JPS63310872A - ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼを抑制す
る新規化合物に関する。

発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロノンは３工
院にてノルエピネフリン（ＮＥ）に変換さメ−る。中間
体はジヒドロキンフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）および
ドーパミン（ＤＡ）である。ドーパミンは酸素およびア
スコルビン酸の存在下、ドーパミン−β−ヒドロキシラ
ーゼ（ＤＢＨ）によってノルエピネフリンに水酸化され
る。

カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させる。ウエ
インンルボーム（＼〜’ｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ）、マ
ヨクリニカル・ブロン−ディンゲス（＼４ａｙｏ　Ｃ１
１ｎ。

Ｐｒｏｃ、）　５５．３９　　（１９８０）は、アトル
ナリン産生受容体に作用することによってカテコールア
ミン活性を抑制する化合物を報告している。ま几、カテ
コールアミン生合成経路はその３工程のいずれかにおい
て抑制することができ、減少したＸＥａ度が得られる。

抗高血圧症作用の発現に加え、ＮＥ合成の抑制剤は利尿
剤、ナトリウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として
活性である。

Ｄ　Ｂ　Ｉ−１活性の抑制はＤＡ濃度を増加させろ付加
的利点を有し、そのことは、エルレイヒら、「新規な抗
高血圧症薬剤へスペクトラム・パブリッシング、（Ｅｈ
ｒｒｅｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、”Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｈｙ
ｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅＤｒｕｇｓ／”　Ｓｐｅｃｔｒｕ
ｍ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）　ｌ　９７６．４０９〜４
３２頁に報告されているように、るる濃度において選択
的血管拡張活性を有する。

ＤＢＨ抑制剤はまｒ二、ラットにおける胃潰瘍形成を減
少させ、または予防することが、ヒダ力ら、−カテコー
ルアミンおよびストレス」、ウスジンら福、パーマボン
・プレス、オツクスフォート（Ｈｉｄａｋａ　ｅｔ　ａ
ｌ、、”Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ　ａｎｄ　５ｔｒ
ｅｓｓ”。

ｅｄｉｔ、　ｂｙ　Ｕｓｄｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｅｒ
ｍａｇｏｎ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｏｘ４ｏｒｄ）、１９７６．１５９〜１６５頁、および
オスミら、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジイ（Ｏｓｕｍｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ　ａｐａｎ
、　Ｊ　。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　２３１９０４　　（１９７３
）によって示されている。

多くのＤＢＨ抑制剤が知られている。これらは、一般的
に２種類、すなわち、酵素中の銅と結合する金属キレー
ト剤、およびフェネチルアミン類似体に分けらシーろ。

ローセンバーブら、「神経化学および神経薬理学におけ
るエッセイズｊ　Ｖｏｌ、　４、ユーディムら福、ジョ
ン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　
ｅｔ　ａｌ、“Ｅｓ５ａｙｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏ−ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ＼ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｏｇｙ。、Ｖｏｌ、４゜ｅｄ、　ｂｙ　Ｙｏｕｄｉｍ　
ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳ　
ｏｎｓ）、１９８０．１７９〜１９２頁、およびゴール
ドスタイン、ファーマコロジカル・レビューズ（Ｇｏｌ
ｄｓｔｅｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｒｅｖ、）、
上８（１）、７７（１９６６：ｌは、ＤＩ３Ｈ抑制剤を
報告している。前者は、多（の強力なりＢＨ抑制剤かＤ
Ａの芳香族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を有し、フ
ェネチルアミン類似体の４−ないし６−炭素側鎖の末端
ヒドロキシル基の導入が強力な抑制剤をもたらしうろこ
とを示唆し几と報告している。

公知のＤＢＨ抑制剤としては、 （ａ）５−アルキルピコリン酸誘導体［スダら、ケミカ
ル・アンド・ファーマシューティカル・プリテン（Ｓｕ
ｄａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、）　　Ｉ　７．２３７７（１９６９）；ウメザヮら、
バイオケミカル０フアーマコロジー（ＩＪｍｅｚａｗａ
　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｎ。

Ｐｈａｒｍｐｃｏｌ、）　　Ｉ　９．３５（１９６９）
；　ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｈｉ
ｄａｋａ　ｅｔ　ａｌ、。

＼ｉｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．）　　９、ｌ　７２（
１９７３）：　　ミャノら、ケミカル・アンド・ファー
マシューティカル・プリテン（Ｍｉｙａｎｏ　ｅｔ　ａ
ｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）２６．２３
２８（１９７８）；　　ミャノら、ヘテロサイクルズ（
Ｍｉｙａｎｏ　ｅｔ　ａｌ、、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ）１土、７３５（１９８０）：　クラックストンら、
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｃ１ａｘｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｅｕｒ、　Ｊ　、　Ｐ
ｈａｒ＋ｎａｃｏ１．）　３７　。

