JPH03866B2 - - Google Patents
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Description
本発明は第二環状アミンの新規４−イソオキサ
ゾールカルボン酸アミド、それらの製法および、
苦痛および発熱状態の治療に特に適するこれら化
合物を含有する薬剤または苦痛および発熱状態の
治療へのこれら化合物の使用に関する。 耽溺および習慣化を生じる多かれ少なかれ強い
著明な能力を有する強力なモルヒネ様鎮痛剤とは
区別されそしてそれゆえしばしば「非オピオイ
ド」鎮痛剤としても表示される通常世界中に広く
使用される弱いかまたは緩和な鎮痛剤にはサリチ
レート、ピラゾロンおよびアニリン誘導体パラセ
タモール（Paracetamol）（アセトアミノフエン）
が包含される。これらを用いて得られた治療上の
経験ではこれらが有効でそして受容しうる利用／
危険比を有することが示される。それにも拘ら
ず、一部は非常に特異的な種類の多少とも煩わし
い副作用を伴わない弱い鎮痛剤は何ら存在しない
ことが見られうる。 これには例えば極度に稀にしか出現しないがし
かし時とした致命的経過を辿るピラゾロン採取後
の無顆粒球症が包含される。パラセタモールは通
常の治療量では安全であるがしかしながら過剰量
では肝臓毒性を有する。アセチルサリチル酸投薬
療法では粘膜の潜在性出血、胃潰瘍および既存の
消化性潰瘍の穿孔のような胃腸障害をしばしば生
ずる。もう一つの欠点は他の薬剤との相互作用率
が高いことである。 それゆえこれらの望ましからぬ副作用を有しな
い鎮痛剤に対する切迫した必要が存在する。 今、驚くべきことに、環状第二アミンの４−イ
ソオキサゾールカルボン酸アミドを調製すること
により、その代表的化合物が慢性毒性実験におい
て良好な肝臓受容性を有する胃副作用を伴わない
抜群の鎮痛および解熱性質を有する種類の化合物
が得られることが見出された。 大抵の知られた弱い鎮痛剤と対照的に本発明に
よる化合物は注目に値することに何ら消炎作用性
成分を有しない。その理由は、本発明による化合
物が末梢のプロスタグランジン生合成に対して何
ら抑制的影響を及ぼさないからである。これは同
時にそれらの良好な胃受容性の原因でもある、何
故なら鎮痛作用性消炎剤においては治療上利用さ
れる炎症抑制効果のみならず望ましからぬ胃腸副
作用もまさに末梢組織中のプロスタグランジン合
成酵素のこの抑制に原因を帰せられるからであ
る。 それゆえ新規４−イソオキサゾールカルボン酸
アミドはそれらの作用プロフイルが臨床的に確立
されたパラセタモールと比肩しうる解熱的に活性
な、消炎作用を伴わない鎮痛剤である〔ジー・ク
シンスキー（Ｇ・Kuschinsky）およびエツチ・
ヒユルマン（Ｈ・Ｌｕ‥llmann）氏の「Kurzes
Lehrbuchder Pharmakologie」、第６修正および
増補版、Georg Thieme出版、シユトツトガルト
（Stuttgart）、1974年第109頁以下参照〕。 西ドイツ特許第634286号からは、価値ある治療
上の性質を有しそしてそれゆえ薬剤として使用さ
れるべきイソオキサゾールカルボン酸アミドの製
法が知られている。この特許には適応症の記載は
見られない。構造上本発明化合物と最も比肩しう
る実施例５および６の生成物は確認されているよ
うに、いずれにせよ鎮痛作用がない。 西ドイツ特許第634286号の追加特許である西ド
イツ特許第653835号では原特許化合物に興奮作用
が書き添えられている。 さらに、西ドイツ特許第2524959号の記載から
消炎および鎮痛性質を有する４−イソオキサゾー
ルカルボン酸アニリドが知られている。しかしな
がらこの化合物ではここでも本質的に末梢プロス
タグランジン生合成の抑制に原因が帰せられる消
炎作用に全く明らかに重きが置かれている。 これに対し本発明は式 （式中Ｒは水素、４個までの炭素原子を有する
アルキルまたは２個までの炭素原子を有するハロ
アルキルでありそしてＷは直接結合であるか、
CH2，CH−CH3，CH−C2H5，CHOH，Ｏまた
はＳを意味する）を有する化合物に関する。 好ましい化合物はＲがメチル、エチルまたはト
リフルオロメチル基である化合物である。これら
化合物のうちでＷがCH2を表わす化合物が特に好
ましい。 本発明はまた式（）（式中ＲおよびＷは前記
した意味を有する）を有する化合物の製法にも関
する。一つの方法は式 （式中Ｗは前記の意味を有する）を有するアミ
ンを式 〔式中Ｒは前記定義された基を表わし、Ｘはハ
ロゲン原子であるかまたはYO−またはZO−CO
−Ｏ−基を意味しここでＹは未置換フエニルであ
るか、または弗素、塩素、臭素、沃素、メチル、
エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチ
ル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され
た１個、２個または３個の置換基を含有するフエ
ニルであるかまたはＹは式ａ （式中Ｒは前記の意味を有する）を有するアシ
ル基であり、そしてＺは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル、フエニルまたはベンジルからなる
群から選択される置換基である〕を有する４−イ
ソオキサゾールカルボン酸誘導体と反応させるこ
とにある。Ｘがハロゲンである場合、塩素または
臭素が好ましい。 この反応は好都合には反応条件下に反応体に対
して不活性な分配剤または溶媒中で実施される。
ありうる分配剤または溶媒の例をあげればニトリ
ル例えばアセトニトリル、エーテル例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサ
ン、アルコール例えばメタノール、エタノール、
プロパノールまたはイソプロパノール、および水
である。好ましい態様においては、式のアミン
を好都合には酸結合剤例えば炭酸カリウムまたは
炭酸ナトリウム、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物またはアルコラート、または有
機塩基例えばトリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リンまたはキノリンの存在下に、または用いられ
る式（）のアミンの過剰量の存在下に、一般に
０〜120℃好ましくは20〜60℃で式を有する問
題のカルボン酸クロライドと反応させる。反応時
間は数分ないし２時間まで変動しうる。 反応が有機溶媒中で実施される場合、式を有
する生成物は副生物として生成された塩の沈殿を
過しそして次に液を濃縮することにより単離
されるのが好都合である。生成物は好都合には極
性有機溶媒例えばメチレンクロライド、クロロホ
ルムまたはトリクロロエチレンを用いて抽出しそ
して抽出物を蒸発させることにより水性反応混合
物から単離されうる。次に生成物は蒸留によるか
