KR800001545B1 - 피롤리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피롤리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR800001545B1
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베르지 라즈로
이곤 삐에르
드올트 자크에
부우랑제 미쉘
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몬쉬어 잭퀴스미테
사이언스 유니온 에트씨에 소시에떼 후란카이세대 레차체메디카레
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Abstract

내용 없음.

Description

피롤리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 다음과 같은 일반식 :
Figure kpo00001
(식중, R는 수소원자, 염소 또는 불소원자와 같은 할로겐원자, 각각 1-4개의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기를 나타내며; 수소원자, 1-4개의 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화탄화수소기, 예로 메틸, 에틸, 푸로필, 부틸, 알릴, 메틸알릴 또는 푸로피닐기, 또는 하이드록시에틸, 하이드록시푸로필 또는 카아복시메틸기를 나타냄)으로 표시되는 피롤리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 전기의 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 산부가염, 특히 생리학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다. 이들 염의 형성에 사용될 수 있는 산으로서, 예를들면 염산, 취화수소산, 황산 및 인산과 같은 광산과 초산, 푸로피온산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 귤산, 옥살산, 안식향산, 메탄술폰산 및 이소티온산과 같은 유기산을 들 수가 있다.
전기의 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 제조법은 다음과 같은 일반식(II) :
Figure kpo00002
(식중, R는 앞에서 정의한 의미를 갖는)으로 표시되는 화합물을 수소화촉매존재하에 가압하에서 수소로 환원시켜 다음과 같은 구조식 :
Figure kpo00003
(식중, R는 앞에서 정의한 의미를 갖는)으로 표시되는 화합물을 얻고, 필요에 따라 이 최종화합물을 종래의 화학적방법으로 처리하여 일반식(I)으로 표시되는 상응하는 N-치환피롤리딘을 제조한다(여기에서, R는 상기한 바와 같은 의미를 가지며, Y는 1-4개의 탄소원자를 함유하는 포화 또는 불포화탄화수소기, 예로 하이드록시에틸, 하이드록시푸로필 또는 카아복시메틸기를 나타낸다) :
이 방법중 환원단계는 촉매로서 라니니켈 존재하에 약 8㎏/㎠의 수소압력하에 행하는 것이 유익하며 ; 이 환원반응은 50-80℃ 사이의 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매중에서 행한다.
상응하는 N-비치환피롤리딘으로부터 일반식(I)으로 표시되는 N-치환피롤리딘을 제조하기 위해 사용한 방법은 이급아민의 질소원자에 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬 또는 카아복시알킬기를 결합시키기 위해 일반적으로 사용되는 고전적인 화학적방법이다.
일반식(II)으로 표시되는 출발물질은 다음과 같은 구조식 A의 페녹시벤조산으로부터 출발하는 떠블류ㆍ스테글리치(W. steglich) 및 피ㆍ그루버(p.Gruber)에 의한 AngeW. chem. 83, 727(1971)에 기재된 방법에 의해 제조된다 :
Figure kpo00004
(식중, R는 위에서 정의한 의미를 갖는다). 실시예에서 기술하게 된 이 방법은 다음과 같이 도식화할 수 있다 :
Figure kpo00005
Figure kpo00006
(상기의 식중 A는 구조식 I에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다). 일반식(I)의 화합물과 생리적으로 허용되는 그의 염은 유용한 약리성과 치료효과, 특히 지방질-신진대사 조절효과를 갖는다. 그러므로, 이들 화합물은 유전성장해 또는 글루시드이상성, 피임약, 당뇨병 및 비만증에 종속되는 지방형증인 지방질-신진대사장해의 예방 및 치료에 특히 유용한 의약으로서 사용될 수 있다. 그리하여, 이들은 과지방혈증, 비만증 및 죽상경화증의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
이들 화합물의 독성은 낮으며, 새앙쥐에서 측정된 이들 화합물의 CD50은 경구투약의 경우에 400-1,000㎎/㎏ 사이 이거나 또는 정맥내투약의 경우에 50-400㎎/㎏사이이다.
지방질-신진대사작용에 관한 본 발명의 화합물의 효과는 식사를 달리시킨 쥐에 있어서 증명되었다.
본 발명에 의한 화합물은 매일 경구로 5-25㎎/㎏의 가변량으로 4일동안 지방질이 풍부한 음식을 섭취한 쥐에게 투약했다. 이 동물은 최종투약후 2시간경에 치사했다. 그 다음에 미처리동물과 비교하여 혈장트리글리세라이드 농도가 76%까지 감소하였음을 발견했다.