１７９（１９７６）参照〕 （ｂ）ＢＲＬ　８２４２　［クラックストンろ、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｃ１ａ
ｘｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｅｕｒ、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、）　３７．１７９（１９７６）参照］ （ｃ）　１−アルキルイミダゾール−２−チオール誘導
体ニハンロンら、ライフ・サイエンシーズ（Ｈａｎｌｏ
ｎｅｔ　ａｌ、、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）　　１２．４１
７（１９７３）；フラーら、アトバーンセス・、イン・
エンザイム・レギュレーション（Ｆｕｌｌｅｒ　ｅｔ　
ａｌ、Ａｄｖ、ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌ、）　　１５．
２６７（１９７６）参照］（ｄ）　ａ換チオウレア誘導
体しジョンソンら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティクス
（Ｊｏｈｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒ
ｍａｃｏｌ、Ｅ　ｘｐ、　Ｔ　ｈｅｒ、）上６８，２２
９（１９６９）参照］、および （ｅ）ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラジン
［フレベリングら、バイオヒミカ・工・バイオフィジカ
中アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ。

Ｂ　１ｏｐｈｓ、ＡｃＬａ）　６±、１２５（＋　９６
２）：　フレベリングら、バイオヒミカ・工・バイオフ
ィジカ・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ　、
　、　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｓＡｃｔａ）
　８．２１５（１９６２）：パン・デル・スクートら、
ジャーナル・才プ・ファーマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・セラビューティックス（Ｖａｎ　Ｄ、ｅ
ｒ　５ｃｈｏｏｔ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ　、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、ＥｘＰ。

Ｔｈｅｒ、）　１４　Ｌ　７４　（１９６３）；ブルー
ム、アンルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・
オブ・サイエンス（Ｂｌｏｏｍ、　Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａ
ｃａｄ、Ｓｃｉ、）１１工、８７８（１９６３）参照コ
が挙げろれろ。

明らかなように、ペンジルオキノアミンおよびベンジル
ヒドラジン以外の前記化合物は全てその金属キレート特
性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール−２
−チオールのアルキル誘導体はより強力であり、おそら
くアルキル置喚基と該酵素との非特異的相互作用による
ものど思わこる。

ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラジンは、明
らかに拮抗抑制剤として作用するフェネチルアミン類似
体である。

前記化合物に加えて、パンティら、イル・ファルマコ・
エディズイオーネ・サイエンティフィ力（Ｒｕｎｔｉ　
ｅｔ　ａｌ、、　Ｉ　Ｉ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、Ｓｃ
ｉ、）　３６．２６０（１９８０）は、他のフザリン酸
誘導体および類は体がＤＢＨを抑制するということを報
告している。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性
を有するフェニルピコリン酸、および５−（４−クロロ
ブチル）ピクリン酸、およびフザリン酸およびフザリン
酸誘導体の置換アミド誘導体、ｔらびに５−ブチロイル
ピコリン酸、５−アミノピコリン酸および５−ヒドラツ
ノピコリン酸およびそれらの誘導体のアミドのようなそ
の他の化合物が挙げら７−ろ。

ヒダ力ろ、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｈ１ｄａ
ｋａ　ｅｔ　ａｌ、ハ４ｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｍａ
ｃｏｌｏｇｙ）　　９゜１７２〜１７７（１９７２）は
、５−（３，４−ジブロモブチル）ピクリン酸および５
−（ジメチルジチオカルバモイルメチル）ピクリン酸が
ＤＢＨ抑制剤であることを報告している。

ブピコミドである５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミン：
よ、エルレイヒら、こ新規な抗高血圧症薬剤」、スペク
トラム・パブリケーションズ（Ｅ　ｈｒｒｅｉｃｈｅｔ
　ａｌ、、　”Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉ
ｖｅ　Ｄｒｕｇｓ”。

５ｐｅｃｔｒｕＩＩＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９
７６．４０９〜４３２頁にて抗高血圧症活性を有するＤ
ＢＨ抑制剤て５ろと報告さメ−でいる。

ヨーロッパ特許出願第１２５０３３号（１９８４年１１
月１４日公開）において、２億にメルカプトまｆ二はア
ルキルチオ基を存する一連の１〜フエニルおよびｌ−フ
ェニルアルキルイミダゾール化合物が開示さシーている
。こメｔらの化合物は、ＤＩ３Ｈ抑制活性を有すると記
載さ〆−ている。

米国特許第４４８７７６１号は、ストレプトベルティシ
リウム（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）
の株の発酵ブロスから単離し几いくつかのメチルピリジ
ン誘導体を記載している。これらの化合物はＤＢＨ活性
を抑制する。

米国特許第４５３２３３１号は、ＤＢＨ活性を抑制する
種々のｌ−ベンジル−２−アミノメチルイミダゾール誘
導体を記載しており、これらの誘導体を含有する医薬組
成物、およびＤ　Ｂ　Ｈ活性を抑制するのにこれらの誘
導体を用いる方法を包含する。