または有機の、好ましくは中程度に極性の溶媒例
えばトルエン、ジメチルベンゼン、ベンゼン、シ
クロヘキサン、メタノール、エタノール、ジエチ
ルエーテルまたはジイソプロピルエーテル、また
は非極性溶媒例えば石油エーテル、またはかかる
溶媒の混合物から再結晶することにより精製され
うる。 式の４−イソオキサゾールカルボン酸誘導体
は慣用の方法により相当するカルボン酸から調製
されうる。これに出発物質として必要な４−イソ
オキサゾールカルボン酸（式：Ｘ＝OH）は知
られている〔西ドイツ特許第634286号、ヨーロツ
パ特許出願第12435号およびガズ・キム・イタル
（Gazz.Chim.Ital.）第96巻（第４号）、第443〜
453頁（1966年）参照〕かまたはそれらの記載と
同様にして調製されうる。 式の化合物のもう一つの製法は式（） （式中ＲおよびＷは前記の意味を有する）を有
する２−アシル酢酸アミドを式HC（OR1）3（） （式中R1は１〜４個の炭素原子を有するアル
キルである）を有するオルト蟻酸のエステルと反
応させそして得られる式 を有する２−アルコキシメチレン−２−アシル酢
酸アミドをヒドロキシルアミンを用いて環化させ
て式を有する生成物となすことからなる。 ここでは、例えば、式のアミドを場合により
アルコール結合剤の存在下に好都合には少くとも
等モル量の式をオルト蟻酸エステルと80〜150
℃好ましくはその混合物の沸点まで加温し、そし
てかくして得られた式の２−アルコキシメチレ
ン−２−アシル酢酸アミドを単離しそして次に有
機溶媒または溶媒混合物、好ましくは水と混和し
うる環状エーテル例えばテトラヒドロフランまた
はジオキサン中で場合により有機溶媒１部当り２
容量部まで、好ましくは１容量部までの水を添加
して好都合には少くとも等モル量のヒドロキシル
アミンと一般に０〜130℃好ましくは20〜100℃の
温度で反応させて操作を行いうる。 式のイソオキサゾールのもう一つの好都合な
製法は式を有する２−アシル酢酸アミドを式
HNR2R3（）（式中R2およびR3は同じかまたは
相異なる１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
であるかまたはそれらが結合している窒素原子と
一緒になつてピロリジン、ピペリジンまたはモル
ホリンのような環を構成するものとする）を有す
る第二アミンと反応させて式 （式中ＲおよびＷは前記定義された意味を有し
そしてR2およびR3は前記定義のとおりである）
を有するエナミンとなしそしてこの生成物を好都
合には脱水剤の存在下にニトロメタンから中間的
に生成されるニトリルオキシドを用いて環化させ
ることからなる。 中間体として必要なエナミンは式のアシル
酢酸アミドを好都合には反応条件下に反応体に対
して不活性な分配剤または溶媒、例えばトルエン
のような芳香族炭化水素中で好ましくは触媒量の
酸例えば蟻酸またはｐ−トルエンスルホンを添加
して好都合には少くとも等モル量の式の第二ア
ミンと一般に60〜160℃好ましくは80〜130℃で反
応させることにより合成されうる。 式の生成物となすためのニトロメタンを用い
る式のエナミンの続く環化反応は常法により炭
化水素例えばベンゼンまたはトルエン中イソシア
ネート例えばフエニルイソシアネートおよび有機
塩基例えばトリエチルアミンの存在下に０℃ない
し反応混合物の沸騰温度で反応させることによる
か、またはハロゲン化炭化水素例えばクロロホル
ム中で無機酸ハロゲン化物例えばオキシ塩化燐の
影響の下に遂行され、その場合好ましくはおよそ
０℃で操作を行うのが好ましい〔ジー・ストーク
（G.Stork）氏他のジエー・アメル・ケム・ソク
（J.Amer.Chem.Soc）、第89巻第5461〜5462頁
（1967年）参照〕。 本発明による式のイソオキサゾール化合物は
それらの薬理学的性質ゆえに医薬特に鎮痛剤およ
び解熱剤として使用されうる。これらは場合によ
りマイクロカプセルの形態で単独で、または適当
な賦形剤と混合して投与されうる。 従つて本発明はまた式の化合物からなるかま
たは医薬上慣用のそして生理学的に受容しうる賦
形剤、希釈剤および／または他の助剤と並んでこ
の作用物質を含有する薬剤にも関する。これら薬
剤は経口、直腸から、または非経口で投与でき、
経口および直腸投与が好ましい。 適当な固形または液状の医薬製剤の例は顆粒、
粉末、糖衣錠、錠剤、カプセル、坐薬、シロツ
プ、ジユース、懸濁液、乳濁液、滴剤または注射
しうる溶液ならびに作用物質の長期持続性放出を
有する製剤である。しばしば使用される付形剤の
例をあげれば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、
種々の糖または殿粉種、セルロース誘導体、ゼラ
チン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生
理学的に受容しうる溶媒である。 式を有する化合物はまた他の適当な活性化合
物例えばコデインのような中枢神経系に作用する
他の鎮痛剤、カフエインのような中枢神経系に作
用する刺激剤または他の鎮痙剤と組み合せても使
用されうる。 製剤は各単位が特定量の式の活性物質を含有
する投薬単位において調製および投与されるのが
好ましい。錠剤、カプセルおよび坐薬のような固
形投薬単位の場合、この量は1500mgまで、好まし
くは100〜600mgであり、そしてアンプル形態の注
射溶液の場合は1000mgまで、好ましくは50〜500
mgでありうる。 苦痛および／または発熱状態に罹患している成
人患者の治療には、人間における式の化合物の
効力に応じ、経口または直腸投与においては一日
量200〜3000mg好ましくは500〜1000mgの活性化合
物がそして静脈投与においては100〜1500mg好ま
しくは200〜600mgが投与される。子供には彼らの
年令に応じ、例えば前記した低い方の値の1/5が
一日量として充分でありうる。 しかしながら事情によつてはまたより多いかま
たはより少ない一日量でも適切でありうる。一日
量はそれぞれの投薬単位の形態でまたは数個のよ
り小さな投薬単位で一回の投与によるかまたは、
小分けされた投薬量をある一定の時間間隔で数回
投与することにより投与されうる。 製造例 以下に記載されるすべての化合物の構造は元素
分析およびIRならびに1H−NMRスペクトルに
より確認された。 １ Ｎ−（５−メチル−４−イソオキサゾリルカ
ルボニル）−ピペリジン ａ アセトニトリル350ml中に溶解した５−メ
チル−４−イソオキサゾールカルボン酸クロ
ライド0.2モル（29.1ｇ）に反応溶液の温度
が40℃をこえないようにしてアセトニトリル
50ml中のピペリジン0.4モル（34.1ｇ）の溶
液を撹拌下に室温で滴下する。次に15分間撹
拌しそして室温まで冷却させる。沈殿したピ
ペリジン塩酸塩を吸引過しそして液を減
圧下に濃縮する。油状の残留物をメチレンク
ロライド300ml中に溶解しそして2N水酸化ナ
トリウム溶液40mlで洗う。 メチレンクロライド相を分離しそして水相
