PT87642B

PT87642B - Processo de preparacao de inibidores da dopamina-beta-hidroxilase

Info

Publication number: PT87642B
Application number: PT87642A
Authority: PT
Inventors: Lawrence Ivan Kruse; Joseph Alan Finkelstein
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1987-06-01
Filing date: 1988-06-01
Publication date: 1992-09-30
Also published as: DK293088D0; ZA883851B; AU1644788A; PT87642A; JPS63310872A; DK293088A; EP0294973A1; US4835154A

Description

ÂMBITO DO INVENTO

Este invento refere-se a novos compostos que inibem a dopamina- β-hidroxilase.

ANTECEDENTES DO INVENTO

Na via biossintética das catecolaminas, a tirosina é conver tida em norepinefrina (NE) em três passos. Os intermediários são di-hidroxifenilalanina (DOPA) e dopamina (DA). A dopamina é hidroxilada em norepinefrina pela dopamina-$-hidroxilase (DBH), na presença de oxigénio é ácido ascórbico.

A inibição da actividade das catecolaminas reduz a tensão arterial. Weinshilboum, May o Clin, Proc, 55. 39 (1980), passa em revista compostos que inibem a actividade das catecolaminas por acção sobre os receptores adrenérgicos. Alternativamente, a via biossintética das catecolaminas pode ser suprimida em qualquer dos seus três passos, resultando em níveis de NE reduzidos. Além de apresentarem um efeito anti-hipertensor, os inibidores da síntese de NE são activos como diuréticos, natriuréticos, cardiotónicos e vasodilatadores. A inibição da actividade da DBH pode ter ainda a vantagem de aumentar os níveis de DA, a qual, tal como descrito por Ehrreich e colab., em New Antihypertensive Drugs, Spectrum Publishing, 1976, págs. 409-432, tem, em determinadas concentrações, actividade vasodilatadora selectiva.

Os inibidores da DBH também reduzem ou evitam a formação de úlceras gástricas em ratazanas, como foi demonstrado por Hidaka e colab., em Catecolaminas e Stress, edit. por usdin e colab,, Permagon Press, Oxford, 1976, págs. 159-165, e por Osumi e colab., Japan J, Pharmacol, 23. 904 (1973).

Um certo número de inibidores da DBH são conhecidos. Geralmente são divididos em duas classes, nomeadamentes agentes queIjajtes de metal, que ligam cobre à enzima, e análogos da fenetila lamina. Rosenberg e colab. em Essays in Neurochemistry and Neuro

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pharmacology, vol. 4, edit. por Youdin e colab., John Wiley &

Sons, 1980, págs. 179-192, e Goldstein, Pharmacol. Rev, 18(l), (1966), passam em revista os inibidores da DBH. Os primeiros k, revelam que muitos inibidores da DBH potentes tem uma cadeia lateral hidrofóbica de tamanho comparável à do anel aromático |í da DA, levando os autores a sugerir que a incorporação dum grupo hidroxilo terminal num carbono 4- a 6- da cadeia lateral num

L análogo da fenetilalamina, pode produzir inibidores potentes.

L Os inibidores da DBH conhecidos incluem:

(a) ácidos 5-alquilpicolínicos /Ver: Suda e colab,, Chem. Pharm, Buli, 17. 2377 (1969); Umezawa e colab., Biochem. Pharma» ^c°l»19. 35 (1969); Hidaka e colab,, Mol, Pharmacol. 9, 172 (1973);^ jE ' Miyano e colab., Chem, Pharm, Buli, 26. 2328 (1978); Miyano e coÍP lab., Heterocycles 14. 755 (1980); Claxton e colab., Eur. J, Pharf' maool, 37. 179 (1976)7;

Κ (b) BRL 8242 /~Ver: Claxton e colab., Eur. J, Pharmacol. 37.

