JPH02193978A - ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はドーパミン−β−ヒドロキシラーゼを抑制する
新規な化合物に関する。

発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３工
程にてフルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体
はジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）およびド
ーパミン（Ｄ　Ａ）である。

ドーパミンは、酸素およびアスコルビン酸の存在下、ド
ーパミン−β−ヒドロキシラーゼ（Ｄ　Ｂ　Ｈ）により
ノルエピネフリンにヒドロキシル化される。

カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させる。ウニ
インシルボーム（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ）は、マヨ
・クリニカル・プロシーデインダス（Ｍａｙ。

Ｃ１１ｎ、Ｐｒｏｃ、）　、　５５．３９　（１９８０
）において、アドレナリン作動性受容体に作用すること
によりカテコールアミン活性を抑制する化合物を観察し
ている。また、カテコールアミン生合成経路は、その３
工程のいずれにおいても抑制可能であり、ＮＥレベルの
低下がもたらされる。ＮＥ合成の抑制剤は、抗高血圧作
用の発現に加えて、利尿剤、ナトリウム排泄増加剤、強
心剤および血管拡張剤として活性である。ＤＢＨ活性の
抑制は、ＤＡ濃度を増加させるという付加的な利点を有
し、それはエルレイヒら（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　ａｔ　ａ
ｌ、）、「新規な抗高血圧剤」、スペクトラム・パブリ
ッシング（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ＰｕｂＨｓｈｉｎｇ）、
１９７６．４０９〜４３２頁において報告されているよ
うに、ある濃度にて選択的血管拡張活性を有する。

ＤＢＨ抑制剤はまた、ラットの胃潰瘍形成を減少させる
か、または予防することが、ヒダ力ら（Ｈｉｄａｋａ　
ｅｔ　ａｌ、）、　「カテコールアミンおよびストレス
」、ウスジンら編（ｅｄｉｔ、　ｂｙ　Ｕｓｄｉｎ　ｅ
ｔａｌ−）、パーマジン・プレス（Ｐ　ｅｒｍａｇｉｎ
　Ｐ　ｒｅｓｓ）、オックス７才一ド（Ｏｘｆｏｒｄ）
、１９７６．１５９−１６５頁およびオスミら（Ｏｓｕ
ｍｉ　ｅＬ　ａｌ、）、ジャパン・ジェイ・７アーマコ
ル（ＪａｐａｎＪ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　２３．９０４　（］、　９
７３）によって示されている。

多くのＤＢＨ抑制剤が知られている。これらは、一般に
２種類、すなわち、酵素中、銅と結合する金属キレート
化剤、およびフェニルアラニン（ｐｈｅｎｅｔｈｙｌａ
ｌａｍｉｎｅ）類似体に分類される。ロゼンバーグら（
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　ｅＬ　ａｌ、）は、「神経化学お
よび神経薬理学における試み」、４巻、ユウディムら編
（Ｙｏｕｄｉｍ　ａｔ　ａｌ、）、ジョン・ウィリー＆
サンズ（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗ　１ｌｅｙ＆　Ｓ　ｏｎｓ）、
１９８０．１７９〜１９２頁において、ゴールドスタイ
ン（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ）は７アーマコル・し７　（Ｐ
　ｈａｒｍａｃｏｌ　。

Ｒｅｆ、）、　　ｌ　８（１）、　７７　（１９６６）
において、ＤＢＨ抑制剤を検討している。

公知のＤＢＨ抑制剤として、以下の化合物が挙げられる
： （ａ）５−アルキルピコリン酸類［スダら（Ｓ　ｕｄａ
ｅｔ　ａｌ、）　、ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブリチン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、）　、　　ｌ　７゜２３７７　（１９６９）；ウメザ
ワら（Ｕ　ｍｅｚａｗａｅｔ　ａｌ、）　、　ｔ＜イオ
ケミカル・ファーマフロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、）　、　　１９．３５　（１９６９）；
ヒダ力ら（Ｈｉｄａｋａ　ｅｔ　ａｌ、）　、モレキュ
ラー梼ファーマコロジー（Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
’、）　、　　９　。

