JPH0116829B2 - - Google Patents

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JPH0116829B2
JPH0116829B2 JP56216066A JP21606681A JPH0116829B2 JP H0116829 B2 JPH0116829 B2 JP H0116829B2 JP 56216066 A JP56216066 A JP 56216066A JP 21606681 A JP21606681 A JP 21606681A JP H0116829 B2 JPH0116829 B2 JP H0116829B2
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Orunera Chinchi Maria
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なチオカルニチン誘導体、その製
造法およびそれを有効成分とする火傷および上皮
疾患の治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明
は一般式（）： （式中、X-はハロゲンイオン、好ましくは塩
素イオンを表わし、Ｒは水素原子または炭素数２
〜10の飽和アシル基を表わす）で表わされるチオ
カルニチン誘導体、その製造法およびそれを有効
成分とする中毒、肝機能不全ならびに火傷の治療
剤に関する。 前記飽和アシル基のなかで好ましいものの具体
例はアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
ヒドロキシブチリル基、ジエチルアセチル基、ジ
プロピルアセチル基、アセトアセチル基などであ
る。したがつて本発明のＳ―アシル―カルニチン
誘導体の好ましいものの具体例はつぎにあげるも
のである。 Ｓ―アセチル―チオカルニチンハロゲン化水素
塩、Ｓ―プロピオニル―チオカルニチンハロゲン
化水素塩、Ｓ―ブチリル―チオカルニチンハロゲ
ン化水素塩、Ｓ―ヒドロキシブチリル―チオカル
ニチンハロゲン化水素塩、Ｓ―ジエチルアセチル
―チオカルニチハロゲン化水素塩、Ｓ―ジプロピ
ルアセチル―チオカルニチンハロゲン化水素塩、
Ｓ―アセトアセチル―チオカルニチンハロゲン化
水素塩。 叙上の一般式（）で表わされるチオカルニチ
ン誘導体はつぎに述べる方法によつて製造しう
る。 すなわち、 (a) 一般式（）において、Ｒが水素原子である
もの以外のＳ―アシル―チオカルニチン誘導体
は、 一般式（）：
（CH3）3＋ Ｎ X-―CH2―CH＝CH―COOH （） （式中、X-は前記と同じ）で表わされるクロ
トノイルベタインのハロゲン化水素塩の有機溶媒
溶液に、一般式（）： R′COSH （） （式中、R′は、R′COが水素原子を除く前記Ｒ
と同じアシル基を示す基を表わす）で表わされる
チオカルボン酸を室温ないし約80℃の温度で約24
〜72時間反応させることにより、えられる。 一方 (b) 一般式（）においてＲが水素原子である化
合物、 すなわち一般式（）： （式中、X-は前記と同じ）で表わされるチ
オカルニチンのハロゲン化水素塩は、前記(a)の
方法によつてえられたＳ―アシル誘導体のいず
れかを加水分解することによつて容易にえられ
る。 前記一般式（）で表わされるチオカルボン酸
（R′COSH）はそれを過剰量用いて有機溶媒の代
りとすることができる。また有機溶媒として用い
るものは炭素数１〜４の低級アルカノール類が好
ましく、なかんづくメタノールまたはエタノール
が好ましい。一般に叙上の反応に対して不活性な
有機溶媒であれば本発明に用いうる。チオカルボ
ン酸のクロトノイルベタインのハロゲン化水素塩
溶液への添加は、好ましくはゆつくりとかつ不活
性気体（たとえばチツ素ガス）雰囲気中で行な
う。 また前記(a)の方法においては、好ましくは過酸
化物（たとえばｍ―クロロ過安息香酸（ｍ―
CPBA）など）、第４級アンモニウム塩（たとえ
ばベンジル―トリメチル―アンモニウム―ハイド
ロオキサイドなど）またはアミン類（たとえばト
リエチルアミンなど）などを触媒として用いるこ
とも可能である。 クロトノイルベタインのハロゲン化水素塩は従
来公知の化合物であり、その製造法は種々の文献
に開示されている（たとえばBiochimicaet
Biophysica Acta、137、98（1967）またはArch.
