CN1049651C - 金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

金属蛋白酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1049651C
CN1049651C CN95191248A CN95191248A CN1049651C CN 1049651 C CN1049651 C CN 1049651C CN 95191248 A CN95191248 A CN 95191248A CN 95191248 A CN95191248 A CN 95191248A CN 1049651 C CN1049651 C CN 1049651C
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
phenyl
carbamyl
alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN95191248A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1138851A (zh
Inventor
R·P·贝克特
M·惠特克
A·密勒
F·M·马丁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vernalis R&D Ltd
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9401034A external-priority patent/GB9401034D0/en
Priority claimed from GB9415619A external-priority patent/GB9415619D0/en
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Ltd filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN1138851A publication Critical patent/CN1138851A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1049651C publication Critical patent/CN1049651C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明涉及式(I)的基质金属蛋白酶抑制剂，其中X是-CO2H或-CON-HOH基团；R4是苯基或是5或6元杂芳环，其中环中任何的氮原子可被氧化成N-氧化物，它可任意地与苯环或与5、6或7元杂环稠合，其中任何环可被任意取代。

Description

金属蛋白酶抑制剂
本发明涉及具治疗活性的异羟肟酸和羧酸衍生物，涉及它们的制备方法，涉及含这类衍生物的药物组合物以及这类化合物在医药上的应用。这些化合物特别是与组织退化有关的金属蛋白酶的抑制剂，此外也是细胞释放肿瘤坏死因子的抑制剂。
发明背景
能抑制诸如胶原酶、基质溶素和明胶酶等与组织破坏有关的金属蛋白酶(称为“基质金属蛋白酶”，这里用MMP表示)作用的化合物，被认为对治疗或预防包括这类组织破坏的疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、诸如骨质疏松症的骨质减少、牙周炎、牙龈炎、角膜上皮溃疡或胃溃疡，以及肿瘤转移、侵袭和生长是有潜在用途的。MMP抑制剂对包括髓磷脂降解的神经炎症性疾病，如多发性硬化症的治疗，以及包括关节疾病和实体肿瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤等依赖血管生成的疾病的治疗也是有潜在价值的。但是，还没有完全了解各别MMP对上述任何疾病的相对贡献。
金属蛋白酶的特征在于有锌(II)离子位点存在。现在已知存在有很大范围的包括成纤维细胞胶原酶(1型)、PMN-胶原酶、72kDa-明胶酶、92kDa-明胶酶、基质溶素、基质溶素-2和PUMP-1(J.F.Woessner，FASEB J.1991，5，2145-2154)的金属蛋白酶。许多已知的MMP抑制剂是基于天然氨基酸的多肽衍生物，也是胶原分子裂解位点的类似物。最近Chapman等在论文中(J.Med.Chem.1993，36，4293-4301)报道了在一系列N-羧基烷基多肽中的一些一般结构/活性发现。其它已知的MMP抑制剂有较少的多肽结构，而看作假肽或肽拟似物更为适当。这类化合物一般有能与MMP中锌(II)位点结合的官能团，已知的类型包括结合锌的基团为异羟肟酸、羧酸、巯基和已氧化的磷的基团(如次膦酸和包括氨基膦酸的膦酰胺化物)。
两类已知的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂分别具有异羟肟酸基团和羧酸基团作为它们的结合锌的基团。除少数例外之外，这些已知的MMP可用下式(I)代表：
Figure C9519124800131
其中X是与锌结合的异羟肟酸(-CONHOH)或羧酸(-COOH)基团，根据现有技术揭示的这类化合物，基团R1-R5是可变的。揭示这类结构的专利公报的实例如下。
在这类化合物中，现有技术认为改变锌的结合基团和取代基R1、R2和R3可对各种金属蛋白酶的相对抑制作用有较大影响。基团X通过与活性位点的锌(II)离子结合而与金属蛋白酶相互作用。一般就对各种金属蛋白酶的抑制活性而言，异羟肟酸基团比羧酸基团好。但是，羧酸基团与其它取代基的结合可对明胶酶(EP-489，577-A)产生选择性抑制。据信R1、R2和R3基团分别占据天然酶底物P1、P1′和P2′氨基酸侧链结合位点。有证据表明，大的R1取代基可增加对基质溶素的活性，R2为(C1-C6)烷基(如异丁基)时对胶原酶有较好的活性，而R2为苯基烷基(如苯基丙基)可对明胶酶比其它金属蛋白酶更有选择性。
肿瘤坏死因子(这里称为“TNF”)是一种细胞素，它最初作为与细胞结合的28kD前体而产生。它以17kD的活性形式释放，后者可在体内产生多种有害效应。给予动物或人体时它会导致炎症、发热、心血管效应、出血、凝血和类似于急性感染和休克状态时见到的急性期效应。长期给药也会导致恶病质和厌食。TNF的过量蓄积可能致命的。
动物研究有相当多证据表明，用特异性抗体阻滞TNF的作用对急性感染、休克状态、移植物抗宿主反应和自身免疫病可能是有益的。TNF也是一些骨髓瘤和淋巴瘤的自身分泌的生长因子，可能抑制患有这些肿瘤的病人的正常造血。
因此认为抑制TNF的产生或作用的化合物对治疗或防治多种炎症、感染、免疫或恶性疾病具有潜在的用途。这些疾病包括，但不限于，败血性休克、血液动力学性休克和脓毒综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、克罗恩氏病、分支杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性性疾病、恶病质、移植物排斥、癌、自身免疫病、类风湿性关节炎、多发性硬化、放射损伤、给予诸如OKT3或CAMPATH-1等具免疫抑制作用的单克隆抗体后的毒性和氧过多引起的肺泡损伤。
已注意到在许多病症中有过量的TNF产生，这些疾病也具有MMP引起的组织退化的特点，因此，抑制MMP和TNF生成的化合物在治疗或预防具有上述两种抑制的病病时特别有用。
最近，WO 93/20047揭示了一类基于异羟肟酸的MMP抑制剂，它也有抑制TNF生成的活性。
如上所述，人们已提出具有与锌结合的异羟肟酸或羧酸基团的MMP抑制剂。下列专利公报揭示了基于异羟肟酸的MMP抑制剂：
US 4599361(Searle)
EP-A-0236872(Roche)
EP-A-0274453(Bellon)
WO 90/05716(British Bio-technology)
WO 90/05719(British Bio-technology)
WO 90/02716(British Bio-technology)
EP-A-0489577(Celltech)
EP-A-0489579(Celltech)
EP-A-0497192(Roche)
WO 92/13831(British Bio-technology)
WO 92/17460(Smith Kline Beecham)
WO 92/22523(Research Corporation Technologies)
WO 93/09090(Yamanouchi)
WO 93/09097(Sankyo)
WO 93/20047(British Bio-technology)
WO 93/24449(Celltech)
WO 93/24475(Celltech)
EP-A-0574758(Roche)
下列专利公报揭示了基于羧酸的MMP抑制剂：
EP-A-0489577(Celltech)
EP-A-0489579(Celltech)
WO 93/24449(Celltech)
WO 93/24475(Celltech)
发明综述
本发明基于这样的发现，即上式(I)的化合物，其中X是异羟肟酸或羧酸基团，当具有芳基或杂芳基的R4取代基时，相对于其它方面结合类似而具有通常的R4取代基的化合物，通常所要求的它对基质溶素的活性有意外的增长，但同时也保留了对胶原酶和明胶酶的活性。根据该发现得到了作为已知的金属蛋白酶的广谱抑制剂的化合物。本发明的这类化合物也包括抑制TNF生成的能力相对于具有通常的R4取代基而其它方面结构类似的化合物设计进的化合物。该类化合物也包括具有口服能被生物利用的化合物。
一般来说，现有技术中已知的对基质溶素有良好活性的金属蛋白酶抑制剂是在R1处有较大取代基的诸如BB-94(WO 90/05719实施例2)的化合物。但是BB-94和R1处有大取代基的化合物口服时比有更小的或没有R1取代基的化合物的生物利用度差。本发明化合物的一个特别的有利之处在于将R4的芳基或杂芳基的取代基与无R1取代基或小R1取代基相组合，提供口服活性以及对金属蛋白酶的广谱活性，包括对基质溶素有良好活性。
现有技术似乎没有意识到芳基或杂芳基这些R4取代基能增加基于异羟肟酸和羧酸的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂对基质溶素的活性。在上述的涉及基于异羟肟酸的MMP抑制剂的公报中，只有WO 93/09097(Sankyo)提出了苯基存在于相关位置的可能性。在结构不同的具次膦酸的锌结合基团的MMP抑制剂中，WO93/09097(Merck)揭示了在相当位置上带有苯基的化合物，WO93/14112(Merck)揭示了在相当位置上具有某些芳基的化合物。但它们都没有评述该基团对所揭示的化合物的总的结构/活性关系的作用。在天然肽类似物领域里，Chapman等的公报揭示了在相应于本发明化合物R4处有芳基的物质似乎对基质溶素有较好的活性。WO 93/21360(Merck)也揭示了在相应于本发明化合物R4处有某些芳基的天然肽类似物。但是，仍不清楚在天然肽类MMP抑制剂中存在的结合/活性关系在本发明所关注的假肽或肽拟似类MMP抑制剂领域是否仍然存在。发明详述
本发明提供了通式I的化合物或它们的盐、水合物或溶剂合物：
Figure C9519124800151
其中X是-CO2H或-CONHOH基团；R1是氢；(C1-C6)烷基；(C2-C6)链烯基；苯基；取代苯基；苯基(C1-C6)烷基；取代苯基(C1-C6)烷基；杂环基；取代杂环基；杂环基(C1-C6)烷基；取代杂环基(C1-C6)烷基；BSOnA-基团，其中n是0，1或2，B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)烷基；氨基；被保护的氨基；酰基氨基；OH；SH；(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基氨基；二(C1-C6)烷基氨基；(C1-C6)烷硫基；芳基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基、羟基、巯基或羧基可任意被保护，或羧基可被酰胺化；被氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基或羧基低级链烷酰基氨基取代的低级烷基；R2是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基或环烯基(C1-C6)烷基，其中的任何基团可任意被1个或多个选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、卤素和氰基(-CN)的取代基所取代；R3是天然或非天然α氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；R4是苯基或5或6元杂芳环，其中环上的任何氮原子可氧化成N-氧化物，它可任意地与苯环或与5、6或7元杂环稠合，其中任何环可被下列基团所任意取代：(a)一个或多个独立地选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CHO、-CH2OH、-(C1-C4)全氟代烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2和-NHCO(C1-C6)烷基的基团，或(b)选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基的基团，这些基团的任何一个都可被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基或-S(C1-C6)烷基的取代基所任意取代；R5是氢或(C1-C6)烷基。
这里所用的术语“(C1-C6)烷基”或“低级烷基”表示有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“(C2-C6)链烯基”表示有2～6个碳原子的直链或支链烯基，它在适当位置可以再有一个具有E或Z立体化学的双键。它们包括乙烯基，1-丙烯基、1-或2-丁烯基及2-甲基-2-丙烯基。
术语“环烷基”表示有3-8个碳原子的饱和脂环族基团，例如环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基和环丙基。
术语“环烯基”表示有3-8个碳原子的不饱和脂环族部分，例如，环己烯基、环辛烯基、环庚烯基、环戊烯基、环丁烯基和环丙烯基。对于有5-8个碳原子的环烯基环，该环可含有一个以上的双键。
未加限制制的术语“杂环基”或“杂环”表示(i)含一个或多个选自S、N和O的杂原子的5-7元杂环，可任意与苯环稠合，例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基和3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基，或表示(ii)萘二甲酰亚胺基(即1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基)、1，3-二氢-1-氧代-2H-苯并[f]异吲哚-2-基、1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基或2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2-基。
术语“5或6元杂环”表示有5或6个环原子的环，其中杂原子可为一个或多个的氮原子、氧原子或硫原子，包括只含氮、氧或硫的杂环，或含两个氮原子、一个氮原子和一个氧原子、一个氮原子和一个硫原子、两个氮原子和一个氧原子、两个氮原子和一个硫原子的杂环。
“杂芳基”表示取代或未取代的含一个或多个杂原子的5～7元芳香族杂环。这类环的实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌嗪基和三嗪基。
除非另作说明，用于任何基团的术语“取代的”表示可被多达4个取代基取代，每个取代基可各自为(C1-C6)烷氧基、羟基、巯基、(C1-C6)烷硫基、氨基、卤素(包括氟、氯、溴和碘)、三氟甲基、硝基、-COOH、-CONH2或-CONHRA，其中RA是(C1-C6)烷基或天然α-氨基酸的残基。
术语“天然α-氨基酸的特征侧链”表示下列氨基酸中与-CH(NH2)(COOH)相连的特征侧链：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸。
在它们的特征侧链上含有如氨基、羧基、羟基、巯基、胍基、咪唑基或吲哚基之类官能取代基的天然α-氨基酸，包括精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、色氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和半胱氨酸。当本发明化合物中的R3是这些侧链中的一个时，官能取代基可任意地被保护。
这里用于天然α-氨基酸侧链中官能取代基的术语“被保护的”表示基本上非官能性的取代基的衍生物。在本文中，被保护的氨基包括酰胺基和酰基氨基，被保护的羟基或巯基包括醚和硫醚，被保护的羧基包括酯类，咪唑基、吲哚基或胍基可被保护形成叔丁氧基羰基衍生物。这些只是现有技术已知的许多保护衍生物的实例，熟悉该技术领域的人员会了解其他许多实例。
本发明化合物的盐包括生理学上可接受的酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。也可与碱类形成盐如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。
由于存在着不对称碳原子，故在本发明化合物中有几个手性中心。几个不对称碳原子的存在形成了每个手性中心生成具有R或S立体化学的多个非对映异构体。除非另作说明，通式(I)和本说明书中的其它结构式包括这些立体异构体和它们的混合物(如外消旋混合物)。
在本发明化合物中，较好的立体结构一般讲如下所述：
带有R1和X基团的C原子-S构型
带有R2基团的C原子-R构型
带有R3基团的C原子-S构型但上述构型占优势的混合物也是较好的方案。
如前所述，本发明化合物和现有专利公报揭示的化合物主要是R4基团的性质有明显不同。因此，基团R1、R2、R3和R5可为上列现有专利公报揭示的化合物相应位置的任何基团。对前述原则不加限制，原有技术化合物的相应位置已揭示了下列类型的取代基R3，因此本发明化合物中使用的适当的R3基团可为：(C1-C6)烷基、苄基、羟基苄基、苄氧基苄基、(C1-C6)烷氧基苄基或苄氧基(C1-C6)烷基；以及天然α-氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护，任何氨基可被酰化，存在的任何羧基可被酰胺化；以及〔Alk〕nR6基团，其中Alk是可任意被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)-基团插入的(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基[其中R7是氢原子或(C1-C6)烷基]，n是0或1，R6是任意被取代的环烷基或环烯基；以及苯环被-OCH2COR8基团取代的苄基，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或它的酰卤、酯或酰胺衍生物的残基，所述的残基通过酰胺键连接，所述的氨基酸选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸；以及杂环(C1-C6)烷基，它可以是未取代的，或在杂环上被卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)链烷酰基、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基单取代或二取代；
R3也可为-CRaRbRc基团，其中：每个Ra，Rb和Rc各自是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基，条件是Ra、Rb和Rc不同时为氢；或
Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，Ra和Rb与相连的碳原子一起形成3-8元环烷基或5-6元杂环；或者
Ra，Rb和Rc与相连的碳原子一起形成三环(如金刚烷基)；或者
Ra和Rb各自为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基或除了氢之外的对Rc的如下定义，或者Ra和Rb与相连的碳原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环，而Rc是氢、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)链烷基、-O(C2-C6)烯基、-S(C1-C6)链烷基、-SO(C1-C6)链烷基、-SO2(C1-C6)链烷基、-S(C2-C6)烯基、-SO(C2-C6)烯基、-SO2(C2-C6)烯基或-Q-W基团，其中Q代表一个键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-，W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中W可任意被一个或多个分别选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟代烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基的取代基所取代。
本发明化合物的基团R1、R2、R3、R4和R5的更具体的定义如下：特殊的R1基团的例子包括氢、甲基、乙基、羟基、烯丙基、噻吩基硫基甲基、噻吩基亚磺酰甲基、噻吩基磺酰甲基和邻苯二甲酰亚胺基甲基。较好的R1是氢、羟基、烯丙基、苯二甲酰亚胺基甲基。
特殊的R2基团的例子包括异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环己基丙基、苯基丙基、4-氯苯基丙基、4-甲基苯基丙基、4-甲氧基苯基丙基、苯基丁基、丙氧基甲基和丙硫基。较好的化合物其中R2为异丁基、正庚基或苯基丙基。
特定的R3基团的例子包括苄基、异丁基或叔丁基、1-苄硫基-1-甲基乙基和1-巯基-1-甲基乙基。较好的化合物其中R3是叔丁基或1-巯基-1-甲基乙基。