이와 유사하게, 본 발명에 의한 화합물을 매일 경구로 5-25㎎/㎏의 가변량으로 4일동안 2%콜레스테롤식사를 섭취한 쥐에게 투약했다. 이 동물은 최종투약후 2시간경에 치사하였으며, 그 다음에 미처리동물과 비교하여 혈장콜레스테롤농도가 51%까지 감소하였음을 발견했다.
이들의 약리작용에 기인하여 가장 유익한 화합물은 R가 수소이고, Y가 수소원자, 탄소원자 4개까지 함유하는 포화 및 불포화탄화수소기, 예로 메틸, 에틸 및 알릴기와 카아복시메틸기로 되는 군중에서 선택하는 일반식(I)으로 표시되는 화합물이다.
본 발명은 또한 유효성분으로서 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 생리적으로 허용되는 그의 염과, 약물학적으로 적합한 담체, 예를들면 증류수, 글루코오스, 락토오스, 전분, 활석, 마그네슘스테아레이트, 에틸셀룰로오스 또는 코코아버터등과 혼합한 약제를 제공한다.
이와 같이 수득한 약제는 단위복용형이 유익하며, 이것은 50-250㎎ 사이의 유효성분을 함유한다.
이들은 정제, 당의 캡슐, 좌약 또는 주사액 또는 드링크제로 제제할 수 있으며, 1일 1-3회로 50-250㎎의 복용량으로 경구, 직장 또는 비경구로 투여할 수 있다.
본 발명에 다음의 실시예들에 의해 더 구체적으로 기술되며, 여기에서 "부는" 중량에 의한 것이며, 융점은 코플터호트-플레이트(kofler hot plate)로 측정했다.
[실시예 1]
4-(4-메톡시페녹시)벤조일클로라이드
Figure kpo00007
4-(4-메톡시페녹시)벤조산 51부와 염화티오닐 75부를 2시간동안 환류시켰다. 과량의 시약을 감압하에서 제거한 후에, 잔류물을 무수벤젠 100부로 2회 처리했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류하는 염화물을 더 정제하지 않고 사용했다.
[실시예 2-6]
다음의 화합물들은 실시예 1에 기술한 방법에 의해 제조했다.
2) 4-페녹시 벤조일클로라이드
3) 3-페녹시 벤조일클로라이드
4) 2-페녹시 벤조일클로라이드
5) 4-(4-메틸페녹시)벤조일클로라이드
6) 4-(4-클로로페녹시)벤조일클로라이드
[실시예 7]
메틸 N-4-(4-메톡시페녹시)벤조일 발리네이트
Figure kpo00008
무수 디메틸포름아미드 300부중에 용해시킨 dl메틸발리네이트 하이드로클로라이드 32.5부의 용액에 트리에틸아민 42.4부를 부가했다. 그 다음에 이 반응혼합물에 무수 테트타하이드로푸란 50부에 용해시킨 4-(4-메톡시페녹시)벤조일클로라이드 55부의 용액을 20분 동안 부가했다. 온도를 28℃로 부터 59℃까지 서서히 상승시키고, 한편 혼합물을 1.5시간동안 교반했다. 트리에틸아민하이드로클로라이드의 침전물을 여거하고, 잔류물을 감압하에서 농축했다.
dl 메틸 N-[4-(4-메톡시페녹시)벤조일]발리네이트 82부를 수득하였으며, 이것은 더 정제하지 않고 사용했다.
[실시예 8-12]
다음과 같은 화합물들을 실시예 7에 기술한 방법에 의해 제조했다.
8) dl 메틸 N-(4-페녹시벤조일)발리네이트
9) dl 메틸 N-(3-페녹시벤조일)발리네이트
10) dl 메틸 N-(2-페녹시벤조일)발리네이트
11) dl 메틸 N-4-(4-메틸메틸페녹시벤조일)발리네이트
12) dl 메틸 N-4-(4-클로로페녹시)벤조일 발리네이트
[실시예 13]
[dl N-[4-(4-메톡시페녹시)벤조일]발린]
Figure kpo00009
에타놀 300부중에 dl 메틸 N-[4-(4-메톡시페녹시)벤조일]발리네이트 82부를 용해시킨 용액의 수산화나트륨 N수용액 320부를 신속히 부가하고, 반응혼합물을 2분동안 환류시켰다.