公知のＤ　Ｂ　Ｉ−１抑制剤に対する非特異的で、しば
しば、毒性である作用が、これらの化合物の臨床的用途
を排除してきた。例えば、フザリン酸は、肝毒性である
。例えば、テレサワら、ジャパニーズ・サーキュレーシ
ョン・ジャーナル（Ｔｅｒｅｓａ★ａ　ｅｔａｌ、、　
Ｊ　ａｐａｎ、　Ｃｉｒ、　Ｊ　、）　３５．３３９（
１９７１）およびその引用文献参照。おそらく、ピリコ
ン酸構造が多くの金属タンパク質や酵素と非特異的に相
互作用し、認められろ種々の副作用を生じろしのと考え
：）７する。

発明の要約 本発明は、ＤＢＨが置換ｌ−アラルキル−５−ピペラジ
ニルメチル−２−メルカプトイミダゾールおよび２−ア
ルキルチオイミダゾール化合物によって抑制されろとい
う知見に帰する。これらの化合物は強力であり、持続的
ＤＢＨ抑制か得られる。

本発明の代表的な好ましい化合物および医薬組成物中に
含有されて本発明の方法に用いらメ−る化合物は、！−
（３，５−ジフルオロベンジル）−５−［（４−メチル
−１−ピペラジニル）メチル］−２−メルカプトイミダ
ゾールが挙げらメ−ろ。

本発明のもう一つの聾様において、置換ｌ−アラルキル
−５−ピペラジニルメチル−２−メルカプトイミダゾー
ルおよび２−アルキルチオイミダゾール化合物の製造に
おいて有用である新規中間体を提供する。

本発明はまた、有効量の置換ｌ−アラルキル−５−ピペ
ラジニルメチル−２−メルカプトイミダゾールおよび２
−アルキルチオイミダゾール化合物を患者に内用投与す
ることを特徴とずろヒトを含Ｃ晴乳動物のＤ　Ｂ　Ｈ活
性の抑制方法に関する。

本発明はまた、発明の方法に有用である化合物および医
薬担体からなる医薬組成物を包含する。

発明の詳説 ＤＢＨを抑制する本発明の化合物は、次式（Ｉ）：［式
中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数１
〜４のアルキル、ＣＮ　、　Ｎ　Ｏ２，５ｏｔＮｎｔ、
Ｃ００Ｈ１ＯＨＳＣＨＯ，炭素数１〜４のアルコキシ、
ＣＨｔ　ＯＨ、ＣＨｔ　Ｏ−アルキル（アルキルの炭素
数ｌ〜４）、ＣＦ３、Ｃｔ　Ｆ　ｓ、Ｃ３Ｆ　”ｒ、Ｓ
Ｏ，ＣＨ３，５ＯｔＣＦ３もしくはＣＯｔ　ＣａＨｔａ
＋ｔ　（ａは１〜５の整数）または置換基５個までのそ
のいすメ−か可能な組合仕；ＲおよびＲｏは独立して水
素または炭素数１〜４のアルキル；およびｎは１〜５の
整数を意味するコで示される化合物またはその医薬上許
容される塩もしくは水和物である。

本明細書にて用いられるような「その可能な組合せ」な
る語は、化学合成によって合成可能であり、かつ安定で
ある置換基のいずれかの組合せを意味する。

式（１）のは、Ｒが水素である化合物、すなわち、前記
式中、イミダゾール基か以下の式：式（１）の化合物は
、後記反応式Ｉにおいて示されろような方法によって対
応するシアノベンゼン類ならびにシアノアルキルベンゼ
ン類から調製される。出発シアノベンゼン類およびシア
ノアルキルベンゼン類は、公知で、前記文献に記載され
ているか、まｆ二は容易に入手することができる。

反応式Ｉ （ａ）　　　　　　　　　　　　　　　（ｂ）（Ｃ） ＣＨｏ （ｄ） 反応式１（つづき） ＳＨ 反応式Ｉ（つづさ） ｐ 反応式ｌにおいて、ｎ、Ｒ’およびＲは式（１）と同意
義でるり、Ｘｏは０１−１以外のＸである。反応式Ｉは
、適当な水添触媒、好ましくはメタノール中のラニーニ
ッケルを用いる出発物質シアノアルキルベンゼン類（ａ
）の水素添加を示しており、そ７−をアンモニアで飽和
し几炭素数ｌ〜４のアルキルアルコールのごとき適当な
有機溶媒、好ましくはメタノール中の式（ａ）の化合物
に添加する。

ついでこうして製造した式（ｂ）のアミン類を、有機塩
基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、炭素数１〜
４のアルキルハロゲンアセテート、好ましくはり０口酢
酸メチルと反応さけ、式（Ｃ）の化合物を得る。

次に、適当な有機溶媒、好ましくはキシレン中、式（ｃ
）の化合物をギ酸と反応させ、式（ｄ）の化合物を得る
。式（ｅ）の化合物は、ギ酸炭素数１〜４のアルキル、
好ましくはギ酸メチル中、式（ｄ）の化合物を、適当な
有機塩基、好ましくはナトリウムメトキシドに加えろこ
とによって製造する。ついで、水、メタノール（１：Ｉ
）のごとき適当な溶媒中、式（ｅ）の化合物を強酸、好
ましくは塩酸およびチオシアン酸塩、好ましくはチオシ
アン酸カリウムで加熱し、式（Ｄの化合物を得る。式（
ｆ）の化合物を強塩基、好ましくは水酸化ナトリウムで
エステル加水分解し、つづいて強酸、好ましくは塩酸で
処理し、式（ｇ）の遊離酸を得る。

