JPH0210821B2

JPH0210821B2 -

Info

Publication number: JPH0210821B2
Application number: JP55054822A
Authority: JP
Inventors: Kabaza Kuraujio
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1979-04-23
Filing date: 1980-04-23
Publication date: 1990-03-09
Also published as: ES490764A0; IE800801L; LU82386A1; DK155595B; GB2051779B; AU5773680A; FR2455028A1; AU538740B2; JPS562945A; NL8002369A; FR2455027B1; US4443475A; GB2048268B; IE49701B1; SE8003004L; DE3015636C2; SE8003005L; NO151822B; JPS55167262A; SE448375B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規アシルカルニチンのアミド類およ
びその製法ならびにその様なアミド類を含有する
薬理組成物に関する。本発明は、特に不整脈（機能性および心筋硬化
症続発性を含む。）治療剤や精神興奮剤（抗うつ
剤としての使用を含む。）として有用なアシルカ
ルニチンアミド類を提供するものである。本発明のアシルカルニチンのアミド類は、式：［式中、R′はアセチル、プロピオニル、ブチリ
ルまたは、イソブチリル、R″は、２―スルホエ
チルアミノ、（２―ヒドロキシ―３―カルボエト
キシプロピル）アミノ、（１―カルボメトキシ―
２―メチルプロピル）アミノ、（１―カルボメト
キシ―３―メチル―ｎ―ブチル）アミノ、（１―
カルボメトキシ―２―メチル―ｎ―ブチル）、
（１，２―ジカルボメトキシエチル）アミノ、
（１，３―ジカルボメトキシプロピル）アミノ、
（α―カルボエトキシベンジル）アミノまたはト
リフルオロエチルアミノ；X^-はハロゲン陰イオ
ンを表わし、またR″が２―スルホエチルアミノ
の場合、脱HXによつて生じたスルホナト基上の
陰電荷をも表わし得る。］。で示される化合物を包含する。本発明の化合物は、興味ある薬理学的性質を有
しており、それ故、有用な治療上の応用が可能で
ある。特に、アミド〔〕は、中枢神経系を刺激する
活性を有しており、痙攣性域値を下げることがで
きることが示された。従つて、薬理学的な応用は、ａ）心筋収縮不全
を伴わない機能性不整脈または心筋硬化症続発性
不整脈の治療およびｂ）うつ症の治療、脳神経興
奮剤ならびにバルビツール酸惹起うつ症拮抗剤を
包含する。本発明によれば、アミド〔〕は、カルニチン
のアシル誘導体をハロゲン化し、次いで対応する
酸ハロゲン化物に変換した後、これを所望のアミ
ンもしくはアミノ酸と縮合させる（合成方法Ａ）
かまたはカルニチンのアシル誘導体を直接アミン
もしくはアミノ酸と適当な縮合剤の存在下に縮合
させる（合成方法Ｂ）かにより異なる二つの合成
経路により調製することができる。さらに詳しく説明すると、合成方法Ａは次の工
程、すなわち (a) 有機酸および対応する酸無水物から成る群か
ら選ばれた溶媒に溶解したカルニチンに式；R′X 〔式中、R′およびＸは前記と同意義。〕で示されるハロゲン化アシルを加え、得られた
混合物を約15〜60℃で約４〜48時間保つてカル
ニチンの対応するアシル誘導体を得、 (b) 工程(a)の混合物に沈殿剤を加え、繰り返し結
晶化して精製することによりカルニチンのアシ
