CH2); 5.47 (d, 1H, NH); 7.19 (m., 10H aromático), EJEMPLO "37 l-t-Buitiloxicarbonil-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-(N-quinaldoil-L-as aira¡2,inil)-amino-4-fenilbutil)hexahidropiridazina Cuando el producto del Ejemplo 2 se substituyó por t-butil-3-isopropil-((2S,3S)-2-hidroxi-3-(fenilmetoxi-car bon 1 ) amino-4-f eni 1 bu t i 1 ) carbaza to en el Ejemplo 20, el proceso idéntico proporcionó el compuesto del título en un rendimiento del 65%; punto de fusión = 104-110°C; Rf (C) = 0.3; Rf (D) = 0.62; NMR (CDC13) 1.0 - 2.04 (m, 13H, t-butil CH3, piridazina CH2-4,5); 2.15 - 4.31 (m, 13H, butil CH2-1,4, CH-2, 3, asn CH2> piridazina CH2-3,6, OH); 4.95 (m, 1H, asn CH ; 5.14 - 6.6 (m, 3H, NH) ; 6.8-8.4 (m, 11H, aromático); 9.21 ( d , 1H , asn NH) . EJEMPLO 38 cis-1.l6-3-t-Buto icarbonil-4-( (2S, 3S)-2-hidro i-3-(N-q u i na Id oi 1-3-c iano-L-alan i l)amino-4-fenilbutil)-3.4-diaza-bicicl,o(4.4.0)decano Paso A; N-Quinal d oi 1-3-c iano-L-alanina : A una mezcla de 0.198 g (0.69 mmol) de N-quinaldoil-L-asparagina y 0.24 mi (1.38 mmol) de N ,N-diisopropiletilamina en 1 mi de cloroformo, se añadieron 0.146 g (0.71 mmol) de diciclohe ilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a temperatura ambiente, después se dividió entre 10 mi de bicarbonato de sodio al 5% y 10 mi de éter. La fase acuosa se acidificó a un pH de 2 y el ácido se recuperó por extracción con cloroformo (3xl0ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporó para dar 0.101 g de producto crudo. Este se recristalizó a partir de una pequeña porción de cloruro de metileno para dar 0.06 g del compuesto del título que funde a 144-146°C; NMR (5% DMSO-dg en CDC13):3.22 (d, 2H, ala CH2)? 4·95 (m« 1H» ala CH)í 7·2 " 8·57 <ra' 7H aromático, OH); 9.19(d, 1H, NH). Paso B; cis-1.6-3-t-Bu toxica rbon i 1-4- ( ( 2S , 3S ) -2-hid roxi-3-(N-quinaldoil-3-ciano-L-alanil)amino-4-fenilbutil)-3,4-diazabiciclo(4.4.0)decano: :G!uando el producto del Paso A se substituyó por N-quinaldoil-L-asparagina en el Ejemplo 22(isómero A) el proceso idéntico dió el compuesto del título con 67% de rendimiento, punto de fusión a 106-112°C; Rf(C) = 0.87; Rf (D) = 0.89; NMR (CDC13)0.7 - 2.84 (m, 24H, t-butil CH3, decano CH2~7 , 8 , 9 , 10 , CH- 1 , 6 , butil CH2~1, CH-3, cianoalanil CH2); 2.85 - .4.5 (m, 8H, butil CH2~4, CH-2, decil CH2-2,5. 0H%); 4.7 - 5.6 (m amplio, 2H, cianoalanil CH, NH) ; 6.9 - 8.5 (m, 11H, aromático); 8.9 (m amplio , 1H , NH ) .

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, considera como una novedad y, por lo tanto se reclama propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula general (I) o a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 es un grupo R, en donde R es H, -R'H, -R'C(0)OS", -R'C(0)NH2, -R'C(0)NHR' ' , -R ' C ( 0 ) NR " R ' ' ' , -R'NHC(0)R", -R'NiR* "C(0)R' ' y -R'C(0)R", en donde R" y R'" son independientemente alquilo C ^ —C ^ g » cicloalquilo ^3~^18' cicloalquilo C^-C^g alquilo C ^ —C ^ g » arilo ^ ~^2 ' aralquilo alquinilo C 2_ g ; aralquinilo ^3~ 26' ° heterocíc ico » opcionalmente substituidos; y en donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de