R4基团的例子包括可任意被取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯啉基、四氢呋喃基、咪唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、二噻烷基、苯并[b]噻吩基、异噁唑基或喹啉基。特定的R4基团的例子包括苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁基-2，6-二甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-乙酰苯基、3-乙酰苯基、4-乙酰苯基、2-甲磺酰苯基、3-甲磺酰苯基、4-甲磺酰苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-N，N-二甲基氨基苯基、3-N，N-二甲基氨基苯基、4-N，N-二甲基氨基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-萘基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、四氢呋喃-2-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基，5-溴噻唑-2-基、4-叔丁基噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基的N-氧化物、吡啶-3-基的N-氧化物、吡啶-4-基的N-氧化物、哌嗪-1-基、吲哚-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并三唑-2-基、吡嗪-2-基、1，2-哒嗪-3-基、1，3-嘧啶-5-基、1，3-二噻烷-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、异噁唑-5-基、喹啉-3-基。一般来说，R4为噻唑基或取代噻唑基的化合物有较好的抑制TNF释放的活性。较好的化合物中R4为苯基、3-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基或4-叔丁基噻唑-2-基。特别好的化合物其中R4是3-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基和4-叔丁基噻唑-2基。
特殊的R5基团的例子包括氢、甲基和乙基。特别好的化合物其中R5为氢。
目前其内在活性高且口服具良好的生物利用度的本发明化合物为：3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(3-甲氧基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-3-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，和3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-邻苯二酰亚胺基甲基己异羟肟酸，和它们的盐、溶剂合物或水合物。
目前有较好的抑制TNF释放的活性的本发明化合物是：3R-(2，2-二甲基-1S-(噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，和3R-(2，2-二甲基-1S-(4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，和它们的盐、溶剂合物或水合物。
本发明进一步的特定的化合物是：5-甲基-3R-(2-苯基-1S-苯基氨基甲酰乙基氨基甲酰)己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，2S-羟基-3R-(3-甲基-1S-萘-2-基氨基甲酰丁基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸，2S-羟基-3R-(3-甲基-1S-(甲氧基苯基)氨基甲酰丁基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(4-叔丁基-2，6-二甲基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰基)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-4-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(4-羟基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基-己异羟肟酸，3R-(2-苄硫基-2-甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-苯基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(5-溴噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(4-苯基噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(4-叔丁基噻二唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(4-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，3R-(2-苄硫基-2-甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-3-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(4-羟基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(3-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-4-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基硫甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基硫甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基亚磺酰甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基亚磺酰甲基己异羟肟酸，3R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-苯基己酸3R-(2，2-二甲基-1S-(N-氧化吡啶-2-基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，和它们的盐、溶剂合物或水合物。
X为异羟肟酸基团-CONHOH的本发明化合物可从X为羧酸基团-COOH的相应化合物或从本发明的相应的被保护的异羟肟酸衍生物制得。该方法构成了本发明的另一个方面，该方法包括：(a)使通式(II)的酸或它的活化衍生物与羟胺、O被保护的羟胺或N、O二者被保护的羟胺或它的盐进行反应，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与通式(I)相同，但可能与羟胺、O-被保护的羟胺、N、O二者被保护的羟胺或它们的盐反应的R1、R2、R3、R4和R5的取代基、本身可被保护而使之不发生这类反应，然后从所得的异羟肟酸部分和R1、R2、R3、R4和R5中的任何被保护的取代基除去任何保护基；或(b)使式(IIb)的二处被保护的异羟肟酸衍生物除去保护：其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与通式(I)的相同，R14是氨基被保护基团，R15是羟基保护基。
对于方法(a)，在诸如二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳二亚胺(EDC)或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)等脱水剂存在下，使(II)与合适的醇反应可将(II)转化为活化的衍生物，如(II)的五氟苯基酯、羟基琥珀酰基酯或羟基苯并三唑基酯。
上述的保护基团本身，例如在多肽化学领域是公知的。氨基常被苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或乙酰基保护，或以邻苯二甲酰亚胺基的形式保护。羟基常以易裂解的醚，如以叔丁基或苄基醚保护或以易裂解的酯，如乙酸酯保护。羧基常以诸如叔丁酯或苄酯这类易裂解的酯保护。
用于上述方法(a)的O-被保护的羟胺的例子包括O-苄基羟胺、O-4-甲氧基苄基羟胺、O-三甲基甲硅烷基羟胺和O-叔丁氧基羰基羟胺。
用于上述方法(a)的O，N-二者被保护的羟胺的例子包括N，O-二(苄基)羟胺、N，O-二(4-甲氧基苄基)羟胺、N-叔丁氧基羰基-O-叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺、N-叔丁氧基羰基-O-四氢吡喃基羟基胺和N，O-二(叔丁氧基羰基)羟胺。
对于方法(b)，合适的保护基团R14和R15是苄基和取代的苄基(如4-甲氧基苄基)这类保护基团可通过氢解除去，而4-甲氧基苄基也可通过酸水解除去。
在方法(a)化合物(I)中的R1为羟基的特殊情况中，特别有用的是使羟胺与式(IIa)的二氧戊环反应：
Figure C9519124800251
其中基团R12和R13衍生自形成二氧戊环的试剂，例如可为，氢、烷基、苯基或取代苯基。二氧戊环在与羟胺反应时打开得到所需的式(I)的异羟肟酸衍生物。
X为羧基-COOH的本发明化合物可通过这样的方法制得，该方法包括：用式(IV)的胺与式(III)的酸或它的活化衍生物偶合
Figure C9519124800252
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与通式(I)的定义相同，但R1、R2、R3、R4和R5的任何取代基在偶合反应中有潜在的反应性时，它们本身可被保护而使之不介入这类反应，R11代表羟基的保护基团，接着可除去保护基团R11以及从R1、R2、R3、R4和R5除去任何保护基团。
式(IIb)的化合物可通过这样的方法制得，该方法包括：使式(IIIa)或它的活性衍生物与式(IV)的胺反应
Figure C9519124800253
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与通式(I)的定义相同，但R1、R2、R3、R4和R5的任何取代基在偶合反应中有潜在的反应性时，它们本身可被保护而使之不介入这类反应R14是氨基保护基团，R15是所述的与上述式(IIb)有关的羟基保护基团，接着从R1、R2、R3、R4和R5除去任何保护基团。
酸(III)和(IIIa)的活性衍生物包括活性酯如五氟苯基酯、酸酐和酰卤如酰氯。合适的羟基保护基团R11可选自现有技术中已知的基团。
式(IV)的胺中间体可为已知的化合物，也可用标准方法以及类似于这里的特定制备实施例的方法从已知的氨基酸起始物质制得。
在化合物(III)或(IIIa)中R1是羟基的特定情况下，在化合物(III)或(IIIa)和(IV)偶合时该羟基也可被保护。对于化合物(III)中R1是羟基的情况，特别有用的技术可能是同时保护两个羟基成为式(V)的二氧戊环：
Figure C9519124800261
其中基团R12和R13衍生自形成二氧戊环的试剂，例如可为氢、烷基、苯基或取代苯基。
如上所述，式(I)的化合物由于具有MMP抑制剂的活性，它们可用作人用的药物或兽药，进一步的优点在于它们能抑制肿瘤坏死因子(TNF)从细胞中释放。
因此，本发明的另一方面涉及：
(i)一种控制(包括治疗或预防)哺乳动物特别是人由MMP和/或TNF引起的疾病的方法，该方法包括给哺乳动物使用有效量的如上所定义的式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐；以及
(ii)一种如上所定义的式(I)的化合物，它用作人用药物或兽药，特别是控制(这里包括治疗或预防)由MMP和/或TNF引起的疾病；以及
(iii)使用上式(I)的化合物制备控制(这里包括治疗或预防)由MMP和/或TNF引起的疾病的药剂。
由MMP介导的疾病包括涉及组织破坏的疾病，如骨吸收、炎症和神经炎症、皮肤病、实体瘤生长和继发性转移引起的肿瘤侵袭、依赖血管生成的疾病，特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、牙龈炎、角膜溃疡，以及实体瘤生长和由继发性转移引起的肿瘤侵袭、新生血管性青光眼、多发性硬化症和牛皮癣。由TNF引起的疾病包括炎症、发烧、心血管效应、出血、凝血和急性期反应、恶病质和厌食、急性感染、休克状态、移植物抗宿主反应和自身免疫疾病。
本发明的再一个方面是提供了药用或兽用组合物，它包括式(I)的化合物和药学或兽药上可接受的赋形剂或载体。本发明此文献包括的是包含式(I)的化合物以及药学或或兽药上可接受的赋形剂或载体的药用组合物或兽用组合物，其特征在于组合物适于口服。
一种或多种通式(I)的化合物可与一种或多种赋形剂或载体一起存在于组合物中。
可制备本发明的化合物以供与它们的药物动力学性质符合的任何途径进行给药。口服组合物可为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶剂的形式，如口服、局部或灭菌的非肠道给药的溶液或悬浮液。口服的片剂和胶囊剂可为单位剂量形式，可含有常规的赋形剂，诸如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅胶；崩解剂，如马铃薯淀粉或合适的湿润剂，如十二烷基硫酸钠。片剂可根据一般药学领域公知的方法包衣。口服液体制剂可以是如水性或油性的悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或以干燥产品形式提供，而在临用前用水或其它合适的赋形剂稀释。这些液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化的食用的脂；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水赋形剂(包括食用油)，如杏仁油、精制的椰子油、甘油、丙二醇或乙醇等的油状的酯；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要时还加常规的调味剂或着色剂。
口服的剂型可含约1-250毫克，较好的约为25-250毫克本发明化合物。哺乳动物合适的日剂量根据病人的情况可有很大的不同。但是通式I化合物的剂量约0.1-300毫克/kg体重，特别是约1-100mg/kg体重可能是合适的。
为局部应用于皮肤，药物可制成霜剂、洗剂或软膏剂。可用于药物的霜剂或软膏剂是该技术领域公知的常规制剂，如在诸如英国药典等标准药学手册中所述的制剂。
为局部应用于眼，药物可以合适的灭菌水性或非性水赋形剂制成溶液或悬浮液。也可包括添加剂，如诸如偏亚硫酸氢钠或乙二胺四乙酸二钠的缓冲剂；包括杀菌剂和杀真菌剂的防腐剂，如醋酸苯汞或硝酸苯汞、扎苯氯铵或洗必太，以及增稠剂，如羟丙甲纤维素。
局部应用的剂量当然要根据被处理的面积的大小而定。对于眼睛，每次剂量典型地是在10-100毫克药物的范围里。
活性组份也可用灭菌介质经非肠道给药。根据所用的赋形剂和浓度，药物可悬浮于赋形剂，或者溶于赋形剂。有利的是，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅剂可溶于赋形剂。
对于治疗类风湿性关节炎，药物可口服给药或关节内注射于受影响的关节。体重70公斤的哺乳动物的日剂量可在10毫克到1克的范围里。
下列实施例阐述了本发明的技术方案：
用于实施例中的氨基酸是市售的或可根据文献的方法制得。
全文使用下列缩写：
DIPE    二异丙醚
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
HOBt    1-羟基苯并三唑
LDA     二异丙基氨基化锂
mCPBA   间氯过苯甲酸
NMM     N-甲基吗啉
THF     四氢呋喃
TFA     三氟乙酸
TLC     薄层色谱
EDC     N-乙基-N′-(3-二甲基
        氨基丙基)碳二亚胺盐
        酸盐
1H和13CNMR光谱用Bruker AC 250E型光谱仪分别在250.1和62.9MHz记录。元素微量分析由CHN Analysis Ltd.(英国Leicester)或MedacLtd.(Middlesex的Brunel大学化学系)进行。实施例15-甲基-3R-(2-苯基-1S-苯基氨基甲酰乙基氨基甲酰)己异羟肟酸步骤AN-(4-甲基戊酰)-4S-苯甲基噁唑烷-2-酮
向装有磁力搅拌器的干燥的500毫升烧瓶加入4S-苯甲基噁唑烷-2-酮(17.72g，100毫摩尔)，用橡皮隔膜复盖，注满氮气。通过套管加入干燥THF(300毫升)，所得的溶液在丙酮/干冰浴中冷却到-78℃。通过套管将1.47M正丁基锂在己烷(68.4ml，101毫摩尔)中的溶液转移到干燥的用隔膜隔开的100ml的滴液漏斗内。在10分钟内将它滴加到THF溶液中。
加入正丁基锂后用注射器一次加入4-甲基戊酰氯(14.80g，110毫摩尔)。所得的溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后在30分钟内温热到室温。通过加入氯化铵水溶液(60毫升)使过量酰氯破坏，减压除去大部分溶剂。所得的浆状物用二氯甲烷(2×80毫升)萃取。合并有机萃液，用1M氢氧化钠(75毫升)、盐水(75毫升)洗涤，(用无水硫酸钠)干燥并过滤。除去溶剂得到黄色油状物(29.20g，含有残留溶剂)，它可直接用于步骤B。
1H-NMR：δ(CDCl3)，7.34-7.19(5H，m)，4.73-4.63(1H，m)，4.25-4.16(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝3.3Hz)，3.05-2.85(2H，m)，2.78(1H，dd，J＝9.5Hz)，1.76-1.53(3H，m)和0.97(6H，d，J＝6.2Hz)。步骤B：N-(4-叔丁基-2R-异丁基丁-1，4-二酰)-4S-苯甲基噁唑烷-2-酮
将N-(4-甲基戊酰)-4S-苯甲基噁唑烷-2-酮(20克，72.6毫摩尔)放在干燥的1升三颈烧瓶中，向内加入干燥THF(400毫升)。将混合物保持在氩气流下，冷却到-78℃(干冰/丙酮)。通过滴液漏斗滴加双(三甲基)甲硅烷基胺基钠(在THF中的1M溶液，72.6ml，72.6毫摩尔)。搅拌20分钟后，在1分钟里滴加溴乙酸叔丁酯(21.02g，15.8ml，109毫摩尔)，得到一橙色溶液。让混合物在-78℃下保温，并在2小时里温热到-50℃(此后它变为粉红色)。在-50℃下通过加入乙酸(10.90g，10.4ml，182毫摩尔)在乙醚(50毫升)中的溶液使反应停止，此时溶液变为无色。减压蒸去溶剂，所得的浆状物在乙酸乙酯和盐水之间进行分配。乙酸乙酯层用盐水洗涤一次，原来的盐水层用乙酸乙酯反萃取。干燥合并的有机层，并除去溶剂，得到黄色油状物，让它冷却过夜结晶得到标题化合物的晶体(21.36g，76％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，7.38-7.24(5H，m)，4.67(1H，m)，4.27(1H，m)，4.18-4.16(2H，m)，3.36(1H，dd，J＝3.3Hz)，2.72(1H，dd，J＝2.3Hz)，2.49(1H，dd，J＝4.6Hz)，1.72-1.24(3H，m)，1.44(9H，s)和0.91-0.96(6H，dd，J＝4.5Hz)。〔α〕D 25＝+66.9°(c＝1，MeOH)。步骤C2R-异丁基丁-1，4-二酸-4-叔丁酯
将N-(4-叔丁基-2R-异丁基丁-1，4-二酰)-4S-苯甲基噁唑烷-2-酮(15.30克，39毫摩尔)放在装有搅拌棒的1升烧瓶中，向内加入THF(600毫升)和水(150毫升)的混合物。搅拌溶液并冷却到0℃(冰/丙酮浴)，然后在5分钟里通过注射器加入60％过氧化氢水溶液(4.5ml，157毫摩尔)，然后加入氢氧化锂(2.65g，63毫摩尔)在100毫升水中的混合物。让反应混合物在0℃下搅拌1小时。TLC分析(在二氯甲烷中含10％甲醇)显示反应完全(TLC时产物在溴甲酚绿染色并加热时显示黄色斑点)。反应混合物加亚硝酸钠(10.88g，157毫摩尔)停止反应，最终的pH为12-13。真空中除去THF，水层用二氯甲烷(3×200毫升)萃取以回收手性助剂。(用无水硫酸镁)干燥有机萃取液，过滤并减压除去溶剂，所得的固体手性助剂(7.05g，39毫摩尔，100％)用乙酸乙酯-己烷(2∶1)重结晶。[α]D 25＝-13.0°(c＝1，MeOH)。
水层在冰浴中冷却，用2M盐酸酸化到pH5-6。所得的浑浊溶液用乙酸乙酯(4×200毫升)萃取，在各次萃取之间将pH再调节到5-6。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂得到浅黄色油状物的标题产物(8.21g，91％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，2.85(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝16.9Hz)，2.38(1H，dd，J＝16.5Hz)，1.64(1H，m)，1. 43(9H，s)，1.28(1H，m)和0.93(6H，dd，J＝7.8Hz)。[α]D 25＝+10.4°(c＝1，MeOH)。步骤DNα-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸-N-苯基酰胺