ル誘導体を単離し、 (c) 工程(b)で得たカルニチンのアシル誘導体を約
25〜60℃で約0.3〜24時間過剰のハロゲン化剤
と反応させ、過剰部分のハロゲン化剤を除去し
てカルニチンのアシル誘導体の対応する酸ハロ
ゲン化物を得、 (d) 工程(c)で得たカルニチンのアシル誘導体の酸
ハロゲン化物を無水不活性溶媒に溶解し、 (e) 該カルニチンのアシル誘導体の酸ハロゲン化
物および無水不活性溶媒に溶解したアミノ酸と
炭素数１〜４の低級脂肪族アルコールのエステ
ルならびに式：R″H 〔式中、R″は前記と同意義。〕で示されるアミンより選択された有機塩基を縮
合させ、得られた混合物を室温で約６〜48時間
保つてアシルカルニチンのアミドを得、次いで (f) 工程(e)の混合物を濃縮し、繰り返し結晶化し
てアミド〔〕を得ることから成る。工程(e)で用いるアミノ酸エステルは、アミノ酸
を好ましくは気体塩化水素の存在下にメタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノールでエステ
ル化して得る。エステルをエステル塩酸塩として
単離し、続いて (1) エステル塩酸塩を水に溶解し、PHを飽和塩基
性溶液、たとえば炭酸ナトリウム溶液で中性に
調節し、得られた溶液を塩化メチレンまたはク
ロロホルムまたはエチルエーテルで繰り返し抽
出し、有機相を濃縮してアミノ酸エステルを遊
離塩基として単離し、これをそのままカルニチ
ンのアシル誘導体のハロゲン化物との反応に用
いるか、または (2) エステル塩酸塩をエチルエーテルに懸濁し、
等モル量のトリエチルアミンまたはピリジンを
０℃で加え、生成したトリエチルアミンまたは
ピリジンの塩酸塩を去し、エーテル溶液を濃
縮してアミノ酸エステルを遊離塩基として単離
し、これをそのままカルニチンのアシル誘導体
のハロゲン化物との反応に供する。合成方法Ｂにおいては、前述の工程(a)および(b)
に続いて次の工程、すなわち、（c′）工程(b)で得たカルニチンのアシル誘導体
の水溶液および有機溶液としたアミノ酸と炭素
数１〜４の低級脂肪族アルコールのエステルな
らびに式：R″X 〔式中、R″およびＸは前記と同意義。〕で示されるアミンより選択された有機塩基をジ
シクロヘキシルカルボジイミドの有機溶液の存
在下に縮合させ、室温で２〜24時間保つてアシ
ルカルニチンのアミドを得、次いで（d′）ジシクロヘキシル尿素の沈殿を去し、
液を濃縮、乾燥し、繰り返し有機溶媒から結
晶化してアミド〔〕を単離する工程を実施す
る。工程（d′）において、有機溶媒はアセトンが好
ましい。また工程（c′）におけるカルニチンのア
シル誘導体：アミン（またはアミノ酸）：ジシク
ロヘキシルカルボジイミドのモル比は、好ましく
は１：１：２である。合成方法ＡおよびＢは次の合成経路図で示され
る。次に本発明の実施例を示した本発明を更に具体
的に説明する。実施例１タウリンによるアセチルカルニチンアミドの製
造（合成法Ａ）：― アセチルカルニチン塩酸塩の酸クロリドの製造：
― アセチルカルニチン塩酸塩２ｇ（無水
CH₂Cl₂30ml中に0.01モル）の懸濁液に五塩化リ
ン2.1ｇ（0.01モル）を加える。得られた混合物
を室温で反応条件下に保ち、マグネチツクスター
ラーで４時間（アセチルカルニチンが溶解するの
に必要な時間）撹拌する。次いで、溶媒を蒸発さ
せ、残渣を少量のエチルエーテルで３回（30ml）
洗浄し、減圧下に溶媒が完全になくなるまで保
つ。残渣はそのまま次の反応に用いる。タウリンによるアセチルカルニチンアミドの製
造：― ０〜５℃に冷却したタウリン溶液（2.5ｇ；
NaHCO₃5ｇ（0.06モル）を含む水／アセトン
100／150ml中に0.02モル）へ上で得た酸クロリド