그 다음에 에타놀을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 농염산용액 50부로 pH 1까지 산성화했다. 여과시킨 후에, 침전물을 매번 물 100부로 2회 세척하고, 흡인시킨 다음에 건조시켰다. 벤젠 200부로 재결정시킨 후에, dl N-[4-(4-메톡시페녹시)벤조일]발린 52부를 수득했다. 용점 156℃
[실시예 14-18]
다음과 같은 화합물들을 실시예 13에 기술한 방법으로 제조했다 :
14) dl N-(4-페녹시벤조일)발린, 용점 145℃(벤젠)
15) dl N-(3-페녹시벤조일)발린, 용점 145℃-146℃(벤젠)
16) dl N-(4-페녹시벤조일)발린, 용점 111℃(아세토니트릴)
17) dl N-[4-(4-메틸페녹시)벤조일]발린, 용점 173℃(아세토니트릴)
18) dl N-[4-(4-클로로페녹시)벤조일]발린, 용점 163-164℃(아세토니트릴)
[실시예 19]
[β-[4-(4-메톡시페녹시)벤조일]푸로피오니트릴]
dl N-[4-(4-메톡시페녹시)벤조일]발린 52부와 초산무수물 62부를 5분동안 80-85℃에서 유지했다. 이와같이 수득된 용액을 감압하에서 농축했다.
잔류물을 매번 벤젠 100부로 2회 처리하고, 그 다음에 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물은 약간 황색오일이었으며, 이것을 염화메틸렌무수물 100부에 용해시킨 뒤, -20℃까지 냉각시켰다.
이 용액에 새로 증류시킨 아크릴로니트릴 16부를 부가하고, 온도를 서서히 0℃로 유지했다. 이 단계에서, 염화메틸렌 25부중에 용해시킨 트리에틸아민 7.6부의 용액을 도입하고, 한편 반응혼합물을 0℃로 유지했다. 실온에서 3시간동안 교반시킨 후에, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 200부로 처리하고, 계속해서 0.1N 염산용액 150부와 75부로 세척했다. 유기층을 분리제거하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 다음에 감압하에서 농축시켰다.
잔류물을 수산화나트륨 N용액 45부로 처리한 다음에 메타놀 320부와 테트라하이드로푸란 120부로 처리했다. 실온에서 90분동안 교반시킨후에 침전물을 여과하고, 물로 세척시킨 다음에 건조시켰다.
생성물 29.5g을 수득하였으며, 융좀 86℃, 이것을 이소푸로파놀 160부로 재결정한 후에 88℃에서 용융하는 순수한 β-[4-(4-메톡시페녹시)벤조일] 푸로피온니트릴 23.5부를 수득했다.
[실시예 20-24]
다음과 같은 화합물들을 실시예 19에서 기술한 방법에 의해 제조했다.
20) β-(4-페녹시)벤조일푸로피온니트릴, 융점 69℃(이소푸로파놀)
21) β-(3-페녹시)벤조일푸로피온니트릴, 융점 80℃(이소푸로파놀)
22) β-(2-페녹시)벤조일푸로피온니트릴, 융점 63-64℃(이소푸로파놀)
23) β-[4-(4-클로로페녹시)벤조일] 푸로피온니트릴, 융점 91℃(이소푸로파놀)
24) β-[4-(4-메틸페녹시)벤조일] 푸로피온니트릴, 융점 89-90℃(이소푸로파놀)
[실시예 25]
2-[4-(4-메톡시페녹시)페닐]피롤리딘
Figure kpo00010
디메틸포름아미드 200부중에 용해시킨 β-[4-(4-메톡시페녹시)벤조일] 푸로피온니트릴 23부를 8㎏/㎠의 압력과 60℃의 온도에서 라니니켈 10부 존재하에 수소로 환원시켰다. 이 환원반응을 5시간이내에 종료시켰다. 생성물, B.P./0.1mmHg : 172-174℃ 15부를 수득하였으며, 2-[4-(4-메톡시페녹시)페닐] 피롤리딘하이드로클로라이드 12.5부를 수득했다. 융점 157℃(아세톤)
[실시예 26-30]
다음과 같은 화합물들을 실시예 25에 기술한 방법에 의해 제조했다.