E 179 (1976)7;

II (c) l-alquilimidazol-2-tióis /Ver: Hanlon e colab., Life fe Sei, 12, 417 (1973); Fuller e colab., Adv. Enzyme Regul. 15, 267 ΙΓ (1976)7;

(d) tio-ureias substituídas /Ver: Johnson e colab., J, PharBí Maool. Sxp. Ther. 168, 229 (1969)7» ^e

II (e) benziloxiamina e benzil-hidrazina /Ver: Greveling e

E/ colab., Biochim, Biophys, Acta 64. 125 (1962); Greveling e colab,

K » Biochim. Biophys Acta 8. 215 (1962); Van der Schoot e colab ., J, PharB maool, Exp, Ther, 141, 74 (1963); Bloom, Ann. N.Y, Acad, Sei,

I. 222» ⁸⁷⁸ (1963)7· i Todos os compostos acima referidos, excepto a benziloxiBi arnina e a benzil-hidrazina, devem, aparentemente, o seu efeito Ι inibidor a propriedades quelantes de metal, Derivados alquilo I do imidazol-2-tiol são mais potentes, presumivelmente devido à E interacçâo não específica do substituinte alquilo com a enzima, p A benziloxiamina e a benzil-hidrazina são análogos da fenetilaEt,, lamina que, aparentemente, actuam como inibidores competitivos.

L Além dos compostos acima referidos, Rundi e colab., 11 Farjt, maco Ed, Sei, 36. 260 (1980) relatam que outros análogos e deri|Γ 67 739 Bafe.

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vados do ácido fusárico inibem a DBH. Estes incluem ácido fenii picolínico, que tem uma actividade inibitória dupla da do ácido fusárico, e o ácido 5-(4-clorobutil)picolínico, e outros, tais como amidas substituídas do ácido fusárico e ácidos e amidas de ácido 5-butiroilpicolínico, ácido 5-aminopicolínico e ácido 5-hidrazinopicolínico, e seus derivados.

Hidaka e colab., Molecular Eharmacology 9, 172-177 (1972), referem que o ácido 5-(3,4-dibromobutil)-picolínico e o ácido 5-(dimetilditiocarbamoilmetil)picolínico são inibidores da DbH,

Bupicomida, 5-(n-butil)picoiinamina é referida por Ehrreicii e colab., New Antihypertensive Drugs, Spectrum Publications, 1976, págs 409-432, como sendo um inibidor da DBH que tem actividade anti-hipertensora.

Mo Pedido de Patente Europeia n². 125 033 (publicado em 14 de Novembro de 1984), é revelada uma série de compostos i-fenii e l-fenilalquilimidazoio tendo um grupo mercapto ou aiquiitio na posição 2. Estes compostos são descritos como tendo activida de inibitória da DBH.

A Patente dos EUA n^e. 4 487 761 descreve diversos derivados da metilpiridina isolados a partir do caldo de fermentação duma variedade de Streptoverticillium. Estes compostos inibem a actividade da DBH.

A Patente dos EUA n². 4 532 331 descreve vários derivados de l-benzil-2-aminometiiimidazolo que inibem a actividade da DBH e abrange composições farmacêuticas contendo estes derivados e os métodos de utilização destes derivados para inibir a actividade da DBH.

Os efeitos não específicos, por vezes tóxicos, dos inibidores da DBH conhecidos, têm obviado o uso clínico destes compostos. 0 ácido fusárico, por exemplo, é hepatotóxico. Ver, por exemplo, feresawa e colab., Japan, Oir, J, 35. 339 (1971) e referências aí citadas. Presumivelmente, a estrutura do ácido picolínico interage de forma não-específica com um certo nú mero de metaloproteínas e de enzimas, produzindo os efeitos se cundários observados.

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-5SUMÁRIO DO INVENTO

!/

O presente invento baseia-se na verificação de que a Dbíj. é inibida por compostos substituídos de i-araiquilo-5-piperazinílmetii-2-mercapto-imidazolo e 2-aiquiltio—imidazolo. Estes compostos são potentes e produzem inibição prolongada da DBh.

Os compostos do invento presentemente preferidos e os compostos incluídos nas composições farmacêuticas e utilizados nos métodos do invento incluem:

l-(3,5-difluorobenzil)4-metil-l-piperazinil)metii_7-2-mercapto-imidazolo.

Noutro aspecto do invento, são fornecidos novos intermediá rios úteis na preparação dos compostos substituídos de i-aralquil*-5-piperazinilmetil-2-mercapto-imidazolo e de 2-alquiitio-imidazolo.

invento é também um método de inibição da actividade da DBH em mamíferos, incluindo humanos, e que compreende administrar internamente a um indivíduo uma quantidade eficaz de compostos substituídos de l-araiquil-5-piperaziniimetil-2-mercapto -imidazolo e 2-alquiitio-imidazolo.