alquilo C ^ —C ^ ? . cicloalquilo C^-C^g? cicloalquilo ^3~^i8 alquilo C —C ^ ? arilo '^ ~^2 ' aralquilo "7~^25' a (lueni ^2~^18' aralquenilo ° h e te r oc íc 1 i co , o es R4 I -C-R5 en donde R^ , y son independientemente un grupo R como se definió previamente, o R^ tiene el significado de R como se definió previamente, y R5 y R& tomados juntos son =0, =S, =NH, y R2 es R D I II -N-B-C-Y en donde R es coma se definió anteriormente; D es 0 ó S; Y es H, -R ó -0 , en donde R es como se definió anteriormente, ó es un amino ácido, ácido aza-amino, o residuo péptido en dondeí..cualquier grupo funcional presente está opcionalm nte protegido; y B está opcionalmente ausente o es alquilideno C^-Cé» en donde cualquiera de uno o más grupos -CH2- puede reemplazarse por -NR- , -NH-, -0- ó -S-, siempre y cuando el compuesto de la Fórmula (I), no contenga una cadena de tres o más átomos, que no sean carbón, y en donde cualquier átomo H puede substituirse por un grupo R como se definió previamente; y opcionalnjente N* , N, R \ y R tomados juntos forman un diazaalcano cíclico de la fórmula : en donde p es 1 a 3, cada una de R es independientemente como se define arriba y R8 es R, - H2, -NHR , -NR2, -CÜO'H, -COOL, -CHO, -C(0)R, -CN, halo, -CF3> ~0L. -SR, -S(0)R, -S(0)2R, -CONH2, -CONiiR, -CONR2, - HOH , -NHOL, -N02 , =0, =S ó -NHNH2 , en donde cada una de R es independientemente como se define arriba, y cada L es indepsndientemente R o un grupo protector hidroxilo, que es lábil in vivo; ó R , y N* y R juntos forman un sistema de anillo cíclico, b.icíclico o fusionado, saturado o insaturado, como se describe anteriormente, que puede adicionalmente estar substituido por -C(0)Y, en donde Y es como se definió anteriormente, y R3 es X-W-A'-Q-A, en donde: A1 y A' están independientemente ausentes o son alquilideno Cj-Cg» Que puede estar substituido con uno o más su b st i tu yen tes R como se definió previamente; Q es -CR- TCR2- -CR-CR - i I II I í OL , 0 ó OL en donde L y cada R, independientemente de otros, son como se definió previamente, y opcionalmente Q y A juntas, o Q y A' juntas, o A', Q y A juntas forman parte de un sistema cíclico, bicíclico o un anillo fusionado, saturad o insatü ado, como se define anteriormente, W está ausente o es N(R), 0 ó S, en donde R es como se definió anteriormente; y X es hidrógeno, o Xl , en donde Xl es Ra- ó RbC(O)- ó RbS(0)z_t en donde z es 1 o 2 , y Ra y Rb son independientemente alquilo Ci-C^g; cicloalquilo C3-C18' cicloalquilo C3_Clg aiquli0 Cl-Cl8; heterocí clico ; alquilheterocíclico C1-C18,; ariloxi C6-C24 heterocícli:o arilo C6-C2 alquilo C1-C18; arilo C6-C24 alquilheterocíclico Ci-Cis; alquilo C1-C18 heterociclicoxi; alquilamino ariiamino C6-C2 5 aralquilamino C7-C18; cualquiera de los cuales puede substituirse opc iona lmente como se definió con anterioridad o substituirse con un grupo Re, en donde Ra es un grupo de la fórmula: en donde Z tiene el significado de Ra o Rb o es un amino ácido acilado, ácido aza-amino o residuo péptido, y Rf es la cadena lateral de un amino ácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente es¿á opcionalmente