１７２　（１９７３）；ミャノら（Ｍｉｙａｎｏ　ｅｔ
　ａｌ、）。

ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリチン
、旦、２３２８　（１９７８）；ミヤノら。

ペテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　＊上
止、７５５　（１９８０）；クラックストンら（Ｃｌａ
ｘｔｏｎｅｔ　ａｌ、）　、ヨーロピアン・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ　、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、）　、　　３７　＋１７９　（１９７６）
参照］　； （ｂ）ＢＲＬ８２４２　［クラックストンら、ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー３７．１７
９　（１９７６）参照］　；（ｃ）１−アルキルイミダ
ゾール−２−チオール類［ハンロンら（Ｈａｎｌｏｎ　
ｅｔ　ａｌ、）　、ライフ・サイエンシス（Ｌｉｆｅ　
Ｓｃｉ、）　＋１２．４１７　（１９７３）；フラーら
（Ｆｕｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｔ、）　、アトパンセス・イ
ン・エンザイム・し・ギュレーション゛（Ａｄｖ。

Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｑｕｌ、）　、　　１．５．２６７
　（１９７６）参照〕　； （ｄ）置換チオ尿素類［ジョンソンら（Ｊ　ｏｈｎｓｏ
ｎｅＬ　ａｌ、）　、　ジャーナル・オブ・７アーマコ
ロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティ
ックス（Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ
、）　、　ｌ　６８　、２２９　（１９６９）参照］　
； （ｅ）ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラジン
［フレベリングら（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　ｅＬ　ａｌ、
）　。

バイオシミ力・工・バイオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ）　、　６土、　　
１２５　（１９６２）；フレベリングら、バイオシミ力
・工・バイオフイジカ・アクタ、８．２１５（１９６２
）；バフーディアー・スタートら（Ｖａｎ　Ｄｅｒ　５
ｃｈｏｏｔｅｔ　ａｌ−）　、ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビュ
ーティックス、１４１．７４　（１９６３）；ブルーム
（Ｂｌｏｏｍ）、アンルズ・オブ・ニューヨーク・アカ
デミ−・オブ・サイエンシス（Ａｎｎ、　Ｎ、Ｙ、Ａｃ
ａｄ。

Ｓｃｉ、）　、上０７，８７８　（１９６３）参照］　
：（ｆ）７ザリン酸誘導体および類似体（ルンチら（Ｒ
ｕｎｔｉ　ｅｔ　ａｌ、）がイル・ファーマコ・ニド・
サシ（Ｉｆ　Ｆａｒｍａｃｃ　Ｅｄ、５ｃｉ）　、　３
６．　２６０　（１９８０）において報告している）。

これらの誘導体は、フザリン酸の２倍の抑制活性を有す
るフェニルピロリン酸、および５−（４−クロロブチル
）ピコリン酸、ならびにフザリン酸および酸類の置換ア
ミド類および５−ブチロイルピコリン酸、５−アミノピ
コリン酸および５−ヒドラジノピコリン酸およびその誘
導体のアミド類のような他の化合物を包含する； （ｇ）５−（３，４−ジブロモブチル）ピコリン酸およ
び５−（ジメチルジチオカルバモイルメチル）ピコリン
酸（ヒダカラ、モレキュラー・ファーマコロジー、９，
１７２〜１７７．１９７２）；（ｈ）ブピコミド（Ｂ　
ｕｐｉｃｏｍｉｄｅ）である５−（ｎ−ブチル）ピコリ
ンアミン［エルレイヒらは、　「新規な抗高血圧剤」、
スペクトラム・パブリケーションズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ
　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９７６．４０９〜４
３２頁において抗高血圧活性を有するＤＢＨ抑制剤とし
て報告している］　；（１）２−位においてメルカプト
またはアルキルチオ基を有する一連の１−フェニルおよ
び１−フェニルアルキルイミダゾール化合物（欧州特許
出願第１２５０３３号（１９８４年、１１月１４日公開
））； （ｊ）ストレプトベルチシリウム株（ｓｔｒｅｐｔｏ−
ｖｅｒ　ｔ　ｉｃ　ｉ　ｌ　Ｉ　ｉｕｍ）の発酵ブロス
から単離したメチルビリジン誘導体く米国特許第４４８
７７６１号）；および （ｋ）ｌ−ベンジル−２−アミノメチルイミダゾール誘
導体（米国特許第４５３２３３１号）しかしながら、公
知ＤＢＨ抑制剤についての非特異的であり、しばしば毒
性である作用が、これら化合物の臨床的使用を妨げてき
た。例えば、フザリン酸は胛前性を有する。例えば、テ
レサワら（Ｔｅｒｅｓａｗａ　ｅｔ　ａｔ、）　、ジャ
パニーズ中サーキュレーション・ジャーナル（Ｊａｐａ
ｎ、Ｃｉｒ、Ｊ　、）　、　　３５゜３３９（１９７１
）およびそこに列挙されている文献参照。