の無水アセトン溶液10mlを滴加する。混合物を室
温で２時間反応条件下に保つ。次いで、アセトン
を留去する。水溶液を希塩酸でPH2.5〜３とし、
減圧下に濃縮乾固する。残渣を無水メタノールで
処理する。不溶解物を過し、液をアセトンに
より沈澱させる。沈澱生成物は純粋なアミドであ
つて、エタノールから結晶化する（収率70％）。
融点290〜295℃。元素分析、C₁₁H₂N₂O₆Sとして、計算値：Ｃ，
42.26％；Ｈ，7.14％；Ｓ，10.53％、実測値：Ｃ，
42.00％；Ｈ，6.79％；Ｓ，10.16％。塩素が存在しないので分子内塩の構造をとる。
すなわち δ：8.0（ｍ，1H，CONH）；5.5（ｍ，1H，
【式】）；3.7（ｄ，2H，Ｎ−CH₂−）；3.3 （ｍ，2H，−NH−CH₂）；3.1（ｓ，9H，Ｎ
（CH₃）₃）；2.9（ｍ，2H，−CH₂−SO₃）；2.5（ｄ，
2H，−CH₂CO−）；DMSO。実施例２ロイシンメチルエステルのプロピオニルカルニ
チンアミドの製造：― プロピオニルカルニチンの製造：― カルニチン塩酸塩1.98ｇ（0.01モル）をトリフ
ルオロ酢酸に溶解し、塩化プロピオニル溶液１ml
（0.01モル）を加える。この溶液を40〜45℃で一
夜放置する。次いで、溶液を室温まで冷却し、ア
セトン50mlを撹拌しながら２時間にわたり添加す
る。生成した固体沈澱物（カルニチン）を去
し、エチルエーテル30mlを液に加え、この混合
液を撹拌しながら30℃に保つ。固体沈澱物をエタ
ノール―アセトン―エチルエーテルにより結晶化
する。融点158〜160℃。元素分析、C₁₀H₂₀ClNO₄として、計算値：Ｃ，
47.34％；Ｈ，7.94％；Ｎ，5.52％；Cl，13.97％、
実測値：Ｃ，47.22％；Ｈ，8.09％；Ｎ，5.50％；
Cl，13.71％。 NMR、δ：5.69（ｍ，1H，【式】）；3.78 （ｄ，2H，−Ｎ−CH₂）；3.27（ｓ，9H，Ｎ＋
（CH₃）₃）；2.92（ｄ，2H，−CH₂−CO）；2.71（ｑ，
2H，OCOCH₂）；1.11（ｔ，3H，−CH₂−CH₃）；
D₂O。ロイシンメチルエステルのプロピオニルカルニチ
ンアミドの製造：― メチルロイシネート塩酸塩1.82ｇ（0.01モル）
に、アセトン15mlにピリジン0.8ml（0.01モル）
を溶解して添加する。沈澱したピリジン塩酸塩を
去する。ロイシン遊離塩基のメチルエステル
に、プロピオニルカルニチン2.54ｇ（0.01モル）
の水溶液3.5mlを添加する。次いで、アセトン５
mlに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド
4.12ｇをその溶液に撹拌しながら徐々に添加す
る。生成したジシクロヘキシル尿素の沈澱を16時
間後に去する。母液を減圧下に濃縮する。この
様にして得られた粗生成物はメタノール―アセト
ンより結晶化し、非常に吸湿性の固体生成物を得
た（収率75％）。元素分析、C₁₇H₃₃O₅N₂Clとして、計算値：Ｃ，
53.59％；Ｈ，8.75％；Ｈ，7.37％、Cl，9.31％、
実測値：Ｃ，53.63％；Ｈ，8.71％；Ｎ，7.33％；
Cl，9.36％。 NMR、δ：5.69（ｍ，【式】）；3.78（ｄ，Ｎ＋CH₂−）；3.78（ｓ，−COOCH₃）；3.27（ｓ，
Ｎ＋（CH₃）₃）；2.92（ｄ，−CH₂−CO）；2.71（ｄ，
−
OCOCH₂−）；1.52（ｍ，−CH₂−CH）1.11（ｔ，−
CH₃）；0.95（ｄ，【式】）；4.52（ｍ，Ｎ−CH −）；D₂O。実施例３フエニルグリシンエチルエステルのアセチルカ
ルニチンアミドの製造（合成法Ａ）：― フエニルグリシン10ｇを無水エタノール150ml