をもう一回メチレンクロライド200mlで抽出
する。合一したメチレンクロライド相を
0.2N塩酸70mlと振盪し、洗液が中性となる
まで水洗しそして硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧下に乾燥させる。油状の残留物を減圧下に
蒸留する。かくして沸点102〜112℃／４〜７
ミリバール（バルブ管蒸留）を有するＮ−
（５−メチル−４−イソオキサゾリルカルボ
ニル）−ピペリジンが得られ、このものは少
時のち凝固する。融点（メチルシクロヘキサ
ンから）40〜43℃。 ｂ 水300ml中に乳濁させた５−メチル−４−
イソオキサゾールカルボン酸クロライド0.4
モル（58.2ｇ）に反応混合物の温度が35℃を
越えないようにしてピペリジン0.4モル
（34.1ｇ）および10N水酸化ナトリウム溶液
40mlを滴下する。続いて2N水酸化ナトリウ
ム溶液40mlを加えそしてメチレンクロライド
300mlで抽出する。水相をもう一回メチレン
クロライド200mlで振盪抽出する。合一した
メチレンクロライド相を水洗しそして硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下に乾固させる。かく
してＮ−（５−メチル−４−イソオキサゾリ
ルカルボニル）−ピペリジンが得られ、この
ものはメチルシクロヘキサンから再結晶する
と融点40〜43℃を有する。 ２ Ｎ−（５−エチル−４−イソオキサゾリルカ
ルボニル）−ピペリジン アセトニトリル200ml中に溶解した５−エチル
−４−イソオキサゾールカルボン酸クロライド
0.1モル（16.0ｇ）に撹拌下に室温でピペリジン
0.2モル（17.0ｇ）を滴下する。20分間撹拌し、
室温まで冷却しそして沈殿したピペリジン塩酸塩
を吸引過する。液を減圧下に濃縮する。油状
の残留物が得られ、これをメチレンクロライド
200ml中にとりそしてはじめに2N塩酸100mlそし
て次に水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下
に濃縮しそして油状の残留物を減圧下に蒸留する
（バルブ管蒸留）。かくして沸点90〜110℃／７ミ
リバールのＮ−（５−エチル−４−イソオキサゾ
リルカルボニル）−ピペリジンが得られる。 ３ Ｎ−（５−メチル−４−イソオキサゾリルカ
ルボニル）−ピロリジン アセトニトリル50ml中に溶解した５−メチル−
４−イソオキサゾールカルボン酸クロライド0.15
モル（21.8ｇ）に、反応溶液の温度が30℃を越え
ないようにして撹拌下にピロリジン0.3モル
（21.3ｇ）を滴下する。 室温で１時間半撹拌後反応溶液を減圧下に濃縮
し、油状の残留物をメチレンクロライド200ml中
に溶解させそして0.1N塩酸30mlと振盪する。有
機相を水洗後硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧
下に蒸発乾固させる。 かくしてＮ−（５−メチル−４−イソオキサゾ
リルカルボニル）−ピロリジンが得られ、このも
のは石油エーテルから再結晶できそして融点51〜
53℃を示す。 前記した実施例と同様にして下記式の化合物
が調製される。 ４ ４−メチル−１−（５−メチル−４−イソオ
キサゾリルカルボニル）−ピペリジン 融点44〜45℃、５−メチル−４−イソオキサゾ
ールカルボン酸クロライドおよび４−メチル−ピ
ペリジンから調製。 ５ Ｎ−（５−メチル−４−イソオキサゾリルカ
ルボニル）−チオモルホリン 融点64.5〜65℃、５−メチル−４−イソオキサ
ゾールカルボン酸クロライドおよびチオモルホリ
ンから調製。 ６ ４−ヒドロキシ−１−（５−メチル−４−イ
ソオキサゾリルカルボニル）−ピペリジン 融点70.5〜72.5℃、５−メチル−４−イソオキ
サゾールカルボン酸クロライドおよび４−ヒドロ
キシピペリジンから調製。 ７ Ｎ−（４−イソオキサゾリルカルボニル）−ピ
ペリジン 融点78〜81℃、４−イソオキサゾールカルボン
酸クロライドおよびピペリジンから調製。 ８ Ｎ−（５−トリフルオロメチル−４−イソオ
キサゾリルカルボニル）−ピペリジン 沸点62〜68℃／４ミリバール、５−トリフルオ
ロメチル−４−イソオキサゾールカルボン酸クロ
ライドおよびピペリジンから調製。 ９ Ｎ−（５−プロピル−４−イソオキサゾリル
カルボニル）−ピペリジン 沸点84〜92℃／４ミリバール、５−プロピル−
４−イソオキサゾールカルボン酸クロライドおよ
びピペリジンから調製。 10 Ｎ−（５−メチル−４−イソオキサゾリルカ
ルボニル）−モルホリン 融点42〜44℃、５−メチル−４−イソオキサゾ
ールカルボン酸クロライドおよびモルホリンから
調製。 薬理試験および結果 １ 鎮痛作用 ａ マウスでの酢酸伸張試験 アール・コスター（R.Koster）氏他のフエ
ド・プロド（Fed.Prod.）、第18巻第412頁（1959
年）による。 実験動物としては体重21〜28ｇのNMRI系統
の雌マウスが用いられた。各12匹ずつの群に0.6
％酢酸溶液体重10ｇ当り0.1mlを腹腔内注射した。
試験物質は30分前に投与した。酢酸注射直後動物
を一匹ずつ置きそして、側面部のひつこみおよび
続く身体の後部そして少くとも後肢の一本の伸張
を伴う腹筋の短い緊張からなる15分以内に出現す
る代表的な伸張運動を数えた。 鎮痛効果を判定するには伸張反応の数を未処置
対照群のそれと関連づける、その際対照動物によ
りなされた平均伸張運動の半分より少ない運動を
示した動物を鎮痛効果を示すものとして評価し
た。 試験物質は１％カルボキシメチルセルロース
（以下CMCと略記する）水性懸濁液中において10
ml／Kgの量で投与された。 ｂ ラツトでの修正されたランダル（Randall）
−セリツト（Selitto）−痛覚過敏試験 アトキンソン（Atkinson）氏他のジエー・フ
アーム・フアーマク（J.Pharm.Pharmac.）第26
巻第727頁（1974年）の記載による。 実験動物としては体重200〜300ｇの雄のスプレ
ーグ（Sprague）−ドーリー（Dawley）系ラツト
が用いられた。軽くエーテル麻酔して、醸造用イ
ースト懸濁液（0.9％食塩溶液中酵母40％）0.2ml
を実験動物の左後足足底下に注射した。５時間後
金属格子を越える動物の歩行を下記尺度により評
価した。 ０＝三脚歩行 0.5＝重いびつこ １＝正常歩行 評価は段階１または0.5と評価された動物の百
分率測定により行われ、その際0.5を与えられた
２匹の動物が鎮痛効果を示すものと見做された。 試験物質は15時間絶食させた動物にCMC−懸
濁液中10ml／Kgの容量で評価２時間前に動物に経
口投与された。主観的影響を排除するために、評
価は２人の人物により相互に独立してそして動物
の予備処置についての知識なしになされた（１用
量当り10匹）。ED50値はフイーラー（Fieller）お
よびシダツク（Sidak）による線状回帰を用いて
