CN1071930A - 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的HIV蛋白酶抑制剂、含有这些化合物的药物组合物以及它们的应用方法。

Description

本发明是关于抑制由人免疫缺陷病毒（HIV）1型（HIV-1）和2型（HIV-2）编码出的蛋白酶的化合物及其可药用的盐。这些化合物可用于预防HIV所引起的感染、治疗HIV所引起的感染和/或治疗所产生的获得性免疫缺陷综合征（艾滋病，AIDS），所述化合物可以作为化合物、可药用的盐、药物组合物成分，无论它们是否与其他抗病毒剂、免疫调节剂、抗菌素或疫苗并用。本发明还涉及治疗艾滋病的方法、预防HIV所引起的感染的方法和治疗HIV所引起的感染的方法。
称为人免疫缺陷病毒（HIV）的逆转录病毒是获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）的复杂疾病的病因，人免疫缺陷病毒属于逆转录病毒科中慢病毒亚科（M.A.Gonda，F.Wong-Staal  NR.C.Galo，“Sequence  Homology  and  Morphological  Similarity  of  HTLV  Ⅲ  and  Visna  Virus，A  Pathogenic  Lentivirus”，Science，227，173，（1985）;P.Sonigo  and  N.Alizon等，“Nucleotide  Sequence  of  the  Visna  Lentivirus：Relationship  to  the  AIDS  Virus”，Cell，42，369，（1985））。该复杂疾病艾滋病包括逐步破坏免疫系统和使中枢和外周神经系统退化。该HIV病毒以前称为或被认为是淋巴结病相关病毒（LAV）、人亲T淋巴细胞病毒Ⅲ型（HTLV-Ⅲ）或艾滋病相关病毒（ARV）。
逆转录病毒复制的一般特征是通过病毒编码出的蛋白酶进行前体多聚蛋白的翻译后加工，结果产生了病毒装配和作用所需的成熟的病毒蛋白。阻断该过程，看来似乎可以防止普通感染性病毒的产生。在从病人中分离的非感染性HIV株的无性繁殖系中也观察到未经加工的结构蛋白。该结果启示，抑制HIV蛋白酶是治疗艾滋病和预防或治疗HIV感染的可行方法。
HIV基因组编码通称为gag和pol的结构蛋白前体，它经加工得到蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/整合酶。该蛋白酶进一步裂解gag和gag-pol多聚蛋白，得到病毒核心的成熟结构蛋白。
人们已经做了大量的努力，希望通过控制结构蛋白前体来控制HIV，结构蛋白前体经加工可得到逆病毒蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/整合酶。例如现在应用的治疗药物AZT就是病毒逆转录酶的抑制剂（H.Mitsuya，NS.Broder，“Inhibition  of  the  In  Vitro  Infectivity  in  Cytopathic  Effects  of  HTLV  Ⅲ”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，1911（1986））。
对HIV蛋白酶抑制剂也进行了许多研究工作，例如欧洲专利申请346，847公开了认为可用作为HIV蛋白酶抑制剂的化合物。
不幸的是，许多已知化合物存在毒性问题、缺少生物利用度或在体内半衰期短。尽管已知的治疗效果与蛋白酶抑制剂有关，并且到现在为止在研究工作方面已经花费了很大的精力，但是仍然还没有出现富有生命力的治疗剂。因此，本发明的主要目的是提供新的、可用于 治疗艾滋病并没有上述缺点的HIV蛋白酶抑制剂。
本发明的化合物或其可药用的盐或其溶剂化物具有下式，
Figure 921055129_IMG16
式中R为C5～C7环烷基、杂环、芳基或不饱和的杂环，
X为一个键、（-CH2-）q、-O-（-CH2-）q-、-（-CH2）q-O-或-N（R5）（CH2-）m-;这里n为0、1或2;q为1、2、3或4;
R1为芳基或C5～C7环烷基;
R2为氨基酸侧链、不饱和的杂环、不饱和的杂环（C1～C4链烷二基）、C1～C4烷基氨基羰基（C1～C4链烷二基）或具有结构-CH2-C（O）-NR4-X-R或-CH2-R的基团;
Y为芳基或不饱和的杂环;
R3为具有下述结构的基团：
1）-C（O）-NR4R4
2）
Figure 921055129_IMG17
3）
Figure 921055129_IMG18
4）-N-C（O）-R6;
R5
5）-N-C（O）-NR4R4;
R4
6）
Figure 921055129_IMG19
其中1为3、4或5;
各次出现的m独立地为0、1、2或3;
P为4或5;
各次出现的R4独立地为氢、C1～C6烷基或羟基（C1～C4）链烷二基;
R5和R6系独立地选自氢、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C4烷氨基、羟基（C1～C4）链烷二基、羧基、（C1～C4烷氧基）羰基、氨基羰基、C1～C4烷基氨基羰 基、芳基、杂环或不饱和的杂环。
在上述一组化合物中包括下述化合物或其可药用的盐或其溶剂化物，其中X为一个键、（-CH2-）q、-O-（-CH2-）q或-N（R5）（CH2-）m-。
术语“烷基”（独自或作为另一取代基的部分），除非另有说明，否则包括直链或支链基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，并且指明时，包括较高的同系物或异构物，如正戊基、正己基、2-甲基戊基等。术语“烷氧基”代表通过氧桥连接的有指定数目碳原子的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。术语“羟基（C1～C4）链烷二基”意指连有羟基的具有指定数目碳原子的二价烷基，如羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。术语“C1～C4烷基氨基”意指（-NH（C1～C4烷基）），这里烷基具有指定数目的碳原子。术语“C1～C4二烷基氨基”意指（-N（C1～C4烷基）2），这里各个烷基独立地具有指定数目的碳原子。术语“环烷基”意指具有指定数目碳原子的饱和的环状基团，如环戊基、环己基和环庚基。
术语“杂环”意指未被取代或取代的稳定的五～七元饱和的单环杂环和稳定的七～十元饱和的双环杂环，它们是由碳原子和选自N、O、S的1～3个杂原子组成，其中氮和硫杂原子可以任意地被氧化，并且氮杂原子可以任意地被季铵化，而且其中包括以上定义的任何杂环与苯环稠合的双环基团。该杂环可以在提供稳定结构的任一杂原子或碳原子上被连接。该杂环是未被取代的，或者由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的：卤素、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、羧基、（C1～C4烷氧基）羰基、氨基羰基、C1～C4烷基氨基羰基、氨基、C1～C4烷基氨基、C1～C4二烷基氨基或-（CH2）q-R7基团，其中q为1、2、3或4，R7为羟基、C1～C4烷氧基、羧基、C1～C4烷氧羰基、氨基、氨基羰基、C1～C4烷基氨基或C1～C4二烷基氨基。
术语“不饱和的杂环”意指未被取代或取代的稳定的五～七元单环杂环和稳定的七～十元双环杂环，它们有1个或多个双键，由碳原子和选自N、O、S的1～3个杂原子组成，并且其中氮和硫杂原子可以任意地被氧化，氮杂原子可以任意地被季铵化，而且其中包括以上定义的任何杂环与苯环稠合的双环基团。该不饱和的杂环可以在提供稳定结构的任一杂原子或碳原子上被连接。该不饱和的杂环是未被取代的，或者由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的：卤素、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、羧基、（C1～C4烷氧基）羰基、氨基羰基、C1～C4烷基氨基羰基、氨基、C1～C4烷基氨基、C1～C4二烷基氨基或-（CH2）q-R7基团，其中q为1、2、3或4，R7为羟基、C1～C4烷氧基、羧基、C1～C4烷氧基羰基、氨基、氨基羰基、C1～C4烷基氨基或C1～C4二烷基氨基。
上述杂环和不饱和的杂环的实例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure 921055129_IMG20
基、氮杂
Figure 921055129_IMG21
基、吡咯基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、呋 喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、噁二唑基、三唑基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
术语“芳基”意指未被取代或取代的苯基或萘基。苯环或萘环是未被取代的，或者被1、2或3个独立地选自以下取代基取代的：卤素、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、羧基、（C1～C4烷氧基）羰基、氨基羰基、C1～C4烷基氨基羰基、氨基、C1～C4烷基氨基、C1～C4二烷基氨基、苄氧基或-（CH2）q-R7基团，其中q为1、2、3或4，R7为羟基、C1～C4烷氧基、羧基、C1～C4烷氧羰基、氨基、氨基羰基、C1～C4烷基氨基或C1～C4二烷基氨基。术语“卤素”意指氯、溴、氟和碘中任何一个。
R3定义中的第3组包括未被取代或取代的哌啶基，以及未被取代和取代的吡咯烷基，这里取代基系选自提供立体上可能的稳定结构的对R5和R6定义的基团。
术语“氨基酸侧链”意指与也已连有羧基和氨基的α-碳原子相连的特殊的原子或基团。这些侧链系选自以下氨基酸（D和L型）上的那些侧链：
丙氨酸  Ala
精氨酸  Arg
天冬酰胺  Asn
天冬氨酸  Asp
半胱氨酸  Cys
谷酰胺  Gln
谷氨酸  Glu
甘氨酸  Gly
组胺酸  His
异亮氨酸  Ile
亮氨酸  Leu
赖氨酸  Lys
蛋氨酸  Met
苯丙氨酸  Phe
脯氨酸  Pro
丝氨酸  Ser
苏氨酸  Thr
色氨酸  Trp
酪氨酸  Tyr
缬氨酸  Val
在本说明书中应用的术语“氨基保护基”是指在化合物中其他官能团进行反应时通常用来封闭或保护氨基官能度的氨基取代基。所述氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲基、邻苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基、氨基甲酸酯型封闭基团如苄氧羰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、2-（4-联苯基）异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-氧基羰基、1，1-二苯基丙-1-氧基羰基、2-苯基丙-2-氧基 羰基、2-（对甲苯甲酰基）丙-2-氧基羰基、环戊氧基羰基、1-甲基环戊氧基羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、2-甲基环己氧基羰基、2-（4-甲苯甲酰磺酰基）乙氧基羰基、2-（甲磺酰基）乙氧基羰基、2-（三苯基膦基）乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基（“FMOC”）、2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-（三甲基甲硅烷基）丙-1-烯氧基羰基、5-苯并异噁唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-（癸氧基）苄氧基羰基、异冰片氧基羰基、1-哌啶氧基羰基等;苯甲酰基甲磺酰基、2-（硝基）苯基亚磺酰、二苯基膦氧化物基等氨基保护基。所用的氨基保护基的种类不是严格的，只要生成的氨基衍生物对随后的在中间体其他位置上反应时的反应条件是稳定的，并且在合适的时候能够有选择地脱去而不破坏分子的其他部分（包括任何其他氨基保护基）。优选的氨基保护基是叔丁氧羰基和苄氧羰基。以上术语所提到的基团的进一步实例见J.M.Barton：“Protective  Groups  in  Organic  Chemistry”，J.G.W.McOmie  Ed.，Plenum  Press，Now  York，N.Y.，1973，第2章，以及T.W.Greene：“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”，John  Wiley和Sons，New  York，N.Y.，1981，第7章。
本发明的化合物至少有3个不对称中心，以星号表示，见下式ⅠA，
Figure 921055129_IMG22
由于具有这些手性中心，因此本发明化合物可以外消旋物、外消旋混合物和各个非对映异构体的形式存在。所有的不对称形式、各个异构体及其组合物均在本发明的范围内。
如以上所述，本发明包括上式定义的化合物的可药用的盐。虽然本发明化合物通常为中性，但是本发明的特定化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或两性官能团，因此可以与许多无毒的无机碱、无毒的无机酸和有机酸中任何一种反应，形成可药用的盐通常用于形成酸加成盐的酸是无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此，上述可药用的盐的实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，6-二羧酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、 甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。
碱加成盐包括与无机碱如铵、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等所形成的盐。因此，用于制备本发明的盐的上述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选的是钾盐和钠盐形式。
优选的本发明化合物是下述式Ⅰ化合物，或其可药用的盐，或其溶剂化物，其中R为芳基或不饱和的杂环;
X为一个键、-O-（-CH2-）q-或-（-CH2-）q-O-;
q为1或2;
n为1或2;
R1为芳基;
R2为氨基酸侧链或不饱和的杂环（C1～C4链烷二基）;
Y为芳基;
R3为-C（O）-NR4R4或-N（R5）C（O）-R6，这里R4、R5和R6是独立的，并且在各情况下为氢或C1～C6烷基。
另外，优选的本发明化合物是下述式Ⅰ化合物，或其可药用的盐，或其溶剂化物，其中
R为芳基或不饱和的杂环;
X为一个键、（-CH2-）q、-O-（-CH2-）q-或 -（-CH2-）q-O-;
q为1或2;
n为1或2;
R1为芳基;
R2为氨基酸侧链、不饱和的杂环（C1～C4链烷二基）或-CH2-C（O）-NR4-X-R;
Y为芳基;
R3为-C（O）-NR4R4或N（R5）C（O）-R6;这里R4、R5和R6是独立的，并且在各情况下为氢或C1～C6烷基;
更优选的化合物是下述式Ⅰ化合物，或其可药用的盐，或其溶剂化物，其中
R为萘基、喹喔啉基或喹啉基，所述各基团是未被取代的或由1个或2个C1～C4烷基取代的;
X为一个键、-OCH2-、-CH2O-;
n为1;
R1为苯基;
R2为-CH2-C（O）-NH2;
Y为未被取代的或由C1～C4烷基取代的苯基;
特别优选的化合物是下述式ⅠB化合物，或其可药用的盐，或其溶剂化物，
Figure 921055129_IMG23
其中在各情况下R4独立地为氢或C1～C4烷基。
本发明进一步的具体实施方案是用于制备式Ⅰ化合物的一类新的中间体和制备该类中间体的方法。所述中间体具有下式，
Figure 921055129_IMG24
其中R1为芳基或C5～C7环烷基;
Rb为氢或氨基保护基;
Y为芳基或不饱和的杂环;
R3为选自下列各式的基团，
1）-C（O）-NR4R4
2）
3）
Figure 921055129_IMG26
4）-N-C（O）-R6;
R5
5）-N-C（O）-NR4R4;
R4
6）
Figure 921055129_IMG27
其中R4、R5、R6、l和p的定义同式Ⅰ，或其可药用的盐或溶剂化物。
本发明提供了制备式Ⅱ的酮中间体的方法，该方法包括
a）在非质子传递溶剂中，在有或没有四甲基（C1～C4亚烷基）二胺催化剂存在下，使下式化合物与碱-C1～C4烷基锂或二（C1～C4烷基）氨基锂反应，得到相应的阴离子，
Figure 921055129_IMG28
其中R3和Y的定义同以上对式Ⅰ所述;
b）在非质子传递溶剂中使得自a）的阴离子与具有下式的酰胺反应，得到所述酮中间体，
Figure 921055129_IMG29
其中Rb和R1的定义同式Ⅰ。
本发明化合物或它们的前体可以用本技术领域一般技术人员熟悉的方法制得。更具体地说，其中R3通过羰基连接的式Ⅰ化合物（在R3的定义中从基团1～3）可以按照下述反应式1所示及其后述的方法进行制备，
反应式1
其中R、X、n、R1、R2和Y的定义同式Ⅰ，
Rb为氨基保护基，
R3a为上面对式Ⅰ定义的R3中的基团1～3。
在反应式1中，使合适的芳基或不饱和的杂环羧酸活化，即在反应步骤1中，按照本技术领域专业人员熟知的方法和条件，通过与亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五溴化磷或五氯化磷反应，将其转化为相应的酰氯或酰溴。可以将反应步骤1得到的酰氯或酰溴分离出，或者按反应步骤2所示进一步地反应。合适的芳基或不饱和杂环羧酸类化合物是市场上可以买得到的，或者可以按本技术领域内专业人员熟知的一般方法进行制备。
在反应步骤2中，在非极性的非质子传递溶剂或溶剂混合物中，在有或没有酸清除剂存在下，于大约-20℃至大约25℃，使酰氯或酰溴与具有式R3-H（R3的定义与上述式Ⅰ中相同）的伯胺或仲胺反应，得到相应的酰胺。对于该反应来说，合适的溶剂包括醚类和氯代烃类，优选乙醚、氯仿或二氯甲烷。该反应最好在酸清除剂如叔胺（最好是三乙胺）存在下进行。可以将该反应得到的酰胺分离出，或者按反应步骤3所示进一步地反应。
在反应步骤3中，在非质子传递溶剂中，在催化剂存在下，于大约-78℃至大约0℃，使上述酰胺与强碱反应，得到相应的阴离子，于非质子传递溶剂中，在大约-80℃至大约-40℃，使得到的阴离子与Weinreb酰胺反应得到酮，可以将该酮分离出，或者按反应步骤5进一步地反应。反应步骤3中合适的碱包括氨基锂或烷基锂，最好是C1～C4烷基锂或二（C1～C4烷基）氨基锂。反应步骤3中合适的溶剂是醚类，最好是四氢呋喃（THF）。反应步骤3中合 适的催化剂是四甲基（C1～C4亚烷基）二胺，最好是四甲基亚乙基二胺。在反应步骤4中，每当量Weinreb酰胺使用约2当量的所述阴离子。
在反应步骤5中，在质子性溶剂中，于大约-25℃至大约25℃，用合适的还原剂将酮还原成相应的醇。对该反应合适的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝和氢化二（2-甲氧基乙氧基）铝钠。优选硼氢化钠。对该反应合适的质子性溶剂为醇类，并且优选乙醇。
反应步骤6是应用本技术领域专业人员熟知的方法可以完成的一般的氨基脱保护反应，得到相应的胺，可以将该胺分离出，或者在反应步骤7中进一步地反应。
反应步骤7是通常用于合成肽的一般偶合反应，其中胺与羧酸在非质子传递溶剂或溶剂混合物中，在有或没有催化剂存在（最好有催化剂存在）下，以及在偶合剂存在下进行反应。对该反应合适的非质子传递溶剂有四氢呋喃和二甲基甲酰胺，最好是这类溶剂的混合物，反应温度为大约-30℃至大约25℃。对于该反应有催化剂较好，并且优选的催化剂是羟基苯并三唑。合适的偶合剂的实例有碳二亚胺类，如N，N′-二乙基碳二亚胺;咪唑类，如羰基二咪唑;以及试剂如1-羟基苯并三唑甲磺酸酯或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDQ）。偶合反应按下法进行：在等摩尔量至稍过量的偶合剂存在下，向羧酸溶液中加入约等摩尔量的胺。对该反应较好的偶合剂是二环己基碳二亚胺。偶合反应得到式Ⅰ化合物或它们的前体。
另外，可将二价的（-NH-CHR2-C（O）
Figure 921055129_IMG31
n部分与反应步骤6得 到的中间体偶合，然后再与R-X-COOH偶合，得到式Ⅰ化合物，其中n、R、X和R2的定义同上述式Ⅰ。在这种情况下，于本技术领域专业人员熟知的、通常用于肽合成的一般偶合反应条件下，使反应物Cbz
Figure 921055129_IMG32
NH-CHR2-C（O）
Figure 921055129_IMG33
nOH与反应步骤6得到的中间体进行反应。再次应用本技术领域专业人员熟知的一般氨基脱保护反应的条件，脱去氨基保护基CBZ，得到具有末端伯氨基活性基团的相应的中间体，所示的CBZ是优选的氨基保护基，但也可以应用其他保护基。再次在本技术领域专业人员熟知的、通常用于肽合成的一般偶合反应条件下，与R-X-COOH反应物进行一步的偶合反应，得到式Ⅰ化合物。
此外，对于其中X为-N（R5）（CH2-）m-的上述化合物，可以使中间体胺与式R-（CH2-）m-N＝C＝O所示化合物反应，得到式Ⅰ化合物，其中R、m和R5的定义同上述式Ⅰ。某些市场上买不到的反应物异氰酸酯R-（CH2-）mN＝C＝O可以按本技术领域专业人员熟知的一般方法进行制备。反应按下法进行：使等摩尔量的中间体胺与等摩尔至稍过量的异氰酸酯反应物合并。反应在非质子传递溶剂中，于大约15℃至大约35℃并且最好在惰性气氛（如氮）下进行。对该反应合适的非质子传递溶剂有四氢呋喃和乙腈。该反应得到式Ⅰ化合物，其中X为-N（R5）（CH2-）m-。
在反应步骤4中用作为反应物的Weinerb酰胺可以按下法制备：在非质子传递溶剂或溶剂混合物中，在催化剂、酸清除剂和偶合剂存在下，以及最好在乳化剂存在下，于大约-25℃～25℃使氨基被保护的氨基酸与N-甲氧基-N-甲基胺反应。该反应较好的催化剂是羟基苯并三唑。较好的酸清除剂是叔烷基胺，最好是三乙胺。对于 该反应较好的乳化剂是N-甲基吗啉。较好的偶合剂是乙基二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐。在用于反应式1的反应步骤4之前最好将该反应得到的Weinreb酰胺分离出来。
在反应步骤7中使用的某些反应物酸如果市场上买不到，可以按本技术领域专业人员熟知的方法进行制备。
合适的氨基保护基是如上述在化合物的其他官能团反应时本技术领域专业人员通常用来封闭或保护氨基官能团的氨基取代基。较好的氨基保护基是叔丁氧羰基（Boc）和苄氧羰基（Cbz）。
其中R3通过氮原子连接的式Ⅰ化合物（R3定义中基团4～6）可以按下述反应式2所示及其后所述的方法进行制备，
反应式2
Figure 921055129_IMG34
Figure 921055129_IMG35
其中R、X、n、R1、R2和Y的定义同上述式Ⅰ，Rb为氨基保护基，R3b为上述对式Ⅰ定义的R3的基团4～6。
在反应式2中，如果需要，在反应步骤1中，合适的芳基或不饱和的杂环胺的氨基可按本技术领域专业人员熟知的方法进行保护。反应步骤2～6基本上可以按照以上所述反应式1中反应步骤3～7进行。在反应式2中，需要进行进一步地脱去保护基反应（反应步骤7），以便脱去在反应步骤1中引入的氨基保护基。这是一般的应用本技术领域专业人员熟知的方法的氨基脱保护反应。例如，应用强酸，最好是三氟乙酸，可以脱去反应式2的反应步骤1中所示的Boc基团。最后，最好在酸清除剂如三乙胺存在下，使反应步骤8中所示的中间体用合适的酰氯、异氰酸酯或氯甲酸酯进行酰化。
另外，反应步骤6所示反应物的二价（-NH-CHR2-C（O）-）n部分基本上可以按反应式1所述与反应步骤5所得到的中间体进行偶合，其中n和R2的定义同上述式Ⅰ。与反应物R-X-COOH（其中R和X定义同上述式Ⅰ）的偶合反应，可以在反应步骤8酰化反应之前或之后进行。在每一种情况下，需要在偶合或酰化反应之前脱去相应中间体上伯胺官能团的保护基。为了促进所需的伯胺脱去保护，所用的两种氨基保护基在基本相同的条件下不应该都是可以脱去的。这种脱保护反应可以按本技术领域专业人员熟知的一般方法，于该类反应的一般条件下进行。如上述反应式1所示，与R-X-COOH的偶合反应也是一般的偶合反应，可以按本技术领域专业人员熟知的、并通常用于肽合成的条件进行。
如以上所述，式Ⅰ化合物的光学活性的非对映异构体也是本发明的部分。所述的光学活性异构体可以由它们各自的光学活性前体按以上所述方法进行制备，或者通过拆开外消旋混合物制得。拆分可以按本专业技术人员熟知的下述方法进行：在拆分试剂存在下，用色谱法或重复结晶法或并用上述方法。有关拆分的详细情况可以在Jacques等，Enantiomers，Racemates，and  Resolutions，John  Wiley  &  Son  1981中找到。
在合成本发明化合物中用作为起始原料的化合物是熟知的，某些市场上买不到的可以按本技术领域专业人员通常使用的一般方法容易 地合成。
使本发明式Ⅰ化合物与等摩尔或过量的酸或碱反应，通常可以得到本发明的可药用的盐。对于酸加成盐，一般将反应物置于互溶剂如乙醚或苯中进行反应，对于碱加成盐，一般将反应物置于水或醇中进行反应，盐通常在大约1小时至大约10天内从溶液中析出，并且可以通过过滤或其他常用的方法进行分离。
此外，一些式Ⅰ化合物还可以与水或一般的有机溶剂形成溶剂化物。该溶剂化物也包括在本发明的范围内。
下述制备方法和实施例进一步详细叙述了本发明化合物及合成方法。下述实施例无意在任何方面限制本发明的范围，请不要误解。
除非另有说明，否则各实施例中的核磁共振谱数据是指标题化合物的游离碱的数据。
在下述制备和实施例中，术语熔点、核磁共振谱、电子碰撞质谱、场解吸质谱、快原子轰击质谱、红外光谱、紫外光谱、元素分析、旋光率、高效液相色谱和薄层层析的缩写分别如下：m.p.，n.m.r.，m.s.，f.d.m.s.，f.a.b.m.s.，i.r.，u.v.，anal.，o.r.，HPLC和TLC。此外，红外光谱列出的最大吸收仅是重要的数据而不是全部最大吸收的数据。
在核磁共振谱中，应用下面的缩写：“s”表示单峰，“d”表示双峰，“dd”表示双二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“dm”表示双多重峰，“br.s”表示宽单峰，“br.d”表示宽双峰，“br.t”表示宽多重峰。“J”表示偶合常数，以赫兹表示。“DMSO-d6”为其中质子由氘取代的二甲基亚砜。
核磁共振谱的测定是在下述仪器上进行的：Varian  Associates  EM-390  90兆赫或T-60  60兆赫，Jeol  FX-90Q  90兆赫，Brüker  Corp.270兆赫，或General  Electric  QE-300  300兆赫。化学位移用δ值表示（以四甲基硅烷为参比标准，以ppm表示）。场解吸质谱是用碳树枝状晶体发射体在Varion-MAT  731  光谱仪上测得的。电子碰撞质谱是在Consolidated  Electrodynamics公司的CEC21-110仪器上测得的。红外光谱是在Perkin-Elmer  281仪器上测得的。紫外光谱是在Cary  118仪器上测得的。旋光率是在Perkin-Elmer  Q-41仪器上测得的。薄层层析是在E.Merck硅胶板上进行的。熔点未经校正。
制备1
制备（S）-N-甲氧基-N-甲基-2-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基丙酰胺
A.将50.35克（0.17摩尔）cbz-L-苯丙氨酸和600毫升二氯甲烷（CH2Cl2）加到1升单颈圆底烧瓶中。向该溶液中加入21.3克（0.22摩尔）N，O-二甲基羟胺、30毫升（22克，0.22摩尔）三乙胺（TEA）、29.6克（0.22摩尔）1-羟基苯并三唑水合物（HOBT）和37毫升（34克，0.34摩尔）N-甲基吗啉。所得的溶液冷却至0℃并一次加入35.5克（0.19摩尔）1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）。该反应混合物于0℃搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌过夜。将溶液用900毫升己烷稀释，并转移到分液漏斗中，在分液漏斗中用500毫升饱和NaHCO3洗涤二次，用500毫升1M NaHSO4洗涤二次，用500毫升盐水洗涤一次，并经Na2SO4干燥。滤除干燥剂，在真空下浓缩，得到粘稠的无色油状物（56.89克，97%）。
[a]D+11.33.（c 1.059，MeOH）.
IR（CHCl3）3435，3027，3013，1717，1659，1507，1455，1392，1231，1051 cm-1.
MS（FD）m/e  342（M+），342（100）.
元素分析，C19H22N2O4
计算值：C66.65，H6.48，N8.18;
实测值：C66.58，H6.59，N8.20。
制备2
制备喹哪啶酸五氟代苯基酯
A.将15.0克（86.6毫摩尔）喹哪啶酸、20.8克（113毫摩尔）五氟代苯酚和200毫升THF加到经干燥箱干燥的单颈圆底烧瓶中，搅拌悬浮液，并一次加入18.3克（95.3毫摩尔）EDC。在室温下连续剧烈搅拌2小时，在该期间在烧瓶的底部形成树胶状的沉淀。从树胶状物中滗出溶液，树胶状物用CH2Cl2洗涤。合并的有机层用己烷稀释，并用50毫升0.1N NaHSO4洗涤一次，用50毫升1N K2CO3洗涤二次，用50毫升盐水洗涤一次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到浅桃红色固体。该固体溶于30毫升热的乙醚中，加入400毫升热的己烷。将溶液冷至室温，然后在1.5小时内冷却至0℃。滤集所需的产物，为无色针状物（21.6克，73%）。
1H NMR（300 MHz，CDCl3）d 7.73（t，J＝7.5Hz，1H），7.86（t，J＝7.9Hz，1H），7.95（d，J＝8.2 Hz，1H），8.29-8.42（m，3H）.
IR（CHCl3）3035，2997，1763，1522，1285，1068，998，842 cm-1.
元素分析，C16H6NO2F5：
计算值：C56.65，H1.78，N4.13;
实测值：C56.66，H1.77，N4.12。
制备3
制备（S）-2-（2-N-喹啉基羧基）-2，4-二氨基-1，4-丁二酸
B.将17.9克（51.2毫摩尔）喹哪啶酸五氟代苯基酯、6.99克（46.6毫摩尔）L-天冬酰胺-水合物、15.7克（186毫摩尔）碳酸氢钠、265毫升水和219毫升二噁烷加到1升圆底烧瓶中。得到的悬浮液于室温剧烈搅拌过夜，在此期间90%以上的反应混合物溶解。反应混合物于真空下浓缩以除去二噁烷，所得的水层用2N NaHSO4酸化至pH 3。然后水层用60毫升3∶1氯仿（CHCl3）/异丙醇（i-PrOH）萃取3次。合并的有机层用50毫升盐水洗涤1次，经Na2SO4干燥。滤除干燥剂，随后在减压下浓缩，得到无色固体，再用500毫升乙醚和250毫升热己烷洗涤，以除去残余的五氟代苯酚。残余的固体在真空干燥箱中于80℃干燥3小时，得到10.61克（79%）所需产物。
[a]D+16.54.（c1.01，DMSO）.
1H NMR（300MHz，DMSO-D6）d2.68（dd，J＝16.0，4.9Hz，1H），2.81（dd，J＝16.0，5.7Hz，1H），4.74-4.81（m，1H），6.96（s，1H），7.70（t，J＝7.5Hz，1H），7.85（t，J＝7.5Hz，1H），8.05-8.15（m，3H），8.56（d，J＝8.5Hz，1H），9.12（d，J＝8.6Hz，1H），12.8（s，1H）.
IR（KBr）3385，3367，3216，1171，1662，1523，1499，1427，780，592cm-1.
MS（FD）m/e288（M+），288（100）.
元素分析，C14H13N3O4：
计算值：C58.53，H4.56，N14.63;
实测值：C58.80，H4.57，N14.56。
实施例1
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
Figure 921055129_IMG36
制备N-叔丁基-2-甲基苯甲酰胺
在氮气氛下，于25℃，将139.2克（0.9摩尔，1.0当量）邻甲苯甲酰氯和1200毫升二氯甲烷（CH2Cl2）加到装有温度计、机械搅拌器和氮气入口管的3升三颈圆底烧瓶中。在常压下使其溶解，搅拌溶液，并置于冰/盐浴上冷却至0℃。在30分钟内通过加料漏斗滴加180.0克（1.8摩尔，2.0当量）三乙胺。加三乙胺后立即于1.5小时内滴加73.14克（1.0摩尔，1.1当量）叔丁胺的二氯甲烷（200毫升）溶液。加完后将反应液温热至室温并搅拌2.5小时。然后向反应混合物中加入300毫升水，倒入含有1500毫升水的分液漏斗中。有机层依次用2×150毫升2N NaOH、1×150毫升1.0N HCl、2×250毫升盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，得到167.6克（97%）近乎纯白色固体，m.p.77～78℃。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d 1.41（s，9H，-C（CH3）3），2.41（s，3H，ArCH3），5.54（br s，1H，-NH），7.13-7.30（m，4H，aromatics）.
IR（CHCl3）3430，3011，2971，2932，1661，1510，1484，1452，1393，1366，1304，1216，876cm-1.
MS（FD）m/e191（M+），191（100）.
元素分析，C12H17NO：
计算值：C75.35，H8.76，N7.32;
实测值：C75.10，H9.11，N7.20。
制备（S）-N-叔丁基-2-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-氧代丙基）苯甲酰胺
于氮气氛下，在500毫升装有橡胶隔片的经烘干的梨形烧瓶中 制备7.0克（36.5毫摩尔）N-叔丁基-2-甲基苯甲酰胺在200毫升无水四氢呋喃（THF）中的溶液。向该溶液中用注射器加入12.1毫升（9.3克，80.3毫摩尔，2.2当量）N，N，N′，N′-四甲基乙二胺（TMEDA）。将溶液冷却至-78℃，用注射器滴加55.9毫升仲丁基锂，控制滴加速度，使内温不超过-60℃。将该双阴离子溶液于-78℃搅拌1小时，然后将5.00克（14.6毫摩尔）（S）-N-甲氧基-N-甲基-2-（N-苯基甲基-氧代羰基）氨基-3-苯基丙酰胺在50毫升无水THF中的溶液（于氮气氛下在另一100毫升经烘干的圆底烧瓶中制得）通过插管加入，同时保持反应温度低于-65℃。加完后将反应混合物温热至-20℃，并加入20毫升饱和NH4Cl中止反应。然后反应混合物用200毫升乙醚（Et2O）稀释，并转移到分液漏斗中，进行层分离。有机层用200毫升H2O洗涤二次，用200毫升0.2N NaHSO4洗涤一次，用150毫升盐水洗涤一次，然后经Na2SO4干燥。滤除干燥剂，随后在真空下浓缩，得到无色油状物，该油状物经快速层析纯化，用3∶1CH2Cl2/乙酸乙酯（EtOAc）为洗脱剂。产物经分离为无色泡沫状物（6.08克，88%）。
[a]D-289.26.（c0.12，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.38（s，9H，-C（CH3）3），2.99（dd，J＝15，6Hz，1H），3.24（dd，J＝15，6Hz，1H），3.89（d，J＝18Hz，1H），4.16（d，J＝18Hz，1H），4.72（dd，J＝15，6Hz，1H），5.00-5.09（m，2H），5.56（d，J＝6Hz，1H），5.93（br s，1H），7.03-7.40（m，14H，aromatics）.
IR（CHCl3）3431，3027，3012，2973，1713，1658，1511，1454，1383，1366，1307，1231，1046cm-1.
MS（FD）m/e 472（M+），218（100）.