protegido o en donde el enlace Z-NrI ss reemplaza por ui enlace isoestérico modificado, tal como CH3~N a-, RaCH2_NRa_> CH3-CHRa-, HCH=CRa- , RaCH =CRa - , HCOCHRa-, RaCO HRa-, HCHOHCHRa-, RaCHOHCHRa- , HNRaCO- , HCF=CRa- , RaCF=Cra-, RaS(O)-, RaS(0)2-, RaP(0)ORa-, RaP(O) (ORa )CH2~ ' RaP(O) (ORa)O-, RaP ( O ) ( ORa ) S- , en donde cada Ra es independientemente como se definió anteriormente, o X es Re cono se define previamente, o X es un amino ácido, ácido aza-amino o residuo péptido opciónalmente protegido; o cuando W es N(R), entonces X, N y el substituyente R o N juntos pueden formar un sistema cíclico, bicíclico o anillo __f usionad.o , saturado o iisaturado , cono se define abajo, o N, A' y el substituyente N ó R juntos forman un sistema cíclico, bicíclico o de anillo fusionado, saturado o insaturado como se define -anteriormente; o en donde cualquiera de los dos substituyentes R, no necesariamente vecinales, tomados juntos son alquilideno de (C2-C^8^ opcionalmente substituidos. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R se selecciona del grupo que consiste de H, -R'H, -R'C(0)0R'\ -R'C(0)NH2, -R ' C(0)NHR ' ' , -R ' C(0)NR ' 1 R ' ' ' , -R*NHC(0)R", -R' R ' "C(0)R" y -R'C(0)R", en donde R" y R'1' son independientemente alquilo ^i-C\2 cicloalquilo C3-C12; cicloalquil C3-C12 alquilo Cl-Có; arilo C5-C16' aralquilo ^7~^i6; alquenilo C 2—C ^ 2 ' aralquenilo ^8~^16' , . . , „ ^ „ „ i · - i r 1 r o heterocíclico, alquinilo « 2-Cl2; aralqumilo C8-C16 y en donde R' es un radical divalente opcionalmente substituido derivado de alquilo C1-C125 cicloalquilo C3-C12; cicloalquilo C3-C12 alquilo C1-C6; arilo ^?-? ' aralquilo C7 G ?. ., „ --16; alquenilo C2-C12; aralquenilo C3-C16; alquinilo C2-Ci2; aralquinilo ^' 8-c16' 0 he terocí el ico ; A' y A están independientemente ausentes o son alquilideno Ci-C^' de puede estar substituido con uno o más subs i t uyen tes R como se definió en esta reivindicación; y Ra y Rb son independientemente alquilo C1-C12' cicloalquilo -3_c12; cicloalquilo C3-C12 alquilo Cl-Có; heterocí clico ; alqui lhe t er oc í c li :o C1-C12 , ; ariloxi C6-C16 heterocíclic° "alcoxi C1-C12; alcoxi C ¿-C ^"alq^i lo " C 1-C l 2 ; ariloxi C6-C16 alquilo C1-C12; ariloxi C6-C16 alcoxi Ci_Ci2' arilo C6_Cl6 ; arii0 C6-C16 alquilo C1-C12 arilo C6-C16 alquilheterocíclico Ci-C12 alquilo Ci-C12 heterociclicoxi; alquilammo Ci-Ci2; arilamino C0-C16; aralqu ilamino C7_C].2' cualquiera de los cuales puede substituirse opcionalmente como se definió con anterioridad o substituirse con un grupo Re, en donde Re es un grupo de la fórmula : Rf 0 I II Z-NH-CH-C-en donde Z tiene el significado de Ra o Rb domo se definió en etsa reivindicación o es un amino ácido acilado, ácido aza-amino o residuo péptido, y Rf es la cadena lateral de ui amino ácido natural en el cual cualquier grupo funcional presente está opcionalm nte protegido o en donde el enlace Z-NH se reemplaza por un enlace isoestérico modificado, tal como CH3~NRa- , ' Ra-^-NRa-, CH3-CHRa-» HCH=CRa- , RaCH=CRa- , HCOCHRa-, RaCOCHRa-, HCHOHCHRa- , RaCHOHCHRa-, HNRaCO-, HCF=CRa- , RaCF=Cra-, RaS(O)-, RaS(0)2_f R3P(0)0Ra-, RaP(O) (03a)CH2- , RaP(O) (03a )0-f RaP(0 ) ( ORa ) S- , en donde cada Ra es inde p snd i en teme n t e como se definió e.i esta reivindicación, 3. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula (IA): en donde X, Q, Y y cada una de R es independientemente como se definió en la reivindicación 1, y a y b son independientemente 0 a 4 y c es 0 a 6, o en donde dos grupos R, no necesariamente vecinales, tomados juntos son -(CHRl8)^_ gn donde m es 2 a 8 y Rl8 tiene el significado de R. 4. U.i compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura rspresentada por la fórmula (IB): ei donde X, R, ?', Q, A e Y son como se definen en la rei_vind_ica.c_ión 1 o cualquiera o- arabas de A y A' están ausentes, y Rl9 y R20 tienen el significado de R como se define en la reivindicación 1, o en donde R19, N*, N y R20 juntas fonai ui diazaalqueno cíclico como se definió pre viamen te . . - 5. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura representada por la fórmula (IC) ó (ID): en donde: R es como se define en la reivindicación l, R21 es hidrógeno, alquilo -1-C12 opcionalmente substituido, arilo C6~C12 opcionalmente substituido, aralquilo ^y-Cjg opcionalmente substituido; R22 es hidrógeno, alquilo Cj-Cg, aralquilo C7-C16, 0 cuando R 1 y R22 se toman juntas son -(CH2)n~» en donde n e3 2 a 8 ; . . R . es hidrógeno; alquilo . ~i-C]2 opcionalmente substituido; arilo C6-C12; aralquilo C7-C16; ° cuando R22 y R23 tomadas ju ntas son -(CHR25 )m._ f en donde m es 3 a 6, y 2^ tiene el significado de R^O; R24 es hidrógeno; alquilo Ci~Ci2 opcionalmente substituido; aralquilo C7-C16 opcionalmente substituido; arilo fc-Ci2 opcionalmente substituido; o en donde NR23 y NR24 tomadas juntas pueden ser un diazaal ano cíclico como se definió previamente; y X e Y son como se definieron en la reivindicación 1. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, que (i) t-but il 3-¡sopropi l-3-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-( f eni Imet oxi- carbon il)am¡no-4- f enilbut il]carbazat.o, (¡i) t-but il 3-¡soprop i!-3-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-qu¡naldoi l-L- val iJ)amino-4- f eni Ibuti IJcarbazato, (¡ü) t-but il 3-¡soprop il-3-[(2R or S,3S)-2-hidrox i-3-(N-qu¡naldoi!-L- asparagin -I)am¡no-4- .f en ilbuti IJcarbazato, ' ; ¦ · (¡v) t-but il 3-isopropü-3-[(3S)-2-oxo-3-(N-q ¡naldoil-L-asparag¡ni|)- am¡no-4- f enilbutil]carbazato, (v) t-but ü 3-(1-met.i I-3- eni lpropen-3- il)-3-[(2R or S,3S)-2-hidroxi- 3-(, f.enilmet :oxicarbonil)am¡no-4-;f .enilbut il]carbazato, (vi) t-butil 3-(1-met i l-3-f ani lprop l)-3-[(2R or S,3S)-2-h idroxi-3-(N-qu¡naldoil-L-asparaginil)amino-4- f eni IbutiUcarbazatQ., (v¡¡) c¡s-1,6-3-t-butoxicarbon il-4-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-am¡no-4- f enilbut il.