発明の要約 本発明はＤＢＨの強力かつ長期抑制剤であることが判明
した１−イミダゾリルアルキルイミダゾール−２−チオ
ールに関する。

本発明の代表的な好ましい化合物は： １−（２−イミダゾリルメチル）−１、３−ジヒドロ−
２Ｈ−イミダゾール−２−チオールを包含する。

加えて、本発明は、該化合物の製造に有用な中間体、本
発明の化合物からなる医薬組成物および有効量の本発明
の化合物を患者に内用投与することからなる、ヒトを包
含する哺乳動物におけるＤＢＨ活性の抑制方法に関する
。

本発明は式（Ｉ）： 炭素数１〜４のアルキルは、１〜４個の炭素を有する直
鎖または分枝鎖アルキルを意味する。

Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物は、いくらかの互変異
性体形、すなわち、 Ｒ ［式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル、ｎは
１〜５を意味する］ で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩およ
び水和物に関する。

好適には、ｎは１〜５、好ましくはｎは１または２であ
る。

好適には、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル、好
ましくはＲは水素である。

好ましくは、（ＣＨｚ）−基がイミダゾール環の２−位
に結合している。

にて存在しうろことは明らかである。

式（Ｉ）はかかる互変異性体形を包含する意図である。

式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法に類似する方
法により製造することができ、特に式（１）の化合物は
式（ＩＩ）： ［式中　Ｒ’は炭素数１〜４のアルキル、ｎは１〜５を
意味する１ で示される化合物を、アルカリ金属チオシアネートと反
応させ、所望によりその後、かくして形成された式（ｒ
）の化合物（Ｒが水素）をアルキル化し、式ＣＩ）の化
合物（Ｒが炭素数１〜４のアルキル）を形成させ、所望
により、その医薬上許容される塩または水和物を形成さ
せることにより製造することができる。

式（ｎ）の化合物とアルカリ金属チオシアネートの反応
は、不活性溶媒中、好ましくは酸触媒の存在下にて実施
する。好適には、該チオシアネートはリチウムまたはナ
トリウムチオシアネート、好ましくはカリウムチオシア
ネートである。

好適には該酸触媒は鉱酸であり、好ましくは塩酸である
。好適には該溶媒はテトラヒドロフランまたはジオキサ
ンのような不活性溶媒、またはエーテルもしくは炭素数
１〜４のアルカノールである。好ましくは該溶媒はエタ
ノールである。好適には該反応は、室温と使用溶媒の還
流温度の間の温度にて、完全に反応させるに十分な長い
時間実施する。

新規であり、かつ本発明のさらなる態様を形成する式（
ｆｆ）の化合物は、不活性溶媒中、還元剤との反応によ
り、式（■）： ［式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、ｎは１〜５を
意味するコ で示される化合物から製造することができる。好適な還
元剤は当業者にとって明らかであり、例えば、水素化リ
チウムアルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのよ
うなアルカリ金属水素化物、またはパラジウムまたは白
金のような貴金属触媒の存在下の水素を包含する。好適
な溶媒は炭素数１〜４のアルカノール、特にメタノール
を包含する。