将Nα-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸(4.95g，16.5毫摩尔)溶于二氯甲烷(70毫升)，让溶液冷却到0℃，在加入五氟苯酚(3.35g，18.2毫摩尔)时进行搅拌，然后加入EDC(3.49g，18.2毫摩尔)。让混合物温热到室温，再搅拌1小时，然后冷却到0℃。滴加苯胺(3.85g，41.4毫摩尔)，让混合物温热到室温，然后搅拌过夜。溶液用1M碳酸钠洗涤两次，用1M盐酸洗涤两次，最后在用无水硫酸镁干燥之前用盐水洗涤。过滤此溶液，蒸发得到白色固体，用乙酸乙酯-己烷重结晶。得率：2.57g(41％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，7.87(1H，br/s)，7.43-7.03(15H，br/m)，5.62(1H，m)，5.08(2H，s)，4.59(1H，s)和3.15(2H，s)。步骤EL-苯丙氨酸-N-苯基酰胺
将Nα-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸-N-苯基酰胺(2.50g，6.68毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)和环己烯(5毫升)，加入10％钯碳(250毫克)。混合物回流加热1小时，然后(用TLC分析)即检测不到起始物质。过滤除去催化剂，蒸发溶剂留下被残留乙醇污染的标题化合物(17.4g)。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.45(2H，m)，7.18(7H，m)，7.04(1H，m)，3.56(1H，m)，3.04(1H，dd，J＝6.4，13.3Hz)和2.85(1H，dd，J＝7.2，13.3Hz)。步骤F：5-甲基-3R-(2-苯基-1S-苯基氨基甲酰乙基氨基甲酰)己酸叔丁酯
将根据步骤C所述方法制得的2R-异丁基丁-1，4-二酸-4-叔丁酯(1.17g，5.11毫摩尔)溶于DMF(30毫升)，让溶液在冰浴中冷却。加入HOBt(0.76g，5.62毫摩尔)和EDC(1.07g，5.62毫摩尔)，让反应混合物在0℃下搅拌90分钟，在室温下搅拌30分钟。让混合物冷却到0℃，加入L-苯丙氨酸-N-苯基酰胺(1.60g，6.65毫摩尔)，让反应混合物温热到室温并搅拌过夜。TLC分析表明所有的羧酸前体已被消耗。除去溶剂，残留物溶于乙醚，依次用水、1M碳酸钠、1M盐酸和盐水洗涤。有机相(用无水硫酸镁)干燥，过滤，蒸发得到米黄色固体。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到标题化合物(1.23g，53％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，8.16(1H，s)，7.39(2H，m)，7.28(7H，m)，7.08(1H，m)，6.53(1H，d，J＝7.7Hz)，4.82(1H，dd，J＝7.2，14.5Hz)，3.22(2H，m)，2.66(1H，m)，2.52(1H，dd，J＝8.6，16.4Hz)，2.37(1H，dd，J＝4.9，16.4Hz)，1.45(2H，m)，1.43(9H，s)，1.20(1H，m)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)和0.81(3H，d，J＝6.2Hz)。步骤G：5-甲基-3R-(2-苯基-1S-苯基氨基甲酰乙基氨基甲酰)己酸
将5-甲基-3R-(2-苯基-1S-苯基氨基甲酰乙基氨基甲酰)己酸叔丁酯(1.22g，2.70毫摩尔)溶于二氯甲烷(7.5ml)和TFA(7.5ml)，让溶液在4℃下放置过夜。减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，用水洗涤两次以除去残留的TFA。(用无水硫酸镁)干燥有机相，过滤并蒸发，留下泡沫状物(1.07g，包括残留溶剂)。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.41(2H，m)，7.18(7H，m)，7.02(1H，m)，4.70(1H，dd，J＝7.0，8.1Hz)，3.17(1H，dd，J＝7.0，13.7Hz)，3.03＝(1H，dd，J＝8.1，13.7Hz)，2.76(1H，m)，2.44(1H，dd，J＝8.4，16.5Hz)，2.28(1H，dd，J＝5.9，16.5Hz)，1.40(2H，m)，1.21(1H，m)，0.83(3H，d，J＝6.3Hz)和0.76(3H，d，J＝6.2Hz)。步骤H：O-苄基-5-甲基-3R-(2-苯基-1S-苯基氨基甲酰乙基氨基甲酰)己异羟肟酸酯
将5-甲基-3R-(2-苯基-1S-苯基氨基甲酰乙基氨基甲酰)-己酸(1.00g，2.52毫摩尔)溶于DMF(5毫升)，并在冰浴中冷却到0℃。加入HOBt(0.41g，3.03毫摩尔)、EDC(0.58g，3.03毫摩尔)和NMM，然后让混合物在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时。在加入O-苄基羟胺(0.47g，3.78毫摩尔)时让反应物冷却到0℃，然后温热到室温搅拌过夜。减压除去溶剂得油状物，它与乙醚和水一起搅拌时结晶。用乙酸乙酯研磨得到所需的产物(0.63g，50％)，它直接用于步骤I而无需进一步的纯化。H-NMR：δ(CD3OD)，7.45(2H，m)，7.38-7.08(12H，m)，7.04(1H，m)，4.76(2H，m)，4.69(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝6.7，13.8Hz)，3.00(1H，dd，J＝8.6，13.8Hz)，2.75(1H，m)，2.16(1H，dd，J＝8.0，14.5Hz)，2.02(1H，dd，J＝6.7，14.5Hz)，1.38(2H，m)，1.18(1H，m)，0.81(3H，d，J＝6.3Hz)和0.75(3H，d，J＝6.2Hz)。步骤I：5-甲基-3R-(2-苯基-1S-苯基氨基甲酰乙基氨基甲酰)己异羟肟酸
将氢气通入O-苄基-5-甲基-3R-(2-苯基-1S-苯基氨基甲酰乙基氨基甲酰)己异羟肟酸酯(0.62g，1.23毫摩尔)和10％钯碳(0.12g)在乙醇(30ml)中的浆状物达90分钟，此后即无起始物质(由TLC分析显示)。过滤除去催化剂，蒸发滤液得到白色固体。用乙醇-乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(0.37g，73％)。m.p.183-184℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.45(2H，m)，7.20(7H，m)，7.05(1H，m)，4.70(1H，dd，J＝7.0，8.2Hz)，3.17(1H，dd，J＝7.0，13.7Hz)，2.99(1H，dd，J＝8.3，13.7Hz)，2.76(1H，m)，2.16(1H，dd，J＝7.4，14.5Hz)，2.04(1H，dd，J＝7.2，14.5Hz)，1.41(2H，m)，1.08(1H，m)，0.83(3H，d，J＝6.4Hz)和0.77(3H，dd，J＝6.4Hz)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，177.3，171.7，170.6，139.3，138.5，130.9，129.7，129.5，127.7，125.5，121.8，56.8，42.5，42.4，39.0，36.9，26.9，23.4和22.4。测定值：C 65.64，H 6.96，N 9.91％；C20H31N3O5·0.5H2O的理论值：C 65.70，H7.19，N9.99％。
下列化合物根据实施例1的方法制得：实施例23R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-己异羟肟酸
Figure C9519124800331
白色粉末。m.p.151-153℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.48(2H，d，J＝7.8Hz)，7.26(2H，t，J＝7.6Hz)，7.05(1H，t，J＝7.3Hz)，4.40(1H，s)，2.95(1H，m)，2.31(1H，dd，J＝7.8，14.6Hz)，2.15(1H，dd，J＝6.6，14.6Hz)，1.51(2H，m)，1.20(1H，m)，1.03(9H，s)，0.86(3H，d，J＝6.4Hz)和0.81(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，177.2，171.2，170.6，139.3，129.8，125.5，121.6，62.7，42.5，41.9，37.1，35.8，27.2，27.0，23.5和22.6。测定值：C 62.86，H 8.29，N 10.71％；C20H31N3O4·0.3H2O的理论值：C 62.74，H 8.32，N 10.97％。实施例33R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸
浅灰色固体。m.p.125-126℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，8.26(1H，m)，8.04(1H，d)，7.72(1H，dt，J＝1.9，5.5Hz)，7.07(1H，m)，4.47(1H，s)，2.97(1H，m)，2.30(1H，dd，J＝7.8，14.5Hz)，2.18(1H，dd，J＝6.6，14.5Hz)，1.51(2H，m)，1.15(1H，m)，1.03(9H，s)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz)和0.80(3H，d，J＝6.4Hz)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，177.3，171.6，170.6，152.6，149.1，139.5，121.1，115.7，62.8，42.5，41.9，37.0，35.7，27.2，27.0，23.5和22.5。测定值：C 60.11，H 7.90，N 14.79％；C19H30N4O4的理论值：C 60.30，H7.99，N 14.8％。实施例43R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800341
步骤A2S-羟基-3R-异丁烯基丁-1，4-二酸二异丙酯
向LDA〔由N，N-二异丙基胺(80毫升，570毫摩尔)和10M正丁基锂(48.1ml，481毫摩尔)制备〕在干燥THF(500毫升)中的溶液加入2S-羟基丁-1，4-二酸二异丙酯(50，g，230毫摩尔)。同时将温度保持在-70℃。加完后将反应物温热到-15℃，并搅拌8小时。让反应混合物冷却到-70℃，并缓慢加入甲基烯丙基碘(46克，252毫摩尔)，保证反应温度不超过-65℃。让混合物温热到-40℃，搅拌18小时，然后于-15℃用柠檬酸终止反应。分离有机层，用10％碳酸氢钠溶液(500毫升)和盐水(300毫升)洗涤，然后(用无水硫酸镁)干燥。过滤溶液，真空浓缩得到褐色油状物(64克)，用柱色谱(硅胶，1kg，用20-35％乙醚的己烷溶液梯度洗脱)纯化。所需的产物被分离成无色油状物(30.9g，49％)，NMR显示为17∶1的非对映异构体混合物。
1H-NMR：δ(CDCl3，主要非对映异构体)，5.06(1H，七重峰，J＝6.3Hz)，4.97(1H，七重峰，J＝6.3Hz)，4.78(2H，d，J＝7.1Hz)，4.16(1H，m)，3.20(1H，d，J＝6.2Hz)，3.00(1H，m)，2.50(1H，dd，J＝7.0，14.5Hz)，2.35(1H，dd，J＝8.7，14.4Hz)，1.72(3H，s)和1.24-1.16(12H，2m)。步骤B：
2S-羟基-3R-异丁基丁-1，4-二酸二异丙酯
将2S-羟基-3R-异丁烯基丁-1，4-二酸二异丙酯(7.14克，26.2毫摩尔)溶于乙醇(80毫升)并在氢气氛下与10％钯炭催化剂(1.0g)一起搅拌过夜。过滤除去催化剂，将滤液蒸干得到澄清的油状产物(7.03g，98％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，5.06(1H，七重峰，J＝6.3Hz)，4.97(1H，七重峰，J＝6.3Hz)，4.17(1H，br s)，3.24(1H，br s)，2.83(1H，m)，1.68(2H，m)，1.44(1H，m)，1.24(6H，d，J＝6.2Hz)，1.18(6H，d，J＝6.2Hz)和0.89(6H，m)。步骤C
2S-羟基-3R-异丁基丁-1，4-二酸
将2S-羟基-3R-异丁基丁-1，4-二酸二异丙酯(7.0克，25.6毫摩尔)溶于二噁烷(15毫升)和水(15毫升)，加入氢氧化钾(4.29g)在水(22毫升)中的溶液，让混合物在90℃下加热过夜。让溶液冷却，然后通过离子交换树脂(Dowex50X4-400，200毫升)，经蒸发得到标题化合物(4.82g，99％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，8.70(1H，br s)，4.32(1H，br s)，3.10(1H，m)，1.85-1.55(3H，m)和0.96(6H，m)。步骤D：
2R-(2，2-二甲基-4-氧代-1，3-二氧戊环-5S-基)-4-甲基戊酸
将2S-羟基-3R-异丁基丁-1，4-二酸(5.19克，27.3毫摩尔)溶于2，2-二甲氧基丙烷(150毫升)和DMF(40毫升)并在催化量的对甲苯磺酸存在下在30℃下搅拌过夜。除去溶剂得到被溶剂污染的标题化合物(6.87g，粗制物)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，4.41(1H，d，J＝4.8Hz)，2.91(1H，m)，1.69(3H，m)，1.54(3H，s)，1.48(3H，s)和0.88(6H，m)。步骤E：
2R-(2，2-二甲基-4-氧代-1，3-二氧戊环-5S-基)-4-甲基戊酸五氟苯酯
将2R-(2，2-二甲基-4-氧代-1，3-二氧戊环-5S-基)-4-甲基戊酸(558毫克，2.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)并在加入五氟苯酚(670毫克，3.6毫摩尔)和EDC(560毫克，2.9毫摩尔)前冷却到0℃。反应物在0℃下搅拌2小时，然后溶液用1M碳酸钠(50毫升)和盐水(20毫升)洗涤。有机层(用硫酸镁)干燥，过滤，蒸发至干，用柱色谱(硅胶，二氯甲烷)纯化得到活性酯(552毫克，58％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，4.57(1H，d，J＝6.5Hz)，3.32(1H，m)，1.86(3H，m)，1.67(3H，s)，1.58(3H，s)和1.03(6H，m)。步骤F：L-叔-亮氨酸-N-苯基酰胺
用类似于实施例1(步骤D和E)所述的方法从N-苄氧基羰基-L-叔-亮氨酸制得标题化合物。
1H-NMR：δ(CDCl3)，7.53(2H，m)，7.28(2H，m)，7.06(1H，m)，3.13(1H，s)，和1.00(9H，s)。步骤GN2-〔2R-(2，2-二甲基-4-氧代-1，3-二氧戊环-5S-基)-4-甲基戊酰〕-L-叔-亮氨酸-N-苯基酰胺
将2R-(2，2-二甲基-4-氧代-1，3-二氧戊环-5S-基)-4-甲基戊酸五氟苯基酯(1.72g，5.77毫摩尔)和L-叔-亮氨酸-N-苯基酰胺(1.25g，6.06毫摩尔)溶于DMF(150毫升)，让混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂得到油状物，将它溶于乙醚，溶液用1M碳酸钠洗涤2次然后用盐水洗涤。(用无水硫酸镁)干燥有机相，过滤并蒸发得到油状物。用乙酸乙酯-己烷结晶得到白色固体的所需产物(1.55g，64％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，8.53(1H，s)，7.49(2H，m)，7.26(2H，m)，7.09(1H，m)，7.00(1H，d)，4.58(1H，d)，4.52(1H，d)，2.84(1H，m)，1.78-1.47(3H，brm)，1.64(3H，s)，1.54(3H，s)，1.09(9H，s)，0.88(3H，d，J＝5.9Hz)和0.83(3H，d，J＝6.0Hz)。步骤H：3R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
向盐酸羟胺(0.93g，13.36毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液加入甲醇钠(0.72g，13.36毫摩尔)，让混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤除去沉淀。用冰浴冷却滤液，分批加入N2-〔2R-(2，2-二甲基-4-氧代-1，3-二氧戊环-5S-基)-4-甲基戊酰〕-L-叔-亮氨酸-N-苯基酰胺(1.40g，3.34毫摩尔)。让混合物在0℃下搅拌10分钟，然后温热到室温并搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物用柱色谱纯化(经酸洗涤的硅胶，5％二氯甲烷的甲醇溶液)，然后用乙酸乙酯-己烷结晶。得率：0.89g(68％)。m.p.122-124℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.51(2H，d，J＝7.8Hz)，7.27(2H，m)，7.06(1H，m)，4.40(1H，s)，4.02(1H，d，J＝6.1Hz)，2.86(1H，m)，1.64(1H，m)，1.51(1H，m)，1.26(1H，m)，1.03(9H，s)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz)和0.84(3H，d，J＝6.4Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，172.6，169.2，168.8，138.7，128.6，123.3，119.3，71.4，60.5，47.7，37.3，34.5，26.6，25.3，23.5和21.8。测定值：C 60.08，H 7.97 N 10.44％；C20H31N3O5·0.4H2O的理论值：C 59.95，H 8.00，N 10.49％。
下列化合物根据实施例4的方法制得：实施例52S-羟基-3R-(3-甲基-1S-萘-2-基氨基甲酰丁基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800371
米色晶体。m.p.186℃，
1H-NMR：δ(CD3OD)，8.24(0.5H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，7.80-7.64(3H，m)，7.54(1H，br d，J＝7.4Hz)，7.43-7.29(2H，m)，4.70-4.50(1H，m)，4.03(1H，d，J＝6.8Hz)，2.90-2.74(1H，m)，1.83-1.41(5H，m)，1.27-1.10(1H，m)，0.95(3H，d，J＝5.2Hz)，0.93(3H，d，J＝5.4Hz)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz)和0.82(3H，d，J＝6.4Hz)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，176.0，173.3，171.5，161.7，136.9，135.1，132.1，129.5，128.5，127.4，126.0，121.4，118.2，73.1，54.1，54.0，41.8，39.1，26.9，25.8，23.8，23.6，22.2和22.0。IR：ν最大(KBr)，3422，2917，2850，2362和1636cm-1。实施例62S-羟基-3R-(3-甲基-1S-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰丁基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸白色粉末。m.p.192℃，1H-NMR：δ(CD3OD)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.10(5H，m)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，4.67(1H，br dd，J＝7.3Hz)，4.01(1H，d，J＝5.9Hz)，3.72(3H，s)，3.19(1H，dd，J＝6.3，13.6Hz)，3.02(1H，dd，J＝8.1，13.9Hz)，2.79-2.60(1H，m)，1.58-1.40(1H，m)，1.40-1.19(1H，m)，1.20-1.06(1H，m)，0.80(3H，d，J＝6.5Hz)和0.77(3H，d，J＝6.6Hz)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，175.6，171.5，158.2，138.4，132.1，130.4，129.5，127.8，123.6，114.8，72.9，56.7，55.8，39.2，39.0，26.7，23.8和22.1。IR：ν最大(KBr)，3420，2343，1653和1636cm-1。实施例73R-(2，2-二甲基-1S-(4-叔丁基-2，6-二甲基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800381
白色固体。m.p.209-210℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.07(2H，s)，4.53(1H，s)，3.98(1H，d，J＝7.2Hz)2，87(1H，m)，2.16(6H，s)，1.64(1H，m)，1.51(1H，m)，1.25(9H，s)，1.16(1H，m)，1.10(9H，s)和0.87(6H，m)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，175.5，171.8，171.7，151.4，136.2，132.7，126.2，73.3，62.1，39.4，35.6，35.1，31.7，27.4，26.9，24.0，22.2和19.3。测定值：C 64.23，H 8.91，N 8.69％；C16H43N3O5·0.5H2O的理论值：C 64.17，H9.11，N8.63％。实施例83R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800382