Estão incluídas no presente invento as composições farmacêuticas que compreendem compostos úteis no método do invento e um veículo farmacêutico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os compostos agora inventados e que guinte fórmula:

inibem a DBh, têm a seSR

OH /—\

N N-R’

V_y

(I)

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em que:

X é Η, P, Cl, Br, I, alquiloC^, CN, Ν<?₂, SO^, COOH,

OH, CHO, alcoxiC^, CH Oh, ChgO alquiloC C1'₃, C^, C^?,

S0_oCH SO CP ou CO C H em que a é 1-5, ou qualquer sua

d. ύ 2 3 2 a 23+1 ~~ combinação acessível de até 5 substituintes; n é 1-5; e

R é S' são, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquiloC^^; ou qualquer seu sai ou hidrato farmaceuticamente aceitável.

Tal como é utilizado aqui sua combinação acessível signi fica qualquer combinação dos substituintes que seja a acessível por síntese química e seja estável.

Pretende-se que a fórmula I inclua o tautómero dos compostos em que R é hidrogénio, isto é, compostos com a fórmula anterior em que o grupo imidazol apresenta qualquer das fórmulas seguintes:

Os compostos de Pórmula 1 são preparados a partir dos correspondentes cianobenzenos ou cianoalquilbenzenos, por processos tal como o apresentado a seguir, no Esquema I. Os cianobenzenos e cianoalquilbenzenos iniciais são conhecidos e estão des critos em referências publicados ou podem ser facilmente obtidos.

&s ®s

5Ϊ li : :

H lí-’

-7ESQUEMA I

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-8ESQUEMA 1 (Continuação)

CHO

(g)

1) N-hidroxissuocinimida

2) Diciclo-hexilcarbodiiniida

3) n-alquilpiperazina

ζ

i-10ESQUEMA I (Continuação) ί

(k)

No Esquema I, n, R· e R . são definidos como na Fórmula I, e X* tem o mesmo significado de X, excepto OH. 0 Esquema I ilustra a hidrogenação dos cianoalquilbenzenos iniciais (a) utilizando um catalisador da hidrogenação adequado, preferencialmente niquel Raney em metanol, o qual é adicionado a um composto de fórmula (a) num solvente orgânico adequado, tal como um alquilC_{n A} álcool, preferencialmente metanol, saturado com amónia As aminas de fórmula (b) preparadas desta forma, reagem em seguida com um halo-acetato de alquiloO^^, preferencialmente cloroacetato de metilo, na presença de uma base orgânica, preferencialmente trietilamina, para originar compostos de fórmula (c).

Em seguida, os compostos de fórmula (c) num solvente orgânico adequado, de preferência xileno, reagem com ácido fórmico produzindo composto de fórmula (d). Os compostos de fórmula (e) são preparados pela adição de um composto de fórmula (d) num for mato de aiquiioO , de preferência, formato de metilo, a uma — * base orgânica adequada, de preferência metóxido de sódio. Em seguida, os compostos de fórmula (e) num solvente adequado como água:metanol (l:l) são aquecidos com um ácido forte, de preferência ácido clorídrico, e um sal de tiocianato, de preferência

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tiocianato de potássio, para originar compostos de fórmula (f). A hidrólise de ésteres dos compostos de fórmula (f) com uma oase forte, de preferência hidróxido de sódio, seguida por tratamento com um ácido forte, de preferência ácido clorídrico, origina ácidos livres de fórmula (g).

Posteriormente, adiciona-se a um composto de fórmula (g) num solvente orgânico adequado, de preferência tetra-hidrofurano, um agente de acoplamento tal como R-hidroxiftalimida, N-hídroxibenzotriazolo, ou, de preferência, N-hidroxisuccinimida, seguida pela adição de um agente activador tal como cloroformato de etilo, l-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroquinolina, anidrido trífluoroacético, ou, de preferência, diciclo-hexiicarbodiimida. Depois adiciona-se uma N-R'-piperazina num soiveri te orgânico adequado, de preferência, tetro-hidrofurano para produzir um composto de fórmula (h). Os compostos de fórmula (i) que são compostos de Fórmula (1) em que R é hidrogénio, são preparados por tratamento de compostos de fórmula (h) com um agente redutor adequado, de preferência, borano e sulfureto de metilo.

