JPH05125029A - 新規なアミド化合物又はその塩 - Google Patents

新規なアミド化合物又はその塩

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JPH05125029A
JPH05125029A JP3318467A JP31846791A JPH05125029A JP H05125029 A JPH05125029 A JP H05125029A JP 3318467 A JP3318467 A JP 3318467A JP 31846791 A JP31846791 A JP 31846791A JP H05125029 A JPH05125029 A JP H05125029A
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Yasuo Isomura
八州男 磯村
Seijiro Akamatsu
清二郎 赤松
Toru Yoda
徹 余田
Masafumi Kudo
雅文 工藤
Akira Suga
亮 須賀
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記化１で示される新規アミド化合物又はそ
の塩。 【化１】 （式中の記号は，以下の意味を示す。 Ｒ1 ：カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル
基，置換されていてもよい低級アルキル基又はアルキリ
デン基。 Ｒ2：カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基又
はヒドロキシカルバモイル基。 Ｒ3：水素原子又は低級アルキル基。 Ｘ：酸素原子又は硫黄原子。 Ｙ：単結合又は低級アルキレン基。 点線：Ｒ1がアルキリデン基を意味するときは，この間
が二重結合である。） 【効果】 コラゲナーゼ阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，医薬として有用な，特
にコラゲナーゼの作用を特異的に阻害する新規なアミド
化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】哺乳動物の結合組織の主要な構成成分で
あるコラーゲンあるいはプロテオグリカンは，マトリッ
クスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）によって特異的に分
解される。ＭＭＰには，ＭＭＰ１（コラゲナーゼ），Ｍ
ＭＰ２（ゼラチナーゼ）及びＭＭＰ３（プロテオグリカ
ナーゼ）が知られており，結合組織の代謝調節には，Ｍ
ＭＰとその生体内阻害因子である TIMP(Tissue Inhibit
or of Metalloprotease)及びα２−マクログロブリンの
関与が大きいと考えられている。ＭＭＰとＴＩＭＰのレ
ベルがアンバランスをきたし，ＭＭＰが過剰になると，
結合組織の破壊が高進すると考えられる。ＭＭＰ阻害剤
は，ＭＭＰによる分解を抑制することにより組織破壊を
抑えることが出来ると考えられる。
【０００３】したがって，ＭＭＰ阻害剤は，コラーゲン
が分解されることによって引き起こされると考えられる
慢性関節リウマチ，変形性関節炎などの関節炎，歯周疾
患，角膜潰瘍，表皮水泡症，腫瘍性浸潤および骨吸収疾
患に対して有用である。従来，このコラゲナーゼ阻害作
用を有する化合物として，例えばある種のリン酸誘導体
（特開平１−１６０９９２号公報）およびペプチジルヒ
ドロキサム酸誘導体（特開平１−１６０９９７号公報）
が報告されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は，コラゲ
ナーゼ阻害作用を有する化合物について鋭意研究した結
果，上記の化合物とは化学構造を異にする酸アミド化合
物にすぐれたコラゲナーゼ阻害作用を認め，本発明を完
成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は下記
一般式（Ｉ）で示される新規アミド化合物又はその塩で
ある。
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中の記号は，以下の意味を示す。 Ｒ1 ：カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基，
置換されていてもよい低級アルキル基又はアルキリデン
基。 Ｒ2：カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基又
はヒドロキシカルバモイル基。 Ｒ3：水素原子又は低級アルキル基。 Ｘ：酸素原子又は硫黄原子。 Ｙ：単結合又は低級アルキレン基。 点線：Ｒ1がアルキリデン基を意味するときは，この間
が二重結合である。）
【０００８】本明細書において，「低級」とは特に断ら
ない限り炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分枝状の炭
素鎖を意味する。従って，「低級アルキル基」としては
例えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソプロピル
基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅ
ｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル基等を挙げ
ることができる。低級アルキル基に「置換されていても
よい」置換基としては，低級アシルチオ基，低級アルキ
ルチオ基，アリールチオ基又はメルカプト基等がある。
【０００９】「低級アシルチオ基」としては，例えば，
アセチルチオ基，プロピオニルチオ基，ブタノイルチオ
基，イソブタノイルチオ基，ヘキサノイルチオ基又はイ
ソペンタノイルチオ基等が挙げられる。
【００１０】「低級アルキルチオ基」としては，前記低
級アルキル基に硫黄原子が結合した基である。例えば，
メチルチオ基，エチルチオ基，プロピルチオ基，イソプ
ロピルチオ基又はブチルチオ基等が挙げられる。「アリ
ールチオ基」としては，たとえばフェニルチオ基，トリ
ルチオ基又はナフチルチオ基等が挙げられる。
【００１１】「低級アルコキシカルボニル基」として
は，具体的には，メトキシカルボニル基，エトキシカル
ボニル基，プロポキシカルボニル基，ブトキシカルボニ
ル基，イソプロポキシカルボニル基又はイソブトキシカ
ルボニル基等が挙げられる。「低級アルキレン基」とし
ては，炭素数１乃至５個の直鎖又は分枝状の炭素鎖であ
り，具体的に例えば，メチレン基，エチレン基，プロピ