白色粉末。m.p.132.5-134.5℃。H-NMR：δ(CDCl3)，9.97(1H，s)，9.52(1H，s)，8.73(1H，d，J＝11.0Hz)，8.18(2H，m)，7.81(1H，m)，7.13(1H，m)，4.78(1H，d，J＝10.9Hz)，4.19(1H，m)，2.95(1H，m)，2.00(1H，m)，1.53(1H，m)，1.42(1H，m)，1.10(9H，s)，0.86(3H，d，J＝6.2Hz)和0.85(3H，d，J＝6.1Hz)。
13C-NMR：δ(CDCl3)，174.4，170.1，169.0，152.0，146.3，139.9，120.1，116.2，73.8，63.2，42.0，39.8，34.8，27.0，25.8，23.0和21.8。测定值：C57.33，H 7.53，N 13.84％；C26H43N3O5·0.2H2O的理论值：C57.33，H 7.70，N 14.07％。实施例93R-(2，2-二甲基-1S-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
淡褐色固体。m.p.118-120℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.39(2H，d，J＝9.4Hz)，6.81(2H，d，J＝9.4Hz)，4.37(1H，s)，4.15(1H，d，J＝6.9Hz)，3.73(3H，s)，2.91-2.79(1H，m)，1.70-1.44(2H，m)，1.33-1.13(1H，m)，1.03(9H，s)，0.89(3H，d，J＝6.3Hz)和0.85(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，175.6，171.5，171.0，158.2，132.1，123.6，115.0，73.1，62.4，55.9，39.7，35.9，30.9，27.2，27.0，23.6和22.4。IR：ν最大(KBr)，3419，2923，2361，1654，1512，1458，1245，1036cm-1。测定值：C57.97％，H 7.73％，N 9.31％；C21H33N3O6·0.6H2O的理论值：C58.08％，H 7.94％，N 9.67％。实施例103R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-4-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800401
白色固体。m.p.120-125℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO，9∶1非对映异构体的混合物)，10.62(1H，s)，10.59(0.9H，s)，10.43(0.1H，s)，8.40(2H，d，J＝6.2Hz)，7.80(0.9H，d，J＝8.6Hz)，7.76(0.1H，d，J＝6.3Hz)，7.60(2H，d，J＝6.2Hz)，5.60(0.1H，s)，5.29(0.9H，s)，4.44(0.9H，d，J＝8.7Hz)，4.31(0.1H，d，J＝8.5Hz)，3.72(1H，br d)，2.90(1H，m)，1.49(3H，m)，1.04(9H，s)和0.81(6H，m)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO，9∶1非对映异构体的混合物)，173.5，172.9，170.7，170.6，168.7，150.1，150.0，145.3，145.3，113.5，113.2，71.2，61.0，60.8，47.5，46.6，37.2，36.1，34.3，34.1，26.6，26.4，25.3，23.8，23.4，21.7和21.4。实施例113R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-3-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
白色固体。m.p.108-112℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，10.60(1H，s)，10.26(1H，s)，8.9(1H，s)，8.74(1H，s)，8.26(1H，d，J＝4.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，m)，5.23(1H，d，J＝8.2Hz)，4.45(1H，d，J＝8.9Hz)，3.75(1H，m)，2.81(1H，m)，1.40(3H，m)，0.98(9H，s)和0.80(6H，dd，J＝12.5，6.2Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，172.7，169.8，168.7，144.2，140.9，135.3，126.2，123.5，71.2，60.5，47.6，37.3，34.3，26.5，25.3，23.4和21.7。测定值：C54.46，H 7.46，N 13.42％；C19H30N4O5·1.2H2O的理论值：C54.85，H 7.85，N 13.46％。实施例123R-(2，2-二甲基-1S-(4-羟基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
白色固体。m.p.138-147℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，10.59(1H，s)，9.71(1H，s)，9.17(1H，s)，8.88(1H，s)，7.61(1H，d，J＝9.2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)，6.69(2H，d，J＝8.7Hz)，5.29(1H，d，J＝8.7Hz)，4.40(1H，d，J＝9.2Hz)，2.80(1H，m)，1.49(2H，m)，1.29(1H，m)，0.95(9H，s)和0.80(3H，d，J＝6.4Hz)和0.75(3H，d，J＝6.4Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，172.4，168.7，168.4，153.3，130.3，121.1，114.9，71.3，60.3，47.7，37.2，34.7，26.6，25.3，23.4和21.7。测定值：C57.28％，H 7.67％，N 10.17％；C20H31N3O6·0.5H2O的理论值：C57.40％，H 7.71％，N 10.04％。实施例133R-(2，2-二甲基-1S-(3-甲氧基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
白色固体。m.p.97-102℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，10.58(1H，s)，9.96(1H，s)，8.87(1H，s)，7.67(1H，d，J＝9.2Hz)，7.29(1H，s)，7.20(2H，m)，6.64(2H，d，J＝7.8Hz)，5.29(1H，d，J＝7.9Hz)，4.43(1H，d，J＝9Hz)，3.72(3H，s)，2.77(1H，m)，1.50(3H，m)，0.97(9H，s)，0.81(3H，d，J＝6.4Hz)和0.78(3H，d，J＝6.4Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，172.6，169.3，168.7，159.4，139.8，129.4，111.6，108.6，105.2，71.3，60.5，54.9，47.6，37.3，34.4，26.5，25.3，23.4和21.8。测定值：C57.96％，H 7.58％，N 9.39％；C21H33N3O6·0.7H2O的理论值：C57.84％，H 7.95％，N 9.63％。实施例143R-(2-苄硫基-2-甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800421
白色泡沫。m.p.112-115℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，8.26(1H，m)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，m)，7.11-7.29(5H，m)，7.07(1H，m)，4.68(1H，s)，4.15(1H，d，J＝4.7Hz)，3.80(2H，m)，2.93(1H，m)，1.55-1.71(1H，m)，1.48(3H，s)，1.44(3H，s)，1.47-1.23(2H，br m)，0.90(3H，d，J＝6.4Hz)和0.84(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，175.7，171.7，170.5，152.3，149.0，139.8，138.8，130.3，129.4，128.0，121.4，115.9，73.0，61.4，49.5，49.3，39.8，34.2，32.8，26.9，26.9，26.2，23.6和22.4。测定值：C59.78％，H 6.97％，N 10.86％；C25H34N4O5S的理论值：C59.74％，H 6.82％，N 11.15％。实施例153R-(2，2-二甲基-1S-(噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800431
白色固体。m.p.125-128℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，10.60(1H，s)，8.86(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，d，J＝3.5Hz)，7.22(1H，d，J＝3.5Hz)，5.22(1H，d，J＝7.9Hz)，4.52(1H，d，J＝8.3Hz)，3.74(1H，m)，2.83(1H，m)，1.45(3H，m)，0.96(9H，s)，0.79(3H，d，J＝6.2Hz)和0.72(3H，d，J＝6.2Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，172.9，169.3，168.7，157.4，137.6，113.5，71.3，59.9，47.4，37.2，34.1，26.4，25.2，23.5和21.7。实施例163R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-基己异羟肟酸
Figure C9519124800432
非对映异构体的混合物(4∶1，SRS∶RRS)。
白色固体。m.p.98℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.55-7.47(2H，m)，7.28-7.21(2H，m)，7.12-7.01(6H，m)，4.47-4.44(0.8H，m)，4.39-4.35(0.2H，m)，4.26(0.2H，d，J＝4.8Hz)，4.06(0.8H，d，J＝6.5Hz)，2.87-2.83(1H，m)，2.57-2.48(2H，m)，1.81-1.52(4H，m)和1.03(9H，s)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，175.7，171.5，171.3，143.3，139.2，129.6，129.4，129.3，126.7，125.5，121.8，73.0，70.1，62.6，51.0，36.7，35.6，30.3，27.3和23.1。测定值：C65.05％，H 7.57％，N 8.78％；C25H33N3O5·0.3H2O的理论值：C65.06％，H 7.57％，N 8.78％。实施例173R-(2，2-二甲基-1S-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800441
白色固体。m.p.191.5-192℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，11.84(1H，s)，10.62(1H，s)，8.87(1H，s)7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，5.23(1H，d，J＝7.9Hz)，4.48(1H，d，J＝8.5Hz)，3.70(1H，m)，2.79(1H，m)，2.49(3H，s)，2.22(3H，s)，1.41(2H，m)，0.94(10H，s和brm)，0.72(3H，d，J＝6.2Hz)和0.78(3H，d，J＝6.2Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，171.5，167.6，167.4，151.7，140.4，117.4，70.1，58.6，46.2，35.9，32.9，25.1，24.0，22.2，20.5，12.9和8.9。IR(KBr片)；ν最大1654和1535cm-1。实施例183R-(2，2-二甲基-1S-(4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
白色固体。m.p.104.5-110.5℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，12.17(1H，s)，10.61(1H，s)，8.87(1H，s)7.75(1H，d，J＝7.9Hz)，6.97(1H，s)，5.23(1H，d，J＝7.9Hz)，4.48(1H，d，J＝8.3Hz)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，3.67(3H，m)，2.85(1H，m)，1.40(2H，m)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，0.96(10H，s和br m)，0.78(3H，d，J＝6.3Hz)和0.72(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，182.4，178.9，178.2，166.6，153.2，119.9，80.9，69.8，69.6，56.9，46.1，45.9，43.6，35.9，34.7，33.0，31.2和23.6。IR(KBr片)ν最大1735，1644，1549cm-1。
测定值：C51.44，H 7.06，N 11.14％；C21H34N4O7S·0.2H2O的理论值：C51.46，H 7.07，N 11.43％。实施例193R-(2，2-二甲基-1S-(5-溴噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800451
白色固体。m.p.196-198℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，8.74(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.2Hz)，7.41(1H，s)，5.09(1H，d，J＝6.3Hz)，4.36(1H，d，J＝8.2Hz)，3.63-3.52(1H，m)，2.73-2.60(1H，m)，1.35-1.14(2H，m)，0.93-0.72(1H，m)，0.81(9H，s)，0.65(3H，d，J＝6.3Hz)和0.58(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，173.1，170.0，168.7，157.7，138.7，101.7，67.3，59.9，47.4，37.2，34.0，26.4，25.3，23.5和21.8。IR(KBr片)：ν最大3236，2966，1659和1534cm-1。实施例203R-(2，2-二甲基-1S-(4-苯基噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800461
白色固体。m.p.158-160℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，8.74(1H，s)，7.80-7.64(3H，m)，7.45(1H，s)，7.33-7.12(3H，m)，4.42(1H，d，J＝8.3Hz)，5.39(1H，d，J＝8.6Hz)，2.77-2.63(1H，m)，1.39-1.16(2H，m)，0.84(9H，s)，0.94-0.73(1H，m)，0.67(3H，d，J＝6.4Hz)和0.59(3H，d，J＝6.4Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，173.0，169.8，168.8，157.4，148.9，134.3，128.7，127.7，125.7，108.1，71.4，60.1，47.5，37.2，34.1，26.5，25.3，23.5和21.8。IR(KBr片)：ν最大3310，2956，1653，1541cm-1。测定值：C55.69，H 6.82，N 11.15％；C23H32N4O5S·1.1H2O的理论值：C 55.65，H 6.94，N 11.29％。实施例213R-(2，2-二甲基-1S-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800462
白色固体。m.p.159-161℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，8.73(1H，m)，7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，5.10(1H，m)4.38(1H，d，J＝8.0Hz)，3.58(1H，m)，2.69(1H，m)，2.45(3H，s)，1.36-1.12(2H，m)，0.94-0.73(1H，m)，0.82(9H，s)，0.65(3H，d，J＝6.3Hz)和0.58(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，173.1，169.6，159.4，157.9，71.3，60.2，47.4，37.2，34.0，28.4，25.3，23.5，21.8和14.7。IR(KBr片)：ν最大3260，2959，1655，1540和1311cm-1。测定值：C46.71，H 7.24，N 16.02％；C17H29N5O5S·1.2H2O的理论值：C 46.71，H 7.24，N 16.02％。实施例223R-(2，2-二甲基-1S-(4-叔丁基噻二唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800471
白色固体。m.p.169-171℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，8.73(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，6.58(1H，s)，5.09(1H，d，J＝7.9Hz)，4.34(1H，d，J＝8.3Hz)，3.56(1H，dd，J＝8.3Hz)，3.74-2.60(1H，m)，1.39-1.03(2H，m)，1.11(9H，s)，0.92-0.70(1H，m)，0.82(9H，s)，0.65(3H，d，J＝6.3Hz)和0.58(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，172.9，169.4，168.7，160.2，156.7，104.7，71.4，60.1，47.4，37.2，34.1，34.0，29.8，26.5，25.2，23.6和21.7。IR(KBr片)：ν最大3270，2962，1668，1557，1368，1270cm-1。测定值：C53.74，H 8.18，N 11.45％；C21H36N4O5S·0.9H2O的理论值：C 53.35，H8.06，N 11.85％。实施例23R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸步骤A：3R，S-烯丙基-2R-异丁基丁-1，4-二酸-4-叔丁酯(1∶9，RS∶RR)
在-78℃于氩气氛下向2R-异丁基丁-1，4-二酸-4-叔丁酯(5克，21.7毫摩尔)在干燥THF(100毫升)中的搅拌着的溶液通过套管滴加1.5M LDA(31.8ml，47.7毫摩尔)。使溶液在-78℃搅拌1小时后，通过注射器滴加烯丙基溴(2.44ml，28.2毫摩尔)。在2小时内让所得的溶液温热到室温。加入甲醇(10ml)，于室温搅拌此溶液。30分钟后减压浓缩反应混合物。将残留物溶于二氯甲烷(100毫升)，用1M盐酸(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸去溶剂得到金黄色油状物的标题化合物(5.6g，97％)(1∶9RS∶RR)。
1H-NMR：δ(CDCl3，主要非对映异构体)，5.78-5.63(1H，m)，5.01-5.11(2H，m)，2.57-2.72(2H，m)，2.37(2H，m)，1.52-1.67(2H，m)，1.42(9H，s)，1.37(1H，m)和0.90(6H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR：δ(CDCl3，主要非对映异构体)，181.1，172.9，134.6，117.3，81.2，47.8，44.3，38.4，27.9，25.9，23.5和21.5。步骤B：3R，S-烯丙基-2R-异丁基丁-1，4-二酸-4-叔丁酯(3∶1，RS∶RR)