Biochem.Biophys.、38、405（1952）参照）。それ
らに開示されている方法によれば、クロトノイル
ベタインのハロゲン化水素塩はカルニチンのハロ
ゲン化物を酸性条件下で脱水剤を用い、90〜100
℃で２〜24時間脱水反応することによりえられ
る。また該方法において用いる酸および脱水剤の
組合せとしては、たとえば酢酸―無水酢酸、トリ
フルオロ酢酸―無水トリフルオロ酢酸などが適当
である。なお硫酸を単独で（酸および脱水剤を兼
ねて）用いることもできる。 一方、前記一般式（）で表わされるチオカル
ボン酸の殆んども従来から知られている。また公
知でないものも、従来公知のチオカルボン酸製造
法にしたがつて容易に製造しうる。すなわち、そ
のようなチオカルボン酸はそれに相当する酸クロ
ライドに硫化水素ナトリウム（NaSH）を反応せ
しめることによつて合成できる（たとえば
Organic Synthesis Vol.IV、924頁参照）。 つぎに実施例をあげて本発明のチオカルニチン
誘導体およびその製造法をより詳しく説明する
が、本発明はかかる実施例のみに限定されるもの
ではない。 実施例 １ （Ｓ―アセチル―チオカルニチン塩酸塩（一般
式（）においてX-が塩素イオンであり、Ｒ
がアセチル基（CH3CO―）である化合物）の
製造） クロトノイルベタインの塩酸塩3.6g（0.02モル）
をチオ酢酸10ml（0.14モル）に懸濁させた。えら
れた反応液を室温で３日間撹拌した。つぎに反応
液をジエチルエーテル中に注ぎ込み、沈殿をえ
た。この沈殿を集めてイソプロパノールから再結
晶し、目的化合物を収率80％でえた。 融 点：166〜168℃ NMRスペクトル分析値（測定溶媒：重水）： δ4.1（ｍ、1H、
【式】）、 3.8（ｄ、2H、Ｎ＋―CH2―）、 3.2（ｓ、9H、（CH3）3Ｎ＋―）、 2.9（ｄ、2H、―CH2―COOH）、 2.4（ｓ、3H、―Ｓ―COOH3）ppm 実施例 ２ （Ｓ―ジプロピルアセチル―チオカルニチン塩
酸塩（一般式（）においてX-が塩素イオン
であり、Ｒがジイソプロピルアセチル基
（（CH3CH2CH2）2CHCO―）である化合物）の
製造） クロトノイルベタイン塩酸塩1.79g（0.01モル）
を無水エタノール20mlに溶かし、さらにジプロピ
ル―チオ酢酸3.2g（0.02モル）および触媒量のベ
ンジルトリメチルアンモニウムハイドロオキサイ
ドを加えた。反応液を60℃で３日間撹拌したの
ち、室温にまで冷却し、さらにジエチルエーテル
を加えた。生成した沈殿を取し、ついでイソプ
ロパノール―エチルエーテル混合溶媒からくり返
し再結晶して目的の化合物を収率33％でえた。 融 点：113〜115℃ NMRスペクトル分析値（測定溶媒：重水）： δ4.1（ｍ、1H
【式】）、 3.8（ｍ、2H、Ｎ＋―CH2）、 3.2（ｓ、9H、（CH3）3Ｎ＋―）、 2.9（ｄ、2H―CH2―COOH）、 2.6（ｍ、1H、―CH（CH2CH2CH3）2）、 1.9〜0.6（ｍ、14H、―CH（CH2CH2CH3）2）
ppm 実施例 ３ （チオカルニチン塩酸塩（一般式（）におい
てX-が塩素イオンであり、Ｒが水素原子であ
る化合物）の製造） 前記実施例１でえられたＳ―アセチル―チオカ
ルニチン塩酸塩1.3g（0.005モル）を2N―塩酸水溶
液10mlに溶かし、40℃で１時間撹拌して加水分解
した。つぎに反応液を減圧下で蒸発乾固せしめ
た。えられた残渣にイソプロパノールを加え、つ
いで取し、35℃で真空乾燥した。えられた生成
物は大気中に放置しておくと高い吸湿性を示して
暗色化した。 収 率：85％ 融 点：168〜170℃ NMRスペクトル分析値（測定溶媒：重水）： δ3.50〜3.87（3H、ｍ、Ｎ＋―CH2―および
【式】）、 3.30（9H、ｓ、（CH3）3Ｎ＋―）、 2.80〜3.03（2H、ｍ、―CH2CO―）ppm K.F.：4.5％（カール・フイツシヤー水分定量
値） イオウ元素分析値： 理論値（％）：15.00 実測値（％）：14.24 本実施例でえられたチオカルニチン塩酸塩のチ
オール基（―SH）の存在を確かめるために、ア
セチル化反応を行なつた。その結果えられた化合
物の物理化学的性質は出発物質として用いたアセ
チル―チオカルニチン塩酸塩のそれと一致した。 一般式（）で表わされる化合物のうちとくに
Ｒが炭素数６〜10のアシル基を表わすものは、ク