レン基，２−メチルトリメチレン基，１，２−ジメチル
エチレン基，１−メチル−２−エチルエチレン基，ブチ
レン基又は１−メチルブチレン基等が挙げられる。「ア
ルキリデン基」としては，メチリデン基，エチリデン
基，プロピリデン基，イソプロピリデン基，イソブチリ
デン基などが挙げられる。
【００１２】一般式（Ｉ）で示される化合物は，分子中
に不斉炭素原子を有しており，本発明には化合物（Ｉ）
のラセミ体，光学異性体，ジアステレオマーなどの異性
体の全てが包含される。
【００１３】また，一般式（Ｉ）で示される化合物の塩
としては，ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属，又
はアンモニア等の有機塩基との塩が挙げられる。更に，
式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は，溶媒和物又は
水和物の形態も取ることができ，これらも本発明の化合
物に包含する。本発明化合物（Ｉ）はその基本骨格及び
置換基の特徴を利用して種々の合成法により製造でき
る。以下にその代表的な製法を示す。 第１製法
【００１４】
【化３】
【００１５】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｘ及びＹは前記
の意味を示す。但し，Ｒ1，および／またはＲ2がカルボ
キシル基を意味するときは，これらのカルボキシル基は
保護されたものであってもよい。）本発明の目的化合物
（Ｉ）は一般式（II）で示されるカルボン酸，反応性誘
導体又はその塩に一般式（III）で示されるアミン又は
その反応性誘導体を反応させ，所望により反応生成物か
ら保護基を除去することにより製造することができる。
【００１６】（ｉ） アミド化 化合物（II）と化合物（III）又はそれらの反応性誘導
体との反応は，通常溶媒中冷却乃至室温下で行われる。
溶媒は反応に関与しないものであれば特に制限はない。
通常使用される溶媒としては，アセトン，ジオキサン，
エーテル，テトラヒドフラン，メチルエチルケトン，ク
ロロホルム，ジクロロエタン，ジクロロメタン（塩化メ
チレン），酢酸エチル，ギ酸エチル，ジメチルホルムア
ミド，ジメチルスルホキシド，水等が挙げられる。これ
らの溶媒は適宜混合して使用してもよい。
【００１７】化合物（II）は遊離カルボン酸の状態で使
用されるほか，カルボン酸の反応性誘導体として反応に
供される。カルボン酸の反応性誘導体としては活性エス
テル（たとえばベンゾトリアゾールエステルなど），混
合酸無水物，酸ハロゲン化物，活性アミド，酸無水物，
酸アジド等が用いられる。化合物（II）を遊離のカルボ
ン酸の状態で使用するときは，Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド，Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボジイミド等
の縮合剤を使用するのが好ましい。
【００１８】また，用いられるカルボン酸の反応性誘導
体の種類によっては，塩基の存在下に反応させるのが，
反応を円滑に進行させる上で好ましい場合もある。かか
る塩基としては，トリメチルアミン，トリエチルアミ
ン，ジメチルアニリン，ピリジン等の有機塩基が挙げら
れる。
【００１９】（ii）脱保護化 かくして得られた生成物より保護基を除去するには，例
えば保護基がトリ低級アルキルシリル基などであるとき
は，水で処理することにより容易に行うことができる。
また，ベンズヒドリル基，ｐ−メトキシベンジル基，ト
リチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ホルミル基などの保護
基であるときは，ギ酸，トリフルオロ酢酸，トリフルオ
ロ酢酸−アニソール混液，臭化水素酸−酢酸混液，塩酸
−ジオキサン混液などの酸で処理することにより容易に
除去される。
【００２０】また，水酸基の保護基，たとえば低級アシ
ル基その他緩和な条件下に除去できる保護基であるとき
は，塩基たとえば，炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウ
ム，水酸化アンモニウム，炭酸アンモニウムまたはカル
バミン酸アンモニウムなどを含む水性溶媒を用いるソル
ボリシスにより除去される。 第２製法 本発明の化合物は，目的化合物（Ｉ）における置換基を
他の置換基に変換することによっても製造することがで
きる。
【００２１】以下，主な置換基の変換法について説明す
る。この変換法は， イ） 目的物（Ｉ）において，Ｒ1が低級アルキリデン
基である化合物は，対応するＲ1がカルボキシル基であ
る化合物ピペリジンの存在下ホルムアルデヒドを反応さ
せることによって製造することができる。 ロ） また，Ｒ1が低級アルキル基である化合物は対応
するＲ1が低級アルキリデン基である化合物を還元する
ことによって得ることができる。これの還元はたとえば
水素付加反応として好ましくはパラジウム等の触媒下接
触還元処理が挙げられる。触媒還元はトルエンなどの不
活性溶媒中，室温乃至加温下で行なわれる。
【００２２】ハ） Ｒ1低級アシルチオ低級アルキル基
である化合物は，対応するＲ1が低級アルキリデン基で
ある化合物を付加反応処理することによって得ることが
できる。 ニ） Ｒ1がメルカプト基又は低級アルキルチオ基で置
換されてもよい低級アルキル基である化合物は，対応す
るＲ1が低級アシルチオ低級アルキル基である化合物を
不活性溶媒中塩基条件下，室温乃至加温下で反応させる
ことによって得られる。
【００２３】ホ） Ｒ2がヒドロキシカルバモイル基で
ある化合物は，対応するＲ2がカルボキシル基である化
合物（カルボン酸）にヒドロキシアミンを反応させるこ
とによって製造することができる。この反応はカルボン
酸をそのまま反応させてもよいが，その反応性誘導体に
導いた後，反応に供することもできる。またヒドロキシ
アミンは例えばベンジルオキシアミンの如き誘導したの
ち，反応させてもよい。
【００２４】ヘ）カルボン酸のエステル化 この製造法は常法のエステル化反応である。この反応は
カルボン酸を反応対応量の低級アルコールとを室温乃至
温下，不活性溶媒中行なわれる。
【００２５】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）又はその塩，溶媒
和物又は水和物は，コラゲナーゼ阻害作用を有し，コラ
ーゲン分解が主な原因と考えられる角膜潰瘍，表皮水泡
症，腫瘍性浸潤あるいは骨吸収疾患等に対して有効であ
る。本発明の化合物のコラゲナーゼ阻害活性（ＩＣ
50値）は７．２×１０-10Ｍの値を示すものもある。な