また新規であり、かつ本発明の一部を形成する式（ＩＩ
［）の化合物は、式（■）： Ｈ ［式中、ｎは１〜５を意味する］ で示される化合物を、適当な溶媒中、高温にて、式（Ｖ
）： Ｎ　Ｈ２ＣＨ！　ＣＨ（ＯＲ’　）　ｔ　　　　（ｖ）
［式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキルを意味する］で
示される適当なアセタールと反応させることにより製造
することができる。好適な溶媒は、例えば、ベンゼン、
特にキシレンのような芳香族炭化水素溶媒を包含する。

Ｒが炭素数１〜４のアルキルである式（Ｉ）の化合物は
、メタノールのような炭素数１〜４のアルカノール中、
炭素数１〜４のアルコキシドまたはトリエチルアミンの
ような第３級アミンのごとき塩基と共にまたはなしで、
ヨウ化メチルまたは臭化ブチルのような適当な炭素数１
〜４のアルキルハロゲン化物を用い、Ｒが水素である式
（Ｉ）の化合物をアルキル化することにより製造するこ
とができ； 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、当該
分野における公知方法により適当な有機または無機酸と
で形成させることができる。例えば、遊離塩基を、エタ
ノールのような水混和性溶媒中、適当な無機または有機
酸と反応させ、溶媒を除去することにより塩を単離させ
るか、またはエチルエーテルまたはクロロホルムのよう
な酸がその中に溶解している水非混和性溶媒中、該酸と
反応させ、所望の塩を直接分離するかまたは溶媒を除去
することにより単離することができる。かかる塩の例は
、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、キナ酸塩および硝酸塩である。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩または
水和物がＤＢＨ活性の抑制剤であることが見いだされ、
それ自体、利尿剤、ナトリウム排泄増加剤、強心剤、抗
高血圧剤、および血管拡張剤、ならびに抗潰瘍発生剤お
よび抗パーキンソン剤として有用である。したがって、
さらなる態様において本発明は、有効量の式（Ｉ）の化
合物をＤＢＨ活性抑制を必要とする患者に投与すること
からなる、哺乳動物におけるＤＢＨ活性の抑制方法を提
供する。

ＤＢＨの存在下、チラミンのオクトパミンへの変換を検
定する標準操作を用いてｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＤＢ
Ｈ抑制について試験した本発明の化合物を第１表に列挙
する。ジェイ・ジェイ・ピサノら（Ｊ　、Ｊ　、Ｐ　１
ｓａｎｏ　ｅｔ　ａ＋　−）　ｒバイオシミ力・工・バ
イオフィジカ・アクタ（Ｂ　ｉｏｃｈｉｍ、　Ｂ　１ｏ
ｐｈｙｓ、　Ａ　ｃｔａ）　。

４３．５６６〜５６８（１９６０）　６オクトパミンは
、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに過ヨウ素酸ナトリ
ウム酸化した後、３３０ｎｍでの分光光度吸光度を測定
することにより検定した。第１表において、抑制は、Ｄ
ＢＨ活性が半減した化合物のモル濃度（ＩＣ，。）にて
示す。この試験で、７ザリン酸は８ＸＩＯ−’ＭのＩＣ
，。を有した。

第１表 蚤ｉ隻　　　　　　　ＤＢＨＩＣ，。（Ｍ）■−（２−
イミダゾリルメチ ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ３，３ｘｌＯ弓−イミダ
ゾール−２−チオン さらに、自発的高血圧症ラットを、５０ｍｇ／ｋｇ用量
にて１−（２−イミダゾリルメチル）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオンで腹腔肉処理し、
平均動脈血圧を、足部動脈に挿入した内在カニユーレを
用いて２５０分間モニター観察した。