(i)在-78℃和氩气氛下向3R，S-烯丙基-2R-异丁基丁-1，4-二酸-4-叔丁酯(1∶9，RS∶RR)(5.11克，18.9毫摩尔)在干燥THF(100毫升)中的搅拌着的溶液通过套管滴加1.5M LDA(27.7ml，41.6毫摩尔)。在2小时内让反应混合物温热到室温，然后冷却到-78℃，通过注射器加入甲醇(8ml)。然后再在2小时内让反应物温热到室温。减压除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(150毫升)，用1M盐酸(150毫升)和盐水(150毫升)洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸去溶剂得到褐色油状物的标题化合物(4.7g，92％)(3∶2，RS∶RR)。
(ii)用实施例23B(i)所述的差向异构化方法，但在加入LDA后采用反应温度为-78℃而不让反应混合物温热到室温，得到褐色油状物的主要非对映异构体的标题化合物(4.6g，98％)(3∶1RS∶RR)。
1H-NMR：δ(CDCl3，主要非对映异构体)，11.60(1H，br s)，5.75-5.61(1H，br m)，5.06-4.96(2H，br m)，2.70-2.52(2H，br m)，2.36-2.19(2H，br m)，1.65-1.44(2H，br m)，1.40(9H，s)，1.13(1H，m)和0.86(6H，dd，J＝4.4，2.1Hz)。
13C-NMR：δ(CDCl3，主要非对映异构体)，180.7，172.2，134.6，117.1，81.0，48.6，45.7，38.9，34.8，33.4，27.9，26.2和21.2。步骤C：3R，S-烯丙基-2R-异丁基丁-1，4-二酸-1-五氟苯基酯-4-叔丁酯(3∶1，RS∶RR)
向3R，S-烯丙基-2R-异丁基丁-1，4-二酸-4-叔丁酯(4.60克，17.2毫摩尔)(3∶1，RS∶RR)在二氯甲烷(50毫升)中的搅拌着的溶液加入五氟苯酚(6.13克，33.3毫摩尔)。使反应混合物冷却到0℃，并加入NMM(2.02g，20.0毫摩尔)和EDC(3.94g，20.0毫摩尔)。让反应混合物温热到室温，并搅拌12小时。减压除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(50毫升)，用1M盐酸(3×50毫升)、饱和碳酸氢钠(3×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸去溶剂得到褐色油状物。经柱色谱分离(硅胶，二氯甲烷)得到金黄色油状物的标题化合物(5.47g，74％)(3∶1，RS∶RR)。
1H-NMR：δ(CDCl3，主要非对映异构体)，5.85-5.67(1H，br m)，5.17-5.05(2H，br m)，3.10-3.01(1H，m)，2.79-2.69(1H，m)，2.51-2.29(2H，brm)，1.88-1.61(2H，brm)，1.46(9H，s)，1.37-1.24(1H，m)和0.96(6H，dd，J＝4.0，4.5Hz)。
13C-NMR：δ(CDCl3，主要非对映异构体)，171.5，170.3，134.1，117.5，81.4，48.8，45.8，39.5，35.0，27.9，26.3，23.5和21.0。步骤D：L-叔亮氨酸-2-吡啶基酰胺
用类似于实施例1(步骤D和E)所述的方法从Nα-苄氧基羰基-L-叔亮氨酸制得标题化合物。
1H-NMR：δ(CDCl3)，8.26(1H，m)，8.10(1H，m)，7.74(1H，m)，7.06(1H，m)，3.25(1H，s)，1.00(9H，s)。步骤E：3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己酸-1-叔丁酯
将3R，S-烯丙基-2R-异丁基丁-1，4-二酸-1-五氟苯基酯-4-叔丁酯(3∶1，RS∶RR)(5.59g，12.8毫摩尔)和L-叔亮氨酸-2-吡啶基酰胺(2.91g，14.1毫摩尔)的产物一起溶于DMF(50毫升)，并在30℃下搅拌40小时。TLC揭示所有的五氟苯基酯已经消耗。除去溶剂，残留物用柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷，1∶1)，用乙酸乙酯-己烷结晶。得率：1.41g(24％。5∶1 SRS∶RRS的非对映异构体的混合物)。
1H-NMR：δ(CDCl3，主要非对映异构体)，9.58(1H，m)，8.52(1H，m)，8.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，m)，7.12(1H，m)，6.49(1H，d，J＝9.2Hz)，5.76(1H，m)，5.05(1H，m)，4.62(1H，d，J＝9.2Hz)，2.68(1H，m)，2.53(1H，m)，2.29(2H，m)，1.73(1H，m)，1.47(1H，m)，1.45(9H，s)，1.15(1H，m)，1.02(9H，s)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)和0.79(3H，d，J＝6.5Hz)。步骤F：3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己酸
根据实施例1(步骤G)所述的方法用TFA酸解使3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己酸-1-叔丁酯(1.74g，3.78毫摩尔)去保护，得到被残留的TFA污染的标题化合物。得率：1.61g(含溶剂)，5∶1非对映异构体的混合物。
1H-NMR：δ(CDCl3，主要非对映异构体)，8.29(1H，m)，7.90(2H，m)，7.23(1H，m)，5.72(1H，m)，4.99(2H，m)，4.46(1H，s)，2.80(1H，dt，J＝3.3，10.8Hz)，2.52(1H，dt，4.3，10.2Hz)，2.40-2.12(2H，br m)，1.62(1H，m)，1.42(1H，m)，1.10(2H，m)，1.08(9H，s)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz)和0.75(3H，d，J＝6.6Hz)。步骤G：3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸
将3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己酸(1.5g，3.71毫摩尔)溶于DMF(5毫升)，在加入HOBt(0.60g，4.46毫摩尔)和EDC(0.86g，4.46毫摩尔)时将溶液冷却到0℃。让混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时以保证完全形成活性酯。溶液再冷却到0℃，加入盐酸胺(0.39g，5.57毫摩尔)，然后加入NMM(0.56g，5.57毫摩尔)，让反应混合物温热到室温，然后搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物用乙醚(25毫升)和水(25毫升)的混合物研磨，并静置2小时。过滤收集所得的固体，用甲醇-DIPE重结晶，在60℃于高真空下干燥24小时，得到标题化合物约(0.62g，40％；单个非对映异构体)含0.4摩尔DIPE(NMR)。m.p.221-223℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，8.26(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，dt，J＝1.9，5.5Hz)，7.07(1H，m)，5.64(1H，m)，4.96(2H，m)4.52(1H，s)，2.72(1H，m)，2.26(2H，m)，2.10(1H，m)，1.50(1H，m)1.39(1H，m)，1.06(9H，s)，1.07(1H，m)0.84(3H，d，J＝6.4Hz)和0.73(3H，d，J＝6.5Hz)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，176.8，172.4，171.4，152.7，149.1，139.4，136.0，121.1，117.5，115.7，63.1，48.2，47.8，41.8，36.4，35.3，27.3，27.0，24.4和21.9。测定值：C 63.68，H 8.66，N 12.08％；C22H34N4O4·0.4C6H14O的理论值：C63.79，H 8.69，N 12.20％。
下列化合物根据实施例23的方法制得。实施例243R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸
Figure C9519124800511
白色固体。m.p.211.5-212.5℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.45(2H，m)，7.26(2H，m)，7.05(1H，m)，5.66(1H，m)，4.96(2H，m)，4.46(1H，s)，2.73(1H，m)，2.26(2H，m)，2.11(1H，m)，1.49(1H，m)，1.48(1H，m)，1.08(1H，m)，1.06(9H，s)，0.84(3H，d，J＝6.4Hz)和0.75(3H，d，J＝6.5Hz)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，176.7，173.0，171.0，139.3，136.1，129.8，125.8，121.6，117.5，62.9，48.2，41.8，36.4，35.4，27.3，27.1，24.4和21.9。测定值：C 63.68，H 8.55，N 9.69％；C23H35N3O4·0.9H2O的理论值：C 63.69，H 8.55，N 9.69％。实施例253R-(2，2-二甲基-1S-(噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸
白色固体。m.p.＞300℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，12.10(1H，s)，10.46(1H，s)，8.77(1H，s)，8.12(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，d，J＝3.5Hz)，7.20(1H，d，J＝3.5Hz)，5.62(1H，m)，4.93(2H，m)，4.51(1H，d，J＝4.5Hz)，2.82(1H，m)，2.30(1H，m)，2.22(2H，m)，1.41(3H，m)，0.98(9H，s)，0.88(3H，d，J＝6.3Hz)和0.78(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，174.1，169.3，169.2，157.4，137.7，135.8，116.2，113.5，60.3，45.9，45.3，40.2，34.9，33.5，26.5，25.2，24.0和21.7。测定值：C 56.30％，H7.70％，N 12.70％；C20H32N4O4·0.2H2O的理论值：C56.10％，H7.63％，N 13.09％。实施例263R-(2，2-二甲基-1S-(4-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸
Figure C9519124800522
白色晶体。m.p.213-228℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，8.13(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，5.63(1H，m)，4.97(2H，m)，4.45(1H，t，J＝5.4，3.6Hz)，3.72(3H，s)，2.73(1H，m)，2.20(3H，m)，1.43(2H，m)，1.10(1H，m)，1.06(9H，s)，0.84(3H，d，J＝6.4Hz)和0.75(3H，d，J＝6.5Hz)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，176.7，172.4，170.8，158.1，136.0，132.1，123.5，117.5，115.0，62.9，55.9，48.1，41.9，36.4，35.4，27.1，24.4和22.0。IR(KBr片)：ν最大3308，2958，1644，1513，1245，1036和830cm-1。测定值：C 63.39，H 8.26，N 9.30％；C24H37N3O5·0.4H2O的理论值：C 63.39，H 8.38，N 9.24％。实施例273R-(2-苄硫基-2-甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸
Figure C9519124800531
白色固体。m.p.214-214.5℃。
1H-NMR：δ(338K，CD3OD)，8.36(1H，m)，8.02(1H，m)，7.72(1H，m)，7.32-7.12(5H，br m)，7.05(1H，m)，5.62-5.53(1H，br m)，4.96-4.82(3H，brm)，3.87(2H，s)，2.69(1H，m)，2.37-2.21(3H，m)，1.61-1.34(2H，br m)，1.51(3H，s)，1.45(3H，s)，1.13(1H，br m)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)和0.73(3H，d，J＝6.4Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，172.8，168.1，167.9，146.8，136.9，136.4，134.9，128.0，127.0，125.4，118.4，114.7，112.5，56.5，47.2，44.8，44.4，33.6，31.2，25.3，24.2，22.7，22.64和20.4。实施例283R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-3-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸
白色固体。m.p.220-224℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，10.30(1H，s)，10.00(1H，s)，8.73(1H，s)，8.26(1H，d，J＝4.1Hz)，7.99(1H，d，J＝8.2Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，m)，5.65(1H，m)，4.93(2H，m)，4.43(1H，d，J＝5.3Hz)，2.74(1H，m)，2.50-2.21(3H，m)，1.50(3H，m)，1.04(9H，s)，0.83(3H，d，J＝6.4Hz)和0.77(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，174.0，169.7，169.2，144.2，140.7，135.8，135.4，126.0，123.6，116.1，61.0，45.9，45.5，34.9，33.7，26.6，25.3，24.0和21.7。实施例293R-(2，2-二甲基-1S-(4-羟基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸
黄色固体。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，10.46(1H，s)，9.70(1H，s)，9.17(1H，s)，8.77(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，5.67(1H，m)，4.93(2H，m)，4.38(1H，d，J＝8.7Hz)，2.70(1H，m)，2.31-2.19(3H，m)，1.44(3H，m)，0.98(9H，s)，0.81(3H，d，J＝6.3Hz)和0.73(3H，d，J＝6.3Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，173.8，169.3，168.4，153.3，135.9，130.4，121.0，116.1，114.9，60.8，45.8，45.7，34.9，33.9，26.7，25.3，24.0和21.7。实施例303R-(2，2-二甲基-1S-(3-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸
Figure C9519124800551
白色固体。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，10.45(1H，s)，9.96(1H，s)，8.77(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，s)，7.26(2H，m)，6.60(1H，d，J＝7.8Hz)，5.60(1H，m)，4.93(2H，m)，4.40(1H，d，J＝8.5Hz)，3.72(3H，s)，2.81(1H，m)，2.10-2.49(2H，m)，1.99(1H，m)，1.44(2H，m)，1.09(9H，s)，0.99(1H，m)，0.82(3H，d，J＝6.3Hz)和0.72(3H，d)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，173.9，169.3，159.5，140.0，135.9，129.5，116.2，111.6，108.5，105.1，61.1，55.0，45.9，45.6，40.3，34.9，33.9，26.7.25.3，24.1和21.7。实施例313R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-4-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基-己异羟肟酸
Figure C9519124800552
粉红色固体。m.p.210℃(分解)。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，10.15(2H，s)，8.28(2H，d，J＝3.9Hz)，7.73(1H，d，J＝8.1Hz)，7.44(2H，d，J＝5.1Hz)，5.51(1H，m)，4.81(2H，m)，4.26(1H，d，J＝8.4Hz)，2.75(1H，m)，2.36(2H，m)，2.11(1H，m)，1.24(2H，m)，0.88(9H，s)，0.84(1H，m)，0.68(3H，d，J＝6.4Hz)和0.59(3H，d，J＝6.4Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，172.8，169.3，167.9，148.6，144.3，134.5，114.8，111.9，60.1，44.6，44.1，33.6，32.3，25.2，23.9，22.7和20.3。实施例323R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基硫甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800561
步骤A2-苄氧基羰基-3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸苄酯
将2-苄氧基羰基-3R-羧基-5-甲基己酸苄酯(按EP 0446267所述的方法制得)(20.1g，50.5毫摩尔)和L-叔亮氨酸-N1-(2-甲氧基苯基)酰胺(根据实施例1，步骤D和E所述的方法制得)(14.3g，60.6毫摩尔)一起溶于乙酸乙酯(300毫升)。加入HOBt(8.2g，60.6毫摩尔)和EDC(11.6g，60.6毫摩尔)，搅拌加热回流混合物过夜，此时TLC分析显示反应已完全。冷却溶液，依次用5％碳酸氢钠水溶液(2×200毫升)、5％柠檬酸(2×200毫升)和盐水(1×200毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到褐色油状物(32.75g，含残留的溶剂)，它可用于步骤B而无需进一步纯化。
1H-NMR：δ(CDCl3)，8.07(1H，s)，7.40-7.22(10h，br m)，7.15(1H，m)，6.96(1H，m)，6.75(1H，m)，6.65(1H，m)，5.12-5.04(3H，br m)，4.37(1H，d，J＝9.0Hz)，3.85(1H，d，J＝9.6Hz)，3.76(3H，s)，3.08(1H，m)，1.80-1.37(3H，br m)，1.06(9H，s)，0.79(3H，d，J＝6.4Hz)，0.71(3H，d，J＝6.5Hz)。步骤B：3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2-亚甲基-5-甲基己异羟肟酸
将2-苄氧基羰基-3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)丙基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸苄酯(28.7克，45.40毫摩尔)溶于乙醇(200毫升)，并将溶液置于氩气氛下。加入10％钯，在搅拌下向悬浮液中通入细氢气流3小时。TLC显示所有的起始物质已被消耗。系统用氩气冲洗，过滤除去催化剂。冷却滤液，并在冰浴中搅拌，滴加哌啶(4.04g，47.4毫摩尔)处理，然后用37％甲醛溶液(32.3ml，约430毫摩尔)处理。让反应混合物慢慢温热到室温，然后搅拌过夜。减压除去溶剂，残留的油在乙酸乙酯(300毫升)和1M盐酸(300毫升)间分配。分离出有机层，用1M盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干。剩余的浅褐色泡沫(18.94g，粗制物)含小量杂质，但可直接用于步骤C而无需进一步纯化。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.55(1H，m)，7.09(3H，m)，6.95(1H，m)，6.59(1H，m)，6.26(1H，s)，5.72(1H，s)，4.30(1H，d，J＝9.2Hz)，3.67(1H，s)，3.65(1H，m)，1.70(1H，m)，1.41(2H，m)，0.91(9H，s)，0.81(3H，d，J＝6.3Hz)，0.76(3H，d，J＝6.3Hz)。步骤C3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基硫甲基己酸