お，本発明コラゲナーゼ阻害活性は以下の方法で測定さ
れたものである。
【００２６】コラゲナーゼに対する阻害活性の測定法 M. butyricum １０ｍｇ／ｍｌ（流動パラフィン）を Le
wis ラットの尾根部に０．１ｍｌ投与し，３〜４週間後
の Adjuvant 関節炎発症ラットの膝関節より膝蓋骨を含
む骨膜組織を採取する。これを０．２％ラクトアルブミ
ンＭＥＭ培地で２日間培養する。この培養上清中，コラ
ゲナーゼに対する阻害を永井らの方法［炎症 4 (2), 12
3(1984) 参照］に基づき蛍光標識コラーゲンを用いて測
定した。
【００２７】培養上清中コラゲナーゼをトリプシンで活
性化し，一方，次にトリプシンは過剰の大豆トリプシン
抑制剤で不活性化する。次に阻害剤を加えてから基質コ
ラーゲンを加え３６℃で反応させる。２〜数時間後ＥＤ
ＴＡで反応を停止し，コラーゲン分解産物のみを７０％
エタノールで抽出する。これを遠心処理し，抽出された
分解物の蛍光強度を５２０ｎｍ（Ｅｍ）／４９５ｎｍ
（Ｅｘ）で測定する。
【００２８】一般式（Ｉ）で示される化合物，又はその
塩，溶媒和物又は水和物の１種または２種以上を有効成
分として含有する製剤は，通常用いられている製剤用の
担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて，錠剤，散剤，
細粒剤，顆粒剤，カプセル剤，丸剤，液剤，注射剤，坐
剤，軟膏，貼付剤等に調製され，経口的（舌下投与を含
む）または非経口的に投与される。
【００２９】本発明化合物の臨床投与量は適用される患
者の症状，体重，年令や性別等を考慮して適宜決定され
るが，通常成人１人当り経口で１０〜５００ｍｇであ
り，これを１回あるいは数回に分けて投与する。
【００３０】
【実施例】以下に実施例を掲記し，本発明を更に詳細に
説明する。尚，実施例で使用する原料化合物の製造例を
参考例として示した。 参考例１ （ｉ）６０％水素化ナトリウム１０ｇ，イミダゾール
０．３５ｇ及び乾燥テトラヒドロフラン９０ｍｌの混合
液に，−１５℃でＮ−トリチル−Ｄ−セリン８．３ｇ，
テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合液を１５分かけて滴
下し，−１５℃で４５分間撹拌する。これにヨウ化プロ
ピル３２ｇを加え，−５℃で２時間撹拌する。さらに−
１５℃で６０％水素化ナトリウム４．０ｇ，ヨウ化プロ
ピル６４ｇを加え，−５℃で終夜撹拌する。反応液に水
４００ｍｌを加え，エーテル１００ｍｌで２回抽出す
る。
【００３１】水層は氷酢酸で中和し，エーテル１２０ｍ
ｌで２回抽出する。エーテルを合わせ，５％クエン酸水
溶液及び飽和食塩水で洗浄する。乾燥，濃縮し，油状物
を得た。これに１０％酢酸−エタノール溶液３６ｍｌを
加え，室温で終夜撹拌する。沈殿物を濾取し，エタノー
ル及びエーテルで洗浄し，ｏ−プロピル−Ｄ−セリン
３．２ｇを得た。
【００３２】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＥＩ） １４７（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ2Ｏ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６
〜１．６９（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｍ）
【００３３】（ii）ｏ−プロピル−Ｄ−セリン１１．５
ｇ，臭化カリウム３２．７ｇ及び２３％硫酸６０ｍｌの
混合液に，亜硝酸ナトリウム７．１２ｇを水７０ｍｌに
溶解したものを−５℃で１時間かけて滴下する。０℃で
５時間撹拌し，反応液を塩化メチレン１００ｍｌで４回
抽出し，乾燥，濃縮して，２Ｒ−ブロモ−３−プロピル
オキシ−プロピオン酸１２．９ｇを得た。
【００３４】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＥＩ） ２１１（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ） １．４１〜１．７１（２Ｈ，ｍ，），３．５０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．３
５（１Ｈ，ｍ） (iii) ２Ｒ−ブロモ−３−プロピルオキシ−プロピオ
ン酸１６．４ｇ，塩化メチレン５０ｍｌの混合液に，−
４０℃で同体積のイソブテン及び濃硫酸２ｍｌを加え，
封管し，室温で終夜撹拌する。反応液を１／２体積にな
るまで濃縮し，塩化メチレン層を１０％炭酸ナトリウム
水溶液で２回洗浄し，乾燥，濃縮し，ターシャリーブチ
ル ２Ｒ−プロモ−３−プロピルオキシ−プロピオネー
ト１８．２ｇを得た。
【００３５】理化学的性状 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ） １．４７（９Ｈ，ｓ，），１．４６〜１．６０（２
Ｈ2，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），
３．７９（２Ｈ，ｍ） ４．２０（１Ｈ，ｍ）
【００３６】
【化４】
【００３７】(iv) マロン酸ジベンジルエステル１
９．４ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌの混
合液に，氷冷下カリウムターシャリーブトキシド７．６
５ｇを加える。これに，ターシャリーブチル ２Ｒ−ブ
ロモ−３−プロピルオキシ−プロピオネートとＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合液を０℃で１時間
かけて滴下し，５℃以下で終液撹拌する。反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え，酢酸エチル１００ｍｌ
で４回抽出し，乾燥，濃縮し，ベンジル（２−ベンジル
オキシカルボニル−３Ｒ−（ターシャリーブトキシカル
ボニル）−４−プロピルオキシ）−ブタネート２９．５
ｇを得た。
【００３８】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４７１（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ） １．３９（９Ｈ，ｓ），１．４６〜１．５０（２Ｈ，
ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４
８（１Ｈ ） ３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），５．１１〜５．１７（４Ｈ，ｍ），７．２６〜