測定された。 ２ 解熱作用 この調査は飲料水を自由にそして標準食料を与
えられた体重150ｇの雌のスプレーグ−ドーリー
系ラツトで実施された。体温上昇は0.9％食塩溶
液中の15％（Ｗ／ｖ）醸造用イースト懸濁液10
ml／Kgの皮下注射により誘発され、次に動物から
実験終了まで食料をとりあげた。酵母注射18時間
後CMC−懸濁液中の試験物質を10ml／Kgの容量
で経口投与した。体温測定は秒体温計を用い室温
（24℃）で直腸から測定した。動物数は１投薬量
当り６匹であつた。未処置対照動物の同時に行わ
れた値と比較した平均体温低下を記録した。 ３ 胃腸の潰瘍誘発性 体重200〜300ｇの雄のスプレーグ−ドーリー系
ラツトでこの試験を行うに当り、空腹ストレス
（合計72時間食料引つ込め）により非ステロイド
系消炎剤の潰瘍誘発作用に対する胃粘膜の感受性
の高まりが誘発された。 試験物質投与48時間前に動物は飲料水には自由
に近づくことができ、食料は実験終了まで引つ込
められた。 経口よる製剤投与24時間後に動物を殺しそして
胃を剔出し、小さな湾曲に沿つて切開し、流水で
清潔にしそして粘膜の病変について点検した。腺
のある胃中のすべての肉眼で見うる粘膜の病変を
潰瘍と見なした。１投薬量当りの潰瘍を有する動
物の割合を測定した。 CMC−懸濁液中に溶解した試験物質を体重100
ｇ当り１mlの容量で投与した。UD50（動物の50％
が潰瘍を有する薬用量）はプロビツト（Probit）
分析により測定されそして信頼限界はフイーラー
（Fieller）法により測定された。 ４ 急性毒性 LD50値は体重130〜150ｇの雄および雌のウイ
スター（Wistar）系ラツトに試験製剤を経口投
与したのちリツチフイールド（Litchfield）およ
びウイルコクソン（Wilcoxon）の方法により測
定された。動物は約18時間絶食後に実験されそし
て製剤投与５時間後にはじめて再び食料を与えら
れた。３週間観察後にクロロホルムを用いて殺し
そして剖見した。器官を肉眼により精査した。試
験化合物を１％CMC−懸濁液中に溶解させそし
てラツトに体重１Kg当り５mlの容量で食道ゾンデ
を用いて投与した。 ５ 結果 本発明による式の化合物はマウスでの伸張試
験において、その度合いが２種類の標準鎮痛剤パ
ラセタモールおよびアセチルサリチル酸より優れ
るかまたはおよそ同じ値である強い鎮痛作用を示
す（第１表参照）。
ゾールカルボン酸アミド、それらの製法および、
苦痛および発熱状態の治療に特に適するこれら化
合物を含有する薬剤または苦痛および発熱状態の
治療へのこれら化合物の使用に関する。 耽溺および習慣化を生じる多かれ少なかれ強い
著明な能力を有する強力なモルヒネ様鎮痛剤とは
区別されそしてそれゆえしばしば「非オピオイ
ド」鎮痛剤としても表示される通常世界中に広く
使用される弱いかまたは緩和な鎮痛剤にはサリチ
レート、ピラゾロンおよびアニリン誘導体パラセ
タモール（Paracetamol）（アセトアミノフエン）
が包含される。これらを用いて得られた治療上の
経験ではこれらが有効でそして受容しうる利用／
危険比を有することが示される。それにも拘ら
ず、一部は非常に特異的な種類の多少とも煩わし
い副作用を伴わない弱い鎮痛剤は何ら存在しない
ことが見られうる。 これには例えば極度に稀にしか出現しないがし
かし時とした致命的経過を辿るピラゾロン採取後
の無顆粒球症が包含される。パラセタモールは通
常の治療量では安全であるがしかしながら過剰量
では肝臓毒性を有する。アセチルサリチル酸投薬
療法では粘膜の潜在性出血、胃潰瘍および既存の
消化性潰瘍の穿孔のような胃腸障害をしばしば生
ずる。もう一つの欠点は他の薬剤との相互作用率
が高いことである。 それゆえこれらの望ましからぬ副作用を有しな
い鎮痛剤に対する切迫した必要が存在する。 今、驚くべきことに、環状第二アミンの４−イ
ソオキサゾールカルボン酸アミドを調製すること
により、その代表的化合物が慢性毒性実験におい
て良好な肝臓受容性を有する胃副作用を伴わない
抜群の鎮痛および解熱性質を有する種類の化合物
が得られることが見出された。 大抵の知られた弱い鎮痛剤と対照的に本発明に
よる化合物は注目に値することに何ら消炎作用性
成分を有しない。その理由は、本発明による化合
物が末梢のプロスタグランジン生合成に対して何
ら抑制的影響を及ぼさないからである。これは同
時にそれらの良好な胃受容性の原因でもある、何
故なら鎮痛作用性消炎剤においては治療上利用さ
れる炎症抑制効果のみならず望ましからぬ胃腸副
作用もまさに末梢組織中のプロスタグランジン合
成酵素のこの抑制に原因を帰せられるからであ
る。 それゆえ新規４−イソオキサゾールカルボン酸
アミドはそれらの作用プロフイルが臨床的に確立
されたパラセタモールと比肩しうる解熱的に活性
な、消炎作用を伴わない鎮痛剤である〔ジー・ク
シンスキー（Ｇ・Kuschinsky）およびエツチ・
ヒユルマン（Ｈ・Ｌｕ‥llmann）氏の「Kurzes
Lehrbuchder Pharmakologie」、第６修正および
増補版、Georg Thieme出版、シユトツトガルト
（Stuttgart）、1974年第109頁以下参照〕。 西ドイツ特許第634286号からは、価値ある治療
上の性質を有しそしてそれゆえ薬剤として使用さ
れるべきイソオキサゾールカルボン酸アミドの製
法が知られている。この特許には適応症の記載は
見られない。構造上本発明化合物と最も比肩しう
る実施例５および６の生成物は確認されているよ
うに、いずれにせよ鎮痛作用がない。 西ドイツ特許第634286号の追加特許である西ド
イツ特許第653835号では原特許化合物に興奮作用
が書き添えられている。 さらに、西ドイツ特許第2524959号の記載から
消炎および鎮痛性質を有する４−イソオキサゾー
ルカルボン酸アニリドが知られている。しかしな
がらこの化合物ではここでも本質的に末梢プロス
タグランジン生合成の抑制に原因が帰せられる消
炎作用に全く明らかに重きが置かれている。 これに対し本発明は式 （式中Ｒは水素、４個までの炭素原子を有する
アルキルまたは２個までの炭素原子を有するハロ
アルキルでありそしてＷは直接結合であるか、
CH2，CH−CH3，CH−C2H5，CHOH，Ｏまた
はＳを意味する）を有する化合物に関する。 好ましい化合物はＲがメチル、エチルまたはト
リフルオロメチル基である化合物である。これら
化合物のうちでＷがCH2を表わす化合物が特に好
ましい。 本発明はまた式（）（式中ＲおよびＷは前記
した意味を有する）を有する化合物の製法にも関
する。一つの方法は式 （式中Ｗは前記の意味を有する）を有するアミ
ンを式 〔式中Ｒは前記定義された基を表わし、Ｘはハ
ロゲン原子であるかまたはYO−またはZO−CO
−Ｏ−基を意味しここでＹは未置換フエニルであ
るか、または弗素、塩素、臭素、沃素、メチル、
エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチ
ル、ニトロまたはシアノからなる群から選択され
た１個、２個または３個の置換基を含有するフエ
ニルであるかまたはＹは式ａ （式中Ｒは前記の意味を有する）を有するアシ
ル基であり、そしてＺは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル、フエニルまたはベンジルからなる
群から選択される置換基である〕を有する４−イ
ソオキサゾールカルボン酸誘導体と反応させるこ
とにある。Ｘがハロゲンである場合、塩素または
臭素が好ましい。 この反応は好都合には反応条件下に反応体に対
して不活性な分配剤または溶媒中で実施される。
ありうる分配剤または溶媒の例をあげればニトリ
ル例えばアセトニトリル、エーテル例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサ
ン、アルコール例えばメタノール、エタノール、
プロパノールまたはイソプロパノール、および水
である。好ましい態様においては、式のアミン
を好都合には酸結合剤例えば炭酸カリウムまたは
炭酸ナトリウム、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物またはアルコラート、または有
機塩基例えばトリエチルアミン、ピリジン、ピコ
リンまたはキノリンの存在下に、または用いられ
る式（）のアミンの過剰量の存在下に、一般に
０〜120℃好ましくは20〜60℃で式を有する問
題のカルボン酸クロライドと反応させる。反応時
間は数分ないし２時間まで変動しうる。 反応が有機溶媒中で実施される場合、式を有
する生成物は副生物として生成された塩の沈殿を
過しそして次に液を濃縮することにより単離
されるのが好都合である。生成物は好都合には極
性有機溶媒例えばメチレンクロライド、クロロホ
ルムまたはトリクロロエチレンを用いて抽出しそ
して抽出物を蒸発させることにより水性反応混合
物から単離されうる。次に生成物は蒸留によるか
または有機の、好ましくは中程度に極性の溶媒例
えばトルエン、ジメチルベンゼン、ベンゼン、シ
クロヘキサン、メタノール、エタノール、ジエチ
ルエーテルまたはジイソプロピルエーテル、また
は非極性溶媒例えば石油エーテル、またはかかる
溶媒の混合物から再結晶することにより精製され
うる。 式の４−イソオキサゾールカルボン酸誘導体
は慣用の方法により相当するカルボン酸から調製
されうる。これに出発物質として必要な４−イソ
オキサゾールカルボン酸（式：Ｘ＝OH）は知
られている〔西ドイツ特許第634286号、ヨーロツ
パ特許出願第12435号およびガズ・キム・イタル
（Gazz.Chim.Ital.）第96巻（第４号）、第443〜
453頁（1966年）参照〕かまたはそれらの記載と
同様にして調製されうる。 式の化合物のもう一つの製法は式（） （式中ＲおよびＷは前記の意味を有する）を有
する２−アシル酢酸アミドを式HC（OR1）3（） （式中R1は１〜４個の炭素原子を有するアル
キルである）を有するオルト蟻酸のエステルと反
応させそして得られる式 を有する２−アルコキシメチレン−２−アシル酢
酸アミドをヒドロキシルアミンを用いて環化させ
て式を有する生成物となすことからなる。 ここでは、例えば、式のアミドを場合により
アルコール結合剤の存在下に好都合には少くとも
等モル量の式をオルト蟻酸エステルと80〜150
℃好ましくはその混合物の沸点まで加温し、そし
てかくして得られた式の２−アルコキシメチレ
ン−２−アシル酢酸アミドを単離しそして次に有
機溶媒または溶媒混合物、好ましくは水と混和し
うる環状エーテル例えばテトラヒドロフランまた
はジオキサン中で場合により有機溶媒１部当り２
容量部まで、好ましくは１容量部までの水を添加
して好都合には少くとも等モル量のヒドロキシル
アミンと一般に０〜130℃好ましくは20〜100℃の
温度で反応させて操作を行いうる。 式のイソオキサゾールのもう一つの好都合な
製法は式を有する２−アシル酢酸アミドを式
HNR2R3（）（式中R2およびR3は同じかまたは
相異なる１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
であるかまたはそれらが結合している窒素原子と
一緒になつてピロリジン、ピペリジンまたはモル
ホリンのような環を構成するものとする）を有す
る第二アミンと反応させて式 （式中ＲおよびＷは前記定義された意味を有し
そしてR2およびR3は前記定義のとおりである）
を有するエナミンとなしそしてこの生成物を好都
合には脱水剤の存在下にニトロメタンから中間的
に生成されるニトリルオキシドを用いて環化させ
ることからなる。 中間体として必要なエナミンは式のアシル
酢酸アミドを好都合には反応条件下に反応体に対
して不活性な分配剤または溶媒、例えばトルエン
のような芳香族炭化水素中で好ましくは触媒量の
酸例えば蟻酸またはｐ−トルエンスルホンを添加
して好都合には少くとも等モル量の式の第二ア
ミンと一般に60〜160℃好ましくは80〜130℃で反
応させることにより合成されうる。 式の生成物となすためのニトロメタンを用い
る式のエナミンの続く環化反応は常法により炭
化水素例えばベンゼンまたはトルエン中イソシア
ネート例えばフエニルイソシアネートおよび有機
塩基例えばトリエチルアミンの存在下に０℃ない
し反応混合物の沸騰温度で反応させることによる
か、またはハロゲン化炭化水素例えばクロロホル
ム中で無機酸ハロゲン化物例えばオキシ塩化燐の
影響の下に遂行され、その場合好ましくはおよそ
０℃で操作を行うのが好ましい〔ジー・ストーク
（G.Stork）氏他のジエー・アメル・ケム・ソク
（J.Amer.Chem.Soc）、第89巻第5461〜5462頁
（1967年）参照〕。 本発明による式のイソオキサゾール化合物は
それらの薬理学的性質ゆえに医薬特に鎮痛剤およ
び解熱剤として使用されうる。これらは場合によ
りマイクロカプセルの形態で単独で、または適当
な賦形剤と混合して投与されうる。 従つて本発明はまた式の化合物からなるかま
たは医薬上慣用のそして生理学的に受容しうる賦
形剤、希釈剤および／または他の助剤と並んでこ
の作用物質を含有する薬剤にも関する。これら薬
剤は経口、直腸から、または非経口で投与でき、
経口および直腸投与が好ましい。 適当な固形または液状の医薬製剤の例は顆粒、
粉末、糖衣錠、錠剤、カプセル、坐薬、シロツ
プ、ジユース、懸濁液、乳濁液、滴剤または注射
しうる溶液ならびに作用物質の長期持続性放出を
有する製剤である。しばしば使用される付形剤の
例をあげれば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、
種々の糖または殿粉種、セルロース誘導体、ゼラ
チン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生
理学的に受容しうる溶媒である。 式を有する化合物はまた他の適当な活性化合
物例えばコデインのような中枢神経系に作用する