に加える。この混合物中に気体塩化水素を室温で
撹拌しながらフエニルグリシン全量が溶解するま
で吹き込む。得られた溶液を撹拌しながら一夜保
ち、次いで冷却し、減圧下に溶媒を留去する。残
渣を再び水に溶解しNaHCO₃で中和する。フエ
ニルグリシンエチルエステルの遊離塩基を
CH₂Cl₂で抽出する。 CH₂Cl₂10mlに溶解したフエニルグリシンエチ
ルエステルの遊離塩基1.8ｇ（10ミリモル）の溶
液にアセチルカルニチンクロリドの溶液
（CH₂Cl₂中に10ミリモル）を加える。混合物を一
夜撹拌しながら50℃に保ち、次いで冷却する。こ
の溶液にエチルエーテル50mlを添加すると油状物
が生成する。ここで生成した油状物をエタノー
ル：アセトン（５：１）混合液に溶解し、エーテ
ルで再び沈澱させる。 NMR（DMSO）、δ＝1.1（ｔ，−CH₂−CH₃ ）；
2.0（ｓ，−CO−CH₃ ）；2.8（ｄ，−CH₂−COO
−）；3.2（ｓ，−（CH₃）₃−Ｎ）；3.5（ｄ，−Ｎ−
CH₂）；4.0（ｑ，−CH₂ −CH₂）；5.4（ｓ，
【式】）；5.5（ｍ，−CH₂−CH−CH₂ −）；7.5（ｓ，【式】）；9.2（ｄ，CO−NH ―）元素分析、計算値：Ｃ，56.92％；Ｈ，7.29
％；Ｎ，6.99％；Cl，8.84％、実測値：Ｃ，56.84
％；Ｈ，7.31％；Ｎ，6.89％，Cl，8.72％。実施例４アセチルカルニチントリフルオロエチルアミド
の製造（合成法Ｂ）：― テトラヒドロフラン150mlとトリエチルアミン
2.8ml（0.02モル）に２，２，２―トリフルオロ
エチルアミン塩酸塩2.7ｇ（0.02モル）を溶解し
た溶液に、アセチルカルニチンクロリド4.8ｇ
（0.02モル）の水10ml液を加え、最後にＮ，N′―
ジシクロヘキシルカルボジイミド4.2ｇ（0.02モ
ル）のテトラヒドロフラン50ml溶液を加える。反
応混合物を一昼夜室温で撹拌し続ける。沈澱が生
ずる。ジシクロヘキシル尿素を含む沈澱を過
し、液をテトラヒドロフランが完全に留去され
るまで濃縮する。残留水溶液をCHCl₃（２×50ml）
で洗浄し、次いで蒸発乾固する。粗生成固体を
CH₃CN30mlで処理し、得られた混合液を０〜５
℃で２時間保つ。もし存在すれば未反応アセチル
カルニチンを別した後、エチルアセテート―エ
チルエーテルを液に加えて生成物を非常に吸湿
性のある固体として結晶化させる。これは無水条
件下窒素雰囲気中で貯蔵する。 NMR、δ（D₂）：2.06（3H，ｓ−COCOH₃）；
2.66（2H，ｄ−CH₂，ｄ−CH₂ CONH−）；3.16
（9H，ｓ，（CH₃）₃Ｎ＋）；3.61〜4.18（2H，ｍ，
（CH₃）₃Ｎ＋−CH₂；2H，ｍ，【式】）； 5.48（1H，ｍ，【式】）；9.21（1H，ｄ，− CONH）。元素分析、C₁₁H₂₀ClF₃N₂O₃として、計算値：
Ｃ，41.36％；Ｈ，6.70％；Cl，11.12％；Ｆ，
17.68％；Ｎ，8.65％、実測値；Ｃ，41.19％；Ｈ，
6.59％；Cl，11，05％；Ｆ，17.77％；Ｎ，8.73
％。薬理効果の試験本発明を構成する活性化合物の薬理効果につい
て次のとおり試験を行なつた。 (a) 急性毒性（LD₅₀）ウワイル（C.S.Weil）著：テーブルス・フオ
ア・コンビニエント・カルキユレイシヨン・オ
ブ・メデアン―エフエクト・ドース（LD₅₀オ
アED₅₀）アンド・インストラクシヨンズ・オ
ン・ゼア・ユース（Tables for convenient
calculation of median−effect dose
（LD₅₀orED₅₀）and instructions on their use
〔バイオメトリツクス（Biometrics）249〜263