７．３４（１０Ｈ，ｍ） 参考例２
【００３９】
【化５】
【００４０】Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド５０ｇ，
乾燥クロロホルム４００ｍｌ，シトラコン酸無水物２７
ｇの混合液を室温にて６時間撹拌した後，減圧濃縮し，
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホ
ルム−メタノール−酢酸にて溶出し，Ｎ（．ａｌｐｈ
ａ．）−（３−カルボキシ−３−メチル−２−プロテオ
ニル）−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシン２０ｇを得た。
【００４１】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ３２１（Ｍ+＋
１） 核磁気共鳴スペクトル（ｄ6−ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部
標準） δ：１．７３（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ），２．６
４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，），３．２０（１Ｈ），
３．７０（３Ｈ，ｓ） ４．２７〜４．３３（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，
ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ） ７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）
【００４２】実施例１ ｉ） ベンジル（２−ベンジルオキシカルボニル−３Ｒ
−（ターシャリーブトキシカルボニル）−４−プロピル
オキシ）−ブタネート２９．０ｇ及び９５％トリフルオ
ロ酢酸水溶液５０ｍｌの混合液を５℃以下で終液撹拌す
る。濃縮し，油状物２５．５ｇを得た。これと，１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール９．８８ｇ，Ｎ−メチルモ
ルホリン７．４７ｇ，Ｏ−メチルチロシン Ｎ−メチル
アミド１５．３ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
５０ｍｌの混合液に，氷冷下ジシクロヘキシルカルボジ
イミド１５．２ｇ及びテトラヒドロフラン１５０ｍｌの
混合液を滴下し，室温で終夜撹拌する。
【００４３】濃縮後酢酸エチルを加え，有機層を１０％
クエン酸水溶液，飽和重曹水，飽和食塩水で洗浄する。
乾燥，濃縮後，残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し，クロロホルムにて溶出し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）
−［（３，３−ビスベンジルオキシカルボニル−２Ｒ−
プロピルオキシメチル）−プロピオニル］−Ｎ，Ｏ−ジ
メチルチロシンアミド２５．０ｇを得た。
【００４４】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ６０６（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ），１．２４
〜１．３６（２Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，
ｍ），５．０９〜５．１６（４Ｈ，ｍ），６．３０（１
Ｈ，ｓ） ６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６〜
７．３２（１０Ｈ，ｍ）
【００４５】ii） Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３，３
−ビスベンジルオキシカルボニル−２Ｒ−プロピオキシ
メチル）−プロピオニル］−Ｎ，Ｏジメチルチロシンア
ミド３００ｍｇメタノール５ｍｌ及び１０％パラジウム
−炭素触媒５０ｍｇの混合液の容器内を水素ガスで置換
し，室温で２時間撹拌する。触媒を濾去後，濃縮し，Ｎ
（．ａｌｐｈａ．）−［（３，３−ビスカルボキシ−２
−プロピルオキシメチル）−プロピオニル］−Ｎ，Ｏ−
ジメチルチロシンアミド１９０ｍｇを得た。
【００４６】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４２５（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７３〜０．８５（３Ｈ，ｍ），１．３１〜１．
４６（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｍ），
６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ）
【００４７】実施例２ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３，３−ビスベンジルオキ
シカルボニル−２Ｒ−プロピルオキシメチル）−プロピ
オニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド４．９ｇ，
ギ酸アンモニウム２．５５ｇ，１０％パラジウム−炭素
触媒１．０ｇ及びエタノール７０ｍｌの混合液の容器内
を水素ガスで置換し，室温で１時間撹拌する。触媒を濾
去後，濾液にピペリジン０．７６ｇを加え，室温で３０
分間撹拌し，３５％ホリフリン水溶液を３．８ｍｌ加
え，室温で終夜撹拌する。
【００４８】さらに，１時間加熱還流した後，濃縮し，
１０％クエン酸水溶液を加え，これを酢酸エチルで３回
抽出する。有機層は炭酸カリウム水溶液で抽出し，水層
は塩酸でｐＨ４とし，塩化メチレンで再び抽出する。乾
燥，濃縮し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキ
シー３ーメチリデン−２−プロピルオキシメチル）−プ
ロピオニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド１．５
ｇを得た。
【００４９】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ３９３（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７６〜０．８３（３Ｈ，ｍ），１．３７〜１．