他の鎮痛剤、カフエインのような中枢神経系に作
用する刺激剤または他の鎮痙剤と組み合せても使
用されうる。 製剤は各単位が特定量の式の活性物質を含有
する投薬単位において調製および投与されるのが
好ましい。錠剤、カプセルおよび坐薬のような固
形投薬単位の場合、この量は1500mgまで、好まし
くは100〜600mgであり、そしてアンプル形態の注
射溶液の場合は1000mgまで、好ましくは50〜500
mgでありうる。 苦痛および／または発熱状態に罹患している成
人患者の治療には、人間における式の化合物の
効力に応じ、経口または直腸投与においては一日
量200〜3000mg好ましくは500〜1000mgの活性化合
物がそして静脈投与においては100〜1500mg好ま
しくは200〜600mgが投与される。子供には彼らの
年令に応じ、例えば前記した低い方の値の1/5が
一日量として充分でありうる。 しかしながら事情によつてはまたより多いかま
たはより少ない一日量でも適切でありうる。一日
量はそれぞれの投薬単位の形態でまたは数個のよ
り小さな投薬単位で一回の投与によるかまたは、
小分けされた投薬量をある一定の時間間隔で数回
投与することにより投与されうる。 製造例 以下に記載されるすべての化合物の構造は元素
分析およびIRならびに1H−NMRスペクトルに
より確認された。 １ Ｎ−（５−メチル−４−イソオキサゾリルカ
ルボニル）−ピペリジン ａ アセトニトリル350ml中に溶解した５−メ
チル−４−イソオキサゾールカルボン酸クロ
ライド0.2モル（29.1ｇ）に反応溶液の温度
が40℃をこえないようにしてアセトニトリル
50ml中のピペリジン0.4モル（34.1ｇ）の溶
液を撹拌下に室温で滴下する。次に15分間撹
拌しそして室温まで冷却させる。沈殿したピ
ペリジン塩酸塩を吸引過しそして液を減
圧下に濃縮する。油状の残留物をメチレンク
ロライド300ml中に溶解しそして2N水酸化ナ
トリウム溶液40mlで洗う。 メチレンクロライド相を分離しそして水相
をもう一回メチレンクロライド200mlで抽出
する。合一したメチレンクロライド相を
0.2N塩酸70mlと振盪し、洗液が中性となる
まで水洗しそして硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧下に乾燥させる。油状の残留物を減圧下に
蒸留する。かくして沸点102〜112℃／４〜７
ミリバール（バルブ管蒸留）を有するＮ−
（５−メチル−４−イソオキサゾリルカルボ
ニル）−ピペリジンが得られ、このものは少
時のち凝固する。融点（メチルシクロヘキサ
ンから）40〜43℃。 ｂ 水300ml中に乳濁させた５−メチル−４−
イソオキサゾールカルボン酸クロライド0.4
モル（58.2ｇ）に反応混合物の温度が35℃を
越えないようにしてピペリジン0.4モル
（34.1ｇ）および10N水酸化ナトリウム溶液
40mlを滴下する。続いて2N水酸化ナトリウ
ム溶液40mlを加えそしてメチレンクロライド
300mlで抽出する。水相をもう一回メチレン
クロライド200mlで振盪抽出する。合一した
メチレンクロライド相を水洗しそして硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下に乾固させる。かく
してＮ−（５−メチル−４−イソオキサゾリ
ルカルボニル）−ピペリジンが得られ、この
ものはメチルシクロヘキサンから再結晶する
と融点40〜43℃を有する。 ２ Ｎ−（５−エチル−４−イソオキサゾリルカ
ルボニル）−ピペリジン アセトニトリル200ml中に溶解した５−エチル
−４−イソオキサゾールカルボン酸クロライド
0.1モル（16.0ｇ）に撹拌下に室温でピペリジン
0.2モル（17.0ｇ）を滴下する。20分間撹拌し、
室温まで冷却しそして沈殿したピペリジン塩酸塩
を吸引過する。液を減圧下に濃縮する。油状
の残留物が得られ、これをメチレンクロライド
200ml中にとりそしてはじめに2N塩酸100mlそし
て次に水で洗う。硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下
に濃縮しそして油状の残留物を減圧下に蒸留する
（バルブ管蒸留）。かくして沸点90〜110℃／７ミ
リバールのＮ−（５−エチル−４−イソオキサゾ
リルカルボニル）−ピペリジンが得られる。 ３ Ｎ−（５−メチル−４−イソオキサゾリルカ
ルボニル）−ピロリジン アセトニトリル50ml中に溶解した５−メチル−
４−イソオキサゾールカルボン酸クロライド0.15
モル（21.8ｇ）に、反応溶液の温度が30℃を越え
ないようにして撹拌下にピロリジン0.3モル
（21.3ｇ）を滴下する。 室温で１時間半撹拌後反応溶液を減圧下に濃縮
し、油状の残留物をメチレンクロライド200ml中
に溶解させそして0.1N塩酸30mlと振盪する。有
機相を水洗後硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧
下に蒸発乾固させる。 かくしてＮ−（５−メチル−４−イソオキサゾ
リルカルボニル）−ピロリジンが得られ、このも
のは石油エーテルから再結晶できそして融点51〜
53℃を示す。 前記した実施例と同様にして下記式の化合物
が調製される。 ４ ４−メチル−１−（５−メチル−４−イソオ
キサゾリルカルボニル）−ピペリジン 融点44〜45℃、５−メチル−４−イソオキサゾ
ールカルボン酸クロライドおよび４−メチル−ピ
ペリジンから調製。 ５ Ｎ−（５−メチル−４−イソオキサゾリルカ
ルボニル）−チオモルホリン 融点64.5〜65℃、５−メチル−４−イソオキサ
ゾールカルボン酸クロライドおよびチオモルホリ
ンから調製。 ６ ４−ヒドロキシ−１−（５−メチル−４−イ
ソオキサゾリルカルボニル）−ピペリジン 融点70.5〜72.5℃、５−メチル−４−イソオキ
サゾールカルボン酸クロライドおよび４−ヒドロ
キシピペリジンから調製。 ７ Ｎ−（４−イソオキサゾリルカルボニル）−ピ
ペリジン 融点78〜81℃、４−イソオキサゾールカルボン
酸クロライドおよびピペリジンから調製。 ８ Ｎ−（５−トリフルオロメチル−４−イソオ
キサゾリルカルボニル）−ピペリジン 沸点62〜68℃／４ミリバール、５−トリフルオ
ロメチル−４−イソオキサゾールカルボン酸クロ
ライドおよびピペリジンから調製。 ９ Ｎ−（５−プロピル−４−イソオキサゾリル
カルボニル）−ピペリジン 沸点84〜92℃／４ミリバール、５−プロピル−
４−イソオキサゾールカルボン酸クロライドおよ
びピペリジンから調製。 10 Ｎ−（５−メチル−４−イソオキサゾリルカ
ルボニル）−モルホリン 融点42〜44℃、５−メチル−４−イソオキサゾ
ールカルボン酸クロライドおよびモルホリンから
調製。 薬理試験および結果 １ 鎮痛作用 ａ マウスでの酢酸伸張試験 アール・コスター（R.Koster）氏他のフエ
ド・プロド（Fed.Prod.）、第18巻第412頁（1959
年）による。 実験動物としては体重21〜28ｇのNMRI系統