その後、適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラ
ン中、式（ｇ）の化合物に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは好ましく
はＸ−ヒドロキシスクシンイミドのごときカップリング
剤を加え、つづいてクロロギ酸エチル、１−エトキンカ
ルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、
トリフルオロ酢酸無水物または好ましくはジノクロへキ
シルカルボジイミドのごとき活性化剤を加える。ついて
、適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、
Ｎ−Ｒ’−ピペラジンを加え、式（ｈ）の化合物を得る
。Ｒが水素である式（１）の化合物にて、式（ｉ）の化
合物は、式（ｈ）の化合物を適当な還元剤、好ましくは
ボランおよび硫化メチルで処理することによって製造す
る。

所望により、式（ｋ）の化合物は、Ｘｏが炭素数１〜・
１のアルコキンて必ろ式（Ｄの化合物から、公知の加水
分解法、例えば、適当な溶媒中、三臭化ホウ素ま几は臭
化水素で処理することによって製造される。

所望により、Ｒが炭素数１〜４のアルキルである式（ｊ
）の化合物、式（＋）の化合物は、メタノールのごとき
炭素数１〜４こつアルキルアルコール中、ヨウ化メチル
まには臭化ブチルのごとき適当すＲ−ハロゲン化物を用
い、式（ｉ）の化合物をアルキル化することによって製
造する。

本発明の式（１）の化合物の製造において、次式：Ｈ ０式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素
数１〜・１のアルキル、ＣＮ、Ｎｏ、、Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｈ
ｔ、ＣＯＯＨｌｏｌ−１、ＣＨＯ１炭素数１〜１のアル
コキン、ＣＭ、０Ｈ１ＣＩ　、　Ｏ−アルキル（アルキ
ルの炭素数１〜４）＃＝キニ、ＣＦ３、Ｃ，ＦＳ、Ｃ，
Ｆ、、Ｓ　Ｏｔ　ＣＨ３，５Ｏ７ＣＦ３もしくはＣＯｔ
　ＣａＨｔａ”＋　（ａは１〜５の整数）まｒ二は置換
基５個までのそのいずれか可能な組合仕；Ｒ′は水素ま
たは炭素数ｌ〜４のアルキル：およびｎは１〜５の整数
を意味する］ て示されろ新規中間化合物を合成した。

本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、その分
野におけろ公知方法によって、適宜に強いまｒ二は中程
度の強い有機または無機酸で形成する。

例えば、該塩基を、無機または有機酸と、エタノールの
ごとき水混和性溶媒中で反応させ、溶媒を除去して塩を
単離するか、またはエチルエーテルまたはクロロホルム
のごとき酸が溶解しうる水非混和性溶媒中にて反応させ
、所望塩を直接まｒ二は溶媒を除去することによって分
離する。本発明に包含される塩類の例をしては、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、キニン酸塩および硝酸塩が挙げらメ−ろ。

式（Ｉ）の化合物は、ＤＢＨ活性を抑制するため、該化
合物は利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤、抗高血圧症
剤、および血管拡張剤、ならびに抗潰瘍誘発剤および抗
パーキンソン症剤として治療価値を有する。Ｄ　Ｂ　ｌ
−１の存在下、チラミンのオクトパミンへの変換を検定
するための標準操作によりｉｌ　ｖｉｔｒｏにおけるＤ
ＢＨ抑制について試験し乙本発明の化合物を第１表に示
す。ジェイ・ジエイ・ピサノら、バイオヒミカ・工・バ
イオフィジカ・アクタ（Ｊ、　Ｊ、　Ｐｉｓａｎｏ、　
　Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ）　４３．５６６〜５６８　　（１９６０）。

オクトパミンは、過ヨウ素酸てｐ−ヒドロキシベンズア
ルデヒドに酸化した後、３３０ｎｍにおける分光先覚吸
光度を測定することにより検定した。第１表において、
抑制は、Ｄ　Ｉ３　Ｈ活性が半減する化合物のモル１ｌ
ｌｌｌＪｒ（ＩＣｓ。）にて示す。この試験によって、
フザリン酸は８ＸＩＯ−’のＩＣ３゜を有した。

第１表 化合物　　　　　　　ＤＢＨＩＣｓ。

１−（３，５−ジフルオロベン ジル）−５−［（４−メチル−１−５，９Ｘ１０−’二
＼１ピペラジニル）メチルニー２− メルカプトイミダゾール さらに、自発的高血圧症ラットに５０　ｍｇ／　ｋｇの
用量にて第１表の化合物を腹腔内投与し、尾部動脈中に
挿入し几内在カニユーレを用いて、平均動脈血圧を２６
０分間測定した。ビヒクル−処理対照と比較しｒ二場合
、本発明化合物で処理した動物は、処理後３０分以内に
有意な血圧減少を示しｆ為最大血圧減少は約２５＋ｍＨ
ｇであった。