４８（２Ｈ，ｍ） ２．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７０（３
Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），５．５３，６．０６
（２Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．６０（１Ｈ，ｓ）
【００５０】実施例３ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−メチ
リデン−２−プロピルオキシメチル）−プロピオニル］
−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド５００ｍｇ，メタノ
ール１０ｍｌ及びにパラジウム−炭素触媒５０ｍｇの混
合液の容器内を水素ガスで置換し，室温で５時間撹拌す
る。触媒を濾去後，濃縮し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）［−
（３−カルボキシ−３−メチル−２−プロピルオキシメ
チル）−プロピオニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンア
ミド４７０ｍｇを得た。
【００５１】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ３９５（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．７４
〜０．８６（３Ｈ，ｍ） １．４０〜１．４５（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ） ３．６９（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｍ），６．８
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００５２】実施例４ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−メチ
ル−２−プロピルオキシメチル）−プロピオニル］−
Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド３７０ｍｇ，テトラヒ
ドロフラン１０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２ｍｌの混合液に，氷冷下Ｎ−メチルモルホリン０．２
０ｍｌ，続いてクロロギ酸イソブチル０．２６ｍｌを加
え，そのままの温度で１時間撹拌する。
【００５３】塩酸ヒドロキシアミン２１０ｍｇ，Ｎ−メ
チルモルホリン０．３３ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド４ｍｌの混合液を氷冷下加え，５℃以下で終夜
撹拌した。濃縮後，酢酸エチル及び１０％硫酸水素カリ
ウム水溶液を加え，沈殿物を濾取し，Ｎ（．ａｌｐｈ
ａ．）−［（３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−３
−メチル−２−プロピルオキシメチル）−プロピオニ
ル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド１２０ｍｇを得
た。
【００５４】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４１０（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８０
〜０．８３（３Ｈ，ｍ），１．４１〜１．４６（２Ｈ，
ｍ），２．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６
８（３Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ） １０．４２（１Ｈ，ｓ）
【００５５】実施例５ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−メチ
リデン−２−プロピルオキシメチル）−プロピオニル］
−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド１．０ｇ及びチオ酢
酸６ｍｌの混合液を室温で終夜撹拌する。濃縮し，残渣
をエーテルで洗浄し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−
カルボキシ−３−アセチルチオメチル−２−プロピルオ
キシメチル）−プロピオニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロ
シンアミド０．８ｇを得た。
【００５６】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４６９（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７８〜０．８２（３Ｈ，ｍ），１．３９〜１．
４４（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈ ｚ），３．６５（３Ｈ，
ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ ｚ），７．１
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ ｚ），７．５９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ ｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈ ｚ）
【００５７】実施例６ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−アセ
チルチオメチル−２−プロピルオキシメチル）−プロピ
オニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド８００ｍｇ
を実施例４と同様の方法に付し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）
−［（３−Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−３−アセチ
ルチオメチル−２−プロピルオキシメチル）−プロピオ
ニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド６８０ｍｇを
得た。
【００５８】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４８４（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７８〜０．８２（３Ｈ，ｍ），１．３９〜１．
４４（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５９
（３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．８２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ） ８．８８（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）
【００５９】実施例７ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−（Ｎ−ヒドロキシカル
バモイル）−３−アセチルチオメチル−２−プロピルオ
キシメチル）−プロピオニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロ
シンアミド４６０ｍｇ，メタノール１０ｍｌの混合液に
室温でアルゴンガスを吹き込みながら１Ｍ−水酸化ナト
リウム水溶液４．８ｍｌを加え，２時間撹拌する。１Ｎ
−塩酸５．０ｍｌを加え濃縮し，水を加え，沈殿物を濾
取し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）［（３−（Ｎ−ヒドロキシ
カルバモイル）−３−メルカプトメチル−２−プロピル
オキシメチル）−プロピオニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチ
ロシンアミド２１０ｍｇを得た。
【００６０】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４４２（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７９〜０．８２（３Ｈ，ｍ），１．４０〜１．
４６（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４．９Ｈｚ） ７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１
Ｈ，ｓ）
【００６１】実施例８ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−アセ
チルチオメチル−２−プロピルオキシメチル）−プロピ
オニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド２００ｍｇ
を実施例７と同様の方法に付し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）
−［（３−カルボキシ−３−メルカプトメチル−２−プ
ロピルオキシメチル）−プロピオニル］−Ｎ，Ｏ−ジメ
チルチロシンアミド１３０ｍｇを得た。
【００６２】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４２８（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７８〜０．８２（３Ｈ，ｍ），１．３９〜１．
４６（２Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．４
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００６３】実施例９ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−メチ
リデン−２−プロピルオキシメチル）−プロピオニル］
−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド１．０ｇ，チオフェ
ノール５ｍｌの混合液を遮光し，６０℃で２日間撹拌す
る。エーテルを加え，沈殿物を濾取し，エーテルで洗浄
し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−
フェニルチオメチル−２−プロピルオキシメチル）−プ
ロピオニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド２００
ｍｇを得た。
【００６４】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ５０４（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７８〜０．８２（３Ｈ，ｍ），１．３８〜１．
４６（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００６５】実施例１０ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−フェ
ニルチオメチル−２−プロピルオキシメチル）−プロピ
オニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド１５０ｍｇ
を実施例４と同様の方法に付し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）
−［（３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−３−フェ
ニルチオメチル−２−プロピルオキシメチル）−プロピ
オニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド９０ｍｇを
得た。
【００６６】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ５１８（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７９〜０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．４０〜１．４６（２Ｈ，ｍ），２．５７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），
６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）