Quando desejado, os compostos de fórmula (k) são preparados a partir de compostos de fórmula (j) em que X’ é alcoxiC^ utilizando métodos de hidrólise conhecidos, por exemplo, por tratamento com tribrometo de boro, ou brometo de hidrogénio num solvente adequado.

Opcionalmente, os compostos de fórmula (j), isto é, compostos de fórmula (I) em que R é alquiloC.^, são preparados por alquilação de compostos de fórmula (i) utilizando um R-haleto adequado, tal como iodeto de metilo ou brometo de butilo num alquilC^ ₄ álcool, tal como metanol.

Ra preparação dos compostos de Fórmula (I) agora inventados sintetizaram-se novos compostos intermediários com a seguinte fórmula:

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-128/ g/

em que:

XéH, P, Cl, Br, 1, alquiloC^, CN, NOg, SO^, COOH, OH, CHO, alcoxiC^, CHgOH, CHgO alquiloC^, Cl·^, CgP_g,

S0₂CH₃, SOgCFg, ou ^C02^Ca^IÍ2a+l» ^em Q^ue - ® ^ou Qualquer sua combinação acessível de até 5 substituintes;

n é 1-5; e

R' é hidrogénio ou alquiloC^_^.

Oa sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos do invento são formados com ácidos apropriados, orgânicos ou inorgânicos, fortes ou moderadamente fortes, por métodos conhecidos na arte. Ror exemplo, a base reage com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, num solvente miscível em água, como por exemplo o etanol, isolando-se o sal por remoção do solvente, ou num solvente imiscível em água, quando o ácido é nele solúvel, como por exemplo éter etílico ou clorofórmio, separando-se directamente o sai desejado ou isolando-o por remoção do solvente. Exemplos de sais, que estão incluídos neste invento, são os sais de maleato, fumarato, lactato, oxalato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, tartarato, citrato, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, quinato, e nitrato.

Porque os compostos de Fórmula (I) inibem a actividade da DBH, eles têm valor terapêutico como agentes diuréticos, natriuréticos, cardiotónicos, anti-hipertensores e vasodilatadores, assim como, como agentes anti-ulcerogénicos e antí-Rarkinsónianicos. Na '1'abe la I está registado o composto do invento que foi testado quanto à inibição in vitro da DBH através dum procedi-

mento padrfio, para análise da conversão da tiramina em octopamina, na presença de Dbh, /~J. J. Pisano e colab., Biochem, Bi_opfays, Acta. 45. 566-568 (196O)_7. A octopamina foi analisada após oxidação com periodato de sódb-ap-hidroxibenzaldeído, por medição a absorvância espectrofotométrica a 330 nm. ha tabela I a inibição é apresentada em concentração molar do composto à qual a actividade da DBH foi reduzida a metade (10, ) . 0 ácido

-7. bO fusarico, por este teste, tem um ΙΟ^θ de 8 x 10 M.

'1'abe la I θίί

Composto i^50 l-(3,5-Difluorobenzil)-5-/7(4-metil- 5,9 x 1O”⁴U

-1-pi perazlnil)met i1_/-2~mercapto-imidazolo

Posteriormente, trataram-se ratazanas com hipertensão espontânea com o composto da tabela I, numa dose de 50 mg/kg, administrada intraperitoneaimente, e a pressão sanguínea arterial média foi monitorizada durante 260 minutos utilizando cânulas inseridas nas artérias da cauda, guando comparados com os controlos tratados com veículo, os animais tratados com o cojfi posto do invento apresentaram reduções significativas da pressão sanguínea no periodo de 30 minutos após o tratamento. A redução máxima da pressão sanguínea foi de aproximadamente 25 uuoHg.

Os compostos de Fórmula I são incorporados em formas de dosagem farmacêuticas convenientes tais como cápsulas, comprimidos ou preparações injectáveis. Podem ser empregues portadores farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os portadores sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, terra alba, sacarose, taloo, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os portadores líquidos incluem xaro pe, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. Do mesmo

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-14modo, o portador ou diluente pode incluir qualquer material de libertação lenta, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, só ou com uma cera. A quantidade de portador sólido varia grandemente mas, de preferência, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g, por cada unidade de dosagem. Quando é utilizado um portador líquido, a preparação terá a for ma de xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injectével estéril, ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.