-S^-diazabiciclo ^.Oldecano, (v¡¡¡) . cis-1f6-3-t-butqxicarbon il-4-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-( f enil-met oxicarbon l)am¡no-4- f eni Ibuti l]-diazab!c icIo[4.4.0]decarD, : (ix) cis-1, 6-3-t-butoxi carbón jl-4-[(2R or S,3S]-2-hidroxi-3-(N-qu¡naIdoil-L-vaIil)amino-4- f eni Ibutill-S^-diazabici cIo^^.Oldecano . (x) cis-1, 6-3-t-butoxicarbon il-4-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-[N-(2-pi rid il)met oxi carbón il)-L-vaIil)amino-4- f en ilbut l]-3,4-diaza-bic iclof4.4.0]decano (x¡) cis-1, 6-3-t-butoxi carbón il-4-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-(N-qu¡naldoil-L-asparagin il)amino-4-,f enilbut il]-3,4-diazabiciclo[4.4.0]decan q (xii) cis-1, 6-3-t-butoxi carbón il-4-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-qu¡naldoi'l-L-glutamini|)amino-4- f en ilbuti l]-3,4-diazabic iclo[4.4.0]decano, (xiii) . cis-1, 6-3-t-butoxi carbón il-4-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-(N-quinaldo il-L-tireon l)am¡no-4- f en lbutil]-3,4-diazabiciclo[4.4.0]decano, (xiv) 2-t-butoxi carbón i|-3-[(2R or S,3S)-2-hldroxi-3-( f eni Imet oxi-carboni l)amino-4- f sn ilbuti l]-2,3-d¡azabici clo[2.2.1]hept-5-eno, (xv) 2-t-butoxi carbón il-3-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-( f jerd Imet oxi-carboni l)amino-4- f eni Ibuti l]-2,3-diaza-bici clo[2.2.1]heptan Q (xvi) 2-t-butoxi:carbon il-3-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-(2-pi ridi I)-metoxi -L-valil)amino-4- f eni lbutil3-2,3-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, (xvii) 2-[N-(1S)(2-met i 1-1 -met: oxicarbonüpropi l)carbamoil]-3-[(2R or S,3S)-2-h idroxi -3-[N-(2-piridil)metoxi '-L-valil]am¡no-4-f en ilbuti H-2,3-d¡azab¡ciclo[2.2.1 Jheptano, (xv¡¡¡) 2-t-butoxicarbonil-3-[(2R or S,3S)-2-hidrox i-3-(N-qu¡naldoil-L- asparag¡n'i|)am!no-4- fenilbutil]-2,3-d¡azab¡ciclo[2.2.1]heptana, (ixx) 1-[2-(2-piridil)met ox icarbonilamino-]ben2oil-2-[(2R or S,3S)-2- hidroxi-3-(N-qu¡naIdoil-L-asparag¡nil)am¡no-4- f en ilbutil]-2-¡sopropil- hidrazina, (xx) 2-t-butoxicarbonil-3-[(2R or S,3S)-2-hidrox.i-3-(N-qu¡naldoil-L- asparag¡nil)am¡no-4- f enilbutil]-1,2,3,4-tetrahidro f t alazina, (xx¡) 1-tr¡met i lacetil-2-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-( f emaJmet oxi - carbonll)amino-4-. f en ilbuti1]-2-isopropilhidrazin a, (xxü) 1 -trimet i lacet il-2-[(2R or S,3S)-2-hi droxi-3-(N-qu¡naldoi l-L- asparaginil) am¡no-4- f enilbutil]-2-¡soprop lhidraz¡n.a, (xxiü) 1-(t-butilam¡no)carboni]-2-[(2R or S,3S)-2-h idroxi -3-(N-qu¡naldci I- L-asparag¡n ü)am¡no-4- f enilbut il]-2-isopropi!h idrazina, (xxiv) t-butü 3-¡sopropil-3-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-p¡col¡no il-L- asparagir.;iI)am¡no-4- -fen übut il]carbazato, / .. '. ' (xxv) t-butü 3-¡soprop -3-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-(2-pir¡di I)- met oxi carbón il-anti ran¡!oyl)am¡no-4- f enilbut il]carbazato. (xxvi) t-butü 3-benzil-3-[(2R or S,3S)-2-h idroxi-3-( f eni Imet oxi- carbonil)amino-4- f eni Ibutil]carbazato, (xxvü) t-butü 3-benzü-3-[{2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-qu¡na!doil-L- asparag¡nil)am¡no-4-' f enilbut il]carbazato, (xxvüi) t-butil 3-c jclohex jJ-3-[(2R or S, 3S)-2-h idroxi -3-(. feni'l-met OXÍ- carbon D)am¡no-4- ¡f en ilbuti Ijcarbazato, (xxix) t-butil 3-c clohex il-3-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-qu¡naldcil-L- asparaginil)am¡no-4- fen ilbutil]carbazato, (xxx) t-buti I 3-¡soprop il-3-[(2R or S,3S)-2-hi drox i-3-(N-( 