将3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2-亚甲基-5-甲基己异羟肟酸(20.43克，48.7毫摩尔)溶于甲醇，在加入2-巯基噻吩(20毫升)之前置于氩气氛下。让混合物在氩气下于60℃避光搅拌过夜。减压除去溶剂得到油状物，向内加入冷乙醚(200毫升)。静置于冰浴使产物沉淀，过滤分离，用冷乙醚彻底洗涤。产物进一步用热乙酸乙酯研磨，并经柱色谱纯化(硅胶，梯度洗脱，0→20％在二氯甲烷中的甲醇溶液)。合并各流份，蒸发得到米黄色泡沫状的标题化合物(18.80g，72％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，7.33(1H，m)，7.14-7.09(2H，m)，7.10(1H，m)，6.95-6.85(2H，br m)，6.58(1H，m)，4.31(1H，s)，3.66(3H，s)，2.99-2.58(4H，br m)，1.60-1.48(1H，m)，1.37-1.18(1H，m)，1.01(1H，m)，0.95(9H，s)，0.75(3H，d，J＝6.5Hz)，0.68(3H，d，J＝6.5Hz)。步骤D：3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基硫甲基己异羟肟酸
向冰浴冷却的3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基硫甲基己酸(20.43克，38.1毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液加入HOBt(6.18g，45.7毫摩尔)，然后加入EDC(8.77g，45.7毫摩尔)。让混合物在0℃下搅拌1小时，然后再在室温下搅拌2小时，冷却到0℃，用盐酸羟胺(3.97g，57.2毫摩尔)和NMM(5.78g，57.2毫摩尔)处理。使反应混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发得到油状物，用1∶1乙醚/水(240毫升)研磨，静置1.5小时。所得的沉淀经过滤收集，用冷乙醚洗涤彻底。用乙酸乙酯结晶以除去HOBt，蒸发母液得到橙色泡沫状的标题化合物(4.96g，24％)。m.p.191-195℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，m)，7.11(2H，m)，7.02(1H，m)，6.92(1H，m)，6.86(1H，m)，6.56(1H，m)，4.28(1H，m)，3.66(3H，s)，3.00(1H，m)，2.75(1H，m)，2.62(1H，m)，2.35(1H，m)，1.43(1H，m)，1.26(1H，m)，1.03(1H，m)，0.94(9H，s)，0.75(3H，d，J＝6.4Hz)和0.67(3H，d，J＝6.6Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，176.2，171.2，165.4，161.9，140.8，135.2，131.0，130.9，128.0，114.0，111.3，107.7，63.4，56.0，46.2，42.0，40.8，35.8，27.7，27.4，24.7和22.2。IR(KBr片)：ν最大3294，3087，2959，1771，1644，1547，1493，1466，1430，1386和1369cm-1。测定值：C 57.80，H 6.99，N 7.74％；C26H37N2O5S2·0.3H2O的理论值：C57.71，H 7.00，N 7.77％。
下列化合物根据实施例32的方法制得：实施例333R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基硫甲基己异羟肟酸
白色晶体。m.p.199-200℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，8.82(1H，s)，8.15(1H，m)，7.89(1H，m)，7.86(1H，m)，7.60(1H，m)，7.44(1H，m)，6.93(2H，m)，6.87(1H，m)，4.36(1H，d，J＝8.3Hz)，3.04(1H，m)，2.75(1H，m)，2.56(1H，m)，2.22(1H，m)，1.29(1H，m)，1.12(1H，m)，0.90(1H，m)，0.82(9H，s)，0.65(3H，d，J＝6.4Hz)和0.55(3H，d，J＝6.5Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，173.1，170.0，167.9，151.5，148.0，138.0，133.8，132.6，129.6，127.8，119.3，113.6，60.7，48.6，46.0，45.6，33.6，26.6，25.2，23.9和21.5。IR(KBr片)：ν最大3256，2890，2871，1651，1579，1520，1466，1435，1369，1298，1217，1152，1054和1002cm-1。实施例343R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)-丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基亚磺酰甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800591
将3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基硫甲基己异羟肟酸(实施例32制得)(1.00g，1.81毫摩尔)溶于甲醇(20毫升)并在加入mCPBA(0.34g，2.00毫摩尔)时在冰浴中冷却到0℃。让反应混合物温热到室温，搅拌4小时，减压除去溶剂。残留物用乙醚研磨，得到固体粗制物，经过滤收集。用乙酸乙酯重结晶得到两批白色粉末状标题化合物(304毫克，30％)。m.p.210-211℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.31(1H，m)，7.01(2H，m)，7.00(1H，m)，6.81(1H，m)，6.80(1H，m)，6.56(1H，m)，4.29(1H，s)，3.65(3H，s)，2.95(1H，m)，2.73(1H，m)，2.63(1H，m)，2.37(1H，m)，1.43(1H，m)，1.26(1H，m)，1.05(1H，m)，0.95(9H，s)，0.75(3H，d，J＝6.4Hz)和0.68(3H，d，J＝6.5Hz)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，175.5，170.7，170.6，161.1，140.0，134.5，130.3，130.2，128.2，113.3，110.6，107.0，62.6，55.3，41.3，40.1，35.1，27.0，26.7，24.0和21.5。IR(KBr片)：ν最大3292，1614，1538，1489，1428，1371，1232，1170和1047cm-1。测定值：C 55.70，H 6.68，N 7.39％；C26H37N3O6S2·0.5H2O的理论值：C55.69，H 6.83，N 7.49％。
下列化合物根据实施例34的方法制得：实施例353R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基亚磺酰甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800601
白色粉末。m.p.166-166.5℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，8.18(1H，m)，7.94(1H，m)，7.82(1H，m)，7.64(1H，m)，7.50(1H，m)，7.10(1H，m)，7.00(1H，m)，4.42(1H，m)，3.53(1H，m)，2.99(1H，m)，2.77(1H，m)，2.19(1H，m)，1.53(1H，m)，1.34(1H，m)，1.13(1H，m)，0.98(9H，s)，0.77(3H，m)和0.66(3H，m)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，175.4，171.2，169.9，152.7，149.2，144.8，139.4，134.2，133.5，128.6，121.1，115.6，63.2，61.2，59.8，43.2，41.2，35.3，27.4，27.0，24.3和21.8。IR(KBr片)：ν最大3259，2959，1647，1578，1529，1467，1435，1369，1297，1224，1152和1034cm-1。测定值：C 53.64，H 6.52，N 10.33％；C24H34N4O5S2·0.8H2O的理论值：C53.67，H 6.68，N 10.43％。实施例363R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-苯基己酸
Figure C9519124800602
将N2-〔2R-(2，2-二甲基-4-氧代-1，3-二氧戊环-5S-基)-6-苯基己酰〕-L-叔亮氨酸-N1-苯基酰胺(用类似于实施例4所述的方法制得)(1.00g，2.08毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液冷却到0℃，加入1M盐酸(15毫升)。在室温下搅拌混合物直到TLC表明所有的起始物已经消耗(数天)。减压除去溶剂得到浅黄色泡沫状物，将它溶于乙酸乙酯，经硅胶层过滤。产物进一步用1M碳酸钠溶液萃取，用1M盐酸再酸化，再用乙酸乙酯反萃取进行纯化。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发得到米黄色泡沫状的标题化合物(320毫克，35％；3∶1非对映异构体的混合物)。m.p.159℃。
1H-NMR：δ(CD3OD)，7.51-7.48(2H，m)，7.26-7.00(8H，m)，4.39(1H，s)，4.25(0.25H，d，J＝3.7Hz)，4.18(0，75H，d，J＝2.7Hz)，2.90(1H，br s)，2.56-2.51(2H，br m)，1.74-1.56(4H，m)和1.02(9H，s)。
13C-NMR：δ(CD3OD)，179.3，176.9，171.1，143.4，139.2，129.7，129.4，129.3，126.7，125.5，121.8，73.6，63.1，50.9，36.6，35.6，30.5和27.4。测定值：C 66.07，H 7.21，N 5.98％；C25H32N2O5·0.8H2O的理论值：C66.00，H 7.44，N 6.16％。实施例373R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800611
步骤A2-苄氧基羰基-3R-叔丁氧基羰基-5-甲基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸苄酯
向2-苄氧基羰基-3R-叔丁氧基羰基-5-甲基己酸苄酯(按EP 0446267所述的方法制得)(39.4g，86.78毫摩尔)在干燥DMF(400毫升)中以冰冷却的溶液在搅拌下加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，3.83g，95.46毫摩尔)，让反应混合物0℃下保持20分钟，然后温热到室温，并进一步搅拌2.5小时。冷却到0℃，加入N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺(25克，104.1毫摩尔)，让混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂得到油状物，用乙醚(400毫升)萃取，过滤除去固体残留物。滤液依次用水(300毫升)、1M盐酸(300毫升)和盐水(300毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。真空下浓缩溶液得到黄色的油，经柱色谱(硅胶，50％在己烷中的乙醚溶液)纯化得到无色油状物的标题化合物(26.24g，49％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，7.78(2H，m)，7.67(2H，m)，5.28-5.05(4H，br m)，4.54-4.35(2H，br m)，3.03(1H，m)，1.86(1H，m)，1.68(1H，m)，1.50(9H，s)，1.49(1H，m)，0.82(3H，d，J＝6.6Hz)和0.78(3H，d，J＝6.5Hz)。步骤B3R-叔丁氧基羰基-5-甲基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸
根据实施例32(步骤B)所述的方法在乙醇中使2-苄氧基羰基-3R-叔丁氧基羰基-5-甲基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸苄酯(26.24g，42.8毫摩尔)催化氢解来去保护。减压除去溶剂，残留物溶于甲苯(250毫升)，加入NMM(4.33g，42.8毫摩尔)。使混合物加热回流2小时，蒸去溶剂，将残留的油溶于乙酸乙酯，溶液用5％柠檬酸(2×200毫升)和盐水(200毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并过滤。除去溶剂，得到黄色泡沫状物(16.58g，含残留的溶剂)，它可直接用于步骤C。
1H-NMR：δ(CDCl3)，7.83(2H，m)，7.72(10H，m)，4.12(1H，m)，3.83(1H，m)，3.21(1H，m)，2.72(1H，m)，1.81-1.55(2H，br m)，1.48(9H，s)，1.31(1H，m)和0.92(6H，m)。步骤C3R-叔丁氧基羰基-5-甲基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸苄酯
将3R-叔丁氧基羰基-5-甲基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸(16.58g，42.56毫摩尔)溶于干燥DMF，并置于氩气覆盖下。将溶液置于冰浴中冷却，加入苄基溴(5.56ml，46.82毫摩尔)和无水碳酸钠(4.96g，46.82毫摩尔)，让混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残留的油溶于乙醚(300毫升)，依次用水(2×200毫升)、1M盐酸(2×200毫升)和盐水(200毫升)洗涤。有机相(用无水硫酸镁)干燥，过滤，蒸发得到粗制的黄色油，经柱色谱(硅胶，梯度洗脱，30→50％在己烷中的乙醚溶液)纯化。分离出浅黄色油状的所需产物(18.2g，89％；3∶2非对映异构体混合物)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，7.78(2H，m)，7.67(2H，m)，7.24(5H，m)，5.05(2H，m)，4.18-4.04(1H，br m)，3.81(1H，br m)，3.15(1H，m)，2.73(1H，m)，1.72-1.53(2H，br m)，1.50(5.4H，s)，1.41(3.6H，s)，1.11(1H，m)和0.90(6H，m)。步骤D3R-羧基-5-甲基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸苄酯
根据实施例1(步骤G)所述的方法用TFA使3R-叔丁氧基羰基-5-甲基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸苄酯酸解来去保护。分离得到浅黄色油状产物(16.54g，含残留溶剂)，它可用于步骤E而无需进一步纯化。
1H-NMR：δ(CDCl3，3∶2非对映异构体混合物)，8.28(1H，br s)，7.78(2H，m)，7.68(2H，m)，7.25(5H，m)，5.08(2H，m)，4.15(1H，m)，3.89(1H，m)，3.25(1H，m)，2.88(1H，m)，1.82-1.52(2H，br m)，1.25(1H，m)和0.89(6H，m)。步骤E3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2RS-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸苄酯
将3R-羧基-5-甲基-2-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸苄酯溶于乙酸乙酯(200毫升)，加入HOBt(5.21g，38.58毫摩尔)和EDC(7.40g，38.58毫摩尔)，让反应混合物搅拌3.5小时以保证活性酯形成完全。加入L-叔亮氨酸-N-(2-吡啶基)酰胺(7.32g，35.36毫摩尔)，让反应混合物加热回流过夜。在依次用5％碳酸氢钠水溶液(2×200毫升)和水(2×200毫升)洗涤之前使溶液冷却。有机相(用无水硫酸镁)干燥，过滤并减压蒸发得到黄色泡沫状物。柱色谱(硅胶，梯度洗脱，20→50％在己烷中的乙酸乙酯溶液)得到所需产物，它是未经分离的非对映异构体(16.89g，86％)。
1H-NMR：δ(CDCl3)，9.76(0.6H，s)，9.58(0.4H，s)，8.45(1H，m)，8.25(1H，m)，7.85-7.60(5H，br m)，7.23(4H，m)，7.08(2H，m)，5.05(2H，m)，4.76(0.6H，m)，4.57(0.4H，m)，4.03(2H，m)，3.33(0.6H，m)，3.22(0.4H，m)，2.85(0.6H，m)，2.70(0.4H，m)，1.78(1H，m)，1.55(2H，m)，1.10(5.5H，s)1.05(3.5H，s)和0.93-0.67(6H，br m)。步骤F3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2RS-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸
根据实施例1(步骤E)所述的方法在乙醇中使3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2RS-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸苄酯(5.08g，8.3毫摩尔)催化转移氢解除去保护基。蒸除溶剂，分离得到白色固体产物(4.34g，75％)，产物可直接使用而无需进一步的纯化。
1H-NMR：δ(CD3OD，3∶2非对映异构体混合物)，8.31(1H，m)，8.08(1H，m)，7.81(5H，m)，7.11(1H，m)，4.61(0.6H，s)，4.52(0.4H，s)，4.11(0.6H，m)，3.99(0.4H，m)，3.76(1H，m)，3.14-2.85(2H，br m)，1.73(1H，m)，1.53(2H，m)，1.14(5.5H，s)，1.08(3.5H，s)，0.92(3.6H，m)和0.82(2.4H，m)。步骤G3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2RS-邻苯二甲酰亚胺基甲基己异羟肟酸
用实施例32(步骤D)所述的方法将3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2RS-邻苯二甲酰亚胺基甲基己酸转化成相应的异羟肟酸。减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，用5％碳酸氢钠水溶液、5％柠檬酸和盐水洗涤，(用无水硫酸镁)干燥，过滤并蒸发。产物经柱色谱(经酸洗的硅胶，梯度洗脱0-5％在二氯甲烷中的甲醇溶液)。得率2.10g(63％)。
1H-NMR：δ((CD3)2SO，2∶1非对映异构体混合物)，8.42-8.15(2H，brm)，7.65(5H，m)，6.99(1H，m)，4.68(0.75H，m)，4.55(0.25H，m)，4.07(1H，m)，3.52(1H，m)，2.99-2.72(2H，br m)，1.34-1.24(3H，br m)，1.17(6H，s)，0.95(3H，s)，0.79(3H，m)和0.68(3H，m)。实施例383R-(2，2-二甲基-1S-(N-氧化-吡啶-2-基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸
Figure C9519124800641
将3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸(实施例8)(100毫克，0.25毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，加入mCPBA(48mg，0.28毫摩尔)。让反应混合物在室温下搅拌3小时，此后TLC分析揭示所有的起始物都已经转化为极性更大的对氯化铁呈阳性反应的化合物。减压除去溶剂，残留物经柱色谱(经酸洗的硅胶，以10％在二氯甲烷中的甲醇溶液洗脱)纯化得到玻璃状固体的标题化合物(60毫克，58％)。m.p.150-152℃。
1H-NMR：δ((CD3)2SO)，8.42-8.26(2H，m)，8.19(1H，d，J＝7.9Hz)，7.53-7.43(1H，m)，7.16-7.06(1H，m)，4.47(1H，d，J＝7.8Hz)，4.02(1H，d，J＝6.1Hz)，2.96-2.84(1H，m)，1.63-1.38(2H，m)，1.26-1.07(1H，m)，0.99(9H，s)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)和0.75(3H，d，J＝6.4Hz)。