26) 2-(4-페녹시페닐)피롤리딘, B.P./0.6mmHg : 164-165℃, 그 염화물의 융점 : 171-172℃(아세토니트릴)
27) 2-(3-페녹시페닐)피롤리딘, B.P./0.4mmHg : 153-155℃, 그 염화물의 융점 : 163℃(이소푸로파놀)
28) 2-(2-페녹시페닐)피롤리딘, B.P./0.3mmHg : 145-147℃, 그 염화물의 융점 : 140℃(아세토니트릴)
29) 2-[4-(4-클로로페녹시)페닐] 피롤리딘, B.P./0.3mmHg : 155-160℃, 그 염화물의 융점 : 180℃(아세토니트릴)
30) 2-[4-(4-메틸페녹시)페닐] 피롤리딘, B.P./0.1mmHg : 155-157℃, 그 푸마르산의 융점 : 132-133℃(이소푸로파놀)
[실시예 31]
1-메틸-2-(4-페녹시페닐)피롤리딘
Figure kpo00011
2-(4-페녹시페닐)피롤리딘 113.5부, 40%포름알데히드 115부 용액 및 98%의 산 145부를 10시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 이 혼합물을 4N염산 600부로 산성화하고, 이어서 감압하에서 농축시켰다.
잔류물을 물 950부로 처리하고, 이어서 매번 에테르 300부로 2회 추출했다. 이 용액을 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 이어서 용매를 증발시켰다. 1-메틸-2-(4-페녹시페닐)피롤리딘 109부를 수득했다. B.P./0.8mmHg : 157-159℃,
Figure kpo00012
: 1.5692 그 염화물의 융점 : 161-162℃(에틸아세테이트/이소푸로파놀).
[실시예 32-36]
다음과 같은 화합물들을 실시예 31에 기술한 방법에 의해 제조했다 :
32) 1-메틸(3-페녹시페닐)피롤리딘, 그의 푸마르산염의 융점 : 113-115℃(아세토니트릴)
33) 1-메틸(2-페녹시페닐) 피롤리딘
34) 1-메틸-2-4-(4-메틸페녹시)페닐 피롤리딘, B.P./0.9mmHg : 167-170℃, 그의 푸마르산염의 융점 : 121℃(아세토니트릴)
35) 1-메틸-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐] 피롤리딘, B.P./0.2mmHg : 150-152℃
36) 1-메틸-2-[4-(4-메톡시페녹시)페닐] 피롤리딘
[실시예 37]
[1-알릴-2-(4-페녹시페닐)피롤리딘]
Figure kpo00013
2-(4-페녹시페닐)피롤리딘 8부, 트리에틸아민 3.3부, 알릴브로마이드 4부 및 톨루엔 70부를 5시간 동안 환류시켰다. 냉각하고 여과시킨 후에 증류시켜 1-알릴-2-(4-페녹시페닐)피롤리딘 7.7부를 수득했다. B.P./0.2mmHg : 148-150℃,
Figure kpo00014
=1.5695, 그의 푸마르산염의 융점 : 115-116℃(이소푸로파놀에테르).
[실시예 38-42]
다음과 같은 화합물들을 실시예 37에 기술한 방법으로 제조했다 :
38) 1-알릴-2-(3-페녹시페닐)피롤리딘
39) 1-알릴-2-(2-페녹시페닐)피롤리딘
40) 1-알릴-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐]피롤리딘
41) 1-알릴-2-[4-(4-메틸페녹시)페닐]피롤리딘
42) 1-알릴-2-[4-(4-메톡시페녹시)페닐] 피롤리딘
[실시예 43]
[1-에틸-2-(4-페녹시페닐)피롤리딘]
Figure kpo00015
무수에테르 200부와 트리에틸아민 4.2부중에 용해시킨 2-(4-페녹시페닐)피롤리딘 10부의 용액에 에테르 30부중에 용해시킨 염화아세틸 3.3부의 용액을 부가했다. 1시간동안 환류를 계속했다. 그리고, 이어서 반응혼합물을 냉각하여 여거하고, 이어서 반응혼합물을 내각하여 여거하고, 여액을 증류시켰다. 1-아세틸-2-(4-페녹시페닐)피롤리딘 13부를 수득했다.