1 -carbamoi I- met i'ljacr ilo il)am¡no-4- f enilbut il]carbazat o, : íxxxi) t-buti'l 3-¡sopropil-3-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-(2{RS]-3-tert- butilt iio-2-carbamoi'I-met i Ipropion ü)amino-4- f enilbu il]carbazato, (xxxü) t-butil 3-isopropil-3-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-(1-benzoi I-L- asparaginil)amino-4- fen übut iJlcarbazato, (xxxiü) 1-t-butiloxi carbón iI-2-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-( f eni Imet iox.i- carbon il)am¡no-4- fen ilbuti. l]hexahi drop iridazina, (xxxiv) 1-t-butiIoxicarbon iI-2-[(2R or S,3S)-2-hidroxi-3-(N-qu¡naldoil-L- asparagin ii)amino-4- f en i'but il]hexahi drop iridazina, (xxxv) cis-1,6-3-t-butoxi carbón il-4-[(2R or S, 3S)-2-hidrox i-3-(N- quinaldoil-3-ciano-L-alan il)amino-4-pheni lbuti¡]-3,4-diaza- bic iclo[4,4,0]decano'. 7. Un proceso para preparar u a compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar una aniña de la fórmula D I II HN-N-B-C-Y I R3 con un haluro de alquil substituid de la fórmula R4 I R5-C-Hal R6 donde R, R3, R4, R5, R6, B, D, y Y son como se definió en la reivindicaci rí 1. 8. Un proceso para preparar un compuesto de confOrmidad con la reivindicación 1, comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmala (II) con un compuesto d¾ la fórmula (III) R23 0 I II I H-N-N-C-Y \ (III) ]>24 donde R, X, R21, R22, R23, R24, y Y son como se definió en la reivindicación 5. 9. Una composición farmacéutica para inhibir-una proteasa retroviral, comprende una cantidad ter apéuti ~amen ta efectiva de un compuesto de conformidad coa cualquiera de las cláusulas 1 a 6 junto con uno o más portadores fa r mac §u t i carne t n 3 aceptables. 10. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, donde la prote sa retroviral es una aspartil proteasa. 11. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindi ación 9, d nde la proteasa retroviral es una proteasa HEV. 12. Una composición farmacéutica para el tratamiento del síndrome de i nmu.no d e f i c i?n c i a adquirida, comprende una cantidad terapéuticamen e efectiva da ui compuesto de conformidad on cualquiera de las re i vi i d i zaz io r;33 1 a ñ jjnto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables., 13. Un método para inhibir una proteasa retrovi-al en un n-.imífero con la necesiial de inhibición de la proteasa -etroviral, comprende la administración a"1. mamífero, de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad ! con cualquiera de las reivindica iones 1 a 6. 14. Un método de conformidad coa la reivindicación 13, donde l proteasa retroviral es una aspartil protea a. 15» Un método de conformidad con la reivindicación 13, donde la proteasa retroviral es una proteasa HIV. 16. Un método para el tratamiento o profilaxis del síndrome de inmunodeficiencia en una mamífero con la necesidad de tratamiento, comprende la administración al mamífero, de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. En testimonio de lo cual firmo la presente en esta Ciudad de México, D.F., a 23 de abril de 1993. P.P. DE: NARHEX LIMITED. P1158/93.MX
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