ロトニルベタインから叙上の実施例１および３の
方法によつて一旦チオカルニチンハロゲン化水素
塩を製造し、それを相当する酸クロライドを用い
てアシル化する方法によつて効率よく製造でき
る。またこの方法は間接法ではあるが、触媒を用
いないでＳ―アシル―チオカルニチンを高収率で
うることができるという長所がある。一方、直接
法では収率が一般に低く、アシル基の炭素数が多
くなるにつれて触媒の必要性が高くなり、その量
もより多く要求されるようになる。その間接法を
実施例４に示す。 実施例 ４ （Ｓ―ジエチルアセチル―チオカルニチン（一
般式（）においてX-が塩素イオンであり、
Ｒがジエチルアセチル基（（C2H5）2CHCO―）
である化合物）の製造） チオカルニチン塩酸塩1g（0.005モル）をトリフ
ルオロ酢酸５mlに溶かした。この溶液にジエチル
アセチルクロライド3.5ml（0.025モル）を加え、
残りの反応液を45℃で３日間撹拌した。ジエチル
エーテルを反応液に加え、半固形状沈殿をえた。
この沈殿を分離し、ジエチルエーテルで洗浄して
過剰のエチルアセチルクロライドを除去した。 反応粗生成物をイソプロパノール―アセトン混
合溶媒から再結晶して吸湿性の高い白色固形生成
物を収率80％でえた。 融 点：115℃ NMRスペクトル分析値（測定溶媒：重水）： δ3.97〜4.50（1H、ｍ、
【式】）、 3.80（2H、ｄ、Ｎ＋―CH2―）、 3.27（9H、ｓ、（CH3）3Ｎ＋―）、 2.90（2H、ｄ、―CH2CO―）、 2.40〜2.80（1H、ｍ、―CH（C2H5）2）、 1.63（4H、ｍ、―CH（CH2CH3）2）、 0.87（6H、ｔ、―CH（CH2CH3）2）ppm Ｓ―（β―ヒドロキシブチリル）―チオカルニ
チン塩酸塩を製造するのには、前述の一般的方法
よりも有利な方法がある。すなわち、チオカルニ
チンとジケテン（ケテンダイマー）の反応生成物
であるＳ―アセトアセチル―チオカルニチンを用
い、それをたとえば水素化ホウ素ナトリウムで還
元する方法である。その具体例をつぎの実施例５
に示す。 実施例 ５ （Ｓ―（β―ヒドロキシブチリル）―チオカル
ニチン塩酸塩（一般式（）においてX-が塩
素イオンであり、Ｒがβ―ヒドロキシブチリル
基である化合物）の製造） (a) （Ｓ―アセトアセチル―チオカルニチン塩酸
塩の製造） トリフルオロ酢酸１mlにチオカルニチン1g
（0.005モル）を溶かした溶液を氷浴中で冷却し、
撹拌しながらジケテン0.6ml（0.0066モル）を滴
下した。滴下終了後、反応液温度を室温にまで上
昇させ、さらに１晩撹拌した。反応液をアセトン
で希釈し、さらにジエチルエーテルを加えたとこ
ろ、Ｓ―アセトアセチルカルニチン塩酸塩の沈殿
がえられた。この沈殿は集めてイソプロパノール
―ジエチルエーテルから再結晶した。 NMRスペクトル分析値（測定溶媒：重水）： δ2.33（3H、ｓ、―COCH3）、 3.00（2H、ｄ、―CH2COOH）、 3.30（9H、ｓ、（CH3）3Ｎ＋）、 3.77〜3.93（2H、ｍ、Ｎ＋CH2―）、 4.10〜4.50（1H、ｍ、
【式】）ppm なお叙上のNMRスペクトル分析値において、
―SCOCH2―の水素原子に相当するデータは、該
水素原子が測定溶媒の重水で交換されるため示す
ことができない。 (b) （Ｓ―アセトアセチル―チオカルニチン塩酸
塩の還元水素化） アセトアセチル―チオカルニチン塩酸塩1.25g
（0.0044モル）を無水酢酸26mlおよび無水エタノ
ール8.8mlに溶かした溶液を氷浴中で冷却し、つ
いで撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム660mg
（0.017モル）を小量ずつ添加した。さらに２時間
撹拌したのち、反応液を過し、液にジエチル
エーテルを加えたところ沈殿がえられた。沈殿を
過し、イソプロパノール中に加え、ついで1N
塩化水素イソプロパノール溶液を加えてPHを２〜
３に調節し、沈殿を溶解させた。このものにさら
にジエチルエーテルを加えて目的物を再沈殿させ
た。かくして半固形状で吸湿性の高い純粋な生成
物をえた。 NMRスペクトル分析値（測定溶媒：重水）： δ1.17（3H、ｄ、
【式】）、 2.77〜3.00（4H、ｍ、―CH2―COOHおよび
―SCOCH2―）、 3.30（9H、ｓ、（CH3）3Ｎ＋）、 3.67〜3.90（2H、ｍ、Ｎ＋―CH2―）、 3.97〜4.46（2H、ｍ、