이 생성물 13부를 무수에테르 150부중에 용해시키고, 이와같이 수득된 용액을 에테르 80부중의 리튬알루미늄하이드라이드 3.5부의 현탁액에 90분 이내에 부가했다. 이 혼합물을 1시간 더 환류시켰다. 이 혼합물을 가수분해시킨 후에 침전물을 여거했다. 1-에틸-2-(4-페녹시페닐)피롤리딘 9부를 수득했다. B.P./0.9mmHg : 146-148℃,
Figure kpo00016
: 1.5620,2의 푸마르산염의 융점 : 142-143℃(에틸아세테이트)
[실시예 44-48]
다음과 같은 화합물들은 실시예 43에 기술한 방법으로 제조했다 :
44) 1-에틸-2-(3-페녹시페닐) 피롤리딘
45) 1-에틸-2-(2-페녹시페닐) 피롤리딘
46) 1-에틸-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐] 피롤리딘
47) 1-에틸-2-[4-(4-메틸페녹시)페닐] 피롤리딘
48) 1-에틸-2-[4-(4-메톡시페녹시)페닐] 피롤리딘
[실시예 49]
[1-카아복시메틸-2-(4-페녹시페닐) 피롤리딘]
Figure kpo00017
무수벤젠 80부중에 용해시킨 2-(4-페녹시페닐)피롤리딘 23.9부의 용액에 에틸브로메이트 8.35부를 신속히 부가했다. 그 다음에 이 반응혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 냉각하고 이어서 여과한 후에, 잔류물을 물 50부와 에테르 100부로 처리했다. 경사시킨 후에, 증류시켜, 1-에톡시카아보닐메틸-2-(4-페녹시페닐) 피롤리딘 11.3부를 수득했다. B.P./0.1mmHg : 165℃,
Figure kpo00018
: 1.5524
이와같이 수득된 1-에톡시카아보닐메틸-2-(4-페녹시페닐)피롤리딘 11부, 수산화나트륨 N용액 50부 및 에타놀 40부를 1시간동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 감압하에서 농축시키고, 염산 N용액 50부로 산성화하고, 무수이소푸로파놀 80부로 처리하고, 이어서 농축시켰다.
염산으로 처리하고, 아세톤으로 재결정시켜 114℃에 용융하는 1-카아복시메틸-2-(4-페녹시페닐)피롤리딘산화물을 수득했다.
[실시예 50-54]
다음과 같은 화합물들은 실시예 49에서 기술한 방법으로 제조했다 :
50) 1-카아복시메틸-2-(3-페녹시페닐) 피롤리딘
51) 1-카아복시메틸-2-(2-페녹시페닐) 피롤리딘
52) 1-카아복시메틸-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐] 피롤리딘
53) 1-카아복시메틸-2-[4-(4-메틸페녹시)페닐] 피롤리딘
54) 1-카아복시메틸-2-[4-(4-메톡시페녹시)페닐] 피롤리딘
[실시예 55]
[1-β-하이드록시에틸-2-(4-페녹시페닐) 피롤리딘]
Figure kpo00019
2-(4-페녹시페닐) 피롤리딘 12부, 산화에틸렌 2.2부 및 물 1부를 80℃에서 5시간동안 가열했다. 냉각한 후에, 1-β-하이드록시에틸-2-(4-페녹시페닐) 피롤리딘 8부를 수득했다.
B.P/0.3mmHg : 179-180℃
[실시예 56-60]
다음과 같은 화합물들은 실시예 55에 기술한 방법에 의해 제조했다 :
56) 1-β-하이드록시에틸-2-(3-페녹시페닐) 피롤리딘
57) 1-β-하이드록시에틸-2-(2-페녹시페닐) 피롤리딘
58) 1-β-하이드록시에틸-2-[4-(4-클로로페녹시)페닐] 피롤리딘
59) 1-β-하이드록시에틸-2-[4-(4-틸페녹시)페닐] 피롤리딘
60) 1-β-하이드록시에틸-2-[4-(4-메톡시페녹시)페닐] 피롤리딘

Claims (1)

  1. 다음의 일반식(I)과 같은 화합물을 수소화촉매존재하에 가압하에서 수소로 환원시켜 다음의 일반식(II)와 같은 화합물을 얻고, 필요에 따라 후자의 화합물을 종래의 방법으로 처리하여 다음의 일반식(III)으로 표시되는 것과 상응하는 N-치환피롤리딘을 얻고, 필요에 따라 이와같이 하여 얻은 피롤리딘 유도체를 적당한 산으로 처리하여 상응하는 산 부가염을 얻는 것을 특징으로 하는 일반식(III)으로 표시되는 피롤리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00020
    윗 구조식에서, R은 수소원자, 할로겐원자, 탄소수가 1-4인 알킬기나 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기이며, Y는 수소원자, 탄소수가 1-4인 포화 또는 불포화탄화수소기, 혹은 하이드록시에틸, 하이드록시푸로필, 또는 카아복시메틸기를 나타낸다.
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