式（１）の化合物をカプセル剤、錠剤まｒ二は注射調製
剤のごとき都合のよい医薬投与形に処方する。

固体または液体医薬担体を用いることができる。

固体担体は、澱粉、乳糖、硫酸カルシウムジ水和物、白
陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸
を包含する。液体担体は、シロップ、ビーナツツ曲、オ
リーブ油、生理食鳩水ｔＣよび水を包含する。同様に、
担体あるいは希釈印１；よ、モノステアリン酸グリセリ
ンまｒ二はジステアリン酸グリセリンのようないすメｔ
の遅延物質ら単独ま几はワックスとの併用で包含する。

固体担体の量は広範に変化させることができるか、好ま
しくは、投与単位当たり約２５Ｍ９〜約１９である。

液体担体を用いろ場合、該調製物は、シロップ、エリキ
シル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注
射液ま几は水性らしくは非水性＠濁液形でるりうる。

医薬調製物は、所望の経口まｆ二は非経口製品を得るの
に適した成分の、見合、顆粒化および、要すメー５ば、
錠剤について打鍵あるいは混合、充填および溶解を含む
通常の製剤化技術に従って製造される。

前記の医薬投与単位における本発明の式（１）ｐ化合物
の用量は、該活性化合物の０．１−１００ｙ９／に９、
好ましくは、０．１〜５０ｚｇ／ｋｇの範囲から選ばれ
る有効、かつ、非毒性量とすることかできる。この進択
用量をＤＢＨ抑制の必要なヒト徂者に１日当たり、１〜
６回、経口的、経直腸的、または注射または連続的注入
により投与する。ヒト投与に対する経口投与単位は、好
ましくは、１〜５００ｉ９の活性化合物を含有する。非
経口投与はより低用量の使用が好ましい。しかしながら
、経口投与は、患者に安全で、都合のよい場合には、よ
り高用塁で用いろこともできろ。

ヒトを含む哺乳動物のＤＢＨ活性を抑制する本発明の方
法は、有効なり　Ｂ　Ｈ抑制量の式（１）の化合物を、
そのような抑制を必要とする患者に内用投与することか
らなる。

実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、
これらに限定するものではない。

実施例１ ｌ−（３，５−ジフルオロベンジル）−５（（４−メチ
ル−ｌ−ピペラジニル）メチル］−２−メルカプトイミ
ダゾール （ｉ）３．５−ジフルオロベンジルアミンメタノールに
お：するラニーニッケルスラリーを、アンモニアで飽和
させｆニメタノール１００ｉ＆中、３．５−ジフルオロ
ベンゾニトリル１２゜Ｏｇ（０，０８６３モル）の溶液
に加え、該混合物を５０ボンド圧にて２．５時間水素添
加する。触媒から溶液をデカンテーションし、該触媒を
メタノールで４回洗浄し、デカンテーションする。合し
１ニデカンテーシヨン溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、ｌＮ塩酸５０＝Ｑて２回抽出する。該酸溶
液を、Ｘ０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、３倍量の
酢酸エチルで抽出する。該酢酸エチルを水、ブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して油状
物として生成物１２．３９Ｃ収率１００％）を得る。

（ｉｉ）Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）グリシン
メチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド８５ｙＱ中、３．５−ジフル
オロヘンシルアミン１２．３９（０，０８６３モル）、
クロロ酢酸メチル７．６吋（０，０８６３モル）および
トリエチルアミン１２．Ｏｙ、（！（０，０８６３モル
）の溶液を、６０℃にて３時間加熱する。混合物を等容
量のエーテルで希釈し、トリエチルアミン塩酸塩を濾去
する。濾液を真空下にてａ縮し、得られた油を酢酸エチ
ルでトリチュレーションし、少量の残留油より溶液をデ
カンテーションする。

溶媒を除去し、生成物をヘキサン−酢酸エチル（７０：
３０）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル）で精製し、油状物７．６１ｇ（収率４１％）を
得ろ。

（ｉｉｉ　）＼−ホルミルーＮ−（３，５−ジフルオロ
ベンジル）グリシンメチルエステル Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）グリシンメチルエ
ステル７．６１１Ｆ（０，０３５２モル）およびギ酸１
．３３次１２（０，０３５２モル）の溶液を、水を共沸
除去しｒこキシレン６０ｘＱ中、還流温度にて加熱し、
油状物として生成物８．５０ｇ（収率９９％）を得る。

（ｉｖ）　　１−（３、５−ジフルオロベンジル）−２
−メルカプトイミダゾール−５−カルボン酸メチルエス
テル メタノール１．５４πＱ（０，０３８１モル）を、乾燥
テトラヒドロフラン中、ナトリウム０．８７６９（０，
０３８１モル）の懸蜀液に加え、該混合物を３０分間撹
拌する。ギ酸メチル６．５７１１！ｆ！（０，１０７モ
ル）中、Ｎ−ホルミル−Ｎ−（３，５−ジフルオロベン
ジル）グリンンメヂルエステル８．５０９（０゜０３４
９モル）の溶液を、１０ないし１５°Ｃにて冷却しｔか
み滴加し、得られｆ二混合物を室温にて一夜撹拌する。