ビヒクル処理対照と比較した場合、二の化合物で処理し
た動物は、処理後３０分以内に有意な血圧低下を示し、
モニター観察を停止した際に最も低い血圧を示した。最
大血圧低下は約４０ｍｍＨｇであった。

本発明の方法において該化合物を用いる場合、それを標
準医薬組成物に配合する。さらなる態様において、本発
明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩
もしくは水和物と医薬上許容される担体とからなる医薬
組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、カブセフ１錠剤または注射調製物
のような都合のよい医薬投与形に配合することができる
。固体または液体医薬担体を用いることができる。固体
担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム・ジ水和物
、白陶土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、
ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよび
ステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、落花
生油、オリーブ油、食塩水および水を包含する。同様に
、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルま
たはジステアリン酸グリセリルのようないずれの長期放
出物質を単独またはワックスとの併用で有していてもよ
い。固体担体の量は、広範に変化するが、好ましくは、
投与単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を
用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジ
ョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液体または水
性または非水性懸濁液の形態である。

医薬調製物は、所望の経口まｔ；は非経口製品を得るに
適した成分の混合、顆粒化および、要すれば錠剤形につ
いては圧縮、あるいは混合、充填および溶解を包含する
通常の製剤化学技術に従って製造する。

前記の医薬投与単位における式（Ｉ）の化合物の投与量
は、活性化合物０−１　＝　ｌ　ＯＯｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される宵
効、かつ非毒性の量である。この選択された用量を１、
ＤＢＨ抑制を必要とするヒト患者に、１日に付き１〜６
回、経口的、経直腸的、注射または連続的注入により投
与する。ヒト投与に対する経口投与単位は、好ましくは
、１〜５００ｍｇの活性化合物を含有する。非経口投与
の場合、より低用量を使用することが好ましい。しかし
ながら、経口投与はまた、患者に安全であり、かつ都合
のよい場合にはより高用量にて使用することができる。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

衷裏匹 実施例１ ｌ−（２−イミダゾリルメチル）−１，３−ジヒドロ２
Ｈ−イミダゾール−２−チオン イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド２．５ｇ（０
，０２６モル）およびアミノアセトアルデヒドジメチル
アセタール２゜７３ｇ（０，０２６モル）をトルエン２
５−中にて撹拌し、混合物をディーンースターク・トラ
ップ（Ｄ　ｅａｎ−Ｓ　Ｌａｒｋ　ｔｒａｐ）を用いて
加熱還流した。還流を１時間続け、ついで該混合物を冷
却し、沈澱した結晶物質を濾過し、１．６ｇ（イミン収
率３４％）を得た。該イミン１．５４ｇ（８，４ミリモ
ル）をメタノール１５−中にて撹拌し、水素化ホウ素ナ
トリウム０．３２ｇ（８，４ミリモル）を少しづつ加え
、添加後、該混合物を１時間加熱還流した。該反応混合
物を冷却し、水で希釈し、ついで酢酸エチルで３回抽出
した。合した酢酸エチル抽出物を濃縮し、Ｎ−（２−イ
ミダゾリルメチル）アミノアセトアルデヒドジメチルア
セタール０．９７　ｇ　（５，２ミリモル、６２％）を
得た。この物質を、エタノール５ｍＱ、水１０−および
１２Ｎ塩酸１ｍ１２の混合物中、カリウムチオシアネー
ト０．５１　ｇ　（５，２ミリモル）と−緒に撹拌し、
該混合物を１時間加熱還流し、ついで冷却した。該水性
混合物を炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に中和し、ついで
酢酸エチルで３回抽出した。合した酢酸エチル抽出物を
濃縮し、１−（２−イミダゾリルメチル）−１、３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン０．４１ｇ（
４４％）を得た。この物質を少量のメタノールに溶かし
、クロロホルムの１０％メタノールを用い、フラッシュ
シリカゲル４０ｇのカラム上にてクロマトグラフィーに
付し、精製された物質０．２６ｇを得た。融点２１４〜
２１６°Ｃ分解。赤外、’Ｈ−ＮＭＲおよびマススペク
トルならびに元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）は構造式と一致し
た。