As preparações farmacêuticas são feitas seguindo técnicas convencionais da química farmacêutica envolvendo mistura, granulação e compressão, quando necessária, para formas em compri midos, ou, mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, tal como apropriado a fim de obter os produtos orais e parentéricos desejados.

As unidades de dosagem farmacêutica acima descritas terão doses dos compostos de fórmula (1) em quantidades eficazes mas não tóxicas, seleccionadas entre os limites de 0,1-100 mg/kg

de composto activo, com preferência entre 0,1-50 mg/kg. a dose seieccionada é administrada ao paciente humano necessitado de inibição da DBH, 1 a 6 vezes por dia, por via oral, rectal e parentérica, por injecção ou por infusão contínua. As unidades de dosagem oral, para administração a humanos, contêm, preferencialmente 1 a 500 mg do composto activo. A administração pa rentérica, utilizando doses mais baixas, é preferida, a adminis tração orai, com dosagens mais elevadas pode, contudo, ser também utilizada quando for seguro e conveniente para o doente.

método deste invento de inibição da actividade da Disn em mamíferos, incluindo humanos, compreende a administração interna a um indivíduo em necessidade de tal inibição, de uma quanti dade do composto de Fórmula (1) eficaz na inibição da DbH.

Os exemplos que se seguem são ilustrativos da preparação dos compostos de Fórmula (I). Os exemplos não se destinam a limitar o âmbito do invento, tal como é definido anteriormente e reivindicado adiante.

-15EXEMPLO 1 l-(3,5-Difluorobenzil)-5-/”(4-metil-l-piperazinil) ^etilj⁷” -2-mercapt o-imidazolo (i)

3,5-Difluorobenzílamina jfc

JlBB i«··

Ig/Uma pasta de níquel Kaney em metanol foi adicionada a uma solução ds 3,5-difluorobenzonitrilo (12,0 g, 0,0863 mol) em metanol (100 ml) saturado com amónia, e a mistura foi hidrogenada durante 2,5 horas à pressão de 345 kPa (50 pounds). Á solução foi decantada/catalisador e o catalisador lavado quatro vezes com metanol e decantado. 0 solvente decantado combinado foi eva porado e o resíduo dissolvido em acetato de etilo e extraído por duas vezes com ácido clorídrico UT (50 ml). A solução ácida foi tornada básica com hidróxido de sódio a 10^ e extraída com três porçfles de acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi lavado com água, solução salina, seco sobre sulfato de sódio e o solven te removido a fim de obter o produro sob a forma de óleo (12,3 g, 100$).

(ii) Metil-éster de N-(3,5-difluorobenzil)glicina

Uma solução de 3,5-difluorobenzilamina (12,3 g, 0,0863 mol), cloroacetato de metilo (7,6 ml, 0,0863 mol) e trietilamina (12,0 ml, 0,0863 mol) em dimetilformamida seca (85 ml) foi aque cida a 60¾ durante 3 horas. A mistura foi diluída em igual volume de éter e o cloridrato de trietilamina filtrado. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o óleo resultante triturado com acetato de etilo, sendo a solução decantada de uma pequena quan tidade de óleo residual. 0 solvente foi removido e o produto foi purificado por cromatografia flash (sílica) por eluição com hexano-acetato de etilo (70:30) para produzir um óleo (7,61 g; 41$).

(iii) Metil-ester de N-formil-N-(3,5)-difluorobenzil)glicina

Uma solução de metil-éster de W-(3,5-difluorobenzil)glicina (7,61 g; 0,03|2 mol) e ácido fórmico (l,33 ml, 0,0352 mol)

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Ι» fe ri foi aquecida sob refluxo em xileno (60 ml) com remoção azeotrópica de água durante 2,5 horas e o solvente foi removido sob vácuo para originar o produto sob a forma de óleo (8,50 g; 99%).

(iv) Metil-e'ster de ácido l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazoi-5-carboxílico.

ϊ

% fo.