溶媒を真空除去し、残渣を水−メタノール（ｌ・１）１
００．１！＋２で希釈する。該溶液を活性炭で処理し、
濾過し、水冷する。塩酸６．４Ｒｆ２（１２Ｎ）および
最少量の水中、チオシアン酸カリウム４．２５９（０，
０４３７モル）の溶液を加え、得ろｐ−ｒ二溶液を６５
〜７０°Ｃにて２４時間加熱する。該溶液を活性炭で処
理し、濾過し、沈澱物が形成するまで溶媒を真空下にて
除去する。該混合物を水冷し、生成物を濾過し、メタノ
ール−水の混合物で洗浄する。該生成物をエタノールで
トリヂュレーンヨンし、濾過し、乾燥し、１７７〜１７
８℃に溶融する固体６．７５９（収率６８％）をｉ）る
。

（＼・）Ｉ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メ
ルカプトイミダゾール−５−カルボン酸 水１１０ｙ＋Ｑ中、水酸化ナトリウム２．７０９（００
６７４モル）の溶液を、該１−（３，５−ジフルオロベ
ンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−カルボン
酸メチルエステル６．３９９（０，０２２５モル）に加
え、得ろれｆ二溶液を２時間撹拌する。該溶液を水冷し
、３Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、生成物を濾過して乾燥
する。該生成物をエタノール−水から再結晶し、乾燥し
、２４０〜２４１’Ｃにて溶融する固体５．６６９（収
率９３％）を得る。

（＼１）１−（３，５−ジフルオロベンジル）−う−５
（・１−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル；〜２
−メルカプトイミダゾール テトラヒビ０フラン２５ｍＱ中、１−（３，５−ジフル
オロベンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−カ
ルボン酸２．７０９（０，０１モル）の溶液に、Ｎ〜ヒ
ドロキシスクシンイミド１．２７ｇ（０，０１１モル）
を加え、つづいて子トラヒドロフラン３０ｍＱ中、ジン
クロヘキンルカルボジイミド２．０６１？（０，０１モ
ル）を滴加する。テトラヒドロフラン１ＯｖＱ中、Ｎ−
メチルピペラジン１．２２ｚ＆（０，０１１モル）の溶
液を加え、混合物を２５°Ｃにて２時間、ついで４０℃
にて１６時間撹拌する。さらにＮ−メチルピペラジン１
．０．−、ｆ！（０，００９モル）を加え、反応混合物
を４０℃にて１．５時間撹拌する。該反応混合物を濾過
し、溶媒を真空除去する。残渣を酢酸エヂルに溶かし、
希炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄する。該溶
液を乾燥し、溶媒を真空除去する。得られ几固体をエー
テルで１−リチュレーションし、生成物を濾過し、乾燥
して固体２．１０９（収率６０％）を得る。融点２４３
〜２４４℃。

（＼１ｉ）Ｉ−（３，５−ジフルオロベンノル）−５づ
（４−メチル用−ピペラジニル）メチル］−２−メルカ
プトイミダゾール クロロホルム＋５．ｔＬ２中、ｉ（３，５−ジフルオロ
ベンジル）−５−ｊ（４−メチル−１−ピペラジニル）
カルボニルヨー２−メルカプトイミダゾール１．３７ｇ
＜３．８９ミリモル）の溶液に、１モルのポラン−硫化
メチル２３．：Ｌｌ！（２３，３ミリモル）を滴加し、
該溶液を２５℃にて４時間撹拌する。反応混合物を水冷
し、ガス発生が終わるまでメチルアルコールを滴加する
。溶媒を減圧下にて蒸発させることによって除去し、１
０倍量のメチルアルコールを加え、反応混合物を還流温
度にて５分間加熱し、溶媒を減圧下にて除去する。粗製
生成物を塩化メチレン−メタノール（９：１）に溶かし
、フラノンユシリ力りロマトグラフィーによって精製す
る。該生成物を酢酸エヂルでのトリヂュレーションによ
り精製し、エタノールから再結晶し、固体として１−（
３，５−ジフルオロベンジル）−５−［（４−メチル−
１−ピペラジニル）メチルコー２−メルカプトイミダゾ
ール０．８２０９（収率６２％）を得る。融点２００〜
２０１０Ｃ。

実施例２ ｌ−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−、：（＝１
−メチル用−ピベラノニル）メチルコイミダゾール−２
−メチルチオイミダゾール メタノール中、実施例１において製造しｆ二Ｉ−（３，
５−ジフルオロベンジル）−５−仁（，１−メチル−１
−ピペラジニル）メチルコイミダゾール−２−チオール
を、ヨウ化メチルおよびすｌ・リウムメトキシドと公知
方法のよって反応させ、Ｉ−（３，５−ジフルオロベン
ジル）−５ぐ（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル
コイミダゾール−２−メチルチオイミダゾールを得ろ。