【式】および
【式】）ppm 前記一般式（）で表わされるチオカルニチン
誘導体は火傷および上皮の疾患（皮膚病）などの
治療剤として効能を有する。さらに該チオカルニ
チン誘導体は上記の効能のほか中毒や肝機能不全
などに対しても何らかの効果が認められ、一般に
代謝細胞平衡の外的要因または内的要因による不
均衡を正常に保つ作用を有する。 代謝による要求によつて必要となるチオール基
（―SH）の不足や特殊な病理学的状態において生
体がチオール基を用いることの不全（SH阻害）
は、いくつかの生体細胞の機能変質
（functionalalteration）および解剖学的変質
（anatomicalalteration）の第１要因であるとい
うことはよく知られている。事実、肝臓などの生
体臓器の細胞に存在する酵素の殆んどの活性は、
その酵素分子が有するチオール基の存在および細
胞膜の層に存在するチオール基の活性に関連して
いる。 一方、種々の理由のためにチオール基が細胞代
謝の正常な進行に用いられないばあい、生体はチ
オール基を有する化合物を投与することでその機
能の一部を代替することができるということも知
られている。 従来、生体内の膜とフリーのチオール基を結合
（cross）させて細胞膜を再生させ、酵素活性を回
複せしめる効能を顕著に有する化合物は知られて
いない。 本発明者らは、前記一般式（）で表わされる
本発明の化合物がチオール基を生体膜、とくにミ
トコンドリアの膜に結合させるのに顕著な効能を
有するということを見出した。さらには、Ｓ―ア
セチル―チオカルニチンのばあい、チオール基を
生体膜に結合させることに加えて、代謝過程にお
いて本質的に要求されるアシル基（とくにアセチ
ル基）に関連するエネルギーを供給するというこ
とも見出した。 つぎに一般式（）で表わされる化合物の薬理
活性について述べる。 （急性毒性） 一般式（）で表わされる化合物の急性毒性は
マウスを用い、ワイル法（Weil C.S.、Biometr.
J.、８、249（1952）参照）にしたがつて調べた。 ワイル法においてＮ＝５、Ｋ＝４としたときの
各化合物のLD50値および信頼限界値を第１表に
示す。
【表】 （Ｘ線照射に対する保護活性） Ｘ線照射によつて誘発された損傷に対する一般
式（）で表わされる化合物の効果を調べた。実
験動物としてアルビノ・ウスター・ラツト
（Albino Wister rat）を用い、それに各供試化
合物20〜25mg／Kg体重を腹腔内投与し、投与から
１時間後にＸ線照射を行なつて異常が認められる
までの時間および生存期間を調べた。なお対照例
として供試化合物を投与しなかつたばあいについ
ても調べた。 第１表にＸ線照射開始から10日後、20日後およ
び30日後のラツトの生存率（％）を示す。
【表】 （皮膚の再生活性） 火傷からの皮膚の再生について一般式（）で
表わされる化合物の再生速度促進活性をウサギを
用いて調べた。 ウサギの背中の頂部（top zone）の皮膚４cm2
を火傷させた。つぎに各供試化合物を水溶液にし
て１日に１回（１回あたりの投与量20mg／Kg体
重）経口投与し、それを７日間続けた。そのあい
だに皮膚の再生割合、すなわち新しく細胞が生じ
た部分の割合を調べた。各供試化合物投与のばあ
いの火傷から４日後および８日後の再生割合
（％）を第３表に示す。なお、何も投与しなかつ
たばあいを対照例とした。
【表】
【表】 本発明の化合物は叙上で説明した薬理活性を有
するため、火傷および上皮の疾患（皮膚病）など
の治療剤として用いられる。該治療剤は、一般式
（）で表わされる化合物を経口投与または非経
口投与（parenteral administration）に好適な
形態に製剤してつくられる。経口投与または非経
口投与の１日あたりの投与量は通常２〜20mg／Kg
体重が好ましいが、その範囲に限られず投与され
る患者の病状、年令、体重などによつて適宜判断
して決定される。 またその製剤方法は、当該技術分野の者にとつ
て容易な方法が採用できる。その製剤形態の具体
例としては錠剤、カプセル、水薬、シロツプなど
の経口投与薬またはアンプル用または小ビン用無
菌溶液などの注射薬などがあげられる。 つぎに製剤例をあげるが、本発明の治療剤はそ
れらの製剤例のみに限定されるものではない。 製剤例 １ チオカルニチン誘導体を25〜500mg／mlの濃度
で含有する水薬または無菌水溶液。用いる賦形剤