13C-NMR：δ((CD3)2SO)，173.7，170.3，168.7，143.2，137.4，127.2，119.5，114.5，71.2，62.1，47.5，37.2，33.6，26.6，25.2，23.6和21.8。IR(KBr片)：ν最大3258，2958，1652，1510和1430cm-1。
               生物实施例
下表比较了本发明化合物与现有技术中已知的R4＝Me的相似化合物的体外效价(对比物1-5)。
对比物1：5-甲基-3R-(1S-甲基氨基甲酰-2-苯基乙基氨基甲酰)己异羟肟酸。
对比物2：3R-(2，2-二甲基-1S-甲基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸。
对比物3：3R-(2，2-二甲基-1S-甲基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸。
对比物4：2S-羟基-3R-(1S-甲基氨基甲酰-2-苯基乙基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸。
对比物5：2S-羟基-3R-(1S-甲基氨基甲酰-3-甲基丁基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸。
用Cawston和Barrett(Anal.Biochem.，99，340-345，1979)的方法测定本发明化合物作为胶原酶抑制剂的效价，将供试化合物的1mM溶液或它的稀释液与胶原和胶原酶(用含5mM CaCl2、0.05％Brij 35和0.02％NaN3的pH7，5的25mM Hepes作缓冲液)在37℃下保温16小时。胶原是用Cawston和Mur-phy，(Methods in Enzymology，80，711，1981)的方法制备的乙酰化的14C胶原。将样品离心使未消化的胶原沉积，取出一个等分的放射活性的上清液在闪烁计数器上测定作为水解的量度。将存在1mM供试化合物或其稀释液时胶原酶的活性与没有抑制剂的对照组的活性相比较，结果以对胶原酶活性产生50％抑制作用的抑制剂浓度(IC50)来报道。
用Cawston等(Biochem.J.195，159-165，1981)的方法测定本发明化合物作为基质溶素的抑制剂的效价，将供试化合物的1mM溶液或其稀释液与基质溶素及14C乙酰化酪蛋白(用含5mM CaCl2、0.05％Brij 35和0.02％NaN3的pH7，5的，25mM Hepes作缓冲液)在37℃保温16小时。酪蛋白是用Cawston等(同上文献)的方法制备的乙酰化的14C酪蛋白。将1mM供试化合物或其稀释液存在下的基质溶素活性与没有抑制剂的对照组的活性比较，结果以对基质溶素活性产生50％抑制作用的抑制剂浓度(IC50)来报道。
用Sellers等在Biochem.J.171，493-496(1979)中所述的方法测定本发明化合物作为72KDa明胶酶的抑制剂的效价，来自RPMI-7951细胞的72kDa明胶酶用明胶-琼脂糖色谱进行纯化。酶通过与乙酸氨基苯基汞保温来活化，将约0.05单位与50微克〔14C〕-放射性标记的明胶在合适的缓冲液中于37℃下保温16小时。在保温育结束时加入50微克牛血清白蛋白及三氯乙酸(最终浓度为16％)以终止反应，并使任何未溶解的底物沉淀。在以10,000g离心15分钟以沉积下已沉淀的底物之前，将反应试管放在冰上15分钟。取出200微升一份的反应上清液，用液体闪烁计数器测量放射活性。抑制剂的作用参照剂量效应曲线来测定。将这些数据拟合曲线并计算出酶抑制作用达到50％所需的抑制剂浓度得出IC50(使酶活性减少50％所需的抑制剂浓度)。对于每个IC50的测定，需要测定至少8个浓度的抑制剂对明胶酶活性的作用。抑制剂在DMSO中溶解和稀释。
供试化合物     体外抑制活性IC50(nM)
胶原酶   72kDa明胶酶 基质溶素
实施例1对比物1     2015     6010     10350
实施例4实施例8实施例17对比物2     2625     515306     93020200
实施例2实施例3对比物3     304010     30308     15150700
实施例6对比物4     3015     83     3200
实施例5对比物5     308     6-     590

Claims (20)

1.一种通式I的化合物或它的盐、水合物或溶剂合物：
Figure C9519124800021
其中
X是-CO2H或-CONHOH基团；
R1是氢；(C1-C6)烷基；(C2-C6)链烯基；苯基；取代苯基；苯基(C1-C6)烷基；取代苯基(C1-C6)烷基；杂环基；取代杂环基；杂环基(C1-C6)烷基；取代杂环基(C1-C6)烷基；BSOnA-基团，其中n是0，1或2，B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、(C1-C6)酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表(C1-C6)烷基；氨基；被保护的氨基；酰基氨基；OH；SH；(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基氨基；二(C1-C6)烷基氨基；(C1-C6)烷硫基；芳基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基，其中氨基、羟基、巯基或羧基是可任意被保护，或羧基可被酰胺化；被氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰、二(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基或羧基低级链烷酰基氨基取代的低级烷基；
R2是(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、环烷基(C1-C6)烷基或环烯基(C1-C6)烷基，其中的任何基团可任意被1个或多个选自(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、卤素和氰基(-CN)的取代基所取代；
R3是天然或非天然的α-氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护；
R4是苯基或5或6元杂芳环，其中环上任何的氮原子可被氧化成N-氧化物，它可任意地与苯环或与5、6或7元杂环稠合，其中任何环可任意地被下列基团所取代：
(a)一个或多个独立地选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CON((C1-C6)烷基)2、-CHO、-CH2OH、-(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2和-NHCO(C1-C6)烷基的基团，或
(b)选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基的基团，这些基团的任何一个都可被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基或-S(C1-C6)烷基的取代基所任意取代；
R5是氢或(C1-C6)烷基；条件是当R1是氢，R2是正戊基，R3是异丙基且R5是氢时，R4不是2-吡啶基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其立体化学结构如下：
带有R1和X基的C原子-S，
带有R2基的C原子，-R，
带有R3基的C原子，-S。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氢、甲基、乙基、羟基、烯丙基、噻吩基硫甲基、噻吩基亚磺酰甲基、噻吩基磺酰基甲基和邻苯二甲酰亚胺基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环己基丙基、苯基丙基、4-氯苯基丙基、4-甲基苯基丙基、4-甲氧基苯基丙基、苯基丁基、丙氧基甲基或丙硫基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是：
(C1-C6)烷基、苄基、羟基苄基、苄氧基苄基、(C1-C6)烷氧基苄基或苄氧基(C1-C6)烷基；或
天然α-氨基酸的特征基团，其中任何官能团可被保护，任何氨基可被酰化，存在的任何羧基可被酰胺化；或
-〔Alk〕nR6基团，其中Alk是可任意被一个或多个-O-或-S-原子或-N(R7)-基团插入的(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基，其中R7是氢原子或(C1-C6)烷基，n是0或1，R6是任意被取代的环烷基或环烯基；或
苯环被-OCH2COR8基团取代的苄基，其中R8是羟基、氨基、(C1-C6)烷氧基、苯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、苯基(C1-C6)烷基氨基、氨基酸或它的酰卤、酯或酰胺衍生物的残基，所述的残基通过酰胺键连接，所述的氨基酸选自甘氨酸、α-或β-丙氨酸、赖氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、谷氨酸和天冬氨酸；或
杂环(C1-C6)烷基，它可以是未取代的，或在杂环上被卤素、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基、氰基、(C1-C6)链烷酰基、三氟甲基(C1-C6)烷基、羟基、甲酰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、巯基、(C1-C6)烷硫基、羟基(C1-C6)烷基、巯基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基苯基甲基单取代或二取代。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3为-CRaRbRc基团，其中：
每个Ra，Rb和Rc各自是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基、条件是Ra、Rb和Rc不同时为氢；或
Rc是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，Ra和Rb与相连的碳原子一起形成3-8元环烷基或5-6元杂环；或者
Ra，Rb和Rc与相连的碳原子一起形成三环(如金刚烷基)；或者
Ra和Rb各自为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、苯基(C1-C6)烷基或除了氢之外的对Rc如下的定义，或者Ra和Rb与相连的碳原子一起形成3-8元环烷基或3-8元杂环，而Rc是氢、-OH、-SH、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟烷基、-CH2OH、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)链烷基、-O(C2-C6)烯基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-S(C2-C6)链烯基、-SO(C2-C6)链烯基、-SO2(C2-C6)链烯基或-Q-W基团，其中Q代表一个键或-O-、-S-、-SO-或-SO2-，W代表苯基、苯基烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基烷基、(C4-C8)环烯基、(C4-C8)环烯基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中W可任意被一个或多个分别选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CON(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基、苯基或苄基的取代基所取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是苄基、异丁基、叔丁基、1-苄硫基-1-甲基乙基或1-巯基-1-甲基乙基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯啉基、四氢呋喃基、咪唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、二噻烷基、苯并[b]噻吩基、异噁唑基或喹啉基，上述的任何基团可被如权利要求1中与R4相关的取代基任意取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4是苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁基-2，6-二甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-乙酰苯基、3-乙酰苯基、4-乙酰苯基、2-甲磺酰苯基、3-甲磺酰苯基、4-甲磺酰苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-N，N-二甲基氨基苯基、3-N，N-二甲基氨基苯基、4-N，N-二甲基氨基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-萘基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、四氢呋喃-2-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-溴噻唑-2-基、4-叔丁基噻唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基的N-氧化物、吡啶-3-基的N-氧化物、吡啶-4-基的N-氧化物、哌嗪-1-基、吲哚-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并三唑-2-基、吡嗪-2-基、1，2-哒嗪-3-基、1，3-嘧啶-5-基、1，3-二噻烷-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、异噁唑-5-基、喹啉-3-基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4是3-甲氧基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基和4-叔丁基噻唑-2-基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5是氢。
12.根据权利要求1所述的化合物，它选自：
3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2二甲基-1S-(3-甲氧基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-3-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，和
3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-邻苯二酰亚胺基甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，和
3R-(2，2-二甲基-1S-(4-乙氧基羰基甲基噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
和它的盐、溶剂合物或水合物。
13.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氢、甲基、烯丙基、羟基或(C1-C6)烷氧基；R2是叔丁基、正辛基或4-氯苯基丙基；R3是叔丁基、异丁基、苄基、1-苄硫基-1-甲基乙基或1-巯基-1-甲基乙基；R4是吡啶-2-基、噻唑-2-基或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基；R5是氢。
14.根据权利要求1所述的化合物，它选自：
5-甲基-3R-(2-苯基-1S-苯基氨基甲酰乙基氨基甲酰)己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-2-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
2S-羟基-3R-(3-甲基-1S-萘-2-基氨基甲酰丁基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸，
2S-羟基-3R-(3-甲基-1S-(甲氧基苯基)氨基甲酰丁基氨基甲酰)-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(4-叔丁基-2，6-二甲基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-吡啶-4-基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(4-羟基苯基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5甲基-己异羟肟酸，
3R-(2-苄硫基-2-甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-苯基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(4，5-二甲基噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(5-溴噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(4-苯基噻唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(4-叔丁基噻二唑-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(4-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，
3R-(2-苄硫基-2-甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-3-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(4-羟基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(3-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-4-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基硫甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰基)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基硫甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(2-甲氧基苯基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基亚磺酰甲基己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(吡啶-2-基氨基甲酰)丙基氨基甲酰)-5-甲基-2S-噻吩-2-基亚磺酰基甲己异羟肟酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-苯基氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-苯基己酸，
3R-(2，2-二甲基-1S-(N-氧化-吡啶-2-基)氨基甲酰丙基氨基甲酰)-2S-羟基-5-甲基己异羟肟酸，
和它们的盐、溶剂合物或水合物。
15.一种制备如权利要求1所述的X为异羟肟酸基团(-CONHOH)的化合物的方法，该方法包括：
(a)使通式(II)的酸或它的活化衍生物
Figure C9519124800091
与羟胺、O被保护的羟胺或N、O二者被保护的羟胺或它的盐进行反应，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与通式(I)相同，但可能与羟胺、O被保护的羟胺、N、O二者被保护的羟胺或它们的盐反应的R1、R2、R3、R4和R5的取代基、本身可被保护而使p不参与这类反应，然后从所得的异羟肟酸部分和R1、R2、R3、R4和R5除去任何被保护的取代基除去任何保护基；或
(b)使式(IIb)的二基团被保护的异羟肟酸衍生物去保护：
Figure C9519124800092
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与通式(I)的相同，R14是氨基的保护基团，R15是羟基的保护基团。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在步骤(a)中，当化合物(I)中R1为羟基时，羟基R1和相邻的羧基同时作为式(IIa)的二氧戊环而被保护：
Figure C9519124800101
其中基团R12和R13衍生自二氧戊环的形成试剂，二氧戊环在与羟胺反应时打开而得到所需的式(I)的异羟肟酸衍生物。
17.一种制备X为羧基的如权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括：用式(IV)的胺与式(III)的酸或它的活化衍生物偶合
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义除了在偶合反应中有潜在反应性的R1、R2、R3、R4和R5的取代基本身可被保护而使之不参与这类反应之外，其它与通式(I)的定义相同，R11代表羟基保护基团，接着可除去保护基团R11以及R1、R2、R3、R4和R5的任何保护基团。