元素分析，C29H32N2O4：
计算值：C73.70，H6.82，N5.93;
实测值：C73.41，H6.98，N5.83。
制备〔R-（R＊，S＊）-N-叔丁基-2-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-羟丙基）苯甲酰胺
于氮气氛下在500毫升圆底烧瓶中制备6.96克（14.7毫摩尔）（S）-N-叔丁基-2-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-氧代丙基）苯甲酰胺在200毫升无水乙醇中的溶液。向溶液中一次加入2.78克（73.5毫摩尔）NaBH4。最初有轻微的放热，混合物很快返回冷至室温。将溶液在室温下搅拌，并用薄层层析监测。4小时后反应完成。乙醇溶液用200毫升乙酸乙酯稀释，并滴加20毫升饱和NH4Cl中止反应。然后有机层用150毫升1N HCl洗涤一次，用100毫升饱和NaHCO3洗涤一次，用100毫升盐水洗涤一次。经Na2SO4干燥并过滤，在真空下浓缩，得到无色油状物（6.4克，93%），经1H NMR测定为非对映体的9：1混合物。通过快速层析，用49：1～9：1乙酸乙酯/CH2Cl2进行梯度洗脱，分离出主要的所需非对映体（5.12克，74%）。
[a]D+10.38.（c0.10，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d 1.40（s，9H，-C（CH3）3），2.79（dd，J＝12，3Hz，1H），2.90-2.98（m，2H），3.04（44，J＝12，3Hz，1H），3.70-3.81（m，1H），3.97（m，1H），4.96-5.08（m，2H），5.10（d，J＝9Hz，1H），5.88（d，J＝6Hz，1H），5.93（s，1H），7.13-7.42（m，14H）.
IR（CHCl3）3431，3028，3012，2971，1773，1643，1515，1454，1367，1229，1028cm-1.
MS（FD）m/e475（M+），475（100）.
元素分析，C29H34N2O4：
计算值：C73.39，H7.22，N5.99;
实测值：C73.12，H7.48，N5.62。
制备〔R-（R＊，S＊）-N-叔丁基-2-（3-氨基-2-羟丙基）苯甲酰胺
制备41.0克〔R-（R＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-羟丙基）苯甲酰胺（120毫摩尔）在150毫升无水乙醇中的溶液，并于帕尔摇荡器上用10%Pd/C（500毫克）进行氢化。滤除催化剂，滤液在真空下浓缩，得到31.1克（96%）浅黄色的泡沫状物。无需进一步纯化，该泡沫状物可以进行偶合得到（S）-2-（2-N-喹啉基羧基）-2，4-二氨基-1，4-丁二酸。
[a]D+34.68.（c1.0，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.46（s，9H），2.71（dd，J＝13.7，9.5Hz，1H），2.84（dd，J＝13.3，2.51Hz，1H），2.95-3.06（m，2H），3.23-3.29（m，1H），3.84-3.90（m，1H），6.23（s，1H），7.19-7.37（m，12H）.
IR（CHCl3）3440，3382，3007，2970，2934，1643，1516，1454，1367，1213cm-1.
MS（FD）m/e341（M+），341（100）.
制备〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
在单颈50毫升圆底烧瓶中制备500毫克〔R-（R＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-氨基-2-羟丙基）苯甲酰胺（1.46毫摩尔）在10毫升无水THF中的溶液。向其中加入443毫克（1.54毫摩尔）（S）-2-（2-N-喹啉基羧基）-2，4-二氨基-1，4-丁二酸、208毫克（1.54毫摩尔）HOBT·H2O和1.75毫升无水DMF（足够得到均相溶液）。将溶液于冰/丙酮浴中冷却至-10℃，一次加入309毫克（1.50毫摩尔）二环己基碳二亚胺（DCC）。混合物在氮气氛下于-10℃搅拌20分钟，再于0℃搅拌1小时。将搅拌溶液温热至室温并搅拌过夜，在此期间生成二环己基脲沉淀。搅拌过夜后，反应混合物冷却至0℃，并滤除沉淀。滤液在真空下浓缩，残余物溶于50毫升乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用20毫升水洗涤一次，用15毫升饱和NaHCO3洗涤一次，用15毫升5%柠檬酸洗涤一次，并用20毫升盐水洗涤一次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。所得的泡沫状物通过径向层析（1.0毫米板，0-10%MeOH/CH2Cl2梯度展开）纯化，得到487毫克（55%）所需产物，经300MHz1H NMR测定为单一的非对映体。
[a]D+11.93.（c0.10，MeOH）
1H NMR（300 MHz，CDCl3）d1.46（s，9H，-C（CH3）3），2.71（dd，J＝15.6 Hz，1H），2.81-3.01（m，4H），3.07（dd，J＝15，3Hz，1H），3.75-3.78（m，1H），4.28-4.32（m，1H），4.95（dd，J＝12，6Hz，1H），5.74（br s，1H），6.19（br s，1H），6.32（br.s，1H），6.90（t，J＝6Hz，1H），7.01（t，J＝6Hz，1H），7.08-7.38（m，6H），7.64（t，J＝6Hz，1H），7.79（t，J＝9Hz，1H），7.80（d，J＝6Hz，1H），8.17-8.31（m，3H），9.22（d，J＝9Hz，1H）.
13C NMR（75.4MHz，CDCl3）d 28.7，35.3，37.1，37.2，50.1，52.1，53.5，55.9，74.8，118.7，126.0，127.0，127.6，128.2，129.3，129.4，130.0，130.2，130.3，130.9，137.4，137.5，138.2，146.5，148.8，164.6，170.4，170.5.
IR（CHCl3）3428，3411，3359，30 12，2975，1681，160 1，1565，1518，1499，1454，1428，1395，1367，1231，1047cm-1.
MS（FD）m/e610（M+），221（100）.
元素分析，C35H39N5O5：
计算值：C68.95，H6.45，N11.49;
实测值：C68.76，H6.55，N11.49。
实施例2
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）-4-甲基苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
制备N-叔丁基-2，5-二甲基苯甲酰胺
按实施例1的方法制备标题化合物。用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到67.2克所需产物（67%），m.p.80～82℃。
1H NMR（300 MHz，CDCl3）d1.44（s，9H，-C（CH3）3），2.29（s，3H），2.36（s，3H），5.58-5.46（br.s，1H），7.06（s，2H），7.10（s，1H）
IR（CHCl3）3430，3009，2970，2928，2871，1662，1551，1453，1355，1236cm-1.
MS（FD）m/e 205（M+），205（100）.
元素分析，C13H19NO：
计算值：C76.05，H9.33，N6.82;
实测值：C76.30，H9.60，N6.83。
制备（S）-N-叔丁基-2-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-氧代丙基）-5-甲基苯甲酰胺
按实施例1所述的方法制备标题化合物。经快速层析，用20～50%乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得到6.31克产物酮（89%），为固体结晶。
[a]D-25.74.（c0.30，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.38（s，9H），2.32（s，3H），2.98（dd，H＝14.8Hz，1H），3.22（dd，J＝14，5Hz，1H），3.93（d，J＝18Hz，1H），4.10（d，J＝18Hz，1H），4.65-4.76（m，1H），5.00-5.10（m，2H），5.58（d，J＝6.7Hz，1H），5.94（s，1H），6.92（d，J＝8Hz，1H），7.09-7.39（m，12H）.
IR（CHCl3）3481，3029，3012，2972，1713，1656，1496，1454，1236，1045cm-1.
MS（FD）m/e 486（M+），486（100）.
元素分析，C30H34N2O4：
计算值：C74.05，H7.04，N5.76;
实测值：C73.99，H7.28，N5.65。
制备〔R-（R＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-羟丙基）-5-甲基苯甲酰胺
按实施例1的方法制备标题化合物。经快速层析，用2～50%乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得到所需的醇（4.84毫克，82%），为无色泡沫状物。
[a]D+10.31.（c0.58，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.46（s，9H），2.32（s，3H），2.76（d，J＝15Hz，1H），2.85-2.95（m，2H），3.04（dd，J＝15，5Hz，1H），3.67-3.74（m，1H），3.92-4.05（m，1H），4.92-5.14（m，3H），5.86（d，J＝7Hz，1H），5.91（s，1H），7.03-7.40（m，13H）.
IR（CHCl3）3431，3274，3027，3012，2970，1713，1643，1514，1496，1454，1367，1224，1039，910cm-1.
MS（FD）m/e489（M+），205（100）.
元素分析，C30H36N2O4：
计算值：C73.74，H7.43，N5.73;
实测值：C73.55，H7.50，N5.96。
制备〔R-（R＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-氨基-2-羟丙基）-5-甲基苯甲酰胺
按实施例1所述的方法制备标题化合物。浓缩粗滤液，得到氨基醇（4.2克，89%），为无色泡沫状物，不经进一步纯化可直接用于下一步。
制备〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）-4-甲基苯基） 己基）-2-喹啉基甲酰胺
按实施例1所述的方法制备标题化合物。经快速层析，用2-8% MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱，得到2.00克（80%）所需产物（通过1H NMR测定，纯度＞90%）。经反相制备层析进一步纯化产物，得到1.95克（74%）分析纯物质。
[a]D+28.57.（c 0.10，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.43（s，9H），2.30（s，3H），2.63-3.05（m，6H），3.65-3.76（m，1H），4.22-4.35（m，1H），4.89-4.97（m，1H），5.51（s，1H），5.82-5.88（br.s，1H），6.09（s，1H），6.20（s，1H），6.84-7.24（m，10H），7.63（t，J＝7.5Hz，1H），7.78（t，J＝7.5Hz，1H），7.85（d，J＝8Hz，1H），8.19（t，J＝8.4Hz，1H），8.28（d，J＝8.4Hz，1H），9.20（d，J＝8.1Hz，1H）.
IR（CHCl3）3410，3022，3013，1674，1519，1497，1454，1428，1367，1210，1047，910cm-1.
MS（FD）m/e624（M+），234（100）.
元素分析，C36H41N5O5：
计算值：C69.32，H6.63，N11.23;
实测值：C68.73，H6.76，N11.07。
实施例3
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）-3-甲基苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
制备N-叔丁基-2，6-二甲基苯甲酰胺
按实施例1的方法制备标题化合物。用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到42.3克所需产物（75%），m.p.134～136℃。
1H NMR（300 MHz，CDCl3）d1.45（s，9H，-C（CH3）3），2.32（s，6H，2x o-CH3），，5.45（br.s，1H，-NH），6.98（d，J＝6Hz，2H，m-ArH），7.12（t，J＝9Hz，1H，p-ArH）.
IR（CHCl3）3426，3009，2970，2929，1663，1508，1452，1360，1213cm-1.
MS（FD）m/e 205（M+），205（100）.
元素分析，C13H19NO：
计算值：C76.05，H9.33，N6.82;
实测值：C76.35，H9.53，N6.80。
制备（S）-N-叔丁基-2-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-氧代丙基）-6-甲基苯甲酰胺
按实施例1所述的方法制备标题化合物。经快速层析，用10-100%乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得到2.28克产物酮（80%），为无色泡沫状物。
[a]D-17.00.（c 0.10，MeOH）.
1H NMR（300 MHz，CDCl3）d1.37（2，9H，t-Bu），2.33（s，3H，o-Me），2.98（dd，J＝15，6Hz，1H，PhCH2CH），3.15（dd，15，6 Hz，1H，phCH2CH），3.73（d，J＝15Hz，1H，ArCH2CO），3.84（d，J＝15Hz，1H，ArCH2CO），4.70（dd，J＝15，6Hz，1H，ArCH2CH），4.98-5.02（m，2H，PhCH2O），5.45（d，J＝9Hz，1H，-NHCH），5.94（s，1H，-NHt-Bu），6.81（d，J＝6Hz，1H），7.06-7.31（m，12H，ArH）.
IR（CHCl3）3423，3030，3012，2968，1713，1659，1507，1455，1393，1367，1305，1229，1218，1045cm-1.
MS（FD）m/e487（M+），337（100）.
元素分析，C30H34N2O4：
计算值：C74.05，H7.04，N5.76;
实测值：C72.44，H6.82，N5.54。
制备〔R（R＊，S＊）-N-叔丁基-2-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-羟丙基）-6-甲基苯甲酰胺
按实施例1的方法制备标题化合物。经快速层析，用2-50%EtOAc/CH2Cl2进行梯度洗脱，得到所需的醇（852毫克，85%），为无色泡沫状物。
[a]D-4.95.（c 0.10，MeOH）
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.45（s，9H，t-Bu），2.35（s，3H，o-CH3），2.68-2.94（m，4H，ArCH2CO，PhCH2CH），3.76-3.82（m，1H），3.92-4.04（m，1H），4.93-5.03（m，2H，PhCH2O），5.20（d，J＝6Hz，1H，-NH or OH），5.85（s，1H），7.04（d，J＝6Hz，1H），7.19-7.31（m，13H，ArH）.
IR（CHCl3）3424，3012，2967，1714，1642，1512，1454，1230，1028 910cm-1.
MS（FD）m/e489（M+），489（100）.
元素分析，C30H36N2O4：
计算值：C73.74，H7.43，N5.73;
实测值：C74.02，H7.57，N5.79。
制备〔R-（R＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-氨基-2-羟丙基）-6-甲基苯甲酰胺
按实施例1所述的方法制备标题化合物。浓缩粗滤液，得到氨基醇（282毫克，82%），为无色泡沫状物，无需进一步纯化可直接 用于下一步。
制备〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）-3-甲基苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按实施例1所述的方法制备标题化合物。经快速层析，用3%MeOH/CH2Cl2进行洗脱，得到122毫克（24%）所需产物（通过1H NMR测定，纯度＞95%）。
[a]D+7.38.（c0.054，MeOH）.
1H NMR（300 MHz，CDCl3）d1.44（s，9H，t-Bu），2.32（s，3H，o-CH3），2.64-2.96（m，3H，PhCH2CH and ArCHCO），3.00（dd，J＝9，6Hz，1H，PhCH2CH），3.73-3.85（m，1H），4.15-4.28（m，1H），4.83-4.97（m，1H），5.62（s，1H），6.10（s，1H），6.29（s，1H），6.86-7.25（m，7H，ArH），7.62（t，J＝6Hz，1H），7.77（t，J＝6Hz，1H），7.86（d，J＝9Hz，1H），8.13-8.29（m，2H），9.14（d，J＝6Hz，1H）.
IR（CHCl3）3413，3017，1681，1595，1520，1500，1455，1428，1368，1209，910cm-1.
MS（FD）m/e624（M+），624（100）.
元素分析，C36H41N5O5：
计算值：C69.32，H6.63，N11.23;
实测值：C68.73，H6.76，N11.07。
实施例4
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（1-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）-2-萘基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
制备N-叔丁基-2-甲基-1-萘酰胺
按实施例1所述的方法制备标题化合物。用己烷/乙酸乙酯重结晶，得到20.99克（68%）所需酰胺，为无色针状物，m.p.124～126℃。
NMR（300MHz，CDCl3）d1.54（s，9H，t-Bu），2.50（s，3H），5.50-5.65（br.s，1H），7.23-7.54（m，3H），7.74（d，J＝10Hz，1H），7.78（d，J＝10Hz，1H），7.87（d，J＝10Hz，1H）.
IR（CHCl3）3424，3010，2969，1660，1512，1503，1454，1366，1291，1263，1221cm-1.
MS（FD）m/e241（M+），241（100）.
元素分析，C16H19NO：
计算值：C79.63，H7.94，N5.80;
实测值：C79.90，H8.11，N5.76。
制备（S）-N-叔丁基-2-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-氧代丙基）-1-萘酰胺
按实施例1的方法制备标题化合物。经快速层析，用10～30%乙酸乙酯/己烷进行梯度洗脱，得到7.43克（86%）所需的酮，为无色泡沫状物。
[a]D-6.86.（c0.10，MeOH）.
NMR（300MHz，CDCl3）d1.45（s，9H，t-Bu），3.03（dd，J＝15，8Hz，1H），3.18（dd，J＝15，5Hz，1H），3.91（d，J＝16Hz，1H），4.04（d，J＝16Hz，1H），4.70-4.80（m，1H），4.94-5.06（m，2H），5.41（d，J＝8Hz，1H），6.12-6.20（br.s，1H），7.10-7.38（m，11H），7.42-7.58（m，2H），7.76-7.85（m，2H），7.93（s，J＝9Hz，1H）.
IR（CHCl3）3420，3029，3012，2970，1713，1658，1505，1455，1367，1232，1045cm-1.
MS（FD）m/e522（M+），522（100）.
元素分析，C33H34N2O4：
计算值：C75.84，H6.56，N5.36;
实测值：C75.56，H6.74，N5.17。
制备〔R-（R＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-羟丙基）-1-萘酰胺
按实施例1的方法制备标题化合物，经快速层析，用2-10%乙酸乙酯/二氯甲烷进行梯度洗脱，得到5.50克（74%）所需的醇非对映体，为无色泡沫状物。
[a]D+11.85.（c0.20，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.54（s，9H，t-Bu），2.85-3.15（m，4H），3.85-3.95（m，1H），4.00-4.13（m，2H），4.90-5.34（m，3H），5.85-5.95（m，1H），7.05-7.60（m，15H），7.81（d，J＝9Hz，2H），7.91（d，9Hz，2H）.
IR（CHCl3）3420，3012，2970，1713，1643，1515，1454，1367，1219，1209，1028cm-1.
MS（FD）m/e 524（M+），524（100）.
元素分析，C33H36N2O4：
计算值：C75.55，H6.92，N5.34;
实测值：C75.41，H7.16，N5.14。
制备〔R-（R＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-氨基-2-羟丙基）-1-萘酰胺
按实施例1所述的方法制备标题化合物。浓缩粗滤液，得到氨基醇（1.30克，92%），为无色泡沫状物，无需进一步纯化可直接用于下一步。
制备〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（1-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）-2-萘基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按实施例1所述的方法制备标题化合物。经快速层析，用2-5% MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱，得到1.75克（80%）所需的产物（通过1H NMR测定，纯度＞90%）。经反相制备层析进一步纯化，得到1.06克（48%）分析纯物质。
[a]D+18.82.（c0.15，MeOH）.