頁（1952年）〕に記載の方法により、活性化合
物をラツトに腹腔内または経口的のいずれかの
方法で投与し、その薬品を研究した。その結
果、活性化合物はすぐれたを示すことを見出し
た（第１表参照）。 (b) 変力性効果酸素処理した38.2℃のリンゲル溶液に、ラン
ゲンドルフ（Langendorff）法で摘出したウサ
ギの心臓を浸漬する。バツタグリア―ランゴニ
ー（Battaglia−Rangoni）ポリグラフで等尺
性濃度、心電図（ECG）および冠状動脈流を
記録する。攣縮力が80％減少するまで浸漬液から酸素を
除くことにより心筋の代謝障害を誘発させる。このような酸素欠乏状態を長く継続させた条
件下において、心筋の好気的解糖作用が徐々に
低下し、ピルビン酸の貯留とこれが乳酸（ラク
チコデヒドロゲナーゼのようなピリジン性酵素
が抑制されるために利用することができない
酸）に変換されることにより異化作用の酸の蓄
積を伴なう。これは酵素の数の増大を伴なう嫌
気的解糖作用に影響を及ぼし、より危険性のあ
る心筋層の疲労を進行、増大せしめる。かかる状態において、考慮されるパラメータ
ーの各パターン、たとえば攣縮力、心臓搏出
量、心搏、心臓律動により記録される全系列の
心筋疲労水準が存在する。攣縮力が80％に低下
したとき直ちに活性化合物を添加することなく
（対照群）、または活性化合物を種々の濃度で添
加して浸漬液を再び酸素処理する。心臓の攣縮力を調べた結果、10分後に変力効
果は陽性を示し、酸素欠乏症状の期間が中断す
る（心筋層が復元する）。スチユーデント（Student）のｔ−試験結果
は、活性化合物が対照群に対して統計的に有意
な陽性の変力効果を引起こすことを示した。第
１表に対照群に対する増加百分率の値を示す。 (c) 抗不整脈効果種々のカルニチン誘導体を示す抗不整脈効果
をイン・ビボ試験を通常のイン・ビトロ試験に
加え、かつ比較して行うことにより評価した。
方法は、ヌワングウ（Nwangwu）らの方法
（アルキブス・インタナシヨナレ・ドウ・フア
ルマコデイナミー（Arch.Int.
Pharmacodynamie）第229巻219頁）を用い
た。この方法は、アコニチンの溶液を尾の動脈に
注射し、続いて試験化合物を投与して２〜60分
間の不整脈および頻脈の発現を記録する。第１表に、コントロールに対する処理動物に
おける不整脈の開始までの潜伏時間の増加から
計算した抗不整脈効果を示す。 (d) アドレナリンに対する拮抗効果この試験は、(c)抗不整脈効果の試験と同一目
的であり、アドレナリン（別名、エピネフリ
ン）は強力な心臓刺激薬である（グツドマン・
ギルマン、薬理書［上］薬物治療の基礎と臨床
第４版第626頁第左欄第13行）から、マウスに
心臓不整脈を惹起せしめ（上掲、第627頁右欄
第12行）、試験化合物の抗不整脈剤としての効
果を検討する（津田恭介、野上寿編集、薬効の
評価(1)薬理試験法＜中＞医薬品開発講座Ｖ、第
511頁第９行、第512頁第４行参照）。雄のアル
ビノ・スイス（Albino Swiss）マウス（体重
12〜22ｇ）を10匹ずつの群に分け、試験化合物
または食塩（対照群）を腹腔内投与し、30分後
に処理動物にアドレナリンを、対照群では搏度
数、圧および心筋による酸素消費の増加から惹
起される心室細動および心臓病変に起因して致
死率100％になる投与量で投与する。死亡率を36時間調べ、処理動物に対する生存
数の割合を化合物毎に第１表に示す。 (e) カルジアゾールに対する拮抗作用この試験は、大抵の興奮薬がカルジアゾール
（ペンチレンテトラゾール）が誘発する硬直性
伸展を抑制するところから、カルジアゾールに
対する抑制効果を検討することにより、中枢神
経興奮作用を評価する（津田恭介、野上寿編