【００６７】実施例１１ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−アセ
チルチオメチル−２−プロピルオキシメチル）−プロピ
オニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド８００ｍｇ
及びメタノール１０ｍｌの混合液に室温でアルゴンガス
を吹き込みながら１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液８．５
ｍｌを加え，３０分間撹拌する。ヨウ化メチル０．９７
ｇを加え，さらに２時間撹拌する。１Ｎ−塩酸１０ｍｌ
を加え濃縮し，水を加え，沈殿物を濾取し，Ｎ（．ａｌ
ｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−メチルチオメチ
ル−２−プロピルオキシメチル）−プロピオニル］−
Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド６５０ｍｇを得た。
【００６８】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４４１（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７９〜０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），１．３６〜１．４６（２Ｈ，ｍ），２．５９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），
３．６８（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ） ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
【００６９】実施例１２ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−メチ
ルチオメチル−２−プロピルオキシメチル）−Ｎ，Ｏ−
ジメチルチロシンアミド２７５ｍｇを実施例４と同様の
方法に付し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバモイル）−３−メチルチオメチル−２−
プロピルオキシメチル）−プロピオニル］−Ｎ，Ｏ−ジ
メチルチロシンアミド２１０ｍｇを得た。
【００７０】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４５６（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．８０〜０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），１．３５〜１．４６（２Ｈ，ｍ），２．６１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），
３．７１（３Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１
０．５２（１Ｈ，ｓ）
【００７１】実施例１３ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−アセ
チルチオメチル−２−プロピルオキシメチル）−プロピ
オニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド８００ｍｇ
を実施例１１と同様の方法に付し，Ｎ（．ａｌｐｈ
ａ．）−［（３−カルボキシ−３−イソプロピルチオメ
チル−２−プロピルオキシメチル）−プロピオニル］−
Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド７３０ｍｇを得た。
【００７２】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４７０（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７９〜０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），０．９６，１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），１．４０〜１．４５（２Ｈ，ｍ），２．６０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），
６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），
８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００７３】実施例１４ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−イソ
プロピルチオメチル−２−プロピルオキシメチル）−プ
ロピオニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド３５０
ｍｇを実施例４と同様の方法に付し，Ｎ（．ａｌｐｈ
ａ．）−［（３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−３
−イソプロピルチオメチル−２−プロピルオキシメチ
ル）−プロピオニル］−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミ
ド１５０ｍｇを得た。
【００７４】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４８４（Ｍ ＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．８０〜０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），０．９０〜１．００（６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．４１〜１．４７（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ） ３．７１（３Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．４６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１
０．４９（１Ｈ，ｓ）
【００７５】実施例１５ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−メチ