の例としてはつぎの(a)〜(c)があげられる。 (a) （注射用アンプルまたは小ビンのための賦形
剤） カルボメチルセルロース 10mg／ml ポリソルベート80 ４mg／ml プロピルパラベン 0.4mg／ml 水 １，２，５または10ml (b) （静脈内注射用ボトルのための賦形剤） NaCl 8.6g／ｌ KCl 0.3g／ｌ CaCl2 0.33g／ｌ 水 50，100，250，500または1000ml (c) （水薬用ボトルのための賦形剤） マンニトール 11mg／ml ソルビトール 600mg／ml ナトリウムベンゾエート ３mg／ml オレンジ油出物 200mg／ml ビタミンB12 3mcg／ml 精製水 ５／100ml 製剤例 ２ デンプン45％、アビセル（avicel）45％、タル
ク10％からなる賦形剤が用いられ、有効成分（チ
オカルニチン誘導体）20〜500mgを含有する錠剤。 製剤例 ３ 有効成分であるチオカルニチン誘導体を単品で
（賦形剤なしで）20〜500mg有するカプセル。 製剤例 ４ エタノール30％、精製水30％、フレオン12とフ
レオン114の混合物（重量比50：50）からなる賦
形剤が用いられ、有効成分50mg〜10gを含有する
エアゾールまたはスプレー。 なお前述したＸ線照射に対する保護活性の試験
において、Ｘ線照射装置はジエネレイ
（generay）社製の250kV“コンスタンテイツク
ス”（“constantix”）を用いた。またＸ線照射は、
該装置の電圧値を220kV、電流値を15mAにセツ
トしてＸ線強度を52レントゲン／分とし（総照射
Ｘ線量は900レントゲン）、かつ実験動物のＸ線源
からの距離を80cmとして行なつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、X-はハロゲンイオンを表わし、Ｒは
    水素原子または炭素数２〜10の飽和アシル基を表
    わす）で表わされるチオカルニチン誘導体。 ２ 前記Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１
    項記載のチオカルニチン誘導体。 ３ 前記Ｒがアセチル基である特許請求の範囲第
    １項記載のチオカルニチン誘導体。 ４ 前記Ｒがプロピオニル基である特許請求の範
    囲第１項記載のチオカルニチン誘導体。 ５ 前記Ｒがブチリル基である特許請求の範囲第
    １項記載のチオカルニチン誘導体。 ６ 前記Ｒがヒドロキシブチリル基である特許請
    求の範囲第１項記載のチオカルニチン誘導体。 ７ 前記Ｒがジエチルアセチル基である特許請求
    の範囲第１項記載のチオカルニチン誘導体。 ８ 前記Ｒがジプロピルアセチル基である特許請
    求の範囲第１項記載のチオカルニチン誘導体。 ９ 一般式（）：
    （CH3）3＋ Ｎ X-―CH2―CH＝CH―COOH （） （式中、X-はハロゲンイオンを表わす）で表
    わされるクロトノイルベタインのハロゲン化水素
    塩と一般式（）： RSH （） （式中、Ｒは炭素数２〜10の飽和アシル基を表
    わす）で表わされるチオカルボンとを反応させる
    ことを特徴とする一般式（）： （式中、X-およびＲは前記と同じ）で表わさ
    れるＳ―アシル―チオカルニチン誘導体の製造
    法。 １０ 有機溶媒中、室温ないし約80℃の温度で約
    24〜72時間反応させることを特徴とする特許請求
    の範囲第９項記載の製造法。 １１ 一般式（）： （式中、X-はハロゲンイオンを表わし、Ｒは
    炭素数２〜10の飽和アシル基を表わす）で表わさ
    れるＳ―アシルチオカルニチン誘導体を酸性条件
    下で加水分解することを特徴とする一般式
    （）： （式中、X-は前記と同じ）で表わされるチオ
    カルニチンのハロゲン化水素塩の製造法。 １２ 一般式（）： （式中、X-はハロゲンイオンを表わし、Ｒは
    水素原子または炭素数２〜10の飽和アシル基を表
    わす）で表わされるチオカルニチン誘導体を有効
    成分とする火傷および上皮疾患の治療剤。 １３ 薬理学的に許容しうる賦形剤を用いて製剤
    されている特許請求の範囲第１２項記載の治療
    剤。
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