1“

Metanol (1,54 ml; 0,0381 mol) foi adicionado a uma suspensão de sódio (0,876 g; 0,0381 mol) em tetra-hidrofurano seco e a mistura agitada durante 30 minutos. Uma solução de metil-éster de N-formil-N-(3,5-difluorobenzil)glicina, (8,50 g; 0,0349 mol) em formato de metilo (6,57 ml; 0,107 mol) foi adicionada gota a gota com arrefecimento a 1O-15°C e a mistura resultante foi agitada durante toda a noite, à temperatura ambiente. 0 sol vente foi removido sob vácuo e o resíduo foi diluido com 100 ml de água-metanol (1:1). A solução foi tratada com carvão activado, filtrada e arrefecida em gelo. Ácido clorídrico (12 N; 6,4 ml) e uma solução de tiocianato de potássio (4,25 g; 0,0437 mol) numa quantidade mínima de água foram adicionados e a solução re sultante foi aquecida a 65-70°C durante 24 horas. A solução foi tratada com carvão activado, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo até à formação dum precipitado. A mistura foi arrefecida em gelo e o produto filtrado e lavado com uma mistura de água-metanol. 0 produto foi triturado com etanol, filtrado e se co a fim de originar um sólido, com ponto de fusão a 177-178% (6,75 g; 68%).

(v) Ácido l-(3,5-difluorobenzil)~2-mercapto-imidazol-5-carboxílico.

Uma solução de hidróxido de sódio (2,70 g; 0,0674 mol) em água (110 ml) foi adicionada ao metil-e^zster do ácido 1-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxílico (6,39 g; 0,0225 mol) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas, A solução foi arrefecida em gelo, acidificada para pH 2 com áci do clorídrico 3N e o produto foi filtrado e seco. 0 produto foi recristalizado a partir de etanol-água e seco para originar um sólido, com ponto de fusão a 240-24l°C (5,66 g; 93%).

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-17(vl) l-(3,5-difiuorobenzi1)-5-/-(4-metil-l-piperazinil) carbonil /-2-ffiercapto-imidazolo

A uma solução de ácido l-(3,5-difluorobenzil)-2-mercapto-imidazol-5-carboxíiico (2,70 g; 0,0i mol) em tetra-hidrofurano (25 ml) foi adicionada N-hidroxísuccinimida (1,27 g; 0,0n mol), seguida pela adição gota a gota de diciclo-hexiicarbodiimida (2,06 g; 0,0i mol) em tetra-hidrofurano (30 ml), bma solução de N-metilpiperazina (1,22 ml, 0,011 mol) em tetra-hidro furano (lO ml) foi adicionada e a mistura agitada a 25°0 duran o “ W' te 2 horas e, em seguida, a 40 C durante 16 horas. Mais N-metil piperazina (1,0 ml; 0,009 mol) foi adicionada e a mistura reaccional foi agitada a 40°C durante 1,5 horas, a mistura reaccional foi filtrada e o solvente removido sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com carbonato de sódio diluído, água e solução salina. A solução foi seca e o solvente removido sob vácuo. 0 sólido resultante foi triturado com éter e o produto foi filtrado e seco para originar um sólido, com p.f. : 243-244°G (2,l0 g; 60%).

(vii) l-(3,5-difluorobenzil)-5-/”(4-meti±-l-piperazinil) metil y-2-mercapto-imidazolo

A uma solução de l-(3,5-difluorobenzil)-5-/“(4-metii-l-piperazinil)carbonil_/-2-aercapto-imidazoio (l,37 g; 3,89nraol) em clorofórmio (15 ml) foi adicionado gota a gota i molar borano-sulfureto de metilo (23,3 ml; 23,3 mmol) e a solução foi agitada durante 4 horas a 25°C, A mistura reaccional foi arrefg. cida em gelo e álcool metílico foi adicionado gota a gota até cessar a libertação de.gás. 0 solvente foi removido por evapora çâo a pressão reduzida, foram adicionadas dez porções de álcool metílico, a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 5 minutos e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 proda to em bruto foi dissolvido em cloreto de metileno-metanoi (9:1) e purificado por cromatografia flash em sílica. 0 produto foi purificado por trituração com acetato de etilo e recristalizado

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r · ’

-18do etanol para originar l-l3,5-difluorobenzil)-5-/~\4-metil-l-piperazinil)metil_/-2-aiercapto-imidazolo sob a forma dum sóii do, com p.f.: 200-20l°C (0,820 g; 62$).

EXEMPLO 2 l-(3,5-difluorobenzil)-5-/~(4-metil-l-piperazinil)-metil _J imidazol-2-met iIt io-imidazolo

A reacção de l-(3,5-difluorobenzil)-5-/7(4-metil-l-piperazinil)metil_7imidazol-2-tiol preparado tal como no Exemplo 1, com iodeto de metilo e metóxido de sódio em metanol, por técnicas conhecidas, produz l-(3,5-difluorobenzil)-5-/ (4-meti1-1-píperazinil)metil _7imidazol-2-metiltio-imidazolo.

EXEMPLO 3 l-(3-I'enilpropi 1)-5-/ (4-metíl-i-piperazinil)-metilJ-2-mercapt o-imidazolo processo do Exemplo 1 em que 3-f eml-propionitrilo substitui 3,5-difiuorobenzilnitrilo, produz l-(3-fenilpropii)-5-/ (4· -metii-l-piperazinil)metii _7-2-mercapt o-imidazolo.

EXEMPLO 4 l-(2-Metoxíbenzil)-5-</ (4-metil-l-piperazinil)-metil J-2-mercapt o-imidazolo processo do Exemplo 1 em que 3,5-difluorobenzonitriio é substituído por 2-metoxibenzonitrilo, produz l-(2-metoxibenzil) -5-/.-(4-metil-l-piperazinil)metii _7-2-mercapto-imidazolo.

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SKB CASE 14386

-19EXEMPLO 5 l-(2-Hidroxibenzii) -5-/^( 4-metil-l-piperazinil) -metilJ-2-mercapt o-imidazolo tratamento de l-(2-metoxibenzil)-5-/ (4-metil-l-piperazi nil)metll_7-2-mercapto-imidazolo preparado tal como no Exemplo 4, em cloreto de metileno, com tríbrometo de boro, produz 1-(2-hidroxibenzil)-5-£“(4-metil-l-piperazinil)-metil_/-2-mercapto-imidazolo.

EXEMPLO 6 l-(3,5-Difiuorobenzii) -5-/^_(4-propil-l-piperazinil)metil J-2-mercapt o-imidazolo processo do Exemplo 1 em que N-metilpiperazina é substituída por N-propilpiperazina produz l-(3,5-difluorobenzil)-5-/7(4-propíl-l-piperazinil)metil_7-2-mercapto-imidazolo.

EXEMPLO 7 l-(3-Nitrobenzil) -5“/(4-metil-l-pi perazinil) -metil _/-2-mercapt o-imidazolo processo do Exemplo 1 em que o intermediário 3,5-difluoro benzilamina é substituído por 3-nitrobenzilamina, produz l-(3-nitrobenzil)-5-/”(4-metil-l-piperazinil)-metil_7-2-mercapto-imi dazolo.

EXEMPLO 8 l-(3,5-Difluoro-4-etoxibenzil)-5-/~(4-meti i-l-piperazinil) metil -2-mercapto-imidazolo processo do Exemplo 1 em que 3,5-difluorobenzonitrilo é substituído por 3,5-difiuorobenzil-4-etoxibenzonitrilo, produz

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SKB CASE 14386

-20B-

i

I' l-(3,5-difluoro-4-metoxibenzil) -5-/~(4-metil-l-piperazinil)metil_/-2-mercapto-imidazolo.

EXEMPLO 9 l-(3,5-Dicloro-2-met il-4-acet oxi)-5-/“(4-metil-l-piperazinil)metil 7-2-mercapto-imidazolo processo do Exemplo 1 em que 3,5-difiuorobenzonitrilo é substituído por 3,5-dicloro-2-metil-4-acetoxibenzonitrilo pro-. duz l-(3,5-dicloro-2-metíl-4-acetoxibenzil)-5-/ (4-metil-l-piperazinil)metil_/-2-mercapto-imidazolo.

EXEMPLO 10 l-(3-Trifluorometil-5-hidroximetil)-5-/-(4-metil-l-piperazinil)metil_/-2-mercapto-imidazolo processo do Exemplo 1 em que 3,5-difluorobenzonitrilo é substituído por 3-trifluorometil-5-hidroximetilbenzonitrílo pro duz l-(3-trifluorometil-5-hidroximetil)-5-/~(4-metil-l-piperazinil)metil^7-2-mercapto-imidazolo.

EXEMPLO 11

Uma forma de dosagem oral para administração dos compostos do presente invento é produzida por peneiração, mistura e enchimento de cápsulas de gelatina dura com os ingredientes nas proporções mostradas, a seguir, na tabela II.

Tabela II

Ingredientes	Quantidades
l-(3,5-Bifluorobenzil)-5-/ (4-metil-l-	50 mg
-piperaziníDmetil _/-2-mercapto-imidazolo
estearato de magnésio	5 mg
lactose	75 mg

. 67 739

SKB CASE 14386

-21EXEMPLO 12 ^!'··Ρ :

Ir fteiA jj&

A sacarose, o di-hidrato de sulfato de cálcio os compostos de fórmula (I) mostrados a seguir na tabela III, são misturados e granulados nas proporções indicadas com uma solução de geiati na a 10$. Os grânulos húmidos são peneirados, secos, misturados com amido, talco e ácido esteárico, novamente peneirados e condensados num comprimido.

Tabela III

Quantidades

Ingredientes

IP· Ifc? t i IB¹··	1—( 3,5-Dif luorobenzil) -5-/.”( 4-met i 1-1-piperaziníl)met 11 __7-2-mercapt o-imidazolo	100	mg
r t·.	di-hidrato de sulfato de cálcio	150	mg
J. ’	sacarose	20	mg
!i	amido	10	mg
ff	talco	5	mg
*	ácido esteárico	3	mg

EXEMPLO 13

Cloridrato de l-(3,5-difluorobenzil)-5-/ (4-metil-l-piperazinil)metil_7-2-mercapto-imidazolo, 75 mg, é disperso em 25 ml de solução salina normal, para obter uma preparação injectá vel.

Os equivalentes dos compostos de fórmula (1), contemplados são compostos que, após administração a mamíferos, incluin do humanos, sejam metabolizados em compostos de fórmula (I) ou metabolizados em quaisquer metabólitos activos dos compostos de fórmula (I), em quantidades suficientes para produzir a actividade fisiológica dos compostos de fórmula (I). Tais compostos serão também incluídos em composições farmacêuticas do invento e usados nos métodos do invento.

-22Bmbora as concretizações preferidas do invento estejam ilus tradas pelo que foi acima referido, fica implícito que o invento não está limitado às instruções precisas aqui expostas e que é reservado o direito a todas as modificações que se situem no âmbito das reivindicações seguintes.

Claims

REIVINDICAgÕES

1-, - Processo de preparação do composto de fórmula (1):

X é Η, P, Cl, Br, 1, alquilo ^cq_4» ^S02^Nll2»

OH, CHO, alcoxi C^_₄, CHgOH, CHgOtalquilo G-^j , Cí'₃, Cgi^, C₃í'₇, S0₂CH₃, S0₂CP₃ ou C0₂C_aH_2a+1, em que a θ 1-5, ou qualquer sua combinação acessível com até 5 substituintes;

R e K' são, independentemente, H ou alquilo ^4^4» ^en é 1-5;

ou de qualquer seu sai ou hidrato farmaceuticamente aceitável,

0 qual compreende a reacção dum composto com a fórmula (li):

(II) na qual n e R’ tem 0 mesmo significado que na fórmula (1); e X' tem 0 mesmo significado de X, excepto OH;

com um agente redutor de amida; e quando se deseja um composto no quai R é alquilo, alquila-se 0 composto resultante no qual K é H, e quando se deseja um composto no qual X é OH, desprote ge-se 0 composto resultante no qual X' é 0CH₃.

SKB CASE 14386

-242- - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser 3,5-diflúor, R ser H, R’ ser CH^ e n ser 1.
3- . - Processo para preparação de uma composição farmacêu tica, caracterizado por compreender a combinação dum composto de fórmula:

SR r^:,.

,.....,..................

0¾ i · ff /—\

N N-R' na qual

X é Η, F, Cl, Br, I, alquilo 0^_₄, GN, NO^, SO^NH^, COOH, OH, CHO, alcoxi C^, CH^Oh, 0^0 (alqui lo C^) , G^,

SO2CH3, SO2CP3 ou CC^a^a+l’ ^em ^^u® - ® ^1-5 ’ ^ou Q^ual4^{uer sua}combinação acessível com até 5 substituintes;

K e S¹ são, independentemente H ou alquilo C e n é 1-5;

ou de qualquer seu sal ou hidrato, farmaceuticamente aceitável, comum excipiente farmaceuticamente aceitável para tal.