の雌マウスが用いられた。各12匹ずつの群に0.6
％酢酸溶液体重10ｇ当り0.1mlを腹腔内注射した。
試験物質は30分前に投与した。酢酸注射直後動物
を一匹ずつ置きそして、側面部のひつこみおよび
続く身体の後部そして少くとも後肢の一本の伸張
を伴う腹筋の短い緊張からなる15分以内に出現す
る代表的な伸張運動を数えた。 鎮痛効果を判定するには伸張反応の数を未処置
対照群のそれと関連づける、その際対照動物によ
りなされた平均伸張運動の半分より少ない運動を
示した動物を鎮痛効果を示すものとして評価し
た。 試験物質は１％カルボキシメチルセルロース
（以下CMCと略記する）水性懸濁液中において10
ml／Kgの量で投与された。 ｂ ラツトでの修正されたランダル（Randall）
−セリツト（Selitto）−痛覚過敏試験 アトキンソン（Atkinson）氏他のジエー・フ
アーム・フアーマク（J.Pharm.Pharmac.）第26
巻第727頁（1974年）の記載による。 実験動物としては体重200〜300ｇの雄のスプレ
ーグ（Sprague）−ドーリー（Dawley）系ラツト
が用いられた。軽くエーテル麻酔して、醸造用イ
ースト懸濁液（0.9％食塩溶液中酵母40％）0.2ml
を実験動物の左後足足底下に注射した。５時間後
金属格子を越える動物の歩行を下記尺度により評
価した。 ０＝三脚歩行 0.5＝重いびつこ １＝正常歩行 評価は段階１または0.5と評価された動物の百
分率測定により行われ、その際0.5を与えられた
２匹の動物が鎮痛効果を示すものと見做された。 試験物質は15時間絶食させた動物にCMC−懸
濁液中10ml／Kgの容量で評価２時間前に動物に経
口投与された。主観的影響を排除するために、評
価は２人の人物により相互に独立してそして動物
の予備処置についての知識なしになされた（１用
量当り10匹）。ED50値はフイーラー（Fieller）お
よびシダツク（Sidak）による線状回帰を用いて
測定された。 ２ 解熱作用 この調査は飲料水を自由にそして標準食料を与
えられた体重150ｇの雌のスプレーグ−ドーリー
系ラツトで実施された。体温上昇は0.9％食塩溶
液中の15％（Ｗ／ｖ）醸造用イースト懸濁液10
ml／Kgの皮下注射により誘発され、次に動物から
実験終了まで食料をとりあげた。酵母注射18時間
後CMC−懸濁液中の試験物質を10ml／Kgの容量
で経口投与した。体温測定は秒体温計を用い室温
（24℃）で直腸から測定した。動物数は１投薬量
当り６匹であつた。未処置対照動物の同時に行わ
れた値と比較した平均体温低下を記録した。 ３ 胃腸の潰瘍誘発性 体重200〜300ｇの雄のスプレーグ−ドーリー系
ラツトでこの試験を行うに当り、空腹ストレス
（合計72時間食料引つ込め）により非ステロイド
系消炎剤の潰瘍誘発作用に対する胃粘膜の感受性
の高まりが誘発された。 試験物質投与48時間前に動物は飲料水には自由
に近づくことができ、食料は実験終了まで引つ込
められた。 経口よる製剤投与24時間後に動物を殺しそして
胃を剔出し、小さな湾曲に沿つて切開し、流水で
清潔にしそして粘膜の病変について点検した。腺
のある胃中のすべての肉眼で見うる粘膜の病変を
潰瘍と見なした。１投薬量当りの潰瘍を有する動
物の割合を測定した。 CMC−懸濁液中に溶解した試験物質を体重100
ｇ当り１mlの容量で投与した。UD50（動物の50％
が潰瘍を有する薬用量）はプロビツト（Probit）
分析により測定されそして信頼限界はフイーラー
（Fieller）法により測定された。 ４ 急性毒性 LD50値は体重130〜150ｇの雄および雌のウイ
スター（Wistar）系ラツトに試験製剤を経口投
与したのちリツチフイールド（Litchfield）およ
びウイルコクソン（Wilcoxon）の方法により測
定された。動物は約18時間絶食後に実験されそし
て製剤投与５時間後にはじめて再び食料を与えら
れた。３週間観察後にクロロホルムを用いて殺し
そして剖見した。器官を肉眼により精査した。試
験化合物を１％CMC−懸濁液中に溶解させそし
てラツトに体重１Kg当り５mlの容量で食道ゾンデ
を用いて投与した。 ５ 結果 本発明による式の化合物はマウスでの伸張試
験において、その度合いが２種類の標準鎮痛剤パ
ラセタモールおよびアセチルサリチル酸より優れ
るかまたはおよそ同じ値である強い鎮痛作用を示
す（第１表参照）。
【表】
アセチルサリチル酸は末梢プロスタグランジン
生合成の抑制剤としてそしてそれゆえ消炎作用性
鎮痛剤としてその作用メカニズムが（前記したよ
うに）本発明による化合物とは相異しているが、
鎮痛剤としてのその一般的重要性ゆえに付加的に
比較物質として用いられた。西ドイツ特許第
634286号から知られる２種類のイソオキサゾール
化合物はこの方法の散乱範囲内の25％抑制を有し
ており従つて鎮痛上は効力がない。 他の試験方法においても標準製剤にまさる本発
明化合物の優越性が明らかに示されうる（第２表
参照）。
生合成の抑制剤としてそしてそれゆえ消炎作用性
鎮痛剤としてその作用メカニズムが（前記したよ
うに）本発明による化合物とは相異しているが、
鎮痛剤としてのその一般的重要性ゆえに付加的に
比較物質として用いられた。西ドイツ特許第
634286号から知られる２種類のイソオキサゾール
化合物はこの方法の散乱範囲内の25％抑制を有し
ており従つて鎮痛上は効力がない。 他の試験方法においても標準製剤にまさる本発
明化合物の優越性が明らかに示されうる（第２表
参照）。
【表】
従つて例えば実施例１の化合物はランダル−セ
リツトによる特定の苦痛モデルにおいて明らかに
より好ましい平均有効量（ED50）を示す。この
ものは85mg／Kgでアセチルサリチル酸の２倍そし
てパラセタモールの４倍強力である。マウスの苦
痛試験においても経口でED5045mg／Kgを有する
このものは前記２種類の比較製剤より少くとも３
倍の効力があつた。 毒性に対する関係から生ずる治療範囲
（LD50：ED50）は同様に二つの苦痛試験において
前記２種類の比較製剤のそれよりおよそ２〜３倍
好ましい。 鎮痛剤の治療上の受容性を判定するためにはな
かんずく胃の潰瘍誘発性も決定的である。例えば
実施例１の化合物は抜群の耐容性を示す、何故な
ら400mg／Kgの量では何ら粘膜病変が検出されな
かつたからである。アセチルサリチル酸は平均潰
瘍誘発量（UD50）31mg／Kgを有しそしてそれゆ
え人間での使用においても最もしばしば副作用を
表わす。 すでに先に述べたように、本発明による式の
化合物はまた強い解熱性質を有する。ラツトでの
酵母熱試験では、例えば、実施例１の化合物は50
mg／Kgの経口量で100mg／Kgなる倍の経口量の比
較製剤パラセタモールより強力で明らかにより長
期持続性の熱降下を示す（第３表参照）。
リツトによる特定の苦痛モデルにおいて明らかに
より好ましい平均有効量（ED50）を示す。この
ものは85mg／Kgでアセチルサリチル酸の２倍そし