実施例３ ｌ−（３−フェニルプロピル）−５−二（４−メチル−
１−ピペラジニル）メチルニー２−メルプＪブトイミダ
ゾール ３．５−ジフルオロベンゾニトリルを３−フェニルプロ
ピオンニトリルに置換し、実施例１の方法（こ従って、
１−（３−フェニルプロピルメチル−１−ピペラジニル
）メチルツー２−メルカプトイミダゾールを得る。

実施例４ １−（２−メトキンベンジル）−５４（＝１−メチル用
ービペラジニル）メチルニー２−メルブＪブトイミグ゛
ブール ３、５−ジフルオロベンゾニトリルを２−メトキンベン
ゾニトリルに置換し、実施例１の方法に従って、ｌ−（
２−メトキシベンジル）−５−Ｃ（４−メチル−ｌ−ピ
ペラジニル）メチルツー２−メルカプトイミダゾールを
得る。

実施例５ １−（２−ヒドロキシベンジル）−５−Ｃ（４−メチル
−１−ピペラジニル）メチル］−２−メルカプトイミグ
ゾール 塩化メチレン中、実施例４において製造し１ニ１−（２
−メトキシベンジル）−５づ（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）メチルニー２ーメルカプトイミダゾールを、三
臭化ホウ素で処理し、ｌ−（２−ヒドロキンベンジル）
−５−Ｃ（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルニー
２ーメルカプトイミダゾールを得る。

実施例６ １　−（３　、、５−ジフルオロベンジル）−５−４（
４−プロピル−１−ピペラジニル）メチル］−２−メル
カプトイミグゾール Ｘ−メチルビペラノンをＮ−プロピルピペラジンに置換
し、実施例１の方法に従って、１−（３．５−ジフルオ
ロベンジル）−５（（４−プロピル−１−ピペラジニル
）メチルニー２−メルカプトイミダゾールを得る。

実施例７ １〜（３−ニトロベンジル）−５−Ｃ（４−メチル−１
−ピペラジニル）メチルニー２−メルカプトイミダゾー
ル ３、５−ジフルオロベンジルアミン中間体を３−ニトロ
ベンジルアミンに置換し、実施例１の方法に従って、１
−（３−ニトロベンノル）−５−Ｃ（４−メチル−１−
ピペラジニル）メチルニー２ーメルカプトイミグゾール
を得ろ。

実施例８ １−（３．５−ジフルオロ−４−エトキンベンジル）−
３−口（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルニー２
ーメルカプトイミダゾール ３、５−ジフルオロベンゾニトリルを、３．５−ジフル
オロベンツルー４−エトキンベンゾニトリルに置換し、
実施例１の方法に従って、１−（３．５−ジフルオロ−
４−メトキシベンジル）−５−Ｃ（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）メチル〕−２−メルカプトイミダゾールを
得る。

実施例９ １−（３．５−ジクロロ−２−メチル−４−アセトキシ
ベンジル）−５−Ｊ（４−メチル−１−ピペラジニル）
メチルツー２−メルカプトイミダゾール ３、５−ジフルオロベンゾニトリルを、３．５−ジクロ
ロ−２−メチル−４−アセトキンベンゾニトリルに置換
し、実施例１の方法に従って、１−（３．５−ジクロロ
−２−メチル−４−アセトキシベンジル）−５−二（４
−メチル−１−ピペラジニル）メチルツー２−メルカプ
トイミダゾールを得る。

実施例１０ １−（３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキンメチル
ベンジル）−５−Ｃ（４−メチル−１−ピペラジニル）
メヂルニ−２−メルカブトイミダゾール３．５−ジフル
オロベンゾニトリルを、３−トリフルオロメチル−５−
ヒドロキシメチルベンゾニトリルに置換し、実施例１の
方法に従って、１−（３−ドリフルオロメヂルー５−ヒ
ドロキンメチルヘンシル）−５−Ｚ（４−メチル−■−
ピペラジニル）メチルツー２−メルカプトイミダゾール
を得ろ。

実施例１１ 本発明の化合物を投与するための経口投与形は、次の第
２表に示す割合にて、成分をスクリーンに付し、混合し
、ハードゼラチンカプセルに充填することによって：Ａ
製する。

第２表 成分　　　　　　　　　　　配合ｍ １−（３，５−ジフルオロベンジル） −５−仁（４−メチル−１−ビペラノニ　　　５ｏ２９
ル）メチル＝・−２−メルカプトイミダゾール ステアリン酸マグネンウム　　　　　　５ｒｎ９乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　７５巧実施例１２ ショ糖、硫酸カルシウムジ水和物および次の第３表に示
しｉ二式（１）の化合物を、１０％ゼラチン溶液と一堵
に次に示しｉ二割合にて混合し、粒状にする。該湿式細
粒をスクリーンに付し、乾燥し、澱粉、タルクおよびス
テアリン酸と混合し、スクリーンに付し、錠剤に打錠す
る。

第３表 成分　　　　　　　　　　　配合量 １−（３，５−ジフルオロベンジル） −５−Ｃ４−メヂルーｌ−ピペラジニ　　　１００ｉ９
ル）メチルツー２−メルカプトイミ ダゾール 硫酸カルシウムジ水和物　　　　　　＋５Ｏｒ、ｙショ
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ス９澱粉　
　　　　　　　　　　　　　　　１０ｊ！９タルク　　
　　　　　　　　　　　　　　５Ｔ、９ステアリン酸　
　　　　　　　　　　　　３ｚｇ実施例１３ １−（３，５〜ジフルオロベンノル）−５−ｊ（４−メ
チル−１−ピペラジニル）メチルニー２−メルカプトイ
ミダゾール塩酸塩７５ｍ９を、標準生理食塩水２５１Ｑ
中に分散させ、注射調製物を調製する。

式（１）の化合物の予想均等物は、ヒトを包含する哺乳
動物に投与した場合、式（１）の化合物に代謝され、ま
几は式（Ｉ）の化合物の生理活性を得ろのに十分な量の
活性代謝物質であるいずれかの式（１）の化合物に代謝
されろ化合物である。かがる化合物はまｆ：、発明した
医薬組成物に含まメー１発明方、去に用いられろ。

特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素
   数１〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿
   ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキ
   シ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２Ｏ−アルキル（アルキルの
   炭素数１〜４）、ＣＦ＿３、Ｃ＿２Ｆ＿５、Ｃ＿３Ｆ＿
   ７、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３もしくはＣＯ
   ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１（ａは１〜５の整数）または置
   換基５個までのそのいずれか可能な組合せ；ＲおよびＲ
   ＾１は独立して水素または炭素数１〜４のアルキル；お
   よびｎは１〜５の整数を意味する］で示される化合物ま
   たはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
2. （２）Ｘが３，５−ジフルオロ、Ｒが水素、Ｒ′がＣＨ
   ＿３およびｎが１である前記第（１）項の化合物。
3. （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素
   数１〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿
   ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキ
   シ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２Ｏ−アルキル（アルキルの
   炭素数１〜４）、ＣＦ＿３、Ｃ＿２Ｆ＿５、Ｃ＿３Ｆ＿
   ７、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３もしくはＣＯ
   ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１（ａは１〜５の整数）または置
   換基５個までのそのいずれか可能な組合せ；ＲおよびＲ
   ′は独立して水素または炭素数１〜４のアルキル；およ
   びｎは１〜５の整数を意味する］で示される化合物また
   はその医薬上許容される塩らしくは水和物、および適当
   な担体からなることを特徴とする医薬組成物。
4. （４）Ｘが３，５−ジフルオロ、Ｒが水素、Ｒ′がＣＨ
   ＿３およびｎが１である前記第（３）項の医薬組成物。
5. （５）活性な医薬物質として用いる式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素
   数１〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿
   ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキ
   シ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２Ｏ−アルキル（アルキルの
   炭素数１〜４）、ＣＦ＿３、Ｃ＿２Ｆ＿５、Ｃ＿３Ｆ＿
   ７、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３もしくはＣＯ
   ＿２ＣａＨ＿２ａ＋＿１（ａは１〜５の整数）または置
   換基５個までのそのいずれか可能な組合せ；ＲおよびＲ
   ′は独立して水素または炭素数１〜４のアルキル；およ
   びｎは１〜５の整数を意味する］で示される化合物また
   はその医薬上許容される塩らしくは水和物。
6. （６）活性な医薬物質として用いるＸが３，５−ジフル
   オロ、Ｒが水素、Ｒ′がＣＨ＿３およびｎが１である前
   記第（５）項の化合物。
7. （７）哺乳動物におけるドーパミン−β−ヒドロキシラ
   ーゼ活性の抑制に用いる前記第（５）項ないし第（６）
   項いずれか１の化合物。
8. （８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ′は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭
   素数１〜４のアルキル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ
   ＿２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキシ、
   ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨ＿２Ｏ−アルキル（アルキルの炭素
   数１〜４）、ＣＦ＿３、Ｃ＿２Ｆ＿５、Ｃ＿３Ｆ＿７、
   ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３もしくはＣＯ＿２
   ＣａＨ＿２ａ＋＿１（ａは１〜５の整数）または置換基
   ５個までのそのいずれか可能な組合せ；Ｒ＾１は水素ま
   たは炭素数１〜４のアルキル；およびｎは１〜５の整数
   を意味する］ で示される化合物。
9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ′およびｎは前記第（８）項と同じ］で示さ
   れる化合物を、Ｎ−アルキルピペラジンと反応させるこ
   とを特徴とする前記第（８）項の化合物の製造方法。
10. （１０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ′、Ｒ′およびｎは前記第（８）項と同じ］
    で示される化合物を、アミド還元剤と反応させ、Ｒがア
    ルキルである化合物が所望の場合、Ｒが水素である得ら
    れた化合物をアルキル化し、ＸがＯＨである化合物が所
    望の場合、Ｘ′がＯＣＨ＿３である得られた化合物を脱
    保護することを特徴とする前記第（１）項の化合物の製
    造方法。