集、薬効の評価(1)医薬品開発講座Ｖ、第54頁５
―６行参照）。雌のアルビノ・ウイスター（Albino
Wistar）ラツト（体重120〜150ｇ）を独立し
たかごに入れ、試験化合物（mg／Kg）および30
分後にカルジアゾール100Kg／２ml／Kgを経口
投与する。第２表に、投与後５時間における痙攣による
死から保護された動物の割合を対照群と比較し
て示す。 (f) バルビツール酸との相互作用この試験は、エビパン（EVIPAN、ヘキソ
バルビタール）で誘導した麻酔作用に対する影
響を観察し、中枢神経興奮作用を評価する（上
掲、第54頁第９―19行参照）。麻酔状態の判定
を立ち上がり反射（RR）の消失で行い麻酔時
間を判定する。雄のアルビノ・スイスマウス（体重18〜22
ｇ）を10匹ずつの群に分け、試験化合物（mg／
Kg）または賦形剤（対照群）および30分後にエ
ビパン（BVIPAN）75mg／Kgを経口投与する。正向反射（RR）の欠如期間を測定し、対照
群との差を計算してパーセントで表わす。結果
を第２表に示す。 (e) 自発固有運動性に及ぼす効果この試験は、中枢神経興奮作用を動物の全身
症状を観察することにより評価する（上掲、第
47頁下から第１行−第48頁第９行、第50頁第７
−10行参照）。自発運動の増大が中枢神経興奮
作用の指標となる。雄のアルビノ・スイスマウス（体重18〜22
ｇ）を５匹ずつ２群に分け、少くとも１週間か
ごに入れておく。一群には試験化合物を、他の
群（対照群）には賦形剤を投与する。動物をか
ごに入れたままアニメツクス（ANIMEX、フ
アラード（Farad）社（スウエーデン）製）装
置に配置し、化合物投与５分後から始めて30分
間隔２回の間の運動を記録する。処理動物の自
発運動回数の対照群動物の自発運動回数に対す
る変化割合を第２表に示す。【表】【表】【表】本発明の活性化合物は、これを薬学的技術に熟
達した技術者によく知られた常套の方法により製
せられた通常の薬剤型に製剤し、経口的または非
経口的に投与することができる。これらの薬剤は
錠剤、カプセル剤、溶剤、シロツプ剤などのよう
な経口投与用固体または液体投与剤型およびアン
プルもしくはバイアル入滅菌溶液のような注射剤
型を包含する。上記のような薬剤型のために通常の溶媒、希釈
剤および賦形剤を使用することができる。また必
要に応じて甘味剤、香味剤および保存剤を存在せ
しめてもよい。補助剤については制限はないが、
薬学的技術に熟達した技術者に自明の物質、たと
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポ
リソルベート、マンニトール、ソルビトール、殿
粉、アビセル、タルク、その他の物質が挙げられ
る。投与量は患者の年令、体重および一般的条件に
注意を払い、健全な職業的判断を下し得る医師の
指図に従つて定めなければならない。活性化合物
は５〜８mg／Kg（体重）／日の低い投与量で薬理
効果を得ることができるが、約10〜50mg／Kg／日
の投与量で投与するのが好ましい。本発明化合物
は毒性が低いので、必要なときはいつでも投与量
を多くして安全に投与することができる。活性化合物はその投与薬剤型にもよるが、次の
ような投与量で投与することができる。かかる投
与量は単なる例示であつて投与量の範囲を限定す
るものと理解されてはならない。バイアル用：５〜500mg カプセル剤用：15〜50mg 錠剤用：15〜500mg 経口溶液用：15〜50mg

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：で示されるアシルカルニチンのアミド類［式中、R′はアセチル、プロピオニル、ブチリ
ルまたはイソブチリル、R″は２―スルホエチル
アミノ、（２―ヒドロキシ―３―カルボエトキシ
プロピル）アミノ、（１―カルボメトキシ―２―
メチルプロピル）アミノ、（１―カルボメトキシ
―３―メチル―ｎ―ブチル）アミノ、（１―カル
ボメトキシ―２―メチル―ｎ―ブチル）アミノ、
（１，２―ジカルボメトキシエチル）アミノ、
（１，３―ジカルボメトキシプロピル）アミノ、
（α―カルボエトキシベンジル）アミノまたはト
リフルオロエチルアミノ；X^-はハロゲン陰イオ
ンを表わし、またR″が２―スルホエチルアミノ
の場合、脱HXによつて生じたスルホナト基上の
陰電荷をも表わし得る。］。２ (a) カルニチン溶液に式：R′X で示されるハロゲン化アシルを加えて反応させ
てカルニチンの対応するアシル誘導体を得、 (b) カルニチンのアシル誘導体を単離し、 (c) 工程(b)で得たカルニチンのアシル誘導体をハ
ロゲン化剤と反応させてカルニチンのアシル誘
導体の対応する酸ハロゲン化物を得、 (d) 工程(c)で得たカルニチンのアシル誘導体の酸
ハロゲン化物を無水不活性溶媒に溶解し、次い
で (e) 該酸ハロゲン化物を有機塩基と縮合させて
式：で示される化合物を得ることを特徴とするアシ
ルカルニチンのアミドの製法［式中、R′はアセチル、プロピオニル、ブチ
リルまたはイソブチリル、R″は２―スルホエ
チルアミノ、（２―ヒドロキシ―３―カルボエ
トキシプロピル）アミノ、（１―カルボメトキ
シ―２―メチルプロピル）アミノ、（１―カル
ボメトキシ―３―メチル―ｎ―ブチル）アミ
ノ、（１―カルボメトキシ―２―メチル―ｎ―
ブチル）アミノ、（１，２―ジカルボメトキシ
エチル）アミノ、（１，３―ジカルボメトキシ
プロピル）アミノ、（α―カルボエトキシベン
ジル）アミノまたはトリフルオロエチルアミ
ノ；X^-はハロゲン陰イオンを表わし、また
R″が２―スルホエチルアミノの場合、脱HXに
よつて生じたスルホナト基上の陰電荷をも表わ
し得る。］。３ (a) 有機酸および対応する酸無水物から成る
群から選ばれた溶媒に溶解したカルニチンに式：R′X で示されるハロゲン化アシルを加え、得られた
混合物を約15〜60℃で約４〜48時間保つてカル
ニチンの対応するアシル誘導体を得、 (b) 工程(a)の混合物に沈澱剤を加え、繰り返し結
晶化して精製することによりカルニチンのアシ
ル誘導体を単離し、 (c) 工程(b)で得たカルニチンのアシル誘導体を約
25〜60℃で約0.8〜24時間過剰のハロゲン化剤
と反応させ、過剰部分のハロゲン化剤を除去し
てカルニチンのアシル誘導体の対応する酸ハロ
ゲン化物を得、 (d) 工程(c)で得たカルニチンのアシル誘導体の酸
ハロゲン化物を無水不活性溶媒に溶解し、 (e) 該カルニチンのアシル誘導体の酸ハロゲン化
物および無水不活性溶媒に溶解したアミノ酸と
炭素数１〜４の低級脂肪族アルコールのエステ
ルならびに式：R″H で示されるアミンより選択された有機塩基を縮
合させ、得られた混合物を室温で約６〜48時間
保つてアシルカルニチンのアミドを得、次いで (f) 工程(e)の混合物を濃縮し、繰り返し結晶化し
て該アミドを単離する前記第２項記載の製法［式中、R′、R″およびＸは前記と同意義］。４工程(e)で用いる低級脂肪族アルコールがメタ
ノール、エタノールまたはイソプロパノールであ
る前記第３項記載の製法。５ (a′) カルニチン溶液に式：R′X で示されるハロゲン化アシルを加えて反応させ
てカルニチンの対応するアシル誘導体を得、 (b′) カルニチンのアシル誘導体を単離し、次い
で (c′) 工程（b′）で得たカルニチンのアシル誘導
体の水溶液および有機溶液とした有機塩基をジ
シクロヘキシルカルボジイミドの有機溶液の存
在下に縮合させて式：で示される化合物を得ることを特徴とするアシ
ルカルニチンのアミドの製法［式中、R′はアセチル、プロピオニル、ブチ
リルまたはイソブチリル、R″は２―スルホエ
チルアミノ、（２―ヒドロキシ―３―カルボエ
トキシプロピル）アミノ、（１―カルボメトキ
シ―２―メチルプロピル）アミノ、（１―カル
ボメトキシ―３―メチル―ｎ―ブチル）アミ
ノ、（１―カルボメトキシ―２―メチル―ｎ―
ブチル）アミノ、（１，２―ジカルボメトキシ
エチル）アミノ、（１，３―ジカルボメトキシ
プロピル）アミノ、（α―カルボエトキシベン
ジル）アミノまたはトリフルオロエチルアミ
ノ；X^-はハロゲン陰イオンを表わし、また
R″が２―スルホエチルアミノの場合、脱HXに
よつて生じたスルホナト基上の陰電荷をも表わ
し得る。〕。６ (a′) 有機酸および対応する酸無水物から成
る群から選ばれた溶媒に溶解したカルニチンに式：R′X で示されるハロゲン化アシルを加え、得られた
混合物を約15〜60℃で約４〜48時間保つてカル
ニチンの対応するアシル誘導体を得、 (b′) 工程（a′）の混合物に沈澱剤を加え、繰り
返し結晶化して精製することによりカルニチン
のアシル誘導体を単離し、 (c′) 工程（b′）で得たカルニチンのアシル誘導
体の水溶液および有機溶液としたアミノ酸と炭
素数１〜４の低級脂肪族アルコールのエステル
ならびに式：R″H で示されるアミンより選択された有機塩基をジ
シクロヘキシルカルボジイミドの有機溶液の存
在下に縮合させ、室温で２〜24時間保つてアシ
ルカルニチンのアミドを得、次いで (d′) ジシクロヘキシル尿素の沈澱を濾去し、濾
液を濃縮、乾燥し、繰り返し有機溶媒から結晶
化してアミドを単離する前記第５項記載の製
法。７式：で示されるアシルカルニチンのアミドの薬理学的
有効量および薬理学的に許容しうる担体を含有す
ることを特徴とする機能性不整脈および心筋硬化
症続発性不整脈治療用医薬組成物〔式中、R′はアセチル、プロピオニル、ブチリ
ルまたはイソブチリル、R″は２―スルホエチル
アミノ、（２―ヒドロキシ―３―カルボエトキシ
プロピル）アミノ、（１―カルボメトキシ―２―
メチルプロピル）アミノ、（１―カルボメトキシ
―３―メチル―ｎ―ブチル）アミノ、（１―カル
ボメトキシ―２―メチル―ｎ―ブチル）アミノ、
（１，２―ジカルボメトキシエチル）アミノ、
（１，３―ジカルボメトキシプロピル）アミノ、
（α―カルボエトキシベンジル）アミノまたはト
リフルオロエチルアミノ；X^-はハロゲン陰イオ
ンを表わし、またR″が２―スルホエチルアミノ
の場合、脱HXによつて生じたスルホナト基上の
陰電荷をも表わし得る。〕。８アシルカルニチンのアミド約５〜500mgを含
む単位投与形である前記第７項記載の組成物。９式：で示されるアシルカルニチンのアミドの薬理学的
有効量および薬理学的に許容しうる担体を含有す
ることを特徴とする精神興奮剤としての医薬組成
物［式中、R′はアセチル、プロピオニル、ブチリ
ルまたはイソブチリル、R″は２―スルホエチル
アミノ、（２―ヒドロキシ―３―カルボエトキシ
プロピル）アミノ、（１―カルボメトキシ―２―
メチルプロピル）アミノ、（１―カルボメトキシ
―３―メチル―ｎ―ブチル）アミノ、（１―カル
ボメトキシ―２―メチル―ｎ―ブチル）アミノ、
（１，２―ジカルボメトキシエチル）アミノ、
（１，３―ジカルボメトキシプロピル）アミノ、
（α―カルボエトキシベンジル）アミノまたはト
リフルオロエチルアミノ；X^-はハロゲン陰イオ
ンを表わし、またR″が２―スルホエチルアミノ
の場合、脱HXによつて生じたスルホナト基上の
陰電荷をも表わし得る。］。１０アシルカルニチンのアミド約５〜500mgを
含む単位投与形である前記第９項記載の組成物。