1H NMR（300 MHz，CDCl3）d1.46（s，9H），2.42-2.80（m，4H），3.00（br.d，J＝13.5Hz，2H），3.60-3.93（m，2H（rotamers）），4.65-4.75（m，1H），5.05（br.s，0.4H），5.38（br.s，0.6H），6.85-6.93（m，2H），7.04（t，J＝7.5Hz，2H），7.18（d，J＝7.4Hz，2H），7.30-7.54（m，4H），7.70（t，J＝7.5Hz，1H），7.78-7.90（m，3H），7.95-8.12（m，3H），8.17（d，J＝8.5Hz，1H），8.56（d，J＝8.5Hz，1H），8.84（d，J＝7.6Hz，1H）.
IR（CHCl3）3414，3010，1680，1519，1499，1454，1428，1367，1213，846cm-1.
MS（FD）m/e660（M+），660（100）.
实施例5
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（3-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）-2-萘基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
制备N-叔丁基-3-甲基-2-萘酰胺
按实施例1所述的方法制备标题化合物，用己烷重结晶，得到6.80克（80%）所需的产物，m.p.95～96℃。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.50（s，9H），2.56（s，3H），5.70（br.s，1H），7.40-7.5（m，2H），7.62（s，1H），7.72-7.80（m，3H）.
IR（CHCl3）3430，3011，2970，1666，1512，1496，1452，1366，1212，884cm-1.
MS（FD）m/e241（M+），241（100）.
元素分析，C16H19NO：
计算值：C79.63，H7.94，N5.80;
实测值：C79.57，H8.19，N5.71。
制备（S）-N-叔丁基-3-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-氧代丙基）-2-萘酰胺
按实施例1所述的一般方法制备标题化合物。经快速层析，用3：1己烷/乙酸乙酯进行洗脱，得到3.41克（79%）所需的产物，为无色油状物。
[a]D-32.10.（c1.028，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.43（s，9H），3.01（dd，J＝13.8，7.3Hz，1H），3.27（dd，J＝14.90，6.03Hz，1H），4.06（d，J＝18.3Hz，1H），4.34（d，J＝17.4Hz，1H），4.72-4.79（m，1H），4.98-5.09（m，1H），5.59（br.d，J＝7.8Hz，1H），6.02（s，1H），7.19-7.35（m，10H），7.48-7.51（m，3H），7.75（d，J＝8.15Hz，1H），7.81（d，J＝8.9Hz，1H），7.87（s，1H）.
IR（CHCl3）3400，3011，2970，1713，1657，1512，1454，1301，1234，1105cm-1.
MS（FD）m/e  523（M+），523（100）.
元素分析，C33H34N2O4：
计算值：C75.84，H6.56，N5.36;
实测值：C75.75，H6.57，N5.33。
制备〔R-（R＊，S＊）〕-N-叔丁基-3-（3-（N-苯基甲氧基羰基）氨基-3-苯基甲基-2-羟丙基）-2-萘酰胺
按实施例1所述的方法制备标题化合物。经快速层析，用19：1己烷/乙酸乙酯进行洗脱，得到1.87克（59%）所需的化合物，为无色泡沫状物。
[a]D+11.02.（c0.998，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.53（s，9H），2.93-3.04（br.m，5H），3.85-3.89（m，1H），4.07-4.12（m，1H），5.00-5.10（m，2H），5.16（d，J＝8.8Hz，1H），6.19（s，1H），7.22-7.40（m，10H），7.48-7.56（m，2H），7.74-7.87（m，4H）.
IR（CHCl3）3431，3027，3011，1713，1645，1514，1454，1367，1223，1044cm-1.
MS（FD）m/e524（M+），270（100）.
制备〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（3-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）-2-萘基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按实施例1所述的一般方法制备标题化合物。通过径向层析（1毫米硅胶板，0～10%MeOH/CH2Cl2展开），得到162毫克产物（74%），为无色泡沫状物。
[a]D+22.83.（c0.876，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.52（s，9H），2.74（dd，J＝15.1，8.3Hz，1H），2.90-2.98（m，3H），3.10（apparent dd，J＝14.8，9.8Hz，3H），3.83-3.85（m，1H），4.35-4.38（m，1H），4.96-5.01m，1H），5.47（s，1H），6.09（s，1H）6.22（s，1H），6.91-6.94（m，1H），7.02（7，J＝7.6Hz，2H），7.08-7.13（m，1H），7.22-7.27（m，3H），7.44-7.53（m，2H），7.68（t，J＝7.5Hz，1H），7.77-7.86（m，4H），7.92（d，J＝8.0Hz，1H），8.26（d，J＝8.4Hz，2H），8.36（d，J＝8.5Hz，1H），9.32（d，J＝8.2Hz，1H）.
IR（KBr pellet）3319，1659，1522，1497，1427，1220，911，846，733，477cm-1.
MS（FD）m/e661（M+），661（100）.
元素分析，C39H41N5O5：
计算值：C71.00，H6.26，N10.61;
实测值：C71.24，H6.15，N10.51。
按实施例1所述的方法，使用合适的反应物制备实施例6～27化合物。
实施例6
〔1S-（1R＊，4R＊，5R＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
分离得到标题化合物，收率36%。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.41（s，9H），2.69-3.07（m，7H），3.77-3.84（m，1H），4.23-4.34（m，1H），4.91-5.03（m，1H），5.52-5.62（m，1H），5.98（s，1H），6.32（br.s，1H），7.00（d，H＝8Hz，1H），7.06-7.34（m，9H），7.62（t，J＝7.5Hz，1H），7.77（t，J＝7.5Hz，1H），7.87（d，J＝7.5Hz，1H），8.17-8.32（m，3H），9.20（d，J＝8Hz，1H）.
IR（CHCl3）3012，1681，1519，1499，1222cm-1.
MS（FD）m/e610（M+），610（100）.
元素分析，C35H39N5O5：
计算值：C68.94，H6.45，N11.49;
实测值：C68.37，H6.45，N11.00。
实施例7
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-1-氧代-2-喹啉基甲酰胺
分离得到标题化合物，收率23%。
[a]D+34.03.（c0.529，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.44（s，9H），2.71-2.97（m，5H），3.07（dd，J＝14.3，4.4Hz，1H），3.73-3.76（m，1H），4.26-4.29（m，1H），4.97-4.99（m，1H），5.72（s，1H），5.91（br.s，1H），6.28（s，1H），6.33（s，1H），6.84（t，J＝7.3Hz，1H），7.00（t，J＝7.5Hz，2H），7.09-7.33（m，7H），7.67-7.87（m，4H），8.21（d，J＝8.9Hz，1H），8.77（d，J＝8.7Hz，1H），12.05（d，J＝7.6Hz，1H）.
IR（KBr）3311，3065，2966，1656，1520，1453，1366，735，701cm-1.
元素分析，C35H39N5O6：
计算值：C67.18，H6.26，N11.19;
实测值：C66.92，H6.32，N11.21。
实施例8
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-（1，1-二甲基丙基氨基）-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
分离得到标题化合物，收率34%。
[a]D+23.60.（c0.10，MeOH）
1H NMR（300MHz，CDCl3）d0.89（t，J＝7Hz，3H），1.38（s，6H），1.81（q，J＝7Hz，2H），2.69（dd，J＝15，7Hz，1H），2.79-2.99（m，4H），3.04（dd，J＝14，4Hz，1H），3.71-3.75（m，1H），4.26-4.30（m，1H），4.91-4.96（m，1H），5.61（s，1H），5.98（s，1H），6.26（s，1H），6.86-7.37（m，11H），7.62（t，J＝7.5Hz，1H），7.77（t，J＝7.5Hz，1H），7.87（d，J＝8.2Hz，1H），8.16-8.30（m，3H），9.20（d，J＝8.0Hz，1H）.
IR：（CHCl3）3410，3028，3010，1681，1518，1499，1428，1234，1048，846cm-1.
MS（FD）624（M+）624（100）
元素分析，C36H41N5O5：
计算值：C69.32，H6.63，N11.23;
实测值：C69.06，H6.76，N10.98。
实施例9
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-（4-苯基甲氧基） 苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
分离得到标题化合物，收率67%。
[a]D0.00.（c2.0，MeOH）;[a]365+76.24.（c2.0，MeOH）
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.44（s，9H），2.72（dd，J＝15.3，7.0Hz，1H），2.81-2.99（m，4H），3.08（q，J＝7.3Hz，1H），3.67-3.71（m，1H），4.54-4.63（m，2H），4.93-4.99（m，1H），5.54-5.59（br s，1H），5.90（s，1H），6.08-6.16（br.s，1H），6.56（d，J＝8，4Hz，2H），7.06-7.13（m，3H），7.25-7.37（m，10H），7.59（t，J＝7.5Hz，1H），7.73（t，J＝7.3Hz，1H），7.84（d，J＝8.2Hz，1H），8.17-8.30（m，3H），9.26（d，J＝8.2Hz，1H）.
IR（CHCl3）3410，3025，3011，1680，1512，1500，1454，1367，1218cm-1.
MS（FD）m/e716（M+），716（100）.
元素分析，C42H45N5O6：
计算值：C70.47，H6.34，N9.78;
实测值：C70.65，H6.43，N9.74。
实施例10
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-（4-羟苯基）甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
分离得到标题化合物，收率87%。
[a]D+17.43.（c1.0，MeOH）
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.42（s，9H），2.62-2.76（m，2H），2.84-3.02（m，3H），3.74-3.78（m，1H），4.03-4.06（m，1H），4.88-4.92（m，1H），6.45（d，J＝8.3Hz，2H），6.98（d，J＝8.3Hz，2H），7.20-7.37（m，4H），7.67（t，J＝7.5Hz，1H），7.82（t，J＝7.8Hz，1H），7.78-7.80（m，2H），8.17（d，J＝8.1Hz，1H），8.47（s，J＝8.5Hz，1H）.
IR（KBr）3308，2967，2341，1658，1516，1499，1226，775，733cm-1.
MS（FD）m/e626（M+），626（100）
实施例11
〔2R-（2R＊，3S＊，6S＊）〕-N-叔丁基-2-（2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-（2-氨基-2-氧代甲基）-6-（N-苯基甲氧基羰基）己基）苯甲酰胺分离得到标题化合物，收率52%。
[a]D-6.72（c1.042，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.45（s，9H），2.77-3.08（m，7H），3.49（d，J＝11.1，5.42Hz，1H），3.76-3.86（m，1H），4.09（s，1H），4.30-4.46（m，1H），5.06（s，2H），5.64（d，J＝6.9Hz，1H），6.04（s，1H），6.80（d，J＝8.8Hz，1H），7.16-7.46（m，14H）.
IR（CHCl3）3011，2974，1716，1673，1641，1419，1050cm-1.
MS（FD）m/e 589（M+），589（100）.
元素分析，C33H40N3O6：
计算值：C67.33，H6.85，N9.52;
实测值：C67.21，H6.77，N9.41。
实施例12
〔2R-（2R＊，3S＊，6S＊）〕-N-叔丁基-2-（2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-羟甲基-6-（N-苯基甲氧基羰基氨基）己基）苯甲酰胺
分离得到标题化合物，收率22%。
[a]D+2.58（c0.388，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CD3OD）d1.43（s，9H），2.40（dd，J＝14.0，7.7Hz，1H），2.56（dd，J＝15.5，6.1Hz，1H），2.74（dd，J＝13.5，9.9Hz，1H），2.83-2.96（m，2H），3.11（dd，J＝-14.0，3.5Hz，1H），3.72-3.79（m，1H），4.02-4.08（m，1H），4.41（dd，J＝7.6，6.4Hz，1H），5.06（s，2H），7.09-7.38（m，14H）.
IR（KBr）3305，3065，2966，1718，1638，1535，1454，1326，1220，1060cm-1.
MS（FD）m/e562（M+），220（100）.
实施例13
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-1-喹啉基-2-甲酰胺
分离得到标题化合物，收率22%。
[a]D-9.71.（c0.206，MeOH）
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.42（s，9H），2.33（br.s，1H），2.65（dd，J＝15.2，6.7Hz，1H），2.79-2.97（m，14H），3.03（dd，J＝14.0，3.8Hz，1H），3.72（br.m，1H），4.23（br.m，1H），4.92（br.m，1H），5.71（br.s，1H），6.27（s，1H），6.44（br.s，1H），6.86-6.98（m，2H），7.12-7.31（m，7H），7.59-7.71（m，2H），7.77（d，J＝5.4Hz，1H），7.82（d，J＝7.94Hz，1H），8.46（d，J＝5.5Hz，1H），8.47（d，J＝8.0Hz，1H），9.41（d，J＝8.3Hz，1H）.
IR（CHCl3）3010，2974，1680，1601，1515，1454，1394，1230cm-1.
MS（FD），m/e610（M+），220（100）.
实施例14
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-苯并咪唑基甲酰胺
分离得到标题化合物，收率63%。
[a]D-16.85.（c.53，MeOH）.
1H NMR（300MHz，CD3OD）d1.43（s，9H），2.59-2.77（m，4H），2.93-3.00（m，2H），3.14（dd，J＝12，4Hz，1H），3.72-3.83（m，1H），4.06-4.13（m，1H），6.81（t，J＝7Hz，1H），6.97（t，J＝7.5Hz，2H），7.14-7.38（m，8H），7.58-7.64（br.m，2H）.
IR（KBr）3318，3062，2965，2405，1639，1546，1445，1422，1392，1228cm-1.
MS（FD）m/e599（M+），599（100）.
元素分析，C33H38N6O5：
计算值：C66.20，H6.40，N14.04;
实测值：C66.14，H6.56，N13.78。
实施例15
〔2R-（2R＊，3S＊，6S＊）〕-N-叔丁基-2-（2-羟基-3-苯基甲基-4，7-二氮杂-5，8-二氧代-6-（2-氨基-2-氧代乙基）-9-（萘氧基）壬基）苯甲酰胺
分离得到标题化合物，收率62%。
[a]D-2.00.（c1.0，MeOH）
1H NMR（300MHz，CD3OD）d1.43（s，9H），2.59-2.98（m，6H），3.09（br.d，J＝3.9Hz，1H），3.72-3.82（m，1H），4.03-4.14（m，1H），4.64-4.79（m，2H），6.85（d，J＝7.5Hz，1H），6.97（t，J＝2.0Hz，1H），7.10-7.52（m，12H），7.79-7.82（m，1H），8.34-8.36（m，1H）.
IR（KBr）3296，3061，2967，2930，2540，2413，1646，1427，1401，1236，768cm-1.
MS（FD）m/e639（M+），639（100）.
实施例16
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-丙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
分离得到标题化合物，收率13%。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d0.87（d，J＝6.6Hz，3H），0.97（d，J＝6.6Hz，3H），1.46（s，9H），2.30-2.37（m，1H），2.79-3.09（m，4H），3.72-3.80（m，1H），4.31-4.41（m，2H），5.96（s，1H），6.04-6.10（m，1H），6.49（d，J＝9.1Hz，1H），6.80-6.89（m，1H），7.04（t，J＝7.5Hz，1H），7.20-7.40（m，7H），7.64（t，J＝7.5Hz，1H），7.80（t，J＝7.6Hz，1H），7.90（d，J＝8.1Hz，1H），8.16（d，J＝8.4Hz，1H），8.30（q，J＝8.5Hz，2H），8.53（d，J＝9.0Hz，1H）.
MS（FAB）m/e595（M+），128（100）.
实施例17
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（4-咪唑基甲基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
分离得到标题化合物，收率84%。
[a]D-8.46.（c 1.06，MeOH）
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.49（s，9H），2.75-2.86（m，2H），2.98-3.18（m，2H），3.21（d，J＝6.5Hz，2H），3.93-3.99（m，2H），4.32-4.43（m，1H），4.81-4.86（m，1H），6.50（br.s，1H），8.84（s，1H），6.95-7.42（m，9H），7.58-7.65（m，1H），7.75-7.79（m，1H），7.86（d，J＝7.5Hz，1H），8.10（d，J＝8Hz，1H），8.19（d，J＝7.5Hz，1H），8.25（d，J＝7.5Hz，1H），8.88（d，J＝8Hz，1H）.
IR（KBr）3700，3276，3010，1656，1601，1518，1500，1455，1428，1367，1231，1095，830cm-1.
MS（FD）m/e633（M+），633（100）.
元素分析，C37H40N6O4：
计算值：C70.23，H6.37，N13.28;
实测值：C70.26，H6.41，N13.23。
实施例18
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（2，2-二甲基-1-氧代丙基氨基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
分离得到标题化合物，收率61%。
[a]D-53.42.（c1.003，MeOH）
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.31（s，9H），2.62-3.03（m，6H），4.06（apparent dd，J＝9.9Hz，1H），4.17-4.22（m，1H），4.85-4.91（m，1H），5.52（s，1H），6.00（s，1H），6.94（t，J＝7.4Hz，1H），7.02-7.27（m，9H），7.64（t，J＝7.1Hz，1H），7.77-7.81（m，2H），7.86（d，J＝8.1Hz，1H），8.14（d，J＝8.4Hz，2H），8.27（d，J＝8.5Hz，1H），9.14（d，J＝7.7Hz，1H），9.23（s，1H）.
IR（KBr）3329，1659，1498，1450，845，753cm-1.
MS（FD）m/e610（M+），610（100）.
元素分析，C35H39N5O5：
计算值：C68.95，H6.45，N11.49;
实测值：C69.12，H6.57，N11.57。
实施例19
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-萘基甲酰胺
收率：30毫克（12%），为近乎纯白色泡沫状物。
1H NMR（CDCl3）d8.33（s，1H，），8.15（d，1H），8.0-6.95（m，15H，），5.98（br.s，2H），5.37（br.s，1H），4.89（m，1H），4.3（m，1H），3.78（m，1H），3.1-2.58（m，6H），1.45（s，9H）.
MS（FD）609（P+1）.
实施例20
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹喔啉基甲酰胺
收率：29毫克（7%），为淡黄色泡沫状物。
1H NMR（CDCI3）d 9.52（s，1H），9.03（d，1H），8.15-6.18（m，13H），6.31（br.s，1H），6.15（s，1H），5.92（d，1H），5.7（br.s，1H），4.91（m，1H），4.3（m，1H），3.77（m，1H），3.07-2.6（m，6H），1.41（s，9H）.
MS（FD）612（P+2），593，519，391，307，243，220.
元素分析，C34H38N6O5：
计算值：C66.87，H6.27，N13.76;
实测值：C67.14，H6.49，N13.56。
实施例21
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-吲哚基甲酰胺
收率：86毫克（16%），为淡色的泡沫状物。
1N HMR（DMSO-d6）d11.6（3，1H），8.43（d，1H），8.2（s，1H），7.8（d，1H），7.6-7.0（m，13H），5.83（d，1H），4.79（m，1H），3.81（m，1H），3.6（m，1H），3.0-2.45（m，6H），1.38（s，9H）.
MS（FD）599（P+2）.
元素分析，C34H39N5O5：
计算值：C68.32，H6.58，N11.71;
实测值：C67.69，H6.89，N10.42。
实施例22
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-苯并〔b〕噻吩基甲酰胺
收率：31毫克（11%），为无色泡沫状物。
1H NMR（CDCl3）d8.17（d，1H），7.85-7.0（m，14H），6.03（d，2H），5.41（s，1H），4.82（m，1H），4.3（m，1H），3.78（m，1H），3.1-2.6（m，6H），1.5（s，9H）.
MS（FD）616（P12）.
实施例23
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基-7-甲基喹啉-2-基甲酰胺
a.2-羧基-7-甲基喹啉
大体上按照Shuman等，J.Org.Chem.，55，738-741（1990）所述的方法制备2-羧基-7-甲基喹啉。
b.〔R-（R＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-氨基-2-羟丙基）苯甲酰胺
大体上按照实施例1中步骤a～d所述的方法制备标题化合物。
c.〔R-（R＊，S＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-N-（苄氧基羰基天冬酰胺酰基）氨基）-2-羟丙基）苯甲酰胺
向20毫升无水二甲基甲酰胺（DMF）中加入由上面步骤b制得的〔R-（R＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-氨基-2-羟丙基）苯甲酰胺（3.4克，10毫摩尔）、苄氧羰基-L-天冬酰胺（2.6克，10毫摩尔）、N-甲基吗啉（1.09毫升，10毫摩尔）和1-羟基苯并三唑水合物（1.48克，11毫摩尔）。溶液冷却至0℃后，加入1，3-二环己基碳二亚胺（2.4克，11毫摩尔）。将反应混合物温热至室温，同时在氮气氛下搅拌。搅拌过夜后，过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯萃取。向乙酸乙酯溶液中加入乙酸乙酯/水混合物，并分离有机层。有机层依次用NaHCO3、5%柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。将该物质蒸发至干，并用乙醚/己烷混合物洗涤，滤集的固体置于真空干燥器中干燥，得到4.4克（78.8%）标题化合物。
d.〔R-（R＊，S＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-（N-天冬酰胺酰基氨基）-2-羟丙基）苯甲酰胺
大体上按照实施例1中步骤d所述的方法制备标题化合物。
e.〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〔N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5- 羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-7-甲基喹啉-2-基甲酰胺
向15毫升无水CH2Cl2中加入2-羧基-7-甲基喹啉（135毫克，0.5毫摩尔）和1，1-羰基二咪唑（81毫克，0.5毫摩尔），混合物于室温下搅拌30分钟。向该溶液中加入由上面步骤d制得的〔R-（R＊，S＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-（N-天冬酰胺酰基氨基）-2-羟丙基）苯甲酰胺（227毫克，0.5毫摩尔）。反应混合物于室温下搅拌过夜。向其中加入CH2Cl2（100毫升）和25毫升水，得到稀的乳浊液。该乳浊液依次用25毫升饱和NaHCO3、25毫升5%柠檬酸、25毫升饱和NaHCO3和盐水洗涤。所得到的物质经MgSO4干燥，并在真空下蒸发至干。残余物与乙醚一起调成浆状，滤出沉淀，并在室温下置于真空干燥器中干燥，得到115毫克（37%收率）标题化合物。
MS：FAB（M+1）623+1
H1NMR（300MHz，CDCl3）d1.46（s，9H），2.6-3.1（m，3H2，1H，1CH3），3.69-3.75（m，1H），4.22-4.32（m，1H），4.28-4.35（m，1H），4.9（m，1H），5.3-5.35（m，1H），5.9-6.05（2 br.s，2H），6.89-8.3（m，14H），9.3（d，1H）.
按实施例23所述的方法，使用合适的反应物制备实施例29～35化合物。
实施例24
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-8-甲基喹啉-2-基甲酰胺
收率：57.8%。
MS：FAB-M+1＝623+1
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.46（s 9H）;2.6-3.1（m，3H2，1H，1CH-），3.70-3.78（m，1H），4.28-4.32（m，1H），4.9（m，1H），5.2（br.s，1H），6.05，（br.s，2H），6.8-7.78，（m，12H），8.2-8.3（dd，2H）.
元素分析：
       计算值            实测值                              C    69.32              69.10                               H    6.62               6.81                                N    11.23              10.94
实施例25
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-6-甲基喹啉-2-基甲酰胺
应用DCC（二环己基碳二亚胺）作为最后一步反应的偶合剂。
收率：54.6%
MS  FAB（M+1）623+1
H1NMR（300MHz，CDCl3）d1.46，（s，9H），2.57-2.6（s，3H），2.62-3.1（m，7H），3.7-3.78，（m，1H），4.23-4.35（m，1H），4.9-4.95（m，1H），5.41-4.43（br.s，1H），5.8-6.1（2br.s，3H），6.82-8.2（m，14H），9.18-9.2（d，1H）.
元素分析：
       计算值            实测值                              C    69.32              69.08                               H    6.62               6.75                                N    11.23              10.94
实施例26
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-4-甲基喹啉-2-基甲酰胺
收率：35%
MS  FAB（M+1）＝623+1
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.46，（s，9H），2.6-3.1（m，10H），3.7-3.78（m，1H），4.23-4.35（m，1H），4.9-4.95（m，1H），5.35-5.40（br.s，1H），5.97-6.08（2br.s，3H），6.82-8.2（m，14H），9.18-9.2（d，1H）.
元素分析：
       计算值            实测值                              C    69.32              69.06                               H    6.62               6.64                                N    11.23              11.25
实施例27
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-3-甲基喹啉-2-基甲酰胺
收率：37%
MS  FAB＝校正  mw（M+1）＝623+1.
H1NMR（300MHz，CDCl3）d1.46（s，9H），2.85-3.1（m，10H），3.7-3.78，（m，1H），4.23-4.35（m，1H），4.9-4.95（m，1H），5.35-5.4（br.s，1H），5.97-6.08，（2br.s，3H）;6.82-8.2（m，14H），9.18-9.2（d，1H）
元素分析：
       计算值            实测值                              C    69.32              68.56                               H    6.63               6.67                                N    11.23              10.48
实施例28
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）苯基甲酰胺
收率：41.8%
H1NMR（300MHz，CDCl3）d1.46（s，9H），2.48-3.1（m，7H），3.68-3.79（m，1H），4.23-4.35（m，1H），4.9-4.95（m，1H），5.32-5.39，（br.s，1H），5.98-6.07，（br.s，2H）7.08-7.8（m，11H），（8-8.03，（d，1H）.
MS（FAB）＝M+1＝558+1
元素分析：
       计算值            实测值                              C    68.80              68.56                               H    6.86               6.92                                N    10.03              10.00
实施例29
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-吡啶基甲酰胺
使用活化的五氟代酯（大体上按制备2和3所述的方法制备）完成最后的偶合反应。
MS  FAB＝M+1＝559+1
1H NMR（300MHz，CDCl3）d 1.46（s，9H），2.59-3.1（m，7H），3.68-3.79（m，1H），4.23-4.35（m，1H），4.85-4.92（m，1H），5.39-5.43，（br.s，1H），5.99-6.07，（2br.s，3H），6.98-7.5（m，10H），7.8-7.88（t，1H），8.1-8.17（d，1H），8.59-8.63（d，1H），9-9.05（d，1H）.
实施例30
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-3-异喹啉基甲酰胺
使用活化的五氟代酯（大体上按制备2和3所述的方法制备）进行最后的偶合反应。收率：54.7%。
MS＝FAB＝M+1＝609+1
1H NMR（300MHZ，CDCl3）d1.46（s，9H），2.65-3.1（m，7H）3.67-3.75（m，1H），4.2-4.35（m，1H），4.91-4.97（m，1H），5.3-5.38（br.s，1H），5.8-6.03，（3br.s，4H），6.9-8.1（m，12H），8.3-8.39（s，1H），9.19-9.13（m，2H）.
元素分析：
       计算值            实测值                              C    69.95              68.68                               H    6.45               6.48                                N    11.49              11.27
实施例31
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-萘基乙酰胺
收率：85毫克（62%），为无色泡沫状物。
1HNMR（300MHz，CDCl3）d7.82-7.05（m，16H），6.93（d，1H），6.05（m，zH），5.3（br.s，1H），4.63（m，1H）4.2（m，1H），3.7（s，2H），3.62（m，1H），3.01-2.4（m，6H），1.43（s，9H）.
MS（FD）623（P+1）.
实施例32
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2- 喹啉氧基乙酰胺
收率：90毫克（64%），为无色泡沫状物。
1HNMR（300MHZ，CDCl3）d8.1（d，1H），7.83-6.98（m，16H），6.1（br.m，2H），5.41（m，1H），4.79（m，1H），4.56（d，2H），4.25（m，1H），3.71（m，1H），3.02-2.5（m，6H），1.43（s，9H）.
MS（FD）640（P+1）.
实施例33
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-（6，7，8，9-四氢萘基）甲酰胺
收率：75毫克（54%），为无色泡沫状物。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d8.0（d，1H），7.5-7.03（m，12H），6.51（br.s，1H），6.22（br.s，1H），5.57（br.s，1H），4.84（m，1H），4.23（m，1H），3.75（m，1H），3.12-2.5（m，10H），1.81（m，4H），1.43（s，9H）.
MS（FD）629（P+1）.
元素分析：
       计算值            实测值                              C    70.79              70.63                               H    7.55               7.31                                N    8.923              9.21
实施例34
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（1-甲基乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹喔啉基乙酰胺
按照上面制备1、2和3，以及实施例1所述的方法，使用合适的反应物制备标题化合物。
收率：51毫克（8%），为淡黄色泡沫状物。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d9.69（s，1H），8.31（d，1H），8.28-7.0（m，13H），6.78（m，2H），6.12（m，2H），4.43（m，2H），3.82（m，1H），1.5（s，9H），1.0（dd，6H）.
MS（FD）597（P+1）.
实施例35
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（1-甲基乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-萘基乙酰胺
按照上面制备1、2和3，以及实施例1所述的方法，应用合适的反应物制备标题化合物。
收率：39.6毫克（11.1%），为褐色泡沫状物。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d8.22（s，1H），7.93-6.7（m，15H），6.1（d，1H），6.0（s，1H），4.49（t，1H），4.35（m，1H），3.82（m，1H），3.09-2.77（m，4H），2.2（m，1H），1.47（s，9H），0.98（t，6H）.
MS（FD）594（P+1）.
实施例36
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-3-（1，2，3，4-四氢异喹啉基）甲酰胺
（非对映体A）
a.dl-3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
按Kato等，在J.Pharm.Soc.Japan，94，934（1974）中所述的方法，用L-苯丙氨酸制备标题化合物。
b.dl-2-叔丁氧基羰基-3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉
按Bodansky和Bodansky在The  Practice  of  Peptide  Syntheses  Vol.21，20（1984）中所述的方法制备标题化合物。
c.dl-2-Boc-3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉五氟代苯基酯
按照上面制备2中所述的方法制备标题化合物。
d.〔R-（R＊，S＊，S＊）〕-N-叔丁基-2-（3-（N-天冬酰胺酰基氨基）-2-羟丙基）苯甲酰胺
按照实施例23中步骤b～d所述的方法制备标题化合物。
e.dl-〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-3-（2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉基） 甲酰胺
按照制备3所述的方法，用N-甲基吗啉代替碳酸氢钠，并用二氯乙烷代替二噁烷和水制备标题化合物。
f.dl-〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-3-（1，2，3，4-四氢异喹啉基）甲酰胺
按Bodansky和Bodansky在The  Practice  of  Peptide  Synthesis  Vol.21，（1984）中所述的方法脱去Boc基团，制备标题化合物。
g.分离非对映体
由上面步骤f得到的非对映体混合物通过硅胶层析分离，用CHCl3/CH3OH（95：5;V：V）作为洗脱剂。收集2-4级分得到单个非对映体，以非对映体A表示，有关第4个手性原子所涉及的构型未被确定。
收率：29毫克（38%），为泡沫状物。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d8.25（d，1H），7.4-7.0（m，13H），6.35（br.s，1H），6.22（s，1H），5.58（br.s，1H），4.68（9，1H），4.29（m，1H），3.95（m，2H），3.75（m，1H），3.52（m，1H），3.1-2.43（m，8H），1.47（s，9H）.
MS（FD）614（P+2）.
实施例37
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-3-（1，2，3，4-四氢异喹啉基）甲酰胺
（非对映体B）
与实施例36（非对映体A）一起按照步骤a～f制得标题化合物。按实施例36步骤g分离非对映体B。收集级分7～10，并以非对映体B表示，有关第4个手性原子所涉及的构型未被确定。
收率：32毫克（41%），为泡沫状物。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d 8.16（d，1H，）7.46-6.9（m，13H），6.62（br.s，1H），6.37（br.s，1H），5.9（br.s，1H），4.79（9，1H），4.28（m，1H），3.92-3.75（m，3H），3.41（m，1H，CH），3.03-2.5（m，8H），1.42（s，9H）.
MS（FD）614（P+2）.
实施例38
〔2R-（2R＊，3S＊，6S＊）〕-N-叔丁基-2-（2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-（1-甲基丙基）-6-（N-喹啉-2-基甲氧基羰基氨基）己基）苯甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。经快速层析，用3%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到0.15克产物（68%），为白色固体。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d0.72（m，6H），1.45（s，9H），1.00-1.80（m，3H），2.70-3.10（m，6H），3.79（m，1H），3.99（m，1H），4.35（m，1H），5.35（br.s，1H），5.43（d，J＝8Hz，1H），6.24（br.s，1H），6.66（d，J＝9Hz，1H），7.05-7.38（m，9H），7.40（d，J＝8Hz，1H），7.49（t，J＝8Hz，1H），7.65（t，J＝8Hz，1H），7.75（d，J＝8Hz，1H），7.96（d，J＝8Hz，1H），8.10（d，J＝8Hz，1H）.
IR（CHCl3）3429，2970，1725，1645，1601，1515cm-1.
MS（FD）m/e639（M+）.
元素分析，C38H46N4O5：
计算值：C71.45，H7.26，N8.77;
实测值：C71.42，H7.36，N8.70。
实施例39
〔2R-（2R＊，3S＊，6S＊）〕-N-叔丁基-2-（2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-（1-甲基丙基）-7-氮杂-8-氧代-8-（N-甲基-N-喹啉-2-基甲氨基）辛基）苯甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。经快速层析，用3%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到40毫克产物（58%），为白色固体。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d0.80（m，6H），1.46（s，9H），1.00-1.97（m，3H），2.70-3.10（m，4H），3.02（s，3H），3.75（m，1H），4.13（t，J＝6Hz，1H），4.23（m，1H），4.65（s，2H），5.85（d，J＝5Hz，1H），6.22（s，1H），6.51（d，J＝9Hz，1H），7.00-7.40（m，12H），7.55（t，J＝8Hz，1H），7.71（t，J＝8Hz，1H），7.80（d，J＝8Hz，1H），8.15（d，J＝8Hz，1H）.
MS（FD）m/e652（M+）.
元素分析，C39H49N5O4：
计算值：C71.86，H7.58，N10.74;
实测值：C71.60，H7.86，N10.49。
实施例40
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代乙基）呋喃-3-基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。经快速层析，用2-10%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到80毫克产物（44%），为褐色固体。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.42（s，9H），2.78（dd，J＝8Hz，1H），2.85-3.10（m，5H），3.74（m，1H），4.25（m，1H），4.97（m，1H），5.38（br.s，1H），5.91（br.s，1H），6.49（br.s，1H），6.86-7.03（m，5H），7.18-7.32（m，4H），7.65（t，J＝8Hz，1H），7.82（t，J＝8Hz，1H），7.91（d，J＝8Hz，1H），8.23（m，2H），8.38（d，J＝8Hz，1H），9.25（d，J＝8Hz，1H）.
IR（CHCl3）1681，1600，1528，1500cm-1.
MS（FAB）mass600.2839（M+H）.
元素分析，C33H37N5O6：
计算值：C66.10，H6.22，N11.68;
实测值：C65.93，H6.36，N11.40。
实施例41
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）噻吩-3-基）己 基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。经HPLC层析，用70%MeOH/1%NH4OAc的水溶液洗脱，得到90毫克产物（50%），为白色固体。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.42（s，9H），2.75（dd，J＝7Hz，1H），2.95-3.20（m，5H），3.77（m，1H），4.27（m，1H），4.95（m，1H），5.38（br.s，1H），5.93（br.s，1H），6.41（br.s，1H），6.95（m，5H），7.20（m，4H），7.66（t，J＝8Hz，1H），7.81（t，J＝8Hz，1H），7.90（d，J＝8Hz，1H），8.20（m，2H），8.34（d，J＝8Hz，1H），9.25（d，J＝8Hz，1H）.
IR（KBr）3302，1667，1498，1427cm-1.
MS（FAB）  616.2591（M+H），
（FD）m/e615（M+）.
元素分析，C33H37N5O5S：
计算值：C64.37，H6.06，N11.37;
实测值：C64.60，H5.98，N11.42。
实施例42
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯并呋喃-3-基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。经快速层析，用5%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到0.25克产物（86%），为白色固体。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.42（s，9H），2.75-3.40（m，6H），3.80（m，1H），4.37（m，1H），5.00（m，1H），5.61（br.s，1H），6.30（br.s，1H），6.61（br.s，1H），6.80-7.40（m，11H），7.62（t，J＝8Hz，1H），7.75（t，J＝8Hz，1H），7.85（d，J＝8Hz，1H），8.20（m，2H），8.27（d，J＝8Hz，1H），9.27（d，J＝8Hz，1H）.
IR（KBr）3411，1680，1603，1523，1500cm-1.
MS（FD）m/e650（M+）.
元素分析，C37H39N5O6：
计算值：C68.40，H6.05，N10.78;
实测值：C68.19，H6.01，N11.07。
实施例43
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-羟基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
应用活化的五氟代酯（按照制备2和3所述的方法制备）进行最后的偶合反应。
收率：40毫克（40%），为无色固体。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）d1.38（s，9H），2.58-3.05（m，6H），3.61（br.s，1H），3.84（m，1H），4.79（m，1H），5.88（s，1H），6.92（t，J＝8Hz，1H），7.02（t，J＝8Hz，2H），7.12-7.37（m，6H），7.75（t，J＝10Hz，2H），7.90（t，J＝10Hz，2H），7.98（d，J＝10Hz，2H），8.07-8.23（m，4H），8.60（d，J＝10Hz，1H），8.89（d，J＝10Hz，1H），12.40（s，1H）.
MS（FD）m/e613（25），612（95），611（100）.
元素分析，C35H38N4O6：
计算值：C68.84，H6.27，N9.17;
实测值：C68.61，H6.44，N9.10。
实施例44
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（3-羟基-3-氧代丙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
应用活化的五氟代酯（按照制备2和3所述的方法制备）进行最后的偶合反应。
收率：0.58克（98%），为无色固体。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）d1.34（s，9H），1.96（m，2H），2.17（t，J＝6Hz，2H），2.60-2.76（m，2H），2.88（d，J＝15Hz，1H），3.02（d，J＝15Hz，1H），3.91（br.s，1H），4.07（br.s，1H），4.48（m，1H），5.83（br.s，1H），6.98（t，J＝9Hz，1H），7.10（t，J＝9Hz，2H），7.15-7.35（m，6H），7.72（t，J＝9Hz，1H），7.87（t，J＝9Hz，1H），8.03-8.20（m，5H），8.50（d，J＝9Hz，1H），8.72（d，J＝9Hz，1H）.
MS（FD）m/e626（15），625（35），220（8）.
元素分析，C36H40N4O6：
计算值：C69.21，H6.45，N8.97;
实测值：C68.93，H6.32，N8.95。
实施例45
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-（N-2-吡啶基甲基）氨基）-2-氧代乙基〕-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1- 氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法，用0.2克（0.33毫摩尔）〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-羟基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺（由实施例43制备）和0.07毫升（0.66毫摩尔）2-氨甲基吡啶制备标题化合物。反应的偶合剂是羰基二咪唑。经硅胶柱快速层析，用含少量NH4OH的2.5%MeOH/EtOAc洗脱，得到33毫克（14%）所需的产物，通过300MHz1H NMR测定为单一非对映体。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.48（s，9H），2.77-3.16（m，6H），3.80（br.s，1H），4.33（m，1H），4.59（m，2H），5.02（m，1H），5.90（br.s，1H），6.23（s，1H），6.90-7.09（m，4H），7.15（m，1H），7.20-7.42（m，8H），7.57-7.70（m，2H），7.82（t，J＝8Hz，1H），7.91（d，J＝8Hz，1H），8.18-8.40（m，4H），9.35（d，J＝8Hz，1H）.
MS（FD）m/e701（100），700（15），481（28），220（90）.
元素分析，C41H44N6O5·2.2H2O：
计算值：C66.50，H6.56，N11.40;
实测值：C66.35，H6.20，N11.00。
实施例46
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-（N-2-咪唑基甲基）氨基）-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法，用0.50克（0.82毫摩尔）〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-羟基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺（由实施例43制备）和0.28克（1.64毫摩尔）咪唑甲胺二盐酸盐制备标题化合物。经快速层析，用含少量NH4OH的5%MeOH/EtOAc洗脱，得到0.26克（46%）无色固体。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）d1.33（s，9H），2.69（m，5H），2.95（dd，J＝30Hz，14，2H），3.62（br.s，1H），3.88（br.s，1H），4.22（d，J＝10Hz，2H），4.80（br.s，1H），6.82（br.s，1H），6.87（t，J＝8Hz，1H），7.05（t，J＝8Hz，2H），7.15-7.25（m，4H），7.30（t，J＝7Hz，2H），7.74（t，J＝7Hz，1H），7.89（t，J＝9Hz，1H），7.98-8.14（m，6H），8.45（t，J＝6Hz，1H），8.58（d，J＝9Hz，1H），8.96（d，J＝9Hz，1H）.
MS（FD）m/e691（80），690（100）.
元素分析，C39H43N7O5：
计算值：C67.91，H6.28，N14.21;
实测值：C67.67，H6.50，N13.98。
实施例47
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-（N-苄氧基）氨基）-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例51所述的一般方法制备标题化合物。经快速层析，用10%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到0.189克（92%）白色 固体。
1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）d1.35（s，9H），2.52（s，1H），2.61-2.73（m，2H），2.87-3.03（m，2H），3.60-3.64（m，1H），3.85-3.89（m，1H），4.64（d，J＝5.9Hz，1H），4.78-4.83（m，1H），5.84（d，J＝5.6Hz，1H），6.90-6.95（m，1H），7.03（t，J＝7.5Hz，2H），7.13-7.37（m，13H），7.73（t，J＝7.5Hz，1H），7.86-7.91（m，1H），8.01-8.20（m，5H），8.60（d，J＝8.6Hz，1H），8.83（d，J＝8.5Hz，1H），11.10（s，1H）.
IR（KBr）3319，2929，1652，1522，1498，1454，1366，1221，846，748，699cm-1.
MS（FD）m/e717（M+1，24），632（21），610（100），593（9），518（6），389（17），220（68）.
元素分析，C42H45N5O6：
计算值：C70.47，H6.34，N9.78;
实测值：C70.77，H6.63，N9.66。
实施例48
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-（N-吡啶-4-基）氨基）-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例51所述的一般方法制备标题化合物。经快速层析，用3-10%MeOH/CH2Cl2洗脱，得0.007克（3%）白色固体。
1H NMR（300MHz，DCl3）d1.46（s，9H），2.76-3.14（m，7H），3.74-3.83（m，1H），4.33-4.41（m，1H），5.03-5.09（m，1H），5.97（s，1H），6.10-6.14（m，1H），6.88（d，J＝7Hz，1H），6.94-7.03（m，3H），7.18（d，J＝9Hz，2H），7.26（s，1H），7.33-7.43（m，4H），7.66（t，J＝9Hz，1H），7.80（t，J＝9Hz，1H），7.92（d，J＝9Hz），（H），8.17（d，J＝9Hz，1H），8.28（s，1H），8.32（s，1H）8.37（d，J＝8Hz，2H），8.93（s，1H），9.13（d，J＝8Hz，1H）.
MS（FD）m/e688（M+1，100），220（22）.
实施例49
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-（N-2-苯并咪唑基甲基）氨基）-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例51所述的一般方法制备标题化合物。经快速层析，用3-10%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到0.199克（82%）黄色泡沫状物。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）d1.34（s，9H），2.63-3.30（m，5H），3.60-3.65（m，1H），3.88-3.91（m，1H），4.43（d，J＝5.6Hz，2H），4.84（dd，J＝7.8Hz;6.0，1H），5.87（d，J＝5.3Hz，1H），6.92-7.47（m，14H），7.69-7.75（m，1H），7.85（t，J＝7.7Hz，1H），8.03-8.20（m，6H），8.57（d，J＝8.6Hz，1H），8.65（m，1H），9.00（d，J＝8.2Hz，1H）.
MS（FD）m/e743（M+1），740（29），739（50），354（100）.
元素分析，C43H45N7O5·0.4H2O：
计算值：C69.13，H6.18，N13.12;
实测值：C68.84，H6.35，N13.50。
实施例50
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-（N-（N-2-吡啶基）氨基）氨基）-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例51所述的一般方法制备标题化合物。经快速层析，用3-10%MeOH/CH2Cl2洗脱，得到0.171克（74.5%）橙色固体。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）d1.35（s，9H），2.63-2.82（m，4H），2.88-3.02（m，2H），3.59-3.63（m，1H），3.87-3.90（m，1H），4.80-4.88（m，1H），5.82（d，J＝5.4Hz，1H），6.46-6.51（m，2H），6.93-6.97（m，1H），7.05（t，J＝7.4Hz，1H），7.16-7.22（m，4H），7.28-7.32（m，2H），7.71-7.75（m，1H），7.86-7.91（m，2H），8.03（d，J＝8.9Hz，1H），8.08-8.19（m，5H），8.61（d，J＝8.5Hz，1H），8.92（d，J＝8.4Hz，1H），9.79（s，1H）.
MS（FD）m/e702（M-，100）.
元素分析，C40H43N7O5：
计算值：C68.46，H6.18，N13.97;
实测值：C65.74，H6.26，N14.22。
实施例51
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-环己基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。经快速层析，用 含微量NH4OH的5%MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到0.63克（71%）类白色固体。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.44（s，9H），0.71-1.66（m，8H），1.82（d，J＝11Hz，1H），5.60（s，1H），6.33（br.s），2H），7.11（d，J＝10Hz，1H），7.18-7.41（m，6H），7.66（t，J＝9Hz，1H），7.81（t，J＝9Hz，1H），7.90（d，J＝9Hz，1H），8.27（t，J＝9Hz，2H），8.37（d，J＝9Hz，1H），9.48（d，J＝9Hz，1H）.
MS（FD）m/e616（100），396（15），395（33），394（8），221（18），220（100），192（20），191（88）.
元素分析，C35H45N5O5：
计算值：C68.27，H7.37，N11.37;
实测值：C68.47，H7.48，N11.62。
实施例52
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-8-氟喹啉-2-基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物，用羰基二咪唑作为偶合剂。收率：158毫克（25%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.4（s，9H），2.7-3.1（m，6H），3.7-3.8（m，1H），4.3-4.4（m，1H），4.9-5.0（m，1H），5.44（m，1H），6.0-6.1（m，2H），6.9-7.7（m，14H），8.3-8.4（2d，2H），9.2（d，1H）.
MS（FD）627.
元素分析，C35H38N5O5F：
计算值：C66.97，H6.10，N11.16;
实测值：C67.21，H6.22，N11.03。
实施例53
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-4-氯喹啉-2-基甲酰胺
按照实施例57所述的一般方法制备标题化合物。收率：29.2毫克（9%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.45（s，9H），2.7-3.1（m，6H），3.7-3.8（m，1H），4.3-4.4（m，1H），4.9-5.0（m，1H），5.5（m，1H），6.0（m，2H），6.9-8.3（m，17H），9.2（d，1H）.
MS（FD）644.
元素分析，C35H38N5O5Cl：
计算值：C65.26，H5.95，N10.87;
实测值：C65.55，H6.04，N10.85。
实施例54
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（3-氨基-3-氧代丙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。收率：15毫克（12.6%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.45（s，9H），2-2.3（m，4H），2.8-3.1（m，4H），3.91（m，1H），4.39（m，1H），4.64（m，1H），5.6（br.s，1H），6.03（br.d，1H），6.2（br.s，1H），6.5（br.s，1H），6.97（m，1H），7.08-7.4（m，9H），7.65（t，1H），7.8（t，1H），7.89（d，1H），8.14-8.32（m，3H），8.8（d，1H）.
MS（FD）624（P+2），603，532，403，220.
元素分析，C36H41N5O5：
计算值：C71.36，H6.80，N9.00;
实测值：C70.61，H6.92，N8.82。
实施例55
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-6-氯喹啉-2-基甲酰胺
按照实施例57所述的一般方法制备标题化合物。收率：40毫克（6%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.4（s，9H），2.6-3.1（m，6H），3.7-3.8（m，1H），4.3-4.4（m，1H），4.9-5.0（m，1H），5.4（m，1H），5.9-6.0（m，2H），6.9-8.25（m，16H），9.2（d，1H）.
MS（FAB）644.
元素分析，C35H38N5O5Cl：
计算值：C65.26，H5.95，N10.87;
实测值：C66.38，H6.11，N10.86。
实施例56
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（3-氨 基-3-氧代丙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-萘基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。收率：45毫克（35%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.49（s，9H），2.1-2.3（m，4H），2.8-3.13（m，4H），3.87（m，1H），4.35（m，1H），4.66（9，1H），5.82（br.s，1H），6.04（d，1H），6.29（s，1H），6.57（br.s，1H），6.98-7.93（m，17H），8.29（s，1H）.
MS（FD）623（P+），605，531，220.
元素分析，C37H42N4O5：
计算值：C71.36，H6.80，N9.00;
实测值：C70.61，H6.92，N8.82。
实施例57
〔2R-（2R＊，3S＊，6S＊）〕-N-叔丁基-2-（2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-（2-氨基-2-氧代乙基）-7-氮杂-8-氧代-8-（N-苄氨基）辛基）苯甲酰胺
在氮气氛下，制备60毫克（0.131毫摩尔）〔2R-（2R＊，3S＊，6S＊）〕-N-叔丁基-2-（2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-（2-氨基-2-氧代乙基）-6-氨基己基）苯甲酰胺和0.02毫升（0.158毫摩尔）苄基异氰酸酯在2毫升THF中的溶液。该溶液于室温下搅拌2小时，生成无色沉淀。滤集固体，用冷的THF洗涤，在真空下干燥，得到15毫克无色固 体。
1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）d1.32（s，9H），2.29-3.0（m，6H），3.57（m，1H），3.8（m，2H），4.18（d，1H），4.32（m，1H），5.79（d，1H），6.14（d，1H），6.62（t，1H），6.82（br.s，1H），7.03-7.3（m，14H），7.71（d，1H），8.19（s，1H）.
MS（FD）588（P），481，367，220.
元素分析，C33H41N5O5：
计算值：C67.44，H7.03，N11.92;
实测值：C67.20，H7.13，N12.18。
实施例58
〔2R-（2R＊，3S＊，6S＊）〕-N-叔丁基-2-（2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-（2-氨基-2-氧代乙基）-7-氮杂-8-氧代-8-（N-萘-1-基甲氨基）辛基）苯甲酰胺
按照实施例62所述的一般方法制备标题化合物，得到116.5毫克（69%）无色固体。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）d1.39（s，9H），2.3-3.0（m，6H），3.55（m，1H），3.84（m，1H），4.35（9，1H），4.65（d，2H），5.82（d，1H），6.19（d，1H），6.7（t，1H），6.86（br.s，1H），7.41-7.4（m，11H），7.54（m，2H），7.73（d，1H），7.8（m，1H），7.91（m，1），8.04（m，1H），8.2（s，1H）.
MS（FD）638（P+1）.
元素分析，C37H43N5O5：
计算值：C69.68，H6.80，N10.98;
实测值：C69.54，H6.70，N10.74。
实施例59
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-6，8-二氟喹啉-2-基甲酰胺
按照实施例57所述的一般方法制备标题化合物。收率：51.3毫克（8%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.4（s，9H），2.6-3.1（m，6H），3.7-3.8（m，1H），4.3-4.4（m，1H），4.9-5.0（m，1H），5.3-5.4（m，1H），5.9（m，1H），6.0（m，1H），6.6-7.4（m，13H），8.3（s，2H），9.2（d，1H）.
MS（FD）646（M+1）.
元素分析，C35H37N5O5F2：
计算值：C65.10，H5.78，N10.84;
实测值：C65.64，H6.47，N11.68。
实施例60
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-4-氯-8-异丙基喹啉-2-基甲酰胺
按照实施例57所述的一般方法制备标题化合物。收率：38.5毫克（3%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.4-1.5（m，15H），2.6-3.1（m，6H），3.7-3.8（m，1H），4.3-4.4（m，2H），4.9-5.0（m，1H），5.3（m，1H），5.9-6.0（m，2H），6.9-7.4（m，10H），7.7-7.8（m，2H），8.1-8.2（d，2H），8.3（s，1H），9.2（d，1H）.
MS（FD）686.
实施例61
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-8-喹啉基甲酰胺
按照实施例57所述的一般方法制备标题化合物。
1H NMR（300MHz，DMSO-d6）d1.3（s，9H），2.2-3.0（m，6H），3.6（m，1H），3.8（m，1H），4.3-4.4（m，1H），5.8（d，1H），6.4（d，1H），6.8（s，1H），7.1-7.4（m，16H），7.6（d，1H），8.2（d，1H）.
MS（FD）644.
实施例62
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-8-氯喹啉-2-基甲酰胺
按照实施例57所述的一般方法制备标题化合物。收率：62.5毫克（18%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.4（s，9H），2.2-3.1（m，6H），3.7（m，1H），4.3-4.4（m，1H），4.8-4.9（m，1H），5.4（m，1H），5.9（m，1H），6.0（m，1H），6.9-8.4（m，14H），9.4（d，1H）.
MS（FD）644.
元素分析，C35H38N5O5Cl：
计算值：C65.26，H5.95，N10.87;
实测值：C65.50，H6.04，N10.94。
实施例63
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-5，7-二甲基喹啉-2-基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。经硅胶柱层析，用0-5%MeOH的CHCl3溶液洗脱，得到0.52克（74%）。
1H NMR（300 MHz，CDCl3）d1.48（s，9H），2.57（s，3H），2.72（s，3H），2.71-3.18（m，5H），3.68-3.8（m，2H），4.25-4.39（m，1H），4.91-5.0（m，1H），5.36（s，1H），6.07（s，2H），6.9-7.13（m，5H），7.20-7.42（m，8H），7.92（s，1H），8.21（d，J＝8Hz，1H），8.48（d，J＝8Hz，1H），9.38（d，J＝5Hz，1H）.
MS（FD）638，546.
元素分析，C37H43N5O5：
计算值：C69.68，H6.80，N10.98;
实测值：C69.83，H6.99，N10.93。
实施例64
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-4-甲氧基喹啉-2-基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。经硅胶柱层析，用0-5%MeOH的CHCl3溶液洗脱，得到560毫克（80%）。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.47（s，9H），2.68-3.13（m，6H），3.72-3.82（m，1H），4.16（s，3H），4.23-4.39（m，1H），4.92-5.02（m，1H），5.48（br.s，1H），5.85-6.24（m，3H），6.92-7.41（m，9H），7.58-7.84（m，3H），9.32-9.48（br.s，1H）.
MS（FD）640，420，220.
实施例65
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）-5-甲基苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。经硅胶柱层析，用1-5%MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到白色固体。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d1.45（s，9H），2.35（s，3H），2.68-3.12（m，6H），3.70-3.78（m，1H），4.25-4.38（m，1H），4.95-5.02（m，1H），6.00（s，1H），6.05（br.s，1H），6.89-7.30（m，8H），7.64-7.96（m，3H），8.2-8.4（m，3H），9.28（d，J＝6Hz，1H）.
MS（FAB）624，607，355.
元素分析，C36H41N5O5：
计算值：C69.32，H6.62，N11.23;
实测值：C69.50，H6.71，N11.31。
实施例66
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-4- （2，2-二甲基乙基）喹啉-2-基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。经硅胶柱层析，用0-5%MeOH的CHCl3溶液洗脱，得到641毫克（87%）。
1H NMR（300 MHz，CDCl3）d0.88（t，J＝7Hz，3H），1.45（s，9H），1.73（d，J＝7Hz，3H），1.69-1.79（m，2H），2.68-3.12（m，7H），3.70-3.79（m，1H），4.26-4.37（m，1H），4.92-5.01（m，1H），5.55（br.s，1H），6.12-6.22（m，2H），6.91-7.40（m，10H），7.63-7.72（m，2H），8.13-8.31（m，3H），9.23（d，J＝8Hz，1H）.
MS（FD）666，573，445.
元素分析，C29H47N5O5：
计算值：C70.35，H7.12，N10.52;
实测值：C70.09，H7.03，N10.44。
实施例67
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（4-咪唑基甲基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）-4-甲基苯基）-4-己基）-2-喹啉基甲酰胺
使用活化的五氟代酯（按制备2和3所述的方法制备）进行最后的偶合反应。
收率：72毫克（31%）无色固体。
1H NMR（300MHz，CDCl3）d 1.45（s，9H），2.26（s，3H），2.73-2.80（m，2H），2.94-2.99（m，2H），3.13-3.23（m，2H），3.90-3.95（m，1H），4.29-4.40（m，1H），4.89-4.97（m，1H），6.68（s，1H），6.79（s，1H），6.85-7.15（m，10H），7.49-7.60（m，3H），7.72（t，J＝7.5Hz，1H），7.79（d，J＝8Hz，1H），8.03-8.14（m，2H），8.18（d，J＝8Hz，1H），8.85（d，J＝6.3Hz，1H）.
实施例68
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）-5-异丙基苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。
收率：85%。
1H NMR（300 MHz，CDCl3）d1.20-1.30（m，6H），1.45（s，9H），2.60-3.20（s，7H），3.70-3.80（m，1H），4.25-4.40（m，1H），4.90-5.00（m，1H），5.50-6.20（m，4H），6.80-7.30（m，9H），7.55-8.30（m，6H），9.15-3.05（m，1H）.
MS（FD）652（M+100）.
元素分析，C38H45N5O5：
计算值：C70.02，H6.96，N10.74;
实测值：C69.83，H6.98，N10.62。
实施例69
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟 基-6-（2-（1-（1-甲基环戊-1-基）氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例1所述的一般方法制备标题化合物。
收率：36%。
1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）d1.22（s，3H），1.25-1.80（m，6H），2.04-2.21（m，2H），2.60-2.80（m，4H），2.90-3.10（m，2H），3.60-3.70（m，1H），3.80-3.95（m，1H），4.70-4.80（m，1H），5.85（d，1H），6.9-9.00（m，19H）.
MS（FD）636（M+100）.
元素分析，C37H41N5O5：
计算值：C69.90，H6.50，N11.02;
实测值：C69.97，H6.64，N10.95。
实施例70
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-（N-吲哚-3-基甲基）氨基）-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺
按照实施例51所述的一般方法制备标题化合物。经快速层析，用3-10%MeOH/CH2Cl2洗脱，随后经制备性HPLC，用35%水的MeOH溶液洗脱，得到0.087克（48%）浅黄色泡沫状物。
1H NMR（300MHz，（DMSO-d6）d1.35（s，9H），2.61-2.74（m，4H），2.92-3.04（m，2H），3.60-3.65（m，1H），3.86-3.89（m，1H），4.30-4.34（m，1H），4.30-4.34（m，2H），4.77-4.82（m，1H），5.85（d，J＝5.5Hz，1H），6.69（t，J＝7.4Hz，1H），6.91-6.97（m，2H），7.06（t，J＝7.4Hz，2H），7.15-7.32（m，8H），7.39（d，J＝7.9Hz，1H），7.73（t，J＝7.8Hz，1H），7.87（t，J＝7.8Hz，1H），8.04（d，J＝9Hz.，1H），8.10（d，J＝8.5Hz，2H），8.17（d，J＝8.5Hz，1H），8.21（br.s，2H）8.59（d，J＝8.5Hz，1H），8.89（d，J＝8.1Hz，1H），10.82（s，1H）.
MS（FD）m/e739（M+1，35），738（100）.
元素分析，C44H46N6O5·0.50H2O：
计算值：C70.66，H6.33，N11.24;
实测值：C70.28，H6.32，N10.98。
基本上按照上述本技术领域专业人员熟悉的方法可以制备式Ⅰ化合物。
如以上所述，本发明化合物可以用于抑制与病毒成分产生和装配有关的HIV蛋白酶。本发明进一步的具体方面是提供治疗HIV感染的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物抑制HIV剂量的本发明式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其溶剂化物。本发明的另一具体方面是提供抑制HIV复制的方法，该方法包括给感染了HIV的哺乳动物服用抑制HIV蛋白酶剂量（有效量）的式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其溶剂化物。
这里应用的术语“有效量”意指能够抑制HIV蛋白酶介导的病毒成分产生和装配的本发明化合物的剂量。本发明方法所设想的HIV蛋白酶抑制作用包括适当的医疗和/或预防性处理。当然，为了获得治疗和/或预防效果，服用本发明化合物的具体剂量将取决于病例的具体情况，包括例如所服用的化合物、给药途径以及需要治疗的病况。一般日剂量为无毒的剂量水平，约0.01～50毫克/千克体重的本发明的有效化合物，优选日剂量通常为约0.05～20毫克/千克，理想的日剂量为约0.1～10毫克/千克。
可以通过多种途径服用本发明化合物，包括口服、直肠给药、经皮给药、皮下注射、静脉注射、肌内注射和鼻内给药。最好在服用本发明化合物之前将其配制。因此，本发明提供了包括有效量式Ⅰ化合物或其可药用的盐，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在该组合物中有效成分占该组合物重量的0.1%～99.9%。“可药用的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须是与组合物中其他成分可配伍的，并且对接受者无毒害的。
本发明的药物组合物可以按已知的方法应用熟知的和容易得到的成分进行配制。在制备本发明组合物时，通常将有效成分与载体一起混合，或者用载体进行稀释，或者将有效成分封装在载体（例如胶囊、小药囊、纸或其他包装物）内。当载体作为稀释剂时，该载体可以是固体、半固体或液体物质，它们相当于上述有效成分的载体、赋形剂或介质。因此，该组合物可以是片剂、小丸剂、粉剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、驰剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂（作为固体或以液体介质的形式）、含有例如多至10%（按重量计）有效化合物的软膏剂、软胶囊剂或硬胶囊剂、栓剂、无菌注射液、无菌封装的粉剂等。
下面详细叙述组合物实例，这些实例只是说明性的，无论如何无意限制本发明的范围。当然，“有效成分”意指式Ⅰ化合物或其可药用的盐。
配方1
用以下成分制备硬胶囊。
量
（毫克/胶囊）
有效成分  250
干燥的淀粉  200
硬脂酸镁  10
总量  460毫克
配方2
用以下成分制备片剂。
量
（毫克/片）
有效成分  250
微晶纤维素  400
烟雾状二氧化硅  10
硬脂酸  5
总量  665毫克
将各成分混合并压成每片重665毫克的片剂。
配方3
制备含以下成分的气雾剂溶液。
重量
有效成分  0.25
乙醇  25.75
抛射剂22（氯二氟甲烷）  70.00
总量  100.00
将有效成分和乙醇混合，混合物加到部分抛射剂22中。并冷却至-30℃，转移到装填装置中。然后将所需要的量加到不锈钢容器中，并用剩余的抛射剂稀释。然后将阀门装到容器上。
配方4
每片含60毫克有效成分的片剂按下法制备。
有效成分  60毫克
淀粉  45毫克
微晶纤维素  35毫克
聚乙烯吡咯烷酮  4毫克
（为10%水溶液）
羧甲基淀粉钠  4.5毫克
硬脂酸镁  0.5毫克
滑石  1毫克
总量  150毫克
将有效成分、淀粉和纤维素通过美国筛号45目筛，并充分地混匀。使含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与得到的细粉混合，然后将该混合物通过美国筛号14目筛。得到的颗粒于50℃干燥，并通过美国筛号18目筛。使羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过美国筛号60目筛，然后加到上述颗粒中，混合之后在压片机上进行压片，得到每片重150毫克的片剂。
配方5
每粒含80毫克有效成分的胶囊剂按下法制备。
有效成分  80毫克
淀粉  59毫克
微晶纤维素  59毫克
硬脂酸镁  2毫克
总量  200毫克
将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，并通过美国筛号45目筛，以200毫克的量装填到硬明胶胶囊中。
配方6
每粒含225毫克有效成分的栓剂按下法制备。
有效成分  225毫克
饱和的脂肪酸甘油酯  2，000毫克
总量  2，225毫克
将有效成分通过美国筛号60目筛，并悬浮在用最小必需热预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标量为2克容量的栓剂模中，并将其放冷。
配方7
每5毫升剂量含50毫克有效成分的悬浮剂按下法制备。
有效成分  50毫克
羧甲基纤维素钠  50毫克
糖浆  1.25毫升
苯甲酸溶液  0.10毫升
食用香料  适量
色素  适量
纯化的水加至总量  5毫升
将有效成分通过美国筛号45目筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成均匀的糊。苯甲酸溶液、食用香料和色素用部分水稀释，并在搅拌下加到上述糊中。然后加入足够量的水达到所需体积。
配方8
静脉内注射制剂可按下法制备。
有效成分  100毫克
等渗盐水  1000毫升
上述有效成分的溶液通常以1毫升/分的速度静脉内给药。
进行下面的实验，以说明本发明化合物抑制HIV蛋白酶的能力。
下面缩写的意义如下：
BSA-牛血清白蛋白
BOC-叔丁氧羰基
BrZ-2-溴苄氧基羰基
2-ClZ-2-氯苄氧基羰基
DCC-二环己基碳二亚胺
DIEA-二异丙基乙胺
DMSO-二甲基亚砜
DTT-二硫苏糖醇
EDTA-乙二胺四乙酸
FITC-荧光素异硫代氨基甲酰基
HEPES-4-（2-羟乙基）-1-哌嗪乙磺酸
MES-4-吗啉乙磺酸
PAM-苯基乙亚胺酰基甲基
TAPS-3-〔三（羟甲基）甲基〕氨基-1-磺酸
TRIS-三（羟甲基）氨基甲烷
TOS-对甲苯磺酰基（tosyl）
制备底物
Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys（Ne-FITC）-OH
A.制备Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Lys-OH
用一般的双偶合方案（double couple protocol），以1.5毫摩尔的规模，在Advanced Chemtech Model 200肽合成仪上合成被保护的肽-树脂Nα-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr（BrZ）-Pro-Ile-Val-Gly-Lys（2-ClZ）-OCH2-PAM-树脂。用50%CF3COOH/CH2Cl2脱去氨基末端Boc基团，在CH2Cl2中将得到的树脂用5%二异丙基乙胺（DIEA）中和。然后使1.1克（4.5毫摩尔）生物素溶于20毫升二甲基亚砜中，并将该溶液加到肽树脂中。再将4.5毫摩尔DCC在9毫升CH2Cl2中的溶液加到树脂中，用11毫升CH2Cl2使反应混合物达到40毫升。进行偶合反应，总共需5小时。取出反应溶液，用DMSO、DMF和CH2Cl2洗涤树脂，用5%DIEA的CH2Cl2溶液中和树脂，反应再重复两次，同时每次反应时间延长至12小时。树脂的茚三酮分析表明生物素与甘氨酸氨基反应完成。最终的肽树脂用DMF和CH2Cl2彻底地洗涤并干燥。最终得量为4.3克（理论量的98%）。
B.脱保护
用50毫升HF/间甲苯酚（9∶1）于0℃经过1小时使肽脱保护并从树脂上切下。经真空蒸馏除去HF之后，用100毫升乙醚从反应混合物中萃取间甲苯酚。将肽溶于50%乙酸水溶液中，经冷冻 和冷冻干燥。最终得量为2.14克。
C.纯化
将粗品Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH溶于200毫升0.1%CF3COOH的H2O和CH3CN溶液（H2O：CH3CN＝95∶5）中，通过0.22微米滤器过滤，并施加于用相同缓冲液平衡过的2.2×25厘米十八烷基-硅胶（Vydac C-18）反相柱上。用7.5～25%CH3CN进行线性梯度洗脱，速度为2毫升/分钟，共洗脱855分钟，并收集各部分洗脱液。高效液相色谱分析在4.6×250毫米Vydac C-18柱上进行，用同样的缓冲条件分析经柱的各级分。收集含有所需物质的柱级分，冷冻并冷冻干燥。最后得量为1.206克（理论量的62%）。
分离的Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH经氨基酸分析，得到以下比例：Asn 1.1;Ser 0.96;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.80;Ile 0.78;Tyr 1.1;Lys 1.1;与理论值一致。快原子轰击质谱得到的分子离子质量峰为1288，与理论值一致。
D.标记
纯化的肽如下用荧光标记物在C末端进行标记，以用于检测。于搅拌下将Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH（1.206克，0.936毫摩尔）溶于100毫升0.1M硼酸钠中（pH9.5）。然后将3克（7.7毫摩尔）荧光素异硫氰酸酯溶于15毫升二甲基亚砜中，并将其分成10等份于2小时内加到反应中。在加完之后使反应再进行1小时。用5N HCl调节溶液的pH为3。通过离心从反应液中除去形成的沉淀。