ル−２−プロペオニル）−Ｎ，Ｏ−ジメチル チロシン
アミド２０ｇ，チオ酢酸８０ｍｌの混合液をアルゴン雰
囲気下，室温で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し，
残査にトルエン２００ｍｌを加え，再び減圧濃縮した。
残査をメタノール１５０ｍｌに溶解し，氷浴にて１０℃
以下に冷却した。１０規定水酸化ナトリウム水溶液１１
ｍｌを加え１〜２時間アルゴン中で撹拌した。ヨウ化プ
ロピル２１．３ｇを１０℃以下で加え，２〜３時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し，残査に水３００ｍｌを加
え，生じた沈殿を濾取，乾燥し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）
−［（３−カルボキシ−３−メチル−２−プロピルチオ
−プロピオニル）−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド１
０ｇを２異性体混合物として得た。
【００７６】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ３９７（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ｄ6−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．６７〜１．０（６Ｈ），１．２９〜１．４９
（２Ｈ），２．１２〜２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４０
〜２．６０（６Ｈ），２．６０〜２．７３（１Ｈ，
ｍ），２．８６〜２．９０（１Ｈ，ｍ），３．６３〜
３．６８（３Ｈ，ｓ），４．３５〜４．５２（１Ｈ，
ｍ），６．７９〜６．８２（２Ｈ ），７．１２〜７．
１９（２Ｈ） ７．８９（１Ｈ），８．３４〜８．３９（１Ｈ），２．
３０（１Ｈ，ｂｓ）
【００７７】実施例１６ Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３−カルボキシ−３−メチ
ル−２−プロピルチオ−プロピオニル）−Ｎ，Ｏ−ジメ
チルチロシンアミド７．１ｇを乾燥テトラヒドロフラン
１５０ｍｌ，ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混液に溶
解した。混合液をアルゴン気流中５℃以下に冷却し，Ｎ
−メチルモルホリン２．４ｍｌを加えた後，クロルギ酸
イソブチル２．８ｍｌを５℃以下で滴下した。５℃以下
で２０分間撹拌した後，ヒドロキシアミン塩酸塩１．９
ｇ，Ｎ−メチルモルホリン３ｍｌ，ジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌの混合液を加えた。
【００７８】２〜３時間撹拌した後，反応液を減圧濃縮
した。残査に希塩酸５０ｍｌを加え，生じた沈殿を濾取
した。沈殿を水，エーテルで洗った後，乾燥し，Ｎ（．
ａｌｐｈａ．）−［（３−Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ル）−３−メチル−２−プロピルチオ）プロピオニル）
−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシンアミド５．２ｇを２異性体
混合物として得た。１ｇをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し，クロロホルム−メタノール酢酸（１０
０：２：２）で溶出し，Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［（３
−Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−３−メチル−２−プ
ロピルチオ）プロピオニル−Ｎ，Ｏ−ジメチルチロシン
アミド異性体Ａ０．３ｇ，（異性体Ｂ ０．３ｇ）を得
た。
【００７９】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ） ４１２（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ｄ6−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標
準） δ：０．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８９〜２．３３（１Ｈ，ｍ），
２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５８（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ），２．６５〜２．７１（１
Ｈ，ｍ），２．８５〜２．８８（１Ｈ，ｍ），３．６７
（３Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｍ），６．７９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ） ７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４３
（１Ｈ，ｓ）
【００８０】
【表１】
【００８１】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/265 ＡＢＬ 8413−4Ｃ ＡＥＤ 8413−4Ｃ (72)発明者 工藤 雅文 茨城県北相馬郡守谷町薬師台７−８−19 (72)発明者 須賀 亮 茨城県つくば市二の宮２−５−９ ルーミ ー筑波328

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式化１で示されるアミド化合物又は
    その塩。 【化１】 （式中の記号は，以下の意味を示す。 Ｒ1 ：カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基，
    置換されていてもよい低級アルキル基又はアルキリデン
    基。 Ｒ2：カルボキシル基，低級アルコキシカルボニル基又
    はヒドロキシカルバモイル基。 Ｒ3：水素原子又は低級アルキル基。 Ｘ：酸素原子又は硫黄原子。 Ｙ：単結合又は低級アルキレン基。 点線：Ｒ1がアルキリデン基を意味するときは，この間
    が二重結合である。）
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