実施例２ ■−（４−イミダゾリルメチル）−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−イミダゾール−２−チオン 実施例１と同様にしてイミダゾール−４−カルボキシア
ルデヒドを反応させて表記化合物を得る。

実施例３ １−（２−イミダゾリルエチル）−１，３−ジヒドロ２
Ｈ−イミダゾール−２−チオン 実施例１と同様にしてイミダゾール−２−アセトアルデ
ヒドを反応させて表記化合物を得る。

実施例４ ｌ−（２−イミダゾリルプロピル）−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−イミダゾール−２−チオン 実施例１と同様にしてイミダゾール−２−プロパツール
を反応させて表記化合物を得る。

実施例５ ｌ−（２−イミダゾリルメチル）−１，３−ジヒドロ−
２−メチルチオイミダゾール メタノール中、０℃にて１−（２−イミダゾリルメチル
）−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオ
ンを１当量のナトリウムメトキシドおよび１当量のヨー
ドメタンと反応させて表記化合物を得る。

実施例６ 本発明の化合物を投与する経口投与形は、以下、第２表
に示す割合にて成分をスクリーニングし、混合し、ハー
ドゼラチンカプセルに充填することにより製造する： 第　　　２　　　表 化　合　物　　　　　　　　配合量 １−（２−イミダゾリルメチル）− １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ　　　５０ｍｇ−ル
ー２−チオン ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　７５ｍｇ実施例７ シュークロース、硫酸カルシウム・ジ水和物オよび次の
第３表に示す化合物を、示されている割合にて１０％ゼ
ラチン溶液と一緒に混合し、顆粒化する。湿式顆粒をス
クリーンに付し、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリ
ン酸と混合し、スクリーンに付し、錠剤に圧縮する。

第　　　３　　　表 化　合　物　　　　　　　　配合量 １−（２−イミダゾリルメチル）− １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ　、　　　１００ｍ
ｇ−ルー２−チオン 硫酸カルシウム・ジ水和物　　　　　１５０ｍｇシュー
クロース　　　　　　　　　　　２０ｍｇ澱粉　　　　
　　　　　　　　　　　　１０ｍｇタルク　　　　　　
　　　　　　　　　　　５ｍｇステアリン酸　　　　　
　　　　　　　　３ｍｇ実施例８ 実施例１の化合物を標準食塩水２５ｍ１２に分散させ、
注射調製物を特徴する 特許出願人　スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ
ション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル、ｎは
   １〜５を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
   は水和物。 ２、Ｒが水素である請求項１記載の化合物。 ３、ｎが１または２である請求項１または請求項２記載
   の化合物。 ４、１−（２−イミダゾリルメチル）−１，３−ジヒド
   ロ−２Ｈ−イミダゾール−２−チオンである請求項１記
   載の化合物。 ５、請求項１〜請求項４記載のいずれか１つの化合物と
   、医薬上許容される担体とを組み合わせてなる医薬組成
   物。 ６、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１は炭素数１〜４のアルキル、ｎは１〜５
   を意味する］ で示される化合物を、アルカリ金属チオシアネートと反
   応させ、所望によりその後、かくして形成された式（
   I ）の化合物（Ｒが水素）をアルキル化し、化合物（Ｒ
   が炭素数１〜４のアルキル）を形成させ、所望により、
   その医薬上許容される塩または水和物を形成させること
   を特徴とする請求項１記載の式（ I ）の化合物または
   その医薬上許容させる塩もしくは水和物の製造方法。 ７、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼを抑制する医薬
   の製造において、請求項１記載の式（ I ）の化合物ま
   たはその塩もしくは水和物の使用。 ８、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＾１は炭素数１〜４のアルキル、ｎは１〜５
   を意味する］ で示される化合物。 ９、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１は炭素数１〜４のアルキル、ｎは１〜５
   を意味する］ で示される化合物。