用5N NaOH使其余的肽溶液的pH升至7.8，并用0.1M乙酸铵（pH7.5）使溶液的体积调至200毫升。通过0.22微米滤器过滤肽溶液，并置于己用0.1M乙酸铵（pH7.5）：CH3CN（95∶5）平衡的2.2×25厘米Vydac C-18柱上。用5-25%CH3CN进行线性梯度洗脱（2毫升/分钟，共855分钟），并收集级分。用高效液相色谱分析鉴定含所需物质的各级分，收集之，冷冻和冷冻干燥。最后得量为190.2毫克（理论量的12%）。
纯化的肽经氨基酸分析得到以下比例：Asn  1.1;Ser  1.0;Gln  1.1：Pro  1.1;Gly  2.1;Val  0.8;Ile  0.8;Tyr  1.1;Lys  1.0;与理论值一致。快原子轰击质谱得到的分子离子质量峰为1678，与理论值一致。
下面叙述以下进行评价应用的试剂（缓冲液和溶液）的组成。
MES-ALB缓冲液：0.05M4-MES，pH  5.5
0.02MNaCl
0.002MEDTA
0.001MDTT
1.0毫克/毫升  BSA
TBSA缓冲液：0.02MTRIS
0.15MNaCl
1.0毫克/毫升  BSA
抗生物素蛋白包衣  0.1%  Fluoricon
的珠球溶液：抗生物素蛋白试验微粒
（抗生物素蛋白于TBSA
缓冲液中结合到固体聚苯乙烯小球上，直径为
0.6～0.8微米）
酶溶液：27IU/毫升纯化的HIV-1
蛋白酶于MES-ALB缓冲液
中（1  IU等于在37℃每
分钟水解1微摩尔底物所需的酶量）
HIV-1蛋白酶抑制剂的荧光试验
在96孔板的每个圆底孔中依次加入20微升上述酶溶液、10微升在20%DMSO水溶液中的受试化合物。纯化的HIV-1蛋白酶按如下叙述的方法获得。将该溶液于室温保温1小时，然后每孔加入用MES-ALB缓冲液配制的浓度为1.5微升/毫升的Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys（Ne-FITC）-OH底物溶液，于室温保温16小时后每孔加入MES-ALB缓冲液150微升。
在96孔的Pandex板的各孔中加入25微升抗生物素蛋白包衣的珠球溶液。然后向Pandex板的每个孔中加入上述经过稀释的保温溶液25微升，充分混匀孔内溶液，将板移置Pandex 荧光仪上，洗涤，抽真空和读数。样品检测采用激发波长485纳米，在535纳米处读取所产生的表荧光（epifluorescence）。
抑制大肠杆菌所产生的HIV-1蛋白酶
还试验了本发明化合物阻断HIV蛋白酶加工Pr  48gag（含有P17，P24和P7的一种重组多聚蛋白）的能力。
A.大肠杆菌K12  L507/pHP10D菌株的培养
大肠杆菌K12  L507/pHP10D菌株冻干品从Northern  Regional  Research  Laboratory，Peoria， Illinois  61604得到，其登记号为NRRL  B-18560（1989年11月14日保藏）。将该冻干品倒入含10毫升LB介质（每升含10克Bacto-胰蛋白胨，Bacto-酵母提取物，10克NaCl，pH调至7.5）的试管中，于32℃培养过夜。
从该过夜培养物中取出一小部分置于含12.5微克/毫升四环素的LB琼脂（含15克/升Bacto-琼脂）板上，以便得到单个的大肠杆菌K12  L507/pHP10D分离菌落。获得的单个菌落接种入10毫升含12.5微克/毫升四环素的LB介质中，在强烈摇荡和32℃条件下培养过夜。将此过夜培养物10毫升接种到含12.5微克/毫升四环素的LB介质中，在强烈摇荡和32℃条件下培养，直至培养物达到对数生长中期为止。
B.大肠杆菌K12  L507/pH  GAG菌株的培养
大肠杆菌K12  L507/pH  GAG菌株的冻干品从NRRL得到，其登记号为NRRL  B-18561（1989年11月14日保藏）。分离出纯化的大肠杆菌K12  L507/pH  GAG菌落，并基本上按上面步骤A培养大肠杆菌K12  L507/pHP10D菌株相同的方法，将此菌落作为一培养基的接种物，生长至对数生长中期。
C.蛋白酶和gag片段的制备
大肠杆菌K12  L507/pHP10D菌株培养物在含12.5微克/毫升四环素的LB介质中，于32℃生长至对数中期。将培养温度迅速上升至40℃，以诱导基因表达。在培养基置于冰上迅速冷却以前，让细胞在此温度下生长2.5小时。离心沉淀细胞，所得到的细胞沉淀物重悬于20毫升含1毫摩尔EDTA，1毫摩尔DTT，1毫摩尔PMSF和10%甘油的50毫摩尔MES缓冲液（pH6.0）（缓冲 液A）中。用Fischer  300型去膜器和微型尖头探针超声波进行溶胞。随后以27，000×g进行离心，上清液用缓冲液A稀释至60毫升，并以1毫升/分钟的速度将其加到4℃用缓冲液A平衡过的QAE-Sepharose柱（2.0×19cm）上，同溶剂洗柱180分钟，并用含0～1.0M  NaCl的缓冲液A进行梯度洗脱120分钟。按Margolin等报道的方法（Biochem.Biophys.Res.Commun.，167，554～560（1990）），用合成肽SQNYPIV，采用高效液相色谱技术检测酶活性。测定p1肽（SQNY）的产生。
合并具有活性的各部分，加入硫酸铵使后者终浓度达1.2M，并将其加到用含1.2M硫酸铵的缓冲液A平衡过的己基琼脂糖柱（2.0×18cm）上。将总量为125毫升（1.85毫克/毫升）的该样品以1毫升/分钟的流速在4℃装柱。上样后用平衡缓冲液洗柱240分钟（1毫升/分钟），接着用含1.2～OM硫酸铵的缓冲液A以相同流速作逆向线性梯度洗脱120分钟。然后以缓冲液A同溶剂洗柱120分钟。
合并具活性的各部分，用配备YM-10膜的Amicon搅动型超滤器将其浓缩到10毫升，然后将其以1毫升/分钟的流速加到缓冲液A平衡过的MonoS阳离子交换柱（1.0×10cm）上。同溶剂洗柱30分钟后，以含0～0.45M  NaCl的缓冲液A线性梯度洗脱蛋白酶40分钟，继之以含0.45M  NaCl的缓冲液A同溶剂洗柱30分钟。在25℃进行色谱分离。
合并的活性部分用配备YM-10膜的Amicon搅动型超滤器将其浓缩到200微升，然后将该蛋白酶加到经含0.1M  NaCl的缓冲液A平衡过的Superose  6筛析柱上，用该缓冲液以0.5毫升/分钟的流速洗柱，HIV蛋白酶以单峰被洗脱下来。
QAE-Sepharose和己基琼脂糖购自Sigma化学公司。Superose  6和MonoS为Pharmacia公司产品。缓冲剂和试剂购自Sigma公司。
以一种类似的方法，大肠杆菌K12 507/pH GAG株的培养物先在32℃生长至对数生长中期，然后改为40℃生长大约4-5小时。置该培养物于冰上冷却，并进行离心，沉淀物重悬于含5毫克/毫升溶菌酶的溶菌缓冲液中。溶菌缓冲液的组成是：50毫摩尔Tris-HCl（pH7.8），5毫摩尔EDTA，1毫摩尔DTT，100毫摩尔NaCl，1微克/毫升E64和2微克/毫升抑肽酶。将培养物置于4℃培养约30～60分钟，然后用Branson
Figure 921055129_IMG38
细胞破碎器以60%功率作短促超声处理，每次冲击20秒，连续3次，每次冲击之间作冷却处理。接着以15，000g将培养物离心。含有未处理过的gag蛋白的上清液在Sephadex G-50柱上采用筛析色谱技术，部分地加以纯化，在50%甘油和溶菌缓冲液存在条件下贮于-20℃。
E.HIV蛋白酶抑制试验的Western印迹分析
约10～20微升纯化的蛋白酶与受试化合物的连续稀释液（100nM～0.1nM，5倍连续稀释）于室温预保温30分钟。然后加入约2微升gag多聚蛋白，于37℃保温1小时。
接着，将约25微升反应液与载荷缓冲液混合，在还原条件下，在12.5%Laemmli凝胶上进行聚丙烯酰胺凝胶电泳。在室温和500mAmps条件下用标准的“Western印迹”电泳，将各蛋白转移到硝基纤维素滤膜上。将硝基纤维素滤膜空气干燥，然后将该滤膜置于用磷酸盐缓冲盐水（PBS）配制的3%无脂干乳粉溶液中，于4℃浸洗30分钟，以阻断非特异免疫反应。
抗P17和/或P24的单克隆抗体（从Dupont公司，Wilmington，Delaware购得）加到约40毫升3%乳粉/PBS溶液中，使终浓度为2微克/毫升。将硝基纤维滤膜浸入该抗血清溶液中，在4℃缓慢摇动2小时。然后取出滤膜，用PBS冲洗五次，接着借助与I125标记的蛋白A的反应或与生物素化的抗小鼠IgG抗体（Vecta Stain
Figure 921055129_IMG39
）的反应，测定该gag的成熟。
为了进行I125标记的蛋白A反应，将约10μCi的I125标记的蛋白A加到100毫升3%乳粉/PBS溶液中。滤膜在该溶液中于4℃摇动2小时后，先用PBS洗三次，再用PBS和0.1%吐温20洗两次。然后将滤膜空气干燥，并暴露于X光胶片作放射自显影。
Vecta Stain
Figure 921055129_IMG40
（购自Vector Laboratories，Burlingome，California）操作按厂家的推荐方法进行。将4滴生物素化的IgG加到40毫升3%乳粉/PBS溶液中，然后于4℃将滤膜在该溶液中摇动60分钟。用PBS洗滤膜五次后，移入试剂ABC中于4℃摇动30～60分钟。试剂ABC的配制方法是：将4滴试剂A（抗生物素蛋白DH）和4滴试剂B（生物素化的过氧化物酶）加到20毫升3%乳粉/PBS中。该滤膜用PBS洗五次后，将其在含0.02%H2O2的10毫升PBS和10毫升4-氯-1-萘酚中浸洗5～10分钟进行显色。待显色完全后用蒸馏水洗滤膜，空气干燥。
按所述操作，可以简单地测定本发明各化合物对HIV-1蛋白酶的抑制活性。当此蛋白酶完全活化后，gag蛋白从其前体gag形 式裂解为成熟的P24和P17蛋白，后者通过其与前体蛋白比较，容易加以测定。在反应液中加入HIV-1蛋白酶抑制剂则阻断gag蛋白的成熟，这种变化可用凝胶电泳和Western印迹试验容易地加以测定。
用这一方法测定了式Ⅰ化合物对HIV-1蛋白酶的抑制活性。将化合物进行稀释，从中取出一部分加到纯化的蛋白酶中，将此蛋白酶和化合物置于30℃预保温30分钟。然后加入gag溶胞产物、MES缓冲液、DTT和NaCl，使其达到适当的终浓度。反应混合物置于37℃保温1小时。然后将反应物依次进行电泳、“Western印迹”和显色，以测定各化合物的抑制活性。通过用LKB  Ultrascan  XL型激光光密度计检测得到的P17的收率，测定各化合物的活性。以无抑制剂存在条件下得到的P17的收率为100%，求出试验化合物在每种稀释度下的抑制百分率。
下面的表1列出了本发明各化合物在荧光试验和Western印迹试验中所得到的IC50值。
表1
抑制活性
Western
实施例号 荧光试验IC50* 印迹试验
ng/ml IC50(nM)
1  1.0  0.8
2  2.1  50
3  18  60
4  2.9  2.7
5  8.4  -
6  140  700
7  18  -
8  3.0  1.5
9  8.6  -
10  59  -
11  10  340
12  500  >1000
13  8  9
14  85  100
15  2.7  1.6
16  34  1.0
17  1.2  0.5
18  31  -
19  2.1  -
20  0.7  -
21  2.5  -
Western
荧光试验 IC50* 印迹试验
实施例号 ng/ml IC50(nM)
22  6.6  -
23  0.4  -
24  0.3  -
25  1.0  -
26  0.7  -
27  5.1  -
28  7.0  -
29  72  -
30  7.2  -
31  7.1  -
32  2.4  -
33  1.4  -
34  4.5  -
35  78  -
36  650  -
37  21  -
38  0.77  -
39  3.3  -
40  28  -
41  8  -
42  340  -
43  1.3  -
44  1.3  -
45  0.88  -
46  1.3  -
47  3.4  -
48  0.8  -
49  0.5  -
50  0.16  -
51  9.2  -
Western
实施例号 荧光试验IC50* 印迹试验
ng/ml IC50(nM)
52  2.9  -
53  0.77  -
54  49  -
55  0.81  -
56  24.2  -
57  9.7  -
58  1.8  -
59  7.2  -
60  1.0  -
61  1.3  -
62  3.8  -
63  0.5  -
64  0.5  -
65  1.2  -
66  1.5  -
67  5  -
68  0.15  -
69  0.76  -
70  0.58  -
＊实施例2～70中IC50值以实施例1为基准加以标准化。

Claims (11)

1、制备式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其溶剂化物的方法，
Figure 921055129_IMG1
式中R为C5～C7环烷基、杂环、芳基或不饱和的杂环，
X为一个键、(-CH2)q-，-O-(-CH2-)q-，-(-CH2-)q-O-或-N(R5)(CH2-)m-；这里n为0、1或2；q为1、2、3或4；
R1为芳基或C5～C7环烷基；
R2为氨基酸侧链、不饱和的杂环、不饱和的杂环(C1～C4链烷二基)、C1～C4烷氨基羰基(C1～C4链烷二基)或具有结构-CH2-C(O)-NR4-X-R或-CH2-R的基团；
Y为芳基或不饱和的杂环；
R3为具有下述结构的基团：
1)-C(O)-NR4R4
2)
3)
4)
Figure 921055129_IMG4
5)
6)
其中1为3、4或5；
各次出现的m独立地为0、1、2或3；
p为4或5；
各次出现的R4独立地为氢、C1～C6烷基或羟基(C1～C4)链烷二基；
R5和R6系独立地选自氢、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C4烷氨基、羟基(C1～C4)链烷二基、羧基、(C1～C4烷氧基)羰基、氨基羰基、C1～C4烷氨基羰基、芳基、杂环或不饱和的杂环，该方法包括
a)在偶合剂存在下，使式Ⅱ化合物或其可药用的盐或其溶剂化物与具有下式的羧酸反应，
Figure 921055129_IMG7
式中Rb为氢或氨基保护基，并且R1、R3和Y的定义同上，
式中R、X、R2和n的定义同上，
b)任意地将生成的产物转变成其可药用的盐或溶剂化物。
2、按照权利要求1所述的制备式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其溶剂化物的方法，其中X为一个键、（-CH2-）q，-O-（-CH2-）q-或-N（R5）（CH2-）m-。
3、按照权利要求1所述的制备式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其溶剂化物的方法，
其中R为芳基或不饱和的杂环，
X为一个键、-O-（-CH2-）q-或-（-CH2-）q-O-;
q为1或2，
n为1或2，
R1为芳基，
R2为氨基酸侧链或不饱和的杂环（C1～C4链烷二基），
Y为芳基，
R3为-C（O）-NR4R4或-N（R5）C（O）-R6，这里R4、R5和R6是独立的，并且在各情况下为氢或C1～C6烷基。
4、按照权利要求1所述的制备式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其溶剂化物的方法，
其中R为芳基或不饱和的杂环，
X为-N（R5）（CH2-）m-;
q为1或2，
n为1或2，
R1为芳基，
R2为氨基酸侧链或不饱和的杂环（C1～C4链烷二基），
Y为芳基，
R3为-C（O）-NR4R4或-N（R5）C（O）-R6，这里R4、R5和R6是独立的，并且在各种情况下为氢或C1～C6烷基。
5、按照权利要求3所述的制备式Ⅰ化合物或可药用的盐或其溶剂化物的方法，
其中
R为萘基、喹喔啉基或喹啉基，所述各基团是未被取代的或由1个或2个C1～C4烷基取代的，
X为一个键、-O-CH2-或-CH2-O-;
n为1，
R1为苯基，
R2为-CH2-C（O）-NH2;
Y为未被取代的或由C1～C4烷基取代的苯基。
6、按照权利要求1或2所述的制备下式化合物或其可药用的盐或其溶剂化物的方法，
其中R4在各种情况下独立地为氢或C1～C4烷基。
7、按照权利要求2所述的制备下述化合物或其可药用的盐或其溶剂化物的方法：
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺，
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-7-甲基喹啉-2-基甲酰胺，
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-8- 甲基喹啉-2-基甲酰胺，
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-6-甲基喹啉-2-基甲酰胺，
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-4-甲基喹啉-2-基甲酰胺。
8、按照权利要求1所述的制备下述化合物或其可药用的盐或其溶剂化物的方法：
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-（N-2-吡啶基甲基）氨基）-2-氧代乙基〕-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺，或
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-（N-吲哚-3-基甲基）氨基）-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-2-喹啉基甲酰胺，
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-8-喹啉基甲酰胺，
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨 基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-8-氟喹啉-2-基甲酰胺，
〔1S-（1R＊，4R＊，5S＊）〕-N-（1-（2-氨基-2-氧代乙基）-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-（2-（1-叔丁氨基-1-氧代甲基）苯基）己基）-6-氯喹啉-2-基甲酰胺。
9、制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1～8项中任何一项所定义的式Ⅰ化合物与一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂混合。
10、制备式Ⅱ化合物或其可药用的盐或其溶剂化物的方法，
Figure 921055129_IMG10
式中R1为芳基或C5～C7环烷基;
Rb为氢或氨基保护基;
Y为芳基或不饱和的杂环;
R3为具有以下结构的基团，
1）-C（O）-NR4R4
2）
Figure 921055129_IMG11
3）
Figure 921055129_IMG12
4）-N-C（O）-R6;
R5
5）-N-C（O）-NR4R4;
R4
6）
Figure 921055129_IMG13
该方法包括
a）在非质子传递溶剂中，在有或没有四甲基（C1～C4亚烷基）二胺催化剂存在下，使下式化合物与C1～C4烷基锂或二（C1～C4烷基）氨基锂碱反应，得到相应的阴离子，
Figure 921055129_IMG14
其中R3和Y的定义同上，
b）在非质子传递溶剂中使a）的阴离子与具有下式的酰胺反应，得到所述化合物，
Figure 921055129_IMG15
其中Rb和R1的定义同上，
c）任意地将生成的化合物转变成其可药用的盐或其溶剂化物。
11、权利要求1～8项中任何一项所述的式Ⅰ化合物或其可药用的盐或其溶剂化物在制备治疗艾滋病的药物中的应用。
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