てパラセタモールの４倍強力である。マウスの苦
痛試験においても経口でED5045mg／Kgを有する
このものは前記２種類の比較製剤より少くとも３
倍の効力があつた。 毒性に対する関係から生ずる治療範囲
（LD50：ED50）は同様に二つの苦痛試験において
前記２種類の比較製剤のそれよりおよそ２〜３倍
好ましい。 鎮痛剤の治療上の受容性を判定するためにはな
かんずく胃の潰瘍誘発性も決定的である。例えば
実施例１の化合物は抜群の耐容性を示す、何故な
ら400mg／Kgの量では何ら粘膜病変が検出されな
かつたからである。アセチルサリチル酸は平均潰
瘍誘発量（UD50）31mg／Kgを有しそしてそれゆ
え人間での使用においても最もしばしば副作用を
表わす。 すでに先に述べたように、本発明による式の
化合物はまた強い解熱性質を有する。ラツトでの
酵母熱試験では、例えば、実施例１の化合物は50
mg／Kgの経口量で100mg／Kgなる倍の経口量の比
較製剤パラセタモールより強力で明らかにより長
期持続性の熱降下を示す（第３表参照）。
【表】
パラセタモールは鎮痛作用成分に欠けるゆえに
痙攣に起因する胆道、胃腸管および泌尿生殖路の
苦痛の治療には適さないことは文献から知られて
いる〔アール・ケー・リートケ（R.K.Liedtke）
氏のメデイチニシエクリニク（Medi−zinische
Klinik）、第77巻第34〜40頁（1982年）参照〕。こ
れと一致してパラセタモールは例えば塩化カリウ
ムにより惹起された痙攣を有する単離された豚の
尿管に対し何らの抑制作用も示さない。これと対
照的に式の化合物はこの実験規定において相当
の抑制作用を及ぼす。従つて例えば実施例１の化
合物についてのED50値は410μｇ／mlの濃度にあ
る。 それゆえ本発明化合物は痙攣起原の苦痛状態の
治療にも使用されうるという点でパラセタモール
より大へん有利である。 終りに、もう一つの利点は、非経口で投与しう
る製剤の調製を可能にする本発明化合物の水溶性
である。
痙攣に起因する胆道、胃腸管および泌尿生殖路の
苦痛の治療には適さないことは文献から知られて
いる〔アール・ケー・リートケ（R.K.Liedtke）
氏のメデイチニシエクリニク（Medi−zinische
Klinik）、第77巻第34〜40頁（1982年）参照〕。こ
れと一致してパラセタモールは例えば塩化カリウ
ムにより惹起された痙攣を有する単離された豚の
尿管に対し何らの抑制作用も示さない。これと対
照的に式の化合物はこの実験規定において相当
の抑制作用を及ぼす。従つて例えば実施例１の化
合物についてのED50値は410μｇ／mlの濃度にあ
る。 それゆえ本発明化合物は痙攣起原の苦痛状態の
治療にも使用されうるという点でパラセタモール
より大へん有利である。 終りに、もう一つの利点は、非経口で投与しう
る製剤の調製を可能にする本発明化合物の水溶性
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは水素、４個までの炭素原子を有する
アルキルまたは２個までの炭素原子を有するハロ
アルキルでありそしてＷは直接結合であるか、
CH2、CH−CH3、CH−C2H5、CHOH、Ｏまた
はＳを意味する）を有するイソオキサゾールカル
ボン酸アミド。 ２ Ｒがメチル、エチルまたはトリフルオロメチ
ル基であることを特徴とする前記特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ３ ＷがCH2であることを特徴とする前記特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｒがメチル基でありそしてＷがCH2であるこ
とを特徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ５ 式 （式中Ｗは直接結合であるか、CH2、CH−
CH3、CH−C2H5、CHOH、ＯまたはＳを表わ
す）を有するアミンを、式 〔式中Ｒは水素、４個までの炭素原子を有する
アルキルまたは２個までの炭素原子を有するハロ
アルキルであり、Ｘはハロゲン原子であるかまた
はYO−またはZO−CO−Ｏ−基を意味しここで
Ｙは非置換フエニルであるかまたは弗素、塩素、
臭素、沃素、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメチル、ニトロまたはシアノか
らなる群から選択される３個までの置換基を含有
するフエニルであるか、またはＹは式ａ （式中Ｒは上記の意味を有する）を有するアシ
ル基を表わしそしてＺは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル、フエニルまたはベンジルからなる
群から選択される置換基を表わす〕を有する４−
イソオキサゾールカルボン酸誘導体と反応させる
ことを特徴とする、式 （式中ＲおよびＷは上記の意味を有する）を有
する化合物の製法。 ６ Ｘが塩素または臭素であることを特徴とする
前記特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 式 （式中Ｒは水素、４個までの炭素原子を有する
アルキルまたは２個までの炭素原子を有するハロ
アルキルでありそしてＷは直接結合であるか、
CH2、CH−CH3、CH−C2H5、CHOH、Ｏまた
はＳを意味する）を有するイソオキサゾールカル
ボン酸アミドを活性成分として含有する解熱鎮痛
剤。 ８ 固体の投薬単位形態で式の化合物を100mg
から600mgの量で含有する前記特許請求の範囲第
７項に記載の解熱鎮痛剤。 ９ アンプル中の注射剤溶液としての投薬単位形
態において各々の投薬単位が式の化合物を50mg
から500mgの量で含有する前記特許請求の範囲第
７項に記載の解熱鎮痛剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3405727.7 | 1984-02-17 | ||
| DE19843405727 DE3405727A1 (de) | 1984-02-17 | 1984-02-17 | Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60193973A JPS60193973A (ja) | 1985-10-02 |
| JPH03866B2 true JPH03866B2 (ja) | 1991-01-09 |
Family
ID=6228020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60026671A Granted JPS60193973A (ja) | 1984-02-17 | 1985-02-15 | イソオキサゾール誘導体、それらの製法およびこれら化合物を含有する薬剤 |
Country Status (19)
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