18.根据权利要求17所述的方法，其中当化合物(I)中的R1为羟基时，化合物(III)有式(V)的结构：
其中R2、R3、R4和R5的定义与通式(I)的相同，基团R12和R13衍生自形成二氧戊环的试剂。
19.一种治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、牙龈炎、角膜炎、实体肿瘤的生长和由继发性转移引起的侵袭、新生血管性青光眼、多发性硬皮症或牛皮癣的药物或兽药组合物，包括如权利要求1-13任一项所述的化合物以及药学或兽药上可接受的赋形剂或载体。
20.根据权利要求19所述的药物或兽药组合物，它适合口服。
CN95191248A 1994-01-20 1995-01-20 金属蛋白酶抑制剂 Expired - Fee Related CN1049651C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9401034.5 1994-01-20
GB9401034A GB9401034D0 (en) 1994-01-20 1994-01-20 Metalloproteinase inhibitors
GB9415619A GB9415619D0 (en) 1994-08-02 1994-08-02 Metalloprotease inhibitors
GB9415619.7 1994-08-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1138851A CN1138851A (zh) 1996-12-25
CN1049651C true CN1049651C (zh) 2000-02-23

Family

ID=26304192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95191248A Expired - Fee Related CN1049651C (zh) 1994-01-20 1995-01-20 金属蛋白酶抑制剂

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5747514A (zh)
EP (2) EP0822186B1 (zh)
JP (1) JP3297053B2 (zh)
KR (1) KR100418808B1 (zh)
CN (1) CN1049651C (zh)
AT (2) ATE165817T1 (zh)
AU (1) AU682920B2 (zh)
BR (1) BR9506535A (zh)
CZ (1) CZ290145B6 (zh)
DE (3) DE69515702T2 (zh)
DK (2) DK0822186T3 (zh)
ES (2) ES2144819T3 (zh)
FI (1) FI962904A0 (zh)
GR (1) GR3033209T3 (zh)
HU (1) HUT75059A (zh)
NO (1) NO306396B1 (zh)
NZ (1) NZ278627A (zh)
PL (1) PL179997B1 (zh)
PT (1) PT822186E (zh)
SK (1) SK281544B6 (zh)
UA (1) UA43358C2 (zh)
WO (1) WO1995019956A1 (zh)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037472A (en) 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9414157D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE69632821T2 (de) * 1995-04-25 2005-08-25 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd., Takaoka In wasser hochlöslicher metalloproteinase-inhibitor
US5677282A (en) * 1995-06-07 1997-10-14 Proscript, Inc. Amino acid amides of 1,3,4-thiadiazoles as matrix metalloproteinase
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
ES2185750T3 (es) * 1995-08-08 2003-05-01 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acido hidroxamico utiles para la inhibicion gelatinasa.
ES2184893T3 (es) 1995-11-17 2003-04-16 Warner Lambert Co Inhibidores de sulfonamida de lasd metaloproteinasas matricales.
US6127427A (en) * 1995-11-23 2000-10-03 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
ES2202602T3 (es) * 1996-04-23 2004-04-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Tiadiazolil(tio)ureas utiles como inhibidores de la metaloproteasa matriz.
GB9609794D0 (en) * 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AUPO048296A0 (en) * 1996-06-14 1996-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound and its preparation
PT1021424E (pt) * 1996-06-21 2003-06-30 Upjohn Co Amidas de tiadiazolo como inibidores da metaloproteinase de matriz
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
ES2181021T3 (es) 1996-09-10 2003-02-16 British Biotech Pharm Derivados citostaticos del acido hidroxamico.
CZ113999A3 (cs) * 1996-10-02 1999-06-16 Novartis Ag Deriváty hydroxamové kyseliny, způsob jejich přípravy a jejich použití
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
ZA9818B (en) * 1997-01-07 1998-07-02 Abbott Lab C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf alpha secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GB9702088D0 (en) 1997-01-31 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
BR9807763A (pt) * 1997-02-26 2000-02-22 Glaxo Group Ltd Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processos para inibir a liberação intracelular do fator alfa da necrose tumoral, para inibir uma metaloprotease matriz, para inibição do escoamento de ectodomìnios de poteina da superfìcie da célula, para inibir o crescimento de metástases tumorais, ou um processo para o tratamento de diabete, ou um processo para o tratamento de artrite, em um sujeito mamìfero.
US6197791B1 (en) 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
EP0897908A1 (de) * 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CN1125050C (zh) * 1997-11-13 2003-10-22 英国生物技术药物有限公司 金属蛋白酶抑制剂
GB2333524A (en) * 1997-11-13 1999-07-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
EA002971B1 (ru) 1998-01-09 2002-12-26 Пфайзер Инк. Ингибиторы металлопротеаз матрикса, способы их получения, фармкомпозиция, применение и способ лечения
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6329550B1 (en) 1998-12-31 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Amidomalonamides useful as inhibitors of MMP of matrix metalloproteinase
US20040220103A1 (en) * 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
JP2003508028A (ja) * 1999-07-28 2003-03-04 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍治療のための組成物と方法
US6696456B1 (en) * 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
EP1265865A2 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid derivatives and their use as metalloprotease inhibitors
AR030196A1 (es) * 2000-03-21 2003-08-13 Procter & Gamble Compuesto que contiene cadena lateral carbociclica, composicion farmaceutica que lo contiene y uso de dicho compuesto para la fabricacion de un medicamento
IL151125A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
US6803383B2 (en) * 2000-03-27 2004-10-12 The Scripps Research Institute Inhibition of angiogenesis and tumor growth
EP1282435A2 (en) 2000-05-12 2003-02-12 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
AR028606A1 (es) * 2000-05-24 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9
US6458552B1 (en) * 2000-06-06 2002-10-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Metalloprotease peptide substrates and methods
JP4825375B2 (ja) * 2001-08-28 2011-11-30 株式会社 資生堂 ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤
KR20050086949A (ko) * 2002-12-27 2005-08-30 안지오테크 인터내셔날 아게 콜라졸리를 사용한 조성물 및 방법
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
WO2005094879A2 (en) * 2004-03-23 2005-10-13 Amgen, Inc. Monoclonal antibodies specific for human ox40l (cd 134l)
EP1934331A4 (en) 2005-10-14 2009-01-21 Musc Found For Res Dev PAX2 AS A TARGET FOR THE INDUCTION OF DEFB1-MEDIATED TUMORIMMUNITY AND CANCER THERAPY
CN101353320A (zh) * 2007-07-24 2009-01-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 基质金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药物组合物及其制备方法和用途
US8709772B2 (en) 2008-01-03 2014-04-29 Verenium Corporation Transferases and oxidoreductases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
GB0807139D0 (en) * 2008-04-18 2008-05-21 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
EP2307456B1 (en) 2008-06-27 2014-10-15 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993014112A1 (en) * 1992-01-15 1993-07-22 Merck & Co., Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
AU652596B2 (en) * 1990-12-03 1994-09-01 Celltech Limited Peptidyl derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2102890A1 (en) * 1991-05-28 1992-11-29 Soumya P. Sahoo Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
WO1992022523A2 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
KR100255203B1 (ko) * 1991-11-08 2000-05-01 가와무라 요시부미 콜라게나제 저해제
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
JPH08503475A (ja) * 1992-11-25 1996-04-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993014112A1 (en) * 1992-01-15 1993-07-22 Merck & Co., Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK0740652T3 (da) 1999-02-01
ATE165817T1 (de) 1998-05-15
DE69515702D1 (de) 2000-04-20
DE19581347T1 (de) 1996-12-05
KR100418808B1 (ko) 2004-07-23
JPH09508361A (ja) 1997-08-26
ES2117400T3 (es) 1998-08-01
WO1995019956A1 (en) 1995-07-27
FI962904A (fi) 1996-07-19
DK0822186T3 (da) 2000-06-26
NO306396B1 (no) 1999-11-01
US5859253A (en) 1999-01-12
NZ278627A (en) 1997-04-24
PL315745A1 (en) 1996-11-25
EP0822186B1 (en) 2000-03-15
UA43358C2 (uk) 2001-12-17
CZ211596A3 (cs) 1998-04-15
CZ290145B6 (cs) 2002-06-12
SK281544B6 (sk) 2001-04-09
EP0740652B1 (en) 1998-05-06
CN1138851A (zh) 1996-12-25
BR9506535A (pt) 1997-09-16
AU1459795A (en) 1995-08-08
EP0740652A1 (en) 1996-11-06
PL179997B1 (pl) 2000-11-30
AU682920B2 (en) 1997-10-23
ATE190609T1 (de) 2000-04-15
EP0822186A2 (en) 1998-02-04
US5747514A (en) 1998-05-05
KR970700649A (ko) 1997-02-12
SK94196A3 (en) 1997-03-05
DE69502378D1 (en) 1998-06-10
PT822186E (pt) 2000-08-31
HUT75059A (en) 1997-03-28
EP0822186A3 (en) 1998-03-04
DE69515702T2 (de) 2000-08-10
JP3297053B2 (ja) 2002-07-02
NO963030D0 (no) 1996-07-19
NO963030L (no) 1996-09-19
FI962904A0 (fi) 1996-07-19
ES2144819T3 (es) 2000-06-16
HU9601991D0 (en) 1996-09-30
GR3033209T3 (en) 2000-08-31
DE69502378T2 (de) 1998-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1049651C (zh) 金属蛋白酶抑制剂
CN1290825C (zh) 邻位、间位取代的双芳基化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物制剂
CN1151157A (zh) 金属蛋白酶抑制剂
CN1225463C (zh) 具有钾通道阻断作用的芳基化呋喃和噻吩甲酰胺
CN1044117C (zh) 用于抑制人免疫缺陷病毒蛋白酶的化合物及其制备方法和药物用途
CN1125807C (zh) 兴奋性氨基酸受体调节剂
CN1207056C (zh) 含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1280267C (zh) 磺酰氨基羧酸
CN1245486A (zh) 用作钙蛋白酶抑制剂的酮苯甲酰胺
CN1328550A (zh) 作为前列腺素e2激动剂或拮抗剂的噁唑化合物
CN1688548A (zh) 喹啉抗生素中间体的制备方法
CN1297441A (zh) 用作为钙蛋白酶抑制剂的杂环取代酰胺
CN1238760A (zh) N－(芳基/杂芳基/烷基乙酰基)氨基酸酰胺类，含有这类化合物的药物组合物，及用这类化合物抑制β－淀粉样肽释放和或合成的方法
CN1168709C (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的β-磺酰基异羟肟酸的α-羟基、-氨基和卤代衍生物
CN1227540A (zh) 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸与羧酸的衍生物
CN1268116A (zh) 3－脒基苯胺衍生物,活化血凝固因子x抑制剂和制备这些物质的中间体
CN1237961A (zh) 用作蛋白酶抑制剂的氨基胍和烷氧基胍类化合物
CN1071930A (zh) 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
CN1305454A (zh) 作为cgmp－磷酸二酯酶抑制剂的邻氨基苯甲酸衍生物
CN1239949A (zh) 新的杂环取代的苯甲酰胺及其控制疾病的用途
CN1166825A (zh) 金属蛋白酶抑制剂
CN1511152A (zh) 作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟胺类化合物
CN1764648A (zh) 作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的异羟肟酸衍生物
CN1309634A (zh) 肼衍生物
CN1349542A (zh) 杂环化合物、其中间体和弹性蛋白酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee